KR20070107000A

KR20070107000A - 3,4-디히드로-1ｈ-이소퀴놀린-2-카르복실산5-아미노피리딘-2-일 에스테르

Info

Publication number: KR20070107000A
Application number: KR1020077015903A
Authority: KR
Inventors: 요하네스 코넬리스 드 종; 폴 자콥센
Original assignee: 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 2005-02-15
Filing date: 2006-02-13
Publication date: 2007-11-06
Also published as: IL184120A0; EP1853585A1; RU2007128987A; MX2007009782A; BRPI0607545A2; WO2006087309A1; JP2008530174A; CA2596522A1; AU2006215608A1; NO20074647L; US20080227792A1

Abstract

호르몬 민감성 리파아제와 관련된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에서, 화학식 (I)의 신규 화합물, 그것을 포함하는 약학 조성물 및 그것의 용도. 더 구체적으로, 본 화합물은 호르몬 민감성 리파아제의 활성의 조절이 유리한 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

호르몬 민감성 리파아제, 지방분해, 유리 지방산

Description

3,4-디히드로-1Ｈ-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-아미노피리딘-2-일 에스테르{3,4-DIHYDRO-1H-ISOQUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACID 5-AMINOPYRIDIN-2-YL ESTERS}

본 발명은, 이하의, 청구항 1에서 언급된 신규 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물, 약학 조성물로서 이들 화합물의 사용, 그리고 이들 화합물 및 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 호르몬 민감성 리파아제의 강한 억제를 보여준다. 결과로서, 화합물은 호르몬 민감성 리파아제와 관련된 질병 및 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

포유동물 시스템의 전체 에너지 항상성은 적절한 시간에 적절한 기질의 유용성을 보장하기 위한 높은 정도의 조절을 요구한다. 혈장 글루코오스 수준은 식후 상태 동안 증가하여, 2-3 시간 안에 식전 수준으로 복귀한다. 이들 2-3시간 동안, 인슐린은 골격근 및 지방조직에 의한 글루코오스 섭취를 촉진하고, 지방 세포로부터 유리 지방산(FFA)의 방출을 감소시켜서 두 기질이 서로 경쟁하지 않도록 보장한다. 혈장 글루코오스 수준이 떨어질 때, 혈장 FFA의 상승은 각종 세포에 의한 글루코오스로부터 지방 이용으로 전환하기 위해 필수적이다.

인슐린 저항성을 갖는 개체에서, FFA 수준은 그것들이 정상 개체일 때와 같이, 인슐린에 반응하여 저하하지 않으며, 골격근, 지방 및 간에 의한 글루코오스의 정상적인 이용을 막는다. 게다가, 인슐린 민감성 및 혈장 FFA 수준 사이의 음의 상관관계가 존재한다.

호르몬 민감성 리파아제(HSL)는 지방조직, 대식세포, 근육, 부신, 고환 및 섬에서 발현되는 효소이다(Kraemer 및 Shen, J. Lipid Res. 2002, 43, 1585-1594).지방 세포에서, HSL은 트리글리세리드의 글리세롤 및 지방산으로의 전환을 촉매한다. 순환 FFA의 수준을 조절하는 것은 이 효소의 조절을 통해서이다. 인슐린은 식후 상태 동안 혈장 FFA 수준이 후속적 저하와 함께 HSL의 불활성화를 유도한 다음, 흡수 후 기간 동안 인슐린 농도가 떨어지고 카테콜아민이 증가할 때, 이 효소를 활성화한다. HSL의 활성화는 혈장 FFA의 증가를 유도하는데, 그것들이 공복 상태 동안 주 에너지원이 되기 때문이다.

HSL의 활성화-불활성화는 cAMP-단백질 키나아제 A 및 AMP-의존성 키나아제 경로를 통하여 주로 매개된다. 니코틴산 및 그것의 유도체와 같은 화합물은, 이들 경로를 통해 HSL의 활성화를 감소시키고, 지방분해 감소를 야기하여 FFA의 수준의 감소를 유도한다. 이들 약물은 높은 FFA를 갖는 환자에서 보여진 글루코오스의 이용과 과다 트리글리세리드 합성의 정상화에서 유리한 효과가 있다. 그러나, 이들 경로는 신체 내의 다른 과정들에 의해 사용되기 때문에, 이들 약물은 심각한 부작용을 갖는다.

본 발명의 목적은 선행기술의 단점 중 적어도 하나라도 극복하고 개선하거나, 또는 다른 유용한 대안을 제공하는 것이다, 예를 들면:

I) HSL의 지방분해 활성을 억제하는 화합물 및 약학 조성물을 제공하거나, 또는 II) 용해도, 생체 적합성, 특이성 등과 같은 양호한 약학적 특성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

정의

본 발명의 문맥에서 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택된 원자를 나타낸다.

본 발명의 문맥에서 용어 "C₁ _-6-알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 포화된, 가지형 또는 직선형의 탄화수소 기를 나타낸다. 대표적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 포함한다.

본 발명의 문맥에서 용어 "C₂ _-6-알킬"은 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화된, 가지형 또는 직선형의 탄화수소 기를 나타낸다. 대표적인 예는, 이에 한정되지는 않지만, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, n-펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 포함한다.

본 발명의 문맥에서 용어 "C₁ _-6-알콕시"는 화학식 -O-C₁ _-6-알킬의 기를 나타내며, 이 때 C₁ _-6-알킬은 상기 정의한 바와 같다. 대표적인 예는, 이에 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시 등을 포함한다.

본 발명의 문맥에서 용어 "C₃ _-6-알콕시"는 화학식 -O-C₃ _-6-알킬의 기를 나타내며, 상기 C₃ _-6-알킬은 3 내지 6의 탄소 원자를 갖는 포화된, 가지형 또는 직선형 탄화수소 기이다. C₃ _-6-알콕시의 대표적인 예는, 이에 한정되지는 않지만, n-프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, tert-펜톡시, n-헥속시, 이소헥속시 등을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "C₂ _-6-알케닐"은 2 내지 6 탄소 원자 및 적어도 하나의 이중결합을 갖는 올레핀형의 불포화된 가지형 또는 직선형 탄화수소 기를 나타낸다. 이러한 기의 예는, 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 알릴, 이소프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 헥세닐, 펜테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알케닐 부분에서, 두 "자유" 결합은 동일 원자에 연결될 수도 있고(종종 스피로 화합물로 나타냄), 또는 그것들은 두 개의 다른 원자에 연결될 수도 있다.

본원에서 사용된 용어 "자유 결합"은 문제의 기가 다른 기에 연결된 위치를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "C₃ _-13-시클로알킬"은 3 내지 13 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10 탄소 원자를 갖는 포화된 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로- 카르복실기를 나타낸다. 대표적인 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 비시클로[3,2,1]옥틸, 스피로[4,5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등이 있다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 질소, 산소, 황, -S(=O)- 및 -S(=O)₂- 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 포화된 3 내지 13 원 모노환 고리를 나타낸다. 대표적인 예는 아지리디닐(예를 들어, 아지리딘-1-일), 아제티디닐(예를 들어, 아제티딘-1-일 및 아제티딘-3-일), 옥세타닐, 피롤리디닐(예를 들어, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일 및 피롤리딘-3-일), 이미다졸리디닐(예를 들어, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일 및 이미다졸리딘-4-일), 옥사졸리디닐(예를 들어, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일 및 옥사졸리딘-4-일), 티아졸리디닐(예를 들어, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일 및 티아졸리딘-4-일), 이소티아졸리디닐, 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일 및 피페리딘-4-일), 호모피페리디닐(예를 들어, 호모피페리딘-1-일, 포모피페리딘-2-일, 포모피페리딘-3-일 및 호모피페리딘-4-일), 피페라지닐(예를 들어, 피페라진-1-일 및 피페라진-2-일), 모르포리닐(예를 들어, 모르포린-2-일, 모르포린-3-일 및 모르포린-4-일), 티오모르포리닐(예를 들어, 티오모르포린-2-일, 티오모르포린-3-일 및 티오모르포린-4-일), 1-옥소티오모르포리닐, 1,1-디옥소-티오모르포리닐, 테트라히드로푸라닐(예를 들어, 테트라히드로푸란-2-일 및 테트라-히드로푸란-3-일), 테트라히드로티에닐, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 테트라히드로피라닐(예를 들어, 2-테트라히드로피라닐), 테트라히드로티오피라닐(예를 들어, 2-테트라히드로티오피라닐), 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐 등이 있다. 헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, -S(=O) 및 -S(=O)₂로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하 는 포화된 6 내지 13 원 비시클릭 고리(2고리)를 나타내도록 의도된다. 대표적인 예는 옥타히드로인돌릴(예를 들어, 옥타히드로인돌-1-일, 옥타히드로인돌-2-일, 옥타히드로인돌-3-일 및 옥타히드로인돌-5-일), 데카히드로퀴놀리닐(예를 들어, 데카히드로퀴놀린-1-일, 데카히드로퀴놀린-2-일, 데카히드로퀴놀린-3-일, 데카히드로퀴놀린-4-일 및 데카히드로퀴놀린-6-일), 데카히드로퀴녹사리닐(예를 들어, 데카히드로퀴녹사린-1-일, 데카히드로퀴녹사린-2-일 및 데카히드로퀴녹사린-6-일) 등이 있다. 헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, -S(=O)- 및 -S(=O)₂로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 하나 또는 두 개 브릿지를 갖는 포화된 6 내지 13 원환을 나타내도록 의도된다. 대표적인 예는 3-아자비시클로[3.2.2]노닐, 2-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클[3.1.0]헥실, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 아트로피닐, 트로피닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥타닐 등이 있다. 헤테로시클릴은 또한 질소, 산소, 황, -S(=O)- 및 -S(=O)₂- 로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자 및 하나 이상의 스피로 원자를 함유하는 6 내지 13 원 포화된 고리를 나타내도록 의도된다. 대표적인 예는 1,4-디옥사스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-2-일 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐일 (예를 들어, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-일 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일), 8-아자스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸-1-일 및 8-아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2-아자스피로[5.5]운데카닐(예를 들어, 2-아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 2,8-디아자스피 로[4.5]데카닐(예를 들어, 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일 및 2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일), 2,8-디아자스피로[5.5]운데카닐(예를 들어, 2,8-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일), 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐 (예를 들어, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-1-일, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일 및 1,3,8-트리아자스피로-[4.5]데칸-8-일) 등이 있다.

본원에서 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜타레닐, 아줄레닐, 비페닐레닐 등과 같은 모노시클릭, 비시클릭(2고리), 또는 폴리시클릭(다고리)인 카르복실릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 아릴은 또한 상기 열거된 카르복실릭 방향족 시스템의 수소화된 유도체를 부분적으로 포함하는 것을 의도된다. 이러한 부분적으로 수소화된 유도체의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸 등이 있다.

본원에서 사용된 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 연결된 아릴, 예를 들어, 페녹시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 표현한다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(티아나프테닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴노옥사리닐, 나프틸리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등과 같은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은 또한 상기 열거된 헤테로시클릭 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하도록 의도된다. 이러한 부분적으로 수소화된 유도체의 비제한적 예는 2,3-디히드로벤조푸라닐, 3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다.

본원에서 사용된 용어 "할로-C₁ _-4-알킬"은 어떤 탄소 원자에서 어떤 할로겐으로 한 번 이상 치환된, C₁ _-4-알킬을 말한다. 대표적인 예는, 트리플루오로메틸, 2,2,2,-트리플루오로에틸 등이다.

본원에서 사용된 용어 "할로-C₁ _-4-알콕시"는 어떤 탄소 원자에서 어떤 할로겐으로 한 번 이상 치환된, C₁ _-4-알콕시를 말한다. 대표적인 예는, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시 등이다.

본원에서 사용된 용어 "고리 시스템"은 방향족 고리 뿐 아니라, 모노시클릭, 비시클릭, 또는 폴리시클릭이 될 수도 있는, 비-방향족 고리 일부를 포함하고, 그것들은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0, 하나, 또는 그 이상의 헤테로 원자를 갖는 부분을 포함한다. 이러한 고리 시스템의 비-제한적인 예는 아릴, C₃ _-8-헤테 로시클릴 및 헤테로아릴이다.

본원에서 사용된 용어 "헤테로고리 시스템" 은 비방향족 고리 부분 뿐 아니라 방향족 고리 부분을 포함하며, 이것은, 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭이 될 수도 있고, 그것들의 고리 구조 안에 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이러한 헤테로시클릭 시스템의 비-제한적 예는 C₃ _-8-헤테로시클릴 및 헤테로아릴이 있다.

특정한 상기 정의된 용어는 구조식에서 한 번 이상 나타날 수도 있고, 이러한 발생에 있어서 각 용어는 서로 독립적으로 정의될 것이다.

본원에서 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 문제의 기가 하나 이상의 특정 치환기로 치환되지 않거나 치환되는 것을 의미한다. 문제의 기가 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 치환기는 동일하거나 다를 수도 있다.

본원에서 사용된 용어 "선택적인 공유 결합"은 문제의 치환기가 서로 공유결합하지 않거나, 서로 공유 결합에 의해 직접 연결되는 것을 의미한다. 이러한 선택적인 공유 결합 치환기의 비-제한적 예는 N-에틸-n-프로필인데, 이것은 치환기, 에틸 및 n-프로필이 선택적으로 공유결합되어 있다면, 1-피페리딜, 3-메틸-1-피롤리딜 또는 2,3-디메틸-1-아제티딜일 수도 있다.

용어 "옥소"는 라디컬 =0을 의미할 것이다(결합은 동일 원자에 연결되어 있다).

용어 "티옥소"는 라디컬 =S를 의미할 것이다(결합은 동일 원자에 연결되어 있다).

-S(=O)₂(OH)기는 또한 설포를 나타낼 수도 있다.

머캅토는 또한 설파닐을 나타낼 수도 있다.

본원에서 사용된 용어 "병", "질병" 및 "질환"은 정상적인 생리적 상태의 사람이 아닌 환자의 상태를 특정하기위해 번갈아가면서 사용된다.

본원에서 사용된 용어 "치료"는 진행된 병, 질병 또는 질환을 갖는 환자의 관리 및 보살핌 뿐 아니라 상기 병, 질병 또는 질환의 임상적인 발병 이전에 병, 질병 또는 질환으로 진행할 위험이 있는 개인의 개별적 관리와 보살핌을 의미한다. 치료의 목적은 병, 질병, 질환과 싸우기 위한 것일 뿐 아니라 병, 질병, 질환의 진전과 싸우기 위한 것이다. 치료는 증상 또는 합병증의 발병을 예방 또는 지연시키고, 병, 질병, 질환을 제거하거나 제어하는 것 뿐만 아니라, 병, 질병, 질환과 관계된 증상 또는 합병증을 완화시키기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "유효한 양"은 치료가 없는 경우와 비교하여 환자의 치료가 효과적이기에 충분한 투여량을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "조절하다"는 영향을 주는 것을 의미한다, 즉, 파라미터를 조절하는 것은 원하는 방식으로 파라미터에 영향을 주는 것을 의미한다. 예는 베타 세포로부터 인슐린 분비를 조절하는 것과 유리 지방산의 혈장 수준을 조절하는 것이 있다.

본원에서 사용된 용어 "약제"는 환자에 약학적으로 활성인 화합물의 투여를 위해 적합한 약학 조성물을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 통상의 약학적 용도를 위해 적합한 것, 즉, 환자 등에게 유해 효과가 발생하지 않는 것을 의미한다.

한가지 관점에서, 본 발명은 이하의 청구항 1에 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 특정 구체예, 관점, 특징은 하기의 구체예 a) 이하에 설명되어 있다:

a) 이하의 청구항 1에 정의된 화학식 (I)의 화합물.

b) 구체예 a)에 있어서, R¹은 수소인 화학식 (I)의 화합물.

c) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R²는 수소, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게는 수소, 브롬, 염소, 불소 또는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물.

d) 앞의 구체예에 있어서, R²는 수소 또는 알콕시, 바람직하게는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물.

e) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R³는 수소, 할로겐 또는 알콕시, 바람직하게는 수소, 염소, 불소 또는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물.

f) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R³는 수소 또는 알콕시, 바람직하게는 메톡시인 화학식 (I)의 화합물.

g) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁴는 수소인 화학식 (I)의 화합물.

h) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 수소인 화학식 (I)의 화합물.

i) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁶는 수소인 화학식 (I)의 화합물.

j) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁷는 수소인 화학식 (I)의 화합물.

k) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁸은 수소인 화학식 (I)의 화합물.

l) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁸는 수소이고, R⁹는 티아졸 고리에서 한 개 또는 두 개의 알콕시 기로 치환된 4,5-디히드로티아졸릴, 바람직하게는 4,4-디메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일; 4,4-디에틸-4,5-디히드로티아졸-2-일 또는 4-에틸-4-메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일인 화학식 (I)의 화합물.

m) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 선택적으로 C₃ _-13-시클로알킬로 치환된 C₃ _-8-헤테로시클릴인 화학식 (I)의 화합물.

n) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서, R⁹는 3-티아-1-아자스피로[4,4]논-1-엔-2-일인 화학식 (I)의 화합물.

o) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서 가능한 범위까지, R⁹와 함께 및 인접한 질소 원자와 함께 R⁸은 C₃ _-8-헤테로시클릴이며, 선택적으로 옥소, C₁ _-6-알킬, 바람직하게는 메틸 및/또는 C₃ _-13-시클로알킬로 치환된다.

p) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서 가능한 범위까지, R⁹와 함께 및 인접한 질소 원자와 함께 R⁸은 피페리디노(1-피페리딜) 또는 피페라지닐, 예를 들어, 1-피페라지닐이고, 각각은 선택적으로 치환된 하나 이상의 하기의 옥소 및 알킬 그룹이며, 피페리디노 또는 피페라지닐 고리의 동일 위치에서 두 개의 알킬 치환기는 함께 고리를 형성할 수도 있다(스피로 화합물을 만드는 것).

q) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서 가능한 범위까지, R⁹와 함께 및 인접한 질소 원자와 함께 R⁸은 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐; 2,4-디옥소-3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일; 4,4-디에틸-2,6-디-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐; 4-에틸-4-메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐; 7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일; 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐; 4-메틸-2,6-디옥소피페라진-1-일; 4-에틸-2,6-디옥소피페라진-1-일; 4-이소부틸-2,6-디옥소피페라진-1-일; 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐; 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐; 또는 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐인 화학식 (I)의 화합물.

r) 앞의 구체예 중 어느 하나에 있어서 가능한 범위까지, R⁹와 함께 및 인접한 질소 원자와 함께 R⁸은 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리디닐 또는 7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데크-8-일인 화학식 (I)의 화합물.

명백하게, R⁹와 함께 및 인접한 질소 원자와 함께 R⁸이 C₃ _-8-헤테로시클릴을 나타낼 때, C₃ _-8-헤테로시클릴을 위한 상기 정의는 상기 기가 문제의 위치에서 질소 원자를 갖는다는 조건하에 적용된다.

화학식 (I)의 화합물은 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 염화 카르바모일을 만드는 공정에 관한 하기의 간행물들을 참고할 수 있다: 톨루엔 중 트리포스진, 피리딘을 사용한 것은, 하기의 것을 참고할 수 있다: Yasuo Koga, Yoshito Kihara, Minoru Okada, Yoshihiro Inoue, Shirou Tochizawa, Kazuyuki Toga, Kazue Tachibana, Yukio Kimura, Takao Nishi and Hiroyoshi Hidaka, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8 (12), 1471-1476. 테트라히드로푸란 중 포스겐, 트리에틸아민을 사용한 것은, 하기의 것을 참고할 수 있다: Pingsheng Zhang and Robert E. Gawley, Tetrahedron Lett. 1992, 33 (21), 2945-2948. 또한 하기를 참조; Laurent Lemoucheux, Jacques Rouden, Meziane Ibazizene, Franck Sobrio, and Marie-Claire Lasne, J. Org. Chem. 2003, 68 (19), 7289-7297.

다른 관점에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 더 정확하게는 본 발명의 화합물의 상기 특정 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 더 특정한 구체예, 관점 및 특징은 하기의 구체예 i) 이하를 따른다:

i) 본 발명에 따르는 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 약 0.05 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg 그리고 훨씬 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100mg을 포함하는, 단위 투약 형태 중 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물.

ii) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는, 트리아실글리세롤, 디아실글리세롤, 콜레스테롤 아실 에스테르 또는 스테로이드 아실 에스테르에 대하여 호르몬-민감성 리파아제의 지방분해 활성을 억제하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물.

iii) 구강 투여용으로 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물.

iv) 비강, 경피, 폐 또는 비경구 투여용인 본원에 기술된 바와 같은 약학 조성물.

v) 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

vi) 호르몬 민감성 리파아제의 억제를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

vii) 트리아실글리세롤, 디아실글리세롤, 콜레스테롤 아실 에스테르 또는 스테로이드 아실 에스테르에 대하여 호르몬-민감성 리파아제의 지방분해 활성을 억제하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

viii) a) 유리 지방산, 글리세롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 인슐린 및/또는 글루코오스의 혈장 수준을 조절; 및/또는 b) 세포내 트리아실글리세롤 및 콜레스테롤 에스테르 저장, 세포내 지방산의 수준, 구연산 염 또는 말로닐-CoA 뿐만 아니라 디아실글리세롤, 포스파티드 산, 긴 사슬 아실-CoA'와 같은 지방산을 조절; 및/또는 c) 지방조직, 골격근, 간 또는 췌장 β세포에서 인슐린 민감성을 증가; 및/또는 d) 췌장 β세포로부터 인슐린 분비를 조절하는 것이 필요한 어떤 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

ix) 상기 사용에 있어서, 상기 질환은 인슐린 저항성, 제 1형 당뇨병, 제 2형 당뇨병, X 대사증후군, 내당능 장애, 고혈당증, 이상지질혈증, 비만, 죽상경화증, 고혈압, 리포단백질 대사작용의 이상 및 그것의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

x) 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xi) 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xii) 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xiii) 낮은 HbA_1C를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xiv) 내당능 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xv) X 대사증후군의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xvi) 동맥경화의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 대한 화합물의 사용.

xvii) 내당능 장애로 인한 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xviii) 비인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로부터 인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 화합물의 사용.

xix) 당뇨병치료제, 비만치료제, 고혈압치료제 또는 식욕 억제제가 사용되는데 있어, 상기 징후 중 어느 하나에 있어서의 사용.

xx) 메트포민이 또한 사용되는데 있어, 상기 징후 중 어느 하나에 있어서의 사용.

xxi) 제 2형 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조.

xxii) 호르몬 민감성 리파아제의 활성의 조절이 요구되면, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 치료적으로 유효한 양을 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 기술된 환자의 질병을 치료하는 방법.

xxiii) 호르몬 민감성 리파아제의 낮은 활성이 요구되면, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 치료적으로 유효한 양을 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 기술된 환자의 질병을 치료하는 방법.

xxiv) 구강, 비강, 경피, 폐, 또는 비경구 경로에 의해 달성되는 상기 투여에 있어서 방법.

xxv) 인슐린 저항성, 제 1형 당뇨병, 제 2형 당뇨병, X 대사증후군, 내당능 장애, 고혈당증, 이상지질혈증, 비만, 동맥경화, 고혈압, 리포단백질 대사의 이상 및 그것의 어떤 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 상기 질환에 있어서의 방법.

xxvi) 화합물의 치료적으로 유효한 양이 1일에 약 0.05 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 약 1.0 내지 약 100mg인 것에 있어서 상기 방법의 어떤 하나.

xxvii) 추가적 당뇨병치료제, 비만치료제, 고혈압치료제 또는 식욕 억제제가 환자에 투여됨에 있어서, 상기 방법의 어떤 하나.

xxviii) 메트포민이 또한 환자에게 투여됨에 있어서 상기 방법의 어떤 하나.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 암모늄 및 알킬화된 암모늄 염을 포함한다. 산 부가 염은 유기산 뿐만 아니라, 무기 산의 염을 포함한다. 적합한 무기 산의 대표적인 예는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 인산, 황산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크릴산, 피루브산, 살리실산, 숙산산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설포닐산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 아세트산염, 벤조산염, 히드록시나프톨산, 글리세로인산염, 키토글루타레이트 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산 첨가 염의 예는, 본원에 참고문헌으로 포함된 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, 에 리스팅 된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 금속 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 아연, 칼슘염 등을 포함한다. 아민 및 유기 아민의 예는 암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 테트라메틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 에틸렌디아민, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-벤질페닐에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 구아니딘 등을 포함한다. 양이온성 아미노산의 예는 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.

어디서든지 적용가능한 산 부가 염은 에틸 아세트산, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 등에서 강산으로 처리됨으로써 제조된다. 용매의 혼합물이 사용될 수도 있다.

본 발명의 일부를 형성하는 화학식 (I)의 화합물의 각종 다형체는 상이한 조건하에서, 화학식 (I)의 화합물의 결정에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 통상적으로 사용되는 상이한 용매 또는 재결정을 위한 그들의 혼합물을 사용하는 것; 상이한 온도에서 결정화; 결정화하는 동안 매우 고속으로부터 매우 저속의 냉각에 이르는, 각종 방식의 냉각. 다형체는 또한 화합물을 가열 또는 융해시킨 다음 점진적 또는 급속 냉각함으로써 얻어질 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열계량법, 입자 X-선 회절 또는 이러한 기술에 의해 결정될 수도 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그를 포함하며, 투여 상에서 활성 약학 물질이 되기 전의 대사과정에 의해 화학적 변환을 겪는다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 화학식 (I)의 화합물의 기능적 유도체 일 수 있고, 이는 화학식 (I)의 요구된 화합물로 생체 내에서 용이하게 변환가능하다. 적당한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 처리는, 예를 들어, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 활성 대사물질을 포함한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은, 상기 언급된 질병과 같이, 감소된 수준의 혈장 FFA가 바람직한 병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 그것들의 호변체 형태, 입체이성질체, 그것들의 다형체, 그것들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 용매 화합물의 사용에 관한 것이다.

다른 관점에서, 본 발명은 제 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 대사증후군, 내당능 장애, 이상지질혈증 및 리포단백질 대사의 이상을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

더 추가적인 관점에서, 본 발명은 제 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, X 대사증후군, 내당능 장애, 이상지질혈증 및 리포단백질의 대사작용의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위하여, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용에 관한 것이다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 내당능 장애의 제 2형 당뇨병으로의 진행의 지연 또는 예방에 유용하다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 비-인슐린 요구성 제 2형 당뇨병의 인슐린 요구성 제 2형 당뇨병으로의 진행을 지연 또는 예방에 유용하다.

다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 트리글리세리드 수준을 감소시키고, 그것은 당뇨병 및/또는 비만과 같은 병 및 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 고혈당증, 높은 HbA_1C 수준, 고인슐린혈증, 제 1.5형 당뇨병, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults), 성인기 발병 당뇨병, 베타세포 아포프토시스(beta-cell apoptosis), 혈색소침착증 유도 당뇨병, 내당능 장애, 공복 혈당 장애, X 대사증후군, 인슐린 저항성, 손상된 지질 내성, 낭포성 섬유증 관련 당뇨병, 다낭성난소증후군, 및 임신성당뇨병의 치료에 유용하다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 비만, 이상지질혈증, 당뇨성 이상지질혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 고지방단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 본태고혈압, 급성 고혈압 응급, 동맥경화증, 죽상경화증, 재발협착증(restenosis), 간헐성파행증(죽상경화증 오브리터런스(oblitterens)), 심장혈관 질환, 심근병증, 심장비대, 좌심실비대, 관상 동맥 질환, 초기 관상 동맥 질환, 심장 부전, 운동내성, 만성심부전, 가벼운 만성 심부전, 부정맥, 심장 율동 부정, 신코피(syncopy), 심장 발작, 심근 경색증, Q-파 심근경색증, 중풍, 급성 심장 증후군, 협심증, 불안정 협심증, 심장 바이패스 재폐색, 심장확장 기능질환, 수축 기능질환, 비-Q-파 심장 괴사, 외과 수술 후 이화작용의 변화, 급성 췌장염, 및 과민성 대장 증후군의 치료에 유용하다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 당뇨망막병증, 배경 망막병증, 사전증식성 망막병증, 증식성 망막병증, 반상 부종, 백내장, 신경병증, 신장 증후군, 당뇨 신장병증, 미세단백뇨증, 대단백뇨증, 신경병증, 당뇨 신경병증, 말초 대칭 감각운동 다발신경병증, 및 당뇨 자율 신경병증의 치료에 유용할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 환자의 베타 세포의 수를 증가시키고, 환자의 베타 세포의 크기를 증가시키거나 베타 세포의 증식을 자극하고, 그들을 필요로 하는 환자에서 베타 세포 작용 및 인슐린 분비를 조절하기에 유용하며, 이 방법은 그것을 필요로 하는 환자에 화학식 (I)의 화합물의 유효한 양의 투여를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 그것을 필요로 하는 환자의 체중을 감소시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 상기 언급된 질병의 체중 중립 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 그것을 필요로 하는 환자의 지방을 재분배시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 그것을 필요로 하는 환자의 구간 지방을 재분배시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 구간 비만을 감소 또는 예방하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 식후 혈청 지질 이동(excursion)을 감소시키는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 MACD와 같은 지방산 산화 질환의 치료에 유용하다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 콜레스테롤이 전구체인 병, 질병, 질환의 치료에 유용하다. 이러한 병, 질병 또는 질환은 테스토스테론, 예를 들어, 남성 피임, 과잉 테스토스테론 수준, PCOS 및 전립선 암에 관한 것일 수도 있다. 그들은 또한 코르티솔 또는 부신피질 자극 호르몬, 예를 들어, 쿠싱병에 관한 것일 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에 유용하다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 인슐린종, 예를 들어, 악성 인슐린종 및 복합 인슐린종, 지방 세포 암종, 예를 들어 리포카르코노마(lipocarconoma)의 치료에 유용할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 또한 증가된 카테롤아민 분비가 있는 페크로코사이토마(phaechromocytoma) 및 기타 질환의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 전립선암, 예를 들어, 샘암종(adenocarcinoma)의 치료에 유용하다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 간 지방증의 치료에 유용할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 경화증의 치료에 유용할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 AIDS 또는 AIDS 관련 병, 질병 또는 질환의 치료에 유용할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 영양 질환(lipodystrophy)의 치료에 유용할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 젖산증(lactic acidosis)의 치료에 유용할 수도 있다.

이제 다른 관점에서, 본 발명의 화합물은 CNS 병, 질병 또는 질환의 치료에 유용하게 될 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 알츠하이머병, ADHD(주의 결함 다동 질환), 폭식증 및 거식증과 같은 식이 질환, 우울증, 불안, 인지 기억 질환, 연령 관련 인지 감퇴, 가벼운 인지 손상 및 정신분열증의 치료에 유용할 수도 있다.

또 다른 관점에서, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염, 건선, 전신 염증 반응 증후군, 패혈증 등의 치료에 유용할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 예를 들어, 비만치료제, 당뇨병치료제, 고혈압치료제, 당뇨병으로부터 기인하거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제, 그리고 비만으로부터 기인하거나 비만과 관련된 합병증 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로부터 선택된 하나 이상의 약학적 활성 물질과 조합하여 투여될 수도 있다.

따라서, 본 발명의 추가적인 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비만치료제 또는 식욕 억제제와 조합하여 투여될 수도 있다.

이러한 약제는 CART(코카인 암페타민 조절 전사) 작용제, NPY(뉴로펩티드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF(종양 괴사 인자) 작용제, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 작용제, CRF BP(부신피질자극호르몬 방출인자 결합 단백질) 길항제, 유로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 작용제, MCH(멜라노사이트-농축 호르몬)길항제, CCK(콜레시스토키닌)작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3(커플링되지 않은 단백질 2 또는 3)조절자, 렙틴 작용제, DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절자 또는 TRβ 작용제로 구성되는 군으로부터 선택될 수도 있다.

본 발명의 한 구체예에서, 비만치료제는 렙틴이다.

다른 구체예에서, 비만치료제는 덱스암페타민 또는 암페타민이다.

다른 구체예에서, 비만치료제는 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.

또 다른 구체예에서, 비만치료제는 시부트라민이다.

추가적 구체예에서, 비만치료제는 올리스태트(orlistat)이다.

다른 구체예에서, 비만치료제는 마진돌 또는 펜테르민이다.

적합한 당뇨병치료제는 경구 활성 저혈당제 뿐만 아니라 본원에서 참고로서 포함되는 노보 노르디스크 에이/에스의 WO 98/08871에 개시된 바와 같이 인슐린, 엑센딘-4, GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 및 그것의 유사체를 포함한다.

경구 활성 저혈당제는 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 억제제, 노보 노르디스크 에이/에스 및 아고우론 파마슈티칼스 인코포레이티드의 WO 99/01423에 개시된 바와 같은 글루카곤 길항제, GLP-1 작용제, 본원에서 참고로 포함되는 노보 노르디스크 에이/에스의 WO 97/26265 및 WO 99/03861호에 개시된 바와 같은 칼륨 채널 개시자, DPP-IV(디펩티딜 펩티다제-IV)억제제, 포도당 신생합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극과 관련된 간 효소의 억제제, 글루코오스 흡수 조절제, 고지방혈증치료제 및 HMG CoA 억제제(스타틴)로서의 항지질제와 같은 지질 대사를 변형시키는 화합물, 음식 섭취를 저하시키는 화합물, β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널 상에서 작용하는 RXR 작용제 및 약제를 포함한다.

본 발명의 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 인슐린과 조합하여 투여된다.

추가적 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리카지드와 조합하여 투여된다.

다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 비구아니드, 예를 들어, 메트포민과 조합하여 투여된다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 메글리티니드, 예를 들어, 레파글리니드 또는 세나글리니드와 조합하여 투여된다.

추가적 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 α-글루코시다아제 억제제, 예를 들어, 미글리톨 또는 아카르보스와 조합하여 투여된다.

다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널상에서 작용하는 약제, 예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리카지드, 또는 레파글리니드와 조합하여 투여된다.

추가적으로, 화학식 (I)의 화합물은 나테글리니드와 조합하여 투여될 수도 있다.

또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고지혈증치료제 또는 지질혈증치료제, 예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 파라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜 또는 덱스트로티록신과 조합하여 투여된다.

추가적 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기 언급된 화합물 중 하나 이상과 함께, 예를 들어, 설포닐우레아 및 메트포르민, 설포닐우레아 및 아카르보스, 레파글리니드 및 메트포르민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트포르민, 인슐린, 인슐린 및 로바스타틴 등과 조합하여 투여된다.

추가적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 고혈압치료제와 함께 투여될 수도 있다. 고혈압치료제의 예는, 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프타놀롤 및 메토프놀롤과 같은 β-차단제, 베나제프릴, 캅토프릴, 알라트리오릴, 엔알라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴과 같은 ACE(안지오텐신 전환 효소)억제제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딘, 프라조신 및 테라조신과 같은 α-차단체이다. 또한 문헌 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995을 참고 할 수 있다.

하나 이상의 상기 언급된 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 추가적인 약리학적으로 활성인 물질과 함께 화학식 (I)의 화합물의 어떤 적합한 조합이 본 발명의 범주 내에서 고려됨이 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물은 단일 또는 복합 투여로서, 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 조합하여 투여될 수도 있다. 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 것과 같은 통상적인 기술에 따르는 어떤 다른 보조제 및 부형제 뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제로 제형화 될 수도 있다. 조성물은 통상적인 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 연고로 나타날 수도 있다.

약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(볼 및 혀밑을 포함), 경피, 수조내, 복막내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내) 경로(구강 경로가 바람직하다)와 같은 어떤 적합한 경로로 투여하기 위해 특이적으로 제형화 될 수도 있다. 바람직한 경로는 치료할 대상의 일반적 상태 및 연령, 치료할 질병의 성질 및 선택된 활성 성분에 의존할 것임이 이해될 것이다.

경구 투여를 위한 약학 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 환약, 로젠지(lozenges), 분말 및 과립과 같은 고체 투약 형태를 포함한다. 적절한 경우, 그것들은 장 코팅과 같은 코팅으로 제조될 수 있거나, 또는 당업계에서 주지된 방법에 따라 서방성 또는 지속 방출성과 같은 활성 성분의 방출을 제어하도록 제형화 될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 용액, 에멀션, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다.

비경구 투여를 위한 약학 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션 뿐만 아니라, 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원되는 멸균 분말이 포함된다. 데포(depot) 주사 제형물이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 생각된다.

다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 젤, 흡입제, 피부패치, 임플란트 등이 포함된다.

화합물의 치료적 투약량은 투여 빈도 및 방식, 성별, 연령, 체중 및 치료 대상의 일반적 상태, 치료되는 질병의 성질 및 심각성, 및 치료되어야 하는 임의의 수반 질병 및 당업자에게 자명한 기타 요인에 의존할 것이다. 제형물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 편리하게 제공될 수도 있다. 한 구체예에서, 단위 투약 형태의 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염을 약 0.05 내지 약 2000mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 500mg 포함한다.

더 추가적인 구체예에서, 약학 조성물은 경구, 비강, 경피, 폐, 또는 비경구적 투여용이다.

정맥내, 경막내, 근육내와 같은 비경구 경로 및 유사한 투여에 관해, 일반적으로 투여량은 경구 투여를 위해 이용된 투여량의 약 절반 정도이다.

본 발명의 화합물은 자유 물질 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로서 일반적으로 이용된다. 자유 염기로 이용되는 화합물의 산 부가 염이 예이다. 본 발명의 화합물이 자유 염기를 함유할 때, 이러한 염은 예를 들어, 무기산 및 유기산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 화학적 당량으로 자유 염기의 화합물의 용액 또는 현탁액을 처리함으로써, 통상적인 방식으로 제조된다. 대표적인 예는 상기에 언급되었다. 히드록시기가 있는 생리학적으로 허용가능한 히드록시기를 갖는 화합물의 염은 나트륨 또는 암모늄 이온과 같은 적합한 양이온과 조합하여, 상기 화합물의 음이온을 포함한다.

비경구 투여용으로, 멸균 수성 용액, 수성 프로필렌 글리콜 또는 참깨 또는 땅콩 오일 중의 화학식 (I)의 화합물의 용액을 사용할 수도 있다. 이러한 수성 용액은 필요하다면 적절하게 완충시켜야하고, 액체 희석제를 우선 충분한 염수 또는 글루코오스로 등장화시켜야 한다. 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 멸균 수성 매질은 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 이용될 수 있다.

적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 적합한 담체의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실화 피마자 오일, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 아밀로오스, 스테아르산 마그네슘, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 셀룰로오스의 스테아르산 또는 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 이와 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합된, 글리세릴 모노스테아르산염 또는 글리세릴 디스테아르산염과 같은 당업계에서 공지된 어떤 서방성 물질을 포함할 수도 있다. 제형물은 또한 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수도 있다.

본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성되는 약학적 조성물은 개시된 경로의 투여에 적합한 각종 투약 형태로 용이하게 투여된다. 제형물은 제약업계에서 공지된 방법에 의해 단위 투약형태로 편리하게 존재할 수도 있다.

경구 투여용으로 적합한 본 발명의 제형물은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 개별 단위로서 존재할 수도 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수도 있다. 이들 제형물은 수성 또는 비수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀션으로서 분말 또는 과립의 형태일 수 있다.

고체 담체가 경구 투여용으로 사용된다면, 제제는 분말 또는 환약 형태로 하드 젤라틴 캡슐 내에 있도록 정제화 될 수도 있으며, 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 다양하지만, 보통 약 25mg 내지 1g일 것이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀션, 소프트 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 주사 액체의 형태일 수도 있다.

통상적인 정제화 기술에 의해 제조될 수도 있는 전형적인 정제는 하기의 구성요소: 활성 화합물(자유 화합물 또는 그것의 염으로서) 5mg, 콜로이드상 이산화규소(Aerosil) 1.5mg, 셀룰로오스, 미세결정형(cellulose, microcrystalline) (Avicel) 70mg, 변형된 셀룰로오스 고무(Ac-Di-Sol) 7.5mg 및 스테아르산 마그네슘 적당량을 갖는 코어를, HPMC 대략 9mg 및 Mywacett 9-40T 대략 0.9mg(필름 코팅을 위한 가소제로서 사용되는 아실화 모노글리세리드)의 코팅과 함께 함유할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 그것을 필요로 하는 인간에게 투여될 수도 있다. 이러한 포유동물은 또한, 동물, 예를 들어, 가정용 애완동물과 같은 가축, 및 야생동물과 같은 비 가정용 동물 모두를 포함한다.

본 발명의 추가적 관점에서, 화학식 (I)의 화합물은 더욱 추가적인 약리학적 활성 물질, 예를 들어 항당뇨 물질 또는 다른 약리학적 활성 물질과 조합하여 투여될 수도 있으며, 이는 인슐린 저항성 및 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 다른 화합물을 포함하고, 여기서 인슐린 저항성은 병리 생리학적 메커니즘이다.

게다가, 화학식 (I)의 화합물은 비만치료제 또는 식욕 억제제와 함께 투여될 수도 있다.

약리학적 방법

화학식 (I)의 화합물은 HSL을 억제하기 위한 그들의 효능 및 효과에 대하여 시험관 내에서 평가될 수도 있고, 이러한 평가는 하기 설명되는 바와 같이 수행 될 수도 있다.

분석법

호르몬-민감성 리파아제( HSL )

재료. 호르몬-민감성 리파아제는 스웨덴 룬드 대학의 Dr. Cecilia Holm에 의해 제공되거나 Dr. Holm에 의해 사용되는 시약 및 프로토콜을 사용하여 노보 노르디스크(NN)에 의해 생산 및 정제된다. 사용된 기질은 영국 버킹엄셔 애머샴으로부터의 ³H-표지된 트리올레인(TO), cat No. TRA191; 톨루엔에 용해된 5-20 Ci/mmol, 트리올레인(시그마, Cat. No. T-1740), 통상적인 방법에 의해 노보 노르디스크(NN)에 의해 제조된 플루오로크롬-표지된 트리아실글리세리드(cis-옥타데크-9-에노산 2-[12-(7-니트로벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일아미노)-도데카노일옥시]-1-cis-옥타데크-9-에노일옥시메틸에틸 에스테르), 및 1,3-(디[³H]-스테아린), 영국 애머샴 파마시아 바이오테크오 공동연구하여 제조되고 WO 01/073442에서 기술된 2-(PEG-바이오틴)글리세롤이다. 포스파티딜 콜린(PC) 및 포스파티딜 이노시톨(PI)은 시그마로부터 입수한다(각각, St Luis MO cat. Nos. P-3556 및 P-5954). 모든 다른 시약들은 상업상 등급이며, 다양한 상업상의 공급원으로부터 얻는다.

방법

3190.1 : 10μM 샘플 농도에서 화합물에 의한 호르몬 민감성 리파아제의 억제율의 측정을 위한 분석법.

플루오로크롬-표지된 트리아실글리세리드 및 인지질을 갖는 지질 에멀션은 고도로 정제된 HSL(600ng/mL 최종 농도에 대응하는 12μg/mL 초기 농도)의 표준 농도를 갖는 기질로서 사용한다. BSA는 생성물 수용체로서 첨가한다. 지질층으로부터수층(BSA)으로의 플루오로크롬의 전이는 플루오로크롬의 형광 특성을 변화시킨다. 변화는 450nm의 여기 파장 및 545nm의 방출 파장을 갖는 형광계 상에서 모니터링 할 수 있다.

화합물 및 HSL(20μL 화합물, 10μL 효소 및 70μL PED-BSA 버퍼)을 기질(100μL)의 첨가 전에 25℃에서 30분 동안 미리 배양시킨다. 형성된 생성물의 양은 37℃에서 120분 배양 후 측정한다.

결과는 억제하지 않은 샘플(화합물 없음)과 비교하여 활성 백분율로서 주어진다.

3190.2: 화합물에 의한 호르몬 민감성 리파아제의 억제를 위한 IC₅₀의 값의 측정을 위한 분석법. 화합물의 표준 농도는 100μM 및 5배 희석이다(10μM 최종 농도에 대응하는 초기 농도 및 5배).

플루오로크롬-표지된 트리아실글리세리드 및 인지질을 포함하는 지질 에멀션은 고도로 정제된 HSL(600ng/mL에 대응하는 12μg/mL 초기 농도)의 표준 농도를 갖는 기질로서 사용된다. BSA는 생성물 수용체로서 첨가된다. 지질층으로부터 수층(BSA)으로의 플루오로크롬의 전이는 플루오로크롬의 형광 특성을 변화시킨다. 변화는 450nm의 여기 파장 및 545nm의 방출 파장을 갖는 형광계 상에서 모니터링 될 수 있다.

화합물 및 HSL(20μL 화합물, 10μL 효소 및 70μL PED-BSA 버퍼)을 기질(100μL)의 첨가 전에 25℃에서 30분 동안 미리 배양한다. 형성된 생성물의 양은 37℃에서 120분 배양 후 측정한다.

결과는 획득한 활성 데이터의 4PL 피트 후 IC₅₀ 값으로서 제공된다.

하기의 표는 화학식 (I)의 어떤 화합물의 IC₅₀ 값을 나타낸다:

실시예 번호에서 제조된 화합물	IC₅₀ 값, μM
1	0.4
3	0.04
4	0.4

약어

이하의 실시예에서, 하기의 용어는 하기의, 일반적인 의미를 갖도록 의도된다: g은 그램, h는 한 시간, mg은 밀리그램, MHz는 메가헤르츠, min은 분, mmol은 밀리몰, mL는 밀리리터, ppm은 백만분의 비율, psi는 평방인치당 파운드, APCI는 대기압 화학적 이온화, ESI는 전자분무이온화법, m/z는 질량 대 전하 비, Mp는 융점, MS는 질량 분석기, HPLC는 고성능액체크로마토그래피, RP는 역상, HPLC-MS는 고성능액체크로마토그래피 질량 분석기, NMR은 핵자기공명 분광학, t_r은 체류시간, DMSO-d₆는 헥사듀테리오 디메틸설폭시드이다.

HPLC -MS

하기의 기기를 사용하였다:

- Hewlett Packard series 1100 G1312A Bin Pump

- Hewlett Packard series 1100 Column 컴파트먼트

- Hewlett Packard series 1100 G13 15A DAD 다이오드 어레이 검출기

- Hewlett Packard series 1100 MSD

- Sedere 75 Evaporative Light Scattering 검출기

상기 기기는 HP Chemstation 소프트웨어로 제어된다.

HPLC 펌프는 하기를 함유하는 두 개의 용리액 저장소에 연결하였다:

A: 수 중 0.05% TFA

B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA

분석은 40℃에서 아세토니트릴의 기울기를 가지고 용리되는 컬럼상에 샘플의 적합한 양(바람직하게는 1μL)을 주입함으로써 실행되었다.

후에 DAD의 흐름은 ELS에 대하여 대략 1mL/분 및 MS에 대하여 0.5mL/분 수득하는 것으로 분배되었다.

사용한 HPLC 조건, 검출기 설정 및 질량 분석기 설정은 하기와 같다:

방법 A

컬럼 Waters Xterra MS C₁₈ 5μm 3mm id×50mm

기울기 1.5ml/분에서 7.5분 동안 5%-100% 아세토니트릴 선형

검출 210nm (DAD로부터 아날로그 출력)

ELS (ELS로부터 아날로그 출력)

MS 이온화 모드 API-ES, 스캔 100-1000 amu 단계 0.1 amu

방법 B

컬럼 Waters Xterra MS C₁₈ 5μm 3mm id×50 mm

기울기 2.7ml/분에서 3.5분 동안 5%-95% 아세토니트릴 선형

검출 210nm (DAD로부터 아날로그 출력)

ELS (ELS로부터 아날로그 출력)

MS 이온화 모드 API-ES, 스캔 100-1000 amu 단계 0.1 amu

실시예 1

3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르

N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중 6'-히드록시-4,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-[1,3']비피리디닐-2,6-디온(9.37g, 40.0mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (4.49g, 40.0mmol)의 교반된 용액에 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-염화카르보닐(7.83g, 40.0mmol)을 첨가하였다. 1.5시간동안 교반한 후에, 용액을 여과하였고, 여액에 물을 첨가하였다. 흡인에 의해 황색 침전물을 분리하였고, 진공오븐에서 건조하였다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화로 표제 화합물(9.68g, 62% 수율)을 얻었다. Mp: 156-158℃

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ1.22(s, 6H), 2.70(s, 4H), 2.97(q, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.91 (t, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.52 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H); HPLC-MS (방법 A): m/z = 394 (M+H)⁺; t_r=3.91min

실시예 2

6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라-히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르

디클로로메탄 중 6'-히드록시-4,4-디메틸-4,5-디히드로-3H-[1,3']비피리디닐-2,6-디온(234mg, 1.00mmol) 및 N,N,-디이소-프로필에틸아민(0.19g, 1.1mmol)의 교반된 용액에 포스겐(톨루엔 중 20%, 5mL)을 시린지로 서서히 첨가한다. 실온에서 1¹/₂시간 동안 교반한 후에 진공상태에서 용매를 증발시키고, 잔여물을 디클로로메 탄에 재용해한다. 0℃에서, 이 용액을 디클로로메탄(4mL) 중 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 염산염(213mg, 0.92mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(0.11g, 1.00mmol)에 서서히 첨가한다. 용액을 밤새도록 교반한 후에 물로 두 번 추출한다. 디클로로메탄 층을 증발시키고, 잔여물을 예비 HPLC로 정제하였다. 에틸 아세테이트로부터의 재결정으로 표제 화합물(10mg, 2.4% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃)δ1.22(s, 6H), 2.70(s, 4H), 2.88(q, 2H), 3.80(t, 1H), 3.86(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.90(t, 1H), 4.67(s, 1H), 4.79(s, 1H), 6.62(d, 1H),6.67(s, 1H), 7.28(m, 1H), 7.52(dd, 1H), 8.11(d, 1H);HPLC-MS(방법A): m/z = 454(M+H)⁺; t_r = 3.24min.

실시예 3

3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(7,9-디옥소-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-일 에스테르

단계 A:

4,4-테트라메틸렌글루타르산 무수물(25g, 149mmol)을 디클로로메탄(150 mL) 중 5-아미노-2-메톡시피리딘(18.45g, 149mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 염화티오닐(16.2mL, 1.5당량)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 3.5시간동안 교반한 후에, 디에틸 에테르(500mL)를 첨가하였고, 분홍색의 고체를 흡인에 의해 분리하였고, 디에틸 에테르로 세척하고 진공오븐에서 밤새도록 건조하여, 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온 염산염(46.5g, 101% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ1.55 (m, 4H), 1.68 (m, 4H), 2.77 (s, 4H), 3.89 (s, 3H), 6.91 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 9.12 (br.s, 1H); HPLC-MS (방법 B): m/z = 275 (M+H)⁺; t_r = 1.45min.

단계 B:

8-(6-메톡시피리딘-3-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온 염산염을 180℃의 쿠겔로어(kugelrohr) 오븐에서 10 내지 15분 동안 가열하였다. 정제하지 않은 8-(6-히드록시피리딘-3-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 1.52 (m, 4H), 1.67 (m, 4H), 2.70 (s, 4H), 6.33 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 11.73 (br.s, 1H); HPLC-MS (방법 B): m/z = 261 (M+H)⁺; t_r = 1.01min.

단계 C:

3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-염화카르보닐(8.61g, 44.0mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중 8-(6-히드록시피리딘-3-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-7,9-디온(10.41g, 40.0mmol) 및 1,4-디아자비시클로-[2.2.2]옥탄(4.94g, 44.0mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후에 물을 첨가하였고, 고형물을 흡인에 의해 분리하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였고 진공상태에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 잔여물을 재결정화한 후에, 순수한 에틸아세테이트로부터 두번째 재결정에 의해 표제 화합물을 얻었다(7.92g, 47% 수율).

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ1.65 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.97 (q, 2H), 3.82 (t, 1H), 3.91 (t, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.51 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H).; HPLC-MS (방법 A): m/z = 420 (M+H)⁺; t_r = 3.71min.

실시예 4

3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(3-티아-1-아자스피로[4.4]논-1-엔-2-일아미노)-피리딘-2-일 에스테르

단계 A:

에틸 아세테이트(50mL) 중 5-니트로-2-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘(9.78g, 40.7mmol)의 용액을 5시간 동안 40psi H₂-기압의 Parr-장치에서 10% Pd/C의 촉매량으로 수소화하였다. 셀리트(Celite) 상에서 여과에 의해 촉매를 제거하였고, 진공상태에서 용매를 제거하여, 오일로서 6-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘-3-일아민(8.14g, 95% 수율)을 남겼다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.03 (m, 2H), 3.32 (br.s, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H); HPLC-MS (방법 A): m/z = 183 (M-CH₂CH₂+H)⁺, 211(M+H)⁺; t_r = 2.54min.

단계 B:

0℃에서, 디클로로메탄(40mL) 중 디-2-피리딜티오노카르보네이트(3.32g, 14.26mmol)의 교반된 용액에 6-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘-3-일아민(3.00g, 14.26mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 적은 양의 디클로로메탄에 용해된 (1-아미노-1-시클로펜틸)메탄올을 한번에 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후에 대부분의 용매를 진공상태에서 증발시켜 제거하였고, 잔여물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(SiO₂, 에틸 아세테이트/헵탄 3:7). 생성물을 약간의 헵탄과 함께 교반하였고, 여과하였고 40℃의 진공오븐에서 밤새도록 건조시켜, 1-(1-히드록시메틸-시클로펜틸)-3-[6-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘-3-일]티 오우레아(3.44g, 66% 수율)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ0.07 (s, 9H), 1.12 (m, 2H),1.61-1.99 (m, 9H), 3.79 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 6.22 (br.s, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.87 (br.s, 1H), 7.97 (d, 1H); HPLC-MS (방법 B): m/z = 368 (M+H)⁺; t_r = 2.03min.

단계 C:

-20℃에서, 디클로롤메탄(10mL) 중의 1-(1-히드록시메틸시클로펜틸)-3-[6-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘-3-일]티오우레아 (3.00g, 8.16mmol)의 용액에 염화티오닐(1.19mL, 16.32mmol)을 첨가하였다. -20℃에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 약간의 여분의 디클로로메탄을 첨가하였다. 흡인에 의해 고체를 분리하였고, 40℃의 진공 오븐에서 밤새도록 건조하여, (3-티아-1-아자스피로-[4.4]논-1-엔-2-일아미노)-[6-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘-3-일]아민을 얻어, 추가적 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

단계 D:

디클로로메탄(50mL) 중 (3-티아-1-아자스피로[4.4]논-1-엔-2-일아미노)-[6-(2-트리메틸실라닐에톡시)피리딘-3-일]아민의 현탁액에 트리플루오로아세트산(0.5mL)를 첨가하였다. 용매를 3시간 동안 교반한 후에 진공상태에서 증발시켰고, 잔여물을 50℃의 진공오븐에서 건조시켜, 5-(3-티아-1-아자스피로[4.4]논-1-엔-2-일아미노)피리딘-2-올(1.1g, 54% 수율)을 얻었다.

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ1.77 (m, 2H), 1.97(m, 4H), 2.12 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 12.45 (br.s, 1H), 12.73 (br.s, 1H); HPLC-MS (방법 B): m/z = 250(M+H)⁺; t_r = 0.84min.

단계 E:

N,N-디메틸포름아미드(2mL) 중 5-(3-티아-1-아자-스피로[4.4]논-1-엔-2-일아미노)피리딘-2-올(0.10g, 0.4mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄(0.7g, 0.6mmol)의 용액에 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-염화카르보닐(117mg, 0.60mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄 후의 에틸 아세테이트/디클로로메탄 1:4)에 의한 정제로 표제 화합물을 얻었다(40mg, 30% 수율).

¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ1.67-1.92 (m, 8H), 2.95 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.81 (t, 1H), 3.91 (t, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.49 (d, 1H), 8.10 (d, 1H); HPLC-MS (방법 A): m/z = 409 (M+H)⁺; t_r = 2.83min.

본 실시예의 단계 A에서 시작 물질은 Christos Papageorgiou, Gian Camenisch and Xaver Borer, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(12), 1549-1552에 따라 합성하였다.

본 실시예의 "스피로 티아졸린"은 P.W. Manley and U. Quast, J. Med. Chem. 1992, 35, 2327-2340에 기술된 바와 같은 약간 변형된 처리에 따라 합성되었다.

상기 기술된 바와 유사하게, 하기의 42개의 화학식 (I)의 화합물이 제조될 수 있다:

[A] 하기의 화학식을 갖는 7-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[B] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(2,4-디옥소-3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일)-피리딘-2-일 에스테르:

[C] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디에틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[D] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-에틸-4-메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[E] 하기의 화학식을 갖는 7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-일 에스테르:

[F] 하기의 화학식을 갖는 7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-일 에스테르:

[G] 하기의 화학식을 갖는 6-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-일 에스테르:

[H] 하기의 화학식을 갖는 6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(7,9-디옥소-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)피리딘-2-일 에스테르:

[I] 하기의 화학식을 갖는 7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[J] 하기의 화학식을 갖는 7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[K] 하기의 화학식을 갖는 6-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[L] 하기의 화학식을 갖는 6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[M] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(4,4-디메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일 에스테르:

[N] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(4,4-디에틸-4,5-디히드로티아졸-2-일아미노)-피리딘-2-일 에스테르:

[O] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(4-에틸-4-메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일-아미노)피리딘-2-일 에스테르:

[P] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(4-메틸-2,6-디옥소피페라진-1-일)-피리딘-2-일 에스테르:

[Q] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(4-에틸-2,6-디옥소피페라진-1-일)-피리딘-2-일 에스테르:

[R] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(4-이소부틸-2,6-디옥소피페라진-1-일)-피리딘-2-일 에스테르:

[S] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[T] 하기의 화학식을 갖는 7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[U] 하기의 화학식을 갖는 7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[V] 하기의 화학식을 갖는 6-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[W] 하기의 화학식을 갖는 6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[X] 하기의 화학식을 갖는 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[Y] 하기의 화학식을 갖는 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[Z] 하기의 화학식을 갖는 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[AA] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[BB] 하기의 화학식을 갖는 7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[CC] 하기의 화학식을 갖는 7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[DD] 하기의 화학식을 갖는 6-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[EE] 하기의 화학식을 갖는 6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[FF] 하기의 화학식을 갖는 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[GG] 하기의 화학식을 갖는 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[HH] 하기의 화학식을 갖는 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-이소프로필-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[II] 하기의 화학식을 갖는 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[JJ] 하기의 화학식을 갖는 7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[KK] 하기의 화학식을 갖는 7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[LL] 하기의 화학식을 갖는 6-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[MM] 하기의 화학식을 갖는 6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[NN] 하기의 화학식을 갖는 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[00] 하기의 화학식을 갖는 7-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

[PP] 하기의 화학식을 갖는 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 3,3-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르:

Claims

일반적인 화학식 (I)의 화합물

[상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, 및 R⁷은 각각 수소, 히드록시, 머캅토, 아미노, -CONH₂, -CSNH₂, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, 할로겐, -S(=O)₂(OH), C₁ _-6-알킬, C_1-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴 및 C₃ _-13-시클로알킬을 독립적으로 나타내고, 상기 각각의 히드록시, 머캅토, 아미노, -CONH₂, -NH-CO-NH₂, -NH-CS-NH₂, -CSNH₂, -S(=O)₂(OH), C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴 및 C₃ _-13-시클로알킬은 히드록시, 머캅토, 옥소(=0), 티옥소(=S), 할로겐, 아미노, -S(=O)₂(OH), C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴, 및 C₃ _-13-시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 각각의 히드록시, 머캅토, -S(=O)₂(OH), C_1-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴 및 C₃ _-13-시클로알킬은 히드록시, 머캅토, 옥소, 할로겐, 아미노, -S(=O)₂(OH), 할로-C₁ _-4-알킬, 할로-C₁ _-4-알콕시, C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴, 및 C₃ _-13-시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 그리고 R⁸은 수소이고 R⁹는 C₃ _-8-헤테로시클릴을 나타내며, 이것은, 선택적으로, 히드록시, 머캅토, 옥소(=0), 티옥소(=S), 할로겐, 아미노, -S(=O)₂(OH), C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴, 및 C₃ _-13-시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되며; 또는 R⁹와 함께 및 인접한 질소 원자와 함께 R⁸은 C₃ _-8-헤테로시클릴을 나타내며, 히드록시, 머캅토, 옥소(=0), 티옥소(=S), 할로겐, 아미노, -S(=O)₂(OH), C₁ _-6-알킬, C₁ _-6-알콕시, C₂ _-6-알케닐, 아릴, 헤테로아릴, C₃ _-8-헤테로시클릴, 및 C₃ _-13-시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다]; 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염, 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 용매 화합물, 또는 어떤 호변체 형태, 입체이성질체, 라세미 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합물, 또는 다형체.
제 1항에 있어서, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르; 6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테 트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르; 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(7,9-디옥소-8-아자스피로-[4.5]데크-8-일)피리딘-2-일 에스테르 및 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 5-(3-티아-1-아자스피로-[4.4]논-1-엔-2-일아미노)피리딘-2-일 에스테르, 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염으로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 언급된 화학식 (I)의 어떤 각각의 화합물, 바람직하게는 특히 실시예 1에 언급된 화합물, 즉, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
상기 구체예 a) 내지 r) 중의 어느 하나 또는 화합물 [A] 내지 [PP] 중 어느 하나의 화합물.
약제로서 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용(또는 약제로서 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염).
상기 청구항에 있어서, 상기의 화학식 (I)의 화합물은 앞서 각각 특이적으로 언급된 어떤 화합물, 바람직하게는 실시예 1에 특이적으로 언급된 화합물, 즉, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르인 것을 특징으로 하는 사용.
상기 언급된 어떤 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 사용.
상기 청구항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 앞서 각각 특이적으로 언급된 어떤 화합물, 바람직하게는 실시예 1에 특이적으로 언급된 화합물, 즉, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4,4-디메틸-2,6-디옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일 에스테르인 것을 특징으로 하는 사용.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 상기 화합물 청구항 중 어느 한 항 있어서 정의된 화합물을 포함하는 약학 조성물.
상기 구체예 i) 내지 iv) 중 어느 하나에 따르는 약학 조성물.
상기 구체예 v) 내지 xx) 중 어느 하나에 따르는 사용.
상기 구체예 xxi)에 따르는 제제.
상기 구체예 xxii) 내지 xxviii) 중 어느 하나에 따르는 방법.
여기에 기술된 어떤 새로운 특징 또는 특징들의 조합.