KR20080098964A

KR20080098964A - 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물 및 그제조방법

Info

Publication number: KR20080098964A
Application number: KR1020070044433A
Authority: KR
Inventors: 이병석; 길형준; 이아람; 오승현; 박윤상; 박종식
Original assignee: 경동제약 주식회사
Priority date: 2007-05-08
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2008-11-12
Also published as: KR101464482B1

Abstract

본 발명은 클로피도그렐 황산수소염을 포함하며 높은 안정성과 균질성을 가지는 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서,

본 발명에 따르면 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염과, 부형제로서의 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 임의의 혼합물과, 활택제로서 식물성 경화유, 탈크, 이산화규소 중 적어도 2종의 혼합물을 포함하는 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물이 제공되며,

발명에 따른 약학적 조성물은 클로피도그렐 황산수소염 I형 및/또는 II형의 안정성을 제고함과 동시에, 클로피도그렐 황산수소염 I형의 II형으로의 경시적 전환을 현저히 저감시킴으로써 기존의 클로피도그렐 황산수소염 제형의 문제점으로 부각된 불충분한 안정성 및 불균질성 문제를 효과적으로 개선하고 있다.

항혈소판 응집, 클로피도그렐, 황산수소염, 균질성, 안정성, 직접분말압축법

Description

클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING CLOPIDOGREL HYDROGEN SULFATE AND PREPARING METHOD THEREOF}

도 1은 클로피도그렐 황산수소염 I형에 대한 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)에 의한 적외 분광 스펙트럼도이다.

도 2는 클로피도그렐 황산수소염 II형에 대한 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)에 의한 적외 분광 스펙트럼도이다.

도 3은 습식과립압축법으로 클로피도그렐 황산수소염 I형을 종래의 제형예에 따라 제형화한 경우에 대한 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)에 의한 적외 분광 스펙트럼도이다.

도 4는 직접분말압축법으로 제형화한 실시예 4의 정제에 대한 푸리어변환형적외분광광도계의 적외 분광 스펙트럼도이다.

도 5는 직접분말압축법으로 제형화한 초기의 실시예 1의 정제에 대한 푸리어변환형적외분광광도계의 적외 분광 스펙트럼도이다.

도 6은 실시예 본 발명에 따른 실시예 1의 정제에 대한 가속시험조건 하에서 3개월 경과후의 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)에 의한 적외 분광 스펙트럼도이다.

본 발명은 비정질 및/또는 결정질 형태의 클로피도그렐 황산수소염을 활성 성분으로서 포함하며 높은 안정성과 균질성을 가지는 혈소판과 관련된 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

클로피도그렐은 국제적으로 통용되는 관용명이며, 그 화학명은 메틸(+)-(S)-α-(ο-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트로서 그 구조는 하기의 구조식 1과 같다.

[구조식 1]

상기한 클로피도그렐은 티에노피리딘계 항혈소판 응집 약물로서, 혈소판의 아데노신 디포스페이트(Adenosine diphosphate) 수용체에 작용하여 혈소판의 활성을 감소시켜 혈소판의 응집을 억제한다. 따라서 상기 구조식(I)의 클로피도그렐은 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 심근경색, 협심증, 부정맥, 또는 말초동맥 폐쇄증과 같은 혈관 관련 질환의 치료 및 예방에 유효한 것으로 알려져 있다(유럽특허공고 제281,459호 참조).

그러나 클로피도그렐은 자유염기상태 그 자체로는 안정성이 충분하지 못하여 높은 순도를 유지하기 곤란하다는 심각한 문제점이 존재한다. 따라서 이러한 문제점을 극복하기 위하여 약제학적으로 허용된 다양한 산부가염을 이용하여 클로피도그렐을 안정한 형태로 전환시키고자 하는 다양하고도 광범위한 시도가 있어 왔다. 그 중에서도 특히 클로피도그렐 황산수소염은 안정성이 상대적으로 높고 수용해도가 큰 것으로 알려져 있다.

상기한 유럽특허공고 제281,459호는 클로피도그렐 황산수소염에 대하여 최초로 보고한 바 있으며, 그 후 다양한 문헌을 통하여 클로피도그렐 황산수소염이 Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ,Ⅵ형으로 존재할 수 있다는 사실이 알려졌고, 이 중 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ,Ⅱ형만이 약제학적 용도로 사용되고 있다(미국특허 제6,504,030호 참조).

여기서, 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형과 Ⅱ형은 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)분석을 통하여 그 차이를 정성적으로 구분할 수 있을 뿐만 아니라(미국특허 제6,504,030호), 제형화한 후에도 Ⅰ형과 Ⅱ형의 특징적인 흡수밴드(absorbance band)를 통하여 정성 및 정량이 가능하다고 보고 되어있다(Acta. Pharm. 54 (2004)193-204). 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형은 841, 1175, 2987 cm^-1에서, Ⅱ형은 1029, 1187, 1497 cm^-1에서 각각 특징적인 흡수밴드를 가지므로, 이런 특징적인 흡수밴드는 클로피도그렐 황산수소염을 Ⅰ형과 Ⅱ형으로 구분하는데 매우 유용하게 사용될 수 있으며, 클로피도그렐 제형에 있어서는 841 및 1029 cm^-1의 흡수밴드를 이용하는 것이 특히 유용하다(Acta . Pharm . 54 (2004)193-204).

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형은 단사결정형구조로서 클로피도그렐 황산수소염 Ⅱ형의 사방결정형에 비해 밀도가 높고(Ⅰ형: 1.505 g/㎠, Ⅱ형: 1.462 g/㎠), 용해도가 보다 높은 것으로 알려져 있다(미국특허 제6,429,210호 참조).

그러나 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형은 Ⅱ형에 비하여 열역학적 안정성이 다소 열등하므로 보다 안정한 Ⅱ형으로 형 전환되는 경향이 있으며, 이로 인하여 용매나, 열, 광선, 기타 다양한 외부 환경조건에 의해 시간 경과에 따라 점차적으로 Ⅱ형으로의 형 전환을 겪게 된다. 따라서 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형의 시간 변화에 따른 점진적인 II형으로의 형 전환에 의해 그 약제학적 제형은 클로피도그렐 황산수소염 I형과 II형의 상대량이 변화되어 불균질한 상태에 놓이게 되므로 약제학적 활성성분의 균일성과 균질성의 상실로 이어져 의약품에 있어 부(負)요인으로 작용하게 된다.

한편, 클로피도그렐 황산수소염 II형은 클로피도그렐 황산수소염 I형으로부터 수개월에 걸친 완만한 전환에 의해 얻어지나(상기한 미국특허 제6,429,210호 참조), I형으로부터 II형으로의 완전한 전환은 결코 용이하지 않은 것으로 알려져 있다. 따라서 현재 시판되고 있는 클로피도그렐 황산수소염 제제인 PLAVIX^® 정제도 실제로 I형과 II형의 혼합물인 결정다형(polymorphism)으로 존재하며, 이러한 두 가지 상이한 결정형태가 서로 다른 비율로 혼합되어 있다. 그러나 이는 전술한 바와 같이 약학적 조성물에 사용되는 활성성분은 균일성을 유지해야 한다는 측면에서 바람직하지 못하다(대한민국특허 제10-0563455호 참조).

또한, 황산수소염 I형 및 II형을 모두 포함하는 상기한 PLAVIX^®는 위에서 언급한 바와 같은 균일성의 문제뿐만 아니라 안정성에 있어서도 상당한 문제점을 갖고 있는 것으로 보고 되어있다(J. Pharm . Biomed . Anal . 34:341-348, 2004).

상기한 보고에 따르면, PLAVIX^®에 대한 3개월에 걸친 가속시험조건(40℃, 75%상대습도)에서 상당한 정도의 유연(類緣)물질 증가를 확인할 수 있으며, 주 분해산물인 가수분해산물은 초기 0.04%에서 0.29∼0.33%로 약 8배 정도, R-에난티오머는 초기 0.24∼0.25%에서 0.31∼0.35%로 약 1.5배 정도 증가하는 등, 총 유연물질이 초기 0.56∼0.61%로부터 1.69∼1.71%까지 약 3배나 증가하는 것으로 판명되어, PLAVIX^® 는 충분한 정도로 안정하지 못한 것으로 보고하고 있다.

또한 PLAVIX^®외에 현재 시판중인 다른 제네릭 의약품들 중 상당수(Plagril^®, Clodrel^®, Orawis^®, Noklot^®, Clopidogrel^®, Preva^®, Clavix^®, Cloplat 75^®, Deplatt^®, Ceruvin^®, Cloplatic^®, Plagrel^®, Nefazan^®, Talcom^®, Clopifram^®, Clopigrel^®)도 PLAVIX^®와 비슷하거나 오히려 더 낮은 안정성을 나타내는 것으로 알려져 있다.

한편, 클로피도그렐 황산수소염을 유효 성분으로 하는 제형으로서는 안정성과 주약 함량의 균일성 제고 측면에서 대부분 정제 형태로 제조되고 있다. 정제는 경구 투여용 제제 중에서 생산 단가가 비교적 낮은 편이며 제조 공정이 간단하고 쉽게 스케일-업(Scale-up)할 수 있음과 아울러, 캡슐제 등과 같은 다른 고형 제제 보다 화학적, 기계적 및, 미생물학적 안정성이 우수하며, 고형 제제 중 주약의 함량이 가장 일정하고, 복용 및 휴대가 간편할 뿐만 아니라, 표면 코팅 등의 처리에 의해 나정(裸錠)의 단점인 주약의 산화나 맛, 냄새 등을 효과적으로 은폐할 수가 있고 외관의 다양한 변형이 가능하다는 장점이 있다.

일반적으로 정제의 제조에 상업적으로 가장 널리 사용되고 있는 습식과립압축법은 의약품을 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 용제를 사용하여 과립상으로 만든 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형 하여 만드는 방법이다.

그러나 의약품을 부형제와 같이 섞어 과립화하는 습식과립압축법은 공정 중에 필연적으로 용제를 사용하게 되나 클로피도그렐 정제의 경우 용제와의 접촉은 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형을 Ⅱ형으로 변화시키는 주요원인이 된다. 또한 용제를 휘발시키기 위한 고온 건조 공정을 필요로 하므로 이로 인해 정제의 안정성에 문제가 발생할 우려가 커지게 된다.

따라서, 습식과립압축법으로 클로피도그렐 황산수소염, 특히 클로피도그렐 황산수소염 I형을 제형화하는 것은 활성성분의 안정성뿐만 아니라, 균일성에도 문제를 야기하게 될 우려가 크므로 바람직하지 못하다는 문제점이 있다.

또한, 클로피도그렐 황산수소염 정제의 제조에 있어 일부 사용되고 있는 건식과립압축법은 습식과립압축법과는 달리 용제를 사용하지 않고 저속타정기(slug machine)나 롤러 압축기(roller compactor)와 같은 장치를 이용하여 건식 조립하여 만든 슬러그(slug)나 판상(sheet) 물질을 분쇄, 정립하고 활택제를 혼합하여 압축성형해서 만드는 방법이다.

그러나 건식과립압축법은 제조공정 중 슬러그나 판상 물질을 만들기 위해 저속 타정기(slug machine)나 롤러 압축기(roller compactor)를 사용하게 되므로 운전 중 고온 환경이 되며 그 고온으로 인해 클로피도그렐 황산수소염의 안정성에 문제를 야기할 우려가 크다.

실제로 클로피도그렐 황산수소염을 제형화한 PLAVIX^®의 경우 열에 매우 불안정하며, 열 환경(50℃, dry) 조건에서의 28일 경과 후 그 유효 성분 함량이 약 15% 가량 저하되는 것으로 보고 되어있다(J. Pharm . Biomed . Anal . 28:431-438, 2002). 또한 본 발명자들이 확인한 바에 따르더라도, 제조 공정상의 고온 환경에의 노출은 클로피도그렐 황산수소염의 안정성에 심각한 문제를 초래할 수 있으므로 건식과립압축법으로 클로피도그렐 황산수소염, 특히 클로피도그렐 황산수소염 I형을 제형화하는 것은 전술한 바와 마찬가지의 이유로 바람직하지 못한 것으로 확인되었다.

결과적으로 PLAVIX^®및 전술한 제네릭 제품들의 열등한 안정성은 일정 부분 습식 또는 건식과립압축법의 사용에 기인하는 것으로 보인다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 클로피도그렐 황산수소염을 초기 제형 중의 형태 그대로 유지하는 데 유리한 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학 적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

특히, 본 발명의 목적은 더 높은 밀도와 용해도를 가지는 클로피도그렐 황산수소염 I형을 선택적으로 사용하여 초기 제형 중의 형태 그대로 유지함으로써 활성 성분의 균일성 문제를 최소화한 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 두 번째 목적은 기존의 클로피도그렐 황산수소염 제형의 문제점으로 부각된 불충분한 안정성을 개선하기 위하여 클로피도그렐 황산수소염 제형에 최적한 부형제 및 활택제를 선택 조합함으로써 제형 안정성을 제고한 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 세 번째 목적은 상기한 제반 목적에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 대한 효과적인 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 상기한 첫 번째 및 두 번째 목적을 원활히 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 일 양태(樣態)에 따르면, 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염과, 부형제와, 활택제로서 식물성 경화유, 탈크 및, 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종을 포함하는 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물이 제공된다.

상기한 목적을 원활히 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 다른 일 양태에 따르면, 상기한 활택제의 일 성분으로서의 식물성 경화유가 경화 피마자유인 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물이 제공된다.

상기한 목적을 원활히 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 또 다른 일 양태에 따르면, 상기한 부형제가 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물이 제공된다.

상기한 세 번째 목적을 원활히 달성하기 위한 본 발명의 바람직한 일 양태에 따르면, 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염과 부형제를 혼합한 다음, 활택제로서 식물성 경화유, 탈크 및, 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종을 첨가하여 혼합하고, 용제를 사용하거나 건식조립 과정 없이 직접분말압축 성형법에 의하여 나정(裸錠)을 제조하고, 이어서 필요하다면 적절한 코팅층을 형성하여 코팅정으로 제조하는 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법이 제공된다.

이하 본 발명에 관하여 상세히 설명하기로 한다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물은 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염과, 부형제로서의 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 이들의 임의의 혼합물과, 활택제로서 식물성 경화유로서의 경화 피마자유, 탈크, 이산화규소 및, 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법은 상기한 바와 같은 성분을 용제를 사용하거나 건식조립 과정 없이 직접분말압축 성형법에 의하여 나정을 형성하며, 필요하다면 적절한 코팅층을 형성한 코팅정으로 형성한다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염 I형, II형, 또는 I형과 II형의 제어된 함량비를 갖는 혼합물의 어느 것일 수 있으나, 바람직하게는 클로피도그렐 황산수소염 I형과, 특정한 혼합비로 혼합된 형태의 클로피도그렐 황산수소염 I형과 II형의 혼합물일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 클로피도그렐 황산수소염 I형일 수 있다.

활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염 I형은 II형으로의 경시적(經時的) 전환에 따른 균질성 문제와 유연물질의 경시적 증가를 가져오는 불안정 성 문제가 있으며, 클로피도그렐 황산수소염 II형 역시 불안정성 문제가 있음은 전술한 바 있다.

따라서, 본 발명은 상기한 활성 성분의 균질성 내지 균일성을 유리하게 유지하고, 더 나아가 기존 제형의 문제점으로 부각된 불안정성을 현저히 개선하기 위하여, 약학적 조성 성분 및 조성비 관점에서는 상기한 활성 성분에 특히 적합한 활택제와 부형제를 선택하여 특정하게 조성함과 더불어, 제형화 관점에서는 최적하고도 안정적인 제조방법을 적용함으로써 기존의 클로피도그렐 황산수소염 제형의 상기한 문제점을 효과적으로 해소하여 양호한 품질의 의약품을 대규모로 용이하고 효율적으로 제조할 수 있게 한다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염 I형, II형, 또는 I형과 II형의 특정 혼합 비의 혼합물 정제 중 함량은 본 발명에 있어 제한적인 것은 아니나, 예컨대, 25∼55중량%의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 30∼45중량%의 범위로서, 25중량% 미만인 경우에는 약효가 제한적이 되어 정제의 직경을 증가시키거나 복용 정제수의 증가를 초래하여 복용 편의성의 저하에 따른 불편함이 수반될 수 있으므로 바람직하지 못하며, 역으로 55중량%를 초과하면 정제 성형성이 열등해질 우려가 있음과 아울러, 클로피도그렐 황산수소염의 안정성과 균질성 향상 효과가 저하될 우려가 있으므로 마찬가지로 바람직하지 못하다. 한편, 본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 활성성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염 제형은 클로피도그렐 염기 기준으로 50㎎, 75㎎, 100㎎, 또는 150㎎ 등으로 제형화할 수 있으나, 이는 본 발명에 있어 임의적이다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제 또는 희석제로서는 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 임의의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명에 있어서 부형제로서의 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 임의의 혼합물의 첨가량은 제한적인 것은 아니나 조성물 전 중량 기준으로 40∼74.5%의 범위이며, 바람직하게는 55∼65중량%의 범위이다. 본 발명에 있어서 부형제의 함량이 40중량% 미만인 경우에는 타정성이 열등해지고 제형화에 어려움이 초래될 수 있으므로 바람직하지 못하며, 역으로 74.5중량%를 초과하는 경우에는 주약 함량의 저하로 인한 약리 효과 저하나 제형의 크기나 복용 개수 증가로 인한 복용 불편을 초래할 수 있으므로 마찬가지로 바람직하지 못하다.

또한, 본 발명에 이용되는 상기한 부형제 또는 희석제의 수분 함량은 부형제의 종류에 따라 차이는 있으나 일반적으로는 중량%로 8% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 3% 이하이며, 가장 바람직하게는 1% 이하이나, 수분 함량의 감소는 제조 단가 상승을 유발할 수 있으므로 적합하게는 대략 5% 이하이다. 구체적으로는 만니톨, 무수유당, 폴리에칠렌글리콜의 경우는 수분함량(함습도) 1중량% 이하가 바람직하고, 미결정질 셀룰로오스 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 경우는 5중량% 이하가 바람직하다.

일반적으로, 정제의 제조에 있어서 약학적 활성 성분인 주약 이외의 첨가물은 모두 첨가제 또는 부형제라 통칭되며, 부형제는 정제에 관한 경험, 비용, 처방 성분과의 적합성 등을 고려하여 선택되며, 보통 정제에 일정한 부피를 주고 타정성을 좋게 할 목적 등으로 사용된다. 또한 다른 종류의 첨가제들도 그 주목적으로의 용도 외에, 부형제의 역할을 하기도 한다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 있어서는, 그 활성 성분인 클로피도그렐 황산수소염에 적합한 희석제 또는 부형제의 선택은 제형의 안정성과 균질성에 큰 영향을 미칠 수 있으므로 최적한 부형제의 선별은 중요한 요소이다.

수분함량이 높은 부형제들을 이용하여 클로피도그렐 황산수소염 정제를 제형화하면, 정제로 제조한 당시는 물론 유통이나 보관 등의 과정에 있어서도 제형의 안정성에 심각한 영향을 받게 되며, 수분 함량이 낮은 부형제를 사용한 제형의 경우와 비교하여 유연물질의 양은 심지어 6배 또는 그 이상 증가된다.

더욱이 수분 함량이 높은 부형제는 클로피도그렐 황산수소염의 안정성에 심각한 영향을 미침은 물론, 수분으로 인하여 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형의 Ⅱ형으로의 전환을 촉진시키게 되므로 바람직하지 못하다.

상기한 관점으로부터, 본 발명에 있어서는 부형제로서 일반적으로 널리 사용되고 있는 옥수수 전분, 유당, 젤라틴화 전분, 포비돈, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산 나트륨, 감자 전분, 전분 글리콘산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 양이온 교환수지, 말토오스, 천연 검(gum)(아라비아 검), 메틸셀룰로오스나 카르복시메틸셀룰로오스 등의 수분 함량이 상대적으로 높은 부형제는 클로피도그렐 황산수소염 제형 중 유연물질의 양을 경시적으로 현저히 증가시키며 클로피도그렐 황산수소염 I형의 II형으로의 전환을 촉진시킬 우려가 크므로 바람직하지 못하다.

전술한 부형제 중 미결정질 셀룰로오스는 첨가될 경우 그 함량은 전 조성물 중량 기준으로 5∼15중량% 정도이나 이는 임의적이다.

본 발명에 있어서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량은 중요하며, 전 조성물 중량 기준으로 5∼55중량%, 바람직하게는 20∼50중량%, 더욱 바람직하게는 30∼45중량%, 가장 바람직하게는 35∼43중량%의 범위이나 절대적인 것은 아니다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 함량이 5중량% 미만인 경우에는 제형 중 유연물질의 양이 증가되므로 바람직하지 못하며, 역으로 50중량%를 초과하면 주약 함량의 저하로 인한 약리 효과 저하나 제형의 크기나 복용 개수 증가로 인한 복용 불편을 초래할 수 있으므로 바람직하지 못하다.

또한, 본 발명에 있어서는 코팅 기제 분산제인 유화제로서 통상적으로 사용되는 친수성 고분자인 폴리에칠렌글리콜을 부형제로 기능하도록 첨가할 수 있다.

상기한 폴리에칠렌글리콜은 첨가될 경우 그 첨가량은 조성물 전 중량 기준으로 2∼14중량%, 바람직하게는 6∼12중량%의 양으로 참가될 수 있다.

일반적으로 활택제는 호퍼로부터 타정기의 다이(die)로의 유동 개선, 펀치나 다이에의 부착 방지, 타정기에서 정제를 인출할 때의 저항 감소 등과 같은 유동선 개선을 위한 활제(glydents)와, 정제에의 광택 부여나 정제 표면 성형성을 양호하게 하기 위한 택제(lubricants)를 지칭하며, 일반적으로 택제로서는 스테아린산 마그네슘이 대부분 사용되고, 그 외 경질 무수규산이나 탈크, 스테아린산 아연, 스테아린산, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 발연 실리콘 이산화물 등도 사용되며, 활제로서는 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 식물경화유 등이 사용되나, 실질적으로 이들은 택제 및 활제로서의 성질을 공유하므로 통상적으로는 활택제라 지칭된다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 있어서, 활택제는 클로피도그렐 황산수소염의 안정성 및 균질화에 결정적인 영향을 미치므로 그 선택은 본 발명에 있어 특이적이다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 있어서의 바람직한 활택제로서는, 식물성 경화유, 탈크, 이산화규소로부터 선택되는 적어도 2종 이상의 임의의 혼합물이며, 식물성 경화유로서는 수분 함량이 일반적으 로 0.5% 이하인 경화 피마자유, 경화 면실유, 경화 대두유, 경화 낙화생유, 경화 유채유 등을 들 수 있으나, 일반적으로는 경화 피마자유이다.

통상적으로 가장 널리 사용되고 있는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 스테아린산 칼슘 등의 스테아린산 계열의 활택제나 발연 실리콘 이산화물 등은 클로피도그렐 황산수소염의 안정성 및 균질화에 부정적인 영향을 미치므로 본 발명에 있어서는 전혀 바람직하지 못하다.

상기한 활택제의 함량은 전 조성물 중량 기준으로 0.5∼10중량%, 바람직하게는 1∼6중량%, 더욱 바람직하게는 2∼5중량%의 양으로 사용되며, 택제의 함량이 너무 많아지면 정제의 붕해와 용출을 지연시키므로 이들이 모두 첨가될 경우 식물성 경화유: 이산화 규소: 탈크의 상대적인 중량비는 제한적인 것은 아니지만 1: 0.3∼0.7: 0.4∼0.8의 범위이다.

상기한 활택제의 함량이 0.5중량% 미만인 경우에는 타정성이 열등하게 되거나 표면 긁힘, 가장자리 뜯김, 점착 현상이 나타날 우려가 커지므로 바람직하지 않으며, 10중량%를 초과하는 경우에는 활택제의 높은 단가로 인한 정제의 제조단가 상승 및 활택제의 난용성으로 인한 정제의 붕해 지연으로 인한 용출율 저하가 나타날 수 있으므로 바람직하지 못하다.

따라서, 클로피도그렐 황산수소염의 제형화에 바람직한 상기한 활택제들은 단독으로 사용될 수도 있으나, 상기한 활택제들을 조합하여 사용하는 것이 한 종류만을 단독으로 사용하는 것에 비해 정제당 전체적으로 동일한 함량으로 사용하더라도 보다 우수한 활택능을 발휘하여 정제의 표면 긁힘이나 뜯김, 또는 타정 시 점착 문제 등을 효과적으로 해소할 수가 있으므로 더욱 바람직하다.

따라서, 본 발명에서는 활택제로서 탈크, 이산화규소, 경화피마자유로 구성되는 그룹으로부터 선택된 2이상의 것을 조합하여 사용한다.

본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 정제는 클로피도그렐 황산수소염을 25∼55중량%, 전술한 부형제를 40∼74.5중량%, 전술한 활택제를 0.5∼10중량% 포함한다.

또한, 부형제로서의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 전 조성물 중량 기준으로 5∼55중량%, 그리고 첨가될 경우 미결정질 셀룰로오스는 5∼15중량%의 양으로 첨가된다.

본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 정제의 함습도는 4.5중량% 이하이며, 바람직하게는 4.0중량% 이하이다.

한편, 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 정제의 제조방법으로서는, 종래 일반적으로 사용되는 습식과립압축법이나 건식과립압축법을 사용하는 것이 균질성 및 안정성 제고 측면에서 바람직하지 못하므로 직접분말압축법을 적용하는 것이 필요하다.

직접분말압축법은 용제를 사용하거나 건식조립하지 않고 의약품을 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것은 다음 활택제 등을 넣어 압축성형 하여 만드는 방법이다.

클로피도그렐 황산수소염 정제의 제조방법에 있어서 직접분말압축법을 적용하면 용제를 사용하지 않으므로 클로피도그렐 황산수소염Ⅰ형의 Ⅱ형으로의 전환을 유리하게 방지하여 활성성분의 균일성 내지 균질성을 확보함에 있어 효과적일 뿐만 아니라, 건식조립공정을 경유하지 않으므로 공정상 클로피도그렐 황산수소염의 고온 환경에의 노출을 효과적으로 차단할 수 있게 된다.

또한, 직접분말압축법은 타 제조방법에 비하여 제조공정이 간단하므로, 제조공정의 단순화는 생산성향상 및 생산단가 절감을 이룰 수 있게 하며 제조시간 단축으로 제조공정 중 의약품의 유해한 외부 환경에 대한 노출을 최소화할 수 있는 장점도 있다.

특히 본 발명은 부형제 및 활택제로서 특정한 성분을 사용함으로써, 그리고 선택적으로는 특정한 조성비로 사용함으로 인하여, 직접분말압축법의 일반적인 단점인 분립체의 유동성 및 압축 성형성 확보 문제를 효과적으로 해소하고 있다.

따라서, 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 정제의 제조에 직접분말압축법을 적용할 경우, 용제에 의한 활성성분의 균일성 내지 균질성 저하를 억제하고 클로피도그렐 황산수소염의 제조공정 중 안정성 저하를 감소시킴과 더불어, 양호함 압축 성형성을 보유하므로, 생산단가 절감 및 생산성향상을 달성함에 있어 효과적이다.

이해상의 편의를 돕고자 이하의 표 1에 본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로서의 클로피도그렐 황산수소염 정제의 제조에 적용되는 직접분말압축법과 종래 적용되어 온 습식 및 건식 과립압축법의 일반적인 장단점을 대비하기로 한다.

클로피도그렐황산수소염의 제형의 제조방법별 장단점

제조방법	장점	단점
습식과립압축법	1.가장 일반적으로 사용됨	1.용제에 의하여 주성분이 Ⅰ형에서 Ⅱ형으로의 전환 우려가 큼 2.건조공정의 고온이 활성성분의 안정성에 영향을 줄 우려가 높음 3.제조공정이 복잡함 4.생산단가가 높음
건식과립압축법	1.습식과립압축법에 비하여 제조공정이 간단함	1.건식조립공정상 발생하는 고온이 활성성분의 안정성에 영향을 줌 2.직접분말압축법에 비하여 제조공정이 복잡함 3.직접분말압축법에 비하여 생산단가 높음
본 발명 적용 직접분말압축법 (직타법)	1.용제를 사용하지 않아 Ⅰ형에서 Ⅱ형으로의 전환 우려가 낮음(활성성분의 높은 균질성 확보) 2.건조공정 및 건식조립이 없으므로 고온 영향 우려가 없음 (제품의 안정성 향상) 3.제조공정이 간단함 4.생산단가가 저렴함	1.분립체의 유동성 확보가 곤란 2.압축성형성의 확보가 곤란

한편, 클로피도그렐 황산수소염Ⅰ형과 Ⅱ형은 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)분석을 통하여 그 차이를 정성적으로 구분할 수 있을 뿐만 아니라(미국특허 제6,504,030), 제형화한 후에도 Ⅰ형과 Ⅱ형의 특징적인 흡수밴드(absorbance band)를 통하여 정성 및 정량이 가능하다(Acta . Pharm . 54 (2004)193-204).

클로피도그렐 황산수소염Ⅰ형은 841, 1175, 2987 cm^-1에서, Ⅱ형은 1029, 1187, 1497 cm^-1에서 각각 특징적인 흡수밴드를 가지고 있다. 이런 특징적인 흡수밴드는 클로피도그렐 황산수소염을 Ⅰ형과 Ⅱ형으로 구분하는데 매우 유용하게 사용할 수 있으며, 클로피도그렐 제형에 있어서는 841 및 1029 cm^-1의 흡수밴드를 이용하는 것이 유용한 것으로 보고 되어 있다(Acta . Pharm . 54 (2004)193-204).

이에 대해서는 순수한 클로피도그렐 황산수소염 I형에 대한 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)에 의한 적외 분광 스펙트럼도를 나타낸 도 1과, 순수한 II형에 대한 것을 나타낸 도 2를 참조하기 바란다.

본 발명에 따른 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물의 제조방법은, 클로피도그렐 황산수소염 I형 단독, 또는 I형과 II형의 특정한 혼합비로 제조된 비율의 혼합형, 또는 II형 단독의 활성 성분과, 전기한 바와 같은 부형제를 철저히 혼합하는 활성성분과 부형제 혼합 단계를 수행한 다음, 전기한 바와 같은 활택제를 첨가하여 혼합하는 활택제 첨가 단계를 수행하고, 이어서 용제를 사용하거나 건식조립 과정 없이 직접분말압축성형법에 의하여 나정을 형성하는 정제 성형 단계를 수행하는 것으로 구성되며, 필요하다면 나정 표면에 적절한 코팅층을 피복한 코팅정을 형성하는 코팅층 형성 단계로 구성된다.

이하, 시험예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 하나, 이는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

시험예 1: 부형제의 선별

클로피도그렐 황산수소염의 열등한 안정성 내지 균질성 문제를 개선하기에 최적한 부형제를 선별하기 위하여, 클로피도그렐 황산수소염Ⅰ형 97.875㎎과 하기한 부형제를 각각 200㎎씩을 사용하여 직접분말압축법에 의해 실험실적으로 제형화하고, 제조된 제형의 안정성을 평가하였으며 그 결과를 하기의 표 2에 나타낸다.

각 부형제를 이용하여 제조된 제형 및 종래 시판 중인 PLAVIX^®을 가지고 ICH guideline Q1B에 의거 가속시험조건(40±2℃, 75±5% 상대습도) 하에 안정성시험을 수행한 다음, U.S.P. 클로피도그렐정 항목 중 유연물질시험에 따라 유연물질의 양을 구하였다.

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 제형의 초기 유연물질의 양을 보면 수분함유량이 높은 부형제, 특히 옥수수 전분이나 젤라틴화 전분 및, 크로스카멜로스 나트륨은 수분함량이 적은 타 부형제들에 비하여 상당히 많은 양의 유연물질이 생성되었으며, 이는 수분함량이 높은 부형제들은 클로피도그렐 황산수소염을 제형화하는 공정 중에도 제형의 안정성에 심각한 영향을 미친다는 것을 보여주는 것이다.

시험예 1에서 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 제형의 3개월 후 유연물질의 양을 확인한 결과, 초기 유연물질의 양이 높았던 제형, 특히 수분함유량이 높은 부형제로 만든 제형의 경우 그렇지 않은 부형제를 사용한 경우와 비교할 때 유연물질의 양이 최대 6배 정도 까지 크게 증가하였음을 확인할 수 있었으며, 이는 수분함량이 높은 통상적인 부형제들은 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 제형에 있어서는 그 안정성에 심각한 영향을 미치므로 바람직하지 못하다는 것을 확인할 수 있었다.

더욱이, 수분함량이 높은 부형제들은 안정성의 문제뿐만 아니라, 수분으로 인하여 클로피도그렐 황산수소염을 Ⅰ형에서 Ⅱ형으로 전환시킬 수 있다는 점에서 도 바람직하지 못하다.

따라서, 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염의 제형화에 바람직하게 사용될 수 있는 부형제는 수분함량이 높지 않은 부형제, 즉 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 특히 바람직한 것으로 판명되었다.

시험예 2: 활택제의 선별

클로피도그렐 황산수소염을 제형화함에 있어서 직접분말압축법을 적용할 경우 분립체의 유동성은 제형의 균일성(함량균일성 및 질량편차)에 영향을 미치는 중요한 요인으로서, 클로피도그렐 황산수소염Ⅰ형 및 Ⅱ형의 제형은 종래의 과립압축법에 의한 타정공정 중 과립체의 점착이 심하여 제품의 상품성 저하 및 함량 균일성에 심각한 문제를 초래하고 있으므로, 활택제가 클로피도그렐 황산수소염의 제형 안정성에 미치는 영향을 평가하여 최적한 활택제를 선별하기 위하여, 본 발명에서 언급된 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 97.875㎎, 시험예 1로부터 선택된 적합한 부형제인 만니톨 12.425㎎, 미결정질 셀룰로오스 16㎎ 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 110㎎ 및, 폴리에칠렌글리콜6000 14㎎에 하기의 활택제를 각각 10㎎씩 첨가하여 직접분말압축법에 의해 실험실적으로 제형화한 후 안정성시험을 수행하였으며(ICH guideline Q1B 가속시험조건(40±2℃, 75±5% 상대습도)), 그 결과를 하기의 표 3에 나타낸다.

상기한 결과로부터, 클로피도그렐 황산수소염Ⅰ형 제형의 초기 유연물질의 양을 보면 스테아린산, 스테아린산마그네슘 및 글리세롤 디스테아레이트 타입 1의 경우 다른 활택제에 비해 상당히 많은 양의 유연물질이 생성됨을 확인할 수 있었으며, 3개월의 안정성시험결과 스테아린산 계열(스테아린산, 스테아린산징크, 스테아린산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨)의 활택제를 사용한 제형은 그렇지 않은 제형과 비교하여 심하게는 4배 이상 유연물질이 더 생성되었으며, 합성규산알루미늄의 경우에도 유연물질 생성량이 크게 증가함을 확인할 수 있었다.

따라서, 일반적으로 의약품 제형화에 가장 많이 사용하는 스테아린산 계열의 활택제는 클로피도그렐 제형의 안정성에 심각한 영향을 미친다는 사실을 규명하였다.

반면에, 탈크, 이산화규소, 경화피마자유의 경우는 다른 종류의 활택제와 비교하여 활성 성분인 클로피도그렐 황산수소염의 안정성에 영향이 매우 적어 바람직한 것임을 확인할 수 있었다.

상기한 시험예 1 및 2로부터 바람직한 것으로 확인된 부형제 및 활택제를 이용하여 하기의 조성 성분 및 조성비에 따라 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 정제를 직접분말압축법으로 제형화하였다.

실시예 1:

- 제형 조성(총 266mg) -

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 97.875 mg

만니톨 12.425 mg

폴리에칠렌글리콜 6000 14 mg

미결정질 셀룰로오스 16 mg

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 110 mg

경화 피마자유 5 mg

이산화규소 2 mg

탈크 2.7 mg

코팅제 6 mg

* 코팅제의 구성(중량%)

HPMC 2910 65.500%

산화티탄 30.600%

폴리에칠렌글리콜 400 6.250%

적색산화철 0.400%

알루라레드 AC 알미늄레이크 0.150%

선셋옐로우 알미늄레이크 0.100%

* 정제의 함습도 3.3%(중량)

실시예 2:

- 제형 조성(총 266mg) -

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 97.875 mg

만니톨 92.425 mg

미결정질 셀룰로오스 16 mg

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 44 mg

경화 피마자유 5 mg

이산화규소 2 mg

탈크 2.7 mg

코팅제(실시예 1의 코팅제) 6 mg

* 정제의 함습도 2.8%(중량)

실시예 3:

- 제형 조성(총 266mg) -

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 97.875 mg

무수유당 12.425 mg

폴리에칠렌글리콜 6000 30 mg

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 110 mg

경화 피마자유 5 mg

이산화규소 2 mg

탈크 2.7 mg

코팅제(실시예 1의 코팅제) 6 mg

* 정제의 함습도 3.1%(중량)

실시예 4:

- 제형 조성(총 266mg) -

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 97.875 mg

만니톨 32.425 mg

폴리에칠렌글리콜 6000 24 mg

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 96 mg

경화 피마자유 5 mg

이산화규소 2 mg

탈크 2.7 mg

코팅제(실시예 1의 코팅제) 6 mg

* 정제의 함습도 2.7%(중량)

실시예 5:

- 제형 조성(총 266mg) -

클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형 97.875 mg

만니톨 82.425 mg

폴리에칠렌글리콜 6000 24 mg

미결정질 셀룰로오스 26 mg

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 20 mg

경화 피마자유 5 mg

이산화규소 2 mg

탈크 2.7 mg

코팅제(실시예 1의 코팅제) 6 mg

* 정제의 함습도 2.5%(중량)

시험예 3: 정제에 대한 안정성 평가

상기한 실시예 1 내지 5에 기재된 조성 성분 및 조성비로 직접분말압축법에 의하여 제형화된 정제와 종래 시판 중인 PLAVIX^®에 대하여 ICH guideline Q1B에 의거한 가속시험조건(40±2℃, 75±5% 상대습도)하에 안정성시험을 수행한 다음, U.S.P. 클로피도그렐정 항목 중 유연물질시험에 따라 유연물질의 양을 구하였으며, 그 결과를 하기의 표 4에 나타낸다.

시험 결과 각각의 실시예의 초기 가수분해산물 및 R-에난티오머(R-enantiomer)는 기존 클로피도그렐 황산수소염제형으로 시판되고 있는 PLAVIX^®과 비교하여 비슷하거나 약간 낮은 수준이거나 절반 정도에 불과한 수준이었으며 총 유연물질 함량도 실시예 1∼5에서 약간 더 낮거나 절반 정도의 낮은 수준으로 나타났으나, 3개월 동안의 가속시험결과는 가수분해산물, R-enantiomer 및 총 유연물질 항목에서 종래의 PLAVIX^®제제와 비교하여 37%∼60% 정도에 불과할 정도로 현저히 낮은 수준의 유연물질이 형성되는 것으로 확인되었다.

이러한 결과는 본 발명에서 제시한 클로피도그렐 황산수소염의 약학적조성물 및 그 제조방법은 기존 클로피도그렐 황산수소염의 중요한 단점으로 부각되고 있는 낮은 안정성문제를 크게 개선할 수 있음을 시사하는 것이며 이를 통하여 높은 품질의 혈소판 관련 혈관질환의 예방 및 치료용 의약품 공급을 가능케 한다는 점에서 유의미한 것으로 해석되었다.

실시예 6∼9 및 비교예 1∼3:

클로피도그렐 황산수소염의 제형화에 따른 활택능의 영향을 평가하고 더 나아가 가장 적합한 활택제의 조합을 위하여 활택제를 하기한 종류 및 조성비로 첨가한 것을 제외하고는 상기한 실시예 1에서와 동일한 조성비의 성분들을 이용하여 직접분말압축법에 의해 실험실적으로 제형화하였으며 이를 각기 실시예 6∼9 및 비교예 1∼3으로 하였다.

시험예 4: 타정성 평가

실시예 1 및 6∼9에 따라 제조된 제형의 활택제 조합에 따른 정제의 표면 긁힘 및 과립체의 타정기 점착 여부에 의한 타정성을 평가하여 하기의 표 6에 나타낸다.

상기한 결과로부터 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형에 적합한 상기한 활택제도 적어도 2가지 종류를 조합하여 사용한 실시예 1 및 6∼9의 경우가 1가지 종류만 단독으로 사용한 비교예 1∼3의 경우에 비해 활택능이 훨씬 향상되어 정제의 표면 긁힘이나 타정기에서의 점착 현상이 전혀 나타나지 않거나 또는 거의 인정되지 않는 정도임을 확인할 수 있었다.

시험예 5: 제형법에 따른 균질성 평가

실시예 1의 조성성분 및 조성비를 갖는 혼합물을 직접분말압축법으로 제형화한 정제와 습식과립압축법으로 제형화한 정제를 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)분석을 통하여 정성적으로 평가하였으며, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타낸다.

도 3은 습식과립압축법으로 클로피도그렐 황산수소염 I형을 제형화한 경우이고 도 4는 직접분말압축법으로 제형화한 경우에 대한 푸리어변환형적외분광광도계의 분광 스펙트럼도이다.

도 3의 결과로부터, 습식과립압축법으로 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ형을 제형화한 정제에 대한 푸리어변환형적외분광광도계로 분석한 스펙트럼은 Ⅰ형에 특징적인 흡수밴드(841 cm^-1)와 Ⅱ형에 특징적인 흡수밴드(1029 cm^-1)가 공존하는 것을 확인할 수 있으며 이를 통하여 제조공정 중 Ⅱ형으로의 변화가 있었다는 것을 확인할 수 있었다.

반면에 도 4의 결과로부터, 직접분말압축법으로 클로피도그렐 황산수소염 I형을 제형화한 실시예 4의 정제에 대해 푸리어변환형적외분광광도계로 분석한 스펙트럼은 Ⅱ형에 특징적인 흡수밴드(1029 cm^-1)가 나타나지 않고 Ⅰ형에 특징적인 흡수밴드(841 cm^-1)가 현저함을 확인할 수 있었으며, 이는 제조공정 중 클로피도그렐 황산수소염 I형이 II형으로 전환되지 않았다는 것을 강력히 시사하는 것으로 판단된다.

시험예 6: 경시적 균질성 평가

직접분말압축법으로 제형화한 실시예 1의 조성성분 및 조성비를 갖는 정제를 제형화한 초기의 정제와, 이를 ICH guideline Q1B에 의거 가속시험조건(40±2℃, 75±5% 상대습도)하에 3개월을 경과시킨 후의 동일 정제에 대하여 푸리어변환형적외분광광도계(FT-IR)분석을 통하여 클로피도그렐 황산수소염 I형이 II형으로 전환되었는지 정성적으로 평가하였으며, 그 결과를 각각 도 5 및 도 6에 나타낸다.

도 5의 초기 결과 및 도 6의 가속시험 3개월 경과후의 푸리어변환형적외분광광도계로 분석한 스펙트럼은 실질적으로 동일하며 Ⅰ형에 특징적인 흡수밴드(841 cm^-1)는 명확히 확인되는 반면, Ⅱ형에 특징적인 흡수밴드(1029 cm^-1)는 확인되지 않았다(초기와 마찬가지로 1019 cm^-1만이 존재).

이러한 결과는 본 발명에 따른 실시예 1의 정제 중에 함유된 클로피도그렐 황산수소염 I형이 II형으로 전환됨이 없이 안정하게 유지되고 있다는 것을 시사하는 것으로서 실시예 1의 정제가 높은 경시 균질성을 보유하고 있다는 사실을 확인하는 것으로 해석되었다.

서상한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 클로피도그렐 황산수소염 I형 및/또는 II형의 안정성을 제고함과 동시에, 클로피도그렐 황산수소염 I형의 II형으로의 경시적 전환을 현저히 저감시킴으로써 기존의 클로피도그렐 황산수소염 제형의 문제점으로 부각된 불충분한 안정성 및 불균질성 문제를 효과적으로 개선하고 있다.

Claims

약학적 활성 성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염과;

부형제로서 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물과;

활택제로서 식물성 경화유, 탈크 및, 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종을 포함하며:

직접분말압축법에 의해 제조되는

클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 클로피도그렐 황산수소염이 클로피도그렐 황산수소염 I형, II형, 또는 I형과 II형의 혼합물인 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 식물성 경화유가 경화 피마자유인 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기한 약학적 조성물의 함습도가 최대 4.5중량%인 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 전 조성물 중량 기준으로 클로피도그렐 황산수소염 25∼55중량%, 상기한 부형제 40∼74.5중량%, 상기한 활택제 0.5∼10중량%를 포함하는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제5항에 있어서, 상기한 부형제의 수분 함량이 5중량% 이하인 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 부형제로서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 첨가될 경우 전 조성물 중량 기준으로 5∼55중량% 포함되는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 부형제로서 미결정질 셀룰로오스가 첨가될 경우 전 조성물 중량 기준으로 5∼15중량% 포함되는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기한 부형제로서 폴리에칠렌글리콜이 첨가될 경우 전 조성물 중량 기준으로 2∼14중량% 포함되는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기한 활택제로서의 식물성 경화유, 이산화 규소 및, 탈크가 모두 첨가될 경우, 식물성 경화유: 이산화 규소: 탈크의 첨가 중량비가 1: 0.3∼0.7: 0.4∼0.8인 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물.
하기의 단계로 구성되는 클로피도그렐 황산수소염을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법:

(A) 약학적 활성 성분으로서의 클로피도그렐 황산수소염 25∼55중량%와, 부형제로서 만니톨, 무수유당, 미결정질 셀룰로오스, 폴리에칠렌글리콜 및, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물 40∼74.5중량%와, 활택제로서 식물성 경화유, 탈크 및, 이산화규소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 2종을 0.5∼10중량%을 포함하는 혼합 분체를 제공함에 있어서, (a) 상기한 클로피도그렐 황산수소염과 상기한 부형제를 혼합하는 혼합 단계와, (b) 그에 후속하여 상기한 혼합물에 상기한 활택제를 첨가하여 최종 혼합물을 제조하는 활택제 첨가 단계와;

(B) 용제를 사용하거나 건식조립 과정 없이 상기한 최종 혼합물을 직접분말압축성형법에 의하여 나정을 형성하는 정제 성형 단계.
제11항에 있어서, 상기한 (B) 단계에 이어서, (C) 나정 표면에 코팅층을 피복하여 코팅정을 형성하는 코팅층 형성 단계를 더욱 수행하는 클로피도그렐 황산수 소염을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법.