KR20080069189A - 치환된 아미드의 약학적 사용 - Google Patents

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존 폴 킬번
헨리크 순 안데르센
기타 카밀라 테일가아드 캄펜
쇠렌 에브드럽
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트랜스테크 파르마, 인크.
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Abstract

1형 11-히드록시스테로이드 탈수소효소(11HSD1)의 활성을 조절하기 위한 치환된 아미드의 사용 및 약학 조성물로서 이들 화합물의 사용이 설명된다. 또한 치환된 아미드의 신규한 분류, 치료에서 이들의 사용, 화합물을 포함하는 약학 조성물 뿐 아니라 약제의 제조에서 이들의 사용이 설명된다. 본 화합물은 조절제이며, 더 구체적으로는 11HSD1의 활성의 억제제이고, 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포내 농도가 바람직한 의학적 장애 범위의 치료, 저지 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
11βHSD1, 대사증후군, 글루코코르티코이드

Description

치환된 아미드의 약학적 사용{PHARMACEUTICAL USE OF SUBSTITUTED AMIDES}
본 발명은 1형 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소(11βHSD1)의 활성을 조절하는 것이 바람직한 질환을 치료하기 위한 치환된 아미드 및 이를 포함하는 약학 조성물의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규 치환된 아미드, 치료에서 이것의 사용, 이를 포함하는 약학 조성물, 약제의 제조에서 상기 화합물의 사용, 및 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명 화합물은 1형 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소(11βHSD1)의 활성을 조절하고, 따라서 대사증후군과 같은, 이러한 조절이 유익한 질병의 치료에서 유용하다.
대사증후군은 주된 세계적인 건강 문제이다. 미국에서, 현재 성인 인구 중 감염률은 대략 25%가 되는 것으로 추정되며, 미국과 전세계 모두에서 증가가 계속된다. 대사증후군은 심장혈관 질병의 증가된 이병률 및 사망률에 이르게 하는 인슐린 저항, 이상지질혈증, 비만 및 고혈압을 특징으로 한다. 대사증후군을 갖는 사람들은 명백한 2형 당뇨병 진행의 증가된 위험에 있으며, 이것의 감염률은 균등하게 단계적으로 확대된다.
2형 당뇨병에서, 비만 및 이상지질혈증은 또한 매우 일반적이고, 2형 당뇨병인 사람의 약 70%는 다시 한 번 심장혈관 질병의 증가된 사망률에 이르게 하는 고 혈압을 추가로 갖는다.
임상적 상황에서, 글루코코르티코이드는 대사증후군 및 2형 당뇨병의 모든 주요 특징을 유발할 수 있는 것으로 오랫동안 알려져 왔다.
1형 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소(11βHSD1)는 우세하게 간 및 지방조직뿐 아니라, 예를 들어, 골격근, 뼈, 췌장, 내피, 안구 조직, 및 중추 신경계의 특정 부분을 포함하는 몇몇의 조직 및 기관에서 활성 글루코코르티코이드의 국부적 발생을 촉매한다. 따라서, 11βHSD1는 그것이 발현되는 조직 및 기관에서 글루코코르티코이드 작용의 국부 조절자로서 도움이 된다(Tannin et al., J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood et al., J Clin Endocrinol Metab., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol . Chem., 275, 34841 (2000); Brem et al., 고혈압, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest . Ophthalmol. Vis . ScL, 42, 2037 (2001 ); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450 (1990)).
대사증후군 및 2형 당뇨병에서 11βHSD1의 역할은 몇 줄의 증거에 의해 지지된다. 인간에서, 비-특이적 11βHSD1 억제제 카르벤옥솔론(carbenoxolone)에 의한 치료는 마른 건강한 지원자 및 2형 당뇨병인 사람들에서 인슐린 민감성을 개선시킨다. 마찬가지로, 11βHSD1 녹아웃 마우스(knock-out mice)는 비만과 스트레스에 의해 유발된 인슐린 저항에 대해 내성이 있다. 추가적으로, 녹아웃 마우스는 감소된 VLDL 트리글리세리드 및 증가된 HDL-콜레스테롤의 항-아테롬성 지질 프로필로 존재한다. 반대로, 지방세포 내 11βHSD1을 과발현시키는 마우스는 인슐린 저항, 고지 혈증 및 내장 비만, 인간 대사증후군과 닮은 표현형을 발현시킨다(Andrews et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)).
11βHSD1 조절의 더 많은 기계적 관점 및 그것에 의한 활성 글루코코르티코이드의 세포 내 수준의 조절은 몇몇의 설치류 모델 및 다른 세포계에서 조사되었다. 11βHSD1은 글루코오스신합성에서 속도-제한 효소, 주로 포스포엔올피루브산 카르복시키나아제 및 글루코오스-6-포스페이트의 간 발현을 증가시킴으로써, 전구지방세포의 지방세포로의 분화를 증진시키고 따라서 비만을 촉진시킴으로써, 직접 및 간접적으로 간 VLDL 분비를 자극시킴으로써, 간 LDL 흡수를 감소시키고 혈관 신축성을 증가시킴으로써 대사증후군의 특징을 촉진한다(Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. ScL USA, 94, 14924(1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001); Bujalska et al., Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195 (2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991 )).
WO 01/90090, WO 01/90091 , WO 01/90092, WO 01/90093 및 WO 01/90094는 인간 1형 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로서 다양한 티아졸-술폰아미드를 개시하고, 더 나아가 상기 화합물은 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지장애, 면역장애 및 우울병을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명자들은 현재 활성 글루코코르티코이드의 변경된 세포 내 농도로 이르게 하는 11βHSD1의 활성을 조절하는 치환된 아미드를 발견하였다. 더 구체적으로, 본 화합물은 활성 글루코코르티코이드의 감소된 세포 내 농도로 이르게 하는 11βHSD1의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 세포 내 글루코코르티코이드의 감소된 수준이 바람직한 질환, 예를 들어, 대사증후군, 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 당뇨 후기 합병증, 심장혈관질병, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 근질환, 근육소모, 골다공증, 신경퇴행적 및 정신적 장애, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 처리 또는 치료의 부작용을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 가지 대상은 화합물, 약학 조성물 및 11βHSD1의 활성을 조절하는 화합물의 사용을 제공하는 것이다.
정의
다음의 구조식 및 본 명세서 전체를 통하여, 다음의 용어는 지시되는 의미를 갖는다. 본 명세서에서 존재하는 정의에서 제공되는 실시예는 달리 언급되지 않는다면 비-포괄적이다. 이들은 열거되는 실시예를 포함하지만 제한되는 것은 아니다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 및 트리요오도메틸을 포함한다.
용어 "트리할로메톡시"는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시, 및 트리요오도메톡시를 포함한다.
용어 "알킬"은 구체화된 수의 탄소 원자를 갖는 C1-C8 직쇄 포화 및 메틸렌 지방족 탄화수소기 및 C3-C8 분지 포화 탄화수소를 포함한다. 예를 들어, 본 정의는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (Pr), 부틸 (Bu), 펜틸, 헥실, 이소프로필 (i-Pr), 이소부틸 (i-Bu), tert-부틸 (t-Bu), sec-부틸 (s-Bu), 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 구체화된 수의 탄소 원자를 갖는 C2-C6 직쇄 불포화 지방족 탄화수소기 및 분지 C3-C6 불포화 지방족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 본 정의는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 메틸프로페닐, 및 메틸부테닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 구체화된 수의 탄소 원자를 갖는 C2-C6 직쇄 불포화 지방족 탄화수소기 및 C4-C6 분지 불포화 방향족 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 본 정의는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 및 메틸부티닐을 포함한다.
용어 "포화 또는 부분적으로 포화된 단일고리, 2고리, 또는 3고리 환 시스템"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아지리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 인돌리닐, 1,6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2-아자-비시클로[4.1.1]옥탄, 2-아자-비시클 로[3.2.1]옥타닐, 7-아자-비시클로[4.1.1]옥타닐, 9-아자-비시클로[3.3.2]데카닐, 4-아자-트리시클로[4.3.1.13,8]운데카닐, 9-아자-트리시클로[3.3.2.03,7]데카닐을 나타낸다.
용어 "포화 또는 부분적으로 포화된 환"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐을 나타낸다.
용어 "포화 또는 부분적으로 포화된 방향족 환"은 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 시클로데세닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미디닐을 나타낸다..
용어 "시클로알킬"은 구체적인 수의 탄소 원자를 갖는 포화된 1-, 2-, 3- 또는 스피로카르보고리기를 나타낸다(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 비시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카르일, 및 아다만틸).
용어 "시클로알킬알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의되는 바와 같은 시클로알킬기 또는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬기를 나타낸다(예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 및 아다만틸메틸).
용어 "시클로알케닐"은 구체적인 수의 탄소 원자를 갖는 부분적으로 포화된 1-, 2-, 3- 또는 스피로카르복실기를 나타낸다(예를 들어, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 시클로노네닐, 및 시클로데세닐).
용어 "시클로알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다(예를 들어, 시클로프로필-카르보닐 및 시클로헥실카르보닐).
용어 "시클로알킬알킬카르보닐"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기 또는 상기 정의된 바와 같은 치환된 알킬기를 나타낸다(예를 들어, 시클로헥실메틸카르보닐 및 시클로헵틸에틸카르보닐).
용어 "헤트시클로알킬"은 질소, 산소, 황, SO, 및 SO2로부터 선택되는 헤테로원자 또는 기들의 1-4의 구체화된 수의 원자를 갖는 포화된 1-, 2-, 또는 스피로카르복실기를 나타낸다(예를 들어, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리딘 및 피리드진).
용어 "헤트시클로알킬알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트시클로알킬기를 나타낸다(예를 들어, 테트라히드로푸라닐메틸, 테트라히드로피라닐에틸, 및 테트라히드로티오피라닐메틸)
용어 "헤트시클로알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 헤테로알킬기를 나타낸다(예를 들어, 1-피페리딘-4-일-카르보닐 및 1-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)카르보닐).
용어 "알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착되는 탄소 원자의 지시된 수를 갖는 알킬기를 나타낸다(예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 알릴옥시, 및 시클로헥실옥시).
용어 "알킬옥시알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬옥시기를 나타낸다(예를 들어, 메틸옥시-메틸).
용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 및 비페닐레닐과 같은 1고리, 2고리 또는 다고리인 카르보고리 방향족 환을 포함한다. 아릴은 또한 상기 열거된 카르보고리 방향족의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함한다. 부분적으로 수소화된 유도체의 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 1,4-디히드로나프틸을 포함한다.
용어 "아릴1"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 및 플루오레닐을 포함한다.
용어 "아릴2"는 페닐, 비페닐, 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤트아릴"은 피롤릴 (2-피롤릴), 피라졸릴 (3-피라졸릴), 이미다졸릴 (1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴 (2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 티아졸릴 (2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티오 페닐 (2-티오페닐, 3-티오페닐, 4-티오페닐, 5-티오페닐), 푸라닐 (2-푸라닐, 3-푸라닐, 4-푸라닐, 5-푸라닐), 피리딜 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜), 5-테트라졸릴, 피리미디닐 (2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐 (3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 퀴놀릴 (2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]푸라닐 (2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐, 4-벤조[b]푸라닐, 5-벤조[b]푸라닐, 6-벤조[b]푸라닐, 7-벤조[b]푸라닐), 2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 4-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐), 5-(2,3-디히드로-벤조-[b]푸라닐), 6-(2,3-디히드로-벤조-[b]푸라닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]푸라닐)), 1,4-벤조디옥신(2-(1,4-벤조디옥신), 3-(1,4-벤조디옥신), 5-(1,4-벤조디옥신), 6-(1,4-벤조디옥신)), 벤조[b]티오페닐 (2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐 (2-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디히드로벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디히드로-벤조[b]티오페닐)), 4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐 (2-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 3-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 4-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 5-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐), 6-(4,5,6,7-테트라히 드로-벤조[b]티오페닐), 7-(4,5,6,7-테트라히드로-벤조[b]티오페닐)), 티에노[2,3-b]티오페닐, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜 (4-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜), 5-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜), 6-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜), 7-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딜)), 인돌릴 (1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 이소인돌릴 (1-이소인돌릴, 2-이소인돌릴, 3-이소인돌릴, 4-이소인돌릴, 5-이소인돌릴, 6-이소인돌릴, 7-이소인돌릴), 1,3-디히드로-이소인돌릴 (1-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 2-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 3-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 4-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 5-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 6-(1,3-디히드로-이소인돌릴), 7-(1,3-디히드로-이소인돌릴)), 인다졸 (1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴 (1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (1-벤즈-옥사졸릴, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴 (1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 벤조-[1,2,5]옥사디아졸릴, (4-벤조[1,2,5]옥사디아졸, 5-벤조[1,2,5]옥사디아졸), 카르바졸릴 (1-카르바졸릴, 2-카르바졸릴, 3-카르바졸릴, 4-카르바졸릴), 피페리디닐 (2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐), 및 피롤리디닐 (1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐)을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 포함한다(예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 및 2-(1-나프틸)에틸).
용어 "헤트아릴알킬" 또는 "헤트아랄킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴기를 나타낸다(예를 들어, (2-푸릴)메틸, (3-푸릴)메틸, (2-티에닐)메틸, (3-티에닐)메틸, (2-피리딜)메틸, 및 1-메틸-1-(2-피리미딜)에틸).
용어 "아릴옥시헤트아릴"은 헤트아릴기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 2-페녹시-피리딜).
용어 "아릴옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다(예를 들어, 페녹시 및 나프틸옥시).
용어 "헤트아릴옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴기를 나타낸다(예를 들어, 2-피리딜옥시).
용어 "아릴알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬기를 나타낸다(예를 들어, 펜에틸옥시 및 나프틸메틸옥시).
용어 "헤트아릴알킬옥시"는 산소 브릿지를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬 기를 나타낸다(예를 들어, 2-피리딜메틸옥시).
용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬옥시기를 나타낸다(예를 들어, 메틸포르미아트 및 에틸포르미아트)
용어 "아릴옥시카르보닐"는 카르보닐기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 페닐포르미아트 및 2-티아졸릴포르미아트 ).
용어 "아릴알킬옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 "아릴알킬옥시"기를 나타낸다(예를 들어, 벤질포르미아트 및 페닐에틸포르미아트).
용어 "알킬티오"는 황 브릿지를 통해 부착되는 지시되는 탄소 원자의 수를 갖는 알킬기를 나타낸다(예를 들어, 메틸티오 및 에틸티오).
용어 "아릴티오"는 황 브릿지를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다(예를 들어, 벤젠티올 및 나프틸티올).
용어 "헤트아릴티오"는 황 브릿지를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴기를 나타낸다(예를 들어, 피리딘-2-티올 및 티아졸-2-티올).
용어 "아릴티오알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴티오기를 나타낸다(예를 들어, 메틸설파닐 벤젠, 및 에틸설파닐 나프탈렌).
용어 "헤트아릴티오알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의되는 바와 같은 헤트아릴티오기를 나타낸다(예를 들어, 2-메틸설파닐-피리딘 및 1-에틸설파닐-이소퀴놀린)
용어 "헤트아릴옥시아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 1-페녹시-이소퀴놀릴 및 2-페녹시피리딜)
용어 "헤트아릴옥시헤트아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 1-(2-피리딜옥시-이소퀴놀린) 및 2-(이미다졸-2-일옥시-피리딘)).
용어 "아릴옥시알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 페녹시메틸 및 나프틸옥시에틸).
용어 "아릴옥시아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 1-페녹시-나프탈렌 및 페닐옥시-페닐).
용어 "아릴알킬옥시알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬옥시기를 나타낸다(예를 들어, 에톡시-메틸-벤젠 및 2-메톡시메틸-나프탈렌).
용어 "헤트아릴옥시알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴옥시기를 나타낸다(예를 들어, 2-피리딜옥시메틸 및 2-퀴놀릴옥시에틸).
용어 "헤트아릴알킬옥시알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬옥시기를 나타낸다(예를 들어, 4-메톡시메틸-피리미딘 및 2-메톡시메틸-퀴놀린).
용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다(예를 들어, 옥틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 및 3-헥세닐카르보닐).
용어 "아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
용어 "헤트아릴카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴기를 나타낸다(예를 들어, 2-티오페닐카르보닐, 3-메톡시-안트릴카르보닐, 및 옥사졸릴카르보닐).
용어 "카르보닐알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 카르보닐기를 나타낸다(예를 들어, 아세틸).
용어 "알킬카르보닐알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타낸다(예를 들어, 프로판-2-온 및 4,4-디메틸-펜탄-2-온).
용어 "아릴카르보닐알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴카르보닐기를 나타낸다(예를 들어, 1-페닐-프로판-1-온 및 1-(3-클로로-페닐)-2-메틸-부탄-1-온)
용어 "헤트아릴카르보닐알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴카르보닐기를 나타낸다(예를 들어, 1-피리딘-2-일-프로판-1-온 및 1-(1-H-이미다졸-2-일)-프로판-1-온).
용어 "아릴알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 부착되는 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬기를 나타낸다(예를 들어, 페닐프로필카르보닐 및 페닐에틸카르보닐).
용어 "헤트아릴알킬카르보닐"은 상기 정의된 바와 같은 헤트 아릴알킬기를 나타내며, 알킬기는 차례로 카르보닐을 통해 부착된다(예를 들어, 이미다졸릴펜틸카르보닐).
용어 "알킬카르보닐아미노"는 상기 정의한 바와 같은 "알킬카르보닐"기를 나타내고, 카르보닐은 차례로 아미노기의 질소 원자를 통해 부착된다(예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 시클로펜틸카르보닐-아미노메틸, 및 메틸카르보닐아미노페닐).
질소 원자는 그것 자체가 알킬 또는 아릴기로 치환될 수도 있다.
용어 "알킬카르보닐아미노알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 "알킬카르보닐아미노"기를 나타낸다(예를 들어, N-프로필-아세트아미드 및 N-부틸-프로피온아미드).
용어 "알킬카르보닐아미노알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 "알킬카르보닐아미노"기를 나타낸다(예를 들어, N-프로필-아세트아미드 및 N-부틸-프로피온아미드).
용어 "아릴알킬카르보닐아미노"는 아미노기를 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 "아릴알킬카르보닐"기를 나타낸다(예를 들어, 페닐아세트아미드 및 3-페닐-프로피온아미드).
용어 "아릴알킬카르보닐아미노알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착되는 "아릴알킬카르보닐아미노" 기를 나타낸다(예를 들어, N-에틸-페닐아세트아미드 및 N-부틸-3-페닐-프로피온아미드).
용어 "아릴카르보닐아미노"는 아미노기를 통해 부착되는 상기 정의되는 바와 같은 "아릴카르보닐"기를 나타낸다(예를 들어, 벤즈아미드 및 나프탈렌-1-카르복실 산 아미드).
용어 "아릴카르보닐아미노알킬"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 통해 부착되는 "아릴카르보닐아미노"기를 나타낸다(예를 들어, N-프로필-벤즈아미드 및 N-부틸-나프탈렌-1-카르복실산 아미드).
용어 "알킬카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타내고, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 헵틸카르복시, 시클로프로필카르복시 및 3-펜테닐카르복시).
용어 "아릴카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 아릴카르보닐기를 나타내고, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 벤조산).
용어 "알킬카르복시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬카르보닐기를 나타내고, 산소는 알킬 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 헵틸카르복시메틸, 프로필카르복시 tert-부틸, 및 3-펜틸카르복시에틸).
용어 "아릴알킬카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 아릴알킬카르보닐기를 나타내고, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 벤질카르복시 및 페닐프로필카르복시).
용어 "아릴알킬카르복시알킬"은 상기 정의한 바와 같은 아릴알킬카르복실기를 나타내고, 카르복시기는 차례로 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 통해 부착된다(예를 들어, 벤질카르복시메틸 및 페닐프로필카르복시프로필).
용어 "헤트아릴카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴카르보닐기를 나타내고, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, 피리딘-2-카 르복실산).
용어 "헤트아릴알킬카르복시"는 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴알킬카르보닐기를 나타내고, 카르보닐은 차례로 산소 브릿지를 통해 부착된다(예를 들어, (1-H-이미다졸-2-일)-아세트산 및 3-피리미딘-2-일-프로피온산).
용어 "알킬SOm"은 지시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고, 알킬기는 차례로 황 브릿지를 통해 부착되며, 황은 m개의 산소 원자로 치환된다(예를 들어, 에틸설포닐 및 에틸설피닐).
용어 "아릴SOm"은 상기 정의한 바와 같은 아릴기를 나타내고, 아릴기는 차례로 황 브릿지를 통해 부착되고, 황은 m개의 산소 원자로 치환된다(예를 들어, 페닐설피닐 및 나프틸-2-설포닐).
용어 "헤트아릴SOm"은 상기 정의된 바와 같은 헤트아릴기를 나타내고, 헤트아릴기는 차례로 황 브릿지를 통해 부착되고, 황은 m개의 산소 원자로 치환된다(예를 들어, 티아졸-2-설피닐 및 피리딘-2-설포닐).
상기 정의된 어떤 용어는 구조식에서 한 번 이상 발생할 수도 있고, 각 용어에서 이러한 발생은 나머지와 독립적으로 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "선택적으로 치환된"은 문제의 기가 하나 이상의 특정 치환기로 비치환 또는 치환되는 것을 의미한다. 문제의 기가 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일 또는 다를 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질병, 질환 또는 장애와 싸우거나 완화의 목 적을 위한 환자의 관리 및 보호로서 정의되고, 본 용어는 증상 또는 합병증의 개시를 예방 또는 지연시키고; 증상 또는 합병증을 완화(일시적이고 영구적으로); 및/또는 질병, 질환, 또는 장애를 제거하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 따라서, "치료" 또는 "치료하는"은 질병, 질환 또는 장애의 저지 및/또는 예방을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 부작용없이 인간에게 투여하기 적합한 것으로서 정의된다.
용어 "프로드러그"는 활성 약물의 화학적으로 변형된 형태로서 정의되며, 상기 프로드러그는 환자에게 투여되어 이후에 활성 약물로 전환된다. 프로드러그의 개발을 위한 기술은 당업계에 공지되어 있다.
따라서 구체예에서, 본 발명은 치환된 아미드, 이것의 프로드러그, 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태의 신규 사용을 제공하며, 치환된 아미드 또는 이것의 프로드러그는 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태이다:
Figure 112008034714102-PCT00001
상기식에서:
X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C6알킬-R6로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00002
이고;
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌기는 0-3개의 R14기로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
R6은 시아노, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3 -C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤트시클로알킬, -N(R18)C(=O)-아릴, -N(R18)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C1-C8알킬로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R9는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는, 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1- C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R10 및 R11은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤테로시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬기는 0-3개의 R17로 치환되고;
R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께, 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y는 및 S로부터 선택된다.
[2] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 사용을 제공하며, 상기식에서:
R1은 H 및 C1-C4알킬-R6로부터 선택되고, 알킬기는 0-1개의 R7으로 치환되고;
R2는 수소, C1-C6알킬 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00003
이고;
환 A는 보여지는 질소 및 7-10개의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C4알킬, 할로, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R6는 시아노, C3-C6시클로알킬, 3-6 원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C6시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-6 원 헤트시클로알킬, -N(R18)C(=O)-아릴, -N(R18)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로 알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 할로 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자 및 1-4개의 추가 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, 히드록실 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0-1 기로 치환되고;
R12는 H, OH, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R13은 OH, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C4알킬, 3-6 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-1개의 R20으로 치환되고;
R18 및 R19는 H, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C4알킬렌, 및 헤트아릴C1-C4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-1개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-5개의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 0-1개의 추가 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되고, 이 환은 0-1개의 C1-C4알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴 C1-C4알킬렌, 헤트아릴C1-C4알킬렌, 히드록시, 및 C1-C4알킬옥시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, NR21R22, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C4알킬, 및 아릴C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및
Y는 O 및 S로부터 선택된다.
[3] 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하고, 이것의 치환된 아미드 또는 프로드러그는 화학식 IA이다:
Figure 112008034714102-PCT00004
[4] 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하고, 이것의 치환된 아미드 또는 프로드러그는 화학식 IB이다:
Figure 112008034714102-PCT00005
[5] 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하고, 이것의 치환된 아미드 또는 프로드러그는 화학식 IC이다:
Figure 112008034714102-PCT00006
[6] 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물의 신규한 사용을 제공하고, 이것의 치환된 아미드 또는 프로드러그는 화학식 ID이다:
Figure 112008034714102-PCT00007
[7] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 사용을 제공하고, 상기식에서:
환 A는 다음으로부터 선택되고:
Figure 112008034714102-PCT00008
환 A는 0-2개의 R24로 치환되고; 및,
R24는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택된다.
[8] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 신규한 사용을 제공하고, 상기식에서:
환 A는
Figure 112008034714102-PCT00009
이다.
[9] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가 능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태의 신규한 사용을 제공하고, 이것의 치환된 아미드 또는 프로드러그는 다음의 기로부터 선택된다:
1 푸란-2-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-1 1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-2 2-메톡시-N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
1-3 N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-이소니코틴아미드
1-4 N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
1-5 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-6 이소옥사졸-5-카르복실산{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-7 N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-벤즈아미드
2 3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)- 벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸 에스테르
3 3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
4 2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르
5 2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
5-1 3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
5-2 2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
5-3 3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
5-4 2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
6 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
7 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
7-1 [5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1- 일]-아세트산 tert-부틸에스테르
7-2 [5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아세트산
7-3 1-모르폴린-4-일-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로판-1-온
7-4 1-모르폴린-4-일-2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-에탄온
7-5 2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
7-6 2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
7-7 2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 메틸에스테르
7-8 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산 메틸에스테르
7-9 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산
7-10 2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
7-11 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌- 1-일메틸]-벤조산
7-12 4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸에스테르
7-13 4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산
7-14 3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
7-15 3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1 *3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
8 5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸에스테르
9 5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2- 카르복실산
N-메톡시-N-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
N-에톡시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
N-히드록시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
{1-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
N-(1H-테트라졸-5-일)-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온.
[10] 다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 신규한 제조를 제공한다.
[11] 다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 신규한 제조를 제공하고, 여기서, 질환, 장애, 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는다.
[12] 다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 신규한 제조를 제공하고, 여기서, 질환, 장애, 또는 질병은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택된다.
[13] 다른 구체예에서, 본 발명은 약학 조성물의 신규한 제조를 제공하고, 약학 조성물은 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 투여 경로에 적합하다.
[14] 다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 신규한 방법을 제공하고, 본 방법은 본 발명의 화합물의 효과적인 양을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
[15] 다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 방법을 제공하고, 질환, 장애, 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는다.
[16] 다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 방법을 제공하고, 질환, 장애, 및 질병은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택된다.
[17] 다른 구체예에서, 본 발명은 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 투여 경로를 통해 투여되는 신규한 방법을 제공한다.
[18] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 제공한다:
(화학식 I)
Figure 112008034714102-PCT00010
상기식에서:
X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
R1은 H 및 C1-C6알킬-R6로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00011
이고;
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
R6은 시아노, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤트시클로알킬, -N(R18)C(=O)-아릴, -N(R18)C(=O)-헤트아릴ㄹ로로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C1-C8알킬로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R9는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R10 및 R11은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 0-3 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬기는 0-3개의 R17로 치환되고;
R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트 아릴기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물을 제공하고, 상기식에서:
R1은 H 및 C1-C4알킬-R6으로부터 선택되고, 알킬기는 0-1개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00012
이고;
환 A는 보여지는 질소 및 7-10개의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C4알킬, 할로, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R6은 시아노, C3-C6시클로알킬, 3-6 원 헤트시클로알킬, 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C6시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-6 원 헤트시클로알킬, -N(R18)C(=O)-아릴, -N(R18)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 할로 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착되는 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 보여지는 탄소 원자 및 1-4개의 추가 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, 히드록실, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0-1개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R13은 OH, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C4알킬, 3-6 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-1개의 R20으로 치환되고;
R18 및 R19는 H, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C4알킬렌, 및 헤트아릴C1-C4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 상기식에서 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-1개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-5개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-1개의 C1-C4알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C4알킬렌, 헤트아릴C1-C4알킬렌, 히드록시, 및 C1-C4알킬옥시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, NR21R22, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C4알킬, 및 아릴C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및
Y는 O 및 S로부터 선택된다.
[20] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 IA)
Figure 112008034714102-PCT00013
[21] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 IB)
Figure 112008034714102-PCT00014
.
[22] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 IC)
Figure 112008034714102-PCT00015
.
[23] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 ID)
Figure 112008034714102-PCT00016
.
[24] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 상기식에서:
환 A는 다음으로부터 선택되고:
Figure 112008034714102-PCT00017
환 A 는 0-2개의 R24로 치환되고; 및,
R24는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택된다.
[25] 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하며, 상기식에서:
환 A는
Figure 112008034714102-PCT00018
이다.
[26] 다른 구체예에서, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 제공한다:
1 푸란-2-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-1 1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클 로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-2 2-메톡시-N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
1-3 N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-이소니코틴아미드
1-4 N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
1-5 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르
1-6 이속사졸-5-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-7 N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-벤즈아미드
2 3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
3 3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
4 2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
5 2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈 이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
5-1 3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
5-2 2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
5-3 3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
5-4 2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
6 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
7 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
7-1 [5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아세트산 tert-부틸에스테르
7-2 [5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아세트산
7-3 1-모르폴린-4-일-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로판-1-온
7-4 1-모르폴린-4-일-2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄- 6-카르보닐)-인돌-1-일]-에탄온
7-5 2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
7-6 2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
7-7 2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 메틸에스테르
7-8 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산 메틸에스테르
7-9 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산
7-10 2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
7-11 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산
7-12 4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸에스테르
7-13 4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산
7-14 3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
7-15 3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
8 5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸에스테르
9 5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산
N-메톡시-N-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
N-에톡시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
N-히드록시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
{1-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메 틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
N-(1H-테트라졸-5-일)-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태를 제공하고:
(화학식 I)
Figure 112008034714102-PCT00019
상기식에서:
X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
R1은 C1-C6알킬-R6로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00020
이고,
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
또 다르게는,
Figure 112008034714102-PCT00021
는
Figure 112008034714102-PCT00022
또는
Figure 112008034714102-PCT00023
이고
상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
Figure 112008034714102-PCT00024
는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개 의 R14로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
R6은 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 옥소 및 시아노로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R9는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R10 및 R11은 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께, 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R17로 치환되고;
R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트 아릴기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴-카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 O, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태를 제공하고:
(화학식 I)
Figure 112008034714102-PCT00025
X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
R1은 C1-C6알킬-R6로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고,
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00026
이고;
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
또 다르게는,
Figure 112008034714102-PCT00027
는
Figure 112008034714102-PCT00028
또는
Figure 112008034714102-PCT00029
이고
상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
Figure 112008034714102-PCT00030
는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
R6은 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤트시클로알 킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 옥소 및 시아노로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R9는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로 치환되고;
또 다르게는, R10 및 R11은 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬 렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께, 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R17로 치환되고;
R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께, 보여지는 질소, 4-10 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬 옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
단, X가 CR5일 때, R6는 -C(=O)R13이고, R13은 OH이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 제공하고, 상기식에서:
X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
R1은 C1-C6알킬-R6,로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00031
이고;
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 0-2개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
또 다르게는,
Figure 112008034714102-PCT00032
는
Figure 112008034714102-PCT00033
또는
Figure 112008034714102-PCT00034
이고
상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
Figure 112008034714102-PCT00035
는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
R6는 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 할로, 히드록시, 옥소 및 시아노로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R9는 그것들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬기는 0-3개의 R17로 치환되고;
R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시,및 NR18R19으로부터 선택되고;
R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴-카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
단, X가 CR5일 때, R6는 -C(=O)R13이고, R13은 OH이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 제공하며, 상기식에서
R1은 C1-C4알킬-R6이고, 알킬기는 0-1개의 R7로 치환되고;
R2는 수소, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
Figure 112008034714102-PCT00036
이고
환 A는 보여지는 질소 및 7-10개의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C4알킬, 할로, 히드록시, 옥소, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
또 다르게는,
Figure 112008034714102-PCT00037
는
Figure 112008034714102-PCT00038
또는
Figure 112008034714102-PCT00039
이고;
상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
Figure 112008034714102-PCT00040
는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐으로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
R5는 수소 및 C1-C4알킬로부터 선택되고;
R6는 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C6시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-6 원 헤트시클로알킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
R7은 할로로부터 선택되고;
R8, R9, R10 및 R11은 수소 및 C1-C4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, R8 및 R10은 그것들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 보여지는 2개의 탄소 원자 및 1-4개의 추가의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, 히드록실, 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 0-1개의 기로 치환되고;
R12는 H, OH, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R13은 OH, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, C1-C4알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
R15 및 R16은 H, C1-C4알킬, 3-6 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-1개의 R20으로 치환되고;
R18 및 R19는 H, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C4알킬렌, 및 헤트아릴C1-C4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-1개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
또 다르게는, R18 및 R19는 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-5개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-1개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-1개의 C1-C4알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C4알킬렌, 헤트아릴C1-C4알킬렌, 히드록시, 및 C1-C4알킬옥시로 치환되고;
R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알킬옥시, NR21R22, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
R21 및 R22는 H, C1-C4알킬, 및 아릴C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고; 및,
Y는 O 및 S로부터 선택되고;
단, X가 CR5일 때, R6은 -C(=O)R13이고, R13은 OH이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IA의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 IA)
Figure 112008034714102-PCT00041
.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IB의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 IB)
Figure 112008034714102-PCT00042
.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 IC의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 IC)
Figure 112008034714102-PCT00043
.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 ID의 신규한 화합물을 제공한다:
(화학식 ID)
Figure 112008034714102-PCT00044
.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R6은 아릴, 헤트아릴, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)-아릴, 또는 -N(HR18)C(=O)-헤트아릴로부터 선택되고, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공하고, R6는 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19 또는 -C(=NR15)NR15로부터 선택되고; 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공하고, R6는 -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19 또는 -C(=NR15)NR15로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R6는 -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, 또는 -N(R23)C(=Y)NR18R19으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R6는 -N(R23)C(=Y)NR18R19로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R7은 C1-C6알킬이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R7은 할로이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R7은 히드록시이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R7은 옥소이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, R7은 시아노이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, Y는 산소(O)이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 상기식에서
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 상기식에서
환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 추가의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 2고리 또는 3고리 환이고;
환 A는 C1-C4알킬, 할로, 히드록시, 옥소, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는 다음으로부터 선택되고:
Figure 112008034714102-PCT00045
환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-2개의 기로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는
Figure 112008034714102-PCT00046
이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는
Figure 112008034714102-PCT00047
이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는
Figure 112008034714102-PCT00048
이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는
Figure 112008034714102-PCT00049
이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는
Figure 112008034714102-PCT00050
이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 환 A는
Figure 112008034714102-PCT00051
이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고,
Figure 112008034714102-PCT00052
는
Figure 112008034714102-PCT00053
또는
Figure 112008034714102-PCT00054
이다.
상기식에서, Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
Figure 112008034714102-PCT00055
는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌기는 0-3개의 R14로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고,
Figure 112008034714102-PCT00056
는
Figure 112008034714102-PCT00057
또는
Figure 112008034714102-PCT00058
이고,
상기식에서, Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
Figure 112008034714102-PCT00059
는 C1-C4알킬, 할로, 히드록시, 옥소, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 신규 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또 는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 어떤 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물 또는 어떤 호변체 형태를 제공하고, 화합물은 다음의 군으로부터 선택된다:
푸란-2-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-아세틸-피페리딘-카르복실산{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
2-메톡시-N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-이소니코틴아미드
N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르
이속사졸-5-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-벤즈아미드
3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈 이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아 세트산 tert-부틸에스테르
[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아세트산
1-모르폴린-4-일-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로판-1-온
1-모르폴린-4-일-2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-에탄온
2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 메틸에스테르
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산 메틸에스테르
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산
2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메 틸]-벤조산
4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸에스테르
4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산
3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸에스테르
5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산
[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
트랜스-1-(2-메탄설포닐-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
시스-1-(2-메탄설포닐-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온
(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온
트랜스-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
시스-1-[2-(1 H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산{2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-{2-[(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
1-{2-[(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
시스-1-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조-이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
트랜스-1-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조-이미다졸-5-카르복실산
시스-모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
트랜스-모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로-[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산{2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산{2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-{2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
시스-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
트랜스-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
엔도-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
엑소-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-{2-[(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
1-{2-[(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
1-{2-[(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로-[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
시스-1-{2-[5-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-벤조이미다졸-1-일]-에틸카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
트랜스-1-{2-[5-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-벤조이미다졸-1-일]-에틸카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
1-{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸-카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
N-메톡시-N-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
N-에톡시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
N-히드록시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
{1-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
N-(1H-테트라졸-5-일)-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
{1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
{1-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하고, 약제는 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료에 유용하다.
다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 사용을 제공한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 사용을 제공하고, 질환, 장애, 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 사용을 제공하고, 질환, 장애, 및 질병은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 방법을 제공하고, 방법은 화학식 I의 화합물의 효과적인 양을 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 방법을 제공하고, 본 방법은 화학식 I의 화합물의 효과적인 양을 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한 방법을 제공하고, 질환, 장애 또는 질병은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용 으로부터 선택된다.
[27] 다른 구체예에서, 본 발명은 신규한 화합물을 제공하고, 이 약제는 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유리한 질환, 장애, 또는 질병의 치료에 유용하다.
[28] 다른 구체예에서, 본 발명은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 질환, 장애 및 질병에서 신규한 방법을 제공한다.
[29] 다른 구체예에서, 본 발명은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택되는 질환, 장애 또는 질병에서 신규한 방법을 제공한다.
[30] 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로서 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 신규한 방법을 제공한다.
[31] 다른 구체예에서, 본 발명은 경구, 비강, 볼, 경피, 폐, 또는 비경구 투여에 적합한 신규한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수도 있고, 라세미산염, 라세미 혼합물로서, 및 본 발명에 포함되는 모든 이성질체 뿐 아니라 이것의 혼합물과 함께 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 일어날 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이 러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 약학적으로 허용가능한 염기 부가 산, 약학적으로 허용가능한 금속 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 유기산 뿐 아니라 무기산의 염을 포함한다. 적당한 무기산의 대표적인 예는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산 및 질산을 포함한다. 적당한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트, 및 케토글루타레이트를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 부가 염의 추가 예는 본원에 참고문헌으로써 인용되는 J. Pharm. ScL, 66, 2 (1977)에 열거되어있는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 및 칼슘염을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 및 구아니딘을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 및 히스티딘을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 물 또는 공통 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매화합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염은 에테르, THF, 메탄올, tert-부탄올, 디옥산, 및 이소프로판올, 에탄올과 같은 용매에서 본 발명의 화합물을 수산화나트륨, 메톡사이드나트륨, 수소화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드, 수산화칼슘, 및 수산화마그네슘과 같은 염기의 1 내지 4 당량으로 반응시킴으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 사용될 수도 있다. 리신, 아르기닌, 디에탄올아민, 콜린, 구아니딘 및 이들의 유도체 등과 같은 유기산이 또한 사용될 수도 있다. 또 다르게는, 적용가능한 산 부가 염은 에틸아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 및 디옥산과 같은 용매에서 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, p-톨루엔, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 말레산, 살리실산, 히드록시나프톤산, 아스코르브산, 팔미트산, 숙신산, 벤조산, 벤젠설폰산, 및 타르타르산과 같은 산으로 처리함으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 또한 사용될 수도 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 화합물의 입체이성질체는 그것들의 단일 거울상이성질체 형태 내 시약 또는 촉매의 존재하에서 반응물을 사용함으로써 또는 통상적인 방법으로 입체이성질체의 혼합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 일부의 바람직한 방법은 적용가능한 만델산, 캠포설폰산, 타르타르산, 및 락트산와 같은 키랄산 또는 브루신, (R)- 또는 (S)-페닐 에틸아민, 신코나(cinchona)알칼로이드 및 이들의 유도체와 같은 키랄 염기과 함께 형성된 부분입체이성질체 염을 용해시키는 미생물의 분해력, 효소 분해력의 사용을 포함한다. 흔히 사용되는 방법은 Jaques et al. "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981)에 의해 수집된다. 더 구체적으로 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 아미드의 1:1 혼합물은 아미노산으로부터 유도된 키랄 아민, 아미노산, 아미노알코올로 처리함으로써 변환될 수 있고; 통상적인 반응 조건은 산을 아미드로 변환시키는데 사용될 수 있으며; 부분입체이성질체는 분별결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고 화학식 I의 화합물의 입체이성질체는 순수한 부분입체이성질체 아미드를 가수분해함으로써 제조될 수도 있다.
본 발명의 부분을 형성하는 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건하에서 상기 화합물의 결정화에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 재결정화를 위해 흔히 사용되는 다른 용매 또는 그것들의 혼합물; 다른 온도에서 결정화; 다양한 방식의 냉각, 결정화 동안 매우 빨리 내지 매우 천천히 냉각시키는 범위를 사용하는 것. 다형체는 또한 화합물을 가열 또는 용융 후 점진적 또는 빠른 냉각에 의해 획득될 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광학, ir 분광학, 시차주사열량계, 분말 X-선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의해 결정될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 프로드러그를 포함하고, 이는 활성 약학 기질이 되기 전 대사 과정에 의한 화학 변환을 받는다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 본 발명 화합물의 기능적 유도체일 것이고, 본 발명의 필요한 화합물로 생체내에서 용이하게 변환된다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정은, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier(1985)에서 설명된다.
효소 억제제와 같은 화합물이 생화학적 분석에서 매우 효능있고 선택적일 수 있지만 생체내에서는 아직 불활성일 수도 있음은 약물 발견에서 잘 알려진 문제이다. 생체이용가능성으로 불리는 이 결핍은 장에서 결핍 또는 부족한 흡수, 간에서 초회통과대사 및/또는 세포 내 부족한 흡수와 같은 많은 다른 인자로 인한 것일 수도 있다. 비록 생체이용가능성을 결정하는 인자가 완전히 이해되지 않는다고 하여도, 과학 문헌-당업자-에 화합물을 조절하는 방법의 많은 예들이 있다. 이것들은 생화학적 분석에서 효능있고 선택적이지만, 생체 내에서 생물학적으로 활성인 약물로의 낮은 또는 불활성을 보여준다.
부착 화학기에 의해 본래의 화합물로 불리는 본 발명의 화합물을 변형시키는 것은 본 발명의 범주 내이며 세포 또는 포유동물에서 흡수가 촉진되는 방법으로 상기 화합물의 생체이용가능성을 개선시킬 것이다.
상기 변형의 예는, 본 발명의 범주를 제한하는 어떤 방법으로 의도되는 것은 아니며, 하나 이상의 카르복시 기의 에스테르(예를 들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르, tert-부틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸에스테르 또는 다른 아실옥시메틸에스테르)로의 변환을 포함한다. 본 발명의 화합물, 부착 화학기에 의해 이렇게 변형되는 본래의 화합물은 '변형된 화합물'로 불린다.
본 발명은 또한 본 발명 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.
더 구체적으로, 본 발명에 따르는 화합물은 활성 세포내 글루코코르티코이드의 수준을 감소시키고, 따라서 이러한 조절 또는 감소가 유익한 질환, 장애 및 질병의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(Latent Autoimmune Diabetes in the Adult (LADA)), 1형 당뇨병, 심장혈관 질병, 심장혈관 장애, 지질대사의 장애를 포함하는 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애, 녹내장을 포함하는 안압의 조절장애, 면역장애, 부적절한 면역반응, 근골격장애, 위장장애, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 감소된 모발 성장 또는 다른 질병, 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 장애 또는 질환의 치료, 증가된 혈액 수준의 활성의 내생 또는 외생 글루코코르티코이드의 부작용, 및 이것의 어떤 조합, 증가된 수준의 내생 활성 글루코코르티코이드의 부작용, 쿠싱병, 쿠싱 증후군, 자가면역 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용, 염증성 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용, 염증 성분을 갖는 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용, 암 화학요법의 일부분으로서 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 수술/수술후 또는 다른 외상에 대한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용, 기관 또는 조직 이식에 있어서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유익한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 또는 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용에 적용가능하다. 또한 본 발명은 내장 지방 축적의 치료 및 고활성 항레트로바이러스 치료(HAART (highly active antiretroviral treatment)) 처리된 환자에서 인슐린 저항성에 대해 적용가능할 수도 있다.
더 구체적으로, 본 발명은 대사증후군, 2형 당뇨병, 비만의 결과로서 당뇨병, 인슐린 저항, 고혈당증, 식후 고혈당증, 고인슐린혈증, 부적당하게 낮은 인슐린 분비, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), 증가된 간 글루코오스 생산, 1형 당뇨병, LADA, 소아 당뇨병, 이상지질혈증, 당뇨 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 고콜레스테롤증, 감소된 HDL 콜레스테롤, 손상된 LDL/HDL 비, 지질 대사의 다른 장애, 비만, 내장 비만, 당뇨병의 결과로서 비만, 증가된 음식 섭취, 고혈압, 당뇨병 후기 합병증, 미세/거대알부민뇨, 신장해(nephropathy), 망막증, 신경 장해, 당뇨병 궤양, 심장혈관 질병, 동맥경화증, 아테롬성 동맥 경화증, 관동맥질환, 심비대, 심근허혈, 심장기능부전, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 심근경색, 부정맥, 감소된 혈류, 발기부전(남성 또는 여성), 근질환, 근조직의 손실, 근육소모, 근육 이화작용, 골다공증, 감소된 선형성장, 신경퇴행적 및 정신 장애, 알츠하이머병, 뉴런 사멸, 인지기능장애, 우울, 불안, 섭식 장애, 식욕 조절, 편두통, 간질, 화학물질에 첨가, 안압 장애, 녹내장, 다낭성 난소 증후군(PCOS), 부적절한 면역 반응, 부적절한 T 헬퍼-1/T 헬퍼-2 극성화, 박테리아 감염, 미코박테리아 감염, 곰팡이 감염, 바이러스 감염, 기생충 감염, 면역에 대한 부적절한 약물 반응, 면역 기능부전, 부분 또는 완전 탈모증, 또는 세포내 글루코코르티코이드 수준 및 이것의 어떤 조합으로 영향을 받는 다른 질병, 장애 또는 질환, 천식 및 아토피 피부염과 같은 알레르기-염증성 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용, 호흡기계의 장애, 예를 들어, 천식, 낭포성섬유증, 기종, 기관지염, 과민증, 간질성폐렴, 호산구성 폐렴, 폐섬유증과 같은 글루코코르티 코이드 수용체 작용제 처리의 부작용, 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용; 면역 시스템, 연결 조직 및 관절 장애, 예를 들어, 반응성 관절염, 류마티스 관절염, 쇼그렌증후군, 전신 홍반성 루프스, 루프스신염, 알레르기성 자반증, 베게너육아종증, 측두 동맥염, 전신 경화증, 맥관염, 유육종증, 피부근염, 다발성근염, 심상성 천포창의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용; 갑상선기능항진증, 저알도스테론증, 뇌하수체 기능 저하증과 같은 내분비 질병의 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리의 부작용; 혈액질병, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 혈소판감소증, 발작성야간혈색뇨증의 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 부작용; 척수질병, 척수의 종양압박, 뇌종양, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 화학요법 유도 구토와 같은 암의 글루코코르티코이드 작용제 처리의 부작용, 근육 및 신경근 관절에서 질병, 예를 들어, 중증근무력증 및 유전성 근질환(예를 들어, 뒤셴형 근 위축증)의 글루코코르티코이드 작용제 처리의 부작용, 글루코코르티코이드 수용체 작용제로 면역억제가 유익한 수술 및 이식, 예를 들어, 외상, 수술후 스트레스, 수술 스트레스, 신장이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장섬이식, 혈액줄기세포 이식, 골수 이식, 심장이식, 부신선 이식, 기관이식, 장이식, 각막이식, 피부이식, 각막형성술, 렌즈이식술, 및 기타 처리에 관한 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료의 부작용; 뇌 농양, 오심/구토, 감염, 고칼슘혈증, 부신 과형성증, 자가면역성 간염, 척수 질병, 낭상 동맥류의 글루코코르티코이드 작용제 처리의 부작용 또는 글루코코르티코이드 수용체 작용제가 임상적으로 유익한 효과를 제공하는 다른 질병, 장애 및 질환에서 글루코코르티코이드 수용체 작용제 치료에서 부작용에 적용가능할 수 있다.
따라서, 또 다른 관점에서 본 발명은 약학 조성물의 사용에 대한 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서, 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 조성물은 본 발명에 따르는 화합물의 바람직하게 약 0.05 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 바람직하게 약 0.1 mg/일 내지 약 1OOO mg/일, 및 더 바람직하게는 약 0.5 mg/일 내지 약 500 mg/일을 포함하는 단위 투약 형태이다.
다른 구체예에서, 환자는 적어도 약 1주일, 적어도 약 2주일, 적어도 약 4주일, 적어도 약 2달 또는 적어도 약 4달 동안 본 발명에 따르는 화합물로 치료된다.
또 다른 구체예에서, 약학 조성물은 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 또는 비경구 투여이다.
또한, 본 발명은 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 장애 및 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 장애 및 질병의 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 본 방법은 본 발명에 따르는 화합물의 효과적인 양을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 화합물은 상기 언급한 바와 같은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 어떤 질병 및 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 대해 사용된다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명 화합물은 감소된 수준의 활성의 세포내 글루코코르티코이드가 바람직한, 상기 언급한 질환 및 질병과 같은 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서 본 화합물은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증 (예를 들어, 심장혈관 질병, 동맥경화증, 및 아테롬성 동맥 경화증), 신경퇴행적 및 정신 장애, 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용의 치료를 위한 약제의 제조에 대해 사용된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 투여의 경로는 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 또는 비경구와 같은 적절한 또는 원하는 작용 자리에서 본 발명에 따르는 화합물을 효과적으로 수송하는 어떤 경로일 수 있다.
본 발명의 또 다른 관점에서, 본 화합물은 어떤 적당한 비율로 하나 이상의 추가의 활성 기질과 조합하여 투여된다. 이러한 추가의 활성 기질은, 예를 들어, 항비만제, 항당뇨병제, 지질대사를 조절하는 약제, 항고혈압제, 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 당뇨병으로부터 초래되는 또는 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및 비만으로부터 초래되는 또는 관련된 합병증 및 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 관점에서, 본 화합물은 하나 이상의 항 비만제 또는 식욕 조절제와 조합하여 투여된다.
이러한 약제는 CART (cocaine amphetamine regulated transcript) 작용제, NPY (neuropeptide Y) 길항제, MC4 (melano-cortin 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF (tumor necrosis factor) 작용제, CRF (corticotropin releasing factor) 작용제, CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein) 길항제, 우로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH (melanocyte-stimulating hormone) 작용제, MCH (melanocyte-concentrating hormone) 길항제, CCK (cholecystokinin) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장호르몬 방출 화합물, TRH (thyreotropin releasing hormone) 작용제, UCP 2 또는 3 (uncoupling protein 2 또는 3) 조절제, 렙틴 작용제, DA 작용제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) 조절제, RXR (retinoid X receptor)조절제, TR β 작용제, AGRP (Agouti related protein) 억제제, H3 히스타민 길항제, 오피오이드 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 엑센딘-4, GLP-1 및 섬모 신경성장인자(ciliary neurotrophic factor)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 항비만제는 렙틴; 덱스암페타민 또는 암페타민; 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민; 시부트라민; 올리스타트; 마진돌 또는 펜터민이다.
적당한 항당뇨제는 모두 본원에 참고로써 인용되는, EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), 예를 들어, NεB29-테트라데카노일 데스 (B30) 인간 인슐린, EP 214 826 및 EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), 예를 들어, AspB28 인간 인슐린, US 5,504,188 (Eli Lilly), 예를 들어, LysB28 Pro629 인간 인슐린, EP 368 187 (Aventis), 예를 들어, Lantus에서 개시되는 것과 같은 인슐린, 인슐린 유사체 및 유도체, Novo Nordisk A/S의 WO 98/08871에 개시된 것와 같은 GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1 ) 및 GLP-1 유도체 뿐 아니라 경구적으로 활성인 저혈당성 약제를 포함한다.
경구적으로 활성인 저혈당성 약제는 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티나이드, 글루코시다아제 억제제, Novo Nordisk A/S 및 Agouron Pharmaceuticals, Inc.의 WO 99/01423 에 개시된 것과 같은 글루카곤 길항제, GLP-1 작용제, Novo Nordisk A/S의 WO 97/26265 및 WO 99/03861에 개시된 바와 같은 칼륨 채널 개시자, DPP-IV(dipeptidyl peptidase-IV) 억제제, 글루코오스신생합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 포함되는 간효소 억제제, 당흡수 조절제, PPARα 조절제, PPARδ 조절제로서 지방과잉혈증 치료제 및 고지혈증 치료제와 같은 지방 대사작용을 변형하는 화합물, 콜레스테롤 흡수 억제제, HSL(hormone-sensitive lipase) 억제제 및 HMG 억제제(스타틴), 니코틴산, β세포의 ATP 의존 칼륨 채널에서 작용하는 RXR 작용제 및 약제를 포함한다.
한 구체예에서, 본 화합물은 인슐린, NεB29-테트라데카노일 데스 (B30) 인간 인슐린, AspB28 인간 인슐린, LysB28 ProB29 인간 인슐린, Lantus®과 같은 인슐린 유사체 또는 유도체, 또는 이들의 하나 이상을 포함하는 혼합 제제와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서 본 화합물은 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리카지드(glicazide)와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포르민과 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 메글리티나이드, 예를 들어, 레파글리나이드 또는 세나글리나이드와 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들어, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 5-[[4-[3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2-퀴나졸리닐]메톡시]페닐-메틸]티아졸리딘-2,4-디온과 같은 WO 97/41097에 개시된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 칼륨염과 조합하여 투여된다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 (-)3-[4-[2-페녹사진-10-일)에톡시]페닐]-2-에톡시프로피온산과 같은 WO 99/19313에 개시된 인슐린 증감제 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 아르기닌 염과 조합하여 투여될 수 있다.
다른 구체예에서 본 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 미글리 톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.
다른 구체예에서, 본 화합물은 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에서 작용하는 약제, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드 또는 레파글리니드와 조합하여 투여된다.
또한, 본 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 본 화합물은 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 테사글리타자르, EML-4156, LY-818, MK-767, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아시피목스, 프로부콜, 에제티미브 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.
본 화합물의 또 다른 구체예에서 하나 이상의 상기 언급된 화합물, 예를 들어, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보스, 레파글리니드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린, 인슐린 및 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다. 항고혈압제의 예는 β-차단제, 예를 들어, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 비소프롤롤푸머레이트, 에스몰롤, 아세부텔롤, 메토플, 아세부톨롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 네비볼롤, 테르타톨롤, 옥스프레놀롤, 아무솔랄울, 카르베딜롤, 라베타롤, β2-수용체 차단제, 예를 들어, S-아테놀롤, OPC-1085, ACE(angiotensin converting enzyme) 억제제, 예를 들어, 퀴나프릴, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 트랜도라프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 조페노프릴, S-5590, 파시도트릴, 회스 트-마리온 라우셀: 100240 (EP 00481522), 오마파트릴라트, 게모파트릴라트 및 GW-660511, 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜리아젬, 암로디핀, 니트렌핀, 베라파밀, 라시디핀, 레르칸디핀, 아라니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 에포노디핀, 이아시디핀, 이에르칸디핀, 마니디핀, 닐바디핀, 프라니디핀, 푸르니디핀, α-차단제, 예를 들어, 독사조신, 우라피딜, 프라조신, 테라조신, 부나조신 및 OPC-28326, 이뇨제, 예를 들어, 티아지드/설폰아미드(예를 들어, 벤드로플루메타지드, 클로로탈리돈, 히드로클로로티아지드 및 클로파미드), 루프 이뇨제(예를 들어, 부메타니드, 푸로세미드, 토라세미드) 및 칼륨 보존성 이뇨제(예를 들어, 아밀로리드, 스피로놀락톤), 엔도텔린 ET-A 길항제, 예를 들어, ABT-546, 암브리세탄, 아트라센탄, SB-234551, C1-1034, S-0139 및 YM-598, 엔도텔린 길항제, 예를 들어, 보센탄 및 J-104133, 레닌 억제제, 예를 들어, 알리스키렌, 바소프레신 V1 길항제, 예를 들어, OPC-21268, 바소프레신 V2 길항제, 예를 들어, 톨밥탄, SR-121463 및 OPC-31260, B형 나트륨배출 펩티드 작용제, 예를 들어, 네시리티드, 앤지오텐신 II 길항제, 예를 들어, 이르베사르탄, 칸데사르탄실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 칸데사르탄, CL-329167, 에프로사르탄, 이소사르탄, 올메사르탄, 프라토사르탄, TA-606 및 YM-358, 5-HT2 작용제, 예를 들어, 페놀도팜 및 케타세린, 아데노신 A1 길항제, 예를 들어, 나프토피딜, N-0861 및 FK-352, KT2-962와 같은 트롬복산 A2 길항제, 에카도트릴과 같은 엔도펩티다아제 억제제, LP-805와 같은 산화질소 작용제, MYD-37과 같은 도파민 D1 길항제, 놀로미롤과 같은 도파민 D2 작용 제, 오마코르와 같은 n-3 지방산, 트레프로스티닐, 베라프로스트와 같은 프로스타사이클린 작용제, 에크라프로스트 같은 PGE1 작용제, PST-223와 같은 Na+/K+ ATPase 조절제, KR-30450같은 칼륨 채널 활성제, PMD-3117, 인다파미드, CGRP-유니젠, 구아닐레이트 사이클라아제 자극제, 히드랄라진, 메틸도파, 도카르파민, 목소니딘, CoAprovel, MondoBiotech-811과 같은 백신이다.
추가 참고문헌은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)로 구성될 수 있다.
게다가, 본 화합물은 하나 이상의 글루코코르티코이드 수용체 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 글루코코르티코이드 수용체 작용제의 예는, 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손, 부틱시코르트, 클로베타솔, 플루니솔리드, 플루카티손 (및 유사체), 모메타손, 트리암시놀론아세토나이드, 트리암시놀론헥사아세토나이드 GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021 , NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 및 T-25 시리즈가 있다.
하나 이상의 상기 언급된 화합물과 본 발명에 따르는 화합물의 어떤 적당한 조합 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약학적으로 활성인 기질은 본 발명의 범주 내인 것으로 고려되도록 이해되어야 한다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여, 1회 또는 복수회의 투약으로, 투여될 수도 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1995)에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석액 뿐만 아니라, 임의의 기타 공지된 보조제 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(볼 및 혀밑을 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내, 진피내를 포함)경로(구강 경로가 바람직하다)와 같은 어떤 적합한 경로로 투여하기 위해 특이적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료대상의 일반적 상태 및 연령, 치료되는 질병의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것이다.
구강 투여용 약학적 조성물에는 하드 또는 소프트 캡슐, 정제, 트로키(troche), 드라제(dragees), 환제, 로젠지(lozenge), 분말 및 과립과 같은 고체 투약형이 포함된다. 적절한 경우, 이는 장용 코팅과 같은 코팅을 이용하여 제조될 수 있거나 또는 이는 당업계에서 주지된 방법에 따라 서방성 또는 지속 방출성과 같은 활성 성분의 방출을 제어하도록 제형화될 수 있다.
구강 투여용 액체 투약형에는 용액, 에멀션, 수성 또는 유성 현탁액, 시럽, 및 엘릭서제(elixir)가 포함된다.
비경구 투여용 약학 조성물에는 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현 탁액 또는 에멀션 뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원되는 멸균 분말이 포함된다. 데포(depot) 주사 제형이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로서 생각된다.
다른 적합한 투여 형태에는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부 패치, 임플란트 등이 포함된다.
전형적인 구강 투약량은 1일에 약 0.001 내지 약 100mg/체중kg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 50mg/체중kg, 더욱 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 10mg/체중kg의 범위에서, 1 내지 3 회 투약과 같은 1회 이상의 투약으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여 빈도 및 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료 대상의 일반적 상태, 치료되는 질병의 성질 및 심각성, 및 치료되어야 하는 어떤 수반 질병, 및 당업자에게 자명한 기타 요인에 의존할 것이다.
제형은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 편리하게 제공될 수도 있다. 1일 1 내지 3회와 같이, 1일 1회 이상의 구강 투여를 위한 전형적인 단위 투약형은 0.05 내지 약 2000mg, 예를 들어 약 0.1 내지 약 1000mg, 약 0.5mg 내지 약 500mg, 약 1mg 내지 약 200mg, 예를 들어, 약 100mg을 함유할 수도 있다.
정맥내, 경막내, 근육내와 같은 비경구 경로 및 유사한 투여에 관해, 일반적으로 투여량은 구강 투여를 위해 이용된 투여량의 약 절반 정도이다.
본 발명의 화합물은 자유 물질 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로서 일반적으로 이용된다. 자유 염기로 이용되는 화합물의 산 부가 염과 자유 산으로 이용되는 화합물의 염기 부가 염이 예이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 적 합한 유기 또는 무기산과 자유 염기를 반응시키거나, 적합한 유기 또는 무기 염기와 자유 산을 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 말한다. 본 발명에 따르는 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 이러한 염은, 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 본 발명에 따르는 화합물이 자유 산을 함유할 때, 이러한 염은, 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 당량으로 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 히드록시기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 화합물의 염은 나트륨이나 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 결합한, 상기 화합물의 음이온을 포함한다. 약학적으로 허용가능하지 않은 다른 염은, 본 발명의 화합물의 제조에서 유용할 수도 있고, 이것은 본 발명의 더 앞선 관점을 형성한다.
비경구 투여용으로, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 본 발명 화합물의 용액이 사용될 수도 있다. 이러한 수용액은 적절하게 완충시켜야 하고, 필요하다면, 액체 희석제를 우선 충분한 염수 및 글루코오스로 등장화 시켜야 한다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 적당한 담체의 예는, 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡시화된 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 시럽, 인지질, 젤라틴, 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는, 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은, 당업계에서 공지된 어떤 서방성 물질을 포함할 수도 있다. 제형은 또한 습윤화제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 당미제 또는 향미제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 합함으로써 형성되는 약학 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체는 그 후 개시된 경로의 투여에 적합한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 제형은 약학계에서 공지된 방법에 의해 단위 투약 형태로 용이하게 존재할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형은 각각은 소정량의 활성 성분을 함유하는, 캡슐 또는 정제와 같은 불연속 단위로서 존재할 수도 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수도 있다. 이들 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체에서의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션 형태로서의 형태일 수도 있다.
경구 용도로 의도된 조성물은 어떤 공지된 방법에 따라서 제조될 수도 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 훌륭하고 입에 맞는 조제약을 위해서, 당미제, 향미제, 착색제, 보존제로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수도 있다. 정제는 정제의 제조용으로 적합한 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수도 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨과 같은 비활성 희석제; 과립제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 또는 활석과 같은 비활성 희석제 일 수도 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있으나, 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 기술에 의해 코팅될 수도 있으며, 그것에 의하여 더 긴 시간에 걸쳐 지속적인 활성을 제공한다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수도 있다. 그것은 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하기 위해, 본원에 참고로써 포함된, 미국 특허 Nos. 4,356,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 예시된 기술에 의해 코팅될 수도 있다.
경구용 제형은 또한 하드 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있으며, 활성 성분은 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 또는 백토(kaolin) 또는 소프트 젤라틴 캡슐과 혼합되며, 여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조용으로 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 화합물을 함유할 수도 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 고무, 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 레시 틴과 같은 자연 발생 인지질, 또는 산화 알킬렌의 지방산과의 축합생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 산화물의 긴 사슬 지방족 알코올과의 축합생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화 에틸렌의 축합생성물, 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 산화 에틸렌의 축합생성물, 예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄모노올레이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 착색제, 향미제, 및 수크로오스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 당미제를 함유할 수도 있다.
유성의 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 낙화생 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일에 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 현탁 제형화 될 수도 있다. 유성의 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수도 있다. 이러한 것과 같은 당미제, 및 향미제는 입에 맞는 경구 조제약을 제공하기 위해 첨가될 수도 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조용으로 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 활성 화합물을 분산제 또는 습윤제와의 혼합물로 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에서 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 부가적인 부형제, 예를 들어, 당미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수도 있다.
본 발명의 약학적인 조성물은 또한 수중유 에멀션 형태가 될 수도 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 낙화생 오일, 또는 미네랄 오 일, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 그것의 혼합물일 수도 있다. 적합한 에멀션화제는 자연 발생 고무, 예를 들면, 아카시아검 또는 트래거캔스 고무, 자연 발생 인지질, 예를 들면, 대두, 레시틴, 그리고 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르의 산화에틸렌과의 축합생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 될 수도 있다. 에멀션은 또한 당미제 및 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘릭서제는 당미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스와 함께 제형화 될 수도 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 함유할 수도 있다. 약학적인 조성물은 멸균의 주사가능 수성 또는 유성의 현탁액 일 수도 있다. 이 현탁액은 상기 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하는 공지 방법에 따라 제형화 될 수도 있다. 살균 주사 제제는 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄디올의 용액과 같은, 멸균 주사 용액 또는 현탁액 일 수도 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, 및 등장의 염화 나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 편리하게 사용된다. 이러한 목적을 위해, 어떤 자극성이 적은 고정유는 모노 또는 디글리세라이드를 사용하여 사용될 수도 있다. 게다가, 올레산과 같은 지방산은 주사용 약의 제조에서 사용된다.
조성물은 또한 본 발명의 화합물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 조성물은 상온에서 고체이지만, 직장의 온도에서는 액체이고 직 장에서 녹아, 약물을 방출시키는 적합한 무자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 용도를 위해서는, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고제, 젤리, 현탁액의 용액 등이 생각된다. 이러한 용도의 목적을 위하여, 국소 용도는 구강 세정액 및 가글액을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 소형 유니라멜라 베시클(small unilamellar vesicles), 대형 유니라멜라 베시클(large unilamellar vesicles) 및 멀티라멜라 베시클과 같은, 리포좀 전달 체계의 형태로 투여될 수도 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수도 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 용매 화합물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
따라서, 더 구체적으로는, 본 발명에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 또는 그것의 프로드러그, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석액을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
고체 담체가 경구 투여용으로 사용된다면, 제조는 분말 또는 환약 형태로 하드 젤라틴 캡슐에 있도록 정제화될 수도 있거나, 트로키 또는 로젠지(lozenge)의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 다양하지만 보통 약 25mg 내지 1g일 것이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀션, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비 수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 액체의 형태일 수 있다.
통상적인 정제 기술에 의해 제조될 수도 있는 전형적인 정제는 다음을 함유할 수도 있다:
코어:
활성 화합물(자유 화합물 또는 그것의 염으로서) 5.0 mg
Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg
Cellulose, microcryst.(Avicel) 31.4 mg
Amberlite®IRP88* 1.0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. 적당량
코팅:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 9 mg
Mywacett 9-40 T** 약 0.9 mg
*Polacrillin potassium NF, 정제 붕해제, Rohm and Haas.
**아실화된 모노글리세라이드는 필름 코팅용 가소제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 이것이 필요한 포유동물인 환자, 특히 인간에게 투여될 수 있다. 이러한 포유동물은 또한 가축, 예를 들어, 가정용 애완동물과 야생과 같은 비가축 모두를 포함한다.
본원에 설명된 어떤 신규한 특징 또는 특징의 조합은 본 발명에서 필수적인 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 하기의 본 발명의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 대표적인 실시예에서 추가로 예시되지만, 이는 어떤 방법으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다.
다음의 실시예 및 일반 과정은 상기 확인한 화학식 I에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 다음의 실시예를 사용하여 상세하게 기술된다. 때때로, 본 반응은 본 발명의 개시된 범주 내에 포함되는 각 화합물에 대해 설명한 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 이에 대한 화합물은 당업자에게 용이하게 인식될 것이다. 이러한 경우에, 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있으며, 이는 방해하는 기의 적절한 보호에 의해, 다른 통상적인 시약의 변화에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의한다. 또 다르게는, 본원에 개시된 다른 또는 통상적인 반응은 본 발명의 화합물에 상응하는 제조에 적용가능할 것이다. 모든 분취 방법에서, 모든 시작 물질은 공지되어 있고 또는 공지된 출발 물질로부터 제조될 수도 있다. 본 화합물은 원소 분석 또는 핵자기공명(NMR)으로 확인되고, 표제 화합물에서 특징적 양성자를 지정하는 피크는 적절한 곳에서 존재한다. 1H NMR 이동(δH)은 내위 참고 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운 필드로 주어진다. M.p.는 융점 이며 ℃로 주어지고, 수정되지 않는다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck silica gel 60 (Art. 9385)에서 W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43: 2923 (1978)에 의해 설명되는 기술을 사용하여 수행된다. HPLC 분석은 실험 부분에서 설명되는 바와 같이 유속 =1ml/분의 물 및 아세토니트릴의 다양한 혼합물로 용리되는 5μm C184 x 250 mm 컬럼을 사용하여 수행된다.
마이크로웨이브 오븐 합성: 반응은 PersonalChemistry®로부터의 단일 모드 Emrys Optimizer EXP에서 밀봉된 마이크로웨이브 용기 내 마이크로웨이브 방사에 의해 가열된다.
분취 HPLC: 컬럼: 1.9 x 15 cm Waters XTerra RP-18. 버퍼: 15분 내 선형 기울기 5-95%, MeCN, 0.1% TFA, 15 ml/분의 유속. 모은 분획을 MeCN이 제거될 때까지 진공에서 증발 건조 또는 진공에서 증발시키고, 그 다음에 동결 및 동결 건조시킨다.
약어
d=일 수
g=그램
h=시간
Hz=헤르츠
L=리터
M=몰농도
mg=밀리그램
min=분
mL=밀리리터
mmol=밀리몰
mol=몰
ppm=백만분율
psi=평방인치당 파운드
ESI=전자 분사 이온화
m/z=질량 대 전하 비
mp=융점
MS=질량분석
HPLC=고압 액체 크로마토그래피
RP=역상
HPLC-MS= 고압 액체 크로마토그래피-질량분석
NMR=핵자기공명분광법
rt=실온
TLC=얇은막 크로마토그래피
DCM=디클로로메탄, CH2Cl2, 염화메틸렌
DIPEA=N,N-디이소프로필에틸아민
DMF=N,N-디메틸포름아미드
DMSO=디메틸설폭시드
EDAC=1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2O=디에틸에테르
EtOAc=에틸 아세테이트
HOBt=1-히드록시벤조트리아졸
MeCN=아세토니트릴
MeOH=메탄올
NMP=N-메틸피롤리딘-2-온
TEA=트리에틸아민
TFA=트리플루오로아세트산
THF=테트라히드로푸란
CDCl3=듀테리오 클로로포름
CD3OD=테트라듀테리오 메탄올
DMSO-d6=헥사듀테리오 디메틸설폭시드
분석
NMR
NMR 스펙트라를 각각 5 mm 선택 반전(SEI, 1H 및 13C), 5 mm 브로드 밴드 반 전 (BBI, 1H, 브로드 밴드) 및 5 mm 쿼드로 뉴클리어(QNP, 1H, 13C) 프로브헤드를 구비한 Bruker DRX300, DRX400 또는 AV400 기기에서 300 및 400 MHz로 기록하였다. 이동(δ)은 내위 참고 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 백만분율(ppm) 다운 필드로 주어진다.
HPLC - MS
HPLC-MS 방법
RP-분석을 3 분, 2.7 mL/분, 온도 4O℃에서 기울기 용리로 용매 A (수 중 0.05 % TFA)에서 5 % 내지 95 % 용매 B (아세토니트릴 중 0.05 % TFA)를 갖는 Waters X-terra MS C18 컬럼 (5μm, 3.0 mm x 50 mm)을 사용하는 Agilent MS 검출기 시스템 Model VL (MW 0-1000) 및 S. E. D. E. R. E Model Sedex 55 ELS 검출기 시스템으로 적합화된 Agilent HPLC 시스템 (1100 탈기장치, 1100 펌프, 1100 인젝터 및 1100 DAD)에서 수행하였다.
분취 기술
HPLC
HPLC 방법 Z3
RP-정제를 15 분, 40 mL/분, 210 nm에서 검출, 실온으로 기울기 용리로 용매 A(수 중 0.05 % TFA)에서 5 % 내지 95 % 용매 B (아세토니트릴 중 0.05 % TFA)로 Waters X-terra RP (10 μm, 30 mm x 150 mm)를 사용하는 Gilson 시스템 (3 Gilson 306 펌프, Gilson 170 DAD 검출기 및 Gilson 215 액체 핸들러)에서 수행하였다. 모 인 분획을 아세토니트릴이 제거될 때까지 진공에서 증발 건조 또는 진공에서 증발시킨 후, 동결 및 동결건조시켰다.
일반
하기의 실시예 및 본원에 예시된 일반과정은 명세서 내 및 합성 반응식에서 확인되는 일반 화학식 (I)에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물을 언급한다. 본 발명의 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조는 하기의 실시예를 사용하여 상세하게 기술된다. 때때로, 반응은 본 발명의 개시된 범위 내에 포함된 각 화합물의 예시로서 적용되지 않을 수도 있다. 이것에 대한 화합물은 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 이러한 경우에, 반응은 당업자에게 공지된 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있으며, 이는 방해하는 기의 적절한 보호에 의해, 다른 통상적인 시약의 변화에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의한다. 또 다르게는, 본원에 개시된 다른 또는 통상적인 반응은 본 발명의 화합물에 상응하는 제조에 적용가능할 것이다. 모든 분취 방법에서, 모든 시작 물질은 공지되어 있고 또는 유사한 공지된 화합물의 제조를 가지는 유사물에서 당업자에 의해 또는 본원에 예시된 일반 과정 A 내지 D에 의해 제조될 수도 있다. 본 화합물의 구조는 원소 분석 또는 핵자기공명(NMR)에 의해 확인되고, 표제 화합물에서 특징적 양성자를 지정하는 피크는 적절한 곳에서 존재한다.
일반 과정
일반 과정 (A)
환 A에 대응하는 NR3R4를 갖는 본 발명에 따르는 화학식 (Ia)의 화합물(R1, R3, 및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008034714102-PCT00060
상기 정의된 환 A에 대응하는 NR3R4를 갖는 화학식 II의 벤즈이미다졸은 커플링 시약(예를 들어, EDAC 및 HOBt)의 존재하에서 카르복실산 또는 화학식 III의 활성화된 카르복실산과 반응할 수 있고, 여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다. 이 반응은 주변 온도에서 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재하에서 적당한 용매(예를 들어, 디클로로메탄) 중에 수행될 수도 있다.
일반 과정 (B)
상기 정의된 환 A에 대응하는 NR3R4를 갖는 본 발명에 따르는 화학식 Ib의 화합물(R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008034714102-PCT00061
4-플루오로-3-니트로벤조산은 화학식 IV의 아민과 반응할 수 있고, R8, R9, R10, R11 및 R12는 상기 정의한 바와 같다. 이 반응은 주변 온도에서 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재하에서 적당한 용매(예를 들어, 에탄올) 중 수행되어 화학식 V의 2차 아닐린을 형성할 수 있다. 그 다음에 화학식 V의 카르복실산을 HOBT 및 EDAC로 활성화하고 화학식 VI의 아민과 반응시킬 수 있으며, NR3R4는 상기 정의한 바와 같은 환 A이다. 이 반응을 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재하에서 주변 온도에서 적당한 용매(예를 들어, THF) 중 수행하여 화학식 VII의 화합물을 형성한다. 화학식 VII의 화합물의 니트로 기는 촉매의 존재하에서(예를 들어, 활성화된 탄소 상의 팔라듐) 주변온도에서 적당한 용매(예를 들어, 메탄올/디클로로메탄) 중 압력하에 수소에 의해 감소될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 화학식 IX의 알데히드와 반응할 수 있고, R2는 상기 정의한 바와 같다. 이 반응은 건조제(예를 들어, 몰레큘러 시브 4Å)의 존재하에서 5O℃에서 적당한 용매(예를 들어, NMP)에서 수행하여 화학식 Ib 의 화합물을 형성할 수 있다.
일반 과정 (C)
환 A에 대응하는 NR3R4를 갖는 본 발명에 따르는 화학식 Ic의 화합물(R2, R3, 및 R4는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008034714102-PCT00062
4-아미노-3-니트로벤조산을 HOBT 및 EDAC로 활성화하고 화학식 VI의 아민과 반응시킬 수 있고, NR3R4는 상기 정의한 바와 같이 환 A이다. 이 반응을 염기(예를 들어, DIPEA)의 존재하에서 주변온도에서 적당한 용매(예를 들어, THF) 중 수행하여 화학식 X의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 X의 니트로 기는 촉매(예를 들어 활성화된 탄소 상의 팔라듐)의 존재하에서 주변 온도에서 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합물의 존재하에서 수소에 의해 감소되어 화학식 XI의 디아민을 형성할 수 있다. XI는 화학식 IX의 알데히드와 반응시킬 수 있으며, R2는 상기 정의한 바와 같다. 이 반응을 건조제(예를 들어, 몰레큘러 시브 4Å)의 존재하에서 5O℃에서 NMP 중 수행하여 표적 생성물(Ic)을 형성할 수 있다.
일반 과정 (D)
환 A에 대응하는 NR3R4를 갖는 본 발명에 따르는 화학식 Id의 화합물(R1, R3, 및 R4 및 R5는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다)은 하기와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008034714102-PCT00063
환 A에 대응하는 NR3R4를 갖는 화학식 XII의 인돌(R3, R4, 및 R5는 상기 정의한 바와 같다)을 화학식 XIII의 알킬/벤질 할로겐화물과 반응시킬 수 있고, R1은 염기(예를 들어, 수소화나트륨)의 존재하에서 상기 정의한 바와 같다. 이 반응을 환류까지의 온도에서 적당한 용매(예를 들어, DMF) 중 수행할 수 있다.
실시예 1 (일반 과정 (A))
푸란-2-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
Figure 112008034714102-PCT00064
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 건조 THF(2 mL) 중 2-푸로산(37 mg, 0.33 mmol)의 용액에 HOBt (49 mg, 0.36 mmol) 및 EDAC (82 mg, 0.43 mmol)를 첨가하였고, 결과 용액을 30분 동안 교반하였다. [1-(2-아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸- 5-일]-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온 트리플루오로아세테이트(150 mg, 0.33 mmol), 그 다음에 TEA (0.184 mL, 1.32 mmol)를 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 증발 건조시키고 결과 고체를 분취 HPLC로 정제하고, 진공에서 50℃에서 건조시켜 고체로서 100mg(70%)의 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 435; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.99 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.29-1.41 (m, 4H), 1.50-1.52 (m) 및 2.10-2.11 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 3.02 (d), 3.13 (d), 3.32 (d) 및 3.47 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.87-3.89 (m) 및 4.39-4.41 (m, 1H), 4.56 (t, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.89 (t, 1H), 8.54-8.58 (m, 1H), 9.07 (d, 1H).
하기의 화합물을 상기 실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00065
Figure 112008034714102-PCT00066
실시예 2 (일반 과정 (B))
3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
Figure 112008034714102-PCT00067
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 건조 NMP(10mL) 중 3-[2-아미노-4-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-페닐아미노]-프로피온산 에틸에스테르 (250 mg, 0.645 mmol)의 용액에 대략 200mg의 몰레큘러 시브 4Å, 그 다음에 아세트알데히드(93 uL, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시 간 동안 교반하였다. 반응을 물(100 mL)의 첨가로 퀀칭한 후 디에틸에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(4 x 200 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 결과 오일을 분취 HPLC로 정제하고, 진공상태 50℃에서 건조시켜 104 mg (38%)의 갈색 오일로서 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 426; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.06 (m, 6H), 1.11-1.23 (m, 7H), 1.24-1.28 (m) 및 1.55-1.65 (m, 1H), 1.36-1.45 (m, 2H), 1.50 (t, 3H), 1.74-1.81 (m, 1H), 2.23-2.30 (m) 및 3.12-3.20 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.96 (q, 2H), 3.22-3.35 (m, 1H), 3.32 (dd) 및 3.62 (dd, 1H), 4.03-4.07 (m) 및 4.63-4.67 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.45 (dt, 2H), 7.32-7.46 (m, 2H), 7.84 (d, 1H).
실시예 3
3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
Figure 112008034714102-PCT00068
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 96% 에탄올(5mL) 중 3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르 (104 mg, 0.244 mmol)의 용액에 1N NaOH(aq) (0.3 mL, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물(5mL)의 첨가로 퀀칭하였고 1N HCl로 pH 2로 산성화한 후 디에틸에테르(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 10 mL), 식염수 (10 mL)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켜 황색 오일로서 11 mg (11%)의 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 398; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.83-1.06 (m, 6H), 1.12-1.22 (m, 7H), 1.24-1.28 (m) 및 1.46-1.54 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), 1.63-1.74 (m, 1H), 2.22-2.32 (m) 및 3.15-3.27 (m, 1H), 2.26 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.51 (q, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.56 (d) 및 7.74 (d, 1H).
실시예 4 (일반 과정 (C))
2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
Figure 112008034714102-PCT00069
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 건조 NMP(25mL) 중 (3,4-디아미노페닐)-(1,3,3-트리메틸-6-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온 (500mg, 1.74 mmol)의 용액에 대략 500mg의 몰레큘러 시브 4Å, 그 다음에 에틸 2-포르밀-1-시클로프로판카르복실레이트(0.51 mL, 3.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100mL)의 첨가로 퀀칭한 후 디에틸에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3 x 100 mL), 식염수(100mL)로 세척하고, 건조시 키고(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 결과 오일을 분취 HPLC로 정제시키고, 50℃에서 진공에서 건조시켜 고체로서 60 mg (8%)의 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 410; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.06 (m, 6H), 1.07-1.20 (m, 4H), 1.25 (t, 3H), 1.27-1.34 (m) 및 1.49-1.66 (m, 3H), 1.36-1.48 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.30 (d) 및 3.65 (d, 1H), 4.00-4.06 (m) 및 4.57-4.65 (m, 1H), 4.14 (q, 2H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 10.37 (br s, 1H).
실시예 5
2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
Figure 112008034714102-PCT00070
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 96% 에탄올(3mL) 중 2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르 (60 mg, 0.147 mmol)의 용액에 1N NaOH (aq) (0.36 mL, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(3mL)의 첨가로 퀀칭하였고, 1N HCl로 pH 2로 산성화한 후 디에틸에테르(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 5 mL), 식염수 (5 mL)로 세척하였고, 건 조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켜 49 mg (88%)의 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 382; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87-1.06 (m, 6H), 1.08-1.20 (m, 4H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.39-1.45 (m) 및 1.48-1.64 (m, 3H), 1.70-1.90 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.18-2.30 (m) 및 2.43-2.61 (m) 및 2.85-3.02 (m, 2H), 3.15 (t) 및 3.66 (t, 1H), 3.20-3.34 (m, 1H), 3.88-4.01 (m) 및 4.54-4.65 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 1H), 7.69-7.85 (m, 2H).
다음의 화합물을 상기 실시예 2, 3, 4에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00071
실시예 6 (일반 과정 (D))
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
Figure 112008034714102-PCT00072
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 건조 DMP(5mL) 중 (1H-인돌-5-일)-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온 (250 mg, 0.84 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(30 mg, 1.26 mmol, 오일에서 60% 분산)을 첨가한 후 30분 동안 에틸 브로모프로피오네이트(168 mg, 0.93 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20mL)의 첨가로 퀀칭한 후 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 결과 고체를 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공에서 증발 및 50℃ 진공에서 건조시켜 125mg(37%)의 고체로서 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 397; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, 3H), 1.03 (d, 3H), 1.13-1.22 (m, 7H), 1.25-1.43 (m, 2H), 1.45 (s, 1H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.76-1.80 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 3.28-3.35 (m) 및 3.63 (d), 1H), 4.12-4.14 및 4.64-4.66 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 4.47 (t, 2H), 6.52 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.74 (d, 1H).
실시예 7
3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
Figure 112008034714102-PCT00073
에탄올(2mL)에서 3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 1N 수성 수산화 나트륨 용액(2mL)를 첨가하였고, 결과 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 1N 염산으로 산성화한 후 유기 휘발물을 진공에서 제거하고, 수성 잔여물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 결과 고체를 분취 HPLC로 정제하고, 50℃ 진공에서 건조시켜 고체로서 55 mg (74%)의 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 369; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.13-1.17 (m, 4H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 1H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 1H), 2.24-2.32 및 3.25-3.26 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 3.27-3.35 (m) 및 3.62-3.65 (m), 1H), 4.08-4.10 및 4.62-4.63 (m, 1H), 4.39 (t, 2H), 6.47-6.48 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 3H), 7.70 (d, 1H).
다음의 화합물을 상기 실시예 6, 7에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00074
Figure 112008034714102-PCT00075
Figure 112008034714102-PCT00076
실시예 8
5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸에스테르
Figure 112008034714102-PCT00077
질소의 비활성 분위기 하에 실온에서 건조 DMP(10mL) 중 1H-인돌-2,5-디카르복실산 2-에틸에스테르 (890 mg, 3.8 mmol)의 용액에 HOBt (570 mg, 4.2 mmol) 및 EDAC (951 mg, 4.9 mmol)를 첨가하였고, 결과 용액을 30분 동안 교반하였다. 1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (796 mg, 4.2 mmol)를 용액에 첨가한 후 DIPEA (1.98 mL, 11.4 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20mL)의 첨가로 퀀칭한 후 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 결과 고체를 용리액으로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:2)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하였고, 용매를 진공에서 증발시키고 50℃ 진공에서 건조시켜 고체로서 800 mg (57%)의 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 369; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.14-1.19 (m, 4H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 4H), 1.58-1.63 (m, 1H), 1.76-1.79 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.35 (d) 및 3.65 (d, 1H), 4.06-4.09 (m) 및 4.64-4.67 (m, 1H), 4.42 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 9.05 (s, 1H).
실시예 9
5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure 112008034714102-PCT00078
에탄올(10mL)에서 5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸에스테르 (500 mg, 1.35 mmol)의 용액에 1N 수성 수산화 나트륨 용액(10mL)을 첨가하였고, 결과 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 1N 염산 용액으로 산성화한 후 유기 휘발물을 진공에서 제거하고 수성 잔여물을 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 증발시켰다. 결과 고체를 50℃ 진공에서 건조시켜 고체로서 460 mg (100%)의 표제 화합물을 얻었다. MS-ESI m/z 341 ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88-0.99 (m, 6H), 1.07 (d, 3H), 1.16-1.19 (m, 1H), 1.27-1.50 (m, 4H), 1.74-1.77 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.99-4.07 (m) 및 4.38-4.40 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 11.93 (s, 1H), 13.04 (s, 1H).
실시예 10
[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
Figure 112008034714102-PCT00079
단계-A:
4-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르:
4-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (3g, 15.64 mmol)를 DMF (20 ml)에 용해시키고, DIPEA (5.8 g, 18.07mmol)를 첨가하였다. 2-아미노에탄올(1.1 g, 18.07mmol)을 그 후 온도 <20℃를 유지함으로써 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 반응의 완료를 TLC로 확인한 후, 반응 혼합물을 빙수에 첨가하였다. 분리된 황색 고체를 여과하였고, 냉수로 세척하고 최종적으로 헥산으로 세척하여 3.3 g (92%)의 4-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.5 (q, 2H), 3.7 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 5.1 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.6 (s, 1H).
단계-B:
3-아미노-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르:
메탄올에서 4-(2-히드록시-에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (3.0 g, 12.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (800 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 1기압에서 수소화하였다. 촉매를 여과시키고 메탄올을 증발시켜 2.6 g (99%)의 3-아미노-4-(2-히드록시에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르를 얻었다.
단계-C:
1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르: 3-아미노-4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르 (2.6 g, 12.0 mmol)를 포름산(20mL)에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 45℃에서 가열하였다. 반응의 완료를 TLC로 확인한 후, 포름산을 감압하에 <40℃에서 증발시키고, 결과 고체를 EtOAc로부터 재결정하였다. 상기 고체를 3N HCl에 용해시키고, 1시간 동안 주변 온도에서 교반하고, 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 2.1 g (78%)의 1-(2-히드록시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다. MS-ESI m/z 221 (M+1): 1H NMR( 300 MHz, DMSO-d6) δ 3.7 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.3 (t, 3H), 5.0 (t,1 H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)
단계-D:
1-(2-메틸설파닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르: 건조 THF:DME (25 mL : 15 mL)의 혼합물에서 1-(2-히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (0.5 g. 2.27mmol)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. NaH (0.081 g, 3.4 mmol)를 첨가하였고 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그 후 클로로-메틸 메틸 설파이드(0.285 g, 2.95 mmol) 및 NaI (0.408 g, 2.95 mmol)의 혼합물 그 다음에 TBAI(0.087 g, 0.22 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 밤새 주변 온도에서 교반시켰다. 그 후 포화된 염화 암모늄으로 퀀칭하였고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 증발시켜 0.53 g (83%)의 1-(2-메틸설파닐메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (s, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.95 (s,3H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.5 (d, H)
단계-E:
1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르:
메탄올(30 mL)에서 1-(2-메틸설파닐메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (3.0 g. 10.7mmol)의 용액을 O℃로 냉각하였고 이것을 물에서 옥손(4.88 g, 7.94몰)의 용액에 첨가하였다. 용액을 12시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이것을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하였고, EtOAc로 추출하였다. 용매의 제거로 2.0 g (60%)의 1-(2-메탄-설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르 복실산 메틸에스테르를 얻었다. MS-ESI m/z 313(M+1): 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.9 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 4.25 (t, 2H), 4.65 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.0 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.5 (s, 1H)
단계-F:
1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산: 1-(2-메탄설포닐메톡시에틸)-1-H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (1.0 g, 3.2mmol)을 THF (5 mL)에 용해시켰다. 수 중 LiOH (0.38 g, 16 mmol)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응을 5-10℃에서 2N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 그 다음에 이것을 여과하여 0.8g (84%)의 1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산을 얻었다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.9 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.7 (s, 1 H)
단계-G:
[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온:
DMF (5mL)에서 1-(2-메탄설포닐메톡시에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (0.5 g, 1.677mmol)의 용액에 데카히드로퀴놀린(0.257g, 1.845 mmol) 그 다음에 HOBt (0.25 g, 1.845 mmol) 및 DIPEA (0.65 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 을 0℃로 냉각시키고 EDCl.HCl (0.354 g, 1.845 mmol)을 첨가하였다. 점진적으로 주변 온도로 상승시키고 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 그 후 증발시키고, 잔여물을 물(5mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 식염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 미정제 아미드를 얻어 분취 HPLC로 정제하여 0.3 g (43%)의 [1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)-메탄온을 얻었다. MS-ESI m/z 420 (M+1): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1-1.9 (br, 13H), 2.8 (s, 3H), 3.0-3.3 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.3 (s, 1H)
다음의 화합물을 상기 실시예 10에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00080
실시예 11
1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
Figure 112008034714102-PCT00081
단계 A:
2-(2-메틸설파닐에틸)이소인돌-1,3-디온:
메탄올에서 N-브로모에틸프탈리미드 (1g, 3.953 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 분위기 하에 NaSMe (0.415 g, 5.929 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반시켰다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고 EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 유기층을 식염수 용액으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 2-(2-메틸설파닐에틸)이소인돌-1,3-디온 (0.88 g, 80%)을 얻었다. MS-ESI m/z 222 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.9 (m,2H), 3.9 (t, 1H), 2.8 (t,2H), 2.2 (s, 3H).
단계-B:
2-(2-메탄설포닐-에틸)-이소인돌-1,3-디온: 아세트산(10 mL)에서 2-(2-메틸설파닐에틸)-이소인돌-1,3-디온(2.5 g, 11.30 mmol)의 용액에 0℃에서 30% 과산화수소(6mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에서 과량의 과산화수소를 아황산나트륨의 포화 용액으로 퀀칭하였고, 결과 용액을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키 고 증발시켜 2-(2-메탄설포닐-에틸)-이소인돌-1,3-디온 (2.3 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.9 (m, 2H), 7.8 (m, 2H), 4.2 (t, 1H), 3.4 (t, 1H), 3.1 (s, 3H).
단계-C:
2-메탄설포닐-에틸아민:
히드라진 수화물(15 mL)을 0℃에서 CHCl3-에탄올 (:1 )의 혼합물 중 2-(2-메탄설포닐에틸)-이소인돌-1,3-디온 (3.123 g, 12.344 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과시키고 여과물을 농축하여 2-메탄설포닐에틸아민(1.2 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).
단계-D:
4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르:
DMF (15 mL)에서 2-메탄설포닐에틸아민(1.3 g, 10.56 mmol) 및 DIPEA (3.5 mL, 31.69 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (1.2 g, 15.84 mmol)를 일부분 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 식염수로 세척하였고 농축하여 4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (83%)를 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.9 (d, 1H), 8.6 (t, 1H), 8.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.0 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).
단계-E:
1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르:
4-(2-메탄설포닐-에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (1.63 g, 5.40 mmol)를 메탄올에 용해시키고, 이것에 10% Pd/C (150mg)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 1 기압에서 수소화하였다. 그것을 셀라이트를 통해 여과하였고 여과물을 농축하여 원하는 생성물을 얻었다. 미정제 물질(1.32 g, 4.85 mmol)을 포름산(10mL)에 넣었고 4시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 반응물을 농축하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고 농축하여 1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (77%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6).
δ 8.45 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.75 (t, 2H), 3.9 (s,3H), 3.8 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).
단계 F:
1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산:
메탄올에서 1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (0.2 g, 7.09 mmol)의 용액에 LiOH (50mg) 그 후에 물(1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 메탄올을 제거하고 수층을 시트르산으로 산성화하였다. 침전된 생성물을 여과하여 1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (90%)을 얻었다. MS-ESI m/z 269 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (br, 1H), 8.4 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 4.8 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.0 (s, 3H).
단계 G:
1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드:
DMF (5 mL)에서 1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (0.2 g, 0.74 mmol)의 용액에 HOBt (0.15 g, 0.89 mmol), DIPEA (0.4 mL, 2.23 mmol), 4-아미노아다만탄-1-올(0.15 g 0.89 mmol) 및 EDCI (0.21 g, 1.11 mmol)를 N2 분위기 하에서 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 이를 물로 희석하였고 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액, 식염수로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층의 농축으로 1-(2-메탄설포닐에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)-아미드 (0.05g)를 얻었다. MS-ESI m/z 418 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.2 (m,1 H), 3.6 (t, 2H), 2.7 (s,3H), 2.4 (s, 2H), 2.3 (m, 1H), 1.8 (m, 11H).
다음의 화합물을 상기 실시예 11에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합 성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00082
실시예 12
(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온
Figure 112008034714102-PCT00083
단계-A:
4-(2-시아노-에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르:
DMF(25 ml)에서 4-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (4.95 g, 24.8 mmol)의 용액에 3-아미노프로피오니트릴 푸마레이트(3.18 g, 12.4 mmol) 및 DIPEA (15 ml, 84.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시켰고 잔여물을 물(50mL)로 희석하였다. EtOAc(3x100 mL)로 추출하였고 유기층을 식염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시켰다. 용매의 제거로 4-(2-시아노에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (6.19 g, 98.5%)를 얻었다. MS-ESI m/z 250 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.8 (t, 2H), 3.8 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.5 (t, 1H), 8.9 (S, 1H)
단계-B:
3-아미노-4-(2-시아노에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르:
물(200mL)에서 염화암모늄(21.7 g, 406.3 mmol)의 용액에 4-(2-시아노에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (6.1 g, 24.5 mmol) 다음에 아연 분말 (42.8 g, 655.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 이를 뜨겁게 여과시키고 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 또한 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 식염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 증발시켜 4.1 g (75%)의 3-아미노-4-(2- 시아노-에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르를 얻었다. MS-ESI m/z 220 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.7 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (d, 1H)
단계-C:
1-(2-시아노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르:
3-아미노-4-(2-시아노-에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르(4.Og)에 포름산(25ml)을 첨가하였고 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 그 다음에 농축하였고 잔여물을 EtOAc로부터 재결정화하여 4.0 g (95%)의 1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다. MS-ESI m/z 230 (M+1); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.95 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 8.1 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H)
단계-D:
1-(2-시아노에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산:
THF (30 mL)에서 1-(2-시아노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (4.0 g, 17.4 mmol)의 용액에 물(8mL)에서 LiOH (1.67 g, 69.79 mmo) 그 다음에 MeOH (2 mL)를 첨가하였다. 1시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 그 다음에 이를 농축하였고 2N HCl로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과시키고 건조하여 1-(2-시아노에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (3.5 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.1 (t, 2H), 4.6 (t, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.42 (s, 1H)
단계-E:
3-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-프로피오니트릴:
DMF (2.5 mL)에서 1-(2-시아노에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (0.25 g, 1.16 mmol)의 용액에 HOBt (0.17 g, 1.27mmol) 다음에 엑소노르트로핀올 히드로클로라이드(0.21 g, 1.27mmol), DIPEA (0.45 g, 3.48 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 그 후 EDCI.HCl을 첨가하였고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 용매를 증발시키고 잔여물을 물(5mL)로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 식염수 용액으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 분취 HPLC로 정제시키고 0.26 g (67%)의 3-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-프로피오니트릴을 얻었다. MS-ESI m/z 325 (M+1).
단계-F:
3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온:
DMF(5 mL)에서 3-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로 [3.2.1] 옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-프로피오니트릴(250 mg, 0.7 mmol)의 용액에 아지드화 나트륨(184 mg, 2.83 mmol) 및 염화 암모늄(152 mg, 2.83 mmol)을 첨가하였고, 12시 간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 완전하게 증발시키고; 메탄올(20mL)을 첨가하고 여과시켰다. 여과물을 농축시키고 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 36 mg (13 %)의 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온을 얻었다. MS-ESI m/z 368 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.3-2.0 (m, 8H), 3.15 (s, 1H), 3.5 (t, 2H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.6 (br, 1H), 4.75 (t, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.6-7.7 (m, 2H), 8.25 (s, 1H).
다음의 화합물을 상기 실시예 11에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00084
실시예 13
3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
Figure 112008034714102-PCT00085
단계-A:
4-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸에스테르:
건조 DMF(100mL)에서 4-플루오로-3-니트로벤조산 (16.0 g, 0.0864 mol)의 용액에 탄산칼륨(59.0 g, 0.43 mol) 그 다음에 요오드화 메틸(24.5 g, 0.173 mol)을 교반하면서 첨가하였고, 혼합물을 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500mL)로 희석시키고, EtOAc (3x100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3x100 mL) 및 포화된 식염수 용액(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 17.0 g (99%)의 4-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸에스테르를 얻었다.
단계-B:
4-(2-클로로에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르:
건조 DMF(100mL)에서 4-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (10.0 g, 0.0502 mol)의 용액에 탄산 칼륨(59.0 g, 0.43 mol) 그 다음에 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드8.7 g, 0.075 mol)를 교반하면서 첨가하였고, 혼합물을 15시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(500 mL)로 희석하였고, 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 황색 고체를 얻었다(12.7 g, 98%). MS-ESI m/z 259 (M+1).
단계-C:
3-아미노-4-(2-클로로에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르:
메탄올(500mL)에서 4-(2-클로로에틸아미노)-3-니트로-벤조산 메틸에스테르 (12.7 g, 0.0492 mol)의 용액에 N2 분위기 하에서 10% Pd/C (1.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 3 kg 압력에서 파르 장치에서 수소화되었다. 촉매를 셀라이트에서 여과시키고 여과물을 농축하여 11.0 g (98 %)의 고체로서 3-아미노-4-(2-클로로에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르를 얻었다.
단계-D:
1-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르:
3-아미노-4-(2-클로로에틸아미노)-벤조산 메틸에스테르(11.0 g, 0.0482 mol)에 HCO2H (30 mL)를 첨가하였고 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응을 주변 온도로 냉각시키고 빙수(100mL)로 희석하였다. 반응 혼합물의 pH를 NaHCO3로 7로 조절하였고 침전된 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 연한 녹색 고체(9.9 g, 86%)의 1-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다. MS-ESI m/z 239 (M+1).
단계-E:
1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르:
건조 DMSO(90mL)에서 1-(2-클로로에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (9.9 g, 0.0416 mol)의 용액에 NaN3 (5.4 g, 0.0832 mol)를 교반하면서 첨가하였고, 혼합물을 75℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 빙수(500mL)로 희석하고 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 고체로서 9.3 g (91%)의 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다. MS-ESI m/z 246 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.8 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
단계-F:
1-(2-아지도-에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산:
THF/물 1:1 (100 mL)에서 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 메틸에스테르 (5.0g, 0.0204 mol)의 용액에 LiOH (0.73 g, 0.0306 mol)를 교반하면서 첨가하였고, 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물에 빙수(100mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 1N HCl로 5로 조절하였고 혼합물을 EtOAc (5x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수 용액(100 mL)으로 세척하였고, 건조(Na2SO4)시키고, 용매를 증발시켜 잿빛 고체의 4.2 g (89%)의 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산을 얻었다. MS-ESI m/z 232 (M+1); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.8 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
단계-G:
[1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메탄온:
건조 DMF(8.0 mL)에서 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (0.82 g, 0.00357 mol)의 용액에 HOBt (0.578 g, 0.00428 mol), DIPEA (1.9 mL, 0.0107mol), 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (0.5 g, 0.00393 mol)을 첨가하였고 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 결과 혼합물에 EDCI (0.82 g, 0.00428 mol)를 첨가하였고 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 빙수(100 mL)로 희석하였고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3x50 mL) 및 포화된 식염수 용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 (1.1 g, 98%)의 [1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메탄온을 얻었다. MS-ESI m/z 341 (M+1).
단계-H:
[1-(2-아미노-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-메탄온:
메탄올(15 mL)에서 [1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메탄온(1.1 g, 0.0035 mol)의 용액에 10% Pd/C (0.17 g)를 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 3kg 압력에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하였고, 여과물을 농축하여 [1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메탄온을 얻었다(0.87 g, 86%). MS-ESI m/z 315 (M+1).
단계-I:
3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}아미드:
A) 3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드:
건조 THF(5 mL)에서 피롤리딘-3-올(0.083 g, 0.955 mmol)의 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였고 0℃로 냉각시켰다. 결과 혼합물에 트리포스겐(0.127 g, 0.429 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
B) 건조 THF(5mL)에서 [1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)메탄온(0.25 g, 0.79 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 화합물 A를 서서히 첨가하였고 3시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 175 mg (54 %)의 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드를 얻었다. MS-ESI m/z 428 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.5 (t, 1H), 1.9 (m, 6H), 2.1 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.5 (t, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.8 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.25 (S, 1H),
실시예 14
4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
Figure 112008034714102-PCT00086
단계 A-F는 상기 실시예 13에서 사용한 것과 유사하다.
단계-G:
[1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)메탄온:
건조 DMF(7.0 mL)에서 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (1g, 0.00433 mol)의 용액에 HOBt (0.876 g, 0.00649 mol), DIPEA (2.25 mL, 0.0129 mol), 데카히드로퀴놀린 (0.902 g, 0.00649 mol)을 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 결과 혼합물에 EDCI (1.24 g, 0.00649 mol)를 첨가하였고 15시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100mL)로 희석하였고 EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켜 [1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)메탄온(1.5g, 98%)을 얻었다.
단계-H:
[1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)메탄온:
메탄올(10mL)에서 [1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)메탄온 (1.8 g, 0.0051 mol)의 용액에 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 3kg 압력에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트에서 여과하였고 여과물을 농축하여 [1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)메탄온 (1.5 g, 90%)을 얻었다.
단계-I:
4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로퀴놀린-1-카르보닐)벤즈이미다졸-1-일]에틸}아미드:
A) 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐 클로라이드:
건조 THF (5 mL)에서 피페리딘-4-올(0.074 g, 0.73 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물에 트리포스겐(0.076 g, 2.1 mmol)을 첨가하였고 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
B) 건조 THF(5 mL)에서 [1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(옥타히드로퀴놀린-1-일)메탄온(0.2 g, 0.613 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 화합물 A를 서서히 첨가하였고 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로퀴놀린-1-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]에틸}아미드의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.
이성질체 I (12 mg): MS-ESI m/z 454 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.30-1.80 (m, 13H), 2.0 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.5 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 7.73 분(95 %).
이성질체 II(8 mg): MS-ESI m/z 454 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 8H), 1.7 (m, 6H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.4 (t, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 7.86 분 (94 %).
실시예 15
1-{2-[(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
Figure 112008034714102-PCT00087
단계 A-F는 상기 실시예 14에서 사용한 것과 유사하다.
단계-G:
1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)-아미드:
건조 DMF(5.0 mL)에서 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (0.65 g, 0.0028 mol)의 용액에 0℃에서 HOBt (0.46 g, 0.0034 mol), DIPEA (2.5 mL, 0.014 mol), 4-아미노아다만탄-1-올(0.685 g, 0.0034 mol)을 교반하면서 첨가하였다. 결과 혼합물에 EDCI (0.65 g, 0.0034 mol)를 첨가하였고 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수(100mL)로 희석하였고 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 (1.0 g, 93.5%)의 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)-아미드를 얻었다. MS-ESI m/z 381 (M+1).
단계-H:
1-[(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)]-아미드: 메탄올(20 mL)에서 1-(2-아지도에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)-아미드 (1.0 g, 0.00263 mol)의 용액에 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 3kg 압력에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트로 여과하였고 여과물을 농축하여 1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드 (0.7 g, 75%)를 얻었다.
단계-I:
1-{2-[(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산(5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드:
건조 THF(5mL)에서 1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드 (0.35 g, 0.988 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 4-히드록시피페리딘-1-카르보닐 클로라이드를 서서히 첨가하였고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고, 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 1-{2-[(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산(5-히드록시아다만탄-2-일)-아미드의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.
이성질체 I (0.008 g): MS-ESI m/z 482 (M+1 ); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.4 (m, 3H), 1.6 (d, 3H), 1.8 (m, 9H), 2.0 (d, 2H), 2.2 (s, 1H), 2.4 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 5H), 4.0 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1 H). HPLC (VERYPOLM): tr = 6.59 분 (95 %).
이성질체 II (0.022 g): MS-ESI m/z 482 (M+1 ); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 1.4 (m, 3H), 1.5 (d, 2H), 1.8 (m, 5H), 1.9 (d,2H), 2.1 (d, 2H), 2.2 (brs, 1H), 2.3 (d, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.7 (m, 3H), 4.1 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.6 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). HPLC (VERYPOLM): tr = 6.12 분(98 %).
실시예 16
1-{2-[(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
Figure 112008034714102-PCT00088
단계 A-F는 상기 실시예 15에서 사용한 것과 유사하다.
단계-I:
A) 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐 클로라이드:
건조 THF(5mL)에서 티오모르폴린 1,1-디옥사이드 (0.181 g, 0.00105 mol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3 mL, 0.00191 mol)를 첨가하였다. 결과 혼합물에 트리포스겐(0.11 g, 0.00037mol)을 첨가하였고, 혼합물을 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다.
B) 건조 THF(5 mL)에서 1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드 (0.25 g, 0.706 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 화합물 A를 서서히 첨가하였고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 1-{2-[(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시아다만탄-2-일)-아미드의 시스 및 트랜스 이성질체를 얻었다.
이성질체 I (15 mg): MS-ESI m/z 516 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.5 (d, 2H), 1.8 (d, 4H), 1.9 (d, 2H), 2.1 (m, 3H), 2.3 (s, 2H), 2.7 (t, 4H), 3.6 (t, 2H), 4.1 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). HPLC (VERYPOLM): tr = 6.54 분 (98 %).
이성질체 II (17 mg): MS-ESI m/z 516 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.6 (d, 2H), 1.8 (d, 6H), 2.1 (d, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.4 (s, 2H), 2.7 (t, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (t, 4H), 4.0 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). HPLC (VERYPOL.M): tr = 6.84 분 (94 %).
실시예 17
1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
Figure 112008034714102-PCT00089
단계 A-F는 상기 실시예 16에서 사용한 것과 유사하다.
단계-I:
건조 THF(5mL)에서 [1-(2-아미노에틸)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-(3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-메탄온(0.2 g, 0.636 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.3mL, 1.91 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐 클로라이드를 서서히 첨가하였고 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰고 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드 (0.007 g, 2.3%)를 얻었다. MS-ESI m/z 476 (M+1); 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.5 (t, 1H), 1.8 (m, 4H), 2.1 (brs, 3H), 2.8 (s, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.8 (s, 4H), 4.2 (m, 2H), 4.5 (t, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.3 (s, 1H). HPLC (VERYPOLM): tr=6.24 분 (97 %).
다음의 화합물을 상기 실시예 13-17에서 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다:
Figure 112008034714102-PCT00090
Figure 112008034714102-PCT00091
Figure 112008034714102-PCT00092
Figure 112008034714102-PCT00093
약학적 방법
11βHSD1 효소 분석
재료
3H-코티존 및 항-래빗 Ig 코팅된 섬광근접측정(scintillation proximity assay (SPA)) 비드(bead)를 Amersham Pharmacia Biotech로부터, β-NADPH를 Sigma로부터, 래빗 항-코르티졸 항체를 Fitzgerald로부터 구입하였다. h-11βHSD1 (Hult et al., FEBS Lett., 441 , 25 (1998))으로 변환된 이스트의 추출을 효소의 근원으로서 사용하였다. 테스트 화합물을 DMSO(10mM)에 용해시켰다. 모든 희석을 50 mM TRIS-HCI (Sigma Chemical Co), 4 mM EDTA (Sigma Chemical Co), 0.1 % BSA (Sigma Chemical Co), 0.01% Tween-20 (Sigma Chemical Co) 및 0.005% 바시트라신 (Novo Nordisk A/S), pH=7.4을 함유하는 버퍼에서 수행하였다. Optiplate 96 웰 플레이트를 Packard에 의해 공급하였다. SPA 비드에 결합된 3H-코르티졸의 양은 TopCount NXT, Packard에서 측정하였다.
방법
h-11βHSD1 , 12OnM 3H-코르티손, 4 mM β-NADPH, 항체(1:200), 시험 화합물의 연속 희석 및 SPA 입자(2 mg/웰)를 웰에 첨가하였다. 반응을 다른 성분을 혼합함으로써 개시하였고, 30℃에서 60분 동안 쉐이킹 하에서 진행시켰다. 반응을 500 μM 카르벤옥솔론 및 1μM 코르티손을 함유하는 10배 과량의 스톱 버퍼의 첨가로 멈추었다. 데이터를 Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 분석하였다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태:
    (화학식 I)
    Figure 112008034714102-PCT00094
    상기식에서:
    X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
    R1은 C1-C6알킬-R6으로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
    또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
    Figure 112008034714102-PCT00095
    이고;
    환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 2고리 또는 3고리 환이고;
    환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌기는 0-3개의 R14기로 치환되고;
    또 다르게는
    Figure 112008034714102-PCT00096
    는
    Figure 112008034714102-PCT00097
    또는
    Figure 112008034714102-PCT00098
    이고
    상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    Figure 112008034714102-PCT00099
    는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
    R6은 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤트시클로알킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
    R7은 C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 옥소 및 시아노로부터 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
    또 다르게는, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
    또 다르게는, R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5 개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
    또 다르게는, R8 및 R10은 이들이 부착된 2개의 탄소 원자와 함께 2개의 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
    R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R17로 치환되고;
    R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
    R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬 기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
    R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
    R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
    또 다르게는, R18 및 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환으로 구성되고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴 C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴-카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
    R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 CR5 및 질소로부터 선택되고;
    R1은 C1-C6알킬-R6으로부터 선택되고, 알킬기는 0-3개의 R7로 치환되고;
    R2는 수소, 할로, C1-C6알킬, 및 -C(=O)R13으로부터 선택되고;
    또 다르게는, R1 및 R2는 독립적으로
    Figure 112008034714102-PCT00100
    이고;
    환 A는 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 2고리 또는 3고리 환이고;
    환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
    또 다르게는,
    Figure 112008034714102-PCT00101
    는
    Figure 112008034714102-PCT00102
    또는
    Figure 112008034714102-PCT00103
    이고
    상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    Figure 112008034714102-PCT00104
    는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환되고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, -C(=O)R13, 및 시아노로부터 선택되고;
    R6은 시아노, 아릴, 헤트아릴, -옥소C1-C6알킬-S(=O)nR13, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19, -C(=NR15)NR15, -N(R18)C(=O)R13, -N(R18)C(=O)-C3-C10시클로알킬, -N(R18)C(=O)-3-10 원 헤트시클로알킬로부터 선택되고, 시클로알킬, 헤트시클로알킬, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R16으로 치환되고;
    R7은 C1-C6알킬, 할로, 히드록시, 옥소 및 시아노로부터 선택되고;
    R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C8알킬, F, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, 히드록시, 및 C1-C6알킬옥시로부터 독립적으로 선택되고, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬옥시는 0-3개의 R17로 치환되고;
    또 다르게는, R8 및 R9는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
    또 다르게는, R10 및 R11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 보여지는 탄소 원자, 2-5개의 추가 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시 또는 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고;
    또 다르게는, R8 및 R10은 보여지는 탄소 원자, 1-4개의 추가의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화되는 환을 형성하고, 이 환은 할로, 트리할로메틸, C1-C6알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 및 헤트아릴C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-3개 의 기로 치환되고;
    R12는 H, OH, NR18R19, C3-C10시클로알킬, 3-10 원 헤트시클로알킬, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 및 -C(=NR15)NR16으로부터 선택되고; 시클로알킬 및 헤트시클로알킬 기는 0-3개의 R17로 치환되고;
    R13은 OH, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, C1-C8알킬옥시C1-C4알킬렌, 아릴, 헤트아릴, 아릴옥시, 헤트아릴옥시, 및 NR18R19로부터 선택되고;
    R14는 할로, 히드록시, 옥소, 및 시아노로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 H, C1-C8알킬, 3-10 원 시클로알킬, 할로, OH, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, 아릴, 및 헤트아릴로부터 독립적으로 선택되고, 알킬 및 시클로알킬기는 0-3개의 R20으로 치환되고;
    R17은 할로, OH, 옥소, 니트로, 시아노, -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, NR18R19, C1-C8알킬, C1-C6알킬옥시, 및 아릴옥시로부터 선택되고;
    R18 및 R19는 H, C1-C8알킬, C1-C8알킬옥시, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 및 헤트아릴C1-C6알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, 알킬/알킬렌, 아릴, 및 헤트아릴 기는 0-3개의 R20으로 독립적으로 치환되고;
    또 다르게는, R18 및 R19는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 보여지는 질소, 4-10개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 0-2개의 추가 헤테로원자로 구성되는 포화 또는 부분적으로 포화된 1고리, 2고리, 또는 3고리 환을 형성하고, 이 환은 0-3개의 C1-C8알킬, 아릴, 헤트아릴, 아릴C1-C6알킬렌, 헤트아릴C1-C6알킬렌, 히드록시, 옥소, C1-C6알킬옥시, 아릴C1-C6알킬옥시, 헤트아릴C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬, C1-C6알킬카르보닐, 아릴-카르보닐, 헤트아릴카르보닐, 아릴C1-C6알킬카르보닐, 헤트아릴C1-C6알킬카르보닐, C1-C6알킬카르복시, 아릴카르복시, 헤트아릴카르복시, 아릴C1-C6알킬-카르복시, 및 헤트아릴C1-C6알킬카르복시로 치환되고;
    R20은 H, OH, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, C1-C6알킬, C1-C6알킬옥시, NR21R22, 메틸렌디옥소, 디할로메틸렌디옥소, 트리할로메틸, 및 트리할로메틸옥시로부터 선택되고;
    R21 및 R22는 H, C1-C8알킬, 및 아릴C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R23은 H 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    Y는 O 및 S로부터 선택되고;
    단, X가 CR5일 때, R6는 -C(=O)R13이고, R13은 OH인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IA인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 IA)
    Figure 112008034714102-PCT00105
    .
  4. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IB인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 IB)
    Figure 112008034714102-PCT00106
    .
  5. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 IC인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008034714102-PCT00107
    .
  6. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 ID인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 ID)
    Figure 112008034714102-PCT00108
    .
  7. 제1항에 있어서, R6는 -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, -N(R18)S(=O)nR13, -N(R23)C(=Y)NR18R19 또는 -C(=NR15)NR15로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R6는 -C(=O)R13, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19, 또는 -N(R23)C(=Y)NR18R19로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6는 N(R23)C(=Y)NR18R19로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, Y는 산소(O)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 환 A는 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112008034714102-PCT00109
    환 A는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, 옥소, 시아노, COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 및 C1-C6알킬옥시로부터 선택되는 0-2개의 기로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서, 환 A는
    Figure 112008034714102-PCT00110
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 환 A는
    Figure 112008034714102-PCT00111
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 환 A는
    Figure 112008034714102-PCT00112
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 환 A는
    Figure 112008034714102-PCT00113
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제11항에 있어서, 환 A는 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제11항에 있어서, 환 A는
    Figure 112008034714102-PCT00115
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    Figure 112008034714102-PCT00116
    는
    Figure 112008034714102-PCT00117
    또는
    Figure 112008034714102-PCT00118
    인 것을 특징으로 하는 화합물
    (상기식에서 Rx는 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고;
    Figure 112008034714102-PCT00119
    는 C1-C8알킬, 할로, 히드록시, -COOH, -CONR18R19, -S(=O)nR13, -S(=O)nNR18R19 옥소, 시아노, C1-C6알킬옥시, C1-C6알킬옥시C1-C6알킬렌, 및 C1-C6알킬카르보닐로부터 선택되는 0-3개의 기로 치환되고, 각각의 알킬/알킬렌 기는 0-3개의 R14로 치환된다).
  19. 다음의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태:
    푸란-2-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    1-아세틸-피페리딘-4-카르복실산{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    2-메톡시-N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
    N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-이소니코틴아미드
    N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아세트아미드
    {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸에스테르
    이속사졸-5-카르복실산 {2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    N-{2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-벤즈아미드
    3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
    3-[2-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
    2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
    2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
    3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
    2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산 에틸에스테르
    3-[2-메틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-벤즈이미다졸-1-일]-프로피온산
    2-[1-에틸-5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-시클로프로판카르복실산
    3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
    3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
    [5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아세트산 tert-부틸에스테르
    [5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-아세트산
    1-모르폴린-4-일-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로판-1-온
    1-모르폴린-4-일-2-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-에탄온
    2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
    2,2-디메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
    2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 메틸에스테르
    3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산 메틸에스테르
    3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-부티르산
    2-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
    3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산
    4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산 메틸에스테르
    4-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일메틸]-벤조산
    3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산 에틸에스테르
    3-[5-(4-아자-트리시클로[4.3.1.1*3,8*]운데칸-4-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온산
    5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸에스테르
    5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-1H-인돌-2-카르 복실산
    N-메톡시-N-메틸-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
    N-에톡시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
    N-히드록시-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
    {1-[2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
    {1-[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
    {1-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
    N-(1H-테트라졸-5-일)-3-[5-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르보닐)-인돌-1-일]-프로피온아미드
    {1-[2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로-[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
    {1-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메틸-6-아자-비시클로-[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온
    {1-[2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-1H-인돌-5-일}-(1,3,3-트리메 틸-6-아자-비시클로[3.2.1]옥트-6-일)-메탄온 .
  20. 다음의 군으로부터 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 그것의 염, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 광학 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물, 또는 어떤 호변체 형태:
    [1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
    (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
    트랜스-1-(2-메탄설포닐-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    시스-1-(2-메탄설포닐-메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐메톡시-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
    1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-메탄온
    (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H- 벤조이미다졸-5-일]-메탄온
    [1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-일]-(옥타히드로-퀴놀린-1-일)-메탄온
    1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    (3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온
    (옥타히드로-퀴놀린-1-일)-{1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-일}-메탄온
    트랜스-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    시스-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산{2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    1-{2-[(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    1-{2-[(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다 졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    시스-1-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조-이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    트랜스-1-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조-이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    시스-모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    트랜스-모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로-[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    1-{2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
    3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2. 1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    시스-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    트랜스-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(옥타히드로-퀴놀린-1-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    엔도-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    엑소-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    1-{2-[(1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    1,1-디옥소-티오모르폴린-4-카르복실산{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]-옥탄-8-카르보닐)-벤조-이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    1-{2-[(4-히드록시-피페리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    1-{2-[(3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-아미노]-에틸}-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 (5-히드록시-아다만탄-2-일)-아미드
    모르폴린-4-카르복실산 {2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로-[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸}-아미드
    시스-1-{2-[5-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-벤조이미다졸-1-일]-에 틸카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
    트랜스-1-{2-[5-(5-히드록시-아다만탄-2-일카르바모일)-벤조이미다졸-1-일]-에틸카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산
    1-{2-[5-(3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보닐)-벤조이미다졸-1-일]-에틸-카르바모일}-피페리딘-4-카르복실산 .
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료에 유용한 약제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 질환, 장애, 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서, 질환, 장애, 또는 질병은, 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 활성성분으로 서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 또는 비경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  26. 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애, 또는 질병의 치료를 위한 약학 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  27. 제26항에 있어서, 질환, 장애 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 것을 특징으로 하는 사용.
  28. 제26항에 있어서, 질환, 장애 또는 질병은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 투여 경로에 적합한 것을 특징으로 하는 사용.
  30. 11βHSD1의 활성의 조절 또는 억제가 유익한 질환, 장애 또는 질병의 치료를 위한, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 이것이 필요한 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 질환, 장애, 및 질병은 세포내 글루코코르티코이드 수준에 의해 영향을 받는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제30항에 있어서, 질환, 장애, 또는 질병은 대사증후군, 인슐린 저항, 이상지질혈증, 고혈압, 비만, 2형 당뇨병, 내당능장애 (IGT), 공복 혈당 장애 (IFG), IGT로부터 2형 당뇨병으로의 진행, 대사증후군의 2형 당뇨병으로의 진행, 당뇨병 후기 합병증, 신경퇴행적 및 정신 장애 및 글루코코르티코이드 수용체 작용제 처리 또는 치료의 부작용으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구, 비강, 볼, 경피, 폐 및 비경구로부터 선택되는 경로를 통하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515956A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
EP1948190A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
JP2009530346A (ja) * 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
WO2007115935A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
KR101109436B1 (ko) 2006-11-02 2012-02-06 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 히드록시아다만탄아민의 제조 방법
WO2008101914A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519240A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
JP2010519239A (ja) * 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2007349112A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP2152081B1 (en) * 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
EP2150109B1 (en) * 2007-04-24 2012-09-19 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted amides
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW201014822A (en) 2008-07-09 2010-04-16 Sanofi Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010059618A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide compounds
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8513430B2 (en) 2010-07-27 2013-08-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted thiazol-2-ylamine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as 11-beta HSD1 modulators
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
US9708268B2 (en) 2012-04-30 2017-07-18 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
CA2903023C (en) 2013-03-13 2021-11-02 Unilever Plc Personal care photoprotective compositions with tricyclodecane amides
JP6364031B2 (ja) 2013-03-13 2018-07-25 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ パーソナルケア組成物からのある芳香剤構成成分の長期送達
WO2014139963A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Unilever Plc Cosmetic compositions with tricyclodecane amides
EA031458B1 (ru) 2013-12-09 2019-01-31 Юнилевер Н.В. Способ получения адамантанамидов

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1025881B (de) 1955-11-26 1958-03-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
US2913454A (en) 1956-11-23 1959-11-17 Schenley Ind Inc Certain cycloalkanotriazoles, process and intermediates
US3723442A (en) 1970-12-31 1973-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical 3-oxo-1-oxa-4,8-diazaspiro(4.5)decanes
US3784551A (en) 1971-07-08 1974-01-08 Yoshitomi Pharmaceutical 2-oxo-1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) decanes and related compounds
FR2456731A1 (fr) 1979-05-16 1980-12-12 Choay Sa Nouveaux derives substitues d'ary
US4350696A (en) 1980-03-08 1982-09-21 Pfizer Inc. Imidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU557300B2 (en) 1982-03-16 1986-12-18 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Substituted 1h-pyrazolo(1,5-alpha)pyrimidines and processes for their preparation
DE3445377A1 (de) 1983-12-23 1985-07-04 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Carbocylische und heterocyclische carbonsaeureester und -amide von ueberbrueckten und nicht ueberbrueckten cyclischen stickstoffhaltigen aminen oder alkoholen
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5225402A (en) 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US5169850A (en) 1990-01-22 1992-12-08 American Cyanamid Company N-(dialkylamino)methylene)-substituted pyrazolo(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides and N-(dialkylamino)methylene-substituted-4,5-dihydropyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine-3-carboxamides
US5648375A (en) 1990-02-12 1997-07-15 Virginia Commonwealth University Use of hydrophobic compounds and anesthetics in combination with allosteric hemoglobin modifiers
US5122539A (en) 1990-02-12 1992-06-16 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5731454A (en) 1990-02-12 1998-03-24 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin useful for decreasing oxygen affinity and preserving oxygen carrying capability of stored blood
US5432191A (en) 1990-02-12 1995-07-11 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5677330A (en) 1990-02-12 1997-10-14 The Center For Innovative Technology Medical uses of allosteric hemoglobin modifier compounds in patient care
US5049695A (en) 1990-02-12 1991-09-17 Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifiers
US5705521A (en) 1990-02-12 1998-01-06 The Center For Innovative Technology Use of allosteric hemoglobin modifiers in combination with radiation therapy to treat carcinogenic tumors
US5591892A (en) 1990-02-12 1997-01-07 Center For Innovative Technology Allosteric modifiers of hemoglobin
US5382680A (en) 1990-12-07 1995-01-17 The Center For Innovative Technology Allosteric hemoglobin modifier compounds
US5290803A (en) 1990-02-12 1994-03-01 The Center Of Innovative Technology Using allosteric hemoglobin modifiers to decrease oxygen affinity in blood
US5872282A (en) 1990-12-07 1999-02-16 Virginia Commonwealth University Allosteric modifiers of hemoglobin
FR2677984B1 (fr) 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5260325A (en) 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
US5258407A (en) 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
US5932569A (en) 1992-12-04 1999-08-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolobenzazepine derivatives
US5571813A (en) 1993-06-10 1996-11-05 Beiersdorf-Lilly Gmbh Fused pyrimidine compounds and their use as pharmaceuticals
US5395846A (en) 1993-06-25 1995-03-07 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Amino Bi- and tri-carbocyclic aklane bis-aryl squalene synthase inhibitors
FR2708608B1 (fr) 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés de N-sulfonylbenzimidazolone, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
ES2152989T3 (es) 1993-08-10 2001-02-16 Black James Foundation Ligandos para los receptores de gastrina y cck.
US5674879A (en) 1993-09-24 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Compositions including and methods of using conformationally restricted angiotensin II antagonist
US5426105A (en) 1993-09-24 1995-06-20 G.D. Searle & Co. Conformationally restricted angiotensin II antagonists
TW279860B (ko) 1993-11-12 1996-07-01 Ciba Geigy Ag
DE4338784A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Langhals Heinz Perylen-3,4-dicarbonsäureimide - neue hoch lichtechte Fluoreszenzfarbstoffe
GB9409150D0 (en) 1994-05-09 1994-06-29 Black James Foundation Cck and gastrin receptor ligands
WO1995032949A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US6001879A (en) 1995-08-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Acylaminosalicylic acid amides and their uses as pesticides
FR2741878B1 (fr) 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
TW359669B (en) 1995-12-15 1999-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Benzazepine derivatives
US6124289A (en) 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
AU738197C (en) 1997-04-22 2002-05-16 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
US6506783B1 (en) * 1997-05-16 2003-01-14 The Procter & Gamble Company Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
US6541477B2 (en) 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
US6479552B2 (en) 1999-09-23 2002-11-12 G.D. Searle & Co. Use of substituted N, N-disubstituted diamino compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
CA2465326C (en) 2001-11-01 2011-03-29 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines for decreasing ion flow through a voltage-dependent sodium channel
JP2003286171A (ja) 2002-03-28 2003-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd Ｐａｒ阻害剤
AU2003226149A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Substituted aryl amides
AU2003250117B2 (en) 2002-07-29 2007-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel benzodioxoles
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
DE60310991T2 (de) 2002-11-07 2007-10-18 Merck & Co, Inc. Phenylalaninderivate als hemmer der dipeptidyl peptidase zur behandlung oder prävention von diabetes
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2004215481B2 (en) 2003-02-28 2010-11-11 Teijin Pharma Limited Pyrazolo(1,5-A)pyrimidine derivatives
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
AU2004218456A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists.
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP2239012A3 (en) * 2003-04-11 2011-06-15 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted amide derivatives and pharmaceutical uses thereof
JP2006522747A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 縮合１，２，４−トリアゾールの薬学的使用
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US7501405B2 (en) 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP1615697A2 (en) * 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
US20050261302A1 (en) 2004-04-29 2005-11-24 Hoff Ethan D Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme and their therapeutic application
WO2006016882A2 (en) 2004-07-08 2006-02-16 Ndsu Research Foundation Methods and materials for enhancing the effects of protein modulators
JP2008515956A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型活性スピロ化合物
US7511175B2 (en) 2005-01-05 2009-03-31 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101302627B1 (ko) 2005-01-05 2013-09-10 아비에 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제
CN1736485A (zh) 2005-06-29 2006-02-22 上海美迪西生物医药有限公司 香草醛受体激动剂用于制备抗阿尔茨海默病产品的用途
EP1948190A2 (en) 2005-11-01 2008-07-30 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
JP5089185B2 (ja) 2006-02-02 2012-12-05 大塚製薬株式会社 コラーゲン産生抑制剤。
JP2009530346A (ja) 2006-03-21 2009-08-27 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー メタボリックシンドロームの治療用のアダマンタン誘導体
WO2007115935A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
JP2009539937A (ja) 2006-06-16 2009-11-19 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用
EP1878721A1 (en) 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008101907A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519239A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド
WO2008101914A2 (en) 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
JP2010519240A (ja) 2007-02-23 2010-06-03 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド
AU2007349112A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2010522766A (ja) 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
EP2152081B1 (en) 2007-04-11 2012-10-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel compounds
EP2150109B1 (en) 2007-04-24 2012-09-19 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted amides

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006310519A1 (en) 2007-05-10
CN101355938A (zh) 2009-01-28
US20110312949A1 (en) 2011-12-22
CA2627307A1 (en) 2007-05-10
EP1945207A2 (en) 2008-07-23
WO2007051811A2 (en) 2007-05-10
EA200801492A1 (ru) 2008-10-30
US8053431B2 (en) 2011-11-08
BRPI0618051A2 (pt) 2011-08-16
WO2007051811A3 (en) 2008-01-24
JP2009513611A (ja) 2009-04-02
US20090118259A1 (en) 2009-05-07
IL191034A0 (en) 2009-08-03

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US8053431B2 (en) Pharmaceutical use of substituted amides
JP4629657B2 (ja) １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型化活性化合物
US8153798B2 (en) Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US8138342B2 (en) 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US7700583B2 (en) 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
US8048908B2 (en) 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
KR20080076916A (ko) 치환된 아미드의 약학적 사용
ES2350834T3 (es) Nuevos derivados amida y su uso farmacéutico.
MX2008005653A (en) Pharmaceutical use of substituted amides
MX2008005322A (en) Pharmaceutical use of substituted amides

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