KR20060014071A - 티아디아졸린 유도체 - Google Patents

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KR20060014071A
KR20060014071A KR1020057023752A KR20057023752A KR20060014071A KR 20060014071 A KR20060014071 A KR 20060014071A KR 1020057023752 A KR1020057023752 A KR 1020057023752A KR 20057023752 A KR20057023752 A KR 20057023752A KR 20060014071 A KR20060014071 A KR 20060014071A
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치카라 무라카타
요지 이노
가즈히코 가토
쥰이치로 야마모토
유지 기타무라
류이치로 나카이
도모히사 나카노
데쯔야 쯔지타
Original Assignee
교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤
후지 샤신 필름 가부시기가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

화학식 I
Figure 112005072201449-PCT00046
[식 중, R1은 수소원자 등을 나타내고, R2는 수소원자, -COR5(식 중, R5는 저급 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타내며, R3는 저급 알킬 등을 나타내고, R4는 아릴 등을 나타내며, A는 -(CH2)n-(식 중, n은 1~6의 정수를 나타낸다) 등을 나타내고, B는 -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 저급 알킬 등을 나타낸다) 등을 나타낸다]으로 표시되는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
티아디아졸린 유도체, 항종양제, Eg5

Description

티아디아졸린 유도체{Thiadiazoline derivative}
본 발명은 종양의 치료 등에 유용한 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
임상상 중요한 항암제인 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)류나 탁산(taxane)류 등의 약제는 미소관(microtubule)과 결합하여, 미소관을 구조 유닛으로 하는 방추체(spindle)의 기능을 저해하는 작용을 가지고 있다. 방추체 기능은 세포분열시(세포주기 M기)에 있어서의 중심체의 국재나 염색체의 정확한 분리에 필수이고, 그 기능의 저해는 정상의 세포분열을 저해하여 암세포에 세포사를 유도하는 것이 알려져 있다[바이오케미컬·바이오피지컬·리서치·커뮤니케이션즈(Biochem. Biophys. Res. Commun.), 263권, 398페이지(1999년)].
미소관은 M기 방추체의 구성분자로서 뿐 아니라, 세포형태의 유지나 세포내 물질 수송 및 신경섬유의 축색수송(axonal transport)에도 관여하고 있기 때문에, 미소관 작용성의 항암제는 암세포에 작용할 뿐 아니라 정상세포에 대해서도 부작용을 끼친다. 예를 들면, 미소관 작용약에 특징적인 부작용으로서, 신경섬유의 축색수송의 저해에 의한 말초신경장애가 임상상 문제가 되고 있다. 따라서, 미소관 이외의 세포주기 M기에 있어서의 방추체 기능 제어에 중요한 분자에 작용하여, 기존 의 미소관 작용성 항암제와 동일하게 방추체 기능을 저해하는 약제는, 기존 항암제에 보이는 미소관 작용에 유래하는 상기 부작용을 회피한 새로운 항암제가 될 것으로 기대된다.
M기 키네신(kinesin)은 M기 방추체 제어에 관여하는 단백질로, 세포 주기의 M기 진행에 있어서 필수 역할을 담당하고 있다. 이들 단백질은, ATP 가수분해에 의해 생성된 에너지를 이용하여, 미소관을 따라 단백질을 이동시키는 기능을 가지고 있어, 일반적으로 「분자 모터」라 불리는 기능단백질의 일군(一群)이다. M기에 있어서는, 방추체의 신장(extension)과 유지 및 방추체극(spindle pole body)이라 불리는 구조체 형성에 깊이 관여하고 있고, 더욱이 방추체 미소관을 따른 염색체의 이동을 통해, 바른 세포분열의 진행을 제어하고 있다.
M기 키네신 이지파이브(Eg5)는, 진화상 보존된 서브패밀리를 형성하는 M기 키네신의 하나이다. Eg5는 호모 4량체의 쌍극성(雙極性) 분자로서, 2개의 동일한 방향의 미소관을 가교(架橋)하여 +(플러스) 말단방향으로 이동시키고, 역평행으로 배열된 2개의 미소관 사이에서 슬라이딩을 일으켜, 미소관의 -(마이너스) 말단끼리를 밀어냄으로써, 방추체극을 분리하여, 쌍극성 방추체구조의 형성에 관여하는 것이 알려져 있다. 이와 같은 Eg5의 기능에 대해서는, 항체 도입실험이나 특이적 저해제를 사용한 인간 세포의 해석으로부터 명확해져 있다[셀(Cell), 83권, 1159페이지(1995년); 저널·오브·셀·바이올로지(J. Cell Biol.), 150권, 975페이지(2000년); 실험의학, 17권, 439페이지(1999년)].
인간 Eg5의 유전자는 1995년에 클로닝되어, 곤충세포를 사용한 전장(全長)의 인간 Eg5 재조합 단백질의 발현과 그것을 이용한 기능해석이 보고되어 있다[셀(Cell), 83권, 1159페이지(1995년)]. 유전자는 GenBank accession number: X85137, NM004523, U37426으로서 공적 데이터 베이스에 등록되어 있다. 인간 Eg5와 상동성(相同性)이 높은 아프리카 발톱개구리 유래의 Eg5를 사용한 해석[프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·유에스에이(Proc. Natl. Acad. Sci, USA), 96권, 9106페이지(1999년); 바이오케미스트리(Biochemistry), 35권, 2365페이지(1996년)]과 동일한 수법을 사용하고, 대장균을 사용하여 발현시킨 인간 Eg5의 N 말단부분을 이용하여, Eg5에 관한 생화학적 해석 및 결정구조 해석이 보고되어 있다[저널·오브·바이올로지컬·케미스트리(J. Biological Chemistry), 276권, 25496페이지(2001년); 케미스트리·바이올로지(Chemistry & Biology), 9권, 989페이지(2002년)].
인간 정상 조직에 있어서의 Eg5의 발현은, 정소(精巢)나 흉선(胸線) 등에 한정되는 것이 알려져 있고, 또한, 암환자의 조직을 해석한 결과로부터, 인간 Eg5는 비암부(非癌部)에 비해 암부에 있어서 높은 발현을 나타내는 것이 보고되어 있다[프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·유에스에이(Proc. Natl. Acad. Sci, USA), 99권, 4465페이지(2002년), US6414121B1].
이상과 같이, M기 키네신 Eg5는 신규 M기 작용약의 표적분자로서 중요하고, 그 저해제는 암 등의 세포증식 제어의 이상이 원인이 되는 질환의 치료제로서 유망한 것으로 생각된다.
인간 Eg5 효소 저해활성을 나타내는 화합물로서는, 모나스트롤(Monastrol)[ 사이언스(Science), 286권, 971페이지(1999년)], 퀴나졸린 유도체(WO01/98278), 페나티아진(phenathiazine) 유도체(WO02/57244), 트리페닐메탄 유도체(WO02/56880), 디히드로피리미딘 유도체(WO02/79149, WO02/79169) 등이 보고되어 있다.
한편, 티아디아졸린 유도체(thiadiazoline derivative)로서, 전사인자 스타트6(STAT6) 활성화 저해활성이나 인테그린(integrin)의 안타고니스트 작용(antagonistic action)을 갖는 것이 알려져 있다(일본국 특허공개 제2000-229959호, WO01/56994호). 또한, 항균활성, ACE 저해활성 등을 갖는 것도 알려져 있다[WO93/22311호, 일본국 특허공개 제(소)62-53976호, 저널·오브·방글라데시·케미컬·소사이어티(J. Bangladesh Chem. Soc.), 1992년, 5권, 127페이지].
발명의 개시
본 발명의 목적은, 세포증식이 관여하는 질환의 치료, 예를 들면 악성종양(유방암, 위암, 난소암, 대장암, 폐암, 뇌종양, 후두암, 혈액계의 암, 방광암 및 전립선암을 포함하는 뇨생식관의 암, 신장암, 피부암, 간암, 췌장암, 자궁암 등), 재협착(再狹窄), 심비대(心肥大), 면역질환 등의 치료에 유용한 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1)~(34)에 관한 것이다.
(1) 화학식 I
Figure 112005072201449-PCT00001
<화학식 중, R1은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내고,
R2는 수소원자 또는 -COR5(식 중, R5는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타낸다)
를 나타내거나, 또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하며,
R3는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내고,
R4는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내며,
A는 -(CH2)n-(식 중, n은 1~6의 정수를 나타낸다) 또는 화학식 II
Figure 112005072201449-PCT00002
(화학식 중, m은 0~2의 정수를 나타내고, Z는 B와 결합하는 CH 또는 질소원자를 나타낸다)
를 나타내며,
(i) A가 -(CH2)n-이고, n이 1 또는 2일 때,
B는 -NR6R7{식 중, R6는 수소원자 또는 저급 알킬을 나타내고, R7은 치환 저급 알킬, -COR8[식 중, R8은 치환 저급 알킬(다만, 트리플루오로메틸은 아니다), 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R9과 R10이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)을 나타낸다]을 나타내거나, 또는 R6와 R7이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다},
-OR11(식 중, R11은 치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 저급 알킬카르바모일, 치환 또는 비치환의 디저급 알킬카르바모일 또는 치환 또는 비치환의 복소환 카르보닐을 나타낸다),
-SR12(식 중, R12는 상기 R11과 동일한 정의이다), 또는
CH=NR13(식 중, R13은 히드록시 또는 치환 또는 비치환의 저급 알콕시를 나타낸다)을 나타내고,
(ii) A가 -(CH2)n-이고, n이 3~6의 정수일 때,
B는 -NR14R15{식 중, R14 및 R15은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -COR16[식 중, R16은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시 또는 -NR17R18(식 중, R17 및 R18은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R17과 R18이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)을 나타낸다] 또는 -SO2R19[식 중, R19은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 -NR20R21(식 중, R20 및 R21은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R20와 R21이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)을 나타낸다]을 나타내거나, 또는 R14과 R15이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다},
-OR22(식 중, R22는 상기 R11과 동일한 정의이다.),
-SR23(식 중, R23는 상기 R11과 동일한 정의이다), 또는
-CH=NR24(식 중, R24는 상기 R13과 동일한 정의이다)를 나타내고,
(iii) A가 화학식 II일 때,
B는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬설포닐을 나타낸다>
으로 표시되는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(2) (1)에 있어서, R1이 수소원자 또는 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(3) (1) 또는 (2)에 있어서, R2가 -COR5(식 중, R5는 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(4) (3)에 있어서, R5가 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(5) (3)에 있어서, R5가 tert-부틸인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(6) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R3가 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(7) (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R3가 tert-부틸인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(8) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 아릴인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(9) (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, R4가 페닐인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(10) (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(11) (10)에 있어서, n이 1 또는 2인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(12) (11)에 있어서, B가 -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(13) (12)에 있어서, R6가 수소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(14) (12) 또는 (13)에 있어서, R7이 -COR8(식 중, R8은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(15) (12)에 있어서, R6와 R7이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(16) (10)에 있어서, n이 3~6의 정수인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(17) (10)에 있어서, n이 3인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(18) (17)에 있어서, B가 -NR14R15(식 중, R14 및 R15은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(19) (18)에 있어서, R14이 수소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(20) (18) 또는 (19)에 있어서, R15이 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(21) (18) 또는 (19)에 있어서, R15이 -COR16(식 중, R16은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(22) (21)에 있어서, R16이 치환 또는 비치환의 복소환기인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(23) (21)에 있어서, R16이 -NR17R18(식 중, R17 및 R18은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(24) (18) 또는 (19)에 있어서, R15이 -SO2R19(식 중, R19은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(25) (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, A가 화학식 II인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(26) (25)에 있어서, Z가 질소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(27) (25) 또는 (26)에 있어서, B가 수소원자 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
(28) (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
(29) (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 Eg5 저해제.
(30) (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제.
(31) (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 M기 키네신 Eg5 저해방법.
(32) (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성종양의 치료방법.
(33) M기 키네신 Eg5 저해제의 제조를 위한 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
(34) 항종양제의 제조를 위한 (1) 내지 (27) 중 어느 하나의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
이하, 화학식 I으로 표시되는 화합물을 화합물(I)이라고 한다. 다른 식번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I의 각 기의 정의에 있어서,
(i) 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르 바모일, 디저급 알킬카르바모일 및 저급 알킬설포닐의 저급 알킬부분으로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 1~10의 알킬, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 디저급 알킬카르바모일의 2개의 저급 알킬부분은, 동일해도 상이해도 된다.
(ii) 저급 알케닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~10의 알케닐, 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
(iii) 저급 알키닐로서는, 예를 들면 직쇄 또는 분지형상의 탄소수 2~10의 알키닐, 구체적으로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐 등을 들 수 있다.
(iv) 시클로알킬로서는, 예를 들면 탄소수 3~8의 시클로알킬, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
(v) 아릴 및 아릴옥시의 아릴부분으로서는, 예를 들면 페닐, 나프틸 등을 들 수 있다.
(vi) 복소환기 및 복소환 카르보닐의 복소환기부분으로서는, 예를 들면 지방족 복소환기, 방향족 복소환기 등을 들 수 있다. 지방족 복소환기로서는, 예를 들면 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원(員) 또는 6원의 단환성(單環性) 지방족 복소환기, 3~8원의 고리가 축합(縮合)된 2 환(環) 또는 3환성이고 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성(縮環性) 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 아제티디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 디옥솔라닐, 피페리디노, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로벤조푸라닐, 피라닐 등을 들 수 있다. 방향족 복소환기로서는, 예를 들면 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3~8원의 고리가 축합된 2환 또는 3환성으로 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐, 벤조디아제피닐, 페노티아지닐, 벤조피라닐, 신놀리닐 등을 들 수 있다.
(vii) 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기로서는, 예를 들면 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 지방족 복소환기 등을 들 수 있다. 상기 적어도 1개의 질소원자를 포함하는 지방족 복소환기는, 산소원자, 황원자 또는 다른 질소원자 를 포함하고 있어도 되고, 예를 들면 1-피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 아졸리디닐, 퍼히드로아제피닐(perhydroazepinyl), 퍼히드로아조시닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1,3-디히드로이소인돌릴, 피롤리도닐, 숙신이미딜, 글루타르이미딜, 피페리도닐, 1,2-티아잔-2-일, 1,2-티아제판-2-일 등을 들 수 있다.
(viii) 치환 저급 알킬, 치환 저급 알케닐, 치환 저급 알키닐, 치환 시클로알킬, 치환 저급 알콕시, 치환 저급 알카노일, 치환 저급 알콕시카르보닐, 치환 저급 알킬카르바모일, 치환 디저급 알킬카르바모일 및 치환 저급 알킬설포닐에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하여, 예를 들면 치환수 1~치환 가능한 수의, 바람직하게는 1~3의, 할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아지도, 시아노, 카르복시,
치환 또는 비치환의 시클로알킬{상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의,
할로겐, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 카르복시,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(b)
로서는, 동일 또는 상이하여 예를 들면 치환수 1~3의,
할로겐, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 카르복시, 저급
알콕시, 히드록시 치환 저급 알콕시, 저급 알콕시 치환 저급 알콕시, 아미노
치환 저급 알콕시, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 히드록시 치환 저
급 알킬아미노, 저급 알콕시 치환 저급 알킬아미노, 아미노 치환 저급 알킬
아미노, 아랄킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 복소환기
등을 들 수 있다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬티오(상기 치환 저급 알킬티오에 있어서의 치환기
는 상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기
는 상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다.)
-NR25R26[식 중, R25 및 R26는 동일 또는 상이하여,
수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의
치환기는 상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치
환기는 상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기(b)와 동일한 정의이다),
아랄킬, 아릴 또는 복소환기
를 나타내거나, 또는 R25와 R26가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비
치환의 복소환기를 형성한다(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는
치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 저급 알콕시에 있어서의 치환기(b)와
동일한 정의이다)],
아릴, 복소환기
등을 들 수 있다},
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
-NR27R28<식 중, R27 및 R28은 동일 또는 상이하여,
수소원자, 히드록시, 아미노
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 알콕시에 있어서의 치환기는 상기
치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬아미노(상기 치환 저급 알킬아미노에 있어서의 치
환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 디저급 알킬아미노(상기 치환 디저급 알킬아미노에 있어서
의 치환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬{상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)로서
는, 예를 들면 치환수 1~3의
할로겐, 히드록시, 옥소, 니트로, 아지도, 시아노, 카르복시,
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는
상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아
릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기
치환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬티오(상기 치환 저급 알킬티오에 있어서의 치
환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치
환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐(상기 치환 저급 알콕시카르보닐에
있어서의 치환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정
의이다),
-O-(CH2CH2O)pR29(식 중, p는 1~15의 정수를 나타내고, R29은 수소원자 또는
저급 알킬을 나타낸다),
-NR30R31[식 중, R30 및 R31은 동일 또는 상이하여,
수소원자, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노,
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상
기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는
상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아
릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기
치환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치
환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐(상기 치환 저급 알콕시카르보닐에
있어서의 치환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정
의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬설포닐(상기 치환 저급 알킬설포닐에 있어서의
치환기는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 알로일(상기 치환 알로일에 있어서의 치환기는 후기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴옥시카르보닐(상기 치환 아릴옥시카르보닐에 있어서
의 치환기는 후기 치환 아릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다) 또
는
치환 또는 비치환의 아랄킬(상기 치환 아랄킬에 있어서의 치환기는 후기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다)
를 나타내거나, 또는 R30와 R31이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비
치환의 복소환기를 형성한다(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는
치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치환 복소환기에 있어서의 치환기
(xii)와 동일한 정의이다)],
-CONR32R33(식 중, R32 및 R33는 각각 상기 R30 및 R31과 동일한 정의이다),
-SO2R34[식 중, R34는
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상
기 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는
상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아
릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기
치환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기
는 상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다) 또는
-NR35R36(식 중, R35 및 R36는 각각 상기 R30 및 R31과 동일한 정의이다)
를 나타낸다],
-N+R37R38R39X-(식 중, R37 및 R38은 동일 또는 상이하여 저급 알킬을 나타내거
나, 또는 R37과 R38이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 복소환기를 형성하고,
R39은 저급 알킬을 나타내며, X는 할로겐을 나타낸다)
등을 들 수 있다},
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
-COR40[식 중, R40는
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기
는 상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치
환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴옥시(상기 치환 아릴옥시에 있어서의 치환기는 후기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다) 또는
치환 또는 비치환의 복소환 옥시(상기 치환 복소환 옥시에 있어서의 치환기는
후기 치환 복소환에 있어서의 치환기(xiii)와 동일한 정의이다)
를 나타낸다],
-CONR41R42(식 중, R41 및 R42는 각각 상기 R30 및 R31과 동일한 정의이다), 또는
-SO2R43[식 중, R43는
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치
환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다) 또는
-NR44R45(식 중, R44 및 R45는 각각 상기 R30 및 R31과 동일한 정의이다)
를 나타낸다]
를 나타내거나, 또는 R27과 R28이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다)를 나타낸다>,
-CONR46R47(식 중, R46 및 R47은 각각 상기 R27 및 R28과 동일한 정의이다),
-COR48[식 중, R48은
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다) 또는
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치
환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다)
를 나타낸다],
-COOR49(식 중, R49은 상기 R48과 동일한 정의이다),
-SO2R50[식 중, R50는
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치
환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다) 또는
-NR51R52(식 중, R51 및 R52는 각각 상기 R30 및 R31과 동일한 정의이다)
를 나타낸다],
-OR53[식 중, R53는
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기(c)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 후기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(xi)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 후기 치
환 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다),
-COR54(식 중, R54는 상기 R50와 동일한 정의이다),
-SO2R55(식 중, R55는 상기 R50와 동일한 정의이다) 또는
-SiR56R57R58(식 중, R56, R57 및 R58은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 히드록시,
저급 알킬 또는 저급 알콕시를 나타낸다)
를 나타낸다],
-SR59(식 중, R59은 상기 R53와 동일한 정의이다),
-N+R60R61R62X1-(식 중, R60, R61, R62 및 X1은 각각 상기 R37, R38, R39 및 X와 동일한 정의이다) 등을 들 수 있다.
여기에서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시 치환 저급 알콕시, 저급 알콕시 치환 저급 알킬아미노 및 저급 알킬설포닐의 저급 알킬부분, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 시클로알킬은, 각각 상기는 상기 저급 알킬(i), 저급 알케닐(ii), 저급 알키닐(iii) 및 시클로알킬(iv)와 동일한 정의이고, 히드록시 치환 저급 알콕시, 아미노 치환 저급 알콕시, 저급 알콕시 치환 저급 알콕시, 히드록시 치환 저급 알킬아미노, 아미노 치환 저급 알킬아미노 및 저급 알콕시 치환 저급 알킬아미노의 알킬렌부분은, 상기 저급 알킬(i)의 정의에서 예로 든 기로부터 수소원자를 하나 제거한 것과 동일한 정의이다. 디저급 알킬아미노에 있어서의 2개의 저급 알킬부분은 동일해도 상이해도 된다. 또한, 여기에서 나타낸 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐 및 알로일의 아릴부분, 복소환기, 복소환 옥시에 있어서의 복소환기부분 및 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기는, 각각 상기 아릴(v), 복소환기(vi) 및 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기(vii) 와 동일한 정의이고, 여기에서 나타낸 아랄킬 및 아랄킬옥시의 아랄킬부분(ix)로서는, 예를 들면 탄소수 7~15의 아랄킬, 구체적으로는 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 나프틸메틸 등을 들 수 있다. 또한, 할로겐(x)는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드의 각 원자를 의미한다.
(xi) 치환 아릴 및 치환 아릴옥시에 있어서의 치환기로서는, 동일 또는 상이하여, 예를 들면 치환수 1~3의, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 아지도, 메틸렌디옥시,
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기(d)로서는, 동일 또는 상이하여, 예를 들면 치환수 1~3의,
할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 아지도, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시,
저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일, 저급 알
카노일옥시, 저급 알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 아릴, 복소환기
등을 들 수 있다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 치환 아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
-COR63[식 중, R63는
수소원자,
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 상기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다) 또는
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다)
를 나타낸다],
-COOR64(식 중, R64는 상기 R63와 동일한 정의이다),
-OR65[식 중, R65는
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기
는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
트리저급 알킬실릴,
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 상기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다)
치환 또는 비치환의 아랄킬(상기 치환 아랄킬에 있어서의 치환기는 상기 치환
아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다) 또는
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다)
를 나타낸다],
-SR66(식 중, R66는 상기 R65와 동일한 정의이다),
-NR67R68[식 중, R67 및 R68은, 동일 또는 상이하여,
수소원자, 히드록시
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알카노일(상기 치환 저급 알카노일에 있어서의 치환기
는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알킬설포닐(상기 치환 저급 알킬설포닐에 있어서의 치
환기는 상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 상기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아랄킬(상기 치환 아랄킬에 있어서의 치환기는 상기 치환
아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 알로일(상기 치환 알로일에 있어서의 치환기는 상기 치환
아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다) 또는
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다)
를 나타내거나, 또는 R67과 R68이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다(상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다)],
-CONR69R70(식 중, R69 및 R70는 각각 상기 R67 및 R68과 동일한 정의이다),
-SO2R71[식 중, R71은,
치환 또는 비치환의 저급 알킬(상기 치환 저급 알킬에 있어서의 치환기는 상기
시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알케닐(상기 치환 저급 알케닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알키닐(상기 치환 저급 알키닐에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 시클로알킬(상기 치환 시클로알킬에 있어서의 치환기는 상
기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 저급 알콕시(상기 치환 저급 알콕시에 있어서의 치환기는
상기 시클로알킬에 있어서의 치환기(a)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아릴(상기 치환 아릴에 있어서의 치환기는 상기 치환 아릴
에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 아랄킬(상기 치환 아랄킬에 있어서의 치환기는 상기 치환
아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 알로일(상기 치환 알로일에 있어서의 치환기는 상기 치환
아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다),
치환 또는 비치환의 복소환기(상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 치
환 아릴에 있어서의 치환기(d)와 동일한 정의이다) 또는
-NR72R73(식 중, R72 및 R73는 각각 상기 R67 및 R68과 동일한 정의이다)
를 나타낸다] 등을 들 수 있다.
여기에서 나타낸 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 트리저급 알킬실릴, 저급 알카노일, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일아미노 및 저급 알킬설포닐의 저급 알킬부분, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬 및 할로겐은, 각각 상기 저급 알킬(i), 저급 알케닐(ii), 저급 알키닐(iii), 시클로알킬(iv) 및 할로겐(x)와 동일한 정의이고, 디저급 알킬아미노에 있 어서의 2개의 저급 알킬부분 및 트리저급 알킬실릴에 있어서의 3개의 저급 알킬부분은, 각각 동일해도 상이해도 된다. 또한, 여기에서 나타낸 아릴 및 알로일의 아릴부분, 복소환기, 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기 및 아랄킬은, 각각 상기 아릴(v), 복소환기(vi), 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기(vii) 및 아랄킬(ix)와 동일한 정의이다.
(xii) 치환 복소환기, 치환 복소환 카르보닐 및 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 치환 복소환기에 있어서의 치환기로서는, 상기 치환 아릴에 있어서의 치환기(xi)의 정의에서 예로 든 기에 추가하여, 옥소 등을 들 수 있다.
화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약리학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물(I)의 약리학적으로 허용되는 산부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 초산염, 말레산염, 푸마르산염, 구연산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약리학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약리학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약리학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
이어서 화합물(I)의 제조법에 대해서 설명한다.
또한, 이하에 나타내는 제조법에 있어서, 정의한 기가 제조방법의 조건하에서 변화되는지 또는 방법을 실시하는데 부적절한 경우, 유기합성화학에서 상용되는 보호기의 도입 및 제거방법[예를 들면, 프로텍티브·그룹수·인·오가닉·신테시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 그린(T. W. Greenes)저, 죤·윌리·앤드·선즈·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년)] 등을 사용함으로써, 목적 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 필요에 따라 치환기 도입 등의 반응공정의 순서를 변경하는 것도 가능하다.
화합물(I)은 이하의 반응공정에 따라 제조할 수 있다.
제조법 1
화합물(I)은, 공지의 방법[예를 들면 저널·오브·방글라데시·케미컬·소사이어티(J. Bangladesh Chem. Soc.), 5권, 127페이지(1992년), 저널·오브·오가닉·케미스트리(J. Org. Chem.), 45권, 1473페이지(1980년), 동독특허 제243930호 등에 기재된 방법] 또는 그들에 준하여, 화합물(III)와 화합물(IV)로부터 화합물(V)를 거쳐 제조할 수 있다. 여기에서, 원료화합물인 화합물(III), (IV), (VIa) 및 (VIb)는, 시판품으로서 또는 공지의 방법[예를 들면, 신실험화학강좌, 14권, 751페이지, 마루젠(1978년); 신실험화학강좌, 14권, 1621페이지, 마루젠(1978년); 신실험화학강좌, 14권, 1104페이지 및 1120페이지, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
Figure 112005072201449-PCT00003
(식 중, R1, R2, R3, R4, A 및 B는 각각 상기와 동일한 정의이고, X2는 염소원자 또는 브롬원자를 나타낸다)
제조법 2
화합물(I) 중, R2가 -COR5(식 중, R5는 상기와 동일한 정의이다)이고, R3가 R2에 있어서의 R5와 동일한 화합물(Ia)는, 공지의 방법[예를 들면 저널·오브·방글라데시·케미컬·소사이어티(J. Bangladesh Chem. Soc.), 5권, 127페이지(1992년), 저널·오브·오가닉·케미스트리(J. Org. Chem.), 45권, 1473페이지(1980년), 동독특허 제243930호 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여, 화합물(III)와 화합물(IVa)로부터 화합물(Va)를 거쳐 제조하는 것도 가능하다. 여기에서, 원료화합물인 화합물(III), (IVa), (VIIa) 및 (VIIb)는, 시판품으로서 또는 공지의 방법[예를 들면, 신실험화학강좌, 14권, 751페이지, 마루젠(1978년); 신실험화학강좌, 14권, 1621페이지, 마루젠(1978년); 신실험화학강좌, 14권, 1104페이지 및 1120페이지, 마루젠(1978년)]으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
Figure 112005072201449-PCT00004
(식 중, R1, R4, R5, X2, A 및 B는 각각 상기와 동일한 정의이다)
제조법 3
화합물(I) 중, R2가 -COR5(식 중, R5는 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ib)는 다음의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00005
(식 중, R1, R3, R4, R5, A, B 및 X2는 각각 상기와 동일한 정의이다)
제조법 1 또는 2에서 얻어지는 화합물(Va)와 화합물(VIIa)를, 예를 들면 아세톤, 디메틸포름아미드(DMF) 등의 반응에 불활성인 용매 중, 예를 들면 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 등의 적당한 염기의 존재하, 통상, -78℃~100℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 -10℃~30℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 반응시킨 후, 계속해서 화합물(VIb)와 예를 들면 피리딘 등의 적당한 염기를 첨가하고, 추가로 10~48시간 반응시킴으로써 화합물(Ib)를 얻을 수 있다. 여기에서, 화합물(VIIa), (VIb), 처음에 사용하는 적당한 염기 및 다음에 사용하는 적당한 염기는, 화합물(Va)에 대해, 각각 바람직하게는 1~5 당량, 1~5 당량, 0.5~2 당량 및 1~5 당량의 범위에서 사용된다.
제조법 4
화합물(I) 중, R2가 -COR5(식 중, R5는 상기와 동일한 정의이다)이고, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이며, B가 tert-부톡시카르보닐아미노인 화합물(Ic) 또는 (Id)는, 화합물(VIII)로부터, 제조법 1~3과 동일하게 하여 제조할 수 있다. 여기에서, 원료화합물인 화합물(VIII)는, 공지의 방법[예를 들면, 저널·오브·메디시널·케미스트리(J. Med. Chem.), 41권, 591페이지(1998년), 안게반테·케미·인터내셔널·에디션(Angew. Chem. Int. Ed.), 40권, 3458페이지(2001년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
Figure 112005072201449-PCT00006
(식 중, n, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기와 동일한 정의이고, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 나타낸다)
제조법 5
화합물(I) 중, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이고, B가 NH2인 화합물(If)는, 제조법 1~4에서 얻어지는 화합물(Ie)를, 유기합성화학에서 상용되는 보호기의 제거방법, 예를 들면, 프로텍티브·그룹수·인·오가닉·신테시스(Protective Groups in Organic Synthesis), 그린(T. W. Greenes)저, 죤·윌리·앤드·선즈·인코포레이티드(John Wiley & Sons Inc.)(1981년) 등에 기재된 방법 또는 그들에 준한 방법으로 처리함으로써 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00007
(식 중, n, R1, R2, R3, R4 및 Boc는 각각 상기와 동일한 정의이다)
제조법 6
화합물(I) 중, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이고, B가 -NHCOR8(식 중, R8은 상기와 동일한 정의이다) 또는 -NHCOR16(식 중, R16은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ig)는, 제조법 1~3 또는 5에서 얻어지는 화합물(If)로부터, 다음의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00008
(식 중, n, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기와 동일한 정의이고, R100는 상기와 동일한 정의의 R8 또는 R16을 나타낸다)
화합물(Ig)는, 화합물(If)와 화합물(IX)를, 예를 들면 DMF 등의 반응에 불활성인 용매 중, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 적당한 축합제 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 등의 적당한 활성화제의 존 재하, 통상 -78℃~100℃ 사이의 온도, 바람직하게는 0℃~50℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화합물(IX), 적당한 축합제 및 적당한 활성화제는, 화합물(If)에 대해 각각 바람직하게는 1~10 당량의 범위에서 사용된다.
제조법 7
화합물(I) 중, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이고, B가 NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일한 정이이다) 또는 NR14R15(식 중, R14 및 R15은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ih)는, 화합물(X)로부터 제조법 1~3과 동일하게 하여 얻어지는 화합물(XI)를 거쳐, 이하의 공정에 의해 제조하는 것도 가능하다. 여기에서, 원료화합물인 화합물(X)는, 시판품으로서, 또는 공지의 방법[예를 들면, 신실험화학강좌, 14권, 1000페이지, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법]으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
Figure 112005072201449-PCT00009
(식 중, n, R1, R2, R3 및 R4는 각각 상기와 동일한 정의이고, R101은 메틸, 에틸 등의 저급 알킬을 나타내며, R102 및 R103는 각각 상기의 R6 및 R7 또는 R14 및 R15과 동일한 정의이다)
화합물(XII)는 화합물(XI)를, 예를 들면 테트라히드로푸란(THF), 톨루엔, 헥산 등의 반응에 불활성인 용매 중, 예를 들면 수소화 디이소부틸알루미늄 등의 적당한 환원제의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도, 바람직하게는 -78℃~30℃ 사이의 온도에서, 5분간~80시간 처리함으로써 제조할 수 있다. 여기에서, 적당한 환원제는, 화합물(XI)에 대해, 바람직하게는 1~10 당량의 범위에서 사용된다.
화합물(XIII)는, 상기에서 얻어지는 화합물(XII)를, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 등의 반응에 불활성인 용매 중, 예를 들면 2크롬산피리디늄 등의 적당한 산화제의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도, 바람직하게는 0℃~50℃ 사이의 온도에서, 5분간~72시간 처리함으로써 제조할 수 있다. 여기에서, 적당한 산화제는 화합물(XII)에 대해, 바람직하게는 1~10 당량의 범위에서 사용된다.
화합물(Ih)는, 상기에서 얻어지는 화합물(XIII)와 화합물(XIV)를, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 등의 반응에 불활성인 용매 중, 예를 들면 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 등의 적당한 환원제와 초산 등의 적당한 산의 존재하, -78℃~100℃ 사이의 온도, 바람직하게는 0℃~50℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 여기에서, 화합물(XIV), 적당한 산 및 적당한 환원제는, 화합물(XIII)에 대해, 각각 바람직하게는 1~10 당량의 범위에서 사용된다.
제조법 8
화합물(I) 중, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이고, B가 tert-부톡시카르보닐아미노인 화합물(Ie)는, 이하의 공정으로도 제조할 수 있다.
Figure 112005072201449-PCT00010
(식 중, n, R1, R2, R3, R4, R101 및 Boc는 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(XVI)는, 제조법 7과 동일하게 하여 얻어지는 화합물(XV)를, 예를 들면 1,4-디옥산-물 등의 물을 포함하는 적당한 용매 중, 예를 들면 수산화나트륨 등의 적당한 염기의 존재하, -10℃~100℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 처리함으로써 제조할 수 있다. 여기에서, 적당한 염기는, 화합물(XV)에 대해, 0.3~100 당량의 범위에서 사용된다.
화합물(Ie)는, 상기에서 얻어지는 화합물(XVI)를 tert-부탄올 중, 예를 들면 트리에틸아민 등의 적당한 염기의 존재하, 아지드화 디페닐포스포릴과 통상 -78℃~140℃ 사이의 온도, 바람직하게는 0℃~120℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 여기에서, 적당한 염기 및 아지드화 디페닐포스포릴은, 화합물(XVI)에 대해, 각각 0.5~10 당량 및 1~10 당량의 범위에서 사용된다.
제조법 9
화합물(I) 중, R2가 수소원자인 화합물(Ii)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00011
(식 중, R1, R3, R4, R5, A 및 B는 각각 상기와 동일한 정의이다)
화합물(Ii)는, 제조법 1~8에서 얻어지는 화합물(Ib)를, 적당한 용매 중, 1~200 당량의, 바람직하게는 1~10 당량의 적당한 염기의 존재하, -10℃~사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간~24시간 처리함으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, teert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 염기로서는, 예를 들면 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 히드라진 1수화물 등을 들 수 있다.
또한 별법(別法)으로서, 화합물(Ii)는, 화합물(Ib)를 적당한 용매 중, 1~200 당량의 적당한 환원제의 존재하, 필요에 따라 적당한 첨가제의 존재하, -10℃~100℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 처리함으로써 제조하는 것도 가능하다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, 물 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다. 적당한 환원제로서는, 예를 들면 수소화붕소나 트륨, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있고, 적당한 첨가제로서는, 예를 들면 염화세륨 7수화물, 염산-초산나트륨 버퍼 등을 들 수 있다.
제조법 10
화합물(I) 중, R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 화합물(Ik)는, 이하의 공정 10-1 및 10-2에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00012
[식 중, R3, R4, A 및 B는 각각 상기와 동일한 정의이고, X3는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내며, R1a 및 R2a는 각각이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다(상기 복소환기는 상기 인접하는 질소원자와 하나가 되어 형성되는 복소환기(vii)와 동일한 정의이고, 상기 치환 복소환기에 있어서의 치환기는 상기 복소환기에 있어서의 치환기(xii)와 동일한 정의이다)]
공정 10-1
화합물(XVIII)는, 제조법 1 또는 5~9에서 얻어지는 화합물(Ij)로부터, 예를 들면 케미컬·커뮤니케이션즈(Chem. Commun.), 8권, 873페이지(1998년) 등에 기재된 방법으로 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
공정 10-2
화합물(Ik)는, 상기 공정 10-1에서 얻어지는 화합물(XVIII)를, 무용매로, 또는 반응에 불활성인 용매 중, 1~200 당량의, 바람직하게는 2~50 당량의 화합물(XVII)와 -10℃~200℃ 사이의 온도에서, 5분간~24시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응에 불활성인 용매로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 초산에틸, THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌, DMF, NMP, 피리딘 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다.
화합물(VII)는, 시판품으로서 얻어지거나, 또는 신실험화학강좌, 14권, 1332페이지, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로, 또는 그들에 준하여 얻을 수 있다.
또한 별법으로서, 화합물(Ik) 중 R1a 및 R2a가 하나가 되어 -CO(CH2)q-(식 중, q는 2~7의 정수를 나타낸다)인 화합물(In)은, 이하의 공정 10-3 및 10-4에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00013
(식 중, q, R3, R4, X3, A 및 B는 각각 상기와 동일한 정의이다)
공정 10-3
화합물(Im)은, 제조법 1 또는 5~9에서 얻어지는 화합물(Ij)를, 무용매로 또 는 적당한 용매 중, 필요에 따라 1~30 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~30 당량의 화합물(XIX)와, -30℃~150℃ 사이의 온도에서 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 초산에틸, 피리딘, THF, DMF 등을 들 수 있고, 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
공정 10-4
화합물(In)은, 상기 공정 10-3에서 얻어지는 화합물(Im)으로부터, 예를 들면 신실험화학강좌, 14권, 1174페이지, 마루젠(1978년) 등에 기재된 방법으로 또는 그들에 준하여 제조할 수 있다.
제조법 11
화합물(I) 중, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이고, B가 NHCONR9R10(식 중, R9, R10은 각각 상기와 동일한 정의이다) 또는 NHCONR17R18(식 중, R17, R18은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(Ip)는, 이하의 공정 11-1 및 11-2에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00014
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 n은 각각 상기와 동일한 정의이고, Ar은 페닐, 니트로기가 1~2개 치환된 페닐 또는 염소원자가 1~3개 치환된 페닐기를 나타내며, R105 및 R106는 각각 상기의 R9 및 R10 또는 R17 및 R18과 동일한 정의이다)
공정 11-1
화합물(Io)는, 제조법 1~3, 5 또는 9~10에서 얻어지는 화합물(If)를 적당한 용매 중, 필요에 따라, 1~30 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~30 당량의 ArOCOCl(식 중, Ar은 상기와 동일한 정의이다)과 -30℃~사용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 초산에틸, 피리딘, THF, DMF 등을 들 수 있고, 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 또한, ArOCOCl(식 중, Ar은 상기와 동일한 정의이다)로서는, 예를 들면, 클로로포름산 페 닐, 클로로포름산 4-니트로페닐, 클로로포름산 2-니트로페닐, 클로로포름산 2,4-디니트로페닐, 클로로포름산 2,4-디클로로페닐 등을 들 수 있다.
공정 11-2
화합물(Ip)는, 상기 공정 11-1에서 얻어지는 화합물(Io)를, 무용매로 또는 적당한 용매 중, 필요에 따라 1~30 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~200 당량의 화합물 HNR105R106(식 중, R105 및 R106는 각각 상기와 동일한 정의이다)와 -30℃~150℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 초산에틸, 피리딘, THF, DMF 등을 들 수 있고, 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
제조법 12
화합물(I) 중, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)이고, B가 -WR11(식 중, W는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, R11은 상기와 동일한 정의이다)인 화합물(It)는, 이하의 공정에 따라 제조하는 것도 가능하다.
Figure 112005072201449-PCT00015
(식 중, R1, R2, R3, R4, R11 및 n은 각각 상기와 동일한 정의이고, R107은 메틸, 에 틸, 이소프로필, 페닐 또는 p-톨루일을 나타내며, W는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다)
공정 12-1
화합물(XX)는, 제조법 7에서 얻어지는 화합물(XII)를, 적당한 용매 중, 필요에 따라 1~30 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~30 당량의 R107SO2Cl(식 중, R107은 상기와 동일한 정의이다) 또는 (R107SO2)2O(식 중, R107은 상기와 동일한 정의이다)와, -30℃~150℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 초산에틸, 피리딘, THF, DMF 등을 들 수 있고, 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
공정 12-2
화합물(Iq)는, 상기 공정 12-1에서 얻어지는 화합물(XX)를, 적당한 용매 중, 필요에 따라, 1~30 당량의 적당한 염기의 존재하, 1~200 당량의 R11WH(식 중, W 및 R11은 각각 상기와 동일한 정의이다)와, -30℃~150℃ 사이의 온도에서, 5분간~48시간 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적당한 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 아세토니트릴, 톨루엔, 초산에틸, 피리딘, THF, DMF 등을 들 수 있고, 적당한 염기로서는, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
화합물(I)에 있어서의 R1, R2, R3, R4, A 또는 B에 포함되는 관능기의 변환은, 상기 공정 이외에도 공지의 다른 방법[예를 들면, 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈(Comprehensive Organic Transformations), R. C. 라록(Larock)저(1989년) 등에 기재된 방법], 또는 그들에 준하여 행하는 것도 가능하다.
또한, 상기의 방법을 적절히 조합하여 실시함으로써, 목적으로 하는 위치에 목적으로 하는 관능기를 갖는 화합물(I)을 제조할 수 있다.
상기 제조법에 있어서의 중간체 및 목적 화합물은, 유기합성화학에서 상용되는 분리 정제법, 예를 들면, 여과, 추출, 세정, 건조, 농축, 재결정, 고속액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 실리카겔 크로마토그래피 등의 각종 크로마토그래피 등으로 처리하여 정제 단리할 수 있다. 또한, 중간체에 있어서는, 특별히 정제하지 않고 다음의 반응에 공급하는 것도 가능하다.
화합물(I) 중에는, 위치 이성체(異性體), 기하 이성체, 광학 이성체, 호변(互變) 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명은 이들을 포함하여, 모든 가능한 이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다.
화합물(I)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물(I)이 염의 형태로 얻어지는 경우에는, 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리(遊離)된 형태로 얻어지는 경우에는, 화합물(I)을 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 적당한 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜서 단리하면 된다.
또한, 화합물(I) 및 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와 의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들 부가물도 본 발명에 포함된다.
본 발명에 의해 얻어지는 화합물(I)의 구체예(실시예)를 표 1~표 8에 나타낸다. 다만, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112005072201449-PCT00016
Figure 112005072201449-PCT00017
Figure 112005072201449-PCT00018
Figure 112005072201449-PCT00020
Figure 112005072201449-PCT00021
Figure 112005072201449-PCT00022
Figure 112005072201449-PCT00023
Figure 112005072201449-PCT00024
Figure 112005072201449-PCT00025
Figure 112005072201449-PCT00026
Figure 112005072201449-PCT00027
Figure 112005072201449-PCT00028
Figure 112005072201449-PCT00029
Figure 112005072201449-PCT00030
이어서, 대표적인 화합물(I)의 약리활성에 대해서 시험예에서 설명한다.
시험예 1: 인간 대장암세포 HCT 116에 대한 증식 저해활성
HCT 116 세포(ATCC 번호: CCL-247)를 1×103개/웰의 비율로 96웰 마이크로타이터 플레이트(Microtiter Plate)(눈크사제, 167008)에 분주(分注)하였다. 상기 플레이트를 5% 탄산가스 인큐베이터 내에서 37℃, 24시간 배양한 후, 여기에 단계적으로 희석한 시험화합물을 첨가하여 합계 100 mL/웰로 하고, 추가로 5% 탄산가스 인큐베이터 내에서 37℃, 72시간 배양하였다. 이 배양배지 중에, XTT{3'-[1-(페닐아미노카르보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠설폰산나트륨 수화물(Sodium 3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)-benzenesulfonic acid hydrate)} 표지 혼합액(로슈·다이아그노스틱스사제, 1465015)을 50 μL/웰씩 분주한 후, 5% 탄산가스 인큐베이터 내에서 37℃, 1시간 배양하고, 마이크로플레이트 분광광도계(바이오래드사제, Model550)를 사용하여, 490 nm와 655 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 세포증식 억제활성은 50% 증식 저해농도 GI50로 나타내었다.
GI50의 산출방법: 각 웰의 490 nm에서의 흡광도에서 655 nm에서의 흡광도를 뺀 값(흡광도차)을 산출하였다. 시험화합물 미처리 세포에서 얻어진 흡광도차를 100%로 하고, 기지 농도의 화합물로 처리한 세포에서 얻어진 흡광도차와 비교함으로써, 세포의 증식을 50% 저해하는 화합물의 농도를 산출하여, 그것을 GI50로 하였다.
화합물 9는 증식 저해활성을 나타내고, 그 GI50값은, 65 nmol/L였다. 또한, 화합물 10, 59, 76, 85, 96, 122, 144, 174 및 181은 1 μmol/L 이하의 GI50값을 나타내었다.
시험예 2: Eg5 효소에 대한 저해시험(1)
재조합형 전장 인간 Eg5 단백질의 조제는 문헌[셀(Cell), 83권, 1159페이지(1995년)]을 참고로 하여 실시한다. His 태그(tag)를 N 말단에 융합한 전장 인간 Eg5를 발현하는 바큘로바이러스(Baculovirus)를 Spodoptera frugi-perda(스포도프테라 푸루기페르다)(Sf) 9 곤충세포에 감염시키고, 배양 후, 배양액을 원심하여 세포 침전물을 회수한다. 세포 침전물을 버퍼에 현탁하고, 원심에 의해 상청을 회수한다. 상청을 니켈 아가로스 칼럼에 통탑(通塔)하고, His 태그를 N 말단에 융합한 Eg5를 어피니티 정제하여 부분정제 표품(標品)을 취득한다.
Eg5의 ATPase 활성의 측정은 문헌[엠보·저널(The EMBO Journal), 13권, 751페이지(1994년), 프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·더·유나이티드·스테이츠·오브·아메리카(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89권, 4884페이지(1992년)]을 참고로 하여 실시한다. 25 mmol/L 피페라진 N,N'-비스(에탄설폰산)(PIPES)/KOH(pH 6.8), 1 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) 4초산(EGTA), 2 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨(dithiothreitol, DTT), 100 ㎍/mL 소혈청 알부민(BSA), 5 μmol/L 파클리탁셀(Paclitaxel), 25 ㎍/mL 튜블린(Tubulin)(사이토스켈톤사, 카탈로그번호 TL238) 및 200 μmol/L MESG substrate(2-아미노-6-메르캅토-7-메틸푸린리보사이드)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646), 1 U/mL 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(Purine nucleo-side phosphorylase)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646)에 Eg5 부분정제 표품을 첨가한 반응용액을 조제한다. 단계적으로 희석한 시험화합물을 포함하는 반응용액을 96-웰 플레이트에 분주한다. 효소반응은 30℃에서 30분간 실시한다. ATPase 활성의 지표가 되는 360 nm에서의 흡광도를 플레이트 리더(몰레큘러디바이스사, SpectraMax 340PC384)로 측정한다. Eg5 존재하, 시험화합물 비존재하에서의 흡광도를 100%, Eg5 비존재하, 시험화합물 비존재하에서의 흡광도를 0%로 해서 상대활성을 계산하여, IC50값을 산출한다.
상기의 시험에 의해, 화합물(I)의 Eg5 효소에 대한 저해작용을 확인할 수 있다.
시험예 3: Eg5 효소에 대한 저해시험(2)
재조합형 인간 Eg5 모터 도메인 단백질의 조제는 문헌[바이오케미스트리(Biochemistry), 35권, 2365페이지(1996년)]을 참고로 하여 실시하였다. 인간 Eg5 모터 도메인을 발현하는 플라스미드를 구축하여, 대장균 BL21(DE3)로 형질전화하였다. 형질전환체를 25℃에서 배양하고, OD600이 0.74가 된 시점에서, 종농도(終濃度) 0.5 mmol/L가 되도록 이소프로필-β-D-티오갈락시드를 첨가하였다. 추가로 4시간 배양 후, 배양액을 원심하여 균체(菌體)를 회수하였다. 균체를 버퍼에 현탁하고, 초음파 파쇄(破碎) 후, 원심에 의해 상청을 회수하였다. 상청을 양이온 교환 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하고, 부분정제 표품을 취득하였다. 추가로, 부분정제 표품을 겔여과 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여, 최종정제 표품을 취득하였다.
Eg5의 ATPase 활성의 측정은 문헌[엠보·저널(EMBO Journal), 13권, 751페이지(1994년), 프로시딩즈·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언시즈·오브·더·유나이티드·스테이츠·오브·아메리카(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89권, 4884페이지(1992년)]을 참고로 하여 실시하였다. 다음의 2종류의 용액을 준비하였다. 25 mmol/L 피페라진 N,N'-비스(에탄설폰산)(PIPES)/KOH(pH 6.8), 1 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) 4초산(EGTA), 2 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨(DTT), 5 μmol/L 파클리탁셀(Paclitaxel), 167 ㎍/mL 소혈청 알부민(BSA), 41.7 ㎍/mL 튜블린(Tubulin)(사이토스켈톤사, 카탈로그번호 TL238), 333 μmol/L MESG substrate(2-아미노-6-메르캅토-7-메틸푸린리보사이드)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646), 1.67 U/mL 푸린 뉴클레오시드 포스포릴라아제(Purine nucleoside phosphorylase)(몰레큘러프로브사, 카탈로그번호 E-6646) 및 1.33 ㎍/mL 인간 Eg5 모터 도메인 정제 표품으로 구성되는 용액 A를 조제하였다. 25 mmol/L 피페라진 N,N'-비스(에탄설폰산)(PIPES)/KOH(pH 6.8), 1 mmol/L 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸에테르) 4초산(EGTA), 2 mmol/L MgCl2, 1 mmol/L 디티오트레이톨(DTT), 5 μmol/L 파클리탁셀(Paclitaxel) 및 2.5 mmol/L ATP로 구성되는 용액 B를 조제하였다. 용액 A를 96-웰 플레이트에 각 웰 45 μL씩 분주하였다. 용액 B를 사용하여, 시험화합물을 단계적으로 희석하였다. 희석된 시험화합물 용액 30 μL를, 앞선 96-웰 플레이트 내에 분주된 용액 A와 혼합하고, 효소반응을 개시하였다. 효소반응은 30℃에서 30분간 실시하였다. ATPase 활성의 지표로 되는 360 nm에서의 흡광도를 플레이트 리더(몰레큘러디바이스사, SpectraMax 340PC384)로 측정하였다. Eg5 존재하, 시험화합물 비존재하에서의 흡광도를 100%, Eg5 비존재하, 시험화합물 비존재하의 흡광도를 0%로 해서 상대활성을 계산하여, IC50값을 산출하였다.
화합물 3, 9, 23, 29, 59, 73, 76, 83, 85, 88, 90, 96, 122, 144 및 181은 농도 의존적으로 Eg5의 ATPase 활성을 저해하여, 그 IC50값은 5 μmol/L 이하였다.
화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 그들 의약제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명의 의약제제는, 활성성분으로서 화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 그들 의약제제는, 활성성분을 약리학적으로 허용되는 1종류 또는 그 이상의 담체와 함께 혼합하고, 제제학의 기술분야에 있어서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
투여형태로서는, 예를 들면 정제, 주사제 등을 들 수 있다.
경구투여에 적당한, 예를 들면 정제 등은, 유당, 만니톨 등의 부형제(賦形劑), 전분 등의 붕괴제, 스테아르산 마그네슘 등의 활택제(滑澤劑), 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제, 지방산 에스테르 등의 계면활성제, 글리세린 등의 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구투여에 적당한 제제는, 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장(等張)인 활성화합물을 포함하는 멸균수성제로 된다. 예를 들면, 주사제의 경우는, 염용액, 포도당용액 또는 염수와 포도당용액의 혼합물로 되는 담체 등을 사용하여 주사용 용액을 조제한다.
또한, 이들 비경구제에 있어서도, 경구제에서 예시한 부형제, 붕괴제, 활택제, 결합제, 계면활성제, 가소제 및 희석제, 방부제, 플레이버(flavor)류 등으로부터 선택되는 1종류 또는 그 이상의 보조성분을 첨가하는 것도 가능하다.
화합물(I) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 상기의 목적으로 사용하는 경우, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여된다. 투여량 및 투여횟수는, 투여형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 심각도 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 1회마다 0.01~1000 ㎎, 바람직하게는 0.05~500 ㎎의 범위에서, 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구투여의 경우, 통상 성인 1인당 0.001~1000 ㎎, 바람직하게는 0.01~300 ㎎을 1일 1회 내지 수회 투여하거나, 또는 1일 1~24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여횟수에 관해서는, 상술한 여러 조건에 의해 변동한다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 실시예, 참고예 및 제조예에 의해, 본 발명을 상세하게 설명한다.
실시예 및 참고예에서 사용되는 프로톤 핵자기공명 스펙트럼(1H-NMR)은, 270 MHz 또는 300 MHz에서 측정된 것으로, 화합물 및 측정조건에 의해 교환성 프로톤이 명료하게는 관측되지 않는 경우가 있다. 또한, 시그날의 다중도(多重度)의 표기로서는 통상 사용되는 것을 사용하지만, br이란 외관상 폭넓은 시그날인 것을 나타낸다.
실시예 1(화합물 1)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(51.3 ㎎, 0.132 mmol), 초산(0.0460 mL, 0.804 mmol), 모르폴린(0.0580 mL, 0.665 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(117 ㎎, 0.553 mmol)으로부터, 화합물 1(55.5 ㎎, 91%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 461 (M+H)+.
실시예 2(화합물 2)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(50.3 ㎎, 0.129 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.769 mmol), 2-아미노에탄올(0.0400 mL, 0.663 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(116 ㎎, 0.546 mmol)으로부터, 화합물 2(24.5 ㎎, 44%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 435 (M+H)+.
실시예 3(화합물 3)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(50.4 ㎎, 0.129 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.769 mmol), 2-에톡시에틸아민(0.0680 mL, 0.648 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(121 ㎎, 0.572 mmol)으로부터, 화합물 3(46.9 ㎎, 79%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 4(화합물 4)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(51.1 ㎎, 0.131 mmol), 초산(0.0460 mL, 0.804 mmol), N-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.0830 mL, 0.661 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(139 ㎎, 0.656 mmol)으로부터, 화합물 4(18.5 ㎎, 29%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M+H)+.
실시예 5(화합물 5)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(53.1 ㎎, 0.136 mmol), 초산(0.0470 mL, 0.821 mmol), N-(2-아미노에틸)모르폴린(0.0890 mL, 0.684 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(148 ㎎, 0.697 mmol)으로부터, 화합물 5(61.2 ㎎, 89%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 504 (M+H)+.
실시예 6(화합물 6)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(52.0 ㎎, 0.134 mmol), 초산(0.0460 mL, 0.804 mmol), N,N-디에틸에틸렌디아민(0.0940 mL, 0.669 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(121 ㎎, 0.570 mmol)으로부터, 화합물 6(36.9 ㎎, 56%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 7(화합물 7)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(54.5 ㎎, 0.140 mmol), 초산(0.0800 mL, 1.40 mmol), N-에틸에틸렌디아민(0.0740 mL, 0.703 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(134 ㎎, 0.632 mmol)으로부터, 화합물 7(29.7 ㎎, 46%)을 얻었다.
FAB-MS m/z: 462 (M+H)+.
실시예 8(화합물 8)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(54.5 ㎎, 0.140 mmol), 초산(0.0800 mL, 1.400 mmol), N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.0880 mL, 0.699 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(131 ㎎, 0.620 mmol)으로부터, 화합물 8(22.9 ㎎, 34%)을 얻었다.
FAB-MS m/z: 476 (M+H)+.
실시예 9(화합물 9)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(48.3 ㎎, 0.124 mmol), 초산(0.0480 mL, 0.839 mmol), 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논(0.0870 mL, 0.620 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(125 ㎎, 0.590 mmol)으로부터, 화합물 9(49.1 ㎎, 77%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 516 (M+H)+.
실시예 10(화합물 10)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(50.7 ㎎, 0.130 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), 3-에톡시프로필아민(0.0780 mL, 0.651 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(125 ㎎, 0.588 mmol)으로부터, 화합물 10(54.6 ㎎, 88%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
실시예 11(화합물 11)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(50.9 ㎎, 0.131 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), 3-메톡시프로필아민(0.0670 mL, 0.657 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(130 ㎎, 0.611 mmol)으로부터, 화합물 11(48.8 ㎎, 81%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 12(화합물 12)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(101 ㎎, 0.259 mmol), 초산(0.0900 mL, 1.57 mmol), 3-아미노-1-프로판올(0.100 mL, 1.31 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(248 ㎎, 1.17 mmol)으로부터, 화합물 12(87.1 ㎎, 75%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 449 (M+H)+.
실시예 13(화합물 13)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(102 ㎎, 0.262 mmol), 초산(0.0900 mL, 1.57 mmol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올(0.131 mL, 1.31 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(243 ㎎, 1.15 mmol)으로부터, 화합물 13(85.4 ㎎, 68%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 479 (M+H)+.
실시예 14(화합물 14)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 3에서 얻어진 화합물 c(50.3 ㎎, 0.129 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), 2-메톡시에틸아민(0.0570 mL, 0.656 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(119 ㎎, 0.561 mmol)으로부터, 화합물 14(50.3 ㎎, 87%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 449 (M+H)+.
실시예 15(화합물 15)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(69.0 ㎎, 0.171 mmol), 초산(0.0587 mL, 1.03 mmol), n-프로필아민(0.0703 mL, 0.855 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(187 ㎎, 0.882 mmol)으로부터, 화합물 15(29.3 ㎎, 38%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 447 (M+H)+.
실시예 16(화합물 16)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(66.5 ㎎, 0.165 mmol), 초산(0.0587 mL, 1.03 mmol), 디에틸아민(0.0886 mL, 0.855 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(175 ㎎, 0.824 mmol)으로부터, 화합물 16(47.4 ㎎, 62%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 461 (M+H)+.
실시예 17(화합물 17)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(51.6 ㎎, 0.128 mmol), 초산(0.0730 mL, 1.28 mmol), N-에틸에틸렌디아민(0.0670 mL, 0.636 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(114 ㎎, 0.537 mmol)으로부터, 화합물 17(23.6 ㎎, 39%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 476 (M+H)+.
실시예 18(화합물 18)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(52.5 ㎎, 0.130 mmol), 초산(0.0740 mL, 1.29 mmol), N,N-디에틸에틸렌디아민(0.0910 mL, 0.648 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(114 ㎎, 0.539 mmol)으로부터, 화합물 18(50.5 ㎎, 77%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 504 (M+H)+.
실시예 19(화합물 19)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(51.2 ㎎, 0.127 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.769 mmol), 2-아미노에탄올(0.0380 mL, 0.630 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(121 ㎎, 0.570 mmol)으로부터, 화합물 19(20.3 ㎎, 36%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 449 (M+H)+.
실시예 20(화합물 20)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(51.8 ㎎, 0.128 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.758 mmol), 2-에톡시에틸아민(0.0670 mL, 0.639 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(123 ㎎, 0.581 mmol)으로부터, 화합물 20(41.5 ㎎, 68%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
실시예 21(화합물 21)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(51.4 ㎎, 0.127 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.758 mmol), 피롤리딘(0.0530 mL, 0.636 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(117 ㎎, 0.551 mmol)으로부터, 화합물 21(55.7 ㎎, 96%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 459 (M+H)+.
실시예 22(화합물 22)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(51.7 ㎎, 0.128 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.758 mmol), 모르폴린(0.0560 mL, 0.642 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(133 ㎎, 0.628 mmol)으로부터, 화합물 22(55.2 ㎎, 91%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 475 (M+H)+.
실시예 23(화합물 23)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(57.6 ㎎, 0.143 mmol), 초산(0.0587 mL, 1.03 mmol), 메틸아민의 40% 메탄올용액(0.0838 mL, 0.855 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(176 ㎎, 0.831 mmol)으로부터, 화합물 23(31.4 ㎎, 52%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 419 (M+H)+.
실시예 24(화합물 24)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(58.0 ㎎, 0.144 mmol), 초산(0.0587 mL, 1.03 mmol), 에틸아민의 70% 수용액(0.0707 mL, 0.855 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(180 ㎎, 0.850 mmol)으로부터, 화합물 24(38.2 ㎎, 61%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 433 (M+H)+.
실시예 25(화합물 25)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(52.1 ㎎, 0.129 mmol), 초산(0.0587 mL, 1.03 mmol), 2-아미노프로판(0.0728 mL, 0.855 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(175 ㎎, 0.828 mmol)으로부터, 화합물 25(46.5 ㎎, 81%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 447 (M+H)+.
실시예 26(화합물 26)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(55.0 ㎎, 0.136 mmol), 초산(0.0800 mL, 1.40 mmol), N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.0880 mL, 0.699 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(137 ㎎, 0.646 mmol)으로부터, 화합물 26(24.4 ㎎, 37%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 27(화합물 27)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(53.5 ㎎, 0.133 mmol), 초산(0.0800 mL, 1.40 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.0780 mL, 0.711 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(131 ㎎, 0.620 mmol)으로부터, 화합물 27(40.3 ㎎, 64%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 476 (M+H)+.
실시예 28(화합물 28)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(53.3 ㎎, 0.132 mmol), 초산(0.0500 mL, 0.873 mmol), 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리돈(0.0930 mL, 0.663 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(131 ㎎, 0.617 mmol)으로부터, 화합물 28(56.3 ㎎, 80%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 530 (M+H)+.
실시예 29(화합물 29)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(50.7 ㎎, 0.126 mmol), 초산(0.0500 mL, 0.873 mmol), 3-아미노-1-프로판올(0.0480 mL, 0.628 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(138 ㎎, 0.652 mmol)으로부터, 화합물 29(38.3 ㎎, 66%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 30(화합물 30)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(50.6 ㎎, 0.125 mmol), 초산(0.0500 mL, 0.873 mmol), N-아세틸에틸렌디아민(80.0 ㎎, 0.783 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(134 ㎎, 0.632 mmol)으로부터, 화합물 30(30.3 ㎎, 49%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 31(화합물 31)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(50.1 ㎎, 0.124 mmol), 초산(0.0500 mL, 0.873 mmol), 2-(2-아미노에톡시)에탄올(0.0630 mL, 0.628 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(130 ㎎, 0.612 mmol)으로부터, 화합물 31(44.6 ㎎, 73%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 493 (M+H)+.
실시예 32
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 j(29.4 ㎎, 0.0704 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), n-프로필아민(0.0538 mL, 0.654 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(162 ㎎, 0.762 mmol)으로부터, 화합물 32(30.0 ㎎, 93%)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 459 (M-H)-.
실시예 33(화합물 33)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 j(50.8 ㎎, 0.122 mmol), 초산(0.0420 mL, 0.734 mmol), 디에틸아민(0.0630 mL, 0.609 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(107 ㎎, 0.503 mmol)으로부터, 화합물 33(28.5 ㎎, 49%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 475 (M+H)+.
실시예 34(화합물 34)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 j(51.0 ㎎, 0.122 mmol), 초산(0.0420 mL, 0.734 mmol), 모르폴린(0.0530 mL, 0.608 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(112 ㎎, 0.530 mmol)으로부터, 화합물 34(48.8 ㎎, 82%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 489 (M+H)+.
실시예 35(화합물 35)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 11에서 얻어진 화합물 j(45.0 ㎎, 0.108 mmol), 초산(0.0370 mL, 0.638 mmol), N,N-디에틸에틸렌디아민(0.0760 mL, 0.541 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(97.0 ㎎, 0.455 mmol)으로부터, 화합물 35(23.3 ㎎, 42%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 518 (M+H)+.
실시예 36(화합물 36)
참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(116 ㎎, 0.235 mmol)을 DMF(4 mL)에 용해하고, N-tert-부톡시카르보닐-β-알라닌(127 ㎎, 0.671 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(163 ㎎, 1.07 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.100 mL, 0.644 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출 하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/3)로 정제함으로써, 화합물 36(93.3 ㎎, 75%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 548 (M+H)+.
실시예 37(화합물 37)
화합물 36(79.0 ㎎, 0.149 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(0.5 mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액을 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아수=100/10/1)로 정제함으로써, 화합물 37(61.0 ㎎, 91%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 448 (M+H)+.
실시예 38(화합물 38)
화합물 37(43.6 ㎎, 0.0974 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(26.6 ㎎, 0.218 mmol) 및 무수초산(0.0368 mL, 0.389 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 38(12.7 ㎎, 27%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M-H)-.
실시예 39(화합물 39)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(107 ㎎, 0.218 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤린(148 ㎎, 0.687 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 39(140 ㎎, 100%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 572 (M-H)-.
실시예 40(화합물 40)
실시예 37과 동일하게 하여, 화합물 39(114 ㎎, 0.199 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 40(76.9 ㎎, 82%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 474 (M+H)+.
실시예 41(화합물 41)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(107 ㎎, 0.218 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌(130 ㎎, 0.686 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 41(110 ㎎, 92%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 546 (M-H)-.
실시예 42(화합물 42 및 43)
실시예 37과 동일하게 하여, 화합물 41(75.7 ㎎, 0.138 mmol) 및 트리플루오 로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 42(27.9 ㎎, 45%) 및 43(25.1 ㎎, 41%)을 부분입체 이성질체(diastereomer)로서 얻었다.
화합물 42 APCI-MS m/z: 448 (M+H)+.
화합물 43 APCI-MS m/z: 448 (M+H)+.
실시예 43(화합물 44)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(107 ㎎, 0.218 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸글리신(138 ㎎, 0.727 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 44(106 ㎎, 88%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 546 (M-H)-.
실시예 44(화합물 45)
실시예 37과 동일하게 하여, 화합물 44(77.8 ㎎, 0.142 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 45(61.4 ㎎, 97%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 448 (M+H)+.
실시예 45((화합물 46)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(107 ㎎, 0.218 mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신(121 ㎎, 0.688 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 46(58.9 ㎎, 51%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 532 (M-H)-.
실시예 46(화합물 47)
실시예 37과 동일하게 하여, 화합물 46(39.8 ㎎, 0.0750 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 47(36.6 ㎎, 100%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 434 (M+H)+.
실시예 47(화합물 48)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(107 ㎎, 0.218 mmol), N,N-디메틸글리신(80.1 ㎎, 0.777 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 48(68.7 ㎎, 68%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 460 (M-H)-.
실시예 48(화합물 49)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(101 ㎎, 0.206 mmol), N-아세틸글리신(112 ㎎, 0.956 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(215 ㎎, 1.40 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 49(87.1 ㎎, 89%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 474 (M-H)-.
실시예 49(화합물 50)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 13에서 얻어진 화합물 m의 트리플루오로초산염(107 ㎎, 0.218 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-γ-아미노부티르산(129 ㎎, 0.633 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 50(44.4 ㎎, 36%)을 얻었다.
실시예 50(화합물 51)
실시예 40과 동일하게 하여, 실시예 49에서 얻어진 화합물 50(36.0 ㎎, 0.0640 mmol) 및 트리플루오로초산(0.3 mL)으로부터, 화합물 51(18.0 ㎎, 61%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 462 (M+H)+.
실시예 51(화합물 52)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(105 ㎎, 0.208 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-β-알라닌(122 ㎎, 0.643 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(169 ㎎, 1.10 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 52(87.5 ㎎, 75%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 562 (M+H)+.
실시예 52(화합물 53)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 51에서 얻어진 화합물 52(67.9 ㎎, 0.121 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 53의 트리플루오로초산염(59.7 ㎎, 86%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 462 (M+H)+.
실시예 53(화합물 54)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(103 ㎎, 0.203 mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신(116 ㎎, 0.664 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(190 ㎎, 1.23 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 54(80.5 ㎎, 72%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 548 (M+H)+.
실시예 54(화합물 55)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 53에서 얻어진 화합물 54(67.6 ㎎, 0.123 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 55(52.0 ㎎, 94%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 448 (M+H)+.
실시예 55(화합물 56)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로 초산염(101 ㎎, 0.201 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-알라닌(128 ㎎, 0.678 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(168 ㎎, 1.08 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 56(66.3 ㎎, 59%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 560 (M-H)-.
실시예 56(화합물 57)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 55에서 얻어진 화합물 56(54.3 ㎎, 0.0970 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 57(37.2 ㎎, 83%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 462 (M+H)+.
실시예 57(화합물 58)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(102 ㎎, 0.202 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤린(140 ㎎, 0.651 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(173 ㎎, 1.11 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 58(94.7 ㎎, 82%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 588 (M+H)+.
실시예 58(화합물 59)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 57에서 얻어진 화합물 58(70.5 ㎎, 0.120 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 59(51.2 ㎎, 88%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M+H)+.
실시예 59(화합물 60)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(104 ㎎, 0.206 mmol), N,N-디메틸글리신(73.3 ㎎, 0.711 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(183 ㎎, 1.18 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 60(76.4 ㎎, 78%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 476 (M+H)+.
실시예 60(화합물 61)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(102 ㎎, 0.202 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸글리신(122 ㎎, 0.645 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(165 ㎎, 1.06 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 61(75.4 ㎎, 66%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 562 (M+H)+.
실시예 61(화합물 62)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 60에서 얻어진 화합물 61(61.8 ㎎, 0.110 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 62(45.9 ㎎ 90%)를 얻 었다.
APCI-MS m/z: 462 (M+H)+.
실시예 62(화합물 63)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(103 ㎎, 0.204 mmol), 3-피페리디노프로피온산(103 ㎎, 0.656 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(199 ㎎, 1.28 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 63(75.1 ㎎, 69%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 530 (M+H)+.
실시예 63(화합물 64)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(102 ㎎, 0.202 mmol), N,N-디메틸-γ-아미노부티르산(119 ㎎, 0.710 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(178 ㎎, 1.15 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)로부터, 화합물 64(61.3 ㎎, 60%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 504 (M+H)+.
실시예 64(화합물 65)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(103 ㎎, 0.205 mmol), 메톡시초산(0.0500 mL, 0.652 mmol), 1-히드록시벤조 트리아졸(192 ㎎, 1.24 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 65(63.8 ㎎, 67%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 65(화합물 66)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(113 ㎎, 0.224 mmol), N-아세틸글리신(101 ㎎, 0.858 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(209 ㎎, 1.37 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 66(71.5 ㎎, 65%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M-H)-.
실시예 66(화합물 67)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 18에서 얻어진 화합물 r의 염산염(77.0 ㎎, 0.175 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-L-프롤린(108 ㎎, 0.502 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(187 ㎎, 1.21 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 67(108 ㎎, 100%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 602 (M+H)+.
실시예 67(화합물 68)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 66에서 얻어진 화합물 67(91.6 ㎎, 0.152 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 68(70.9 ㎎, 93%)을 얻 었다.
APCI-MS m/z: 502 (M+H)+.
실시예 68(화합물 69)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 18에서 얻어진 화합물 r의 염산염(74.4 ㎎, 0.152 mmol), N,N-디메틸글리신(94.9 ㎎, 0.920 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(204 ㎎, 1.32 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 69(81.5 ㎎, 100%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 69(화합물 70)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 18에서 얻어진 화합물 r의 염산염(75.8 ㎎, 0.172 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸글리신(95.0 ㎎, 0.502 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(198 ㎎, 1.28 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 70(103 ㎎, 100%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 576 (M+H)+.
실시예 70(화합물 71)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 69에서 얻어진 화합물 70(86.2 ㎎, 0.150 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 71(64.0 ㎎, 90%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 476 (M+H)+.
실시예 71(화합물 72)
실시예 36과 동일하게 하여, 참고예 18에서 얻어진 화합물 r의 염산염(76.8 ㎎, 0.174 mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신(97.9 ㎎, 0.558 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(187 ㎎, 1.21 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.120 mL, 0.784 mmol)으로부터, 화합물 72(96.9 ㎎, 99%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 562 (M+H)+.
실시예 72(화합물 73)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 71에서 얻어진 화합물 72(80.9 ㎎, 0.144 mmol) 및 트리플루오로초산(0.5 mL)으로부터, 화합물 73(61.1 ㎎, 92%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 462 (M+H)+.
실시예 73(화합물 74)
실시예 38과 동일하게 하여, 참고예 18에서 얻어진 화합물 r의 염산염(50.3 ㎎, 0.114 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(33.7 ㎎, 0.276 mmol) 및 무수초산(0.0500 mL, 0.529 mmol)으로부터, 화합물 74(45.6 ㎎, 90%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 447 (M+H)+.
실시예 74(화합물 75)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(51.3 ㎎, 0.127 mmol), 초산(0.0440 mL, 0.769 mmol), 1-메틸-피페라진(0.0710 mL, 0.635 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(119 ㎎, 0.563 mmol)으로부터, 화합물 75(52.4 ㎎, 85%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M+H)+.
실시예 75(화합물 76)
참고예 4와 동일하게 하여, 실시예 8에서 얻어진 화합물 g(86.0 ㎎, 0.213 mmol), 초산(0.0730 mL, 1.28 mmol), 2-아미노-1,3-프로판디올(100 ㎎, 1.102 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(202 ㎎, 0.952 mmol)으로부터, 화합물 76(18.0 ㎎, 18%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 479 (M+H)+.
실시예 76(화합물 77)
참고예 4와 동일하게 하여, 실시예 8에서 얻어진 화합물 g(81.4 ㎎, 0.202 mmol), 초산(0.0730 mL, 1.28 mmol), 3-아미노-1,2-프로판디올(88.2 ㎎, 0.968 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(202 ㎎, 0.952 mmol)으로부터, 화합물 77(21.9 ㎎, 23%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 479 (M+H)+.
실시예 77(화합물 78)
공정 1
N-tert-부톡시카르보닐-γ-아미노부티르산(10 g, 49.2 mmol)을 THF(100 mL)에 용해하고, N,N'-카르보닐디이미다졸(14.3 g, 59.0 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, N,O-디메틸히드록실아민 염산염(6.2 g, 64.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)프로판(9.55 g, 80%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 247 (M+H)+.
공정 2
상기에서 얻어진 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)프로판을 THF(300 mL)에 용해하였다. 이 용액에, -10℃에서 이소프로필마그네슘 클로라이드의 2.0 mol/L THF 용액(18.4 mL, 36.8 mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 이어서, 페닐마그네슘 클로라이드의 2.0 mol/L THF 용액(21.3 mL, 42.7 mmol)을 -10℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 초산(5.6 mL)을 첨가하고 감압 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=6/1→4/1)로 정제함으로써, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티로페논(3.95 g, 39%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 264 (M+H)+.
공정 3
상기에서 얻어진 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티로페논을 메탄올(80 mL) 및 증류수(20 mL)의 혼합용매에 용해하였다. 이 용액에 티오세미카르바지드 염산염(3.80 g, 30.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 헥산-디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티로페논=티오세미카르바존(3.86 g, 76%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 337 (M+H)+.
공정 4
상기에서 얻어진 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티로페논=티오세미카르바존(1.69 g, 5.02 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 피리딘(3.30 mL, 40.2 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(3.1 mL, 25.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1)로 정제함으로써, 참고예 17에 기재된 화합물 q(2.02 g, 80%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 505 (M+H)+.
공정 5
상기에서 얻어진 화합물 q(0.674 g, 1.34 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(20 mL)에 용해하였다. 실온에서 30분간 교반하고, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 참고예 18에 기재된 화합물 r의 염산염(574 ㎎, 98%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 405 (M+H)+.
공정 6
상기에서 얻어진 화합물 r의 염산염(450 ㎎, 1.02 mmol)에 디클로로메탄(40 mL) 및 트리에틸아민(2.5 mL, 17.7 mmol)을 첨가하고 교반하였다. 이어서, 2-클로로-1-에탄설포닐 클로라이드(0.74 mL, 7.07 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/2→1/1)로 정제함으로써, 화합물 78(169 ㎎, 34%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 495 (M+H)+.
실시예 78(화합물 79)
실시예 77에서 얻어진 화합물 78(490 ㎎, 0.991 mmol)을 아세토니트릴(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 포화 탄산수소나트륨수용액(5 mL)에 용해하고, 디메틸아민 염산염(808 ㎎, 9.91 mmol)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액에 물 을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박취 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/트리에틸아민=90/10/0.1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물(粗生成物)을 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(20 mL) 및 디에틸에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 79(206 ㎎, 36%)를 염산염으로서 얻었다.
APCI-MS m/z: 540 (M+H)+.
실시예 79(화합물 80)
실시예 77에서 얻어진 화합물 78(505 ㎎, 1.02 mmol)을 7 mol/L 암모니아-메탄올용액(100 mL)에 용해하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올/트리에틸아민=6/1/0.35)로 정제하였다. 얻어진 무색 분말을 10% 염화수소-메탄올용액(10 mL)에 용해하고, 디에틸에테르(50 mL)을 첨가하여, 생성된 결정을 여과하고 모아 건조함으로써, 화합물 80(235 ㎎, 43%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 512 (M+H)+.
실시예 80(화합물 81)
참고예 17에서 얻어진 화합물 q(0.81 g, 1.60 mmol)를 tert-부탄올(35 mL)에 용해하고, 1 mol/L 염산-1 mol/L 초산나트륨 완충액(pH=3, 12 mL) 및 수소화붕소나트륨(0.60 g, 16.0 mmol)을 첨가하여, 60℃에서 15분간 교반하였다. 반응액에 초산(2.7 mL)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하 였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/1→1/1)로 정제함으로써, 화합물 81(323 ㎎, 48%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 421 (M+H)+.
실시예 81(화합물 82)
실시예 80에서 얻어진 화합물 81(323 ㎎, 0.768 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 피리딘(0.230 mL, 2.69 mmol) 및 5-브로모발레릴 클로라이드(0.206 mL, 1.54 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디메틸설폭시드(DMSO)(10 mL)에 용해하고, 초산나트륨(0.315 ㎎, 3.84 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/2)로 정제함으로써, 화합물 82(0.386 g, 99%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 503 (M+H)+.
실시예 82(화합물 83)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 실시예 81에서 얻어진 화합물 82(0.386 g, 0.768 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(10 mL)으로부터, 화합 물 83(0.217 g, 64%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 403 (M+H)+.
실시예 83(화합물 84)
실시예 77의 공정 6과 동일하게 하여, 실시예 82에서 얻어진 화합물 83(185 ㎎, 0.417 mmol), 트리에틸아민(0.290 mL, 2.11 mmol) 및 2-클로로-1-에탄설포닐 클로라이드(0.066 mL, 0.632 mmol)로부터, 화합물 84(0.205 ㎎, 99%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 493 (M+H)+.
실시예 84(화합물 85)
실시예 78과 동일하게 하여, 실시예 83에서 얻어진 화합물 84(0.205 ㎎, 0.417 mmol) 및 디메틸아민 염산염(0.348 g, 4.26 mmol)으로부터, 화합물 85(0.177 ㎎, 77%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 538 (M+H)+.
실시예 85(화합물 86)
실시예 77의 공정 3에서 얻어진 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)부티로페논=티오세미카르바존(0.968 ㎎, 4.09 mmol)을 아세톤(20 mL)에 용해하고, 피리딘(1.7 mL, 20.5 mmol) 및 무수초산(1.9 mL, 20.5 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(30 mL) 및 히드라진·1수화물(20 mL)을 첨가하 고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 리슬러리함으로써, 화합물 86(0.910 ㎎, 59%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 379 (M+H)+.
실시예 86(화합물 87)
실시예 85에서 얻어진 화합물 86(0.334 g, 0.883 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 피리딘(0.376 mL, 4.41 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.326 mL, 2.65 mmol)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 염산을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/2→1/1)로 정제함으로써, 화합물 87(0.327 g, 80%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 87(화합물 88)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 실시예 86에서 얻어진 화합물 87(327 ㎎, 0.707 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액으로부터, 화합물 88(214 ㎎, 77%)을 얻었다.
실시예 88(화합물 89)
실시예 85에서 얻어진 화합물 86(299 ㎎, 0.790 mmol)을 디클로로메탄(8 mL)에 용해하고, 피리딘(0.202 mL, 2.37 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.230 mL, 1.98 mmol)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 잔사를 DMSO(3 mL)에 용해하고, 초산나트륨(0.324 ㎎, 3.95 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=1/1→2/3)로 정제함으로써, 화합물 89(0.265 g, 75%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 447 (M+H)+.
실시예 89(화합물 90)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 실시예 88에서 얻어진 화합물 89(0.265 g, 0.593 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(10 mL)으로부터, 화합물 90(0.195 g, 86%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 347 (M+H)+.
실시예 90(화합물 91)
실시예 81과 동일하게 하여, 실시예 85에서 얻어진 화합물 86(274 ㎎, 0.724 mmol), 피리딘(0.185 mL, 2.17 mmol), 5-브로모발레릴 클로라이드(0.242 mL, 1.81 mmol) 및 초산나트륨(0.324 ㎎, 3.95 mmol)으로부터, 화합물 91(0.267 g, 80%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 461 (M+H)+.
실시예 91(화합물 92)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 실시예 90에서 얻어진 화합물 91(0.267 g, 0.580 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(10 mL)으로부터, 화합물 92(0.181 g, 79%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 361 (M+H)+.
실시예 92(화합물 93)
피롤(0.0153 mL, 0.221 mmol)을 DMF(1 mL)에 용해하고, 수소화나트륨(11.1 ㎎, 0.278 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 참고예 19에서 얻어진 화합물 s(30.5 ㎎, 0.0631 mmol)를 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1)로 정제함으로써, 화합물 93(0.0054 g, 19%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 455 (M+H)+.
실시예 93(화합물 94)
실시예 92와 동일하게 하여, 참고예 19에서 얻어진 화합물 s(33.2 ㎎, 0.0686 mmol), 이미다졸(19.1 ㎎, 2.81 mmol) 및 수소화나트륨(11.1 ㎎, 0.278 mmol)으로부터, 화합물 94(12.4 ㎎, 40%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 456 (M+H)+.
실시예 94(화합물 95)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(50.0 ㎎, 0.124 mmol), 초산(0.090 mL, 1.57 mmol), 2-피콜릴아민(0.0650 mL, 0.968 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(116 ㎎, 0.547 mmol)으로부터, 화합물 95(42.5 ㎎, 69%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
실시예 95(화합물 96)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(50.6 ㎎, 0.125 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), 3-피콜릴아민(0.0650 mL, 0.968 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(128 ㎎, 0.603 mmol)으로부터, 화합물 96(56.0 ㎎, 90%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
실시예 96(화합물 97)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(100 ㎎, 0.248 mmol), 초산(0.090 mL, 1.572 mmol), (S)-(-)-1-페닐에틸아민(150 ㎎, 1.24 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(210 ㎎, 0.992 mmol)으로부터, 화합물 97(50 ㎎, 40%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 509 (M+H)+.
실시예 97(화합물 98)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(101 ㎎, 0.250 mmol), 초산(0.0900 mL, 1.57 mmol), 3-아미노피리딘(138 ㎎, 1.47 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(214 ㎎, 1.01 mmol)으로부터, 화합물 98(96.7 ㎎, 80%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 425 (M+H)+.
실시예 98(화합물 99)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(102 ㎎, 0.253 mmol), 초산(0.090 mL, 1.572 mmol), 4-(아미노메틸)피리딘(136 ㎎, 1.26 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(214 ㎎, 1.01 mmol)으로부터, 화합물 99(96.8 ㎎, 77%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+.
실시예 99(화합물 100)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(490 ㎎, 1.21 mmol), 초산(0.420 mL, 7.34 mmol), 피페라진-2-온(606 ㎎, 6.05 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.02 g, 4.84 mmol)으로부터, 화합물 100(563 ㎎, 95%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M+H)+.
실시예 100(화합물 101)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(100 ㎎, 0.248 mmol), 초산(0.0900 mL, 1.57 mmol), 1-아세틸피페라진(159 ㎎, 1.24 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(210 ㎎, 0.992 mmol)으로부터, 화합물 101(110 ㎎, 85%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 516 (M+H)+.
실시예 101(화합물 102)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 22에서 얻어진 화합물 v(0.249 g, 0.663 mmol), 초산(0.240 mL, 4.20 mmol), 디에틸아민(0.243 g, 3.32 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.562 g, 2.65 mmol)으로부터, 화합물 102(0.236 g, 82%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 433 (M+H)+.
실시예 102(화합물 103)
실시예 101에서 얻어진 화합물 102(34.3 ㎎, 0.0793 mmol)를 메탄올(0.5 mL)에 용해하고, 염화세륨(III)·7수화물(29.5 ㎎, 0.0793 mmol) 및 수소화붕소나트륨(30.0 ㎎, 0.793 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써, 화합물 103(15.1 ㎎, 52%)을 얻었다.
실시예 103(화합물 104)
실시예 102에서 얻어진 화합물 103(15.1 ㎎, 0.0415 mmol)을 디클로로메탄(0.5 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에, 피리딘(0.0128 mL, 0.150 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.014 mL, 0.125 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=90/10)로 정제함으로써, 화합물 104(9.20 ㎎, 50%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 447 (M+H)+.
실시예 104(화합물 105)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(50.1 ㎎, 0.124 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.785 mmol), 4-에틸아미노메틸피리딘(84.4 ㎎, 0.620 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(105 ㎎, 0.496 mmol)으로부터, 화합물 105(51.4 ㎎, 79%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 524 (M+H)+.
실시예 105(화합물 106)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0502 g, 0.124 mmol), 초산(0.045 mL, 0.786 mmol), N-에틸이소프로필아민(0.0542 g, 0.622 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.105 g, 0.496 mmol)으로부터, 화합물 106(0.0435 g, 74%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 475 (M+H)+.
실시예 106(화합물 107)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0710 g, 0.176 mmol), 초산(0.062 mL, 1.08 mmol), 2-(에틸아미노)에탄올(0.0784 g, 0.880 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.149 g, 0.704 mmol)으로부터, 화합물 107(0.0572 g, 68%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
실시예 107(화합물 108)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0750 g, 0.186 mmol), 초산(0.065 mL, 1.13 mmol), 디에탄올아민(0.0978 g, 0.930 mmol) 및 트리 아세톡시 수소화붕소나트륨(0.158 g, 0.774 mmol)으로부터, 화합물 108(0.0708 g, 77%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 493 (M+H)+.
실시예 108(화합물 109)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0985 g, 0.244 mmol), 초산(0.090 mL, 1.57 mmol), 시클로프로필아민(0.0700 g, 1.22 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.207 g, 0.976 mmol)으로부터, 화합물 109(0.0772 g, 71%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 445 (M+H)+.
실시예 109(화합물 110)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고에 8에서 얻어진 화합물 g(0.0516 g, 0.128 mmol), 초산(0.0450 mL, 0.785 mmol), 디메틸아미노에틸메틸아민(0.0654 g, 0.640 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.109 g, 0.512 mmol)으로부터, 화합물 110(0.0523 g, 82%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 110(화합물 111)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0507 g, 0.126 mmol), 초산(0.045 mL, 0.786 mmol), 디이소프로필아민(0.0637 g, 0.630 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.107 g, 0.504 mmol)으로부터, 화합물 111(0.0133 g, 22%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 489 (M+H)+.
실시예 111(화합물 112)
실시예 108에서 얻어진 화합물 109(0.0452 g, 0.102 mmol)를 디클로로에탄(2.0 mL)에 용해하고, 아세트알데히드(0.0225 g, 0.51 mmol), 초산(0.038 mL, 0.664 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.152 g, 0.717 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(3 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 112(0.0283 g, 59%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 473 (M+H)+.
실시예 112(화합물 113)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고에 8에서 얻어진 화합물 g(0.0760 g, 0.188 mmol), 초산(0.065 mL, 1.14 mmol), 4-(2-아미노에틸)모르폴린(0.122 g, 0.937 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.159 g, 0.752 mmol)으로부터, 화합물 113(0.0673 g, 69%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 518 (M+H)+.
실시예 113(화합물 114)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0750 g, 0.186 mmol), 초산(0.065 mL, 1.14 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피페라진(0.121 g, 0.930 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.157 g, 0.744 mmol)으로부터, 화합물 114(0.0702 g, 73%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 518 (M+H)+.
실시예 114(화합물 115)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0748 g, 0.185 mmol), 초산(0.065 mL, 1.14 mmol), 2-(이소프로필아미노)에탄올(0.0954 g, 0.925 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.157 g, 0.740 mmol)으로부터, 화합물 115(0.0626 g, 69%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 491 (M+H)+.
실시예 115(화합물 116)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.0760 g, 0.188 mmol), 초산(0.065 mL, 1.14 mmol), 1-메틸호모피페라진(0.102 g, 0.940 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.159 g, 0.752 mmol)으로부터, 화합물 116(0.0597 g, 63%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 502 (M+H)+.
실시예 116(화합물 117)
실시예 81과 동일하게 하여, 실시예 102에서 얻어진 화합물 103(0.0421 g, 0.116 mmol), 피리딘(0.0135 mL, 0.167 mmol), 4-브로모부티릴 클로라이드(0.0161 mL, 0.139 mmol) 및 초산나트륨(0.324 ㎎, 3.95 mmol)으로부터, 화합물 117(0.0108 g, 22%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 431 (M+H)+.
실시예 117(화합물 118)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.691 g, 1.70 mmol), 초산(0.600 mL, 10.5 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.58 g, 8.48 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.44 g, 6.79 mmol)으로부터, 화합물 118(0.975 g, 99%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 574 (M+H)+.
실시예 118(화합물 119)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 117에서 얻어진 화합물 118(0.975 g, 1.70 mmol), 트리플루오로초산(20 mL) 및 디클로로메탄(30 ㎖)으로부터, 화합물 119(0.749 g, 93%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 474 (M+H)+.
실시예 119(화합물 120)
실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.051 g, 0.108 mmol)를 디클로로메탄(2.0 mL)에 용해하였다. 이어서, 피리딘(0.0175 mL, 0.216 mmol) 및 염화이소부티릴(0.0137 mL, 0.130 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 액에 1 mol/L 염산 및 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 120(0.0475 g, 81%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 544 (M+H)+.
실시예 120(화합물 121)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0508 g, 0.107 mmol), 피리딘(0.0173 mL, 0.214 mmol) 및 무수 트리플루오로초산(0.0181 mL, 0.128 mmol)으로부터, 화합물 121(0.0471 g, 77%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 570M+H)+.
실시예 121(화합물 122)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0527 g, 0.111 mmol), 트리에틸아민(0.0311 mL, 0.223 mmol) 및 클로로포름산메틸(0.0103 mL, 0.133 mmol)로부터, 화합물 122(0.0912 g, 82%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 532 (M+H)+.
실시예 122(화합물 123)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0519 g, 0.111 mmol), 피리딘(0.0178 mL, 0.220 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.0102 mL, 0.132 mmol)로부터, 화합물 123(0.0531 g, 88%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 552 (M+H)+.
실시예 123(화합물 124)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0502 g, 0.106 mmol), 트리에틸아민(0.0212 mL, 0.152 mmol) 및 디메틸카르바모일 클로라이드(0.0117 mL, 0.127 mmol)로부터, 화합물 124(0.0450 g, 78%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 545 (M+H)+.
실시예 124(화합물 125)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 27에서 얻어진 화합물 27(0.0416 g, 0.0875 mmol), 트리에틸아민(0.0237 mL, 0.170 mmol) 및 염화아세틸(0.00933 mL, 0.131 mmol)로부터, 화합물 127(0.0355 g, 78%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 518 (M+H)+.
실시예 125(화합물 126)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0511 g, 0.108 mmol), 트리에틸아민(0.0218 mL, 0.158 mmol) 및 n-부티릴 클로라이드(0.0135 mL, 0.130 mmol)로부터, 화합물 126(0.0491 g, 84%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 544 (M+H)+.
실시예 126(화합물 127)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 8에서서 얻어지는 화합물 g(0.0511 g, 0.127 mmol), 초산(0.0520 mL, 0.908 mmol), N-에틸아닐린(0.0769 g, 0.635 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.108 g, 0.508 mmol)으로부터, 화합물 127(0.0541 g, 83%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 509 (M+H)+.
실시예 127(화합물 128)
실시예 111과 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0757 g, 0.160 mmol), 초산(0.0650 mL, 1.14 mmol), 프로피온알데히드(0.0465 g, 0.800 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.203 g, 0.960 mmol)으로부터, 화합물 128(0.0634 g, 77%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 516 (M+H)+.
실시예 128(화합물 129)
실시예 119와 동일하게 하여, 실시예 118에서 얻어진 화합물 119(0.0502 g, 0.106 mmol), 트리에틸아민(0.0212 mL, 0.154 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.0115 mL, 0.127 mmol)로부터, 화합물 129(0.0504 g, 88%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 542 (M+H)+.
실시예 129(화합물 130)
실시예 111과 동일하게 하여, 실시예 29에서 얻어진 화합물 29(0.122 g, 0.264 mmol), 초산(0.099 mL, 1.74 mmol), 아세트알데히드(0.0581 g, 1.32 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.335 g, 1.58 mmol)으로부터, 화합물 130(0.0942 g, 73%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 491 (M+H)+.
실시예 130(화합물 131)
참고예 24에서 얻어진 화합물 x(50.2 ㎎, 0.116 mmol)를 톨루엔(2.0 mL)에 용해하고, 디에틸아민(0.024 mL, 0.232 mmol) 및 디페닐포스포릴아지드(0.025 mL, 0.116 mmol)를 첨가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/아세토니트릴=9/1)로 정제함으로써, 화합물 131(0.0235 g, 40%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 503 (M-H)-.
실시예 131(화합물 132)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 27에서 얻어진 화합물 aa(20 ㎎, 0.037 mmol), 초산(0.013 mL, 0.23 mmol), 2-아미노에탄올(0.011 mL, 0.18 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(34 ㎎, 0.16 mmol)으로부터, 화합물 132(13 ㎎, 60%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 579 (M+H)+.
실시예 132(화합물 133)
실시예 131에서 얻어진 화합물 133(11 ㎎, 0.019 mmol)을 THF(0.5 mL)에 용 해하고, 트테라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 mol/L THF 용액, 0.029 mL, 0.10 mmol)를 첨가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(암모니아 함유 클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 133(10 ㎎, 정량적)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 465 (M+H)+.
실시예 133(화합물 134)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 27에서 얻어진 화합물 aa(25 ㎎, 0.047 mmol), 초산(0.027 mL, 0.47 mmol), 에틸렌디아민(0.016 mL, 0.24 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(45 ㎎, 0.21 mmol)으로부터, 화합물 134(5.4 ㎎, 20%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 578 (M+H)+.
실시예 134(화합물 135)
실시예 132와 동일하게 하여, 실시예 133에서 얻어진 화합물 134(4.4 ㎎, 0.0076 mmol)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0 mol/L THF 용액, 0.011 mL, 0.038 mmol)로 처리함으로써, 화합물 135(3.5 ㎎, 99%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 464 (M+H)+.
실시예 135(화합물 136)
1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(200 ㎎, 1.29 mmol)를 DMF(3 mL)에 용해하고, 빙냉하, 3-디메틸아미노프로피온산 염산염(100 ㎎, 0.646 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(198 ㎎, 1.29 mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 5분간 교반하였다. 이어서, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o(100 ㎎, 0.256 mmol)를 첨가하고, 실온에서 6.7시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=20/0.5/0.5)로 정제함으로써, 화합물 136(109 ㎎, 87%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 136(화합물 137)
실시예 63에서 얻어진 화합물 64(195 ㎎, 0.387 mmol)를 tert-부틸알코올(7.8 mL) 및 1 mol/L 염산-1 mol/L 초산나트륨 완충액(pH=3, 2.4 mL)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(293 ㎎, 7.74 mmol)을 첨가하여, 50℃에서 1.2시간 교반하였다. 이어서, 1시간마다 수소화붕소나트륨(146 ㎎, 3.87 mmol)을 2회 첨가한 후, 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=40/4/1)로 정제함으로써, 화합물 137(78 ㎎, 48%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 420 (M+H)+.
실시예 137(화합물 138)
실시예 88과 동일하게 하여, 실시예 136에서 얻어진 화합물 137(103 ㎎, 0.245 mmol), 디클로로메탄(3.1 mL), 피리딘(0.050 mL, 0.61 mmol), 4-브로모부티릴 클로라이드(0.071 mL, 0.061 mmol) 및 초산나트륨(50 ㎎, 0.61 mmol)으로부터, 화합물 138(36 ㎎, 30%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 488 (M+H)+.
실시예 138(화합물 139)
참고예 15에서 얻어진 화합물 o(90.1 ㎎, 0.231 mmol)를 디클로로메탄(3.6 mL)에 용해하고, 피리딘(0.064 mL, 0.81 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.067 mL, 0.058 mmol)를 첨가하여, 실온에서 0.7시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 이어서, 잔사를 DMF(6.8 mL)에 용해하고, 모르폴린(0.403 mL, 4.62 mmol) 및 탄산칼륨(160 ㎎, 1.16 mmol)을 첨가하여, 100℃에서 1.3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=12/1)로 정제함으로써, 화합물 139(31 ㎎, 25%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 546 (M+H)+.
실시예 130(화합물 140)
실시예 138과 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o(108 ㎎, 0.277 mmol), 피리딘(0.077 mL, 0.97 mmol), 4-브로모부티릴 클로라이드(0.080 mL, 0.069 mmol), N-메틸피페라진(0.615 mL, 5.54 mmol) 및 탄산칼륨(191 ㎎, 1.39 mmol)으로부터, 화합물 140(51 ㎎, 33%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 559 (M+H)+.
실시예 140(화합물 141)
공정 1
4-메틸아미노부티르산(1.00 g, 6.51 mmol)을 1,4-디옥산(30 mL)에 용해하고, 이탄산-디-tert-부틸(1.42 g, 6.51 mmol) 및 0.5 mol/L 수산화칼륨수용액(130 mL)을 첨가하여, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 15% 구연산수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=30/1→7/1)로 정제함으로써, 4-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)부티르산(689 ㎎, 49%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 216 (M-H)-.
공정 2
실시예 135와 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오로초산염(200 ㎎, 0.396 mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(185 ㎎, 1.19 mmol), N-히드록시벤조트리아졸·1수화물(243 ㎎, 1.58 mmol) 및 상기에서 얻어진 4-(N-tert-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)부티르산(258 ㎎, 1.19 mmol)으로부터, 화합물 141(137 ㎎, 58%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 590 (M+H)+.
실시예 141(화합물 142)
실시예 140에서 얻어진 화합물 141(84.0 ㎎, 0.142 mmol)을 디클로로메탄(3.5 mL)에 용해하고, 트리플루오로초산(0.109 mL, 1.42 mmol)을 첨가하여, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암미노아=20/0.5/0.5→2/1/1)로 정제함으로써, 화합물 142(34 ㎎, 48%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 142(화합물 143)
실시예 37과 동일하게 하여, 참고예 29에서 얻어진 화합물 cc(100 ㎎, 0.231 mmol)를 트리플루오로초산(0.356 mL, 4.62 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 실시예 135와 동일하게 하여, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(108 ㎎, 0.693 mmol), N-히드록시벤조트리아졸·1수화물(142 ㎎, 0.924 mmol) 및 4-디메틸아미노부티르산 염산염(116 ㎎, 0.693 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 143(58 ㎎, 57%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 446 (M+H)+.
실시예 143(화합물 144)
실시예 37과 동일하게 하여, 참고예 30에서 얻어진 화합물 dd(120 ㎎, 0.269 mmol)를 트리플루오로초산(0.414 mL, 5.38 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 실시예 135와 동일하게 하여, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(126 ㎎, 0.807 mmol), N-히드록시벤조트리아졸·1수화물(165 ㎎, 1.08 mmol) 및 4-디메틸아미노부티르산 염산염(135 ㎎, 0.807 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 144(80 ㎎, 65%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 460 (M+H)+.
실시예 144(화합물 145)
공정 1
4Å 분자체(molecular sieve)(642 ㎎)를 DMF(8 mL)에 현탁시키고, 수산화세슘·1수화물(646 ㎎, 3.84 mmol), 시클로프로필아민(0.890 mL, 12.8 mmol) 및 4-브로모부티르산 에틸(0.367 mL, 2.56 mmol)을 첨가하여, 실온에서 18.7시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, N-시클로프로필-4-아미노부티르산 에틸(147 ㎎, 34%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 172 (M+H)+.
공정 2
상기에서 얻어진 N-시클로프로필-4-아미노부티르산 에틸(133 ㎎, 0.777 mmol)을 1,2-디클로로에탄(8 mL)에 용해하고, 초산(0.289 mL), 아세트알데히드(0.218 mL, 3.89 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(988 ㎎, 4.66 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=25/1)로 정제함으로써, N-시클로프로필-N-에틸-4-아미노부티르산 에틸(105 ㎎, 68%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 200 (M+H)+.
공정 3
상기에서 얻어진 N-시클로프로필-N-에틸-4-아미노부티르산 에틸(105 ㎎, 0.527 mmol)을 에탄올(5.3 mL)에 용해하고, 4 mol/L 수산화칼륨수용액(0.395 mL, 1.58 mmol)을 첨가하여, 50℃에서 40분간 교반하였다. 반응액에 4 mol/L 염산-초산에틸용액(0.791 mL, 3.16 mmol)을 첨가한 후, 석출된 고체를 여과 분별하고, 여액을 감압 농축함으로써, N-시클로프로필-N-에틸-4-아미노부티르산 염산염(102 ㎎, 93%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 172 (M+H)+.
공정 4
실시예 135와 동일하게 하여, 참고예 15에서 얻어진 화합물 o의 트리플루오 로초산염(121 ㎎, 0.234 mmol)을 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(73 ㎎, 0.47 mmol), N-히드록시벤조트리아졸·1수화물(108 ㎎, 0.702 mmol) 및 상기에서 얻어진 N-시클로프로필-N-에틸-4-아미노부티르산 염산염(97.1 ㎎, 0.234 mmol)과 반응시킨 후, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=15/0.5/0.5)로 정제함으로써, 화합물 145(47 ㎎, 37%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 544 (M+H)+.
실시예 145(화합물 146)
참고예 31에서 얻어진 화합물 m의 염산염(500 ㎎, 1.21 mmol)을 디클로로메탄(5 mL)에 용해하고, 빙냉하, 피리딘(0.431 mL, 5.33 mmol) 및 디클로로메탄(5 mL)에 용해한 클로로포름산 4-니트로페닐(293 ㎎, 1.45 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1→7/3)로 정제함으로써, 화합물 146(460 ㎎, 70%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 542 (M+H)+.
실시예 146(화합물 147)
실시예 145에서 얻어진 화합물 146(74 ㎎, 0.14 mmol)을 디클로로메탄(1.5 mL)에 용해하고, 70% 에틸아민수용액(0.022 mL)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교 반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제한 후, 에탄올 및 물로부터 재결정함으로써, 화합물 147(22 ㎎, 36%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 448 (M+H)+.
실시예 147(화합물 148)
실시예 146과 동일하게 하여, 실시예 145에서 얻어진 화합물 146(72 ㎎, 0.13 mmol) 및 에틸렌디아민(0.053 mL, 0.80 mmol)으로부터, 화합물 148(48 ㎎, 78%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 148(화합물 149)
실시예 146과 동일하게 하여, 실시예 145에서 얻어진 화합물 146(71 ㎎, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.029 mL, 0.26 mmol)으로부터, 화합물 149(54 ㎎, 84%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 491 (M+H)+.
실시예 149(화합물 150)
실시예 146과 동일하게 하여, 실시예 145에서 얻어진 화합물 146(71 ㎎, 0.13 mmol) 및 2-아미노에탄올(0.016 mL, 0.27 mmol)로부터, 화합물 150(57 ㎎, 94%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 464 (M+H)+.
실시예 150(화합물 151)
실시예 146과 동일하게 하여, 실시예 145에서 얻어진 화합물 146(72 ㎎, 0.13 mmol) 및 1-메틸피페라진(0.030 mL, 0.27 mmol)으로부터, 화합물 151(59 ㎎, 88%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 503 (M+H)+.
실시예 151(화합물 152)
실시예 146과 동일하게 하여, 실시예 145에서 얻어진 화합물 146(73 ㎎, 0.14 mmol) 및 1,3-프로판디아민(0.067 mL, 0.80 mmol)으로부터, 화합물 152(43 ㎎, 67%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
실시예 152(화합물 153)
실시예 146과 동일하게 하여, 실시예 145에서 얻어진 화합물 146(70 ㎎, 0.13 mmol) 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.032 mL, 0.25 mmol)으로부터, 화합물 153(58 ㎎, 89%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 505 (M+H)+.
실시예 153(화합물 154)
참고예 32에서 얻어진 화합물 ff(520 ㎎, 1.01 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해하 고, 요오드화나트륨(3.03 g, 20.2 mmol)을 첨가하여, 100℃에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴(15 mL) 및 70% 에틸아민수용액(3.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 추가로, 반응액에 요오드화나트륨(3.04 g, 20.3 mmol)을 첨가하고, 16.5시간 교반한 후, 물을 첨가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 염산 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=40/1)로 정제한 후, 초산에틸로 분쇄(trituration)함으로써, 화합물 154(74 ㎎, 15%)를 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00032
실시예 154(화합물 155)
실시예 135와 동일하게 하여, 참고예 31에서 얻어진 화합물 m의 염산염(100 ㎎, 0.240 mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(112 ㎎, 0.720 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸·1수화물(147 ㎎, 0.960 mmol) 및 4-디메틸아미노부티르산 염산염(121 ㎎, 0.720 mmol)으로부터, 화합물 155(76 ㎎, 65%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 155(화합물 156)
참고예 36에서 얻어진 화합물 jj(479 ㎎, 1.35 mmol)를 DMF(14 mL)에 용해하고, N-tert-부톡시부톡시카르보닐글리신(686 ㎎, 3.92 mmol), N-히드록시벤조트리아졸(930 ㎎, 6.07 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(566 ㎎, 3.64 mmol)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/초산에틸=3/7→2/8)로 정제함으로써, 화합물 156(160 ㎎, 25%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 476 (M+H)+.
실시예 156(화합물 157)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 실시예 155에서 얻어진 화합물 156(160 ㎎, 0.336 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(3 mL)으로부터, 화합물 157(40.7 ㎎, 26%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 376 (M+H)+.
실시예 157(화합물 158)
실시예 135와 동일하게 하여, 참고예 37에서 얻어진 화합물 mm(518 ㎎, 1.40 mmol), N-tert-부톡시부톡시카르보닐글리신(711 ㎎, 4.06 mmol), N-히드록시벤조트리아졸(968 ㎎, 6.32 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(589 ㎎, 3.79 mmol)로부터, 화합물 158(222 ㎎, 33%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 490 (M+H)+.
실시예 158(화합물 159)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 실시예 157에서 얻어진 화합물 158(222 ㎎, 0.453 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(3 mL)으로부터, 화합물 161(37.8 ㎎, 20%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 390 (M+H)+.
실시예 159(화합물 160)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 42에서 얻어진 화합물 qq(0.0625 g, 0.145 mmol), 초산(0.060 mL, 1.05 mmol), 시클로프로필아민(0.0414 g, 0.725 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.123 g, 0.580 mmol)으로부터, 화합물 160(0.0222 g, 32%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 473 (M+H)+.
실시예 160(화합물 161)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 42에서 얻어진 화합물 qq(0.0448 g, 0.104 mmol), 초산(0.040 mL, 0.70 mmol), 모르폴린(0.0536 g, 0.535 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.0880 g, 0.416 mmol)으로부터, 화합물 161(0.0222 g, 75%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 503 (M+H)+.
실시예 161(화합물 162)
참고예 4와 동일하게 하여, 참고예 42에서 얻어진 화합물 qq(0.0463 g, 0.107 mmol), 초산(0.040 mL, 0.70 mmol), 4-메틸피페라진(0.0536 g, 0.535 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.0852 g, 0.403 mmol)으로부터, 화합물 162(0.0502 g, 91%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 516 (M+H)+.
실시예 162(화합물 163)
실시예 111과 동일하게 하여, 실시예 159에서 얻어진 화합물 160(0.0151 g, 0.0319 mmol), 초산(0.013 mL, 0.228 mmol), 아세트알데히드(0.00705 g, 0.160 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.0405 g, 0.191 mmol)으로부터, 화합물 163(0.00510 g, 32%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 501 (M+H)+.
실시예 163(화합물 164)
공정 1
참고예 14의 공정 1과 동일하게 하여, 4-벤조일피페리딘 염산염(0.721 g, 3.19 mmol), 이탄산-디-tert-부틸(1.66 g, 7.61 mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.280 g, 2.29 mmol)으로부터, 4-벤조일-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(0.923 ㎎, 99%)을 얻었다.
공정 2
참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4-벤조일-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘(1.09 g, 3.77 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(1.44 g, 11.3 mmol)으로부터, 페닐(N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메타논=티오세미카르바존(0.326 g, 24%)을 얻었다.
공정 3
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 페닐(N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메타논=티오세미카르바존(0.120 g, 0.331 mmol), 피리딘(0.128 mL, 1.58 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.147 mL, 1.32 mmol)로부터, 화합물 164(0.148 g, 84%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 531 (M+H)+.
실시예 164(화합물 165)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 163에서 얻어진 화합물 164(0.100 g, 0.188 mmol) 및 트리플루오로초산(0.300 mL, 0.317 mmol)으로부터, 화합물 165(0.0815 g, 99%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 431 (M+H)+.
실시예 165(화합물 166)
실시예 111과 동일하게 하여, 실시예 164에서 얻어진 화합물 165(0.0307 g, 0.0713 mmol), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.0907 g, 0.428 mmol), 초산(0.025 mL, 0.437 mmol) 및 아세트알데히드(0.020 mL, 0.357 mmol)로부터, 화합물 166(0.0220 g, 67%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 459 (M+H)+.
실시예 166(화합물 167)
실시예 163의 공정 2에서 얻어진 페닐(N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메타논=티오세미카르바존(0.204 g, 0.563 mmol)을 무수초산(2.0 mL, 21.2 mmol)에 용해하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가하여 교반하였다. 석출된 백색 결정을 여과하여 모으고, 클로로포름에 용해시킨 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 167(0.214 g, 85%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 447 (M+H)+.
실시예 167(화합물 168)
실시예 166에서 얻어진 화합물 167(0.210 g, 0.470 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해하고, 염화세륨·7수화물(0.175 g, 0.470 mmol) 및 수소화붕소나트륨(0.178 g, 0.470 mmol)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=9/1)로 정제함으로써, 화합물 168(0.136 g, 71%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 405 (M+H)+.
실시예 168(화합물 169)
실시예 86과 동일하게 하여, 실시예 167에서 얻어진 화합물 168(0.136 g, 0.332 mmol), 피리딘(0.0652 mL, 0.806 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.749 mL, 0.672 mmol)로부터, 화합물 169(0.139 g, 86%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 489 (M+H)+.
실시예 169(화합물 170)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 168에서 얻어진 화합물 169(0.139 g, 0.284 mmol) 및 트리플루오로초산(0.900 mL, 0.951 mmol)으로부터, 화합물 170(0.0997 g, 90%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 389 (M+H)+.
실시예 170(화합물 171)
실시예 111과 동일하게 하여, 실시예 169에서 얻어진 화합물 170(0.0313 g, 0.0806 mmol), 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(0.103 g, 0.484 mmol), 초산(0.025 mL, 0.437 mmol) 및 아세트알데히드(0.0224 mL, 0.403 mmol)로부터, 화합물 171(0.0211 g, 63%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 417 (M+H)+.
실시예 171(화합물 172)
참고예 43에서 얻어진 화합물 rr(0.119 g, 0.213 mmol)을 tert-부틸알코올(2.0 mL)에 용해하고, N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민(0.329 mL, 2.13 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.263 g, 2.34 mmol)를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에, 물 및 1.0 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20/1)로 정제함으로써, 화합물 172(0.068 g, 58%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 549 (M+H)+.
실시예 172(화합물 173)
실시예 37과 동일하게 하여, 실시예 171에서 얻어진 화합물 172(0.116 g, 0.211 mmol) 및 트리플루오로초산(0.300 mL, 0.317 mmol)으로부터, 화합물 175(0.0186 g, 20%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 449 (M+H)+.
실시예 173(화합물 174)
참고예 43에서 얻어진 화합물 rr(0.103 g, 0.184 mmol)을 tert-부틸알코올(5.0 mL)에 용해하고, 2-메르캅토에틸아민 염산염(0.103 ㎎, 0.184 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.206 g, 1.84 mmol)를 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물 및 1.0 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/암모니아=9/1/1)로 정제함으로써, 화합물 174(0.0574 g, 67%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 465 (M+H)+.
실시예 174(화합물 175)
실시예 171과 동일하게 하여, 참고예 44에서 얻어진 화합물 ss(0.218 g, 0.380 mmol)를 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민(0.306 mL, 1.90 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.426 g, 3.80 mmol)와 반응시켰다. 이어서, 실시예 37과 동일하게 하여, 트리플루오로초산(0.500 mL, 0.528 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 175(0.0346 g, 46%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 463 (M+H)+.
실시예 175(화합물 176)
실시예 173과 동일하게 하여, 참고예 44에서 얻어진 화합물 ss(0.122 g, 0.213 mmol), 2-메르캅토에틸아민 염산염(0.122 g, 0.107 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드(0.239 g, 2.13 mmol)로부터, 화합물 176(0.0626 g, 62%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 479 (M+H)+.
실시예 176(화합물 177)
공정 1
2-히드록시아세토페논(1.03 g, 7.60 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해하고, 무수초산(1.20 mL, 12.7 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(1.03 g, 8.41 mmol)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨 으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=20/1→10/1)로 정제함으로써, 2-아세톡시아세토페논(0.941 g, 69%)을 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00033
공정 2
상기에서 얻어진 2-아세톡시아세토페논(0.637 g, 3.57 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해하고, 티오세미카르바지드 염산염(508 ㎎, 3.98 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 잔사를 디클로로메탄(15 mL)에 현탁하고, 피리딘(1.00 mL, 12.4 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드(1.40 mL, 11.4 mmol)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1→2/1)로 정제함으로써, 화합물 177(0.592 g, 39%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 420 (M+H)+.
실시예 177(화합물 178)
참고예 23에서 얻어진 화합물 w(0.304 g, 0.806 mmol)를 디클로로메탄(15 mL)에 용해하고, N,N'-카르보닐디이미다졸(0.539 g, 3.32 mmol)을 첨가하여, 실온 에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1→2/1→1/1)로 정제함으로써, 화합물 178(0.360 g, 95%)을 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00034
실시예 178(화합물 179)
실시예 177에서 얻어진 화합물 178(30.8 ㎎, 0.0653 mmol)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, 2-아미노에탄올(0.0784 mL, 1.31 mmol)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(초산에틸)로 정제함으로써, 화합물 179(27.1 ㎎, 89%)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 465 (M+H)+.
실시예 179(화합물 180)
실시예 178과 동일하게 하여, 실시예 177에서 얻어진 화합물 178(30.8 ㎎, 0.0653 mmol) 및 N-에틸에틸렌디아민(0.138 mL, 1.31 mmol)으로부터, 화합물 180(23.6 ㎎, 74%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 492 (M+H)+.
실시예 180(화합물 181)
실시예 178과 동일하게 하여, 실시예 177에서 얻어진 화합물 178(30.8 ㎎, 0.0653 mmol) 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘(0.166 mL, 1.31 mmol)으로부터, 화합물 181(26.5 ㎎, 78%)을 얻었다.
ESI-MS m/z: 518 (M+H)+.
실시예 181(화합물 182)
참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.189 g, 0.469 mmol)를 메탄올(6 mL)에 용해하고, O-메틸히드록실아민 염산염(51.7 ㎎, 0.619 mmol)을 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=60/1)로 정제함으로써, 화합물 182(0.174 g, 86%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 433 (M+H)+.
실시예 182(화합물 183)
실시예 181과 동일하게 하여, 참고예 8에서 얻어진 화합물 g(0.191 g, 0.474 mmol) 및 염화히드록실암모늄(42.5 ㎎, 0.612 mmol)으로부터, 화합물 183(0.146 g, 73%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 419 (M+H)+.
이하에, 참고예 1~44에서 얻어진 화합물 a~ss의 구조를 표 9~표 12에 나타낸다.
Figure 112005072201449-PCT00035
Figure 112005072201449-PCT00036
Figure 112005072201449-PCT00037
Figure 112005072201449-PCT00038
Figure 112005072201449-PCT00039
참고예 1(화합물 a)
공정 1
티오세미카르바지드 염산염(8.30 g, 65.1 mmol)을 메탄올(50 mL)과 증류수(50 mL)의 혼합용액에 용해하고, 벤조일 초산에틸(17.0 mL, 98.2 mmol) 및 농염산(1.00 mL, 12.0 mmol)을 첨가하여, 실온에서 11시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 모아, 메탄올로 세정한 후, 건조하여, 3-페닐-3-티오세미카르바조노프로피온산 에틸에스테르(11.1 g, 64%)를 얻었다.
공정 2
상기에서 얻어진 3-페닐-3-티오세미카르바조노프로피온산 에틸에스테르(2.03 g, 7.65 mmol)를 디클로로메탄(40 mL)에 용해하고, 피리딘(4.00 mL, 49.7 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(5.60 mL, 45.5 mmol)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=20/1→9/1)로 정제함으로써, 화합물 a(3.25 g, 98%)를 얻었다.
참고예 2(화합물 b)
참고예 1에서 얻어진 화합물 a(519 ㎎, 1.20 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 수소화 디이소부틸알루미늄의 0.93 mol/L 헥산용액(5.30 mL, 4.93 mmol)을 첨가하여, 2.5시간 교반하였다. 반응액에 무수 황산나트륨 및 포화 황산나트륨수용액을 첨가하고, 추가로 1시간 교반한 후, 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1→2/1)로 정제함으로써, 화합물 b(348 ㎎, 74%)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 392 (M+H)+.
참고예 3(화합물 c)
참고예 2에서 얻어진 화합물 b(234 ㎎, 0.597 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 이크롬산 피리디늄(783 ㎎, 2.08 mmol)을 첨가하여, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 얻어진 여액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=4/1→2/1)로 정제함으로써, 화합물 c(155 ㎎, 67%)를 얻었다.
참고예 4(화합물 d)
참고예 3에서 얻어진 화합물 c(55.8 ㎎, 0.143 mmol)를 1,2-디클로로에탄(5 mL)에 용해하고, 초산(0.0450 mL, 0.786 mmol), n-프로필아민(0.0538 mL, 0.654 mmol) 및 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(130 ㎎, 0.612 mmol)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액(30 mL)을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올/농암모니아수=100/10/1)로 정제함으로써, 화합물 d(51.9 ㎎, 84%)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 865 (2M+H)+.
참고예 6(화합물 e)
공정 1
참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 3-카르보메톡시-1-페닐-1-프로파논(8.13 g, 42.3 mmol)과 티오세미카르바지드(3.86 g, 42.3 mmol)로부터, 3-카르보메톡시-1-페닐-1-프로파논=티오세미카르바존(10.6 g, 94%)을 얻었다.
공정 2
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 3-카르보메톡시-1-페닐-1-프로파논=티오세미카르바존(7.76 g, 29.2 mmol), 피리딘(11.3 mL, 140 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(14.4 mL, 117 mmol)로부터, 화합물 e(9.70 g, 77%)를 얻었다.
화합물 7(화합물 f)
참고예 2와 동일하게 하여, 참고예 6에서 얻어진 화합물 e(1.50 g, 3.46 mmol) 및 수소화 디이소부틸알루미늄의 0.93 mol/L 헥산용액(12.5 mL, 11.6 mmol)으로부터, 화합물 f(1.49 g, 100%)를 얻었다.
참고예 8(화합물 g)
참고예 3과 동일하게 하여, 참고에 7에서 얻어진 화합물 f(1.00 g, 2.47 mmol) 및 이크롬산 피리디늄(2.94 g, 7.81 mmol)으로부터, 화합물 g(517 ㎎, 52%)를 얻었다.
참고예 9(화합물 h)
공정 1
참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 4-카르보메톡시-1-페닐-1-부타논(0.588 g, 2.85 mmol) 및 티오세미카르바지드(0.260 g, 2.85 mmol)로부터 4-카르보메톡시-1-페닐-1-부타논-티오세미카르바존(0.700 g, 88%)을 얻었다.
공정 2
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4-카르보메톡시-1-페닐-1-부타논=티오세미카르바존(0.700 g, 2.51 mmol), 피리딘(0.431 mL, 5.34 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.549 mL, 4.45 mmol)로부터, 화합물 h(318 ㎎, 64%)를 얻었다.
참고예 10(화합물 i)
참고예 2와 동일하게 하여, 참고예 9에서 얻어진 화합물 h(667 ㎎, 1.49 mmol) 및 수소화리튬알루미늄의 1.00 mol/L 헥산용액(3.00 mL, 3.00 mmol)으로부터, 화합물 i(0.393 g, 63%)를 얻었다..
ESI-MS m/z: 418 (M-H)-.
참고예 11(화합물 j)
참고예 3과 동일하게 하여, 참고예 10에서 얻어진 화합물 i(338 ㎎, 0.805 mmol) 및 이크롬산 피리디늄(878 ㎎, 2.33 mmol)으로부터, 화합물 j(189 ㎎, 56%)를 얻었다.
참고예 12(화합물 k)
공정 1
2-아미노아세토페논 염산염(2.93 g, 17.1 mmol)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해하고, 이탄산-디-tert-부틸(5.09 g, 22.9 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.21 g, 18.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1)로 정제하고, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논(865 ㎎, 21%)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻어진 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논(851 ㎎, 3.62 mmol)을 메탄올(20 mL)에 용해하고, 티오세미카르바지드 염산염(1.03 g, 8.04 mmol)을 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존을 얻었다. 얻어진 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고, 피리딘(1.75 mL, 21.7 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(2.23 mL, 18.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1)로 정제하여, 화합물 k(910 ㎎, 53%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+.
참고예 13(화합물 m)
참고예 12에서 얻어진 화합물 k(369 ㎎, 0.770 mmol)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 트리플루오로초산(1.0 mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거하고, 화합물 m을 트리플루오로초산염(436 ㎎, 100%)으로서 얻었다.
참고예 14(화합물 n)
공정 1
초산팔라듐(II)(125 ㎎, 0.559 mmol) 및 트리페닐포스핀(317 ㎎, 1.21 mmol)을 THF(50 mL)에 용해하였다. 이 용액에 N-tert-부톡시카르보닐-β-알라닌(2.07 g, 10.9 mmol), 페닐보론산(1.61 g, 13.2 mmol), 증류수(0.477 mL, 26.5 mmol) 및 트리메틸초산 무수물(3.23 mL, 15.9 mmol)을 첨가한 후, 60℃로 가열하여, 24시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1)로 정제하여, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오페논(1.85 g, 68%)을 얻었다.
공정 2
상기에서 얻어진 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-프로피오페논(513 ㎎, 2.06 mmol)을 메탄올(40 mL)에 용해하였다. 이 용액에 티오세미카르바지드 염산염(562 ㎎, 4.40 mmol)을 첨가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 담황색 고체(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존;513 ㎎)를 얻었다. 얻어진 고체의 일부(198 ㎎)를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 피리딘(0.300 mL, 3.73 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.415 mL, 3.37 mmol)을 첨가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 실온에서 추가로 1시간 교반한 후, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산/초산에틸=2/1)로 정제하여, 화합물 n(319 ㎎, 82%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 491 (M+H)+.
참고예 15(화합물 o)
실시예 37과 동일하게 하여, 참고예 14에서 얻어진 화합물 n(274 ㎎, 0.557 mmol) 및 트리플루오로초산(1.0 mL)으로부터, 화합물 o를 트리플루오로초산염(252 ㎎, 90%)으로서 얻었다.
APCI-MS m/z: 391 (M+H)+.
참고예 16(화합물 p)
수산화나트륨(2.68 g, 66.9 mmol)을 물(2 mL)에 용해하여, 1,4-디옥산(4 mL)을 첨가하고, 이어서 참고예 9에서 얻어진 화합물 h(9.65 g, 22.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 1 mol/L 염산(20 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하고, 석출된 백색 결정을 여과하여 모았다. 얻어진 백색 결정을 물, 추가로 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압 건조함으로써 화합물 p(9.17 g, 95%)를 얻었다.
참고예 17(화합물 q)
참고예 16에서 얻어진 화합물 p(4.44 g, 10.2 mmol)를 tert-부탄올(100 mL)에 용해하고, 80℃로 가열하였다. 이 용액에 트리에틸아민(1.4 mL, 10.2 mmol) 및 아지드화 디페닐포스포릴(2.2 mL, 10.2 mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 9시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 물(100 mL)을 첨가하여 초산에틸(300 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화식염수(50 mL)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/1)로 정제함으로써, 화합물 q(1.91 g, 3.78 mmol)를 얻었다.
참고예 18(화합물 r)
참고예 17에서 얻어진 화합물 q(1.91 g, 3.78 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸(50 mL)에 용해하고, 실온에서 30분간 정치(靜置)하였다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 r의 염산염(1.43 g, 3.24 mmol)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 405 (M+H)+.
참고예 19(화합물 s)
참고예 7에서 얻어진 화합물 f(508 ㎎, 1.25 mmol)를 디클로로메탄(20 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.251 mL, 1.80 mmol)을 첨가하여, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.116 mL, 1.50 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거함으로써, 화합물 s(0.623 g, 99%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 484 (M+H)+.
참고예 20(화합물 t)
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 참고예 6의 공정 1에서 얻어진 3-메톡시카르보닐-1-페닐-1-프로파논=티오세미카르바존(1.00 g, 3.58 mmol)을 이소부티릴 클로라이드(1.49 mL, 14.3 mmol) 및 피리딘(1.48 mL, 17.2 mmol)과 반응시켰다.
이어서, 상기의 반응생성물을 5 mol/L 수산화나트륨수용액(10 mL) 및 메탄올(20 mL)의 혼합용액에 용해하고, 2시간 격렬하게 교반하였다. 반응혼합물을 1 mol/L 염산(200 mL)에 적하하고, 석출된 백색 침전물을 여과하고 모아, 진공 건조함으로써 화합물 t(1.39 g, 99%)를 얻었다.
참고예 21(화합물 u)
참고예 20에서 얻어진 화합물 t(1.39 g, 3.55 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하였다. 이 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.416 g, 4.26 mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸(0.634 g, 3.91 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 1 mol/L 염산 및 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올=99/1→95/1)로 정제함으로써, 화합물 u(1.02 g, 66%)를 얻었다.
참고예 22(화합물 v)
참고예 21에서 얻어진 화합물 u(0.372 g, 0.856 mmol)를 THF(15 mL)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각한 후, 수소화 디이소부틸알루미늄의 1.01 mol/L 헥산용액(1.68 mL, 1.70 mmol)을 첨가하고, 2.5시간 교반하였다. 반응액에 무수 황산나트륨 및 포화 황산나트륨수용액을 첨가하고, 추가로 1시간 교반한 후, 여과하였다. 여액을 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=3/1)로 정제함으로써, 화합물 v(0.249 g, 77%)를 얻었다.
참고예 23(화합물 w)
실시예 176에서 얻어진 화합물 177(0.585 g, 1.40 mmol)을 메탄올(15 mL)에 용해하고, 나트륨메톡시드(0.170 g, 3.14 mmol)를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/초산에틸=9/1→4/1→2/1→1/1)로 정제함으로써, 화합물 w(0.206 g, 39%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 378 (M+H)+.
참고예 24(화합물 x)
수산화나트륨(2.7 g, 67 mmol)을 물(23 mL)에 용해하고, 메탄올(30 mL)을 첨가하였다. 이 용액에, 참고예 9에서 얻어진 화합물 h(254 ㎎, 0.567 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산(20 mL) 및 물(30 mL)을 첨가하고, 석출된 백색 고체를 여과하여 모았다. 얻어진 고체를 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 화합물 x(234 ㎎, 95%)를 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00040
참고예 25(화합물 y)
공정 1
숙신산 모노메틸(1.00 g, 7.57 mmol), 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐보론산(2.23 g, 8.84 mmol), 트리페닐포스핀(0.280 g, 1.07 mmol) 및 초산팔라듐(II)(0.10 g, 0.46 mmol)을 THF(20 mL)에 현탁하고, 물(0.340 mL, 18.9 mmol) 및 무수 피바린산(2.30 mL, 11.3 mmol)을 첨가하여, 아르곤분위기하, 60℃에서 33시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 물 및 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔사를 12연속 병렬 분취 크로마토그래피(야마젠: Hi-Flash™ column, 헥산→헥산/초산에틸=3/2)로 정제함으로써, 4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥소페닐)-4-옥소부티르산 메틸에스테르(557 ㎎, 23%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 323 (M+H)+.
공정 2
참고예 1의 공정 1과 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥소페닐)-4-옥소부티르산 메틸에스테르(557 ㎎, 1.73 mmol)를 농염산(수방울) 및 티오세미카르바지드(481 ㎎, 5.28 mmol)와 반응시킴으로써, 4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥소페닐)-4-티오세미카르바조노부티르산 메틸에스테르(540 ㎎, 79%)를 얻었다.
공정 3
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 4-(3-tert-부틸디메틸실릴옥소페닐)-4-티오세미카르바조노부티르산 메틸에스테르(540 ㎎, 1.37 mmol)를 피리딘(0.662 mL, 8.19 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(1.00 mL, 8.12 mmol)과 반응시킴으로써, 화합물 y(309 ㎎, 40%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 564 (M+H)+.
참고예 26(화합물 z)
참고예 25에서 얻어진 화합물 y(246 ㎎, 0.436 mmol)를 THF(10 mL)에 용해하고, 빙냉하, 수소화 디이소부틸알루미늄(1.01 mol/L 톨루엔용액, 1.38 mL, 1.39 mmol)을 첨가하여, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 추가로 반응액에 수소화 디이소부틸알루미늄(1.01 mol/L 톨루엔용액, 0.86 mL, 0.87 mmol)을 첨가하고, 1시간 교반한 후, 포화 황산나트륨수용액 및 무수 황산나트륨을 첨가하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 침전을 여과 분별하고, 감압 농축한 후, 잔사를 12연속 병렬 분취 크로마토그래피(헥산→헥산/초산에틸=1/1)로 정제함으로써, 화합물 z(145 ㎎, 62%)를 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00041
참고예 27(화합물 aa)
참고예 26에서 얻어진 화합물 z(72 ㎎, 0.13 mmol)를 디클로로메탄(1 mL)에 용해하고, 이크롬산 피리디늄(156 ㎎, 0.415 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 침전물을 여과 분별하고, 침전물을 클로로포름으로 세정한 후, 여액 및 세정액을 모아, 감압 농축하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름/아세톤=9/1)로 정제함으로써, 화합물 aa(43 ㎎, 60%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 534 (M+H)+.
참고예 28(화합물 bb)
참고예 14의 공정 2의 중간체로서 얻어지는 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오페논=티오세미카르바존(4.07 g, 12.6 mmol)을 아세톤(20 mL)에 용해하고, 피리딘(5.4 mL, 63.1 mmol) 및 무수초산(6.0 mL, 63.1 mmol)을 첨가하여, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(30 mL) 및 히드라진·1수화물(20 mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사에 디이소프로필에테르(30 mL)를 첨가하고, 리슬러리한 후, 불용물을 여과하여 모으고, 감압 건조함으로써 화합물 bb(4.38 g, 95%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 365 (M+H)+.
참고예 29(화합물 cc)
실시예 88과 동일하게 하여, 참고예 28에서 얻어진 화합물 bb(103 ㎎, 0.283 mmol), 4-브로모부티릴 클로라이드(0.082 mL, 0.707 mmol), 피리딘(0.072 mL, 0.848 mmol) 및 초산나트륨(232 ㎎, 2.83 mmol)으로부터, 화합물 cc(103 ㎎, 84%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 433 (M+H)+.
실시예 30(화합물 dd)
실시예 81과 동일하게 하여, 참고예 28에서 얻어진 화합물 bb(400 ㎎, 1.10 mmol), 피리딘(0.222 mL, 2.75 mmol), 5-브로모발레릴 클로라이드(0.367 mL, 2.75 mmol) 및 초산나트륨(225 ㎎, 2.75 mmol)으로부터, 화합물 dd(490 ㎎, 100%)를 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00042
참고예 31(화합물 m의 염산염)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 참고예 12에서 얻어진 화합물 k(3.13 g, 6.57 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(30 mL)으로부터, 화합물 m의 염산염(2.80 g, 정량적)을 얻었다.
Figure 112005072201449-PCT00043
참고예 32(화합물 ff)
참고예 31에서 얻어진 화합물 m의 염산염(2.80 g, 6.78 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 현탁하고, 빙냉하, 트리에틸아민(3.80 mL, 27.3 mmol) 및 3-클로로프로판설포닐 클로라이드(1.24 mL, 10.2 mmol)를 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 물 및 1 mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르 및 초산에틸의 혼합용매로 분쇄함으로써, 화합물 ff(3.01 g, 86%)를 얻었다.
ESI-MS m/z: 515, 517 (M-H)-.
참고예 33(화합물 gg)
참고예 12의 공정 2의 중간체로서 얻어진 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세토페논=티오세미카르바존(2.91 g, 9.44 mmol)에 무수초산(30 mL)을 첨가하고, 130℃에서 5분간, 이어서 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방냉 후, 디이소프로필에테르와 헥산의 혼합용매로 분쇄함으로써, 화합물 gg(2.06 g, 56%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 393 (M+H)+.
참고예 34(화합물 hh)
참고예 33에서 얻어진 화합물 gg(2.01 g, 5.12 mmol)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해하고, 히드라진·1수화물(8.0 mL, 0.16 mol)을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 12연속 병렬 분취 크로마토그래피(야마젠: Hi-Flash™ column, 헥산/초산에틸=2/3)로 정제함으로써, 화합물 hh(1.42 g, 79%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 351 (M+H)+.
참고예 35(화합물 ii)
실시예 88과 동일하게 하여, 참고예 34에서 얻어진 화합물 hh(1.01 g, 2.88 mmol)를 피리딘(0.585 mL, 7.23 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드(0.840 mL, 7.24 mmol)와 반응시킨 후, 이어서, DMSO(20 mL) 중, 초산나트륨(608 ㎎, 7.41 mmol)으로 처리함으로써, 화합물 ii(0.99 g, 82%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 419 (M+H)+.
참고예 36(화합물 jj)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 참고예 35에서 얻어진 화합물 ii(3.81 g, 9.10 mmol)를 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(30 mL)에 용해하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사를 디에틸에테르로 리슬러리함으로써 화합물 jj(2.64 g, 91%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 319 (M+H)+.
참고예 36(화합물 kk)
실시예 81과 동일하게 하여, 참고예 34에서 얻어진 화합물 hh(1.57 g, 4.48 mmol), 피리딘(1.20 mL, 13.4 mmol), 5-브로모발레릴 클로라이드(1.50 mL, 11.2 mmol) 및 초산나트륨(3.7 g, 44.8 mmol)으로부터 화합물 kk(1.85 g, 95%)를 얻었다.
APCI-MS m/z: 433 (M+H)+.
참고예 37(화합물 mm)
실시예 77의 공정 5와 동일하게 하여, 참고예 36에서 얻어진 화합물 kk(1.85 g, 4.28 mmol) 및 4 mol/L 염화수소-초산에틸용액(20 mL)으로부터, 화합물 mm(1.42 g, 90%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 333 (M+H)+.
참고예 39(화합물 nn)
공정 1
실시예 77의 공정 3과 동일하게 하여, 5-(에톡시카르보닐)발레로페논(0.299 g, 1.28 mmol) 및 티오세미카르바지드 염산염(0.490 g, 3.84 mmol)으로부터, 5-(메톡시카르보닐)발레로페논=티오세미카르바존(정량적)을 얻었다.
공정 2
참고예 1의 공정 2와 동일하게 하여, 상기에서 얻어진 5-(메톡시카르보닐)발레로페논=티오세미카르바존(0.233 g, 0.994 mmol), 피리딘(0.387 mL, 4.78 mmol) 및 염화트리메틸아세틸(0.444 mL, 3.98 mmol)로부터, 화합물 nn(0.200 g, 42%)을 얻었다.
참고예 40(화합물 oo)
참고예 20과 동일하게 하여, 참고예 39에서 얻어진 화합물 nn(0.200 g, 0.420 mmol), 5 mol/L 수산화나트륨수용액(10 mL) 및 메탄올(20 mL)로부터 화합물 oo(0.185 g, 98%)를 얻었다.
참고예 41(화합물 pp)
참고예 21과 동일하게 하여, 참고예 40에서 얻어진 화합물 oo(0.200 g, 0.447 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸(79.8 g, 492 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(6.2 g, 64.0 mmol)으로부터, 화합물 pp(0.198 g, 90%)를 얻었다.
참고예 42(화합물 qq)
참고예 22와 동일하게 하여, 참고예 41에서 얻어진 화합물 pp(0.198 g, 0.404 mmol) 및 수소화 디이소부틸알루미늄(0.95 mol/L 헥산용액, 0.51 mL, 0.485 mmol)으로부터, 화합물 qq(0.154 g, 88%)를 얻었다.
참고예 43(화합물 rr)
참고예 7에서 얻어진 화합물 f(0.541 g, 1.33 mmol)를 디클로로메탄(7.0 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.464 mL, 3.33 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(259 ㎎, 1.36 mmol)를 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 1.0 mol/L 염산 및 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 화합물 rr(0.515 g, 69%)을 얻었다.
APCI-MS m/z: 560 (M+H)+.
참고예 44(화합물 ss)
참고예 43과 동일하게 하여, 참고예 10에서 얻어진 화합물 i(0.405 g, 0.965 mmol), 트리에틸아민(0.336 mL, 2.41 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(202 ㎎, 1.06 mmol)로부터, 화합물 ss(0.277 g, 50%)를 얻었다.
제조예 1 정제(錠劑)(화합물 7)
통상적인 방법에 의해, 다음의 조성으로 되는 정제를 조제한다. 화합물 7, 40 g, 유당 286.8 g 및 감자전분 60 g을 혼합하고, 여기에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 이 혼합물을 통상적인 방법에 의해 연합(練合)하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 여기에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 mm의 공이를 가진 타정기(기쿠스이사제 RT-15형)로 타정을 행하여, 정제(1정당 활성성분 20 ㎎을 함유한다)를 얻는다.
처방 화합물 7 20 ㎎
유당 143.4 ㎎
감자전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
본 발명에 의해, 세포증식이 관여하는 질환의 치료, 예를 들면 악성종양(유방암, 위암, 난소암, 대장암, 폐암, 뇌종양, 후두암, 혈액계의 암, 방광암 및 전립선암을 포함하는 뇨생식관의 암, 신장암, 피부암, 간암, 췌장암, 자궁암 등), 재협착, 심비대, 면역질환 등의 치료에 유용한 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염이 제공된다.

Claims (34)

  1. 화학식 I
    Figure 112005072201449-PCT00044
    <화학식 중, R1은 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 -COR5(식 중, R5는 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타낸다)
    를 나타내거나, 또는 R1과 R2가 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하며,
    R3는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내고,
    R4는 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내며,
    A는 -(CH2)n-(식 중, n은 1~6의 정수를 나타낸다) 또는 화학식 II
    [화학식 II]
    Figure 112005072201449-PCT00045
    (화학식 중, m은 0~2의 정수를 나타내고, Z는 B와 결합하는 CH 또는 질소원자를 나타낸다)
    를 나타내며,
    (i) A가 -(CH2)n-이고, n이 1 또는 2일 때,
    B는 -NR6R7{식 중, R6는 수소원자 또는 저급 알킬을 나타내고, R7은 치환 저급 알킬, -COR8[식 중, R8은 치환 저급 알킬(다만, 트리플루오로메틸은 아니다), 치환 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는 R9과 R10이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)을 나타낸다]을 나타내거나, 또는 R6와 R7이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다},
    -OR11(식 중, R11은 치환 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 저급 알킬카르바모일, 치환 또는 비치환의 디저급 알킬카르바모일 또는 치환 또는 비치환의 복소환 카르보닐을 나타낸다),
    -SR12(식 중, R12는 상기 R11과 동일한 정의이다), 또는
    CH=NR13(식 중, R13은 히드록시 또는 치환 또는 비치환의 저급 알콕시를 나타낸다)을 나타내고,
    (ii) A가 -(CH2)n-이고, n이 3~6의 정수일 때,
    B는 -NR14R15{식 중, R14 및 R15은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, -COR16[식 중, R16은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시, 치환 또는 비치환의 아릴옥시 또는 -NR17R18(식 중, R17 및 R18은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴 또는 치환 또는 비치환의 복소환기를 나타내거나, 또는
    R17과 R18이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)을 나타낸다] 또는 -SO2R19[식 중, R19은 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐, 치환 또는 비치환의 시클로알킬, 치환 또는 비치환의 아릴, 치환 또는 비치환의 복소환기 또는 -NR20R21(식 중, R20 및 R21은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알케닐, 치환 또는 비치환의 저급 알키닐 또는 치환 또는 비치환의 시클로알킬을 나타내거나, 또는 R20와 R21이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다)을 나타낸다]을 나타내거나, 또는 R14과 R15이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성한다},
    -OR22(식 중, R22는 상기 R11과 동일한 정의이다.),
    -SR23(식 중, R23는 상기 R11과 동일한 정의이다), 또는
    -CH=NR24(식 중, R24는 상기 R13과 동일한 정의이다)를 나타내고,
    (iii) A가 화학식 II일 때,
    B는 수소원자, 치환 또는 비치환의 저급 알킬, 치환 또는 비치환의 저급 알카노일, 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬설포 닐을 나타낸다>
    으로 표시되는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자 또는 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -COR5(식 중, R5는 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, R5가 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R5가 tert-부틸인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 tert-부틸인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 치환 또는 비치환의 아릴인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 페닐인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -(CH2)n-(식 중, n은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, n이 1 또는 2인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, B가 -NR6R7(식 중, R6 및 R7은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R6가 수소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, R7이 -COR8(식 중, R8은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 제12항에 있어서, R6와 R7이 인접하는 질소원자와 하나가 되어 치환 또는 비치환의 복소환기를 형성하는 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  16. 제10항에 있어서, n이 3~6의 정수인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제10항에 있어서, n이 3인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, B가 -NR14R15(식 중, R14 및 R15은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  19. 제18항에 있어서, R14이 수소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R15이 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서, R15이 -COR16(식 중, R16은 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  22. 제21항에 있어서, R16이 치환 또는 비치환의 복소환기인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  23. 제21항에 있어서, R16이 -NR17R18(식 중, R17 및 R18은 각각 상기와 동일한 정의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  24. 제18항 또는 제19항에 있어서, R15이 -SO2R19(식 중, R19은 상기와 동일한 정 의이다)인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 II인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  26. 제25항에 있어서, Z가 질소원자인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, B가 수소원자 또는 치환 또는 비치환의 저급 알킬인 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 M기 키네신 이지파이브(Eg5) 저해제.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 항종양제.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 M기 키네신 Eg5 저해방법.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 악성종양의 치료방법.
  33. M기 키네신 Eg5 저해제의 제조를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
  34. 항종양제의 제조를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 티아디아졸린 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용.
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