KR20070044323A - 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제 - Google Patents

보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 습도에 불안정하여 경구용 제제로 개발 시 수화물의 유연물질을 생성하는 결정형 1형 또는 2형의 클로피도그렐 황산수소염에, 전분 및 셀룰로오스를 함유시킨 새로운 처방의 제제로서, 기존 제제와 동일한 제형으로 개발하면서 보관안정성이 확보되어 제품의 품질 보증기간 동안 보다 안정화하고 제품 가치를 증대시킬 수 있는 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
보관안정성, 클로피도그렐 황산수소염, 전분, 셀룰로오스

Description

보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제{Stabilized pharmaceutical oral preparation containing clopidogrel bisulfate}
도 1은 시판제제와 실시예 2의 pH 2.0에서의 용출 패턴을 나타낸 것이다.
도 2는 시판제제와 실시예 6의 pH 2.0에서의 용출 패턴을 나타낸 것이다.
본 발명은 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 습도에 불안정하여 경구용 제제로 개발 시 수화물의 유연물질을 생성하는 결정형 1형 또는 2형의 클로피도그렐 황산수소염에, 전분 및 셀룰로오스를 함유시킨 새로운 처방의 제제로서, 기존 제제와 동일한 제형으로 개발하면서 보관안정성이 확보되어 제품의 품질 보증기간 동안 보다 안정화하고 제품 가치를 증대시킬 수 있는 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
클로피도그렐 황산수소염, 즉 메틸(+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트 라히드로티에노[3,2-c]피리디닐-5-아세테이트 황산수소염은 유럽특허 제281459호에서 처음 기술된 항혈전제로서, 이 특허에 청구된 합성법에 의하면 형태1이라고 불리는 황산수소염을 제조할 수 있다. 또한, 상기 유럽특허에는 테트라히드로티에노피리딘의 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염의 에난티오머를 기술하고 있으며, 구체적으로 클로피도그렐 황산수소염, 다시 말해 우회전성 이성질체를 청구하는데, 이는 탁월한 항-혈소판 응집 활성을 가지고 있는 반면, 좌회전성 이성질체는 활성과 인성이 이보다 못한 것으로 기술되어 있다.
미국특허 제 4,847,265호는 라세메이트에서 분리된 이성질체 클로피도그렐과 그 염에 관한 특허로서 약제학적으로 허용가능한 모든 염에 관한 내용이며, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 이용한 약제학적 제형에 관한 내용이다. 특히, 미국특허 제 6,429,210호는 여러 염 중 클로피도그렐 황산수소염에 관한 내용으로 여러 가지 결정형 중 2형 결정형이 1형 결정형에 비해 안정성이 우수한 결정형에 관한 내용이며, 결정형 2형과 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 제제에 관한 특허이다.
기존 클로피도그렐 및 그 염의 안정성을 개선한 선행기술로서 미국특허 공개특허 제2003/0096837호의 경우에는 클로피도그렐 황산수소염과 활택제로서 스테아린산 아연, 스레아린산 및 스테아린산 푸마레이트 나트륨을 활택제로 함유하는 제제에 관한 내용이며, 붕해제로서 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리코레이트 나트륨을 사용하는 것을 특징으로 안정성을 개선한 제제에 관한 것이다.
현재 시판 중인 대조약인 사노피-신데라보의 플라빅스(Plavix)는 각 정제 당 클로피도그렐 황산수소염 98 mg을 함유하며, 이는 클로피도그렐 75 mg에 해당하는 양이다. 이 정제는 필름코팅정제로 되어 있으며, 나정의 처방은 유당, 경화유, 미결정셀룰로오스, 폴레에틸렌글리콜 6000 및 겔화된 전분으로 구성되어 있다. 각 정제는 대략 240 mg이다.
그러나, 본원발명과 같이 결정형과 관계없이 클로피도그렐 황산수소염에, 전분, 셀룰로오스계 부형제를 함유한 새로운 처방에 관한 예는 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 클로피도그렐 황산수소염에 결정형의 종류에 상관없이 전분 및 셀룰로오스를 특정량 함유시켜 기존제제와 약물 방출은 동등하게 유지하면서 보관안정성을 개선시킨 경구용 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 클로피도그렐 황산수소염에, 전분 및 셀룰로오스를 함유하여 보관안정성이 개선된 경구용 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 유효약물인 클로피도그렐 황산수소염에, 전분 및 셀룰로오스를 함유시켜 보관안정성이 개선된 경구용 제제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 습도에 불안정하여 경구용 제제로 개발 시 수화물의 유연물질을 생성하는 결정형 1형 또는 2형의 클로피도그렐 황산수소염에, 전분 및 셀룰로오스를 함유한 새로운 처방의 제제로서, 기존 제제와 동일한 제형으로 개발하면서 보관안정성이 확보되어 제품의 품질 보증기간 동안 보다 안정화하고 제품 가치를 증대시킬 수 있는 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명에서는 유효약물로 광과 습도에 불안정한 클로피도그렐 또는 이의 염을 사용하며, 바람직한 염으로는 황산수소, 염산, 하이드로브로마이드, 타우로콜레이트 등이 적합하며, 더욱 바람직하게는 황산수소염을 사용한다.
한편, 본 발명에서는 클로피도그렐 제제의 보관안정성을 위하여 전분을 선택 사용하는데, 전분이 약물과의 적합성이 좋으며, 정제 내부의 수분을 전분이 흡수함으로써 클로피도그렐 제제의 보관안정성을 개선한 것으로 사료되며, 상기 전분은 가수 슬러리상에 0.1 N 요오드 용액을 떨어뜨려 붉은 보라색에서 진한 청색을 나타내며, 20 w/v% 물현탁액의 상층액 pH가 4.0 ~ 8.0인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분 또는 호화전분이 바람직하며, 이의 함량은 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.15 ~ 5 중량부가 바람직하다. 만일 전분을 0.15 중량부 미만으로 사용할 경우에는 안정성상의 유연물질 발생을 억제하는 데에 불충분한 문제가 있고, 5 중량부를 초과할 경우에는 정제의 성형이 어려운 문제가 있다. 더욱 바람직하게는 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.3 ~ 1.5 중량부이다.
또한, 본 발명에서는 셀룰로오스를 선택 사용함으로써 기본 구조인 셀룰로오 스와 클로피도그렐간의 적합성이 우수한 이유로 클로피도그렐 제제의 보관안정성을 개선시켰으며, 천연 펄프에서 정제, 부분적인 비극성화를 통한 셀룰로오스 또는 히드록시프로폭시기가 4 ~ 32%를 가지고 있는 셀룰로오스가 바람직하며, 더욱 바람하기로는 미결정셀룰로오스, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸세룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용하며, 가장 바람직하기로는 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 것이 좋다. 이때 셀룰로오스계 부형제의 바람직한 함량은 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.5 ~ 5 중량부이다. 만일 이의 함량이 0.5 중량부 미만이면 안정화 효과를 확보하기 어려우며, 5 중량부를 초과하면 제제 크기가 너무 커져 복용에 어려운 문제점이 있다. 더욱 바람직하게는 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.5 ~ 1.2 중량부이다
여기에, 일반적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 붕해제, 결합제, 활택제, 코팅제 등의 부형제를 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.3 ~ 5 중량부를 첨가하여 통상적인 경구용 제제, 바람직하기로 분말제, 과립제, 경질캅셀제 및 정제로서 제조 가능하다. 상기 약학적으로 허용가능한 붕해제로는 크로스포비돈, 글리콜레이트, 크로스카멜로오스 나트륨 등이 있으며 일반적으로 사용되는 붕해제 중에서 적절히 선택가능하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 결합제로는 포비돈, 코포비돈, 셀룰로오스류 등이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허 용가능한 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 탈크, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤디베헤네이트 등이 있으며 일반적으로 사용되는 활택제 중에서 적절히 선택가능하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 코팅제는 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 등을 함유하는 것이 바람직하다.
이와 같이 제조된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제는 기존 제제에 비해 보관안정성이 우수하여 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 것으로 기대된다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ~ 4
다음의 표 1의 부형제 조성성분 및 함량으로 하이-쉬어 믹서(High-shear mixer)[SM-5, 세종기계]를 이용하여 과립을 만들고, 이를 건조하여 얻어진 부형제 과립은 30호체로 정립하여 사용하였고, 주약과 활택제를 후 혼합하여 단발 타정기[ERWEKA 사]를 이용하여 원형 정제를 얻었다. 코팅기제는 정제수에 녹인 후 코팅기[SFC-30N, 세종기계]를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
구분(1정 중 mg) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
유효약물 클로피도그렐 황산수소염(결정형 1)1) 98 98 98 98
부형제 과립 미결정셀룰로오스2) 36 60 79 91
옥수수 전분3 ) 84 60 41 30
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 4) 32 32 25 25
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5) 0.3 0.3 2.5 2.5
활택제 글리세롤디베헤네이트6) 5 5 1 1
코팅제 오파드라이 AMB7) 10 10 10 10
1) Clopidogrel bisulfate, Dr. Reddy 2) Comprecel, Mingtai사 3) 옥수수 전분, 수성약품 4) L-HPC, Shin-Etsu사 5) Pharmacoat, Shin-Etsu사 6) Compritol, Gattefosse사 7) OPADRY AMB 80W44094, Colorcon사
실시예 5 ~ 8
다음의 표 2의 부형제 조성성분 및 함량으로 하이-쉬어 믹서(High-shear mixer)[SM-5, 세종기계]를 이용하여 과립을 만들고, 이를 건조하여 얻어진 부형제 과립은 30호체로 정립하여 사용하였고, 주약과 활택제를 후 혼합하여 단발 타정기[ERWEKA 사]를 이용하여 원형 정제를 얻었다. 코팅기제는 정제수에 녹인 후 코팅기[SFC-30N, 세종기계]를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
구분(1정 중 mg) 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8
유효약물 클로피도그렐 황산수소염(결정형 2)1) 98 98 98 98
부형제 과립 미결정셀룰로오스2) 36 60 79 91
옥수수 전분3) 84 60 41 30
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 4) 32 32 25 25
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5) 0.3 0.3 2.5 2.5
활택제 글리세롤디베헤네이트6) 5 5 1 1
코팅제 오파드라이 AMB7) 10 10 10 10
1) Clopidogrel bisulfate, 대희화학 2) Comprecel, Mingtai사 3) 옥수수 전분, 수성약품 4) L-HPC, Shin-Etsu사 5) Pharmacoat, Shin-Etsu사 6) Compritol, Gattefosse사 7) OPADRY AMB 80W44094, Colorcon사
실시예 9 ~ 10
상기 표 1과 2의 실시예 3번, 8번과 같은 부형제 조성성분 및 함량으로 유동층 조립기[DPL-1, 멘델코리아]의 입구(inlet) 온도 65 ℃ 부근, 출구(outlet) 온도 40 ℃ 부근을 유지하면서 분무량을 10 ml/min으로 조절하였고, 분무압은 0.8 kg/cm2로 하여 부형제 과립을 수득하였다. 얻어진 부형제 과립은 30호체로 정립하여 사용하였고, 주약과 활택제를 후혼합하여 단발타정기[ERWEKA 사]를 이용하여 원형 정제를 얻었다. 코팅기제는 정제수에 녹인 후 코팅기[SFC-30N, 세종기계]를 이용하여 코팅하여 필름코팅정제를 얻었다.
비교예 1
대조약으로 사용되는 시판중인 플라빅스[사노피-신데라보 코리아]와 동일한 조성의 정제를 제조하였다. 정제 1정 중 클로피도그렐 황산수소염(결정형 1형) 98 mg, 만니톨 68 mg, 폴리에틸렌글리콜 34 mg, 저수화미결정셀룰로오스 31.0 mg, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 12.9 mg, 수소화피마자유 3.3 mg을 이용하여 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
비교예 2
정제 1정 중 클로피도그렐 황산수소염(결정형 1형) 98 mg, 직타용 무수유당 68.8 mg, 무수인산수소칼슘 68.8 mg, 포비돈 2.48 mg, 크로스포비돈 7.44 mg, 스테아린산마그네슘 2.48 mg을 이용하여 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
비교예 3
정제 1정 중 클로피도그렐 황산수소염(결정형 1형) 98 mg, 겔화전분 10.5 mg, 폴리에틸렌글리콜 7.5 mg, 무수유당 107.925 mg, 미결정셀룰로오스 12.9 mg, 수소화피마자유 3.3 mg을 이용하여 혼합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
비교예 4
정제 1정 중 클로피도그렐 황산수소염(결정형 2형) 및 비교예 1과 동일한 부형제 조성으로 정제를 제조하였다.
비교예 5
정제 1정 중 클로피도그렐 황산수소염(결정형 2형) 및 비교예 2와 동일한 부형제 조성으로 정제를 제조하였다.
비교예 6
정제 1정 중 클로피도그렐 황산수소염(결정형 2형) 및 비교예 3과 동일한 부형제 조성으로 정제를 제조하였다.
시험예 1: 안정성 시험
실시예 1, 2, 5, 7, 9, 10 및 비교예 1, 2, 3, 4, 5, 6의 클로피도그렐 황산수소염 정제와, 국내 시판 중인 플라빅스 정제[사노피-신데라보 코리아]에 대한 안정성 시험을 진행하였으며, 조건은 ICH(International Conference on Harmonization) 가이드라인과 동일하게 장기보존시험은 25 ℃, 60% RH 조건에서 진행하였으며, 가속시험은 40 ℃, 75% RH 조건에서 개방시험으로 진행하였다.
분석방법은 USP 3215~3216의 방법을 준용하여 실험을 실시하였으며, 유연물질은 상대유지시간(RRT)으로 비교했을 때 가수분해산물(RRT 0.5, Impurity A)과 R-enantiomer(RRT 2.0, Impurity C)가 대부분의 유연물질로 발견되었으며, Impurity A는 0.2% 이하, Impurity C는 1.0% 이하, Unknown impurity 0.1% 이하 그리고 총 유연물질은 1.2% 이하로 발생해야 한다고 USP에 규정되어 있다. 그 결과는 다음 표 3 내지 6과 같이 나왔으며, 초기값에 대한 유연물질 증가량으로 나타내었다.
시판제제 및 실시예 1, 2, 9의 안정성 시험(개방, 3주일)
구분 시판제제 실시예 1 실시예 2 실시예 9
RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%)
25℃,60% RH 0.0 0.01 0.01 0.01 0.02 0.03 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02 0.04
40℃,75% RH 2.15 0.70 2.85 0.34 0.12 0.46 0.23 0.09 0.32 0.49 0.14 0.63
비교예 1, 2, 3의 안정성 시험(개방, 3주일)
구분 비교예 1 비교예 2 비교예 3
RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%)
25℃,60% RH 0.0 0.01 0.01 0.05 0.04 0.09 0.03 0.03 0.06
40℃,75% RH 0.79 0.30 1.09 2.6 1.75 4.35 1.31 0.42 1.73
시판제제 및 실시예 5, 7, 10의 안정성 시험(개방, 3주일)
구분 시판제제 실시예 5 실시예 7 실시예 10
RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%)
25℃,60% RH 0.0 0.01 0.01 0.02 0.02 0.04 0.03 0.05 0.08 0.04 0.05 0.09
40℃,75% RH 2.15 0.70 2.85 0.56 0.22 0.78 0.67 0.28 0.95 0.72 0.31 1.03
비교예 4, 5, 6의 안정성 시험(개방, 3주일)
구분 비교예 4 비교예 5 비교예 6
RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 2.0 (%) 총 유연물질 (%)
25℃,60% RH 0.03 0.01 0.04 0.04 0.03 0.07 0.04 0.02 0.06
40℃,75% RH 1.15 0.44 1.59 2.3 1.24 3.54 1.46 0.52 1.98
상기 표 3 내지 6에서 나타낸 바와 같이, 실시예의 정제가 시판제제, 비교예의 정제보다 impurity A와 C의 증가량이 감소함으로써 안정성에서 우수한 효과를 가짐을 확인하였다. 특히, Impurity A의 경우 결정형과 상관없이 비교예 보다 월등하게 안정하였고, Impurity C의 경우는 결정형 1형에서는 비교예 보다 월등하게, 결정형 2형에서는 비교예와 동등이상의 안정성을 보였다. 즉, 본 발명에 따른 제제의 경우 시판제제 및 비교예의 제제 보다 보관안정성이 향상되었음을 알 수 있었다.
시험예 2: 용출율 시험
상기 실시예 10의 클로피도그렐 황산수소염 정제와, 국내 시판 중인 플라빅스 75 mg 정제[사노피-신데라보 코리아]와 함께 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 시험하였다. 용출시험은 미국약전(USP 25)에 수재된 pH 2.0 조건에서 실시하였으며, 용출액은 1000 ㎖를 사용하였고, 패들 회전수는 50 rpm으로 실험을 실시하였다.
용출시험은 5, 10, 15 및 30분까지 진행하였으며 용출액 4 ㎖를 취하여 0.45 ㎛ 맴브레인 필터를 이용하여 여과하여 검액으로 하였다. 분석은 흡광광도측정법에 따라 시험하였으며, 파장은 240 nm에서 측정하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 시판제제와 용출시험을 통해 본 발명의 제제 역시 용출율이 동등함을 입증하였다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 클로피도그렐 황산수소염 함유 정제는 습도에 불안정한 클로피도그렐 황산수소염에 전분 및 셀룰로오스를 특정 중량부로 함유시켜 기존제제와 약물 방출은 동등하게 유지하면서 보관안정성을 개선시킨 것으로서, 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 것으로 기대된다.

Claims (9)

  1. 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여, 전분 0.15 ~ 5 중량부 및 셀룰로오스 0.5 ~ 5 중량부를 함유시킨 것을 특징으로 하는 보관안정성이 개선된 클로피도그렐 황산수소염 함유 경구용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 전분은 20 w/v% 물 현탁액의 상층액 pH가 4.0 ~ 8.0인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 전분은 감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 쌀전분 및 호화전분 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 전분이 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.3 ~ 1.5 중량부 함유된 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 셀룰로오스는 천연 펄프에서 정제된 셀룰로오스, 부 분적인 비극성화를 통한 셀룰로오스 또는 히드록시프로폭시기 4 ~ 32%를 가지고 있는 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 부형제는 미결정셀룰로오스, 결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 셀룰로오스가 클로피도그렐 황산수소염 1 중량부에 대하여 0.5 ~ 1.2 중량부 함유된 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 클로피도그렐 황산수소염은 결정형 1형 또는 2형인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 경구용 제제는 분말제, 과립제, 경질캅셀제 또는 정 제인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
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