KR20070020411A - 벤즈이미다졸 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112006059104414-PCT00035
[식 중, R1 은 하기 화학식으로 나타내는 기이다:
Figure 112006059104414-PCT00036
Figure 112006059104414-PCT00037
또는
Figure 112006059104414-PCT00038
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다)].
본 발명의 화합물은 고혈압 등과 같은 순환계 질환 및 당뇨병 등과 같은 대 사 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
벤즈이미다졸

Description

벤즈이미다졸 유도체 및 그의 용도{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVE AND USE THEREOF}
본 발명은 약제의 월등한 특성을 가진 신규한 벤즈이미다졸 유도체에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 특별한 구조를 가진, 강하고 긴 지속성의 안지오텐신 II 길항 활성 및 혈압 강하 작용, 및 인슐린 감작 활성을 가지며, 고혈압, 심장 질환 (심비대, 심부전, 심근경색증 등), 신장염, 뇌졸중 등과 같은 순환계 질환, 및 당뇨병과 같은 대사 질환의 예방 또는 치료제로서 유용한 벤즈이미다졸 유도체의 프로드러그 및 그의 용도에 관한 것이다.
안지오텐신 II 는 세포막 상의 안지오텐신 II 수용체를 통해 혈관 수축을 야기하며 혈압을 상승시킨다. 따라서, 안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압 등과 같은 순환계 질환에 대한 유효한 치료제일 수 있다.
강한 안지오텐신 II 길항 활성을 발현하는 바람직한 화학 구조로서, 비페닐 측쇄 상에 테트라졸릴기, 카르복실기 등과 같은 산성 기를 가진 구조가 공지되어 있으며, 상기 구조적 특징을 가진 약제학적 화합물로서는, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 올메사르탄 메독소밀 등이 임상적으로 사용되어 오고 있다 (Ruth R. Wexler 등, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, p. 625 (1996), JP-A-4-364171, JP-A-5-78328 등). JP-A-5-271228 는 비페닐 측쇄 상의 산성 기가 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기인 화합물이 경구 투여에 의해 긴 지속성의 강한 안지오텐신 II 길항 활성 및 혈압 강하 작용을 나타낸다는 것을 기재한다. 추가로, W0 03/047573 는, JP-A-5-271228 에 기재된 벤즈이미다졸 유도체들 중에서도, 특히 화합물 (2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산: 화합물 A) 이 안지오텐신 II 길항 활성에 더하여 인슐린 감작 활성을 갖는다는 것을 기재했다.
의약의 실용성을 고조시키는 수단 중 한가지로서, 특정 약학적 활성을 가진 화합물의 프로드러그로의 전환이 공지되어 있다. 예를 들어, 카르복실산의 프로드러그로서, 알킬카르보닐옥시메틸 에스테르, 1-알킬카르보닐옥시에틸 에스테르, 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르, 1-알킬옥시카르보닐옥시에틸 에스테르 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르가, 현재까지 의약품 개발에서 경구 투여로 활성의 불충분한 발현을 나타내는 화합물에 대해 널리 이용되어 오고 있다. 추가로, 인도메타신의 지용성 물질인 파르네솔 에스테르 및 ACE 저해제로서의 에틸 에스테르가 서방적 활성 등을 제공하는 것으로 공지되어 있다.
화합물 A 의 에스테르로서, 메틸 에스테르 (화합물 B), 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 에스테르 (화합물 C) 및 아세톡시메틸 에스테르 (화합물 D) 가 JP-A-5-271228 에 구체적으로 기재되어 있다.
본 발명은 고혈압 등과 같은 순환계 질환 및 당뇨병 등과 같은 대사 질환의 예방 또는 치료제로서 탁월한 신규한 화합물 제공을 목표로 한다.
본 발명의 개시
본 발명자들은 집중적인 연구를 수행하여 경구 투여에 의해 더욱 강력하고 작용 기간에 있어서 더욱 월등한 화합물을 발견함으로써, 고혈압 등과 같은 순환계 질환 및 당뇨병 등과 같은 대사 질환의 예방 또는 치료제로서 임상적으로 더욱 유용한 약제를 제공한다.
그 결과, 생체 내에서 화합물 A 로 전환되는 특별한 구조를 가진 프로드러그 화합물이 예상치않게 강하고 긴 지속성의 혈압 강하 작용, 장기간 가능한 혈압의 안정한 조절로 증명되는 바와 같이 안전성 면에서 우월하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
[화학식 I]
Figure 112006059104414-PCT00001
[식 중, R1 은 하기 화학식으로 나타내는 기이다:
Figure 112006059104414-PCT00002
Figure 112006059104414-PCT00003
또는
Figure 112006059104414-PCT00004
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다)];
(2) 상기 언급된 (1) 에서, 염인 화합물;
(3) 상기 언급된 (1) 에서, R1 이 하기 화학식으로 나타내는 기인 화합물:
Figure 112006059104414-PCT00005
(식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같다);
(4) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 및
5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 염;
(5) (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨염;
(6) 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
Figure 112006059104414-PCT00006
[식 중, R2 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다],
2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염을 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
Figure 112006059104414-PCT00007
(식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같다);
(7) 상기 언급된 (1) 의 화합물을 포함하는 의약;
(8) 상기 언급된 (7) 에 있어서, 안지오텐신 II 길항제인 의약;
(9) 상기 언급된 (7) 에 있어서, 인슐린 감작제인 의약;
(10) 상기 언급된 (7) 에 있어서, 순환계 질환의 예방 또는 치료제인 의약;
(11) 칼슘 길항제 또는 이뇨제와 함께 상기 언급된 (1) 의 화합물을 함유하는 의약;
(12) 상기 언급된 (11) 에 있어서, 순환계 질환의 예방 또는 치료제인 의약;
(13) 상기 언급된 (1) 의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 안지오텐신 II 길항 방법;
(14) 상기 언급된 (1) 의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 인슐린 저항성 개선 방법;
(15) 상기 언급된 (1) 의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 순환계 질환의 예방 또는 치료 방법;
(16) 칼슘 길항제 또는 이뇨제와 함께 상기 언급된 (1) 의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 순환계 질환의 예방 또는 치료 방법;
(17) 안지오텐신 II 길항제 제조를 위한 상기 언급된 (1) 의 화합물의 용도;
(18) 인슐린 감작제 제조를 위한 상기 언급된 (1) 의 화합물의 용도;
(19) 순환계 질환의 예방 또는 치료제 제조를 위한 상기 언급된 (1) 의 화합물의 용도;
(20) 순환계 질환의 예방 또는 치료제 제조를 위한, 칼슘 길항제 또는 이뇨제와 병용된 상기 언급된 (1) 의 화합물의 용도; 등.
본 발명의 개시
상기 언급된 화학식에서, R1 은 하기로 나타내는 기이다:
Figure 112006059104414-PCT00008
Figure 112006059104414-PCT00009
또는
Figure 112006059104414-PCT00010
(식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬을 나타내며, C1 -6 알킬로서, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3- 디메틸부틸, 2-에틸프로필 등이 언급될 수 있다).
R1 에 있어서, 하기로 나타내는 기가 바람직하며:
Figure 112006059104414-PCT00011
(식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같다),
R2 에 있어서, 메틸이 바람직하다.
상기 언급된 화학식에서, 하기로 나타내는 기에는:
Figure 112006059104414-PCT00012
(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기),
하기 화학식으로 나타내는 3 가지 호변체 (a',b' 및 c') 가 포함되며:
Figure 112006059104414-PCT00013
5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 상기 언급된 a', b' 및 c' 전부를 포함한다.
본 발명의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물로서,
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 및
5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 등이 바람직하게 사용된다. 이들 중에서도, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨염이 특히 바람직하다.
화학식 I 로 나타내는 화합물의 염은 약학적으로 허용되는 염인 한 임의의 것일 수 있다. 상기 염으로서, 화학식 I 로 나타내는 화합물과 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 등; 알칼리토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘 등; 등), 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민, 예컨대 트로메트아민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], 에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, t-부틸아민, 피리딘, 피콜린, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등; 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등; 등), 암모니아 등과의 염이 언급될 수 있다.
화학식 I 로 나타내는 화합물의 염으로서, 화학식 I 로 나타내는 화합물의 알칼리 금속염이 바람직하다. 이들 중, 칼륨 염이 특히 바람직하다.
화학식 I 로 나타내는 화합물을 동위원소 (예를 들어, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지할 수 있다.
화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염 (이후, 종종 화합물 (I) 또는 본 발명의 화합물로 지칭한다) 으로서, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염이 특히 바람직하다.
제법
화합물 (I) 은 예를 들어 하기에 제시한 방법 또는 그와 유사한 방법 등으로 제조될 수 있다.
하기 방법으로 수득되는 화합물 (I) 의 수율은 사용되는 반응 조건에 따라 가변적일 수 있으며, 화합물 (I) 은 상기 방법에 의한 생성물로부터 통상적인 분리 또는 정제 방법 (예를 들어, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피) 으로 고순도로 용이하게 수득될 수 있다.
화합물 (I) 은 화학식 II 로 나타내는 화합물 (화합물 A) 의 반응성 유도체 (예를 들어, 혼합 산 무수물, 산 할라이드 등) 또는 그의 염 (이후, 종종 화합물 (II) 로 지칭된다) 과 상응하는 알콜 (IV) (HO-R1) 또는 그의 염과의 반응으로 제조될 수 있다.
방법 a
Figure 112006059104414-PCT00014
(식 중, X 는 할로겐 원자 (염소, 브롬, 요오드 등) 이며, Et 는 에틸이며, R12 는 알킬 (예를 들어, C1 -6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸 등), 알콕시 (예를 들어, C1 -6 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소부틸옥시 등) 또는 할로겐 원자, C1 -6 알킬 또는 니트로기로 임의 치환된 페닐 등이며, R1 은 상기 정의된 바와 같다).
방법 a 는 화합물 (II) 를 염기의 존재 하에 아실화제 (III) 와 반응시켜 혼합 산 무수물을 수득하고, 수득한 화합물을 염기의 존재 하에 상응하는 알콜 (IV) (HO-R1) 과 반응시켜 에스테르화시키는 것을 포함한다.
혼합 산 무수물은 용매 중 화합물 (II) 의 1 몰 당 약 1 내지 3 몰의 염기 및 약 1 내지 3 몰의 아실화제를 이용하여 제조한다. 후속적으로, 상응하는 알콜을 첨가하여 반응하도록 하거나, 또는 염 (H-X 와 염기의 염) 을 1 회 여과제거한 후, 여과액을 농축하고 잔사를 용매로 희석하고 상응하는 알콜 및 염기를 첨가해 반응시켜 에스테르화가 수행되도록 한다.
염기로서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, 4-디메틸아미노피리딘, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 칼륨 카르보네이트 및 나트륨 카르보네이트 등이 사용될 수 있다.
아실화제로서, [Bulletin of the Chemical Society of Japan, vol. 52, 1989-1993 page (1979)] 에 기재되어 있는 피발로일 클로라이드, 에틸 클로로카르보네이트, 이소부틸 클로로카르보네이트, 또는 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 2,6-디클로로벤조일 클로라이드, 2,4,6-트리브로모벤조일 클로라이드, 2,3,6-트리메틸-4,5-디니트로벤조일 클로라이드 등이 사용된다.
용매로서, 일반적으로, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 메틸 케톤, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드 등이 사용될 수 있다.
혼합 산 무수물의 제조를 위한 반응 조건은 사용되는 염기, 아실화제 및 용매의 조합에 따라 가변적이며, 반응은 일반적으로 바람직하게는 약 -30℃ 내지 실온에서 약 1 내지 10 시간 동안 수행된다. 에스테르화를 위한 반응 조건은 제조되는 혼합 산 무수물 및 용매의 조합에 따라 가변적이며, 반응은 일반적으로 바람직하게는 약 -30℃ 내지 용매 환류 온도에서 약 1 내지 10 시간 동안 수행된다.
방법 b
Figure 112006059104414-PCT00015
(식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같다).
방법 b 는 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를, DMF 등과 같은 촉매 존재 하에 반응시켜 산 클로라이드를 수득하고, 수득한 산 클로라이드를 염기 존재 하에 상응하는 알콜 (IV) 과 반응시켜 에스테르화하는 것을 포함한다.
산 클로라이드는, 필요한 경우, 용매 중에 촉매량의 DMF 의 존재 하에 화합물 (II) 의 1 몰 당 약 1 내지 3 몰의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 이용하여 제조된다. 후속적인 농축 후, 용매를 첨가한 후, 상응하는 알콜(HO-R1) 및 염기를 첨가해 에스테르화가 수행되도록 한다.
염기로서, 방법 a 에 사용된 염기와 동일한 것 등이 사용된다.
용매로서, 방법 a 에 사용된 용매와 동일한 것 등이 사용된다.
산 클로라이드의 제조를 위한 반응 조건은 사용되는 용매에 따라 가변적인데, 반응은 일반적으로 바람직하게는 약 -30℃ 내지 환류 온도에서 약 10 분 내지 5 시간 동안 수행된다. 에스테르화 반응 조건은 제조되는 산 클로라이드 및 용매의 조합에 따라 가변적이며, 반응은 일반적으로 바람직하게는 약 -30℃ 내지 용매의 환류 온도에서 약 1 내지 10 시간 동안 수행된다.
방법 c
Figure 112006059104414-PCT00016
(식 중, X' 는 할로겐 원자 (염소, 브롬, 요오드 등) 이며, R1 은 상기 정의된 바와 같다).
방법 c 는, 필요한 경우 염기의 존재 하에, 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는 그의 염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토금속과의 염; 등) 과 알킬화제 (X'-R1) 와 반응시켜 에스테르화시키는 것을 포함한다.
에스테르화는 용매 중 화합물 (II) 의 1 몰에 대해 약 1 내지 3 몰의 염기 및 약 1 내지 3 몰의 알킬화제를 이용하여 수행한다.
염기로서, 방법 a 에 사용된 염기와 동일한 것 등을 이용한다.
용매로서, 방법 a 에 사용된 용매와 동일한 것 등을 이용한다.
에스테르화에 대한 반응 조건은 사용되는 염기, 알킬화제 및 용매의 조합에 따라 가변적이므로, 반응은 일반적으로 바람직하게는 약 -30℃ 내지 환류 온도에서 약 30 분 내지 10 시간 동안 수행된다.
방법 d
Figure 112006059104414-PCT00017
(식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같다).
방법 d 는 축합제의 존재 하에 화합물 (II) 를 상응하는 알콜 (IV) 과 반응시켜 에스테르화시키는 것을 포함한다.
에스테르화는 용매 중 화합물 (II) 의 1 몰 당 약 1 내지 3 몰의 축합제 및 약 1 내지 3 몰의 상응하는 알콜 (IV) 을 사용하여 수행한다.
축합제로서, DCC, WSC, 미쯔노부 시약 등이 사용된다.
용매로서, 방법 a 에 사용된 용매와 동일한 것 등을 이용한다.
에스테르화에 대한 반응 조건은 사용하는 축합제 및 용매의 조합에 따라 가변적인데, 반응은 일반적으로 바람직하게는 약 -30℃ 내지 환류 온도에서 약 30 분 내지 24 시간 동안 수행된다.
화합물 (II) 는 JP-A-5-271228 등에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
화합물 (I) 이 유리된 형태로 수득되는 경우, 이는 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 대상체 염으로 전환될 수 있다. 역으로, 염으로 수득되는 경우, 자체로 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 유리된 형태 또는 상이한 대상체 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (I) 의 광학 이성질체가 존재하는 경우, 상기 개별적인 광학 이성질체 또는 그의 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 자연히 포함된다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단일 결정의 형태 또는 여러 결정의 혼합물의 형태를 가질 수 있다. 결정은 자체로 공지된 결정화 방법에 따른 결정화로써 제조될 수 있다. 화합물 (I) 은 바람직하게는 결정이다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 일 수 있으며, 용매화물 및 비용매화물 (예를 들어, 비-수화물 등) 모두가 본 발명의 범위에 포함된다.
이에 따라 제조된 본 발명의 화합물은 낮은 독성을 나타내며, 안전하고 (즉, 급성 독성, 만성 독성, 일반 독성, 생식 독성, 심장 독성, 약물 상호작용, 발암성 등의 측면에서 약제로서 더욱 월등함), 동물, 특히 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 토끼 등) 의 생체 내에서 화합물 A 로 신속하게 전환된다.
화합물 A 는 인슐린 저항성의 주원인이 되고, 세포내 인슐린 신호 전달 메카니즘을 정상화시킴으로써 인슐린 내성을 감소시키며 인슐린 작용을 강화하는 내당능 개선 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인슐린 내성이 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제 또는 개선제로서 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 토끼 등) 에 사용될 수 있다. 상기 질환으로서, 예를 들어, 인슐린 저항성, 내당능 부전; 당뇨병, 예컨대 인슐린 비의존성 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 인슐린 저항성과 연관된 제 II 형 당뇨병, 내당능 부전과 연관된 제 II 형 당뇨병 등; 각종 합병증, 예컨대 고인슐린혈증, 인슐린 저항성의 합병증인 고혈압, 내당능 부전의 합병증인 고혈압, 당뇨병 (예를 들어, 제 II 형 당뇨병 등) 의 합병증인 고혈압, 고인슐린혈증의 합병증인 고혈압, 고혈압의 합병증인 인슐린 저항성, 고혈압의 합병증인 내당능 부전, 고혈압의 합병증인 당뇨병, 고혈압의 합병증인 고인슐린혈증, 당뇨병 합병증 [예를 들어, 세소혈관증, 당뇨병성 신경장해, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 대혈관 장해, 골감소증, 당뇨병성 고삼투압 혼수, 감염증 (예를 들어, 호흡기감염증, 요로감염증, 소화기감염증, 피부경부조직감염증, 하지감염증 등), 당뇨병 괴저, 구강건조증, 청각 저하, 당뇨병성 뇌혈관 장해, 당뇨병성 말초혈행 장해, 당뇨병성 고혈압 등], 당뇨병성 악액질 등; 등이 언급될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 당뇨병이 있는 높은 정상 혈압의 환자 치료에 이용될 수 있다.
화합물 A 는 강한 안지오텐신 II 길항 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니피그, 돼지, 토끼 등) 에 대해, 안지오텐신 II 수용체를 통해 발현하는 혈관의 수축 또는 증식 또는 장기 장해, 또는 안지오텐신 II 의 존재로 인해 또는 안지오텐신 II 의 존재로 인해 유도되는 인자의 존재로 인해 발생되는 질환 (또는 그의 발병이 촉진되는 질환) 의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
상기 질환으로서, 예를 들어, 고혈압, 혈압일내 변동이상, 심질환(예를 들어, 심비대, 급성 심부전 및 울혈성 심부전을 포함하는 만성 심부전, 심근증, 협심증, 심근염, 심방세동, 부정맥, 빈맥, 심근경색 등), 뇌혈관 장해 (예를 들어, 무증후성 뇌혈관 장해, 일과성 뇌허혈 발작, 중풍, 뇌혈관성 치매, 고혈압성 뇌증, 뇌경색 등), 뇌부종, 뇌순환장해, 뇌혈관장해의 재발 및 후유증 (예를 들어, 신경증후, 정신증후, 자각증상, 일상생활동작장해 등), 허혈성 말초순환장해, 심근허혈, 정맥기능부전, 심근경색후의 심부전진행, 신질환 (예를 들어, 신장염, 사구체신염, 사구체경화증, 신부전, 혈전성미소혈관증, 투석 합병증, 방사선 조사에 의한 신증을 포함하는 장기 장해 등), 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증 (예를 들어, 동맥류, 관동맥경화증, 뇌동맥경화증, 말초동맥경화증 등), 혈관 비대, 또는 시술 (예를 들어, 경피경혈관심장동맥확장술, 스텐트 설치, 관동맥 내시경, 혈관내 초음파, 관주혈전용해 치료법 등) 후 혈관 비대 또는 폐색 및 장기 장해, 우회수술 후 혈관 재폐색 및 재협착, 이식 후 적혈구 증가증, 고혈압, 장기 장해 및 혈관 비대, 이식 후 거부반응, 안질환 (예를 들어, 녹내장, 고안압증 등), 혈전증, 다장기부전, 내피 기능 장해, 고혈압성 이명, 기타 순환기계 질환 (예를 들어, 심부 정맥 혈전증, 폐색성 말초 순환 장해, 폐색성 혈전성 혈관염, 폐색성 동맥경화증,허혈성 뇌순환 장해, 레이노드씨 병, 버거씨 병 등), 대사 및/또는 영양 장해 (예를 들어, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 등), 신경 변성 질환 (예를 들어, 알츠하이머 병, 파킨슨씨 증후군, 근위축성 측색 경화증, AIDS 뇌병증 등), 중추 신경 장해 (예를 들어, 뇌출혈, 뇌경색, 이들의 후유증 및 합병증, 두부외상, 척수 손상, 뇌부종, 지각 기능 장해, 지각 기능 이상, 자율신경 기능 장해, 자율신경 기능 이상, 다발성 경화증 등), 치매, 기억 장해, 의식 장해, 건망증, 불안 증상, 긴장 증상, 불쾌 정신 상태, 정신질환 (예를 들어, 우울증, 간질, 알콜중독 등), 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염과 같은 관절염, 류마티스 골수염, 골막염 등; 수술 및 외상 후 염증; 종창 완화; 인두염; 담낭염; 폐렴; 아토피 피부염; 염증성 소장 질환, 예컨대 크론씨 병, 궤양성 대장염 등; 수막염; 염증성 안질환; 염증성 폐질환, 예컨대 폐렴, 규폐증, 폐사르코노이드증, 폐결핵 등), 알러지 질환 (예를 들어, 알러지성 비염, 결막염, 음식 알러지, 화분증, 과민증), 만성 폐쇄폐병, 간헐성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 콜라겐 질환 (collagen diseases) (예를 들어, 전신홍반 루프스, 공피증, 다발동맥염 등), 간 질환 (예를 들어, 만성 간염을 포함하는 간염, 간경변 등), 문맥 고혈압, 소화기 질환 (예를 들어, 위염, 위궤양, 위암, 위 수술 후 장해, 소화불량, 식도 궤양, 췌장염, 대장 폴립, 담석증, 치질환, 식도 및 위장의 정맥류 파열 등), 혈액 및/또는 조혈기 질환 (예를 들어, 적혈구증가증, 혈관 자색반, 자기면역성 용혈성 빈혈, 파종성 혈관내 응고증후군, 다발성 골수병 등), 골질환 (예를 들어, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 골 파제트병 (bone Paget's disease), 경화척수염, 류마티스 관절염, 이들과 유사한 질환에 의한 무릎 및 관절 조직의 파괴 등), 고형 종양, 종양 (예를 들어, 악성 흑색종, 악성 림프종, 소화기 (예를 들어, 위장, 소장 등) 암 등), 암 및 그 이후의 악액질, 전이 암, 내분비병증 (예를 들어, 애디슨씨 병, 쿠싱씨 증후군 (Cushing's syndrome), 크롬친화 세포종, 원발성 알도스테론증 등), 크로이츠펠트-야콥 병, 비뇨기 및/또는 남성 성기 질환 (예를 들어, 담낭염, 양성 전립선 비대, 전립선 암, 성 감염증 등), 부인과 질환 (예를 들어, 갱년기 질환, 임신중독증, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유선 질환, 성 감염증 등), 환경 및 직업성 인자에 의한 질환 (예를 들어, 방사선 장해, 자외선, 적외선 또는 레이저 빔에 의한 장해, 고소 질환 등), 호흡기 질환 (예를 들어, 감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐 고혈압, 폐 혈전증 및 폐 폐색증 등), 감염성 질환 (예를 들어, 싸이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스 등에 의한 바이러스 감염 질환, 리케챠 (rickettsiosis), 박테리아 감염 질환 등), 독혈증 (예를 들어, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군 등), 이비인후과 질환 (예를 들어, 메니에르씨 증후군, 이명증, 미각 장해, 현기증, 평형장해, 연하장해 등), 피부병 (예를 들어, 켈로이드, 혈관종, 건선 등), 투석투약시 저혈압 (intradialytic hypotension), 중증근육무력증, 전신성 질환, 예컨대 만성 피로 증후군 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주간 및 야간 모두 일정한 혈압 강하 작용을 유지할 수 있으며, 화합물 A 의 투여와 비교시 투여량 및 빈도의 감소가 가능하다. 추가로, 이는 고혈압이 있는 환자에서 발생하기 전후 특히 문제가 되는 혈압에서의 상승을 유효하게 억제할 수 있다.
추가로, 안지오텐신 II 의 작용의 더 긴 기간 동안의 서방성의 억제로 인해, 본 발명의 화합물은 성인 장해 및 노화와 연관된 각종 질환을 초래하는, 장해 또는 비정상을 개선하거나 또는 생물기능 및 생리학적 작용에서 그의 촉진을 억제하여, 그것으로 인한 질환 또는 임상적 상태의 1 차적 및 2 차적 예방 또는 그의 진행 억제를 유도한다. 생체기능 및 생리학적 작용에서의 장해 또는 비정상으로서, 예를 들어 뇌순환 및/또는 신장 순환의 자동조절 능력에서의 장해 또는 이상, 순환 장해 (예를 들어, 말초, 뇌, 미소순환 등), 뇌혈액관문 장해, 식염감수능, 응고 및 섬유소용해계의 비정상적인 상태, 혈액 및 혈액 세포 성분의 비정상적인 상태 (예를 들어, 혈소판 응집능 항진, 적혈구 변형능 이상, 백혈구 점착능 항진, 혈액점도의 상승 등), 증식인자 및 싸이토카인 (예를 들어, PDGF, VEGF, FGF, 인터류킨, TNF-α, MCP-1 등) 의 생성 및 작용 항진, 염증 세포의 증식 및 침윤 항진, 자유 라디칼의 생산 항진, 지방침착 항진, 내피기능 장해, 내피, 세포 및 장기 장해, 부종, 평활근 등의 세포의 형태변화 (증식형 등으로의 형태 변화), 혈관 작동성 물질 또는 혈전 촉발 물질 (예를 들어, 엔도텔린, 트롬복산 A2 등) 의 생산 및 기능 항진, 혈관 등의 이상 수축, 대사이상 (예를 들어, 혈청 지질 이상, 혈당 이상 등), 세포 등의 이상증식, 혈관신생 (죽상동맥경화소의 외진피막의 이상모세혈관망 형성 동안의 이상 혈관형성을 포함) 이 언급될 수 있다. 이들 중, 본 발명은 각종 질환과 연관된 장기 이상 (예를 들어, 뇌혈관 이상 및 이와 연관된 장기 이상, 심혈관 질환과 연관된 장기 이상, 인터벤션 후 장기 이상 등) 의 1 차적 및 2 차적 예방 또는 치료를 위한 약제로서 이용될 수 있다. 특히, 화합물 A 가 단백뇨 저해 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 신장 보호제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인슐린 저항성, 내당능 부전, 당뇨병 또는 고인슐린혈증이 있는 환자에서 상기 언급된 질환 또는 임상적 상태가 발생한 경우 유리하게 사용될 수 있다.
화합물 A 는 체중 증가 억제 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물은 포유류에 대한 체중 증가 억제제로서 사용될 수 있다. 표적 포유류는 체중 증가가 회피되어야 하는 임의의 포유류일 수 있다. 포유류는 유전적으로 체중 증가의 위험을 가질 수 있거나, 또는 당뇨병, 고혈압 및/또는 고지혈증 등과 같은 라이프스타일 관련 질환을 겪을 수 있다. 체중 증가는 영양 균형없이 과도한 급식 또는 섭취제한에 의해 야기될 수 있거나, 또는 예를 들어 트로글리타존, 로지글리타존, 엔글리타존, 씨글리타존, 피오글리타존 등과 같은 PPARγ-아고니스트 활성을 가진 인슐린 감작제와 같은 병용 약물에 의해 유도될 수 있다. 추가로, 체중 증가는 비만의 원인이 될 수 있거나, 또는 비만 환자의 체중 증가일 수 있다. 본원에서, 비만은 BMI (체질량 지수; 체중 (kg/[신장 (m)]2) 가 일본인에 대해서 25 이상 (일본 비만 학회에 의한 기준), 또는 서양인에 대해서는 30 이상 (WHO 에 의한 기준) 으로 정의된다.
일본 당뇨병 협회에서 1999 년 당뇨 기준에 대한 신규한 기준을 보고했다.
상기 보고에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상이며, 75 g 경구 글루코오스 당부하 시험 (75 g OGTT) 의 2-시간값 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상이거나, 또는 수시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상인 상태이다. 추가로, 상기 언급된 당뇨병에 해당하지 않더라도, "공복시 혈당치 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 미만이거나 또는 75 g 경구 글루코오스 당부하 시험 (75 g OGTT) 의 2-시간값 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 상태" (정상형) 이 아닌, 상기 언급된 당뇨에 해당되지 않는 상태는 "경계형" 으로 지칭된다.
추가로, 당뇨병의 진단 기준에 대하여, 신규한 진단 기준을 ADA (미국 당뇨병 협회) 에서 1997 년에, WHO 에서 1998 년에 보고했다.
상기 보고에 의하면, 당뇨병은 공복시 혈당치 (정맥 혈장 중 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 이상이며, 75 g 경구 글루코오스 당부하 시험의 2-시간값 (정맥 혈장 중 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상이다.
추가로, 상기 보고에 의하면, 내당능 부전은 공복시 혈당치 (정맥 혈장 중 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 미만이며, 75 g 경구 글루코오스 당부하 시험의 2 시간값 (정맥 혈장 중 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만인 상태이다. 더욱이, ADA 보고서에 의하면, 공복시 혈당치 (정맥 혈장 중 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태는 IFG (Impaired Fasting Glucose) 로 지칭된다. 한편, WHO 보고서에 의하면, IFG (Impaired Fasting Glucose) 의 상태 중, 75 g 경구 글루코오스 당부하 시험의 2-시간값 (정맥 혈장 중 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 상태는, IFG (Impaired Fasting Glycemia) 로 지칭된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 신규한 진단 기준으로 정의된 바와 같은 당뇨병, 경계형, 내당능 부전, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 개선제 또는 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 상기 언급된 진단 기준보다 더 낮은 수준 (예를 들어, 공복시 혈당치가 126 mg/dl) 을 보이는 고혈압 환자의 고혈압 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 또한 경계형, 내당능 부전, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 당뇨병으로의 진행을 방지하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 대사 증후군이 있는 환자는, 단일한 라이프스타일 관련 질환을 가진 환자에 비해 심혈관계 질환 발생 확률이 특히 높으므로, 대사 증후군의 예방 또는 치료는 심혈관 질환의 예방을 위해 매우 중요하다.
대사 증후군의 진단 기준은 1999 년에 WHO 에 의해, 2001 년에 NCEP 에 의해 발표되었다. WHO 의 기준에 따르면, 고인슐린혈증 또는 높은 공복시 혈당에 더하여 복부 비만, 이상지질혈증 (높은 혈청 트리글리세리드 또는 낮은 HDL 콜레스테롤), 고혈압 중 두 가지 이상이 있는 환자는 대사 증후군으로 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabete Mellitus and Its Complications. Part I : Diagnosis and Classification of Diabete Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국에서 허혈성 심질환을 다루기 위한 표식자인 National Cholesterol Education Program 의 성인 치료 패널 III 의 기준에 따르면, 복부 비만, 고 트리글리세리드, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 높은 공복 혈당 중 3 가지 이상이 있는 환자는 대사 증후군으로 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, vol. 285, 2486-2497, 2001).
본 발명의 화합물은 대사 증후군이 있는 고혈압 환자 치료에 이용될 수 있다.
화합물 A 는 항염증 작용이 있으므로, 본 발명의 화합물은 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위한 항염제로서 사용될 수 있다. 염증성 질환의 예시에는, 각종 질환, 예컨대 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염, 골관절염, 류마티스 골수염, 통풍성 관절염, 윤활막염), 천식, 알러지 질환, 아테롬성 경화증을 포함하는 동맥경화증 (동맥류, 관상동맥 경화증, 뇌동맥경화증, 말초동맥 경화증 등), 소화관 질환, 예컨대 염증성 소장 질환 (예를 들어, 크론씨 병, 궤양성 대장염), 당뇨병 합병증 (당뇨성 신경 장애, 당뇨성 혈관 장애), 아토피 피부염, 만성 폐쇄폐병, 전신 홍반 루프스, 내장 염증 질환 (신장염, 간염), 자가면역 용혈성 빈혈, 건선, 신경 퇴행성 질환 (예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 근위축성 측색 경화증, AIDS 뇌염), 중추신경장해 (예를 들어, 뇌혈관 장해, 예컨대 뇌출혈 및 뇌경색, 두부외상, 척수 손상, 뇌부종, 다발성 경화증), 수막염, 협심증, 심근경색증, 울혈성 심부전, 시술 (경피 심장동맥 성형, 스텐트 내입, 심장동맥 내시경, 혈관내 초음파, 심장동맥간 혈전용해 등) 후 혈관 비대 또는 폐색 및 장기 장애, 우회 수술 후 혈관 재폐색 또는 재협착, 내피 기능 장애, 기타 순환 질환 (간헐 파행, 폐색성 말초 순환 장해, 폐쇄 동맥경화증, 폐쇄 혈전 맥관염, 허혈성 뇌순환 장해, 레이노드씨 병, 버거씨 병), 염증성 안질환, 염증성 폐질환 (예를 들어, 만성 폐렴, 규폐증, 폐 사르코노이드증, 폐결핵), 자궁내막염, 임신중독증 (예를 들어, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군), 악액질 (예를 들어, 감염으로 인한 악액질, 암종성 악액질, 후천성 면역결핍증후군으로 인한 악액질), 암, 에디슨씨 병, 크로이츠펠트-야콥 질환, 바이러스 감염 (예를 들어, 싸이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 등과 같은 바이러스의 감염), 파종혈관내 응고로 인한 염증성 질환이 포함된다.
추가로, 화합물 A 는 진통 작용을 가지므로, 본 발명의 화합물은 통증 예방 또는 치료를 위한 진통제로서 사용될 수 있다. 통증 질환의 예시에는, 염증으로 인한 급성 통증, 만성 염증으로 인한 통증, 급성 염증으로 인한 통증, 수술 후 통증 (절개로 인한 통증, 심부통, 장기 통증, 수술 후 만성 통증 등), 근육 통증 (만성 통증 질환과 연관된 근육 통증, 어깨 강직 등), 관절통, 치통, 턱관절통, 두통 (편두통, 긴장성 두통, 열로 인한 두통, 고혈압으로 인한 두통), 장기 통증 (심장통, 협심증 통증, 복부 통증, 신장 통증, 요로 통증, 방광 통증), 산부인과 영역에서의 통증 (배란통, 월경곤란, 산통), 신경통, (추간판 탈출, 신경뿌리 통증, 대상 포진 후 신경통, 삼차신경 신경통), 암종성 통증, 반사 교감신경 이상증, 복합적 국소 통증 증후군 등이 포함된다. 본 발명의 화합물은 신경통, 암종성 통증 및 염증성 통증과 같은 각종 통증의 직접적인 신속한 완화에 유효하며, 통증 감각 역치가 하향화된 환자 및 병리에 대해 특히 탁월한 진통 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 만성 염증과 연관된 통증 또는 고혈압과 연관된 통증에 대한 진통제로서, 또는 (1) 아테롬성을 포함하는 동맥경화증, (2) 혈관 비대, 폐색 또는 또는 시술 후 장기 장해, (3) 우회 수술 후 재폐색, 재협착 또는 내피 기능 장해, (4) 간헐 파행, (5) 폐색 말초 순환 장해, (6) 폐색 동맥경화증으로 인한 염증 질환의 예방 또는 치료제로서 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 화합물 그대로, 또는 자체로 공지된 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 혼합 후 약제학적 조성물의 형태로 포유류 (예를 들어, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니피그, 개, 토끼 등) 에 대한 안전한 약제학적 제로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용되는 담체로서, 제제에 대한 재료로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질이 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 제제에 대해서는 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제; 액체 제제에 대해서는 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장화제 및 완충액; 등이 언급될 수 있다. 필요한 경우, 제제에 대한 첨가제, 예컨대 보존제, 산화방지제, 착색제, 당화제 등이 또한 사용될 수 있다.
부형제의 바람직한 예시에는, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 예비겔화 전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 검 아라비아, 풀루란, 경질 규산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 등이 포함된다.
윤활제의 바람직한 예시에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드성 실리카 등이 포함된다.
결합제의 바람직한 예시에는 예비겔화 전분, 수크로오스, 젤라틴, 검 아라비아, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 결정성 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함된다.
붕해제의 바람직한 예시에는 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨, 경질 규산 무수물, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 포함된다.
용매의 바람직한 예시에는 주사용수, 생리학적 식염수, 링거액, 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참기름, 옥수수유, 올리브 오일, 면실유 등이 포함된다.
용해 보조제의 바람직한 예시에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 나트륨 카르보네이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트, 나트륨 아세테이트 등이 포함된다.
현탁제의 바람직한 예시에는 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올디아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피오네이트, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 글리세롤 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등이 포함된다.
등장화제의 바람직한 예시에는 나트륨 클로라이드, 글리세린, D-만니톨, D-소르비톨, 글루코오스 등이 포함된다.
완충액의 바람직한 예시에는 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등과 같은 완충액에 포함된다.
보존제의 바람직한 예시에는 p-옥소벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 디히드로아세트산, 소르브산 등이 포함된다.
산화방지제의 바람직한 예시에는 설파이트, 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예시에는 수용성 식용 타르 색소 (예를 들어, 식용 색소, 예컨대 식용 색소 적색 제 2 호 및 제 3 호, 식용 색소 황색 제 4 호 및 제 5 호, 식용 색소 청색 제 1 호 및 제 2 호 등), 수불용성 레이크 염료 (예를 들어, 상기 언급된 수용성 식용 타르 색소의 알루미늄 염 등), 천연 색소 (예를 들어, β-카로틴, 클로로필, 산화철 적색 등) 등이 포함된다.
당화제의 바람직한 예시에는 사카린 나트륨, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아 등이 포함된다.
약제학적 조성물의 투여 형태에는, 예를 들어, 경구용제, 예컨대 정제, 캡슐 (연질 캡슐 및 마이크로캡슐 포함), 과립, 분말, 시럽, 에멀전, 현탁액, 서방성 제제 등이 포함되며, 이들은 각각 안전하게 경구투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 약제학 분야의 기술 분야에서 통상적인 방법, 예컨대 일본 약전에 기재된 방법 등으로 제조될 수 있다. 상기 제제에 대한 특별한 제조 방법은 이후 상세하게 기재된다.
예를 들어, 정제는 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분, D-만니톨 등), 붕해제 (예를 들어, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등), 결합제 (예를 들어, 예비겔화 전분, 검 아라비아, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 등) 등을 포함하며, 활성 성분에는 가압성형, 및 필요하다면 맛 차폐, 장 용해성 또는 서방성 달성을 목적으로 하는 자체로 공지된 코팅 베이스를 이용하여 자체로 공지된 방법으로 코팅을 적용한다.
캡슐은 분말 또는 과립 상의 약제학적 제로 충전된 경질 캡슐 또는 액체 또는 현탁 액체로 충전된 연질 캡슐로서 제조될 수 있다. 경질 캡슐은 활성 성분과, 예를 들어, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 전분, 결정성 셀룰로오스, D-만니톨 등), 붕해제 (저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로오스 칼슘, 옥수수 전분, 크로스카르멜로오스 나트륨 등), 결합제 (히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등), 윤활제 (마그네슘 스테아레이트 등) 등을 혼합 및/또는 과립화한 후, 상기 혼합물 또는 과립을 상기 언급된 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등으로 제조된 캡슐 내에 충전하여 제조한다. 연질 캡슐은 활성 성분을 베이스 (대두유, 면실유, 중간 길이 사슬 지방산 트리글리세리드, 밀랍 등) 에 용해 또는 현탁시키고, 제조된 용액 또는 현탁액을 예를 들어, 회전 충전기 등을 이용하여 젤라틴 시트로 밀봉하여 제조한다.
화합물 (I) 이 염이며, 염 형태의 화합물 (I) 과 물의 접촉 회피가 바람직한 경우, 화합물 (I) 은 바람직하게는 부형제 등과 건조-혼합되어 경질 캡슐을 제공한다.
약제학적 조성물 중 화합물 (I) 의 함량은 일반적으로 전체 제제에 대하여 약 0.01 내지 약 99.9 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 중량%이다.
화합물 (I) 의 투여량은 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭생, 투여 시간, 투여 방법, 청소율, 약물의 조합, 당시 환자가 처해 있는 치료 질환의 수준 및 기타 요인을 고려하여 결정된다.
투여량이 표적 질환, 상태, 투여 대상, 투여 방법 등에 따라 가변적이며, 성인에서 본질적인 고혈압에 대한 치료제로서 경구 투여용으로, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg 의 매일 투여량이 단일 투여분 또는 2 또는 3 회분으로 나누어 투여된다.
추가로, 본 발명의 화합물이 안전성에서 월등하므로, 장기간용으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 항-고지혈증제, 항-동맥경화증제, 항-고혈압제, 항-비만제, 이뇨제, 항통풍제 (antigout agent), 항혈전제, 항염제, 화학요법제, 면역치료제, 골다공증 치료제, 항치매제, 발기부전 완화제, 요실금/빈뇨 등에 대한 약제학적 제 (이후, 병용 약물로 약기한다) 와 조합되어 사용될 수 있다. 상기의 경우, 본 발명의 화합물의 투여 시간 및 병용 약물의 투여 시간은 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 조합되는 한 제한되지 않는다. 상기 투여의 양태로서, 예를 들어, (1) 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 동시 제형물로 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 단일 투여 경로에 의한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 별개 제형물로 수득되는 2 종 이상의 제제의 동시 투여, (3) 동일한 투여 경로에 의한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 별개 제형물로 수득되는 2 종 이상의 제제의 시간차 투여, (4) 상이한 투여 경로에 의한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 별개 제형물로 수득되는 2 종 이상의 제제의 동시 투여, (5) 상이한 투여 경로에 의한, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 별개 제형물로 수득되는 2 종 이상의 제제의 시간차 투여, 예컨대 본 발명의 화합물에 이어 병용 약물 순서의 투여 또는 반대 순서의 투여 등이 언급될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 이용되는 투여량을 기준으로 적당하게 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합 비율은 투여 대상, 투여 경로, 표적 질환, 상태, 조합 및 기타 요인에 따라 적당하게 선택될 수 있다. 투여 대상이 인간인 경우, 예를 들어, 병용 약물은 본 발명의 화합물의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
당뇨병 치료제로서, 예를 들어, 인슐린 제제 (예를 들어, 소 또는 돼지 췌장으로부터 추출한 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모 등을 이용해 유전공학적 기법으로 합성한 인간 인슐린 제제), 기타 인슐린 감작제 (예를 들어, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614 등), α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아나이드 (예를 들어, 펜포르민, 메트포르민, 부포르민 등), 인슐린 분비촉진제 [예를 들어, 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 글리클라자이드, 클로프로파마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글리클로피라마이드, 글리메피라이드, 글리부졸 등), 레파글리나이드, 세나글리나이드, 나테글리나이드, 미티글리나이드 또는 그의 칼슘 염 히드레이트, GLP-1 등], 아미린 아고니스트 (예를 들어, 프람린타이드 등), 포스포타이로신 포스파타아제 저해제 (예를 들어, 바나드산 등), 디펩티딜펩티다아제 IV 저해제 (예를 들어, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 등), β3 아고니스트 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 글루코오스신합성 저해제 (예를 들어, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 길항제 등), SGLT (나트륨-글루코오스 코트랜스포터) 저해제 (예를 들어, T-1095 등) 등이 언급될 수 있다.
당뇨병 합병증 치료제로서, 예를 들어, 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미날레스타트, 피다레스타트, SNK-860, CT-112 등), 신경영양 인자 (예를 들어, NGF, NT-3, BDNF 등), PKC 저해제 (예를 들어, LY-333531 등), AGE 저해제 (예를 들어, ALT946, 피마제딘, 피라톡사틴, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226 등), 활성 산소 제거제 (예를 들어, 티옥트산 등), 뇌혈관 확장제 (예를 들어, 티아프라이드, 멕실레틴 등) 등이 언급될 수 있다.
항-고지혈증제로서, 예를 들어, 콜레스테롤 합성 저해제인 스타틴 화합물 (예를 들어, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이들의 염 (예를 들어, 나트륨 염 등) 등), 스쿠알렌 합성 저해제 (예를 들어, TAK-475 등) 또는 트리글리세리드 저하 효과를 가진 피브레이트 화합물 (예를 들어, 베자비프레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 등이 언급될 수 있다.
항-동맥경화제로서, 예를 들어, 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트란스퍼라아제 (ACAT) 저해제 (예를 들어, 멜린아미드, CS-505 등) 및 지질 풍부 플라크 억제제 (예를 들어, WO 02/06264, WO 03/059900 등에 기재된 화합물) 등이 언급될 수 있다.
항고혈압제로서, 예를 들어, 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예를 들어, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 길항제 (예를 들어, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에피로사르탄, 발사르탄, 테르미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀 등), 칼슘 길항제 (예를 들어, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), β-차단제 (예를 들어, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤 등), 클로니딘 등이 언급될 수 있다.
항-비만제로서, 예를 들어, 중추 작용 항비만제 (예를 들어, 덱스펜플러라민, 펜플러라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌장 리파아제 저해제 (예를 들어, 오를리스타트 등), β3 아고니스트 (예를 들어, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ40140 등), 식욕 감퇴 펩티드 (예를 들어, 렙틴, CNTF (섬모 신경영양 인자) 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예를 들어, 린티트립트, FPL-15849 등) 등이 언급될 수 있다.
이뇨제로서, 예를 들어, 잔틴 유도체 (예를 들어, 테오브롬 및 나트륨 살리실레이트, 테오브롬 및 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예를 들어, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리 5 티아지드, 메티클로티아지드 등), 항-알도스테론 제제 (예를 들어, 스피로놀락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예를 들어, 아세트아졸아미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예를 들어, 클로르탈리돈, 메프루사이드, 인다파마이드 등), 아조세마이드, 이소소르바이드, 에타크린산, 피레타나이드, 부메타나이드, 푸로세마이드 등이 언급될 수 있다.
항통풍제로서, 예를 들어, 알로푸리놀, 프로베네시드, 콜히친, 벤즈브로마론, 페북소스타트, 시트레이트 등이 언급될 수 있다.
항혈전제로서, 예를 들어, 항응고제 [예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼륨, 와파린 칼륨 (와파린), 활성화 혈액 응고 인자 X 저해제 (예를 들어, WO 2004/048363 등에 기재된 화합물)], 혈전용해제 [예를 들어, tPA, 유로키나아제], 항혈소판제 [예를 들어, 아스피린, 술핀피라존 (안투란), 디피로다몰 (페르사틴), 티클로피딘 (파날딘), 실로스타졸 (플레탈), GPIIb/IIIa 길항제 (ReoPro), 클로피도그렐 등] 등이 언급될 수 있다.
항염증제로서, 예를 들어, 비스테로이드성 항염증제, 예컨대 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 디클로페낙 나트륨, 록소프로펜 나트륨, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프로노프로펜, 플록타페닌, 에피리졸, 티아라마이드 히드로클로라이드, 잘토프로펜, 가벡세이트 메실레이트, 카모스타트 메실레이트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로프리놀, 나트륨 골드 티오말레이트, 나트륨 히알루로네이트, 나트륨 살리실레이트, 모르핀 히드로클로라이드, 살리실산, 아트로핀, 스코폴아민, 모르핀, 페티딘, 레보르파놀, 케토프로펜, 나프록센, 옥시모르폰 및 이들의 염 등이 언급될 수 있다.
화학요법제로서, 예를 들어, 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파마이드, 이포스파마이드 등), 대사 길항제 (예를 들어, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항암 항생제 (예를 들어, 미토마이신, 아드리마이신 등), 식물 유도성 항암제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈데신, 택솔 등), 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포사이드 등이 언급될 수 있다. 추가로, 이들 중, 푸르툴론, 네오푸르툴론 등은 5-플루오로우라실 유도체인데, 바람직하다.
면역치료제로서, 예를 들어, 미생물 또는 박테리아 성분 (예를 들어, 퓨라닐 디펩티드 유도체, 피시바닐 등), 면역자극 활성을 가진 다당류 (예를 들어, 렌티난, 쉬조필란, 크레스틴 등), 유전공학적 기법으로 수득되는 싸이토카인 (예를 들어, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예를 들어, 과립구-콜로니 자극 인자, 에리트로포이에틴 등) 등이 언급될 수 있으며, IL-1, IL-2, IL-12 등이 바람직하다.
골다공증 치료제로서, 예를 들어, 알파칼시돌, 칼시트리올, 엘카토닌, 칼시토닌 새먼, 에스트리올, 이프리플라본, 파미드로네이트 디나트륨, 알렌드로네이트 나트륨 히드레이트, 인카드로네이트 디나트륨 등이 언급될 수 있다.
항-치매제로서, 예를 들어, 타크린, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 등이 언급될 수 있다.
발기부전 완화제로서, 예를 들어, 아포모르핀, 실데나필 시트레이트 등이 언급될 수 있다.
요실금/빈뇨 치료제로서, 예를 들어, 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드 등이 언급될 수 있다.
더욱이, 동물 모델 및 임상 상황에서 공지된 악액질 개선 효과가 있는 약제학적 제에는, 시클로옥시게나아제 저해제 (예를 들어, 인도메타신 등) [Cancer Research, vol. 49,5935-5939 pages, 1989], 프로게스테론 유도체 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, 213-225 pages, 1994], 글루코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 등), 메토클로프라마이드 약제학적 제, 테트라히드로칸나비놀 약제학적 제 (공보는 상기와 동일), 지방 대사 개선제 (예를 들어, 에이코사펜탄산 등) [British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318,1993], 성장 호르몬, IGF-1, TNF-α 및 LIF, IL-6 및 악액질을 유도하는 옹코스타틴 M 에 대한 항체 등이 또한 본 발명의 약제학적 제와 조합되어 사용될 수 있다.
병용 약물에는 바람직하게는 이뇨제, 인슐린 제제, 인슐린 감작제, α-글루코시다아제 저해제, 비구아나이드제, 인슐린 분비 촉진제 (바람직하게는, 술포닐우레아제) 등이 포함된다. 특히, 이뇨제, 예컨대 히드로클로로티아지드 등 및 인슐린 감작제, 예컨대 피오글리타존 히드로클로라이드 등이 바람직하다.
상기 언급된 병용 약물은 적당한 비율로 이들의 2 종 이상의 조합일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 인슐린 감작제의 저혈당 활성을 강화시키므로, 본 발명의 화합물 및 다른 인슐린 감작제 (바람직하게는, 피오글리타존 히드로클로라이드) 의 병용은 인슐린 저항성이 관련된 질환, 예컨대 제 II 형 당뇨병 등에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 현저하게 증강시킨다.
본 발명의 화합물은 고혈압 등과 같은 순환계 질환 및 당뇨병 등과 같은 대사 질환에 대한 월등한 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
실시예
본 발명은 하기 실시예, 제조예 및 실험예를 참조하여 상세하게 설명된다. 그러나, 이들 실시예는 단순히 실제적인 구현예이며, 본 발명을 한정하지 않는다. 본 발명은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한 변형될 수 있다.
실시예에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 용출은 TLC (박막 크로마토그래피) 에 의한 관찰 하에 수행했다. TLC 관찰에서, 60F254 (Merck) 가 TLC 플레이트로 사용되었으며, 컬럼 크로마토그래피에서 용출 용매로 사용된 용매를 전개 용매로서 사용했고, UV 검출기를 검출용으로 사용했다. 컬럼용 실리카 겔로서, Merck 에서 제조한 Kieselgel 60 (70 내지 230 메쉬) 또는 Kieselgel 60 (230 내지 400 메쉬) 를 사용했다. NMR 스펙트럼은 내부 또는 외부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하여 측정했고, 화학적 이동은 δ 의 값으로 나타냈고, 커플링 상수는 Hz 로 나타냈다. 실시예에서의 기호들은 하기를 나타낸다.
s: 단일선 (singlet)
d: 이중선 (doublet)
t: 삼중선 (triplet)
q: 사중선 (quartet)
dd: 중복 이중선 (double doublet)
m: 다중선 (multiplet)
J: 커플링 상수
THF : 테트라히드로퓨란
DMF : 디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
DBU : 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센
실시예 1
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
디나트륨 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 (2.0 g) 의 DMF (20 mL) 중 용액에 4-클로로메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (0.99 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 클로로포름 및 1N 염산에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (0.26 g, 14%) 을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112006059104414-PCT00018
실시예 2
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4, 5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]-메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (5.0 g) 및 트리에틸아민 (1.69 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (1.81 mL) 를 빙냉 하에 적가했다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 불용성 물질들을 여과 제거하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 에 용해시키고, 4-히드록시메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (1.72 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.61 g) 을 빙냉 하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (150 mL) 으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 1N 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 미정제 결정을 수득했다. 미정제 결정을 환류하며 에탄올 (18 mL) 에 용해시켰다. 활성탄 (0.1 g) 을 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하며 30 분 동안 교반했다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액이 실온으로 냉각되도록 했다. 12 시간 후, 침전된 결정을 여과로써 수집하고, 결정을 빙냉 에탄올로 세척하고, 감압 하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물 (3.0 g, 50%) 을 수득했다. 4-히드록시메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 문헌 [Alpegiani, M.; Zarini, F.; Perrone, E. Synthetic Comminication, vol. 22, pp.12677-1282 (1992)] 에 기재된 방법으로 합성했다.
Figure 112006059104414-PCT00019
실시예 3
2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (1.0 g), 4-클로로-1,3-디옥솔란-2-온 (0.41 g) 및 트리에틸아민의 DMF 중 용액을 90℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 클로로포름 및 1N 염산에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.20 g, 22%) 을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112006059104414-PCT00020
실시예 4
4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
실시예 3 의 방법과 동일한 방법에 따라, 표제 화합물 (0.21 g, 11%) 을 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (2.0 g) 및 4-클로로-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온 (1.2 g) 로부터 수득했다. 4-클로로-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온을 JP-A-62-290071 에 기재된 방법에 따라 합성했다.
Figure 112006059104414-PCT00021
실시예 5
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염
실시예 1 또는 2 에서 수득한 화합물 (0.55 g) 을 아세톤 (10 mL) 에 50℃ 에서 용해시켰다. 용액을 빙냉시키고, 칼륨 2-에틸헥사노에이트 (0.17 g) 의 아세톤 (2 mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 밤새 냉장고에 정치시키고, 침전된 결정을 여과로 수집하고, 감압 하에 실온에서 건조시켜 표제 화합물 (0.37 g, 63%) 을 수득했다. 융점: 196℃ (분해)
Figure 112006059104414-PCT00022
실시예 6
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소- 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 나트륨 염
실시예 1 또는 2 에서 수득한 화합물 (10 g) 을 THF (200 mL) 에 50℃ 에서 용해시켰다. 용액을 빙냉시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (2.93 g) 의 THF (2 mL) 중 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 디에틸 에테르로 세척하고 결정을 여과로 수집했다. 결정을 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (8.52 g, 82%) 을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112006059104414-PCT00023
실시예 7
칼슘 아세테이트와의 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼슘 염 부가물
실시예 6 에서 수득한 화합물 (1.0 g) 을 아세토니트릴 (10 mL) 에 실온에서 용해시켰다. 칼슘 아세테이트 모노히드레이트 (0.26 g) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 용액을 상기 용액에 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 침전된 결정을 여과로써 수집했다. 결정을 감압 하에 50℃ 에서 건조시켜 표제 화합물 (0.78 g, 56%) 을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112006059104414-PCT00024
실시예 8
5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (4.0 g) 및 트리에틸아민 (1.3 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액에 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드 (1.4 mL) 를 빙냉 하에 적가했다. 실온에서 12 시간 동안 교반 후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 농축했다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (50 mL) 에 용해시키고, 5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐 (0.67 g) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.0 g) 을 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 클로로포름 (150 mL) 으로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 1 N 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.16 g, 3.3%) 을 무색 고체로서 수득했다.
Figure 112006059104414-PCT00025
실시예 9
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 (9.0 g) 및 4-히드록시메틸-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (3.08 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (100 mL) 중 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (4.13 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.48 g) 및 탄산칼륨 (3.54 g) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 약 10℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물의 pH 를 약 5 로 조정한 후, 혼합물을 물 (72 mL) 의 첨가로 결정화하여 결정을 용매화물로서 수득했다. 분리된 결정을 물 (63 mL) 및 아세톤 (27 mL) 의 혼합물 중에 현탁하고, 현탁액을 약 35℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 빙냉 하 2 시간 동안의 교반 후, 결정을 여과로 수집하고, 결정을 물 (18 mL) 로 세척하고, 감압 하에 40℃ 에서 건조시켜, 표제 화합물 (10.6 g, 95%) 을 수득했다.
Figure 112006059104414-PCT00026
Figure 112006059104414-PCT00027
제형예
본 발명의 화합물을 고혈압, 심장 질환, 뇌졸중, 신장염 등과 같은 순환계 질환 치료제로서 사용되는 경우, 예를 들어 하기 제형이 이용될 수 있다.
하기 제형물에서, 활성 성분 이외의 성분 (첨가제) 로서, 일본 약전에 기재된 것, 일본 약전 약물에 준하는 것 또는 약제학적 제품 첨가제 표준 등에 열거된 것이 사용될 수 있다.
1. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 락토오스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
1 정제 230 mg
(1), (2), (3) 및 2/3 의 (4) 를 혼합하고 과립화했다. 여기에 남은 (4) 및 (5) 를 첨가하고, 혼합물을 타정하여 정제를 수득했다.
2. 캡슐
(1) 실시예 5 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 락토오스 69.5 mg
(3) 경질 규산 무수물 0.2 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
1 캡슐 80 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 를 건조 혼합시키고, HPMC 캡슐 (No.3) 에 충전시켰다.
3. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 암로디핀 베실레이트 5 mg
(3) 락토오스 30 mg
(4) 옥수수 전분 150 mg
(5) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(6) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
1 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 및 2/3 의 (5) 를 혼합하고 과립화했다. 여기에 남은 (5) 및 (6) 를 첨가하고, 혼합물을 타정하여 정제를 제조했다.
4. 캡슐
(1) 실시예 5 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 암로디핀 베실레이트 5 mg
(3) 락토오스 64.5 mg
(4) 경질 규산 무수물 0.2 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
1 캡슐 80 mg
(1), (2), (3), (4) 및 (5) 를 건조 혼합하고 HPMC 캡슐 (No. 3) 에 충전했다.
5. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 히드로클로로티아지드 12.5 mg
(3) 락토오스 22.5 mg
(4) 옥수수 전분 150 mg
(5) 미세결정성 셀룰로오스 30 mg
(6) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
1 정제 230 mg
(1), (2), (3), (4) 및 2/3 의 (5) 를 혼합하고 과립화했다. 여기에, 남은 (5) 및 (6) 을 첨가하고, 혼합물을 타정하여 정제를 수득했다.
6. 캡슐
(1) 실시예 5 에서 수득한 화합물 10 mg
(2) 히드로클로로티아지드 12.5 mg
(3) 락토오스 57 mg
(4) 경질 규산 무수물 0.2 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.3 mg
1 캡슐 80 mg
(1), (2), (3), (4) 및 (5) 를 건조 혼합하고, HPMC 캡슐 (No. 3) 에 충전했다.
실험예 1
래트에서의 안지오텐신 II 유도성 기능항진 응답성에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과
수컷 Sprague-Dawley 래트 (9 내지 11 주령, CLEA Japan, Inc.) 를 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취하고, 대퇴 동맥 및 정맥을 분리하고, 헤파린 (200 U/ml) 을 포함하는 식염수를 충전한 폴리에틸렌관을 삽입했다. 목의 뒷부분 부위에 카테터를 피하 삽입하고 고정시켰다. 회복 기간 후, 래트를 실험에 적용했다. 동맥의 카테터를 혈압 모니터 증폭기 (2238, NEC San-ei Instruments) 에 커플링된 압력 변환기에 연결하고, 압력을 기록기 (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) 상에서 기록했다. 안지오텐신 II (AII, 100 ng/kg, i.v.) 유도성 기능항진 응답성 확립 후, 화합물 A (2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산) 의 등몰량에 해당하는 투여량의 시험 화합물을 투여했다. AII 는 24 시간 후 투여하고, 혈압 증가치를 측정하여, 투여 전 값으로부터 저해율을 계산했다. 모든 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시켜, 2 mL/kg 의 부피로 경구투여했다.
결과를 평균 ± SEM 으로 나타냈다 (표 1). 실시예 5 에서 수득한 화합물을 투여한 군과 나머지 군 사이의 유의차를 Student's t-test 로 분석했다 (**: p>0.01, *: p>0.05).
투여 24 시간 후
실시예 5 [0.13 mg/kg, p.o.(n = 5)] 32.7±4.6
화합물 B [0.10 mg/kg, p.o.(n = 3)] 0.8 ± 4.9**
화합물 C [0.14 mg/kg, p.o.(n = 5)] 9.3 ± 8.6*
화합물 D [0.12 mg/kg. p.o.(n = 4)] 10.9 ± 5.6*
화합물 B: 메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
화합물 C: 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
화합물 D: 아세톡시메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트
상기 결과로부터 명확해진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 JP-A-5-271228 에 기재된 에스테르와 비교해 경구 투여에 의한 현저히 긴 지속 및 강력한 약동학적 작용을 나타낸다.
실험예 2
개에서의 안지오텐신 II 유도성 기능항진 응답성에 대한 본 발명의 화합물의 저해 효과
실험을 위해, 수컷 비글 (체중 12.0 ∼ 14.7 kg, KITAYAMA LABES, CO., LTD.) 을 사용했다. 이들은 나트륨 펜토바르비탈 (50 mg/kg, i.p.) 로 마취시키고, 공기 통로로 운영을 위해 기관용 관을 삽입했다. 대퇴 영역 및 목의 뒷부분을 면도하고, 소독제 (이소딘 용액, MEIJI SEIKA KAISHA, LTD.) 를 발랐다. 개를 등쪽으로 고정시켜, 우측 대퇴 영역을 잘라냈다. 미러 카테터 (5F, MILLER INDUSTRIES) 를 대퇴 동맥에 삽입 및 위치시키고, 폴리우레탄 관을 대퇴 정맥에 위치시켰다. 카테터 및 관을 피하로 통과시키고, 등쪽에 고정시켰다. 잘라낸 영역을 이후 봉합하여, 페니실린 G 칼륨 (MEIJI SEIKA KAISHA, LTD., 40000 단위) 을 근육내 투여하여 감염을 방지했다. 이튿날이 되자마자, 페닐실린 G 칼륨 (40000 단위) 를 3 일 동안 1 일 1 회 투여했다. 3 일간의 회복 후, 개를 실험에 적용했다.
실험 동안, 개를 작은 대사 케이지에 위치시켰다. 측정을 위해,대퇴 동맥에 삽입된 미러 카테터를 변환기 단위 (MILLER INDUSTRIES) 에 연결하고, 전신 혈압 (평균 혈압) 을 기록계 (RECTI-HORIZ 8K, NEC San-ei Instruments) 상에서 DC 확장기 (N4777, NEC San-ei Instruments) 및 혈압 모니터 확장기 (N4441, NEC San-ei Instruments) 를 통해 측정했다. 대퇴 정맥에 삽입된 폴리우레탄 관을 케이지 밖에서 고정시키고, AII (PEPTIDE INSTITUTE, INC.) 의 투여용으로 사용했다. 실험은 단식 하에 수행되었으며, AII (100 ng/kg, i.v.) 를 시험 화합물 투여 전 3 또는 4 회 투여하여 혈관수축 응답성의 안정화를 확인했다. 화합물 A 의 동몰량에 해당하는 시험 화합물의 투여량을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시켜, 2 mL/kg 의 부피로 경구투여했다. 약물 투여 후, AII 를 각 측정 시점에 투여하여 혈압 상승을 측정하고, 이를 기준으로 투여 전 값으로부터 저해율을 계산했다.
결과는 평균 ± SEM 으로 나타낸다 (표 2). 실시예 5 에서 수득한 화합물을 투여한 군과 화합물 A 를 투여한 군 사이의 차이점은 Bonferroni 보정과 함께 Student's t-test 를 이용하여 분석했다 (**: p>0.01, *>0.05).
투여 10 시간 후 투여 24 시간 후
화합물 A [ 1 mg/kg, p.o.(n = 6) 27.0 ±3.2 19.6 ± 3.7
실시예 2 [1.25 mg/kg, p.o.(n = 6)] 35.9 ±4.8 28.6 ± 4.7
실시예 5 [1.33 mg/kg, p.o.(n = 5)] 55.6 ± 3.4** 40.3 ± 5.1*
상기 결과로부터 명확해진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 경구 투여에 의한 긴 지속성 및 강력한 약동학적 작용을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 고혈압 등과 같은 순환계 질환 및 당뇨병 등과 같은 대사 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 출원은 그의 내용이 본원에 참고문헌으로 포함되는, 일본에서 출원된 특허출원 제 2004-048928 호 및 US 특허 출원 제 11/031057 호를 바탕으로 한다.

Claims (20)

  1. 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112006059104414-PCT00028
    [식 중, R1 은 하기 화학식으로 나타내는 기이다:
    Figure 112006059104414-PCT00029
    Figure 112006059104414-PCT00030
    또는
    Figure 112006059104414-PCT00031
    (식 중, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬을 나타낸다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 염인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1 이 하기의 화학식으로 나타내는 기인 화합물:
    Figure 112006059104414-PCT00032
    (식 중, R2 는 제 1 항에서 정의된 바와 같다).
  4. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 염:
    (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트,
    4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔란-4-일 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 및
    5-옥소테트라히드로-2-퓨라닐 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트.
  5. (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4, 5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염.
  6. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    Figure 112006059104414-PCT00033
    (식 중, R2 는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이다),
    2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산 또는 그의 염을 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112006059104414-PCT00034
    (식 중, R2 는 상기 정의된 바와 같다).
  7. 제 1 항의 화합물을 포함하는 의약.
  8. 제 7 항에 있어서, 안지오텐신 II 길항제인 의약.
  9. 제 7 항에 있어서, 인슐린 감작제인 의약.
  10. 제 7 항에 있어서, 순환계 질환의 예방 또는 치료제인 의약.
  11. 칼슘 길항제 또는 이뇨제와 병용하여 제 1 항의 화합물을 포함하는 의약.
  12. 제 11 항에 있어서, 순환계 질환의 예방 또는 치료제인 의약.
  13. 제 1 항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 안지오텐신 II 의 길항 방법.
  14. 제 1 항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 인슐린 저항성 개선 방법.
  15. 제 1 항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 순환계 질환의 예방 또는 치료 방법.
  16. 칼슘 길항제 또는 이뇨제와 병용하여 제 1 항의 화합물의 유효량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류에서의 순환계 질환의 예방 또는 치료 방법.
  17. 안지오텐신 II 길항제 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  18. 인슐린 감작제 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  19. 순환계 질환 예방 또는 치료제 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  20. 순환계 질환 예방 또는 치료제 제조를 위한, 칼슘 길항제 또는 이뇨제와 병용되는 제 1 항의 화합물의 용도.
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