KR20060103330A - 서방성 톨스마이드 제형 - Google Patents

서방성 톨스마이드 제형 Download PDF

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KR20060103330A
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프라딥 상비
사라 케셀라
토마스 샤샤
시어도어 요셉 야보르스키
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펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니
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Abstract

본 발명은 톨스마이드(torsemide) 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하는 서방성 약학 제형에 관한 것이다.

Description

서방성 톨스마이드 제형{Sustained release torsemide dosage forms}
본 발명은 미국 특허 임시 출원 번호 60/529,138(2003.12.12.)를 우선권 주장한 것으로서, 상기 임시 출원된 특허는 본 발명의 참고자료로 그대로 반영된 것이다.
본 발명은 울혈성 심부전증과 관련된 서방성 경구용 제형에 관한 것이다.
울혈성 심부전증(congestive heart failure)은 미국 인구의 1.7%가 앓고 있는 병으로서, 약 460만 명의 사람들이 만성 심부전증을 겪고 있으며, 매년 55만 명의 새로운 환자들이 발생되고 있으며, 이들 중 약 60%가 70세 이상의 노인이다. 이러한 울혈성 심부전증의 병인학적으로 원인이 되는 인자들로는, 관상동맥질환(coronary heart disease), 고혈압, 심장판막질환(cardiac valvular disease), 부정맥(arrhythmias), 심근증(cardiomyopathy), 및 당뇨병 등이 있다. 이는 높은 사망률과 관계있는 바, 미국에서 울혈성 심부전의 발병 이후 중앙생존기간(median survival)은 남자의 경우 1년 7개월, 여자의 경우 3년 2개월이다. 스코틀랜드에서 가져온 데이터에서는 65세 이상의 울혈성 심부전으로 첫 입원 이후 3년간의 사망률 이 약 66%이다.
수액 과부화(fluid overload)로 인한 폐부종(pulmonary edema) 및/또는 말초부종(peripheral edema)이 만성 심부전증 환자들이 입원하게 되는 1차적인 원인이 된다. 따라서, 이뇨제(diuretics)는 이러한 질환의 다양한 치료학적인 처치에 있어서 기본적인 역할을 수행한다.
일반적으로 루프 이뇨제(Loop diuretics)는 선택 약물이다. 이러한 약물들의 예들에서는 이들의 반감기(half-lives)를 다음과 같이 처방하고 있다: 부메타나이드(Bumetanide)- 1 ½ 시간의 짧은 활동, 프로스마이드(Furosemide)- 4 ½ 시간, 및 톨스마이드(Torsemide)- 6시간. 이들 세 약물 중 프로스마이드가 울혈성 심부전증의 치료에 있어서 가장 널리 처방되고 있다.
Michael D. Murrary 등은 미국 약학회지(The American Journal of Medicine), Vol. 111, pp.513-520(Nov. 2001)에서 "Open-label Randomized Trial of Torsemide Compared with Furosemide Therapy for Patients with Heart Failure"라는 제목의 논문에서 프로스마이드는 생체이용률(bioavailability)이 11 내지 90% 정도로 불규칙적으로 경구 흡수되며, 나트륨이뇨 응답(natriuretic response)에서 변이성에 의해 수반되는 환자들 뿐만 아니라 프로스마이드 흡수에서 실제적인 변이성에 대한 연구들이 1970년대 이래로 연구되어 왔다.
선택적으로, Murray 등은 보다 더 완전하고 보다 덜 가변성 생체이용률(76 내지 96%)을 가진 것으로서 톨스마이드(torsemide)를 기재하고 있다.
톨스마이드는 울혈성 심부전증, 신장병(renal disease)(예를 들면, 만성 신 부전증), 심장질환(hepatic disease), 및 고혈압과 관련된 부종(edema)을 위한 공인된 루프 이뇨제이다. 울혈성 심부전증의 치료로서 가장 중요하고 광범위하게 사용되는 것이 톨스마이드의 처방이다. 울혈성 심부전증의 경우, 톨스마이드의 권장량은 하루 1회 10 내지 20mg이고, 상기 도스의 두 배까지 적정하여 사용할 수 있다.
이뇨제와 관계된 통상적인 문제는 급성 및 만성 내성이다. 급성 내성은 초기 도스 후에 발생되는 것으로, 도스 응답 커브가 오른쪽으로 이동하는 것과 관련된 붕괴 현상에 의해 발생된다. 만성 내성은 도스 후 5 내지 10주에서 발생되는 것으로서, 조직의 비대 및 나트륨 리바운드 현상과 관련된다. 비록 여러 가지의 생리학적인 메카니즘들이 이러한 현상들과 연계되어 있을지라도, 급성 용량 결핍은 이러한 현상의 주요한 자극제가 된다.
미국특허 공개번호 2003/0152622 A1에서는 침식가능한 위에서의 보유력이 우수한 경구용 이뇨제 및 이뇨제로서 좋은 예가 되는 프로스마이드를 제시하고 있다.
상기 언급한 바와 같이, 이 분야에서는 이뇨제의 치료효과를 개선시킬 수 있는 필요가 절실히 요구되는 실정이다.
본 발명의 목적은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 생체이용률이 높은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성 경구용 제형을 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 서방성 경구용 제형으로 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여함으로써 부종(edema)을 치료하는 방법을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 불규적인 경구 흡수 및 생체이용률을 변화시키는 것과 같은 바람직하지 않은 약물동력학적 프로파일을 가지지 않는 서방성 경구용 이뇨제 제형을 제공하는 데도 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 서방성 경구용 제형으로 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여함으로써 울혈성 심부전증을 치료하는 방법을 제공하는 데도 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 추가의 목적은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이들의 염과 조합시켰을 때, 부종 및/또는 울혈성 심부전증에 대하여 약 12시간 내지 24시간 동안의 치료학적 유효 혈중 농도를 제공할 수 있는 서방성 제형을 제공하기에 적합한 서방성 경구용 제형을 제공하는 데 있다.
상기 언급한 목적들과 다른 것들은 본 발명의 효능에 의해 달성될 수 있을 것인 바, 이는 치료 유효량의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이들의 염, 및 상기 제형을 환경 액(environmental fluid)에 노출 시 약 12시간 내지 24시간 동안 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 방출을 제공할 수 있는 서방성 부형제를 포함하는 서방성 경구용 제형의 부분과도 관련된다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 USP 26(2003) 용출 기구 타입 Ⅲ에 의해, 37℃, 250ml에서 15 dpm로 교반하면서 배지의 pH를 변화시키면서 시험관 내(in-vitro) 용출속도를 측정시, 1시간 후 방출된 톨스마이드는 전체 톨스마이드 중량 중 약 0 내지 50%이고, 3시간 후 방출된 톨스마이드는 전체 톨스마이드 중량 중 약 1 내지 60%이고, 7시간 후 방출된 톨스마이드는 전체 톨스마이드 중량 중 약 5 내지 70%이고, 12시간 후 방출된 톨스마이드는 전체 톨스마이드 중량 중 약 10 내지 95%이고, 16시간 후 방출된 톨스마이드는 전체 톨스마이드 중량 중 약 25% 이상이고, 24시간 후 방출된 톨스마이드는 전체 톨스마이드 중량 중 약 35%이상이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 상기 서방성 경구용 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여 후 약 4 내지 20시간 동안, 바람직하기로는 약 5시간 내지 18시간 동안, 더욱 바람직하기로는 약 12시간 내지 16시간 동안 적어도 약 200㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출율(urinary excretion rate)을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 상기 서방성 경구용 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여 후 약 4 내지 20시간 동안, 바람직하기로는 약 8시간 내지 12시간 동안 적어도 약 700㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출율(urinary excretion rate)을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 상기 서방성 경구용 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여 후 약 0 내지 4시간에서 약 210 내지 848㎍/hr, 약 4시간 내지 8시간에서 약 290 내지 1160㎍/hr, 약 8 내지 12시간에서 약 161 내지 778㎍/hr, 약 12시간 내지 16시간에서 약 122 내지 301㎍/hr, 약 16 내지 20시간에서 약 133 내지 323㎍/hr, 약 20 내지 24시간에서 약 64 내지 182㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출율(urinary excretion rate)을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 상기 서방성 경구용 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여 후 0 내지 4시간에서, 약 48 내지 81mmol/hr, 보다 바람직하기로는 약 60 내지 70 mmol/hr, 12 내지 16시간에서 약 2 내지 13 mmol/hr, 보다 바람직하기로는 약 4 내지 8mmol/hr의 평균 나트륨(Na+) 배출율을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 상기 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여 후, 톨스마이드 100mg당 약 1 내지 7㎍/ml, 바람직하기로는 톨스마이드 100mg당 1.6 내지 6.2㎍/ml, 더욱 바람직하기로는 톨스마이드 100mg당 약 3.9 내지 4.7㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 서방성 경구용 제형은 인간 환자에게 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여 후, 1 내지 8시간에서, 바람직하기로는 1.7 내지 5.7시간에서, 더욱 바람직하기로는 1.7 내지 5.2시간에서 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 서방성 경구용 제형은 인간 환자에게 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여 후, 톨스마이드 100mg당 약 10 내지 40㎍.h/ml, 바람직하기로는 약 13.9 내지 34.1㎍.h/ml, 더욱 바람직하기로는 22.5 내지 34.1㎍.h/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 추가로 치료의 필요에 의해 환자에게 상기 나열된 서방성 경구용 제형을 경구로 인간 환자에게 투여함으로써 부종 처치 방법을 제공하는 것과도 관련된다.
본 발명의 일 실시예에서, 추가로 치료의 필요에 의해 환자에게 상기 나열된 서방성 경구용 제형을 경구로 인간 환자에게 투여함으로써 울혈성 심부전증의 처치 방법을 제공하는 것과도 관련된다.
본 발명의 일 실시예에서, 치료의 필요에 의해 환자에게 상기 나열된 서방성 경구용 제형을 경구로 인간 환자에게 투여함으로써 고혈압의 치료 방법을 제공하는 것과도 관련된다.
본 발명의 일 실시예에서, 추가로 이뇨제의 처치의 필요에 의해 환자에게 상기 나열된 서방성 경구용 제형을 경구로 투여하는 것을 포함하는 루프 이뇨제의 투여와 관련된 나트륨 리바운드 현상을 억제시키거나 또는 감소시킬 수 있는 방법과도 관련된다.
바람직한 일 실시예에서, 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 상태에서 투여된다. 선택적인 바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 경구용 제형은 단식 상태에서 투여할 수도 있다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 방법은 추가로 환자가 깨어있는 시간 동안 원인이 되는 배출을 낮 주기 동안에 걸쳐 톨스마이드의 치료 유효 혈중 농도를 제공할 수 있도록 아침 시간에 인간 환자에게 상기 제형을 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하는 메트릭스 내로 봉합되는 바, 상기 메트릭스는 환경액에 노출됐을 때, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염으로 구성된 기재(substrate)로 코팅된 서방성 코팅인 바, 여기서 상기 서방성 코팅은 상기 제형이 환경액에 노출됐을 때, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 경구용 제형은 메트릭스와 코팅 모두를 포함하는 바, 이는 제형이 환경액에 노출됐을 때, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 추가로 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성 제형 이외에 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 즉방성 성분을 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 경구용 제형은 이중층 정제로서, 여기서 상기 이중층은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하며, 여기서 한 층은 환경액에 노출됐을 때, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 즉방성을 제공하고, 다른 한 층은 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성을 제공하기 위한 것이다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 총 서방성 경구용 제형의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 총 중량 중 약 10 내지 40%, 바람직하기로는 20 내지 30%가 상기 즉방성 성분으로 포함된다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 적어도 1종 이상의 천연 또는 합성 검을 포함하는 겔화제를 포함하는 바, 상기 제형이 환경액에 노출됐을 때, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 부형제의 서방성을 제공한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 겔화제는 헤테로다당류 검, 호모다당류 검, 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 조합으로는, 상기 호모다당류 검이 환경액에 노출됐을 때, 상기 헤테로다당류 검과 가교가능한 것이다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 추가로 단당류, 이당류, 다당류 알콜 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 불활성 희석제를 포함한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 상기 서방성 제형은 이온화 겔 강도 증진제를 추가로 포함한다. 바람직하게는 상기 이온화 겔 강도 증진제는 상기 서방성 부형제 내에 포함된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 겔화제에 대한 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 비율은 약 5:1 내지 약 1:10, 바람직하기로는 약 3:1 내지 1:6 또는 약 1:0.5 내지 1:2, 더욱 바람직하기로는 약 1:1이다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 겔화제에 대한 불활성 희석제의 비율은 약 1:8 내지 약 8:1, 바람직하기로는 약 1:3 내지 3:1이다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 추가로 여기에서 기술된 서방성 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 제형을 제조하는 방법과도 관련된다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 추가로 겔화제, 선택적으로 이온화 겔 강도 증진제, 및 불활성 약물 희석제를 포함하는 메트릭스를 제조하는 단계, 그 다음, 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 선택적으로 약학적으로 용인된 계면활성제, 선택적으로 습윤제(wetting agent), 및 선택적으로 pH 조절제를 첨가하는 단계를 포함하는 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성 제형을 제조하는 방법에도 관련된다. 상기 결과 혼합물을 정제화한 다음, 상기 정제가 환경액에 노출될 때 이러한 겔 혼합물이 생성되고, 각각의 정제들은 각각 치료 유효량의 약물을 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 즉방성 성분은 상기 정제 제형 내에 포함된다. 바람직하기로는, 상기 약물(예를 들면, 톨스마이드)의 제 1 성분은 상기 부형제가 과립화되는 동안에 도입되고, 약물(예를 들면, 톨스마이드)의 제 2 성분은 과외과립시에 도입되게 되거나, 또는 과립화 단계 후에 도입된다.
이러한 실시예에서는 바람직하기로는 상기 약물이 초기에 빠른 방출을 제공된다. 가장 바람직하기로는, 즉방성 성분이 약물의 정제단계에서 포함되어 이중층 정제(서방성층과 즉방성층을 가지는)가 생성된다. 정제 결과물은 경구 투여한 후, 적어도 약 12시간 이상, 바람직하기로는 약 24시간, 가장 바람직하기로는 약 12 내지 16시간 동안의 약물의 치료 유효한 혈중 농도를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 추가로 이온화 겔 강도 증진제 및/또는 친수성 메트릭스를 분쇄시키지 않으면서 겔화제의 수화작용(hydration)을 늦추기에 효과적인 함량 범위의 소수성 재료의 용액 또는 분산액과 함께 과립화되도록 서방성 부형제를 포함한다.
본 발명에서 사용된 "서방성(sustained release)" 은 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염이 톨스마이드의 치료 유효 혈중 농도(그러나, 독성 수준 이하의)를 확장된 시간 주기에 걸쳐서까지 조절된 속도로 방출되고, 이를 유지시키는 것으로, 예를 들면, 상기 시간 주기는 12시간 내지 24시간까지를 의미하며, 따라서, 상기 제형은 1일 1회 투여용으로 적합하다.
본 발명의 "bioavailable(생체이용가능한)"의 의미는 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 서방성 제형으로부터 흡수된 치료 활성 약물의 작용이 의도된 부위에서 신체에 유효한 것을 의미한다.
또한, 본 발명의 "환경 액(environmental fluid)" 은 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 수용액 또는 위장액 등을 포함한다.
본 발명의 "pH 조절제(pH modifying agent)"는 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 약물의 이온화를 감소시킬 수 있는 성분을 의미하며, 하이드로겔 메트릭스로부터의 약물의 방출과 용액 내로의 약물의 방출을 촉진시킨다.
본 발명에서 사용되는 "Cmax"는 본 발명에 따른 제제를 단일 도스로 투여한 후에 달성된 약물의 최대 플라즈마 농도를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "Tmax"는 제제의 투여로부터 약물이 Cmax 시간까지 도달하는 데 경과된 시간을 의미한다.
"인간 피실험자(human subject)" 는 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 본 연구에서 수행된 것과 같이 투여된 약물과 관련된 어떤 질병을 겪은 적이 없고, 본 연구에 대하여 동의하고 이해하고 있는 건강한 지원자를 의미한다.
"인간 환자(human patient)"는 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 투여되는 약물과 관련된 질병을 앓고 있는 개인을 의미한다.
"pH 조절 배지(pH change media)"는 본 발명의 취지에 부합되는 것으로, 용출 배지를 의미하며, USP 타입 Ⅲ 용출 기구에 기술된 것과 일치되도록 사용한 것으로서, 이는 pH 1.5에서 용출 실험을 시작하여, 1시간 후에 pH 1.5 내지 4.5, 3시간 후에 4.5 내지 7.5로 변화시키면서 수행한 것이다.
본 발명의 서방성 경구용 제형은 톨스마이드의 치료학적 수준을 위하여 제공되는 것으로서, 이는 울혈성 심부전증, 간장 질환(liver disease), 및/또는 신장 질환과 같은 질병과 관련된 부종(edema)의 치료에 적합하다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 적어도 12시간의 시간 주기에 걸쳐서, 및 24시간의 시간 주기에 걸쳐서 톨스마이드의 치료 유효 레벨을 제공한다. 바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 약 8시간 내지 24시간, 8시간 내지 20시간, 바람직하기로는 10시간 내지 18시간, 더 바람직하기로는 12시간 내지 16시간, 가장 바람직하기로는 14 내지 16시간의 톨스마이드의 치료 유효 레벨을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 신장의 콩팥에서 유효한 농도로 유지시키기 위하여 낮 시간을 걸쳐 확장된 시간 주기까지 유지되는 톨스마이드의 유효 플라즈마 레벨을 제공하는 바, 이는 이러한 시간 주기(낮 시간 동안 음식을 소화시키는 동안) 동안 유액(fluid)과 나트륨 손실을 촉진시킨다. 바람직하기로는, 콩팥에서 음식이 섭취되지 않는 때인 취침 시간 동안의 시간 주기에 걸쳐서 나트륨이 흡수되는 기회의 창을 감소시킴으로써, 나트륨 리바운드 현상을 감소시킬 수 있다.
바람직하기로는 본 발명의 서방성 경구용 제형은 단식 조건에서 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 톨스마이드 100mg당 1 내지 5㎍/ml, 바람직하기로는 약 1.6 내지 4.0㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공한다.
추가의 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 톨스마이드 100mg당 3 내지 7㎍/ml, 바람직하기로는 약 4.8 내지 5.7㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공한다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 단식 조건에서 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 1 내지 8시간에서, 바람직하기로는 1.7 내지 5.2 시간에서 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 3 내지 8시간에서, 바람직하기로는 4.8 내지 5.7 시간에서 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취하지 않은 단식 조건에서 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 톨스마이드 100mg당 10 내지 30㎍.h/ml, 바람직하기로는 13.9 내지 22.6㎍.h/ml의 톨스마이드의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 톨스마이드 100mg당 25 내지 40㎍.h/ml, 바람직하기로는 31.6 내지 34㎍.h/ml의 톨스마이드의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 환자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여한 후, 약 0 내지 4시간에서 약 210 내지 730㎍/hr; 4 내지 8시간에서 약 857 내지 1160㎍/hr; 8 내지 12시간에서 약 424 내지 777㎍/hr; 12 내지 16시간에서 약 122 내지 301㎍/hr; 16 내지 20시간에서 약 133 내지 323㎍/hr; 20 내지 24시간에서 약 64 내지 176㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출률(mean urinary excretion rate)을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취하지 않은 단식 조건에서 인간 환자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여한 후, 약 0 내지 4시간에서 약 263 내지 848㎍/hr; 4 내지 8시간에서 약 290 내지 686㎍/hr; 8 내지 12시간에서 약 161 내지 290㎍/hr; 12 내지 16시간에서 약 155 내지 206㎍/hr; 16 내지 20시간에서 약 206 내지 321㎍/hr; 20 내지 24시간에서 약 117 내지 182㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출률(mean urinary excretion rate)을 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 USP 26(2003) 용출 기구 타입 Ⅲ에 따라 37℃에서 250ml에서 15 dpm으로 교반시키면서 pH 변화 배지에서 시험관 내 용출 속도를 측정한 결과, 1시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 5 내지 44%; 3시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 6 내지 46%; 7시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 11 내지 54%; 12시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 21 내지 91%; 16시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 35% 이상이고; 24시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 42% 이상이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 USP 26(2003) 용출 기구 타입 Ⅲ에 따라 37℃에서 250ml에서 15 dpm으로 교반시키면서 pH 변화 배지에서 시험관 내 용출 속도를 측정한 결과, 1시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 5 내지 44%; 3시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 6 내지 46%; 7시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 11 내지 54%; 12시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 41 내지 91%; 16시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 적어도 약 64% 이상이고; 24시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 적어도 약 90% 이상이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 USP 26(2003) 용출 기구 타입 Ⅲ에 따라 37℃에서 250ml에서 15 dpm으로 교반시키면서 pH 변화 배지에서 시험관 내 용출 속도를 측정한 결과, 1시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 5 내지 32%; 3시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 12 내지 34%; 7시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 37 내지 54%; 12시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 약 78 내지 84%; 16시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 적어도 약 64% 이상이고; 24시간 후에 용출된 양은 톨스마이드 중량의 적어도 약 90% 이상이다.
바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취하지 않은 단식 조건에서 인간 피실험자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여시, 톨스마이드 100mg당 1.662±1.00㎍/ml, 3.948±0.8㎍/ml, 또는 3.364±3.42㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공한다.
바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 피실험자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여시, 톨스마이드 100mg당 4.800±1.93㎍/ml, 4.698±2.11㎍/ml, 또는 6.11±4.52㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공한다.
바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취하지 않은 단식 조건에서 인간 피실험자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여한 후, 5.13±5.51 시간, 1.72±1.81 시간, 또는 4.57±1.4시간의 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공한다.
바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 피실험자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여한 후, 5.67±3.44 시간, 5.19±2.69 시간, 또는 4.83±1.83시간의 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공한다.
바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취하지 않은 단식 조건에서 인간 피실험자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여시, 톨스마이드 100mg당 13.976±3.24㎍.h/ml, 22.563±7.52㎍.h/ml, 또는 21.506±12.17㎍.h/ml의 톨스마이드의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.
바람직하기로는, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 음식을 섭취한 조건에서 인간 피실험자에게 상기 서방성 경구용 제형을 단일 도스로 경구 투여시, 톨스마이드 100mg당 31.651±15.15㎍.h/ml, 34.075±14.76㎍.h/ml, 또는 33.471±24.95㎍.h/ml의 톨스마이드의 평균 AUC(0-24)를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 추가로 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 및 서방성 부형제를 포함하는 서방성 경구용 제형을 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에 있어서 부종을 치료하는 방법과도 관련되는 바, 이러한 상기 경구용 제형을 인간 환자에게 투여시, 약 50%를 초과하지 않는 범위까지, 바람직하기로는 약 25%를 초과하지 않는, 보다 바람직하기로는 약 15%를 초과하지 않는 평균 AUC(0-24)를 제공한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 추가로 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 및 서방성 부형제를 포함하는 서방성 경구용 제형을 상기 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 인간 환자에 있어서 부종을 치료하는 방법과도 관련되는 바, 상기 제형을 인간 환자에게 투여시, 약 0 내지 60%의 변화를 가진, 바람직하기로는 10 내지 60%, 보다 더 바람직하기로는 약 40%를 초과하지 않는 변화를 가지는, 가장 바람직하기로는 20%를 초과하지 않는 평균 Cmax를 제공한다.
본 발명의 서방성 경구용 제형은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성을 제공할 수 있는 서방성 물질을 포함하는 서방성 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 서방성 부형제에 포함되는 서방성 물질의 예를 들면, 친수성 및/또는 소수성 물질을 포함하는 바, 예를 들면, 검, 셀룰로즈 에테르, 아크릴 수지, 단백질 유래 물질, 왁스, 셜랙(shellac), 서방성 고분자, 및 가수화된 캐스터 오일 및 가수화된 식물성 기름과 같은 것들이다.
서방성 고분자의 구체적인 예로는, 에틸셀룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 아크릴산(Rohm Pharma의 Eudragit와 같은) 중합체 및 공중합체; 및 셀룰로즈 에테르, 특히 하이드록시알킬셀룰로즈(특별히 하이드록시프로필메틸셀룰로즈) 및 카르복시알킬세룰로즈를 포함한다. 특별히, 아크릴산 및 메타크릴산 중합체 및 공중합체로는 메틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 트리메틸 암모니오에틸 메타크릴레이트, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아민 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산)(언하이드라이드), 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리(메타크릴산 언하이드라이드), 및 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체 등이 있다. 왁스로는 천연 왁스 및 합성 왁스, 지방산, 지방 알콜 및 이의 혼합물(예를 들면, 밀랍(beeswax), 카르나우바 왁스(carnauba wax), 스테아린산 및 스테아릴 알콜) 등을 포함한다.
검의 예로는, 잔탄검과 같은 헤테로다당류; 로커스트 빈 검, 갈락탄, 만안과 같은 호모다당류; 알지네이트, 검 카라야(gum karaya), 펙틴, 한천(agar), 트래거컨스(tragacanth), 아카시아, 카라기난, 키토산, 알긴산(alginic acid), 다른 다당류 검류(예를 들면, 하이드로콜로이드) 및 이들의 혼합물과 같은 식물성 검류를 포함한다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제 내에 상기 나열된 것들의 어떤 혼합물도 서방성 물질로 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명에 부합되도록 활성 약물의 서방성을 부여할 수 있는 것이라면 어떤 약학적으로 용인된 소수성 또는 친수성 서방성 물질도 사용가능하다.
본 발명의 서방성 경구용 제형은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들에게 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 적합한 정제 또는 다미립자 정제(multiparticulate formulation)로 제조될 수 있으며, 환경액에 노출되었을 때, 약 12시간 내지 24시간에 걸쳐 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 방출을 제공할 수 있는 제형이라면 어떠한 변형도 가능하다. 선택적으로, 서방성 제형은 서방성 부형제를 포함하는 바, 이는 약물(톨스마이드)과 함께 메트릭스 내로 봉합되거나, 또는 조절 방출성 코팅으로 적용된다.
본 발명에 따른 경구용 제형은 그래뉼, 스페로이드(spheroid), 비드, 펠렛(이제부터는 총체적으로 다미립자(multiparticulates)로서 언급함.) 및/또는 입자로 제공될 수 있다. 시간에 따른 톨스마이드의 원하는 도스를 제공하기에 효과적인 일정량의 다미립자를 캡슐 내에 배치하거나 또는 어떤 다른 적절한 경구용 형태로 봉합시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 활성 성분을 포함하는 직경 약 0.1 내지 2.5mm의 입자를 포함하는 서방성 경구용 제형이다.
적합한 다미립자 제형의 예로는, 약물과 함께 코팅된 불활성 비드를 포함하는 입자들이다. 그 다음, 서방성 부형제르 포함하는 코팅을 상기 비드에 가해준다. 선택적으로, 스페로이드 약물을 제조하기 위하여 상기 약물과 함께 구형화제(spheronizing agent)를 첨가하여 구형화할 수 있다. 이러한 실시예에서, 약물과 구형화제 이외에, 상기 스페로이드는 바인더를 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 스페로이드는 물에 녹지 않는 고분자를 포함할 수 있는 바, 이는 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체 또는 에틸 셀룰로오즈와 같은 아크릴계 고분자, 및 아크릴계 공중합체이다.
바람직한 일 실시예에서, 입자들은 약물을 포함하는 통상의 방출 메트릭스를 포함한다. 이러한 입자들은 서방성 부형제(예를 들면, 서방성 코팅)에 의해 코팅된다.
바람직한 일 실시예에서, 위장액에 노출됐을 때, pH-의존성 또는 pH-비의존성 등이 가능하도록 코팅될 수 있다. 본 발명에 부합되도록 사용될 수 있는 pH-의존성 코팅은 셜랙, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 에스터 공중합체 등을 포함한다.
바람직한 일 실시예에서, 약물을 함유한 정제 코어 또는 다미립자는 ⅰ)알킬셀룰로즈, ⅱ)아크릴산 고분자; 또는 ⅲ)이들의 혼합물로부터 선택된 소수성 물질로 코팅된 것이다. 상기 코팅은 유기 또는 수성 용액 또는 분산액의 형태로 적용되어질 수 있다. 또한, 이 코팅은 원하는 서방성 프로파일을 얻기 위하여 기재(substrate)의 약 2 내지 약 25%의 무게 증가를 얻기 위하여 적용되어 진다.
또한, 본 발명의 서방성 코팅은 1종 이상의 통로(passageway), 구멍(orifice) 등을 포함하는 출구 수단(exit means)을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 통로는 코팅 내에 포함되고, 삼투성 물질을 상기 제형의 코어 내에 추가로 포함시킬 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 경구용 제형은 통로(passageway)를 포함하며, 바람직하기로는 상기 제형은 제형으로부터 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 밀어내기 위한 이중층 코어의 한 층으로서 확장(push) 또는 치환(displacement) 조성 및 서방성 부형제를 포함하며, 상기 코어를 둘러싼 반투과성 벽을 가지는 삼투성 제형이며, 여기서 상기 벽은 상기 제형으로부터 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 전달하기 위한 적어도 하나 이상의 출구 수단 또는 통로를 가진다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 삼투성 제형의 상기 코어는 선택적으로 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염 및 선택적으로 서방성 물질을 포함하는 단일 층의 코어를 포함할 수도 있다. 이러한 삼투성 제형의 실시예에서는, 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염은 단지 통로를 통해서만 방출되거나, 또는 통로와 코팅(코팅의 침식 및/또는 코팅 내의 기공 형성을 통하여)을 통하여 방출된다.
본 발명의 다른 실시예에서, 제형의 서방성은 메트릭스를 통하여 수행된다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 메트릭스는 서방성 메트릭스, 서방성 코팅을 포함하는 일반적인 방출의 메트릭스, 또는 상기 서방성 메트릭스와 서방성 코팅의 조합일 수 있다. 본 발명은 또한 pH-의존성 또는 pH-비의존성 방식에 따라 약물의 시험관 내 용출 속도를 제공할 수 있는 서방성 메트릭스를 이용한다. 약물 이외에 메트릭스 내에 포함될 수 있는 서방성 물질은 상기 기술된 여러 가지 물질들을 포함한다. 본 발명의 메트릭스에 부합되도록 사용될 수 있는 활성 물질의 서방성을 제공할 수 있는 것이면 약학적으로 용인된 어떤 소수성 또는 친수성 물질은 모두 사용가능하다.
상기와 같은 성분 이외에, 서방성 메트릭스는 적당량의 다른 물질들을 포함할 수 있는 바, 예를 들면, 희석제, 윤활제, 바인더, 과립화 보조제, 착색제, 향미제(flavorant) 및 활택제(glidant)와 같은 종래 약제학 분야에서 잘 알려진 것들이다. 이러한 추가로 포함될 수 있는 물질들의 함량은 원하는 제형에 효과적인 함량을 제공할 수 있는 것이면 충분할 것이다. 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 구체적인 예를 들면, 미국약학회에서 편찬한 Handbook of Pharmaceutical Excipients 에 기술된 경구용 제형의 정제에 있어서 사용될 수 있는 것들이며, 이 자료 또한 본 발명의 참고자료로 반영된 것이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 부형제는 잔탄 검과 같은 헤테로다당류, 로커스트 빈 검과 같은 호모다당류 또는 1종 이상의 헤테로다당류 및 호모 다당류 혼합물의 겔화제를 포함한다. 헤테로분산 부형제는 본 출원인의 미국 특허 제 4,994,276호; 5,128,143호; 5,135,757호에서 기술된 것과 같은 것을 본 발명의 서방성 부형제로 이용할 수 있다. 상기 서방성 부형제의 예를 들면, 상기 검을 단독으로 사용했을 때 기대할 수 있는 것보다 2종 또는 그 이상의 다당류 검의 조합으로 더 높은 점도를 가지며, 빠른 수화작용으로 겔 결과물은 더 빠르게 생성되고 더 단단하게 되는 시너지 효과를 나타낼 수 있는 헤테로- 및 호모- 다당류 모두를 겔화제로 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "헤테로다당류(hetropolysaccharide)"라는 용어는 두 종류 이상의 당을 함유한 수용성 다당류로서, 곁가지(branched) 또는 나선형(helical) 구조로 사슬이 치환되어 있으며, 우수한 수분 흡수 특성과 우수한 농화(thickening) 특성을 가지고 있다.
특히 바람직한 헤테로다당류로는 분자량이 106 이상인 고분자량의 잔탄 검 헤테로 다당류가 있다. 다른 바람직한 헤테로다당류로는 디아실레이트된(deacylated) 잔탄 검과 같은 잔탄 검의 유도체, 카르복시메틸 에테르 및 프로필렌 글리콜 에스터를 포함한다.
본 발명에 사용되는 호모다당류 검은 헤테로다당류와 가교가능한 것으로서, 만노스(mannose)와 갈락토스(galactose)가 주로 구성된 다당류인 갈락토만안(galactomannans)을 포함한다. 치환되지 않은 만노스 부분의 비율을 더 많이 함유한 갈락토만안은 헤테로다당류와의 상호작용이 더 좋은 것으로 보고되고 있다. 갈락토스에 대한 만노스의 비율을 높게 함유하고 있는 로커스트 빈 검(locust bean gum)은 구아(guar) 및 하이드록시프로필 구아와 같은 다른 갈락토만안과 비교했을 때 보다 바람직하다.
잔탄검과 로커스트 빈 검의 조합은 본 발명의 서방성 부형제로 사용될 수 있는 특히 바람직한 검의 조합이다.
바람직한 일 실시예에서, 호모다당류 검에 대한 헤테로다당류 검의 비율은 약 1:3 내지 약 3:1이다. 바람직하기로는, 본 발명의 서방성 제형의 조절된 방출 특성은 비록, 헤테로분산된 다당류 재료 내의 헤테로다당류 검의 첨가량이 10∼90중량% 혹은 그 이상일지라도 그 제형은 수용가능할 정도로 천천히 방출되므로, 호모다당류 물질에 대한 헤테로다당류 검의 비율이 약 1:1 또는 약 1:1.5일 때 최적의 효과를 가진다. 수용액에 노출됐을 때 상승 효과를 나타낼 수 있는 것들로 알려진 것이라면 어떤 호모다당류 검의 조합도 본 발명에 부합되도록 사용될 수 있다. 또한, 2종의 균일한 또는 2종의 헤테로다당류 사이에 발생될 수 있는 본 발명의 검의 조합에 관련되어서는 상승 작용을 나타낼 수 있는 형태라면 모두 가능하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 허용가능한 겔화제는 종래에 잘 알려진 겔화제를 포함한다. 예를 들면, 알지네이트(alginates), 검 카라야(gum karaya), 펙틴, 한천(agar), 트래거컨스(tragacanth), 아카시아, 카라기난, 키토산, 알긴산(alginic acid), 다른 다당류 검류(예를 들면, 하이드로콜로이드) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 구체적인 검류의 추가의 예를 들면, 아카시아 지사제(acacia catechu), 살라이 구갈(salai guggal), 인도의 보델륨(indian bodellum), 코파이바 검(copaiba gum), 아위(asafetida), 캠비 검(cambi gum), 엔테로로비움 사이클로카품(enterolobium cyclocarpum), 유향수 검(mastic gum), 벤조인 검(benzoin gum), 샌드락(sandarac), 아선약 검(gambier gum), 부테아 프론도사(butea frondosa)(숲속의 검의 화염), 몰약(myrrh), 콘작 만안(konjak mannan), 웰란 검(welan gum), 구아 검(guar gum), 겔란 검(gellan gum), 타라 검(tara gum), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 카라기난 검(carageenan gum), 글루코만안(glucomanan), 갈락탄 검(galactan gum), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 트래거캔스(tragacanth), 키토산(chitosan), 잔탄 검(xanthan gum), 탈아세틸화된 잔탄검(deacetylated xanthan gum), 펙틴(pectin), 소듐 폴리펙테이트(sodium polypectate), 글루텐(gluten), 카라야 검(karaya gum), 타마린드 검(tamarind gum), 과티 검(ghatti gum), 아카로이드/야카/레드 검(Accaroid/Yacca/Red gum), 다머 검(dammar gum), 로뎀나무 검(juniper gum), 에스터 검(ester gum), 이필-이필 시드 검(ipil-ipil seed gum), 검 탈하(아카시아 세얄(gum talha(acacia seyal)), 및 아카시아, 액티니디아(actinidia), 엡테니아(aptenia), 카보브로터스(carbobrotus), 칙코리움(chickorium), 쿠쿠미스(cucumis), 글리신(glycin), 히비스커스(hibiscus), 호데움(hordeum), 레투카(letuca), 라이코퍼시콘(lycopersicon), 말루스(malus), 메디카고(medicago), 메셈브라이언테뭄(mesembryanthemum), 오리자(oryza), 페니쿰(panicum), 파라리스(phalaris), 플레움(phleum), 폴리아터스(poliathus), 폴리카보필(polycarbophil), 시다(sida), 솔라눔(solanum), 트리폴리움(trifolium), 트리고넬라(trigonella), 아프젤리아 아프리카 시드 검(Afzelia africana seed gum), 트레쿨리아 아크리카 검(Treculia africana gum), 데타리움 검(detarium gum), 계피나무 검(cassia gum), 카롭 검(carob gum), 프로소피스 아프리카 검(Prosopis africana gum), 콜로카시아 에술렌타 검(Colocassia esulenta gum), 하케아 기보사 검(Hakea gibbosa gum), 카야 검(khaya gum), 스켈로글루칸(scleroglucan), 지아(zea), 변형된 스타치, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 및 소듐카르복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈와 같은 다른 셀룰로즈 계열의 물질, 및 이들의 혼합물을 포함하는 바, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 서방성 부형제는 추가로 불활성 희석제를 포함한다. 상기 서방성 부형제의 불활성 희석제는 단당류, 이당류 또는 폴리하이드릭 알콜 및/또는 이들의 어느 것과의 혼합물을 포함한 약제학적으로 허용가능한 당류(saccharide)를 첨가할 수 있다. 이에 적합한 불활성 약물 첨가제의 예로는, 자당(sucrose), 포도당(dextrose), 유당(lactose), 미세결정화된 셀룰로즈(microcrystalline cellulose), 과당(fructose), 자이리톨(xylitol), 소비톨(sorbitol), 만니톨, 전분(starches), 다른 폴리올, 및 이들의 혼합물 등이 있다. 그러나, 유당, 포도당, 만니톨, 자당, 또는 이들의 혼합물과 같은 가용성 약제용 첨가제가 바람직하다. 상기 불활성 희석제 또는 첨가제는 선택적으로 다음에서 나타낸 것과 같은 예비-제조된 직접 압출 희석제를 포함할 수도 있다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제의 성분은 예비-제조될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 활성 약물은 상기 서방성 부형제 내로 첨가될 수 있고, 이 혼합물은 과립을 형성할 수 있도록 습식 과립화되거나 또는 스프레이 과립화된다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제의 성분들은 습식 과립화 단계없이 건조 혼합이 가능하다. 예를 들면, 이 과정은, 상기 활성 성분이 상기 서방성 부형제의 성분으로 직접적으로 첨가될 때 습식 과립화로 수행된다. 한편, 이 과정은 또한 습식 과립화 단계 없이 하는 것은 무엇이든지 사용할 수 있다. 만일, 혼합물이 습식 과립화 단계를 거치지 않고 제조된다면, 최종 혼합물은 정제화되고, 이는 예비-제조된 직접 압출 희석제를 포함하는 불활성 희석제의 전부 또는 일부가 바람직하다. 이러한 직접 압축 희석제는 종래 약제학 분야에서 광범위하게 사용되는 것으로서, 상업적인 방법을 통하여 구입가능하며, 구체적인 예로는 Emcocel®(미세결정성 셀룰로즈, N.F.), Emdex®(dextrate, N.F.), 및 Tab-Fine®(자당, 과당 및 포도당을 포함한 다수의 직접-압축 당류)를 포함한다. 다른 직접 압축 희석제로는 쉐필드 화학사(Union, N.J. 07083)의 무수 젖당(젖당 N.F., 무수 직접 정제화); 데구사(Degussa)사의 Elcems® G-250(파우더 형태의 셀룰로즈, N.F.), 독일 프랑크프르트의 D-600; Foremost Whey Product사의 Fast-Flo Lactose®(젖당, N.F., 분무 건조된); Grain 프로세싱사의 Maltrin®(집적화된 말토덱스트린); Neosorb 60®(소비톨, N.F., Roquet 사로부터 직접 압축된); 원료기술사의 Nu-Tab®(압축한 당류, N.F.); GAF 사의 Polyplasdone XL®(Crospovidone, N.F., 가교된 폴리비닐피롤리돈); Generichem 사의 Primojel®(소듐 스타치 글리코레이트, N.F., 카르복시메틸 스타치); Solka Floc®(셀룰로즈 floc); Foremost Whey Product 및 DMV 사의 분무-건조된 젖당ㄾ(젖당 N.F., 분무 건조된); 및 Colorcon 사의 Sta-Rx 1500®(전분 1500)을 포함한다.
일반적으로, 상기 제형은 습식 과립화, 스트레이 건조 락토스에 의해 직접 압출된 희석제로서 제조될 수 있거나 또는 종래 잘 알려진 방법에 의한 미리혼합된(premixed) 직접 압출 희석제로서 제조될 수 있다. 본 발명의 취지에 따르면, 이러한 특별히 처리된 불활성 희석제는 "직접 압축된" 불활성 희석제로 언급될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 약학 부형제와 병합되어 사용될 수 있는 직접 압축가능한 불활성 희석제는 미국 특허 제 5,585,115호(1996년 12월 17일에 등록되고, "개선된 압축성을 가지는 약제 부형제" 라는 제목의 특허로, 이는 본 발명의 참고자료로 그대로 반영되었다)에 기술된 것과 같은 미세결정성 셀룰로즈로 보강될 수 있다. 여기에서 기술된 보강된 미세결정성 셀룰로즈는 Prosolv® 라는 상품명을 가진 것으로, JRS Pharma 로부터 입수가능하다.
바람직한 일 실시예에서, 약학적으로 용인된 계면활성제의 유효량을 약물의 생체이용률을 증가시키기 위한 목적으로 상기 언급한 부형제의 성분에 약물을 첨가함과 동시에 첨가할 수 있다. 적절한 계면활성제의 예를 들면, 전체 고형 제형 중 약 1 내지 15중량%의 도쿠세이트 소듐(docusate sodium)이다. 특히 바람직한 계면활성제는 전체 고형 제형 중 약 1 내지 15중량%의 소듐 라우릴 설페이트이다.
일 실시예에서, 상기 계면활성제는 물과 같은 적절한 용매에 용해시킨 다음, 상기 서방성 부형제와 약물의 블랜드된 혼합물에 첨가시킨다. 이는 약물 입자들에서 용제가 증발될 때 상기 부형제의 입자들을 상기 계면활성제로 젖게 하여 미세하게 침전되어 뭉치지 않게 하기 위함이다. 상기 약물과 계면활성제의 과립은 부형제에 아주 미세하고 균일하게 분산된 것을 얻을 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 계면활성제는 약학적으로 용인된 음이온계 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 및 비이온성 계면활성제를 포함한다. 상기 약학적으로 용인된 음이온계 계면활제의 예를 들면, 1가 알킬 카르복실레이트, 아실 락틸레이트, 알킬 에테르 카르복실레이트, N-아실 사코시네이트(N-acyl sarcosinates), 다가 알킬 카보네이트, N-아실 글루타메이트, 지방산-폴리펩타이드 축합물, 황산 에스터, 알킬 설페이트(소듐 라우릴 설페이트를 포함한), 에톡시화 알킬 설페이트, 에스터 결합된 설포네이트(두쿠세이트 소듐 또는 디옥틸 소듐 석시네이트 포함), α-올레핀 설포네이트 및 포스페니이트 에톡시화 알콜을 포함한다.
약학적으로 용인된 적합한 양이온성 계면활성제의 예를 들면, 모노알킬 4차 암모늄염, 다이알킬 4차 암모늄 화합물, 아미도아민 및 아민이미드를 포함한다.
약학적으로 용인된 적합한 양쪽성 계면활성제의 예를 들면, N-치환된 알킬 아미드, N-알킬 베타인, 설포베타인, 및 N-알킬 β-아미높로피오네이트를 포함한다.
본 발명에서 함께 사용할 수 있는 적합한 다른 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜, 이의 에스터 또는 이의 에테르를 포함한다. 구체적인 예를 들면, 폴리에톡시화된 캐스터 오일, 폴리에톡시화 수소화 캐스터 오일, 캐스터 오일로부터 폴리에톡시화된 지방산, 또는 수소화된 캐스터 오일로부터 폴리에톡시화된 지방산을 포함한다. 상업적으로 구입가능한 계면활성제로는, 상품명 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 스테아레이트, Emerest 2675, Lipal 395, 및 PEG 3350으로 알려진 것들을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제형 내에 pH 개질제를 포함할 수 있다. pH 개질제를 상기 제형 내에 포함시킬 경우, 최종 제형 중 약 0.5 내지 10중량%로 포함되는 것이 바람직한 바, 상기 pH 개질제는 메트릭스로부터 약물의 방출을 촉진시킨다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 pH 개질제는 높은 생체이용률을 제공함으로써 정제로부터 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 방출을 촉진시킨다. 일 실시예에서, 상기 pH 개질제는 산이며, 바람직하기로는 구연산(citric acid), 호박산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 말레산(maleic acid), 글루타산(glutaric acid) 또는 젖산(lactic acid) 등과 같은 유기산이다. 일 실시예에서, 상기 pH 개질제는 염기이다. 적절한 무기 염기는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 및 소듐과 포타슘 및 다른 적절한 성분들의 카보네이트 및 바이카보네이트 등을 포함한다. 적합한 유기 염기로는 프로판올아민, 에탄올아민, 메틸아민, 다이메틸 포름아마이드, 다이메틸아세트아마이드, 다이에탄올아민, 다이이소프로판올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 제형 내에 이온화 겔 강도 증진제를 포함한다. 본 발명에 함께 선택적으로 포함될 수 있는 상기 이온화 겔 강도 증진제는 1가 또는 다가 금속 양이온이 바람직하다. 바람직한 염은 무기 염으로서, 다양한 알칼리 금속 및/또는 알칼리 토금속 설페이트, 염화물(chloride), 붕산염(borate), 브롬화물(bromide), 구연산(citrates), 초산염(acetate), 유산염(lactate) 등이 있다. 이온화 가능한 겔 강도 증진제의 특정한 예로는 유기산, 칼슘 설페이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 설페이트, 소듐 카보네이트, 리튬 클로라이드, 트리포타슘 포스페이트, 소듐 보레이트, 포타슘 브로마이드, 포타슘 플로라이드, 소듐 바이카보네이트, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 소듐 시트레이드, 소듐 아세테이트, 칼슘 락테이트, 마그네슘 설페이트 및 소듐 플로라이드가 있다.
또한 다가 금속 양이온을 사용할 수 있으며, 바람직하기로는, 이온화 가능한 겔 강도 증진제는 2가를 가진 금속들이다. 특별히 바람직함 염은 칼슘 설페이트 및 소듐 클로라이드이다. 본 발명의 이온화 가능한 겔 강도증진제는 겔화제(예를 들면, 헤테로다당류 및 호모다당류 검)의 가교로 인해 겔강도를 증가시킬 수 있는 유효량을 첨가시킬 수 있다. 이온화 가능한 겔 강도증진제는 본 발명의 서방성 부형제에 포함되는 것으로서, 서방성 부형제의 약 1∼20중량%, 최종 제제의 약 0.5∼16중량%로 첨가될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제형 내에 습윤제(wetting agent)를 포함한다. 상기 습윤제는 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 개선된 생체이용률을 제공하기 위하여 첨가된다. 본 발명에 포함될 수 있는 적합한 습윤제로는, 에스터 또는 에테르로서 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 또한, 폴리에톡시화된 캐스터 오일, 폴리에톡시화된 수소화된 캐스터 오일, 또는 캐스터 오일로부터 폴리에톡시화된 지방산 또는 수소화된 캐스터 오일로부터 얻어진 폴리에톡시화된 지방산을 포함한다. 상업적으로 구입가능한 습윤제로는 Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40, 스테아레이트, Emerest 2675, Lipal 395 및 PEG 3350 이라는 상품명으로 알려진 것들을 사용할 수 있다. 특히 바람직한 습윤제는 폴리에틸렌글리콜 4000이다.
상기 습윤제는 물과 같은 적절한 용제에 용해된 다음, 서방성 부형제와 약물의 블렌드된 혼합물에 첨가된다. 이는, 약물 입자들에서 용제가 증발될 때 상기 부형제의 입자들을 상기 계면활성제로 젖게 하여 미세하게 침전되어 뭉치지 않게 하기 위함이다. 상기 약물과 계면활성제의 과립은 부형제에 아주 미세하고 균일하게 분산된 것을 얻을 수 있다. 상기 제형 내에 습윤제가 포함될 경우, 최종 생성물 중 1 내지 20중량%, 바람직하기로는 2 내지 15중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 상기 서방성 부형제(예를 들면, 메트릭스)는 헤테로다당류 검과 호보다당류 검을 포함하는 겔화제 10 내지 99중량%, 이온화 겔 강도 증진제 20중량% 이내, 및 불활성 약물 희석제 1 내지 89중량%를 포함하는 서방성 부형제를 포함한다. 다른 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 겔화제 10 내지 75중량%, 이온화 겔 강도 증진제 2 내지 15중량%, 및 불활성 희석제 30 내지 75중량%로 포함한다. 다른 일 실시예에서, 상기 서방성 부형제는 겔화제 30 내지 75중량%, 이온화 겔 강도 증진제 5 내지 10중량%, 및 불활성 희석제 15 내지 65중량%를 포함한다.
본 발명의 서방성 부형제는 상기 제형이 환경액에 노출될 때, 친수성 메트릭스를 붕괴시키지 않고 적어도 1종 이상의 검의 수화 작용을 지연시키는 소수성 물질을 추가로 병합시키는 변형을 가할 수 있다. 이는 약물을 봉합시키기 전에 소수성 물질의 용액 또는 분산액으로 상기 서방성 부형제를 과립화시키는 본 발명의 선택적인 실시예에 의해 수행될 수 있다. 상기 소수성 고분자는 에틸세룰로즈와 같은 알킬셀룰로즈, 다른 소수성 셀룰로즈 물질, 아크릴 또는 메타크릴산 에스터로부터 유도된 고분자 또는 공중합체, 아크릴 및 메타크릴 산 에스터의 공중합체, 제인(zein), 왁스, 셜랙(shellac), 수소화된 식물성 기름 및 이 분야에서 능숙한 기술자들에게 알려진 다른 약제학적으로 허용가능한 소수성 재료들로부터 선택하여 사용될 수 있다. 서방성 부형제로 첨가되는 소수성 재료의 첨가량은 제조된 친수성 메트리스가 환경액 등에 노출될 때, 친수성 메트릭스를 분쇄시키지 않고 검의 수화반응을 지연시킬 수 있는 효과적인 것으로서, 본 발명의 한 바람직한 실시예에서의 소수성 재료는 약 1∼20 중량%를 서방성 부형제 내에 함유한다. 또한 소수성 재료의 용매로는 수용성 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물이어도 가능하다. 선택적으로, 일 실시예에서, 상기 소수성 물질은 제형의 서방성을 제공하기 위하여 본 발명의 제형 위에 코팅될 수도 있다. 바람직한 일 실시예에서, 소수성 물질은 메트릭스 내에 포함되고, 제형에 코팅된다.
본 발명의 서방성 부형제의 실시예에는 예비-제조한 다음, 고응력 믹서(high shear mixer)에서 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이들의 염과 함께 블렌드시키는 것도 가능하다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 제형은 약 1 내지 500mg, 약 1 내지 400mg, 약 2.5 내지 약 200mg, 바람직하기로는 약 5 내지 150mg, 더욱 바람직하기로는 약 10 내지 110mg의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이들의 염의 도스를 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이들의 염은 약 2.5 내지 500mg의 함량으로 포함된다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이들의 염은 약 2.5, 5, 10, 20, 30mg, 또는 40, 80, 100, 110, 150, 200mg 또는 500mg의 함량으로 포함된다.
본 발명의 서방성 부형제는 다른 입자 크기 분포의 범주의 균일한 팩킹 특성을 가지므로, 약물 및 유활제 파우더의 첨가 후에 직접 압축 또는 종래의 습식 과립화를 사용하여 최종 제형(예를 들면, 정제)으로 처리가능케 한다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명에 따라 제조된 특정의 부형제 시스템의 특성과 물성은 고분자 용해도, 유리전이온도 등의 각각의 호모다당류 및 헤테로다당류 성분의 특성 뿐만 아니라, 용출 유동액-부형제 상호작용을 변화시키는 다른 호모다당류 및 헤테로다당류간의, 및 호모다당류 및 헤테로다당류와 비활성의 다당류 성분들 간의 상승작용에 따라 달라진다.
이온화 겔 강도 증진제 및 소수성 고분자를 포함하든 포함하지 않든, 불활성 희석제와 겔화제(예를 들면, 잔탄 검과 로커스트 빈 검의 혼합물)의 조합은 지연 방출 정제를 제공하기 위한 혼합물을 압축하기 전에 원하는 활성 약물, 선택적으로 습윤제, 선택적으로 pH 개질제, 선택적으로 계면활성제 및 선택적으로 계면활성제와 부형제의 블랜드물의 처방시에만 필요한 바로 이용가능한(ready-to-use) 서방성 부형제 제품을 제공한다. 비록 상기 검과 평평한(즉, 결정성) 자당, 과당, 포도당을 부형제로 제조하기 위하여 과립화시키거나 또는 덩어리 모양으로 하는 것이 바람직할지라도, 상기 부형제는 압축가능한 자당, 과당 또는 포도당과 같은 수용성 부형제와 함께 검을 물리적으로 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 상기와 같이 과립화된 형태는 유동성 및 압축성을 최적화할 수 있다는 사실을 포함하는 여러 가지 잇점들이 있는 바, 이는 캡슐 내로 정제화 되거나 제제화되고, 펠렛 형태로 제조되어 활성 약물과 함께 사출되거나 타원체형으로 된다.
본 발명에 따라 제조된 약학 부형제는 허용가능한 부형제 제품을 제조하기 위해서는 어떤 응집 기술 기술에 따라 제조하는 것도 가능하다. 습식 과립화 기술에서는, 소정의 헤테로다당류 검, 호모다당류 검 및 불활성 희석액을 함께 섞은 다음, 물, 프로필렌 그리콜, 그리세롤, 알콜 또는 그밖의 유사한 것 등의 습윤제(moistening agent)를 첨가하여 습식 덩어리를 제조한다. 그 다음, 상기 습식 덩어리를 건조시킨 건조된 덩어리를 종래의 장비로 제분하여 과립으로 제조하면, 바로 사용 가능한(ready to use) 부형제 생성물을 제조할 수 있게 된다.
예비-제조된(pre-manufactured) 서방성 부형제는 자유-유동성(free-flowing), 직접 압축가능한 것이 바람직하다. 따라서, 부형제에 치료 유효약물 및 임의의 윤활제(건조 과립)를 소정의 비율로 혼합시킨다. 선택적으로 부형제의 일부 또는 전부를 활성 성분과 습식 과립화한 다음 정제로 만들 수도 있다. 최종 생성물이 정제로 제조될 경우에는, 균일한 배치(batch)의 정제를 제조하기에 충분한 양의 완전 혼합물로 제조한 다음, 약 2000∼1600ibs/sq in 의 통상의 압축 압력에서 종래의 제조 스케일(scale)의 정제 기계에서 정제로 만든다. 그러나, 상기 혼합물을 위장 액(gastirc fluid)에 노출될 때, 이의 수화반응을 수반하는 데 어렵게 하는 정도로 압축해서는 안 된다.
정제제조 방법으로 직접 압축법을 사용하는 데 있어서 한 가지 제한요소는 정제입자의 크기이다. 만일, 유효량이 높으면, 약학 제제는 정확한 밀집 강도를 가진 적당한 크기의 정제를 얻기 위하여 다른 유효 부형제와 습식 과립화할 수도 있다. 일반적으로 습식 과립화 과정에서 필요한 필러/바인더 또는 부형제의 양은 직접 압축하는 것보다 적게 되는데, 이는 습식 과립화 과정이 정제의 물리적 성질에 어느 정도까지는 기여하기 때문이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 과립화된 부형제의 평균 입자 크기는 약 50 내지 400μ, 바람직하기로는 185 내지 265μ이다. 과립의 입자크기는 아주 중대한 것은 아니지만, 과립의 평균 입자 크기가 가지는 중요한 변수는 약제학적으로 수용가능한 정제를 형성하는 직접 압축가능한 부형제의 제조를 가능케 하는 것이어야 한다. 본 발명에서 제조된 과립의 탭 및 벌크(bulk) 밀도는 일반적으로 약 0.3∼0.8g/ml의 사이이며, 평균밀도는 약 0.5∼0.7g/ml인 것이 바람직하다. 본 발명의 과립으로부터 제조된 정제는, 약 5∼20kg의 경도를 가지며, 본 발명에 따라 제조된 과립의 평균 유동성은 약 25∼40 g/sec인 것이 바람직하다. 계기 회전 타정기기(instrumented rotary tablet machine)를 사용하여 충진된 정제는 불활성 다당류 성분에 대해 크게 독립적인 공정 강도 특성을 차지하는 것으로 알려져 있다. 비교적 큰 정제 표면을 주사전자현미경 사진으로 관찰한 결과, 정제의 표면과 절단면 모두에 있어서 넓은 범위에 걸쳐 조형의 압축 변형을 보이는 정성의(qualitative) 증거자료를 제공하고 있으며, 표면에 기공들이 있는 증거로 보아, 이 기공들을 통해 초기의 용매가 반입되고 용액의 반출이 발생된 것으로 보인다.
추가의 실시예에서, 상기 제형은 상기 언급한 코팅 대신에 또는, 이에 덧붙여 친수성 코팅과 같은 필름 코팅으로 코팅될 수도 있다. 이러한 코팅에 사용될 수 있는 적절한 물질로는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(예를 들면, 상기 기술된 것과 같은 Opadry)이다. 본 발명의 필름 코팅은 부드럽고, 기품이 있으며, 착색제 및 다른 코팅 첨가제를 지지할 수 있으며, 독성이 없고, 불활성이며, 냄새가 없는 강하고 연속적인 필름 생성이 가능한 것이다.
추가로, 상기 압축된 정제는 선택적으로 물이나 환경적인 사용에 있어서 빠르게 소화되거나 용해되는 착색 코팅으로 코팅될 수도 있다. 상기 착색 코팅은 코팅 팬 또는 종래의 스프레이 기술에 의해 적용된 통상의 설탕 또는 고분자 필름 코팅일 수 있다. 이러한 착색 코팅으로 바람직한 물질은 Opadry 라는 상품명(Opadry® Ⅱ White)으로 상업적으로 구입가능하다. 상기 착색 코팅은 상기 정제의 코어에 직접 행하거나, 또는 상기 기술된 것과 같은 코팅을 수행한 다음 가할 수도 있다. 일반적으로, 코어를 둘러싼 상기 착색 코팅은 정제의 전체 중량 중 1 내지 5중량%, 바람직하기로는 2 내지 4중량%로 포함된다.
일반적으로 칼슘 또는 마그네슘 비누(soap)를 포함하는 약학적으로 용인된 임의의 윤활제 또는 윤활제의 혼합물의 유효량을 상기 언급한 제형의 성분에 상기 약물을 첨가함과 동시에 첨가하거나, 또는 고형의 제형 속으로 압축하기 전의 어느 시점에 첨가할 수 있다. 적합한 윤활제의 예로는 고형 제제의 약 0.3∼3중량%의 마그네슘 스테아레이트를 들 수 있다. 특히 바람직한 윤활제로는 소듐 스테아릴 푸마레이트, NF, Pruv 라는 상품명으로 구입가능한 것 등이 있으며, 다른 바람직한 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트와 탈크를 포함한다.
약학적으로 용인된 활택제 또는 활택제의 혼합물의 유효량을 상기 언급한 제형의 성분에 상기 약물을 첨가함과 동시에 첨가하거나, 또는 고형의 제형 속으로 압축하기 전의 어느 시점에 첨가할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 활택제의 예를 들면, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 탈크, 실리콘 다이옥사이드, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 실리케이트, 파우더 형태의 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 콘 스타치(corn starch), 소듐 벤조에이트, 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 금속성 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, stearowet C, 스타치, 스타치 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 옥사이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 일 실시예에서, 추가로 불활성 희석제를 상기 서방성 경구용 제형에 병합시킬 수 있는 바, 이는 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염과 함께 서방성 부형제를 혼합시에 첨가할 수 있다. 상기 불활성 희석제는 서방성 부형제 내로 병합될 수 있는 것과 동일한 것이거나, 또는 다른 불활성 희석제일 수 있다. 본 발명의 경구용 제형의 제제화에 사용될 수 있는 약학적으로 용인된 다른 희석제 및 부형제는 미국약학회에서 편찬한 Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986) 에 기술되어 있다.
본 발명의 추가의 실시예에서, 지지체를 본 발명에 따라 제조된 정제에 적용할 수도 있다. 적합한 지지체로는 종래에 알려진 것들이 가능하며, 이들의 적합한 예로는 미국특허 제 4,839,177 등에 설명되어 있으며, 본 발명에서 참고문헌으로 병합되었다. 이 특허에 따르면, 상기 지지체는 상기 정제를 부분적으로 코팅하는 것으로, 수용액에 불용성인 고분자 재료로 구성되어 있다. 상기 지지체는 정제표면의 일부에 압축 코팅하거나, 정제표면의 일부 또는 전부에 지지체로 구성된 고분자 재료를 이용하여 스프레이 코팅하거나 또는 고분자 물질의 용액에 정제를 침지시키는 등의 방법으로 정제에 적용시킬 수 있다.
만일 압축에 의해 적용시킬 경우 지지체의 두께는 약 2mm가 적합하며, 스프레이 코팅 또는 침지-코팅할 경우에는 약 10㎛의 두께가 적합하다. 일반적으로, 본 발명의 실시예에서는 소수성 고분자 또는 장코팅을 정제에 적용시키는 바, 상기 정제는 코팅되어 약 1∼20%, 어떤 실시예에서는 바람직하기로는 약 5∼10%의 무게가 증가가 된다.
본 발명의 소수성 코팅과 지지체로 유용한 재료로는 아크릴 산(아크릴 산과 메타크릴산의 에스터 및 이들의 공중합체) 유도체, 셀룰로즈 유도체 및 이들의(에틸세룰로즈와 같은) 유도체, 폴리비닐 알콜 등을 포함한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 정제 코어(tablet core)는 상기 소수성 코팅 또는 장용 코팅 중 어느 하나, 또는 상기 정제 코어의 외부 표면에 코팅된 추가의 보호코팅, 또는 상기 소수성 또는 장용 코팅 물질을 포함하는 기본 코팅의 표면에 코팅된 제2의 코팅층으로서 포함되는 추가의 약물 도스를 포함한다.
본 발명은 상기 코팅들은 이 분야의 통상의 기술자들에게 잘 알려진 약학적으로 용인된 방법이면 어떤 것으로도 적용가능하다. 예를 들면, 일 실시예에서는, 상기 코팅은 유동화된 베드 또는 코팅 팬을 이용하여 적용시킨다. 이러한 코팅은 유동화 베드(fluidized bed) 또는 코팅 팬을 통하여 적용시킬 수 있다. 소수성 고분자 코팅 또는 장용 코팅의 용매로는 유기 용매, 수용성 용매, 또는 유기용매와 수용성 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 유기 용매로는, 아이소프로필 알콜, 에탄올 등이 있으며, 물을 포함할 수도 있고, 포함하지 않을 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 서방성 제형은 유효량의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하는 즉방성 성분을 포함한다. 상기 실시예에서, 즉방성 형태 내의 유효량의 톨스마이드는 본 발명의 다미립자 또는 정제에 코팅될 수 있다. 예를 들면, 상기 제형으로부터 확장된 방출의 톨스마이드는 서방성 코팅에 의한 것이고, 상기 즉방성층은 상기 서방성 코팅층의 표면에 보호코팅될 것이다. 한편, 상기 즉방성층은 다미립자 또는 정제의 표면에 코팅되는 것으로, 여기서 톨스마이드는 서방성 메트릭스 내로 병합된다. 여기서, 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 유효 단위 도스를 포함하는 다수의 서방성 다미립자들은 캡슐 내로 병합되고, 상기 톨스마이드 도스 중 즉방성 부분은 캡슐 내에 파우더 또는 과립과 같이 충분한 양의 즉방성 톨스마이드의 함유를 통하여 캡슐 내에 병합될 것이다.
바람직한 일 실시예에서, 상기 경구용 제형은 즉방성 성분 내에 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하며, 상기 제형의 형태는 서방성 부분과 즉방성 부분을 포함하는 이중층 정제의 형태를 가진다. 바람직하기로는, 상기 즉방성 부분은 서방성 경구용 제형과 관련하여 여기에서 기술한 임의의 어떤 성분들을 포함하는 즉방성 부형제와 함께 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하지만, 상기 임의의 어떤 성분들은 환경액에 노출될 때 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염에 즉방성을 부여할 수 있는 정도의 함량이다. 예를 들면, 일 실시예에서, 이중층 경구용 제형에서의 즉방성 부분은 상기 기술된 바와 같이 선택적으로 겔화제를 포함한다. 여기서, 미세결정성 셀룰로즈와 같은 약학적으로 용인된 희석제, 및 상기 기술한 바와 같이 약학적으로 용인된 다른 부형제(예를 들면, 윤활제, 희석제, 습윤제, pH 개질제, 계면활성제 등)를 상기 제형으로부터 상기 톨스마이드가 즉방성으로 방출할 수 있는 함량으로 포함된다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 추가로 겔화제, 이온화 겔 강도 증진제, 및 약학적으로 용인된 불활성 희석제를 포함하는 서방성 부형제를 포함하는 제1층을 제조하는 단계를 포함하는 서방성 이중층 제형의 제조 방법에도 관련된다. 상기 제1층의 제조 후, 선택적으로, 습윤제와 pH-개질제를 포함하는 과립화 용액을 상기 서방성 부형제 및 과립화된 부분의 제1층에 첨가시킨다. 상기 과립을 건조시킨 다음, 분쇄시킨다. 임의의 활택제를 상기 블렌드물에 첨가할 수도 있다. 그 다음, 임의의 윤활제를 첨가할 수도 있다. 상기 이중층 제형의 제2층은 선택적으로 겔화제, 선택적으로 이온화 겔 강도 증진제, 및 약학적으로 용인된 불활성 희석제를 유효량의 톨스마이드를 포함하는 즉방성 부형제를 조합시킴으로써 제조된다. 그 다음, 임의의 활택제를 첨가하고 블렌드시킬 수 있다. 또한, 임의의 윤활제를 첨가하고 블렌드시킬 수 있다. 상기 두 층을 이중층 정제 프레스의 호퍼(hopper)로 분산시켜 압축시킨다.
톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 즉방성 형태로 포함시키는 것은, 제형이 위장액에 첫 번째로 노출될 때 활성 성분의 치료 유효 혈중 레벨을 제공하기 위하여 필요한 치료 활성 성분의 장약 도스일 때 바람직하다. 코팅층에 포함되는 약물의 장약 도스는, 상기 이중층 제형의 즉방성층은 제제내에 포함되는 총 약물의 양의 약 10 내지 40%이다.
이 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 단일 도스 내로 즉방성 톨스마이드 성분을 병합시키는 어떤 다른 임의의 방법들에 대하여 인식하고 있을 것이다. 이러한 선택적인 방법들은 첨부된 청구항에 의해 달성될 수 있을 것이다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 서방성 경구용 제형은 제2 치료 유효 성분을 포함한다. 바람직하기로는, 상기 제2 치료 성분은 부종의 치료에 유용하다. 이러한 제2 약물은 항-고혈압 약물(예를 들면, ACE-inhibitors, 칼슘 채널 차단제, 알파-아드레날린성 차단제, 베타-아드레날린성 차단제 등), 다른 이뇨제(예를 들면, 루프-이뇨제, 티아자이드 이뇨제, 포타슘 부족 이뇨제(potassium sparing diuretics)), 강심제 글루코시드(digitalis glucosides), 유기 나이트레이트, 이들의 조합 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 제 2 성분은 서방성 형태 또는 즉방성 형태에 포함될 수 있다. 바람직한 일 실시예에서, 상기 제 2 약물은 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염과 함께 상기 서방성 메트릭스 내의 제형 내에서 파우더 또는 과립의 형태로 포함되거나, 또는 제형에 코팅된 서방성 경구용 제형 내에 포함된다.
본 발명을 다음 실시예에 따라 더욱 상세히 기술하면 다음과 같은 바, 본 발명은 다른 어떤 방법에서든 청구항을 한정하기 위한 것은 아니다.
실시예 1 내지 2
실시예 1과 2에서는, 본 발명에 따른 서방성 부형제를 제조하였다. 상기 서방성 부형제는 다음 표 1과 같은 조성으로 된 필요량의 잔탄 검, 로커스트 빈 검, 칼슘 설페이트 및 만니톨을 고속의 믹서/과립화기 내에서 건조 블렌딩에 의해 제조하였다. 단속기(chopper)/임펠러(impeller)를 가동시킨 상태에서, 물을 상기 건조 블렌드된 혼합물에 가한 다음, 과립화시켰다. 상기 과립들을 유동화 베드 드라이기 내에서 LOD가 10중량% 미만(예를 들면, 4 내지 7%의 LOD)일 때까지 건조시켰다. 상기 과립들을 분쇄기를 이용하여 분쇄시켰다. 실시예 1과 2의 서방성 부형제의 구체 성분을 다음 표 1에 나타내었다.
(표 1)
Figure 112006040895871-PCT00001
실시예 3 내지 6
활성 성분:검의 비율에 따른 효과를 연구하기 위하여, 상기 실시예 1에서 제조된 서방성 부형제를 다른 비율로 변화시키면서 다음 표 2와 같이 소정량의 톨스마이드와 건조 블렌드시켰다. 적절한 양의 정제 활택제, 윤활제와, 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트, NF를 각각 첨가하였으며, 이 혼합물을 블렌드시켰다. 최종 혼합물을 정제로 압축시켰는 바, 각각의 정제(실시예 3 내지 6)는 100mg의 톨스마이드를 포함하고 있다. 상기 정제를 2 내지 8 Kp의 경도에서 압축시켰으며, 실시예 3 내지 6에 따라 제조된 정제의 구체 성분은 다음 표 2와 같다.
(표 2)
Figure 112006040895871-PCT00002
상기 실시예 3 내지 6에 따라 제조된 정제를 이용하여 USP 26(2003) 용출 기구 타입 Ⅲ, 37℃, 250ml의 배지에서 15dpm의 교반속도로 pH 변화 배지에서 용출실험을 수행하였다. 상기 정제를 이용하여 0, 1, 3, 7, 12, 16 및 24시간의 시점에서 실험하였으며, 이들의 용출실험 결과를 다음 표 2A에 나타내었다.
(표 2A)
시간(hours) 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
0 0 0 0 0
1 43.5 12.9 6.8 5.7
3 45.3 14.6 7.5 6.5
7 51.6 24.2 12.1 11.7
12 65.9 41.4 24.0 21.6
16 75.2 64.6 32.4 30.4
24 95.6 90.7 43.7 42.5
%Recovery 100.0 100.0 100.0 100.0
결론 : 상기 표 2A의 실시예 3 내지 6의 결과에서 보는 바와 같이, 상기 용출 속도는 제제 내의 서방성 부형제의 함량에 반비례하는 것을 알 수 있다. 서방성 부형제의 함량이 73%인 실시예5와 78.4%인 실시예 6으로부터 제조된 제형 간에는 다소 다른 용출 속도를 나타냈다.
실시예 7 내지 12
습윤제 및/또는 pH 개질제의 효과를 실험하기 위하여, 상기 실시예 1에 따라 제조된 서방성 부형제와 소정량의 톨스마이드를 믹서기 또는 과립화기 내에서 건조 블랜드시켰다. 임팰러를 작동시키면서, 습윤제 및/또는 pH 개질제 용액을 상기 건조 블랜드된 혼합물로 천천히 첨가하고, 과립화시켰다. 상기 과립을 실온 또는 유동화 베드 드라이어에서 LOD가 4% 미만일 때까지 건조시켰다. 그다음, 상기 과립을 #20메쉬의 스크린 또는 Fitzmill을 통과시켜 스크린 또는 분쇄시켰다. 스크린된 또는 분쇄된 과립을 적당량의 각각의 정제용 활색제 및 윤활제, 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트, NF와 블렌드시켰다. 최종 혼합물을 정제로 압축시켰으며, 각각의 정제는 100mg의 톨스마이드를 함유하고 있다. 정제의 압축은 경도 6 내지 16Kp에서 수행되었다. 상기 습윤제 및/또는 pH 개질제와 함께 제조된 제형의 구체적인 성분은 다음 표 3 내지 5에 나타내었다. 다음 표 3에서는 습윤제를 포함하는 예를 나타낸 것이다.
(표 3)
Figure 112006040895871-PCT00003
실시예 7 내지 8에 따라 제조된 정제의 용출실험을 상기 실시예 3 내지 6의 용출 실험과 변수의 조건 하에서 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 3A에 나타내었다.
(표 3A)
시간(hours) 실시예 7 실시예 8
0 0 0
1 8.0 6.7
3 9.7 7.6
7 26.1 29.7
12 53.9 64.5
16 73.0 85.2
24 100.0 100.0
%Recovery 100.0 100.0
결론 : 상기 표 3A의 결과에서 보는 바와 같이, 습윤제를 8.9% 함유하고 있는 실시예 8의 제형의 경우 습윤제를 4.7% 함유하고 있는 실시예 7 제형보다 12시간에서의 용출 속도가 더 빠른 것을 알 수 있다.
다음 표 4에서는 pH 개질제를 포함하는 예를 나타내었다.
(표 4)
Figure 112006040895871-PCT00004
상기 실시예 9 내지 10에 따라 제조된 정제의 용출 실험을 상기 실시예 3 내지 6의 용출 실험과 변수의 조건 하에서 측정하였으며, 그 결과를 다음 표 4A에 나타내었다.
(표 4A)
시간(hours) 실시예 9 실시예 10
0 0 0
1 7.0 5.7
3 8.6 6.3
7 20.8 11.3
12 49.1 46.0
16 67.9 67.3
24 100.0 96.5
%Recovery 100.0 100.0
결론 : 상기 표 4A의 결과에서 보는 바와 같이, pH 개질제를 ~2%로 포함하고 있는 실시예 10 제형의 경우 pH 개질제를 1% 함유하고 있는 실시예 9 제형보다 7시간에서의 용출 속도가 더 느린 것으로 관찰되었지만, 다른 시간대에서는 다소 다른 결과를 나타내고 있다.
습윤제와 pH 개질제를 조합했을 경우에 따른 효과를 다음 표 5에 나타내었다.
(표 5)
Figure 112006040895871-PCT00005
실시예 11 내지 12에 따라 제조된 정제의 용출실험은 상기 실시예 3 내지 6의 용출 실험에서와 동일한 변수를 적용하여 측정하였다. 용출 실험 결과를 다음 표 5A에 나타내었다.
(표 5A)
시간(hours) 실시예 11 실시예 12
0 0 0
1 7.5 7.9
3 9.5 8.8
7 24.5 33.0
12 54.7 76.5
16 79.3 96.3
24 100.0 100.0
%Recovery 100.0 100.0
결론: 상기 표 5A에서 나타낸 바와 같이, 습윤제 ~9%와 pH 개질제 ~2%의 조합을 포함하는 실시예 12 제형의 12시간에서의 용출 속도가 습윤제 4.6%와 pH 개질제 ~1%의 조합을 포함하는 실시예 11 제형보다 더 빠른 결과(76.5% vs. 54.7%)를 나타내 었다.
실시예 13 내지 16
실시예 13 내지 16에서는 톨스마이드의 용량을 다르게 포함하는 제형을 제조하였다. 상기 실시예 1에 따라 제조된 서방성 부형제를 소정의 톨스마이드와 건조 블렌드시켰다. 상기 건조 블랜드된 혼합물에 습윤제와 pH 개질제 용액을 천천히 첨가한 다음, 과립화시켰다. 상기 과립을 LOD 4% 미만에 이르기까지 건조시켰다. 그다음, 상기 과립을 #20메쉬의 스크린 또는 Fitzmill을 통과시켜 스크린 또는 분쇄시켰다. 상기 스크린된 또는 분쇄된 과립을 적당량의 각각의 정제용 활색제 및 윤활제, 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트, NF와 블렌드시켰다. 최종 혼합물을 정제로 압축시켰으며, 각각의 정제는 40 내지 200mg의 톨스마이드(실시예 13 내지 16)를 함유하고 있다. 정제의 압축은 경도 6 내지 16Kp에서 수행되었다. 제조된 각기 다른 도스 제형의 구체적인 성분은 다음 표 6에 나타내었다.
(표 6)
Figure 112006040895871-PCT00006
상기 실시예 13 내지 15에 따라 제조된 정제의 용출실험을 상기 실시예 3 내지 6에서와 동일한 조건에서 수행하였으며, 그 결과를 다음 표 6A에 나타내었다.
(표 6A)
시간(hours) 실시예 13 실시예 14 실시예 15
0 0 0 0
1 14.6 31.6 8.2
3 17.1 33.7 9.7
7 41.8 53.7 29.6
12 91.0 87.2 73.6
16 100.0 99.6 92.9
24 100.0 100.0 100.0
%Recovery 100.0 100.0 100.0
결론 : 상기 표 6A에 나타낸 바와 같이, 각각의 다른 제형은 각기 다른 용출 속도를 나타내었다.
실시예 17 내지 19
실시예 17 내지 19에서는, 상기 실시예 1에 따라 제조된 서방성 부형제와 소 수성 고분자(아크릴 공중합체 Eudragit RS PO 및/또는 Eudragit RL PO)를 소정량의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염과 함께 과립화기 내에서 건조 블랜드시켰다. 상기 건조 블랜드된 혼합물에 습윤제와 pH 개질제 용액을 천천히 첨가한 다음, 과립화시켰다. 상기 과립을 유동화 베드 건조기 내에서 LOD 4% 미만에 이르기까지 건조시켰다. 그다음, 상기 과립을 Fitzmill을 통과시켜 분쇄시켰다. 분쇄된과립을 적당량의 각각의 정제용 활색제 및 윤활제, 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트, NF와 블렌드시켰다. 최종 혼합물을 정제로 압축시켰으며, 각각의 정제는 100mg의 톨스마이드를 함유하고 있다. 정제의 압축은 경도 4 내지 12Kp에서 수행되었다. 실시예 17 내지 19에 따라 제조된 제형의 구체적인 성분을 다음 표 7에 나타내었다.
(표 7)
Figure 112006040895871-PCT00007
상기 실시예 17 내지 19에 따라 제조된 정제의 용출 실험은 상기 실시예 3 내지 6에서와 동일한 조건에서 측정되었으며, 그 결과는 다음 표 7A에 나타내었다.
(표 7A)
시간(hours) 실시예 17 실시예 18 실시예 19
0 0 0 0
1 12.3 20.1 17.1
3 14.8 23.6 21.5
7 30.2 38.3 39.8
12 51.2 59.6 63.2
16 67.1 73.4 81.0
24 90.4 95.9 98.1
%Recovery 100.0 100.0 100.0
결론 : 상기 표 7A에 나타낸 바와 같이, 소수성 고분자로서 Eudragit RS PO를 18% 함유한 제형인 실시예 17의 12시간에서의 용출 속도는 소수성 고분자로서 Eudragit RL PO를 동일 함량으로 함유한 제형인 실시예 18보다 더 느린 것으로 나타났다.(51.2% vs. 59.6%) 실시예 18 제형의 용출 속도는 소수성 고분자로서 Eudragit RS PO를 14.4%와 Eudragit RL PO를 3.6%의 조합으로 함유한 실시예 19 제형과는 다소 다른 결과를 나타내었다.
실시예 20
실시예 20에서는, 이중층 정제 제형을 제조하였다. 실시예 20 제형의 구체적인 성분을 다음 표 8에 나타내었다.
(표 8)
성분 함량(mg/tablet) 함량(%,w/w)
Part A(서방성 부분)
실시예 1의 서방성 부형제 200 43.5
톨스마이드 75 16.3
폴리에틸렌글리콜(습윤제) 23 5.0
KOH(pH 개질제) 6 1.3
실리콘 다이옥사이드 2 0.4
마그네슘 스테아레이트 2 0.4
총계(서방성 부분) 308 66.9
Part B(즉방성 부분)
톨스마이드 25 5.4
실시예 1의 서방성 부형제 25 5.4
미세결정성 셀룰로즈(MCC) 100 21.7
실리콘 다이옥사이드 1 0.2
마그네슘 스테아레이트 1 0.2
총계(즉방성 부분) 152 32.9
총 정제 무게 460 100
주사주입을 위한 증류수, USP* - 10-30
활성성분 : 검의 비율 1:1 1:1
* : 제조과정 중 제거됨.
상기 실시예 20의 제형을 다음과 같은 과정으로 제조하였다:
Part A : 서방성 부분
1. 모든 구성 성분을 정확하게 계량하였다.
2. 폴리에틸렌글리콜을 120g의 물에 분산시켜 과립화 용액을 제조하고, 포타슘 하이드록사이드를 첨가하여, 투명한 상태의 용액이 될 때까지 교반시켰다.
3. 상기 서방성 부형제(Part A)와 톨스마이드를 고 응력 과립화기에 분산시켜 혼합시켰다.
4. 고 응력 과립화기에서 혼합시키면서, 상기 2단계에서 3단계까지의 과립화 용액을 첨가하였다.
5. 물을 첨가하거나 또는 혼합하면서 상기 과립이 적절한 과립을 형성시킬 때까지 점검하였다.
6. 상기 5단계의 과립을 유동화 베드 건조기에서 목표 LOD에 도달될 때까지 건조시켰다.
7. 상기 6단계로부터 건조된 재료를 분쇄시켰다.
8. 상기 7단계의 분쇄된 재료를 V-블렌더 속으로 분산시켰다.
9. 실리콘 다이옥사이드를 첨가하여 블랜드시켰다.
10. 마그네슘 스테아레이트를 상기 9단계에 첨가하고 블랜드시켰다.
11. 서방성 부분을 완성시켰다.
Part B : 즉방성 부분
12. 모든 구성 성분을 정확하게 계량하였다.
13. Part B의 서방성 부형제, 톨스마이드, 및 미세결정성 셀룰로즈를 V-블렌더에 넣고 분산시켜, 블렌드시켰다.
14. 실리콘 다이옥사이드를 상기 13단계의 혼합물에 넣고 블랜드시켰다.
15. 마그네슘 스테아레이트를 상기 14단계의 혼합물에 넣고 블랜드시켰다.
Part A + B/이중층 정제
16. 최종 제조된 Part A와 Part B의 블렌드를 이중층 정제 프레스의 분리된 호퍼로 분산시켰다.
17. 목표로 하는 값과 압축에 따라 각 층의 무게를 조절하였다.
실시예 21
실시예 21에서는, 서방성 경구용 제형을 제조하였다. 실시예 21 제형의 구체적인 성분을 다음 표 9에 나타내었다.
(표 9)
성분 함량(mg/tablet) 함량(%, w/w)
실시예 1의 서방성 부형제(PartⅠ) 100 34.0
톨스마이드 100 34.0
Eudragit RS PO(소수성 고분자) 50 17.0
폴리에틸렌글리콜 4000(습윤제) 20 6.8
KOH(pH 개질제) 5 1.7
실리콘 다이옥사이드 2 0.7
마그네슘 스테아레이트 2 0.7
실시예 1의 서방성 부형제(PartⅡ) 15 5.1
총 정제 무게 294 100
주사주입을 위한 증류수, USP* - 15-30
활성성분 : 검의 비율 1:0.5 1:0.5
* : 제조과정 중 제거됨.
상기 실시예 21의 제형을 다음과 같은 과정으로 제조하였다:
1. 모든 구성 성분을 정확하게 계량하였다.
2. 폴리에틸렌글리콜을 120g의 물에 분산시켜 과립화 용액을 제조하고, 포타슘 하이드록사이드를 첨가하여, 투명한 상태의 용액이 될 때까지 교반시켰다.
3. 서방성 부형제(Part Ⅰ), Eudragit RS PO, 및 톨스마이드를 고 응력 과립화기에 분산시켜 혼합시켰다.
4. 고 응력 과립화기에서 혼합시키면서, 상기 2단계에서 3단계까지의 과립화 용액을 첨가하였다.
5. 물을 첨가하거나 또는 혼합하면서 상기 과립이 적절한 과립을 형성시킬 때까지 점검하였다.
6. 상기 5단계의 과립을 유동화 베드 건조기에서 목표 LOD에 도달될 때까지 건조시켰다.
7. 상기 6단계로부터 건조된 재료를 분쇄시켰다.
8. 상기 7단계의 분쇄된 재료를 V-블렌더 속으로 분산시킨 다음, 서방성 부형제(Part Ⅱ)를 첨가하여 블랜드시켰다.
9. 실리콘 다이옥사이드를 첨가하여 블랜드시켰다.
10. 마그네슘 스테아레이트를 상기 9단계에 첨가하고 블랜드시켰다.
11. 목표로 하는 정제의 무게로 블렌드물을 압축시켰다.
실시예 22
실시예 22에서는, 서방성 경구용 제형을 제조하였다. 실시예 22에 따른 제형의 구체적인 성분을 다음 표 10에 나타내었다.
(표 10)
성분 함량(mg/tablet) 함량(%, w/w)
서방성 부형제 200 59.3
톨스마이드 100 29.7
폴리에틸렌글리콜 (습윤제) 25 7.4
KOH(pH 개질제) 6 1.8
실리콘 다이옥사이드 3 0.9
마그네슘 스테아레이트 3 0.9
총 정제 무게 337 100
주사주입을 위한 증류수, USP* - 10-30
활성성분 : 검의 비율 1:1 1:1
* : 제조과정 중 제거됨.
실시예 22의 제형을 다음의 과정에 따라 제조하였다:
1. 모든 구성 성분을 정확하게 계량하였다.
2. 폴리에틸렌글리콜을 120g의 물에 분산시킨 과립화 용액을 제조하고, 포타슘 하이드록사이드를 첨가하여, 투명한 상태의 용액이 될 때까지 교반시켰다.
3. 서방성 부형제 및 톨스마이드를 고 응력 과립화기에 분산시켜 혼합시켰 다.
4. 고 응력 과립화기에서 혼합시키면서, 상기 2단계에서 3단계까지의 과립화 용액을 첨가하였다.
5. 물을 첨가하거나 또는 혼합하면서 상기 과립이 적절한 과립을 형성시킬 때까지 점검하였다.
6. 상기 5단계의 과립을 유동화 베드 건조기에서 목표 LOD에 도달될 때까지 건조시켰다.
7. 상기 6단계로부터 건조된 재료를 분쇄시켰다.
8. 상기 7단계의 분쇄된 재료를 V-블렌더 속으로 분산시켰다.
9. 실리콘 다이옥사이드를 상기 8단계에 첨가하여 블랜드시켰다.
10. 마그네슘 스테아레이트를 상기 9단계에 첨가하고 블랜드시켰다.
11. 목표로 하는 정제의 무게로 블렌드물을 압축시켰다.
실시예 23
상기 실시예 20 내지 22에 따라 제조된 정제의 용출 실험을 상기 실시예 3 내지 6에서와 동일한 조건에서 측정하였다. 이들의 용출 실험 결과를 다음 표 11에 나타내었다.
(표 11)
시간(hours) 실시예 20 실시예 21 실시예 22
0 0 0 0
1 31 11.8 6.9
3 33.8 15.8 9.5
7 53.2 40.1 35.7
12 82.5 75 76.7
16 94.8 96.6 95.6
24 100.5 99.7 101.6
%Recovery 100.5 99.7 101.6
실시예 24
실시예 20 내지 23에 따라 제조된 서방성 경구용 제형에서의 톨스마이드와 1종의 즉방성 제형(Demadex 100mg, Roche에 의해 제조된)의 단일-도스, 무작위의, 개방연구(open-label), 4가지의 교차(four-way cross-over) 방식에 의한 약물동력학적인 실험을 수행하였다. 상기 제형들을 건강한 남녀 지원자들에게 음식을 섭취한 상태 또는 단식 상태에서 투여하였다. 세 가지의 확장된 방출 제형 100mg과 즉방성 참조 제형 100mg을 첫 번째 두 도스 주기 동안 상기 지원자들에게 투약하였으며, 좋지않은 결과의 발생 때문에 연구의 마지막 두 주기에서는 상기 도스 100mg의 반(50mg)으로 감소시켜서 수행하였다. 이번 연구는 음식을 섭취하거나 단식 상태의 남성 그룹(12+4 지원자)과 여성 그룹(12+4 지원자)의 두 그룹으로 수행되었다. 그러나, 첫 번째 투약 이후 불리한 결과로 인해 여성 그룹은 연구를 계속할 수 없었으므로, 이들의 결과는 본 약물동력학적 시험에 포함시키지 않았다. 그 결과는 Demadex의 100mg 도스의 반 정제(half tablet)를 100mg으로 표준화하여 나타내었다.
혈액 샘플은 도스 전에 얻었으며, 도스 후 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 14.0, 16.0, 20.0, 및 24.0 시간에서 얻었다.
소변의 체취는 0-4, 4-8, 8-12, 12-16, 16-20 및 20-24시간에서 얻었으며, 참조 견본은 도스 전에 체취하였다.
단식 상태에서 얻어진 약물동력학적 파라미터들을 다음 표 12와 13에 나타내었다.
(표 12)
실시예 22 실시예 20
Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL) Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL)
평균(Mean) 1.662 5.13 13.976 3.948 1.72 22.563
기하평균 (Geo. Mean) 1.416 3.35 13.660 3.878 1.22 21.359
중앙값 (Median) 1.381 2.50 13.110 3.897 1.25 18.539
최소값 (Minimum) 0.575 1.50 10.331 2.994 0.5 15.709
최대값 (Maximum) 3.364 14.00 19.382 4.995 6 33.37
S.D. 1.00 5.51 3.24 0.8 1.81 7.52
%CV 60.3 107.5 23.2 20.3 105.3 33.3
N 8 8 8 8 8 8
(표 13)
실시예 21 Demadex 100mg 정제
Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL) Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL)
평균(Mean) 3.364 4.57 21.506 14.752 0.86 34.207
기하평균 (Geo. Mean) 2.352 4.38 19.351 13.931 0.76 33.339
중앙값 (Median) 1.538 4 16.093 12.452 0.75 31.882
최소값 (Minimum) 1.086 3 12.008 8.892 0.5 21.92
최대값 (Maximum) 10.163 6 46.72 22.968 2 44.915
S.D. 3.42 1.4 12.17 5.58 0.54 8.11
%CV 101.6 30.6 56.6 37.8 62.7 23.7
N 7 7 7 7 7 8
음식을 섭취한 조건에서 얻어진 약물동력학적 파라미터를 다음 표 14와 15에 나타내었다.
(표 14)
실시예 22 실시예 20
Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL) Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL)
평균(Mean) 4.800 5.67 31.651 4.698 5.19 34.075
기하평균 (Geo. Mean) 4.254 - 27.443 4.309 4.47 31.452
중앙값 (Median) 5.417 6.00 37.822 3.726 6 30.325
최소값 (Minimum) 1.234 0.00 9.671 2.557 1.5 16.478
최대값 (Maximum) 6.383 10.00 44.859 7.93 10 62.841
S.D. 1.93 3.44 15.15 2.11 2.69 14.76
%CV 40.1 60.8 47.9 44.9 51.9 43.3
N 6 6 6 8 8 8
(표 15)
실시예 21 Demadex 100mg 정제
Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL) Cmax㎍/mL) Tmax(h) AUC(0-24) (㎍.h/mL)
평균(Mean) 6.111 4.83 33.471 12.152 1.75 39.125
기하평균 (Geo. Mean) 4.485 4.45 26.528 11.754 1.67 36.881
중앙값 (Median) 5.197 6 23.957 10.811 2 34.169
최소값 (Minimum) 1.096 2 12.431 8.982 0.75 23.514
최대값 (Maximum) 11.911 6 72.949 19.532 2 68.409
S.D. 4.52 1.83 24.95 3.66 0.48 15.24
%CV 73.9 38 74.5 30.1 27.4 39
N 6 6 6 7 7 7
단식 상태에서 관찰된 톨스마이드의 소변 배출률을 다음 표 16과 17에 나타내었다.
(표 16)
Figure 112006040895871-PCT00008
(표 17)
Figure 112006040895871-PCT00009
음식을 섭취한 상태에서 관찰된 톨스마이드의 소변 배출률을 다음 표 18과 19에 나타내었다.
(표 18)
Figure 112006040895871-PCT00010
(표 19)
Figure 112006040895871-PCT00011
다음 표 20에서는 상기 실시예 20 내지 22를 Demadex와 비교하여 음식을 섭취시와 단식한 경우의 상대적인 생체이용률을 평가하였다.
(표 20)
Figure 112006040895871-PCT00012
다음 표 21에서는 상기 실시예 20 내지 22와 Demadex 제형에 있어서 식사 여부에 따른 효과 차이를 나타내었다.
(표 21)
식사 효과 차이 Cmax (AUC) 식사 효과 차이 Cmax (AUC)
비율 % % 비율 % %
실시예 22의 단식상태/실시예22의 음식을 섭취한 상태 36.53 81.49 실시예 22의 음식을 섭취한 상태/ 실시예22의 단식상태 273.72 122.71
실시예 20의 단식상태/실시예22의 음식을 섭취한 상태 89.99 70.94 실시예 20의 음식을 섭취한 상태/ 실시예20의 단식상태 111.12 140.96
실시예 21 의 단식상태/실시예22의 음식을 섭취한 상태 52.44 87.36 실시예 21의 음식을 섭취한 상태/실시예 21의 단식상태 190.70 114.47
Demadex의 단식상태/Demadex의 음식을 섭취한 상태 105.12 88.91 Demadex의 음식을 섭취한 상태/Demadex의 단식상태 95.13 112.47
본 발명이 상기 제공된 실시예들에만 한정되는 것은 아니며, 이 분야의 통상의 지식을 가진 자들은 본 발명을 다양한 변형을 통하여 수행될 수 있을 것임을 인식할 수 있을 것이며, 첨부된 청구항의 범위 내에서 예측가능한 정도일 것이다.
본 발명의 서방성 제형은 울혈성 심부전증, 신장병(renal disease)(예를 들면, 만성 신부전증), 심장질환(hepatic disease), 및 고혈압과 관련된 부종(edema)을 위하여 사용가능하다.

Claims (24)

  1. 유효량의 톨스마이드(torsemide) 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 및 서방성 부형제를 포함하는 서방성 경구용 제형으로서,
    상기 서방성 제형은 37℃에서 250mL 용액을 15dpm(dips per minute)으로 교반시키면서 pH 변화 배지에서 USP 26(2003) 용출 장치 타입 Ⅲ를 이용한 용출 실험에 의해 측정시, 1시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 0 내지 50%이고; 3시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 1 내지 60%이고; 7시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 5 내지 70%이고; 12시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 10 내지 95%이고; 16시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 적어도 25% 이상이고; 24시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 적어도 35% 이상의 시험관 내(in-vitro) 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 서방성 부형제는 겔화제, 셀룰로즈 에테르, 아크릴계 수지, 단백질 유래 물질, 왁스, 셜랙, 서방성 고분자, 오일 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 서방성 물질을 포함하는 것을 특징으로 서방성 경구용 제형.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 서방성 부형제는 적어도 1종 이상의 천연 검 또는 합성 검을 포함하는 겔화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 적어도 1종 이상의 천연 검 또는 합성 검은 헤테로다당류 검, 호모다당류 검, 또는 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 적어도 1종 이상의 천연 검 또는 합성 검은 헤테로다당류 검 및 환경액에 노출됐을 때 상기 헤테로다당류 검과 가교가능한 호모다당류 검의 혼합물인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  6. 제 3항에 있어서, 추가로 불활성 약물 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 겔화제에 대한 상기 불활성 약물 희석제의 비율은 1:3 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  8. 제 3 항에 있어서, 추가로 상기 제형이 환경액에 노출됐을 때 겔강도 증진을 위하여 상기 겔화제와 가교가능한 겔 강도 증진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  9. 제 5 항에 있어서, 상기 헤테로다당류 검은 잔탄 검(xanthan gum)을 포함하며, 상기 호모다당류 검은 로커스트 빈 검(locust bean gum)을 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  10. 제 1 항에 있어서, 추가로 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염을 포함하는 즉방성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 서방성 경구용 제형은 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 및 서방성 부형제를 포함하는 서방성 층과, 상기 톨스마이드와 약학적으로 용인된 희석제를 포함하는 즉방성 층을 포함하는 이중층 정제(bilayer tablet)인 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 제형은 37℃에서 250mL 용액을 15dpm(dips per minute)으로 교반시키면서 pH 변화 배지에서 USP 26(2003) 용출 장치 타입 Ⅲ를 이용한 용출 실험에 의해 측정시, 1시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 5 내지 44%이고; 3시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 6 내지 46%이고; 7시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 11 내지 54%이고; 12시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 41 내지 91%이고; 16시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 적어도 64% 이상이고; 24시간 후에 용출된 톨스마이드의 함량은 톨스마이드 중량 중 적어도 90% 이상의 시험관 내(in-vitro) 용출 속도를 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 서방성 경구용 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후, 0 내지 4시간에서 210 내지 848㎍/hr 이고; 4 내지 8시간에서 290 내지 1160㎍/hr 이고; 8 내지 12시간에서 161 내지 778㎍/hr 이고; 12 내지 16시간에서 122 내지 301㎍/hr 이고; 16 내지 20시간에서 133 내지 323㎍/hr 이고; 20 내지 24시간에서 64 내지 182㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출률을 제공하는 것 을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  14. 유효량의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 및 서방성 부형제를 포함하는 서방성 경구용 제형으로서,
    상기 서방성 경구용 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 8시간 내지 24시간 동안의 서방성을 제공하며,
    상기 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후 4시간 내지 20시간에서 적어도 약 200㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출률을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 제형은 상기 서방성 제형을 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후 8시간 내지 12시간에서 적어도 약 700㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출률을 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여하여 톨스마이드 100mg당 1 내지 7㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공하는 것을 특 징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 서방성 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후 1 내지 8시간에서 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  18. 제 14 항에 있어서, 상기 서방성 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여하여 톨스마이드 100mg당 10㎍.h/ml 내지 40㎍.h/ml의 평균 AUC(0-24)를 제공하는 것을 특징으로 하는 서방성 경구용 제형.
  19. 울혈성 심부전증을 앓고 있는 인간 환자에게 상기 청구항 14항의 서방성 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 울혈성 심부전증의 치료 방법.
  20. 부종(edema)을 앓고 있는 인간 환자에게 상기 청구항 14항의 서방성 경구용 제형을 투여하는 것을 포함하는 부종의 치료 방법.
  21. 유효량의 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염, 및 서방성 부형제를 포함하는 제 1층;
    유효량을 톨스마이드, 및 즉방성 부형제를 포함하는 제 2층을 포함하는 이중층 서방성 경구용 제형으로서,
    상기 제형은 상기 제형이 환경액에 노출됐을 때 8 내지 24시간 동안 상기 톨스마이드 또는 약학적으로 용인된 이의 염의 서방성을 제공하며,
    상기 제형은 인간 환자에게 상기 제형을 단일 도스로 경구 투여한 후 4 내지 20시간에서 적어도 200㎍/hr의 톨스마이드의 평균 이뇨 배출률을 제공하는 것을 특징으로 하는 이중층 서방성 경구용 제형.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여하여 톨스마이드 100mg당 1㎍/ml 내지 7㎍/ml의 톨스마이드의 평균 Cmax를 제공하는 것을 특징으로 하는 이중층 서방성 경구용 제형.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 서방성 경구용 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여한 후 1 내지 8시간에서 톨스마이드의 평균 Tmax를 제공하는 것을 특징으로 하는 이중층 서방성 경구용 제형.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 서방성 경구용 제형은 인간 환자에게 단일 도스로 경구 투여하여 톨스마이드 100mg당 10㎍.h/ml 내지 40㎍.h/ml의 톨스마이드의 평균 AUC(0-24)를 제공하는 것을 특징으로 하는 이중층 서방성 경구용 제형.
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