KR20050025189A - 화학 화합물 - Google Patents

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클라크데이비드스티븐
데이비크리스토퍼다니엘
하그레아베스로드니브라이언
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

본 발명은 11βHSD1 억제에 유용한 하기 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
화학식(I)
[상기 식 중에서, 가변적인 기들은 본 명세서에 정의되어 있는 바와 같음]

Description

화학 화합물{CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 화학 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 이 화합물은 사람 11-β-히드로스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소(11βHSD1) 억제 활성을 지니며, 따라서 대사 증후군을 비롯한 질환 상태의 치료에 유용하고, 온혈 동물, 예컨대 사람의 치료 방법에 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 사람과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1을 억제하는 약제의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루코코르티코이드(사람내 코르티솔, 설치류내 코르티코스테론)는 카운터 조절 호르몬이다. 즉 이는 인슐린의 작용을 반대한다(Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). 상기 글루코코르티코이드는 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)에 관련된 간장 효소의 발현을 조절하고, 지방 조직으로부터 글리세롤을 방출시키고(증가된 지방분해) 근육으로부터 아미노산을 방출시킴으로써(증가된 단백질 합성 및 증가된 단백질 분해) 기질 공급을 증가시킨다. 또한, 글루코코르티코이드는 트리글리세라이드를 저장할 수 있는 전구 지방세포(pre-adipocyte)에서 숙성 지방세포로의 분화에서 중요하다(Bujalska IJ etal. 1999; Endocrinology 140, 3188-3196). 이는 "스트레스"에 의해 유도된 글루코코르티코이드가 복부 비만과 관련되어 있는 질환 상태에서 중요할 수 있으며, 상기 복부 비만은 그 자체가 타입 2 당뇨병, 고혈압 및 심혈관 질환에 있어 강한 위험 인자이다(Bjorntorp P & Rosmond R 2000 ; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
현재, 글루코코르티코이드 활성은 코르티솔의 분비에 의해 단순 제어될 뿐만 아니라 11-베타 히드록시스테로이드 탈수소효소, 11βHSD1(코르티손을 활성화시킴) 및 11βHSD2(코르티솔을 불활성화시킴)에 의한 활성 코르티솔 및 비활성 코르티손을 세포내 상호전환시킴으로써 조직 수준에서 제어된다는 점이 잘 정립되어 있다(Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12,446-453). 이러한 기작이 사람에서 중요할 수 있다는 점은, 11βHSD1이 활성 글루코코르티코이드의 조직 수준을 감소시킴으로써 인슐린의 효과를 당연히 조절한다는 점(Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159)을 나타내는 증가된 인슐린 감도를 유도하는 카벤옥솔론(11 βHSD1 및 11 βHSD2를 모두 억제하는 항궤양성 약물) 치료를 이용하여 처음으로 보여주었다(Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
임상적으로, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)은 코르티솔 과량과 관련이 있고, 바꾸어 말하면 당내성(glucose intolerance), 복부 비만(이러한 데포에서 예비지방세포 분화의 자극에 의해 야기됨), 이상지혈증 및 고혈압과 관련이 있다. 쿠싱 증후군은 대사 증후군과 다수의 선명한 유사물을 나타낸다. 대사 증후군이 일반적으로 과도하게 순환하는 코르티솔 수준과 관련이 없다고 할지라도(Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), 조직 내에서 비정상적으로 높은 11βHSD1 활성은 동일한 효과를 가질 것으로 예상된다. 비만 남성에 있어서는 여윈 대조군과 유사하거나 더 낮은 혈장 코르티솔 수준을 보유하고 있음에도 불구하고, 피하내 지방에서 활성은 크게 향상된다(Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). 게다가, 대사 증후군과 관련이 있는 복부 지방은 피하내 지방보다 훨씬 더 높은 수준의 11βHSD1 활성을 발현한다(Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349,1210-1213). 따라서, 글루코코르티코이드, 11βHSD1 및 대사 증후군 사이의 유대가 있는 것으로 나타난다.
11βHSD1 녹-아웃 마우스는 절식에 반응하는 글루코네오제닉(gluconeogenic) 효소의 감소되는 글루코코리티코이드 유도된 활성화 및 스트레스 또는 비만에 반응하는 보다 낮은 혈장 글루코즈 수준을 나타내는데(Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94,14924-14929), 이는 타입 2 당뇨병에서 혈장 글루코즈 및 가장 글루코즈 유출을 저하시키는 경우 11βHSD1의 억제 유용성을 나타낸다. 더구나, 그 마우스는 낮은 트리글리세라이드, 증가된 HDL 콜레스테롤 및 증가된 아포-리포단백질 AI 수준을 갖는 항-아테롬형성성(anti-atherogenic)프로필을 발현한다(Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). 이러한 표현형은 지방 이화작용의 효소 및 PPARα의 증가된 간장 발현에 기인한 것이다. 역시 마찬가지로, 이는 대사 증후군의 이상지질의 치료에서 11βHSD1 억제의 유용성을 나타낸다.
대사 증후군과 11βHSD1 간의 유대에 관한 가장 확신이 있는 입증은 트란스제닉(transgenic) 마우스 과다발현 11βHSD1의 최근 연구로부터 얻어진다(Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170). 지방 특이적 프로모터의 제어 하에 발현되는 경우, 11βHSD1 트란스제닉 마우스는 코르티코스테론의 높은 지방 수준, 복부 비반, 인슐린 내성 당뇨병, 과지질혈증 및 과식증을 갖는다. 가장 중요하게도, 이러한 마우스의 지방에서 11βHSD1 활성의 증가된 수준은 비만 대상자에서 보이는 수준과 유사하다. 그러나, 간장 11βHSD1 활성 및 혈장 코르티코스테론 수준은 정상적이고, 코르티코스테론의 간문맥 수준은 3배 증가하는데, 이는 간에서 대사 효과가 원인인 것으로 생각된다.
현재 전반적으로, 완전한 대사 증후군은 비만 남자의 것과 유사한 수준에서 지방내에서만 11βHSD1을 단순 과도발현함으로써 마우스 내에서 유사할 수 있는 것으로 분명히 이해되고 있다.
11βHSD1 조직 분포는 널리 퍼져 있고, 글루코코르티코이드 수용체의 것과 중복된다. 따라서, 11βHSD1 억제는 다수의 생리학적/병리학적 역할에서 글루코코르티코이드의 효과를 반대한다. 11βHSD1은 사람 골격 근육 내에 존재하고, 단백질 턴오버 및 글루코즈 대사작용에 미치는 인슐린의 동화작용 효과에 대한 글루코코르티코이드 반대작용은 문헌에 잘 기록되어 있다(Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). 그러므로, 골격 근육은 11βHSD1를 기초로 한 요법에 중요한 표적이 된다.
또한, 글루코코르티코이드는 인슐린 분비를 감소시키는데, 이는 글루코르티코이드 유도된 인슐린 내성의 효과를 악화시킬 수 있다. 췌장 샘은 11βHSD1을 발현하고, 카벤옥솔론은 인슐린 방출에 미치는 11-데히드로코르티코스테론의 효과를 억제시킬 수 있다(Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). 따라서, 당뇨병의 치료에서 11βHSD1 억제제는 인슐린 내성에 대하여 조직 수준에서 작용할 뿐만 아니라 인슐린 분비 자체를 증가시킨다.
또한, 골격 발달 및 골 기능은 글루코코르티코이드 작용에 의해 조절한다. 11βHSD1은 사람 골 파골세포(osteoclast) 및 골아세포(osteoblast) 내에 존재하고, 카벤옥솔론에 의한 건강한 지원자의 치료는 골 형성 마커에서 어떠한 변화도 없이 골 재흡수 마커의 감소를 나타내었다(Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). 골내에서 11βHSD1 활성의 억제는 골다공증의 치료에서 보호 기작으로서 제공할 수 있다.
또한, 글루코코르티코이드는 녹내장과 같은 눈 질환과 관련이 있을 수 있다. 11βHSD1는 사람에서 안내 압력에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 11βHSD1의 억제는 녹내장과 관련하여 증가된 안내 압력을 경감시킬 수 있는 것으로 기대된다(Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
설치류 및 사람에서 모두 11βHSD1과 대사 증후군 간의 확신이 있는 유대가 있는 것으로 보인다. 증거 제시된 바에 의하면, 타입 2 비만 당뇨병 환자에서 11βHSD1을 특별하게 억제하는 약물은 간장 글루코네오제네시스를 감소시켜 혈중 글루코즈를 저하시키고, 복부 비만을 감소시키며, 아테롬성 형성성 리포단백질 표현형을 개선시키고, 혈압을 감소시키며, 인슐린 내성을 감소시킨다. 근육에서 인슐린 효과는 강화되고, 또한, 랑게르한스 섬의 베타 세포로부터 인슐린 분비도 증가될 수 있다.
현재, 대사 증후군의 2가지 중요한 정의가 인지되어 있다.
(1) 대사 증후군의 성인 치료 패널(Adult Treatment Panel)(ATP III 2001 JMA) 정의는 환자가 하기 증후들 중 3 또는 그 이상을 갖는 대사 증후군이 존재한다는 것을 의미한다:
- 남성의 경우 40 inch(102 cm) 이상, 여성의 경우 35 inch(88 cm) 이상으로 측정되는 웨이스트,
- 150 mg/dl(1.69 mmol/l) 이상의 혈청 트리글리세라이드 수준,
- 남성의 경우 40 mg/dl(1.04 mmol/l) 미만, 여성의 경우 50 mg/dl(1.29 mmol/l) 미만의 HDL 콜레스테롤 수준,
- 135/80 mm Hg 이상의 혈압, 및/또는
- 110 mg/dl(6.1 mmol/l) 이상의 혈당(혈청 글루코즈).
(2) WHO 심의회는 우연적인 관련성을 암시하지 않으며, 적절한 과정으로 개선될 수 있는 연구적 정의으로서 제안되어 있는 하기 정의들을 권장하고 있다:
- 환자는 다음과 같은 증상, 즉 당내성, 손상된 당내성(IGT) 또는 진성 당뇨병 및/또는 인슐린 내성 중 하나 이상을 갖고 있으면서 이와 함께 하기 사항들, 즉
- 상승된 동맥 혈압,
- 상승된 혈장 트리글리세라이드,
- 복부 비만
- 마이크로알부민뇨증
중 2 이상을 갖고 있다.
본 발명자들은 본 발명에서 정의된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이 유효한 11βHSD1 억제제이며, 따라서 대사 증후군과 관련된 질환 상태의 치료에서 유용성을 갖는다.
따라서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 상기 화합물은 (1-메틸-1-피리드-3-일에틸)-(피리드-3-일)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(I)
상기 식 중,
고리 A 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있고, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0-3이며, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C 1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Z는 독립적으로 -CR11R12-, -S(O)a-, -O-, -NR13-, -C(O)-, -(CO)NR14-, -NR15C(O) -, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2 - 중에서 선택되며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
r은 1 또는 2이며;
q는 0 또는 1이고;
P는 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
m은 0-3이고, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이고, 여기서 a는 0 내지 2이며;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 선택될 수 있으며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 R24 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R25 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되며;
R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬) 2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되고, 여기서 R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 하나 이상의 R27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R13, R14, R15, R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 하기 화학식(I')의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
화학식(I')
상기 식 중,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있고, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0-3이며, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R2 , R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X는 -CR11R12-, -S(O)a-, -O-, -NR13-, -C(O)-, -C(O)NR14 -, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16S02- 중에서 선택되며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
q는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R6는 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
m은 0-3이고, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20 -, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R9 및 R10은 독립적으로 R24 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R25 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되고;
R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬) 2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R13, R14, R15, R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N-N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 하기 화학식(I")의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 단 상기 화합물은 (1-메틸-1-피리드-3-일에틸)-(피리드-3-일)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(I")
상기 식 중,
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴,카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0- 6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C 1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되거나, R2 및 R3은 함께 옥소를 형성하며, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
X는 -CR11R12-, -S(O)a-, -O-, -NR13-, -C(O)-, -C(O)NR14 -, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16S02-이고, 여기서 a는 0 내지 2이며;
r은 1 또는 2이고;
q는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며, 여기서 R7, R9 및 R18은 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 R24 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R25 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되고;
R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬) 2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R13, R14, R15, R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (α-메톡시벤질)-(피리드-4-일)-케톤; (α-아미노벤질)-(피리드-3-일)-케톤; [1-(푸르-2-일)-1-(에톡시)메틸]-(푸르-2-일)-케톤; 또는 [1-(푸르-2-일)-1-(메톡시)메틸]-(푸르-2-일)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ia)
상기 식 중,
고리 A는 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜 중에서 선택되고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 아미노, C1-3알콕시 및 N-(C1-3알킬)아미노 중에서 선택되며, 여기서 R2는 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
고리 B는 3원 내지 6원의 아릴 또는 3원 내지 6원의 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
R8, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ib)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(Ib)
상기 식 중,
고리 A는 티아졸릴고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 히드록시, 아미노, C1-3알콕시 및 N-(C1-3-알킬)아미노 중에서 선택되며, 여기서 R2는 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
고리 B는 3원 내지 6원의 아릴 또는 3원 내지 6원의 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
R8, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 [1-(피라진-2-일)-2-(2-플루오로페닐)에틸]-(푸르-2-일)-케톤, [1-(피라진-2-일)-2-(4-클로로페닐)에틸]-(푸르-2-일)-케톤, [2-(피리딘-3-일)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤, [2-(푸르-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤, [2-(4-니트로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤, [2-(티엔-2-일)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤, [2-(페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤 또는 [2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리드-3-일)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ic)
상기 식 중,
고리 A는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 3원 내지 6원의 아릴 또는 탄소 연결된 3원 내지 6원의 헤테로아릴이며, 여기서 R2는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
고리 B는 3원 내지 6원의 아릴 또는 탄소 연결된 3원 내지 6원의 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Id)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (펜에틸)-(5-아미노티아졸-4-일)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Id)
상기 식 중,
고리 A는 티아졸릴이고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
고리 B는 3원 내지 6원의 아릴 또는 3원 내지 6원의 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R8, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소 및 C1-4알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ie)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (2,5-디메틸티엔-3-일)-(2,5-디메틸티엔-3-일메틸)-케톤; (2,5-디클로로티엔-3-일)-(벤질)-케톤; (2,4,5-트리클로로티엔-3-일)-(벤질)-케톤; (4-브로모티엔-3-일)-(2-니트로벤질)-케톤; (2-메틸푸르-3-일)-(벤질)-케톤; 또는 (2,5-디메틸티엔-3-일)-(5-클로로티엔-2-일메틸)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ie)
상기 식 중,
G는 0 또는 S이고;
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 설파모일, 메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 티오메틸 중에서 선택되며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
고리 B는 3원 내지 6원의 아릴 또는 3원 내지 6원의 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R18은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4 알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(If)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (4-메톡시페닐)-[α-(1-히드록시프로프-2-일아미노)-4-메톡시벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-[α-(부틸아미노)-4-메톡시벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-[α-(에틸아미노)벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-[α-(1-히드록시부트-2-일아미노)벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-[α-(1-히드록시부트-2-일아미노)-4-메톡시벤질]-케톤; [3,4-디메톡시-6-(메톡시카르보닐메틸)페닐]-[α-(메틸아미노)벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-[α-(부틸아미노)벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-[α-(1-히드록시에틸아미노)-4-메톡시벤질]-케톤; 또는 (4-메톡시페닐)-[α-(1-히드록시에틸아미노)벤질]-케톤이 아니어야 한다:
화학식(If)
상기 식 중,
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 설파모일, 메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸 또는 티오메틸 중에서 선택되며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2는 N-(C1-4알킬)아미노이며, 여기서 R2는 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R3은 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R3은 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되고;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4 알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ig)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (4-메틸페닐)-(α-메톡시벤질)-케톤; (4-클로로페닐)-(α-에톡시-2-클로로벤질)-케톤; (4-클로로페닐)-[1-(3-니트로이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-1-(메톡시)메틸]-케톤; (4-메틸페닐)-(α-메톡시-α-메틸벤질)-케톤; (2,4,6-트리메틸페닐)-(α-메톡시-α-메틸-2,4,6-트리메틸벤질)-케톤; (2,4-디클로로페닐)-(α-메톡시벤질)-케톤; (4-플루오로페닐)-(α-메톡시벤질)-케톤; (4-메틸페닐)-(α-메톡시-4-메틸벤질)-케톤; (4-메틸페닐)-(α-t-부톡시-4-메틸벤질)-케톤; (3-니트로-4-클로로페닐)-(α-메톡시-3-니트로-4-클로로벤질)-케톤; (4-메틸페닐)-(α-부트-2-일옥시벤질)-케톤; (4-클로로페닐)-(α-이소프로필-4-클로로벤질)-케톤; (4-클로로페닐)-(α-이소프로폭시벤질)-케톤; (4-메틸페닐)-(α-이소프로폭시벤질)-케톤; (4-메틸페닐)-(α-이소프로폭시-4-메틸벤질)-케톤; (4-클로로페닐)-(α-메톡시벤질)-케톤; (4-클로로페닐)-(α-메톡시-4-클로로벤질)-케톤; 또는 ((4-클로로페닐)-(α-메톡시-α-메틸-4-클로로벤질)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ig)
상기 식 중,
R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸 중에서 선택되며;
R2은 C1-4알콕시이고, 여기서 R2는 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 수소 또는 C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R3은 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4 알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테르시클릴 중에서 선택되고;
R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4 알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ih)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (2-니트로푸르-5-일)-(모르폴리노설포닐메틸)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ih)
상기 식 중,
고리 A는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되며;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
q는 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이며;
고리 B는 질소 원자를 통해 화학식(Ih)의 설포닐에 연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R8 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되고;
R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬) 2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐 및 C1-4 알킬 중에서 선택되고;
R26은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ii)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식(Ii)
상기 식 중,
고리 A는 푸릴, 티에닐, 티아졸릴 및 피리딜 중에서 선택되며;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
q는 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이며;
고리 B는 카르보시크릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되고;
R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬) 2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐설포닐 중에서 선택되며;
R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ij)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (페닐)-[α-(피롤리딘-1-일설포닐)벤질]-케톤; (페닐)-[α-(모르폴리노설포닐)벤질]-케톤; (4-카르바모일페닐)-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-카르바모일페닐)-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-플루오로페닐)-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-클로로페닐)-(피페라진
-1-일설포닐메틸)-케톤; (4-클로로페닐)-[4-(t-부톡시카르보닐)피페라진-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-히드록시페닐)-(모르폴리노설포닐메틸)-케톤; 또는(페닐)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일설포닐메틸)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ij)
상기 식 중,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알킬S(O) a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
고리 B는 질소 원자를 통해 화학식(Ij)의 설포닐에 연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되며, 여기서 R8, R10, R17 및 R19은 하나 이상의 R 27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고,
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4 알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택되며;
단 R2 및 R3가 수소이고, m이 0이며, 고리 B가 4-메틸피페라진-1-일인 경우, (R1)n은 수소, 4-플루오로, 4-니트로, 3,4-디메톡시, 4-메톡시, 4-t-부틸, 4-트리플루오로메틸 또는 4-클로로가 아니어야 하며;
R2 및 R3 이 수소이고, m이 0이며, 고리 B가 모르폴리노인 경우, (R1)n 은 수소, 4-디메틸아미노, 4-니트로, 4-메톡시, 4-t-부틸, 4-트리플루오로메틸, 4-플루오로 또는 4-클로로가 아니어야 한다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (페닐)-(5-메틸피라졸-3-일아미노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-[(2-메틸-6-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-(1-페닐-3-메틸피라졸-5-일아미노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-[1-(시클로헥실-N-메틸아미노설포닐)에틸]-케톤; (페닐)-[1-(페닐-N-메틸아미노설포닐)에틸]-케톤; (페닐)-(시클로헥실아미노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-[(2-페닐-4-아세틸-5-메틸이미다졸-3-일]-N-메틸아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[(2-페닐-4-아세틸-5-메틸이미다졸-3-일]아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-(2,4,5,6,7,8-헥사히드로시클로헵타피라졸-3-일아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-일아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[(4-페닐-5-메틸피라졸-3-일)아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[3-(1-카르복시메틸-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-2-일)아닐리노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-{3-[1-(메톡시카르보닐메틸)-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-2-일]아닐리노설포닐메틸}-케톤; (페닐)-(4-메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(2-벤조일-4-클로로아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(2,3-디메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(3,4-디메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(3-메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(3-메톡시아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(2-아세틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; 또는 (페닐)-[α-(N-에틸아닐리노설포닐)벤질]-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Ik)
상기 식 중,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C 1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O) a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬 및 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되며, 여기서 R8, R10, R17 및 R19은 하나 이상의 R 27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고,
R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Il)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (4-클로로페닐)-[3-메틸-2-(벤조일아미노)부티릴메틸]-케톤; (페닐)-[(S)-4-(4-메틸페닐설포닐아미노)부트-2-일]-케톤; (페닐)-{3-[2-(메톡시카르보닐)페닐설포닐아미노]프로필}-케톤; (4-브로모페닐)-(벤조일아미노프로필)-케톤; (4-플루오로페닐)-[4-(벤조일아미노)부트-2-일]-케톤; (페닐)-[4-(벤조일아미노)부트-2-일]-케톤; (페닐)-[α-(벤조일아미노에틸)벤질]-케톤; (페닐)-[4-(벤조일아미노)-2-메틸부트-2-일]-케톤; (페닐)-[α-(벤조일아미노에틸)-α-페닐벤질]-케톤; (4-메톡시페닐)-{3-[N-(4-메틸페닐설포닐)-N-페닐아미노]프로필}-케톤; (페닐)-[3-(벤조일아미노)-2-페닐프로필]
-케톤; (페닐)-{3-[N-(4-메틸페닐설포닐)-N-페닐아미노]프로필}-케톤; (4-히드록시페닐)-[3-(벤조일아미노)프로필]-케톤;(4-메톡시페닐)-[3-(벤조일아미노)프로필]-케톤; (3,4-디메톡시페닐)-[3-(벤조일아미노)프로필]-케톤;(페닐)-[3-(벤조일아미노)프로필]-케톤; 또는 (페닐)-[3-(4-니트로벤조일아미노)프로필]-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Il)
상기 식 중,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C 1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Z는 -NR15C(O)- 또는 -NR16SO2- 중에서 선택되고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되며, 여기서 R8, R10, R17 및 R19은 하나 이상의 R 27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고,
R15, R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 발명의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 하기 화학식(Im)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 단 상기 화합물은 (피리드-3-일)-[3-(벤조일아미노)프로필]-케톤; 또는 (피리드-2-일)-{3-[N-(벤조일)-N-(에틸)아미노]프로필}-케톤이 아니어야 한다:
화학식(Im)
상기 식 중,
고리 A는 피리딜, 티아졸릴, 티에닐 또는 푸릴이고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C 1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Z는 -NR15C(O)- 또는 -NR16SO2- 중에서 선택되고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되며, 여기서 R8, R10, R17 및 R19는 하나 이상의 R 27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고,
R15, R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
본 명세서에서, 화학식(I)의 화합물에 대한 특정한 기, 또는 그 사용 등을 언급하는 경우, 이는 화학식(I')의 화합물 및 화학식(II")의 화합물을 언급하는 것으로도 이해해야 한다.
본 명세서에서, "알킬"이라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 직쇄형 버젼만을 특정하여 언급한 것이다. 예를 들어, "C1-4알킬기"는 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, "프로필"과 같은 개별 알킬기는 직쇄형 버젼만을 특정하여 언급한 것이며, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄형 알킬기는 분지쇄형 버젼만을 특정하여 언급한 것이다. 유사한 관례가 다른 라디칼에도 적용되므로, "카르보시클릴C1-4알킬"은 1-카르보시클릴프로필, 2-카르보시클릴에틸 및 3-카르보시클릴부틸을 포함한다. "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환체가 "하나 이상"의 기 중에서 선택되는 경우, 이러한 정의는 2 이상의 특정 기들로부터 선택되는 특정 기 또는 치환체 중 하나로부터 선택되는 모든 치환체를 포함한다는 것을 의미한다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 달리 특정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 전부 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 달리 특별하게 언급하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 전부 불포화 모노시클릭 고리 또는 8개 내지 10개의 원자를 함유하는 전부 불포화 바이시클 고리를 언급한 것이 적합하다. "헤테로아릴"이라는 용어의 예 및 적합한 값으로는 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티에닐, 피리딜 및 퀴놀릴이 있다. 특히 "헤테로아릴"은 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴을 언급한 것이다.
"3원 내지 6원 헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고 달리 특별하게 특정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결되어 있는 3개 내지 6개의 원자를 함유하는 전부 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. "3원 내지 6원 헤테로아릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고, 달리 특별하게 특정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 전부 불포화 모노시클릭 고리를 언급한 것이다. "3원 내지 6원 헤테로아릴"이라는 용어의 예 및 적합한 값은 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피라닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐 및 피리딜이 적합하다. 특히, "헤테로아릴"은 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴을 언급한 것이다.
"아릴"은 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 전부 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. "아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리인 것이 적합하다. "아릴"에 대한 적합한 값은 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 특히, "아릴"은 페닐이다.
"3원 내지 6원 아릴"은 3개 내지 6개의 원자를 함유하는 전부 불포화, 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이다. "3원 내지 6원 아릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리인 것이 적합하다. "3원 내지 6원 아릴"에 대한 적합한 값은 페닐을 포함한다.
"헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고 달리 특별하게 특정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 고리상 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "헤테로시클릴"은 하나 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되고 달리 특별하게 특정하지 않는 한 탄소 또는 질소 연결될 수 있는 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리인 것이 바람직하며, 여기서 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는 고리상 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"의 예 및 값은 티에닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오모르폴리닐, 쿠마리닐, 피리미디닐, 프탈리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로푸릴, [1,2,4]트리아졸로 [4,3-a]피리미디닐, 피페리디닐, 인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴 및 피롤리디닐이다.
"스피로 연결된 헤테로시클릴"은 R2 및 R3이 함께 헤테로시클릴을 형성하고, R2 및 R3이 모두 연결되어 있는 탄소 원자(-C(O)-C*R2R3 -X에서 별 표시되어 있는 것)가 또한 헤테로사이클 내에 포함되어 있는 경우에 형성된다. 즉, 이러한 원자는 일반적으로 헤테로사이클 및 화학식(I)에 도시된 사슬에 결합한다. 이러한 예로는 하기 화학식 내에 표시된 것이 있다.
상기 식 중에서, 그러한 실제 예로 "스피로 연결된 헤테로사이클"은 1,3-디옥솔란-2-일이다.
"카르보시클릴"은 3개 내지 12개의 원자를 함유하는 포화, 일부 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄소 고리이며, 여기서 -CH2-기는 -C(O)-에 의해 임의로 치환될 수 있다. "카르보시클릴"은 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 모노시클릭 고리 또는 9개 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭인 것이 바람직하다. "카르보시클릴"에 적합한 값은 시클로프로필, 시클로부틸, 1-옥소시클로펜틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 테트랄리닐, 인다닐 또는 1-옥소인다닐을 포함한다. 특히, "카르보시클릴"은 시클로헥실, 페닐, 나프틸 또는 2-6-디옥소시클로헥실이다.
"C1-4알카노일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-4알콕시카르보닐"의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐을 포함한다. "C1-4알콕시"의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. "옥시C1-4 알콕시"의 예는 옥시메톡시, 옥시에톡시 및 옥시프로폭시를 포함한다. "C1-4알카노일아미노"의 예는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피오닐아미노를 포함한다. "C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임)"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-4알킬설포닐"의 예는 메실 및 에틸설포닐을 포함한다. "C1-4알카노일"의 예는 C1-3알카노일, 프로피오닐 및 아세틸을 포함한다. "N-(C1-4알킬)아미노"의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. "N,N-(C1-4 알킬)2아미노"의 예는 디-N-메틸아미노, di-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다. "C2-4알케닐"의 예는 비닐, 알릴 및 1-프로페닐이다. "C2-4알키닐"은 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이다. "N-(C1-4알킬)설파모일"의 예는 N-(C1-3알킬)설파모일, N-(메틸)설파모일 및 N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-4알킬)2설파모일"의 예는 N,N-(디메틸)설파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)설파모일이다. "N-(C1-4알킬)카르바모일"의 예는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이다. "N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일"의 예는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이다. "C1-4알킬설포닐아미노"의 예는 메실아미노 및 에틸설포닐아미노이다. "C0-4알킬렌"의 예는 직접 결합, 메틸렌 및 에틸렌이다. "C3-5알킬렌"은 프로필렌 및 부틸렌이다. "C1-4 알콕시카르보닐아미노"의 예는 메톡시카르보닐아미노 및 프로폭시카르보닐아미노이다.
본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 충분한 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가 염, 예컨대 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오르아세트산, 시트르산 또는 말레산)에 의한 산 부가 염이다. 또한, 충분한 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기에 의한 염, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민에 의한 염이다.
화학식(I)의 일부 화합물은 키랄성 중심부 및/또는 기하 이성질체 중심부(E- 이성질체 또는 Z-이성질체)를 가질 수 있는데, 이는 본 발명이 11βHSD1 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 광학 이성질체, 부분입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 11βHSD1 억제 활성을 보유하는 화학식(I)의 화합물의 임의의 호변이성질체 형태 및 모든 호변이성질체에 관한 것이다.
또한, 화학식(I)의 특정 화합물은 용매화물 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태, 예컨대 수화물 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본 발명은 11βHSD1 억제 활성을 보유하는 그러한 모든 용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
다양한 기의 구체적인 값들은 다음과 같다. 그러한 값들은 앞에서 정의하거나 뒤에서 정이하는 정의, 특허청구범위 또는 실시양태에 대하여 적절히 사용할 수 있다.
고리 A는 아릴 중에서 선택된다.
고리 A는 헤테로아릴이다.
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 중에서 선택된다.
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 이미다졸릴 중에서 선택된다.
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐 중에서 선택된다.
고리 A는 페닐, 나프트-2-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 티아졸-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 벤조티엔-3-일, 이미다졸-2-일 또는 피라졸-1-일 중에서 선택된다.
고리 A는 페닐, 나프트-2-일, 티엔-2-일, 푸르-2-일, 티아졸-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일 또는 이미다졸-2-일 중에서 선택된다.
고리 A는 페닐, 나프트-2-일, 티엔-2-일, 푸르-2-일, 티아졸-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 이미다졸-2-일, 벤조티엔-2-일 또는 벤조티아졸-2-일 중에서 선택된다.
고리 A는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 티아졸-2-일, 피리드-2-일, 벤조티엔-3-일, 이미다졸-2-일 또는 피라졸-1-일 중에서 선택된다.
고리 A는 케톤에 대하여 파라 위치에서 치환된 페닐이다.
고리 A 는 케톤에 대하여 오르토 위치에서 치환되지 않는다.
고리 A는 케톤에 대하여 2개의 오르토 위치에서 수소를 지닌 페닐이다.
고리 A는 케톤에 대하여 2개의 오르토 위치에서 수소를 지니고 케톤에 대하여 파라 위치에서 치환체를 지닌 페닐이다.
R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬) 2아미노, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), 카르보시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시기를 형성할 수 있고, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -S(O)a- 또는 -0-이고, 여기서 a는 0 내지 2이며;
R7은 할로이다.
R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬) 2아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴Co-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시기를 형성할 수 있고, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -S(O)a- 또는 -0-이고, 여기서 a는 0 내지 2이며;
R7은 할로이다.
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 디메틸아미노, 메틸티오, 4-클로로페닐, 벤질옥시, 모르폴리노설포닐 및 테트라히드로푸르-2-일옥시 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시메틸렌옥시를 형성할 수 있다.
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 메틸, 펜틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미노, 페닐, 모르폴리노설포닐 및 테트라히드로피란-2-일옥시 중에서 선택디거나, 또는 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시메틸렌옥시를 형성할 수 있다.
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 히드록시, 메틸, 펜틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미노, 페닐, 모르폴리노설포닐 및 테트라히드로피란-2-일옥시 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시메틸렌옥시를 형성할 수 있다.
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 에톡시 중에서 선택돤다.
n은 0-2이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
n은 0-1이다.
n은 0이다.
n은 1이다.
n은 2이다.
r은 1이다.
r은 2이다.
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R2 , R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐 및 카르보시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R9는 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R26은 히드록시이다.
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 할로, 시아노, C1-4알킬 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노 중에서 선택된다.
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시, 이소부톡시, 시아노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디프로필아미노메틸, N,N-디이소프로필아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸아미노, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 피페리딘-1-일, 인돌-1-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 벤질, α-시아노벤질, 2-플루오로벤질, 2-니트로벤질, 2-에톡시카르보닐벤질, 3-니트로벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 2,4-디클로로벤질, 3-니트로-6-메톡시벤질, 벤질아미노, 펜에틸아미노피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 5-니트로푸르-2-일메틸, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-클로로티아졸-5-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸 중에서 선택된다.
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 시아노메틸, 디이소프로필아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 메틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질 및 2-클로로티아졸-5-일메틸 중에서 선택된다.
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 시아노메틸, 디이소프로필아미노메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 메틸아미노, 페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-메틸페닐, 벤질, 4-클로로벤질, 2-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 펜에틸 및 2-클로로티아졸-5-일메틸 중에서 선택된다.
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시, 시아노메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 2,4-디클로로벤질, 벤질아미노, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-클로로티아졸-5-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸 및 피리드-4-일메틸 중에서 선택된다.
R2 및 R3은 모두 메틸이다.
R2 및 R3 중 하나는 수소이다.
R2 및 R3 중 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4 알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 나머지 다른 하나는 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬) 2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -S02NR16- 또는 -NR16S02-(여기서, a는 0 또는 2임)이고, 여기서 R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐, C 1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택된다.
X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -S02NR16- 또는 -NR16S02-(여기서, a는 0 또는 2임)이고;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐 및 C1-4알킬설포닐 중에서 선택된다.
X는 -S-, -S(O)2-, -O-, -NH-, -NMe-, -NHC(O)-, -SO2NMe- 또는 -NPhS02-이다
X는 -S-, -S(0)2-, -O-, -NMe-, -NEt, -N(iPr) -, -N(S02Me)-, -NHC(O)-, -NPhC(O)-, -SO2NH-, -SO2NMe-, -SO2NEt-, -SO2N(iPr)-, -NMeS0 2-, 또는 -NEtS02-이다.
X는 -S(0)2-, -O-, -NH-, -NMe-, -NHC(O)-, -SO2NMe- 또는 -NPhS02-이다.
X는 -SO2NR16-이다.
X는 -S(O)a-이고, 여기서 a는 2이며, 고리 B는 질소 연결된 헤테로시클릴이다.
q는 0이다.
q는 1이다.
p는 0이다 .
p는 1이다.
고리 B는 카르보시클릴이다.
고리 B는 헤테로시클릴이다.
고리 B는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일,피페리딘-1-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 4-벤질모르폴린-2-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 2,6-디옥소시클로헥스-1-일, 시클로헥실, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 티오모르폴리노, 쿠마린-7-일, 피리미딘-2-일, 프탈리드-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 벤즈이미다졸-1-일 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일이다.
R17은 C1-4알킬 또는 벤질 중에서 선택된다.
고리 B는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 티오모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 피리미디닐이고, 여기서 고리 B가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R17은 C1-4알킬 또는 벤질이다.
고리 B는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 모르폴리닐, 나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 티오모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는피리미디닐이고, 여기서 고리 B가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R17는 C1-4알킬 또는 벤질이고, 여기서 R17은 하나 이상의 R27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R27은 메톡시이다.
고리 B는 페닐, 티에닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 나프틸, 2,6-디옥소시클로헥실, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오모르폴리닐, 쿠마리닐, 피리미디닐, 프탈리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미디닐이고, 여기서 상기 이미다졸릴 또는 모르폴리닐이 탄소를 통해 연결되어 있는 경우, 그것은 R17 중에서 선택된 기에 의해 -NH- 상에서 임의로 치환될 수 있다.
고리 B는 페닐, 티엔-2-일, 푸르-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티엔-3-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴리노, N-벤질모르폴린-1-일, 나프트-2-일, 시클로헥실, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 티오모르폴리노, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일,벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일 또는피리미딘-2-일이다.
고리 B는 페닐, 티엔-2-일, 푸르-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 티엔-3-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 1,3-디히드로이소인돌-2-일, 모르폴리노, N-벤질모르폴린-1-일, 나프트-2-일, 시클로헥실, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸-1-일, l-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 티오모르폴리노, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 1-메틸벤즈이미다졸-2-일 또는 피리미딘-2-일이고, 여기서 고리 B가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R17은 2-메톡시에틸, 이소프로필 또는 벤질이다.
고리 B는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 4-벤질모르폴린-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 티오모르폴리노, 피리미딘-2-일, 프탈리드-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 벤즈이미다졸-1-일 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일이다.
고리 B는 -(CR4R5)q-에 대하여 파라 위치에서 치환된 페닐이다.
R6는 탄소 상의 치환체이고, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, N-(C1-4 알킬)아미노, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6는 R18 중에서 서택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환 수 있으며;
Y는 -S(0)2-이고;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택된다.
R6은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N,N-(C2-4알킬)2설파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -C(O) 또는 -C(O)NR21-이며;
R18는 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
R19는 헤테로시클릴이며;
R21은 수소이다.
R6은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, 알카노일, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C 1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -C(O) 또는 -C(O)NR21-이고;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시 및 헤테로시클릴이며;
R19는 헤테로시클릴이고;
R21은 수소이다.
R6은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 메틸, t-부틸, 시아노메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 2-히드록시에틸아미노, 메틸티오, 메실, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-티아졸린-2-일,모르폴리노메틸, 및 피페리딘-1-일설포닐 중에서 선택된다.
R6은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 니트로, 시아노, 카르바모일, 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 시아노메틸, 모르폴리노메틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 아세틸, 디에틸아미노, 아세틸아미노, N-(이소프로필)카르바모일, N-(이소부틸)카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메톡시메틸티오, 메틸티오, 메실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N,N-디메틸설파모일, 페닐, 시클로펜틸, 4-플루오로페닐, 아닐리노카르보닐, 4-(피리드-4-일)피페라진-1-일, 2-티아졸린-2-일, 모르폴리노 및 4-클로로벤조일 중에서 선택된다.
R6은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르바모일, 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 히드록시메틸, 시아노메틸, 모르폴리노메틸, 2-히드록시에틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시, 아세틸, 디에틸아미노, 아세틸아미노, N-(이소프로필)카르바모일, N-(이소부틸)카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메톡시메틸티오, 메틸티오, 메실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N,N-디메틸설파모일, 페닐, 시클로펜틸, 4-플루오로페닐, 아닐리노카르보닐, 4-(피리드-4-일)피페라진-1-일, 2-티아졸린-2-일, 모르폴리노 및 4-클로로벤조일 중에서 선택된다.
R6은 탄소 상의 치환체이고, 플루오로, 클로로, 시아노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 메틸, 시아노메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 2-히드록시에틸아미노,메실, 4-플루오로페닐, 2-티아졸린-2-일, 모르폴리노메틸 및 피페리딘-1-일설포닐 중에서 선택된다.
m은 0-2이고, 여기서 R의 값 R6은 동일하거나 상이할 수 있다.
m은 0 또는 1이다.
m은 0이다.
m은 1이다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 (상기 기술한 바와 같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
화학식(I) 중에서,
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 벤조티에닐, 이미다졸릴 또는 피라졸릴 중에서 선택되고;
R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N,N-(C1-4알킬) 2아미노, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0임), 카르보시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
Y는 -S(O)a- 또는 -0-이며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R7은 할로이고;
n is 0-3이며, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
r은 1이며;
s는 0이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 , R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R9는 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알콕시카르보닐 및 카르보시클릴 중에서 선택되며, 여기서 R9는 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R26은 히드록시이며;
X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2-이고, 여기서 a는 0 또는 2이며;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
q는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
고리 B는 페닐, 티에닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 나프틸, 2,6-디옥소시클로헥실, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 티오모르폴리닐, 쿠마리닐, 피리미디닐, 프탈리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미디닐이며, 여기서 상기 이미다졸릴 또는 모르폴리닐 이 탄소를 통해 연결되어 있는 경우, 그것은 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R17은 C1-4알킬 또는 벤질 중에서 선택되며;
R6은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, N-(C1-4 알킬)아미노, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 또는 2임), 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환되리 수 있고;
Y는 -S(0)2-이며;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 (상기 기술한 바와 같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
화학식(I) 중에서,
고리 A는 페닐, 나프트-2-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 티아졸-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 벤조티엔-3-일, 이미다졸-2-일 또는피라졸-1-일 중에서 선택되고;
R1은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 메틸, t-부틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 부톡시, 디메틸아미노, 메틸티오, 4-클로로페닐, 벤질옥시, 모르폴리노설포닐 및 테트라히드로푸르-2-일옥시 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시메틸렌옥시를 형성할 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
r은 1이고;
s는 0이며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시, 이소부톡시, 시아노메틸, 에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 이소프로필아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, N,N-디에틸아미노메틸, N,N-디프로필아미노메틸, N,N-디이소프로필아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸아미노, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 피페리딘-1-일, 인돌-1-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 벤질, α-시아노벤질, 2-플루오로벤질, 2-니트로벤질, 2-에톡시카르보닐벤질, 3-니트로벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 3-메톡시카르보닐벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시카르보닐벤질, 2,4-디클로로벤질, 3-니트로-6-메톡시벤질, 벤질아미노, 펜에틸아미노피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 모르폴리노메틸, 5-니트로푸르-2-일메틸, 2-메틸티아졸-4-일메틸, 2-클로로티아졸-5-일메틸, 피리드-2-일메틸, 피리드-3-일메틸, 피리드-4-일메틸 중에서 선택되고;
X는 -S-, -S(0)2-, -0-, -NH-, -NMe-, -NHC(O)-, -SO2NMe- 또는 -NPhSO2-이며;
q는 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이며;
고리 B는 페닐, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피페리딘-1-일, 모르폴리노, 모르폴린-2-일, 4-벤질모르폴린-2-일, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 2,6-디옥소시클로헥스-1-일, 시클로헥실, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이미다졸-1-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 티오모르폴리노, 쿠마린-7-일, 피리미딘-2-일, 프탈리드-3-일, 피라진-2-일, 피리다진-3-일, 벤즈이미다졸-1-일 또는[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일이고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 트리플루오로메틸, 메틸, t-부틸, 시아노메틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 2-히드록시에틸아미노, 메틸티오, 메실, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-티아졸린-2-일, 모르폴리노메틸 및 피페리딘-1-일설포닐 중에서 선택되고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 (상기 기술한 바와 같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
화학식(I) 중에서,
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜 또는 이미다졸릴 중에서 선택되고;
R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬) 2아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
Y는 -S(O)a- 또는 -O-이며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R7은 할로이며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
r은 1 또는 2이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R9는 할로, 시아노, C1-4알킬 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노 중에서 선택되며;
X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2-이고, 여기서 a는 0 또는 2이며;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
q는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
고리 B는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 티오모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 피리미디닐이며, 여기서 고리 B가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R17은 C1-4알킬 또는 벤질이며;
R6은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 또는 2임), C1-4알콕시카르보닐, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -C(O) 또는 -C(O)NR21-이고;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
R19는 헤테로시클릴이고;
R21는 수소이며;
m은 0-3이고, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 (상기 기술한 바와 같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하며, 단 상기 화합물은 (1-메틸-1-피리드-3-일에틸)-(피리드-3-일)-케톤이 아니어야 한다:
화학식(I) 중에서,
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐 중에서 선택되고;
R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬) 2아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
Y는 -S(O)a- 또는 -O-이며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R7은 할로이며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
r은 1 또는 2이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R9는 할로, 시아노, C1-4알킬 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노 중에서 선택되며;
X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2-이고, 여기서 a는 0 또는 2이며;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
q는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
고리 B는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 모르폴리닐, 나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 티오모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 피리미디닐이며, 여기서 고리 B가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R17은 C1-4알킬 또는 벤질이며, 여기서 R17은 하나 이상의 R27에 의해 탄소 상에 임의로 치환될 수 있으며;
R27은 메톡시이고;
R6은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4 알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 또는 2임), C1-4알콕시카르보닐, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -C(O) 또는 -C(O)NR21-이고;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
R19는 헤테로시클릴이고;
R21는 수소이며;
m은 0-3이고, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 적합한 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같은 A 군, 즉
(벤질)-[4-(모르폴리노설포닐)페닐]-케톤;
(2-메틸피리드-5-일옥시메틸)-(페닐)-케톤;
[2-(3-클로로페닐)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(2-브로모페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(3-브로모페닐)-케톤;
(3,4-디클로로벤질)-(3,4-디클로로페닐)-케톤;
[α-(4-플루오로벤질)벤질]-(피리드-3-일)-케톤;
{α-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필아미노]벤질}-(피리드-3-일)-케톤;
(2,4-디브로모페녹시메틸)-(페닐)-케톤;
[α-(시클로헥실아미노)-4-클로로벤질]-(4-클로로페닐)-케톤;
[1-(시클로헥실아미노)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-케톤;
[α-(시클로헥실아미노)-3,4-디메톡시벤질]-(2-클로로페닐)-케톤;
[α-(시클로헥실아미노)-4-메틸벤질]-(4-메틸페닐)-케톤;
[α-(시클로헥실아미노)-2-클로로벤질]-(2-클로로페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(N,N-디프로필아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(N,N-디이소프로필아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-메톡시벤질]-(4-메톡시페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(N,N-디에틸아미노메틸)-4-메틸벤질]-(4-메틸페닐)-케톤;
{α-히드록시-α-[2-(히드록시에틸)아미노메틸]벤질}-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(프로필아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(이소프로필아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
(프탈리드-3-일메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(4-플루오로페닐)-케톤;
[2-(4-니트로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(2-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(페닐)-케톤;
(4-브로모벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤;
[2-(4-플루오로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(페닐)-케톤;
(프탈리드-3-일메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤;
[2-(2-플루오로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(푸르-2-일)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-(피리드-3-일)에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(2,4-디클로로페닐)-1-(피리다진-3-일)에틸]-(페닐)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-(피리다진-3-일)에틸]-(페닐)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리드-3-일)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(푸르-2-일)-케톤;
(3,4-디클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(2-플루오로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(4-플루오로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-메틸)부틸]-(페닐)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-
(페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤;
[2-(2-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(티엔-2-일)-케톤;
[2-(페닐)-1-(이미다졸-1-일)에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[1-메틸-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(2-아미노페닐티오)-2-(4-메톡시페닐)에틸)-(4-메톡시페닐)-케톤;
[2-(2,4-디클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(2-클로로티엔-5-일)-케톤;
[1-(히드록시)-1-(티엔-3-일)메틸]-(티엔-3-일)-케톤;
(α-히드록시벤질)-(4-t--부틸페닐)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-(4-메틸페닐)에틸]-(피리드-3-일)-케톤;
[(7-메틸[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리미딘-5-일)옥시메틸]-(4-클로로페닐)
-케톤;
(4-페닐-2,6-디옥소시클로헥실메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
(α-에톡시-α-에틸아미노메틸벤질)-(페닐)-케톤;
[α-(2-옥소시클로펜틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(5-클로로피리미딘-2-일)벤질]-(페닐)-케톤;
(페녹시메틸)-(3,5-디메틸-2,3-디히드로-피라졸-2-일)-케톤;
[2-(피페리딘-1-일)-1-(4-메틸페닐설포닐)]-(페닐)-케톤;
(벤즈이미다졸-1-일메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
{[2-(2-히드록시에틸아미노)-벤즈이미다졸-1-일]메틸}-(티엔-2-일)-케톤;
(2-카르바모일페녹시메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
(모르폴린-2-일메틸)-(페닐)-케톤;
(피리미딘-2-일설파닐메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
(4-아세틸벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
[(1-메틸이미다졸-2-일)일설파닐메틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
(벤즈이미다졸-1-일메틸)-(2,4-디클로로페닐)-케톤;
(4-메틸벤질)-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-케톤;
(페닐설포닐메틸)-(피리드-2-일)-케톤;
(4-클로로페녹시메틸)-(3,5-디플루오로페닐)-케톤;
[(1-(나프트-2-일)-1-(히드록시)메틸]-(4-디메틸아미노페닐)-케톤;
(α-히드록시-4-메톡시벤질)-(나프트-2-일)-케톤;
(4-클로로펜에틸)-(2,4-디플루오로페닐)-케톤;
(4-플루오로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(페녹시메틸)-(4-트리플루오로메틸-2-플루오로페닐)-케톤;
[1-메틸-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(4-트리플루오로메틸-2-플루오로페닐)-케톤;
(4-플루오로펜에틸)-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤;
(4-플루오로펜에틸)-(2,4-디플루오로페닐)-케톤;
(4-플루오로펜에틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(벤질)-(3,4-디클로로페닐)-케톤;
[4-(피페리딘-1-일설포닐)페녹시메틸]-(페닐)-케톤;
[2-(모르폴리노메틸)-3,5-디메틸페녹시메틸]-(페닐)-케톤;
(페닐설포닐메틸)-(3,4-디히드록시페닐)-케톤; 및
(4-메틸페닐설포닐메틸)-(4-클로로-3-메틸페닐)-케톤
중에서 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 하기의 B 군, 즉
(2,2-디페닐에틸)-(페닐)-케톤;
(1,2-디페닐에틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(1-페닐프로필)-(페닐)-케톤;
[2-(피페리딘-1-일)-1-(페닐)에틸]-(페닐)-케톤;
[2-(모르폴리노)-1-(페닐)에틸]-(페닐)-케톤;
[2-(디메틸아미노)-1-(페닐)에틸]-(페닐)-케톤;
[2-(페닐)-1-(이미다졸-1-일)에틸]-(페닐)-케톤;
(1,2-디페닐에틸)-(페닐)-케톤;
(α-프로필벤질)-(페닐)-케톤;
[α-(시아노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[N-(4-메틸페닐설포닐)아닐리노메틸]-(페닐)-케톤;
(페닐설포닐메틸)-(페닐)-케톤;
[(1-메틸이미다졸-2-일)설파닐메틸]-(4-브로모페닐)-케톤;
(4-메틸페닐설포닐메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
(4-클로로페닐설파닐메틸)-(페닐)-케톤;
(4-클로로페닐설포닐메틸)-(페닐)-케톤;
(페닐설포닐메틸)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(페닐설포닐메틸)-(4-메틸페닐)-케톤;
(4-메틸페닐설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-클로로페닐설포닐메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
(벤질설포닐메틸)-(페닐)-케톤;
(2-카르바모일페녹시메틸)-(페닐)-케톤;
(나프트-2-일옥시메틸)-(페닐)-케톤;
(페녹시메틸)-(페닐)-케톤;
(4-클로로페녹시메틸)-(페닐)-케톤;
(페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-시아노페녹시메틸)-(페닐)-케톤;
(4-t-부틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(N-메틸아닐리노메틸)-(페닐)-케톤;
(4-클로로벤즈아미도메틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
[1-(시아노)-1-(티엔-2-일)에틸]-(페닐)-케톤;
(펜에틸)-(4-브로모페닐)-케톤;
[2-(2-메톡시페닐)에틸]-(페닐)-케톤;
(2-(시아노)-2-(페닐)에틸]-(페닐)-케톤;
(펜에틸)-(페닐)-케톤;
(펜에틸)-(2-메톡시페닐)-케톤;
(3,4-디메톡시펜에틸)-(페닐)-케톤;
(펜에틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(α-히드록시벤질)-(페닐)-케톤;
(α-히드록시-4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(N,N-디에틸아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-a-(피페리딘-1-일메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(N,N-디메틸아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-히드록시-α-(모르폴리노메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
(α-히드록시-4-클로로벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(α-에톡시벤질)-(페닐)-케톤;
(α-히드록시-α-에틸벤질)-(페닐)-케톤;
(α-히드록시벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-1-(에톡시)메틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[1-(티엔-2-일)-1-(히드록시)메틸]-(티엔-2-일)-케톤;
(α-히드록시벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(α-히드록시-4-메톡시벤질)-(페닐)-케톤;
(α-이소프로폭시벤질)-(페닐)-케톤;
(α-이소부톡시벤질)-(페닐)-케톤;
(α-아미노벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(α-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸아미노]벤질)-(페닐)-케톤;
(α-이소프로필아미노벤질)-(페닐)-케톤;
[α-(피페리딘-1-일)-4-클로로벤질]-(4-클로로페닐)-케톤;
[α-(벤질아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(4-클로로아닐리노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(시클로헥실아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(N,N-디프로필아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(2-히드록시에틸아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(펜에틸아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(에틸아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(프로필아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(메틸아미노)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(아닐리노)벤질]-(푸르-2-일)-케톤;
[1-(벤즈이미다졸-1-일)-1-(아닐리노)메틸-(페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(페닐)-케톤;
(벤질)-(4-에톡시페닐)-케톤;
(4-메톡시벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(벤질)-(4-메틸페닐)-케톤;
[4-(벤질)모르폴린-2-일메틸]-(페닐)-케톤;
(피리드-2-일메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(2-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(피리드-3-일메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-브로모벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(2,4-디클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(4-메틸페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(4-브로모페닐)-케톤;
(벤질)-(2-클로로페닐)-케톤;
(4-메톡시벤질)-(페닐)-케톤;
(α-메틸벤질)-(페닐)-케톤;
(벤질)-[4-(4-클로로페닐)페닐]-케톤;
(4-플루오로벤질)-(4-브로모페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(4-메틸벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(피리드-2-일메틸)-(페닐)-케톤;
(α,α-디메틸벤질)-(페닐)-케톤;
(4-메틸벤질)-(피리드-3-일)-케톤;
(피리드-4-일메틸)-(피리드-4-일)-케톤;
(4-메톡시벤질)-(4-브로모페닐)-케톤;
(4-메틸티오벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤;
(벤질)-(4-벤질옥시페닐)-케톤;
(4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤;
(α-메틸벤질)-(페닐)-케톤;
(4-메톡시벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤;
(티오모르폴리노메틸)-(티아나프텐-3-일)-(페닐)-케톤;
(벤질)-(4-부톡시페닐)-케톤;
(2,2-디페닐에틸)-(2,4,6-트리메틸페닐)-케톤;
[2-(2-히드록시페닐)-2-페닐에틸]-(페닐)-케톤;
(시클로헥실메틸)-(페닐)-케톤;
(벤질)-(2-브로모티엔-5-일)-케톤;
(1,2-디페닐-2-시아노에틸)-(페닐)-케톤;
(4-메톡시벤질)-(3-브로모페닐)-케톤;
(α-히드록시벤질)-(3-메톡시페닐)-케톤;
[α-(피롤리딘-1-일메틸)벤질]-(페닐)-케톤;
[α-(피리딘-2-일아미노)-4-메톡시벤질]-(4-메톡시페닐)-케톤;
(4-클로로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤;
(벤질)-[4-(테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-케톤;
(4-클로로페닐설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-메틸-α-히드록시벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-메틸벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-플루오로-α-히드록시벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤;
(4-메톡시-α-히드록시벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(α-메틸-α-히드록시벤질)-(페닐)-케톤;
(1-메틸-1-모르폴리노에틸)-(4-메틸설파닐페닐)-케톤;
[2-(페닐설포닐)-2-(페닐)에틸]-(페닐)-케톤;
(1,3-디페닐프로프-2-일)-(페닐)-케톤;
(나프트-1-일옥시메틸)-(페닐)-케톤;
(페녹시메틸)-(4-메틸페닐)-케톤;
(4-메틸쿠마린-7-일옥시메틸)-(4-메톡시페닐)-케톤;
(이미다졸-1-일메틸)-(2-클로로티엔-5-일)-케톤;
(티엔-2-일설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(1-메틸이미다졸-2-일설파닐메틸)-(3,4-디플루오로페닐)-케톤;
(1-메틸이미다졸-2-일설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(3-트리플루오로메틸피리드-6-일설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-메틸-a-히드록시벤질)-(4-메틸페닐)-케톤;
(4-브로모페녹시메틸)-(페닐)-케톤;
(4-에톡시아닐리노메틸)-(4-메틸페닐)-케톤; 및
(2,4,6-트리클로로페녹시메틸)-(페닐)-케톤
중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 적합한 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같은 C 군, 즉
(페닐)-[2-(피페리딘-1-일)-2-(2-클로로페닐)에틸]-케톤;
(페닐)-(2,4,5-트리클로로페녹시메틸)-케톤;
(페닐)-[α-히드록시-α-(부틸아미노메틸)벤질]-케톤;
(4-플루오로페닐)-[2-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(티엔-2-일)-[2-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(3-니트로페닐)-2-(2-아미노페닐티오)에틸]-케톤;
(피리드-3-일)-[α-(t-부타노일메틸)-4-클로로벤질]-케톤;
(4-메톡시페닐)-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일메틸]-케톤;
(페닐)-(2-니트로-4-클로로페녹시메틸)-케톤;
(페닐)-(2,6-디브로모-3-에톡시카르보닐페녹시메틸)-케톤;
(4-브로모페닐)-(4-니트로페녹시메틸)-케톤; 및
(페닐)-(4-니트로페녹시메틸)-케톤
중에서 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 하기의 D 군, 즉
(페닐)-(벤조일)-케톤;
(페닐)-[2-(4-메톡시페닐)-2-시아노에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(페닐)-2-(2-메톡시에틸티오)에틸]-케톤;
(4-메틸페닐)-(4-메틸벤조일)-케톤;
(페닐)-[2-(2-클로로페닐)-2-시아노에틸]-케톤;
(페닐)-(4-메틸페닐설포닐메틸)-케톤;
(4-클로로페닐)-[2-(페닐)-2-시아노에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(피롤리딘-1-일)-2-(페닐)에틸]-케톤;
(4-브로모페닐)-[2-(피페리딘-1-일)-2-(페닐)에틸]-케톤;
(페닐)-[α-(알릴아미노)벤질]-케톤;
(페닐)-[α-페닐-α-히드록시벤질]-케톤;
(페닐)-[2-(3-메톡시아닐리노)-2-(페닐)에틸]-케톤;
(페닐)-[α-페닐-α-히드록시-4-메톡시벤질]-케톤;
(4-플루오로페닐)-[2-(4-클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(4-클로로페닐)-[2-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(모르폴리노)-2-(페닐)에틸]-케톤;
(4-플루오로페닐)-[2-(2-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(4-클로로페닐)-[2-(페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-(벤질설피닐메틸)-케톤;
(5-클로로티엔-2-일)-[2-(3,4-디클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(시아노)-2-(4-클로로페닐)에틸]-케톤;
(티엔-2-일)-[2-(페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(4-히드록시페닐)-(벤조일)-케톤;
(페닐)-[2-(모르폴리노)-1-(벤질)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(2-메톡시페닐)-2-(2-아미노페닐티오)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-(2-아미노페닐티오)에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(4-플루오로벤조일)-2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(3,4-디메틸페닐)-[4-(4-플루오로벤질)피페리딘-1-일메틸]-케톤;
(4-메톡시페닐)-(α-메틸벤질)-케톤;
(4-메톡시페닐)-(3-메틸벤질)-케톤;
(3-메틸-4-메톡시페닐)-(벤질)-케톤;
(4-플루오로페닐)-(벤즈이미다졸-1-일메틸)-케톤;
(페닐)-(1-메틸-1-이미다졸-1-일에틸)-케톤;
(페닐)-2-(2-메틸아미노벤즈이미다졸-1-일메틸)-케톤;
(4-클로로페닐)-(2,4-디클로로페녹시메틸)-케톤;
(4-클로로페닐)-((2,4,6-트리클로로페녹시메틸)-케톤;
(4-브로모페닐)-[2-(트리플루오로메틸)벤조일아미노메틸]-케톤;
(4-브로모페닐)-(α-호모피페라진-1-일벤질)-케톤;
(4-클로로페닐)-4-(클로로아닐리노메틸)-케톤;
(페닐)-[N-(벤조일)아닐리노메틸]-케톤;
(페닐)-(3-메틸인돌-1-일메틸)-케톤;
(페닐)-(2,4-디클로로벤조일아미노메틸)-케톤;
(페닐)-[2-(페닐)-1-(에톡시카르보닐)에틸]-케톤;
(4-클로로페닐)-(4-클로로벤조일아미노메틸)-케톤; 및
(4-클로로페닐)-(2-플루오로벤조일아미노메틸)-케톤
중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 적합한 본 발명의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 하기의 E 군, 즉
(페닐)-[1-(2-클로로아닐리노카르보닐)-2-페닐에틸]-케톤;
(페닐)-[2-(아닐리노카르보닐)-1,2-디페닐에틸]-케톤;
(4-클로로페닐)-[2-(3,5-디클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-케톤;
(2,4-디클로로페닐)-[2,2-디페닐-1-(S)-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤;
(페닐)-[(N-메틸아닐리노카르보닐)메틸티오메틸]-케톤;
(1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일)-[1-(모르폴리노메틸)에틸]-케톤;
(4-플루오로페닐)-[3-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일아미노)프로필]-케톤;
(페닐)-{1-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-4-일]에틸}-케톤; 및
(4-플루오로페닐)-(3-아닐리노프로필)-케톤
중에서 선택된다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명은 11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 하기 F 군, 즉
(페닐)-(1-페닐-1-{4-[5-(3-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤조일옥시} 메틸)-케톤;
(페닐)-[2-(4-플루오로페닐)-1-(이미다졸-1-일)프로필]-케톤;
(티엔-2-일)-[(티엔-2-일카르보닐)메틸티오메틸]-케톤;
(페닐)-[4-아미노-5-(벤조일)티아졸-2-일티오메틸]-케톤;
(페닐)-(3-벤조일-2-피리딘-4-일프로필)-케톤;
(페닐)-(2-벤조일-1-페닐에틸)-케톤;
(페닐)-(3-페닐-5-메틸이소옥사졸-4-일카르보닐옥시메틸)-케톤;
(페닐)-(2-페닐-1,3-디옥솔란-2-일)-케톤;
(페닐)-[α-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)벤질]-케톤;
(페닐)-[α-(아미노)벤질]-케톤;
(4-브로모페닐)-[2-(4-클로로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-케톤;
(4-브로모페닐)-(2-페닐-2-시아노에틸)-케톤;
(4-클로로페닐)-(벤즈이미다졸-2-일티오메틸)-케톤;
(페닐)-(2-옥소벤즈옥사졸-3-일메틸)-케톤;
(페닐)-(4-메틸벤질)-케톤;
(페닐)-(4-페닐-1,3-디옥솔란-4-일)-케톤;
(4-클로로페닐)-(피리딘-2-일티오메틸)-케톤;
(페닐)-[α-(3-카르복시프로폭시)벤질]-케톤;
(페닐)-(6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일메틸)-케톤;
(페닐)-[α-(4-플루오로벤조일옥시)벤질]-케톤;
(4-메틸페닐)-[α-(벤질카르보닐옥시)벤질]-케톤;
(4-플루오로페닐)-[α-(모르폴리노)벤질]-케톤;
(4-브로모페닐)-[α-(에톡시카르보닐아미노)벤질]-케톤;
(페닐)-[α-(아세틸옥시)벤질]-케톤;
(1,3-벤조디옥솔-5-일)-[α-(히드록시)벤질]-케톤;
(페닐)-[α-(메톡시)벤질]-케톤;
(페닐)-{α-[2-(에톡시)에틸아미노]벤질}-케톤;
(페닐)-(2-페닐-1,3-디옥산-2-일)-케톤;
(4-메톡시페닐)-(α-브로모-4-메톡시벤질)-케톤;
(페닐)-[2-페닐-2-(2-아미노페닐티오)에틸]-케톤;
(4-브로모페닐)-(피리딘-2-일티오메틸)-케톤;
(4-메톡시페닐)-(α-브로모벤질)-케톤;
(4-메톡시페닐)-[α-(2-브로모벤조일옥시)벤질]-케톤;
(4-메톡시페닐)-[α-(피리딘-4-일카르보닐옥시)벤질]-케톤; 및
(페닐)-[α-(벤조일옥시)벤질]-케톤
중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다,
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 임의의 한 실시예의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 9, 15, 25, 60, 62, 70, 71, 73, 95, 122, 197 또는 198의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 참조 실시예 중 임의의 한 참조 실시예의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 참조 실시예 20, 27, 35 또는 54의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법(여기서, 가변적인 기들은 달리 특별하게 특정하지 않는 한 화학식(I)에서 정의한 바와 같음)을 제공하며, 상기 방법은
공정(1): 하기 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 유기금속 시약을 반응시키는 공정;
화학식(II)
[식 중, V는 치환가능한 기임]
화학식(III)
[식 중, M은 금속 시약임]
공정(2): r이 1이고 R2 및 R3 중 하나가 수소인 화학식(I)의 화합물의 경우, 하기 화학식(IV)의 화합물과 하기 화학식(V)의 또는 화학식(VI)의 화합물을 반응시키는 공정;
화학식(IV)
화학식(V) 또는 화학식(VI)
[식 증, M은 금속 시약임]
공정 (3): R4 및 R5 중 하나가 히드록시인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기
화학식(VII)의 화합물과 화학식(VIII) 또는 화학식(IX)의 화합물을 반응시키는 공정;
화학식(VII)
화학식(VIII) 또는 화학식(IX)
[식 중, M은 금속 시약임]
공정 (4): p가 0이고 q가 1이며 r이 1이고 s가 0이며 R3 및 R5가 수소인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(X)의 화합물(또는 이것의 상응하는 Z 이성질체)를 수소화시키는 공정;
화학식(X)
공정 (5): p가 1이고 X가 -SO2-이며 r이 1이고 s가 0이며 q가 0인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(XI)의 화합물과 하기 화학식(XII)의 화합물을 반응시키는 공정;
화학식(XI)
화학식(XII)
공정 (6): 고리 A가 질소 연결된 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물인 경우, V가 히드록시인 화학식(II)의 화합물 또는 활성화된 산을 형성하는 이것의 활성화된 유도체와 하기 화학식(XIII)의 화합물을 반응시키는 공정;
화학식(XIII)
공정 (7): X가 -C(O)NR14-인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(XIV)의 산 또는 이것의 활성화된 유도체와 하기 화학식(XV)의 아민을 반응시키는 공정;
화학식(XIV)
화학식(XV)
공정 (8): X가 -NR15C(O)-인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(XVI)의 아민과 하기 화학식(XVII)의 산 또는 이것의 활성화된 유도체를 반응시키는 공정;
화학식(XVI)
화학식(XVII)
공정 (9): X가 -SO2NR16-인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(XVIII)의 화합물과 하기 화학식(XIX)의 아민을 반응시키는 공정;
화학식(XVIII)
[식 중, L은 치환가능한 기임]
화학식(XIX)
공정 (10): X가 -NR16SO2-인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(XX)의 아민과 하기 화학식(XXI)의 화합물을 반응시키는 공정;
화학식(XX)
화학식(XXI)
[식 중, L은 치환가능한 기임]
공정 (11): X가 -O-, -NR13- 또는 -S-인 화학식(I)의 화합물인 경우, 하기 화학식(XX)의 화합물과 하기 화학식(XXI)의 화합물을 반응시키는공정;
화학식(XX)
[식 중, V는 -OH, -NR13H 또는 -SH임]
화학식(XXI)
[식 중, L은 치환가능한 기임]
공정 (12): X가 -O-, -NR13- 또는 -S-인 화학식(I)의 화합물인 경우, 화학식(XX)의 화합물과 하기 화학식(XXI)의 화합물을 반응시키는 공정
화학식(XX)
[식 중, L은 치환가능한 기임]
화학식(XXI)
[식 중, V는 -OH, -NR13H 또는 -SH임]
으로 구성되고, 이후 필요하거나 원하는 경우,
(i) 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 또다른 화합물로 전환시키는 공정;
(ii) 임의의 보호기를 제거하는 공정;
(iii) 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성시키는 공정
으로 구성된다.
해당 기술 분야의 당업자라면, 다양한 "X" 기의 제법에 관하여 상기 명세 내용에서 기술된 공정 중 어느 것이든 "Z" 내의 상응하는 기에 동등하게 적용가능하다는 점을 이해할 수 있을 것이다.
L은 치환가능한 기이고, L에 적합한 값은 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 메실옥시를 포함한다.
V는 치환가능한 기이고, V에 적합한 값은 바인레브(Weinreb) 아미드 N-메틸-N-메톡시아민을 포함한다.
M은 금속 시약이다. M에 적합한 값은 그리냐르(Grignard) 시약, 예컨대 MgBr 및 리튬을 포함한다.
적합한 활성화된 산 유도체는, 산 할라이드, 예를 들면 산 클로라이드 및 산 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 에스테르를 포함한다.
상기 설명한 반응들은 표준 조건 하에서 수행할 수 있다. 상기 설명한 중간체는 상업적으로 이용가능하며, 해당 기술 분야에 공지되어 있거나, 또는 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에서 다양한 고리 치환체의 특정한 것들은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입할 수 있거나, 상기 언급한 공정들을 수행한 직전 또는 직후에 종래의 작용기 변형에 의해 발생시킬 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 공정 양태에 포함된다는 점을 이해해야 한다. 그러한 반응 및 변형은, 예를 들면 방향족 치환 반응, 치환체의 환원 반응, 치환체의 알킬화 반응 및 치환체의 산화 반응에 의한 치환체의 도입을 포함한다. 각각의 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 기술 분야에 잘 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 구체적인 예는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입, 아실기의 도입, 예를 들어 프리델 크라프트(Friedel Craft) 조건 하에 아실 할라이드 및 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 알루미늄 트리클로라이드)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로게노기의 도입을 포함한다. 변형의 구체적인 예는 니트로기에서 아미노기로의 환원 반응, 예를 들어 니켈 촉매에 의한 접촉 수소화 또는 가열과 함께 염산의 존재 하에 철에 의한 처리로 실시되는 니트로기에서 아미노기의 환원 반응; 알킬티오에서 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로의 산화 반응을 포함한다.
또한, 본 명세서에서 언급한 반응의 일부에서 화합물 내에 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 바람직하다. 보호가 바람직하거나 원하는 경우의 실제 예 및 적합한 보호 방법은 해당 기술 분야의 당업자에 잘 알려져 있다. 종래의 보호기는 표준 관례[예를 들면, 문헌(T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991)을 참조할 수 있음]에 따라 사용할 수 있다. 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함하는 경우, 본 명세서에서 언급한 반응 중 일부에서 그 기들을 보호하는 것이 바람직하다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸), 알콕시카르보닐기(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐), 아릴메톡시카르보닐기(예, 벤조일옥시카르보닐), 또는 아로일기(예, 벤조일)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면, 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들어 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물(리튬 수산화물 또는 나트륨 수산화물)을 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안으로는 t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는 예를 들어 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있고. 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는 예를 들면 활성탄 상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용한 수소화에 의해 또는 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)와 같은 루이스 산을 사용한 처리에 의해 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 적합한 대안적인 보호기는 예를 들면 알킬아민(예, 디메틸아미노프로필아민)을 사용한 처리 또는 히드라진을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 적합한 보호기는 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기(예, 아세틸), 아로일기(예, 벤조일), 또는 아릴메틸기(예, 벤질)이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면 아실기, 예컨대 알카노일기 또는 아로일기는 예를 들어 알칼리 금속 수산화물(예, 리튬 수산화물, 나트륨 수산화물)과 같은 적합한 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거할 수 있다. 대안으로, 아릴메틸기, 예컨대 벤질기는 예를 들어 활성탄 상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용한 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시기에 적합한 보호기의 예는 예를 들어 수산화 나트륨과 같은 염기를 사용한 가수분해에 의해 제거될 수 있는 에스테르화기, 예컨대 메틸기 또는 에틸기이거나, 또는 예를 들어 산, 예컨대 유기산(예, 트리플루오로아세트산)을 사용한 처리에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기이거나, 또는 예를 들어 촉매(예, 활성탄 상의 팔라듐)을 사용한 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다.
보호기는 화학 기술 분야에 잘 알려져 있는 종래의 기법을 이용하는 합성에 있어 임의의 용이한 단계에서 제거할 수 있다.
앞에서 정의한 바와 같이, 본 발명의 정의된 화합물은 11βHSD1 억제 활성을 보유한다. 이러한 특성은 하기 측정검사를 이용하여 평가할 수 있다.
측정검사
HeLa 세포(인간 자궁경부 암종 유도된 세포)는 베타-갈락토시다제 리포터 유전자(pSV-B-갈락토시다제로부터 유도된 3 kb lac Z 유전자)에 연결된 글루코코르티코이드 반응 요소(GRE: glucocorticoid response element)의 4개 복사본을 함유하는 작제물로 안정하게 트랜스펙션 처리하였다. 이어서, 그 세포는 전장 인간 11βHSD1 효소(pCMVHyg 내의)를 함유하는 작제물로 안정하게 트랜스펙션 처리하여 GRE4- βGal/l1 βHSD1 세포를 형성시켰다. 측정검사의 원리는 다음과 같다. 코르티손은 세포에 의해 자유롭게 흡수되어 11βHSD1 옥소-리덕타제 활성에 의해 코르디솔로 전환되고, (코르티손이 아닌) 코르티솔은 결합하여 글루코코르티코이드 수용체를 활성화시킨다. 이어서, 활성화된 글루코코르티코이드 수용체는 GRE에 결합하여 β-갈락토시다제의 전사 및 번역을 개시한다. 따라서, 효소 활성은 비색계 측정검사에 의해 고민감도를 측정검사할 수 있다. 11βHSD1의 억제제는 코르티손에서 코르티솔로의 전환을 감소시킴으로, β-갈락토시다제의 생성을 감소시킨다.
세포는 10% 태아 소 혈청(LabTech), 1% 글루타민(Invitrogen), 1% 페니실린 & 스트렙토마이신(Invitrogen), 0.5 mg/ml G418(Invitrogen) & 0.5 mg/ml 히드로마이신(Boehringer)을 함유하는 DMEM(영국 렌프류사이어 파슬리 소재 Invitrogen) 중에서 기계적인 절차로 배양하였다. 측정검사용 매질은 1% 글루타민, 1% 페니실린 & 스트렙토마이신을 함유하는 페놀 레드 무함유 DMEM이었다.
시험하고자 하는 화합물(lmM)을 디메틸 설폭사이드(DMSO) 중에 용해시키고, 10% DMSO를 함유하는 측정검사용 매질 중에 연속적으로 희석하였다. 이어서, 희석된 화합물을 투명한 바닥 평평한 384 웰 플레이트(미국 뉴햄프셔주 허드슨 소재, Matrix) 내로 플레이팅 처리하였다.
측정검사는 384 웰 미량역가 플레이트(Matrix)에서 코르티손(영국 도르셋 폴리 소재, Sigma, 1μM), HeLa GRE4-βGal/11βHSD1 세포(10,000 세포) 및 시험 화합물(3000 내지 0.01 nM)로 이루어진 측정검사용 매질의 총 부피 50 ㎕로 수행하였다. 이어서. 플레이트를 5% 02, 95% C02 및 37℃에서 밤새 항온 처리하였다.
다음날, 플레이트는 β-갈락토시다제 생성을 측정하여 측정검사하였다.
lOX Z-버퍼(600 mM Na2HP04, 400 mM NaH2P04ㆍ2H20, 100 mM KCl, 10 mM MgS04ㆍ7H20, 500 mM(β-머캅토에탄올, pH 7.0), SDS(0.2%), 클로로페놀 레드-β-D-갈락토피라노사이드(5mM, Roche Diagnostics)로 이루어진 칵테일(25 ㎕)을 웰 당 첨하고, 플레이트를 37℃에서 3-4 시간 동안 항온 처리하였다. β-갈락토시다제 활성은 테칸 스펙트라플루오르 울트라(Tecan Spectrafluor Ultra)를 사용하여 측정한 결과 황색에서 적색으로의 변화(570 nm에서의 흡수)에서 나타났다.
억제제에 대한 배지 억제 농도(IC50)의 계산은 오리진(Origin) 6.0(미국 매사추세츠주 노르탬프톤 소재, Microcal Software)을 사용하여 수행하였다. 각각의 억제제에 대한 투여량 반응 곡선은 최대 신호(코르티손, 화합물 무존재)와 관련하여 각각 억제제 농도 및 계산된 IC50 값에서 OD 단위로서 플롯 도시하였다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 IC50 < lO μM을 나타내었다. 예를 들면, 다음과 같은 결과를 얻었다.
실시예 IC50
3 76.756 nM
79 93.53 nM
155 153.2 nM
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il) 또는 (Im)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 A 군, C 군, E 군 또는 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐, (점막내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입을 비롯한) 비경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면 살균된 용액, 현탁액 또는 에멀션, 국부 투여에 적합한 형태, 예를 들면 연고 또는 크림, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 예를 들면 좌약으로 존재할 수 있다.
일반적으로, 상기 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 보통 치료적 유효한 투여량을 제공하는 0.1-50 mg/kg 범위 내에 속하는 단위 투여량으로 온혈 동물에게 투여한다. 단위 제형(doage form), 예컨대 정제 또는 캡슐은 보통 예를 들어 활성 성분 1-1000 mg을 함유한다. 그러나, 1일 투여량은 처리하고자하는 호스트, 구체적인 투여 경로, 및 치료받는 질병의 경중도에 따라 반드시 달라져야 한다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 전문의에 의해 결정할 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에 정의된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염이 효과적인 11βHSD1 억제제이고, 따라서 대사 증후군과 관련이 있는 질병 상태의 치료에 유용하다.
"대사 증후군"이라는 용어를 본 명세서에서 사용하는 경우, 상기 용어는 전술한 (1) 및/또는 (2)에서 정의한 바와 같은 대사 증후군, 또는 이러한 증후군의 인지되어 있는 임의의 다른 정의에 한정되어 있는 대사 증후군에 관한 것임을 이해해야 한다. 해당 기술 분야에서 사용되는 "대사 증후군"에 대한 동의어는 리벤 증후군(Reaven's Syndrome), 인슐린 내성 증후군(Insulin Resistance Syndrome) X 증후군을 포함하는 것으로 이해해야 한다. "대사 증후군"이라는 용어를 사용하는 경우, 상기 용어는 또한 리벤 증후군, 인슐린 내성 증후군 및 X 증후군을 언급하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물의 예방적 및 요법적 치료의 방법에서 사용하기 위한 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (11) 또는 (Im)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 A 군, C 군, E 군 또는 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
따라서, 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (I1) 또는 (Im) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 A 군, C 군, E 군 또는 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 앞에서 정의한 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il) 또는 (Im)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 A 군, C 군, E 군 또는 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 사람과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 앞에서 정의한 바와 같은 B 군, D 군, F 군 또는 참조 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
11βHSD1 억제 효과의 생성 또는 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는이라는 용어를 적절히 언급하는 경우, 이는 대사 증후군의 치료를 언급한 것이다. 대안으로, 11βHSD1 억제 효과의 생성이라는 용어를 언급하는 경우, 이는 당뇨병, 비만, 과지질혈증, 과혈당증, 과인슐린혈증 또는 고혈압 특히 당뇨병 및 비만의 치료를 언급한 것이다. 대안으로, 11βHSD1 억제 효과의 생성이라는 용어를 언급하는 경우, 이는 녹내장, 골다공증, 결핵, 치매, 인지 장애 또는 우울증의 치료를 언급한 것이다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 11βHSD1 억제 효과의 생성 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물에서 그러한 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 11βHSD1 억제 효과의 생성 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (11) 또는 (Im)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 A 군, C 군, E 군 또는 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물에서 그러한 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 양태의 추가 특징에 따르면, 본 발명은 11βHSD1 억제 효과의 생성 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 유효량의 B 군, D 군, F 군 또는 참조 실시예 중에서 선택된 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물에서 그러한 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 방법을 제공한다.
치료 의약에서의 용도 이외에도, 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 신규 요법 치료제 발견의 일환으로 11βHSD1의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 시험 시스템의 개발 및 표준화에서의 생리학적 도구로서도 유용하다.
본 명세서에 설명된 11βHSD1의 억제는 단독 요법으로서 적용할 수 있거나, 본 발명의 목적 이외에도 하나 이상의 물질 및/또는 치료를 포함할 수 있다. 그러한 병용 치료는 치료의 개별 성분들의 동시적, 순차적 또는 분리적 투여에 의해 달성할 수 있다. 동시적 치료는 단일 정제 또는 분리 정제로 존재할 수 있다. 예를 들면, 11βHSD1 억제제, 특히 본 발명의 억제제와 병용하여 투여할 수 있는 제제는 하기와 같은 치료의 주요 카테고리들을 포함할 수 있다:
(1) 인슐린 및 인슐린 유사체;
(2) 설포닐우레아(예, 글리벤클라미드, 글리피자이드) 및 식사 당 조절제(예, 레파글리나이드, 나테글리나이드)를 비롯한 인슐린 분비촉진제;
(3) PPARγ아고니스트(예, 피오글리타존 및 로시글리타존)를 비롯한 인슐린 감작화제;
(4) 간장 글루코즈 유출을 억제하는 제제(예, 메트포민);
(5) 장으로부터 글루코즈 흡수를 감소시키도록 설계된 제제(예, 아카르보즈);
(6) 장기간 과혈당제의 합병증을 치료하도록 설계된 제제(예, 알도즈 환원효소 억제제);
(7) 포소티로신 포스파타제 억제제, 글루코즈 6-포스파제 억제제, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 글루코키나제 활성화제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 프룩토즈-1,6-비스포스파타제 억제제, 글루타민 및 프룩토즈-6-포스페이트 아미도트란스페라제 억제제를 비롯한 기타 항당뇨병 제제;
(8) 항비만 제제(예, 시부트라민 및 오를리스타트);
(9) 항이상지질혈증제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴, 예 프라바스타틴); PPARα 아고니스트(피브레이트, 예 겜피브로질); 담즙산 분리제(콜레스티르아민); 콜레스테롤 흡수 억제제(식물성 스탄올, 합성 억제제); 회장 답습산 흡수 억제제(IBATi), 콜레스테롤 에스에르 트란스퍼 단백질 억제제, 및 니코틴산 및 이것의 유사체(니아신 및 서방성 제제);
(10) 항고혈압제, 예컨대 β블록커(예, 아테놀롤, 인데랄); ACE 억제제(예, 리시노프릴); 칼슘 안타고니스트(예, 니페디핀); 안지오텐신 수용체 안타고니시트(예, 칸데사르탄), α-안타고니스트 및 이뇨제(예, 푸로세마이드, 벤즈티아지드);
(11) 지혈 조절물질, 예컨대 항혈전제, 피브린용해의 활성화제 및 항혈소판제; 트롬빈 안타고니스트; Xa 인자 억제제; VIIa 인자 억제제; 항혈소판제(예, 아스피린, 클로피도그렐); 항응고제(헤파린 및 저분자량 유사체, 히루딘) 및 와파린; 및
(12) 항염증제, 예컨대 비스테로이드성 항염증 약물(예, 아스피린) 및 스테로이드성 항염증제(예, 코르티손)
을 포함할 수 있다.
상기 기타 약학 조성물, 공정, 방법, 용도 및 약제 제조 특징에서는 본 명세서에서 설명한 본 발명의 화합물이 대안적인 바람직한 실시양태도 적용된다.
이하에서 본 발명은 후술하는 실시예를 통해 예시하는데 이러한 실시예에 국한되는 것이 아니며, 이러한 실시예에 설명된 것들과 유사한 기법은 달리 특별하게 설명하지 않는 한 다음과 같이 적절히 이용할 수 있다:
(i) 증발은 진공 하에서 회전 증발에 의해 수행하고, 후 처리 절차는 건조제와 같은 잔류 고체를 여과에 의해 제거한 후 수행하였다.
(ii) 모든 반응은 주위 온도, 전형적으로 18-25℃에서 불활성 대기 하에, 달리 특별하게 언급하지 않는 한 무수 조건 하의 HPLC 등급의 용매를 사용하여 수행하였다.
(iii) (플래쉬 절차에 의한) 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 40-63 ㎛(Merk) 상에서 수행하였다.
(iv) 수율은 단지 예시만을 위해 주어진 것이고, 반드시 얻을 수 있는 최대치만을 의미하는 것이 아니다.
(v) 화학식(I)의 최종 생성물의 혼합물의 구조는 일반적으로 핵(일반적으로 프로톤) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였으며, 자기 공명 화학 이동치는 중수소화된 CDCl3(달리 특별하게 언급하지 않는 한) 중에서 델타 척도(트리메틸실란으로부터 ppm 다운필드)로 측정하였다. 프로톤 데이터는 달리 특별하게 언급하지 않는 한 인용하였고, 스펙트럼은 베리언 머큐리(Varian Mercury)-300 MHz, 베리안 유니티 플러스(Varian Unity plus)-400 MHz, 베리안 유니티 플러스(Varian Unity plus)-600 MHz 또는 베리안 이노바(Varian Inova)-500 MHz 분광계 상에서 기록하였으며, 데이터는 달리 특별하게 언급하지 않는 한 400MHz에서 기록하였다. 피이크 다중도는 다음과 같이, 즉 s, 단일 피이크; d, 이중 피이크; dd, 2×이중 피이크; t, 삼중 피이크; tt, 3 × 삼중 피이크; q, 사중 피이크; tq, 3 × 사중 피이크;m, 다중 피이크; br, 넓은 피이크; ABq, AB 사중 피이크; ABd, AB 이중 피이크, ABdd, AB 2 ×이중 피이크; dABq, 2 ×AB 사중 피이크로 나타내었다. LCMS는 워터스(Waters) ZMD, LC 컬럼 x 테라(Terra) MS C8(Waters) 상에서 기록하고, 구비된 HP 1100 MS-검출기 다이오드 배열을 사용하여 검출하였다. 질량 스펙트럼(MS) (루우프)는 VG 플랫폼 II(Fisons Instruments) 상에서 기록하고, 구비된 HP-1100 MS-검출기 다이오드 배열을 사용하여 검출하였다. 달리 특별하게 언급하지 않는 한 질량 이온은 (MH+)이었다. 본 명세서에서 달리 특별하게 추가로 언급하지 않는 한, 분석용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)은 Prep LC 2000(Waters), Cromasil C8, 7 ㎛(Akzo Nobel) 상에서 수행하고, MeCN와 탈이온수 10 mM 암모늄 아세테이트를 이동상으로서 적절한 조성으로 사용하였다.
(vii) 중간체는 일반적으로 전부 특성화하지 않았고, 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), HPLC, 적외선(IR), MS 또는 NMR 분석에 의해 평가하였다.
(viii) 용액을 건조시키는 경우, 황산 나트륨을 건조제로서 사용하였다.
(ix) "ISOLUTE" 컬럼을 언급하는 경우, 이는 실리카 2 g을 함유하는 컬럼을 의미하는데, 이 실리카는 6 ml 일회용 주사기 내에 함유되어 있으며, 54Å 소공 크기의 다공성 디스크에 의해 지지되어 있고, 상품명 "ISOLUTE"으로 인터네이셔날 솔벤트 테크놀로지(International Sorbent Technology)로부터 구입된 것이다. "ISOLUTE"는 등록 상품명이다.
(x) 하기 약어는 이후 및 이전에 하기 정의된 바와 같은 의미로서 사용하였다:
DCM: 디클로로메탄;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
DMF: 디메틸포름아미드;
에테르: 디에틸 에테르;
LDA: 리튬 디이소프로필아민;
MeCN: 아세토니트릴; 및
THF: 테트라히드로푸란.
실시예 1
( 티엔 -3- 일메틸) -(4- 클로로페닐) -케톤
0℃에서 THF(20 ml) 중의 N-메톡시-N-메틸-3-티에닐메탄아미드(방법 1; 370 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 에테르 중의 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드 용액(1.0 mol 용액, 6. 0 ml, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에탄올(50 ml)로 켄칭 처리하였다. 형성된 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물(50 ml)과 에테르(100 ml) 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 5% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체(170 mg, 0.72 mmol)로서 얻었다. NMR: 4.3(s, 2H), 7.0(d,1H), 7.1 (d,1H), 7.3 (dd,1H), 7.4(d, 2H), 7.9 (d, 2H).
실시예 2-3 및 참고 실시예 1
실시예 1에서 설명한 절차는 적당한 그리냐르 시약 및 적당한 바인레브 유도체를 사용하여 반복함으로써 하기 설명한 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 NMR/ m/z
2 (티엔-3-일메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤
3 (티엔-3-일메틸)-(4-메틸페닐)-케톤
RE 1 1 (3-브로모페닐)-(4-메톡시벤질)-케톤 305
1 화합물은 p-메톡시벤질클로라이드 그리냐르 시약을 통해 합성하고, 4-브로무벤조산으로부터 제조된 바인레브 아미드와 반응시켰다. 그리냐르 시약은 착물 [Mg(안트라센)(THF)3]을 사용하여 제조하였다.
참고 실시예 2
(4-메톡시 벤질 )-(4-플루오로페닐)-케톤
디이소프로필아민(7.4 ml, 52.8 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF에 첨가하였다. 이 용액을 드라이 아이스/아세톤 베쓰에서 교반하고, -35℃로 냉각하며, N-부틸 리튬(1.6M, 31.2 ml, 50.4 mmol)을 2-3 분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였는데, 이때 발열을 -20℃ 이하로 조절하였다. 첨가를 종료한 후, 반응을 -70℃로 냉각하고, THF(48 ml) 중의 4-메톡시페닐아세트산(3.89 g, 24 mmol) 용액을 반응 혼합물에 캐뉼라을 통해 옮겨 넣었는데, 이때 상기 용액을 적가하고 온도를 -55℃ 이하로 유지하였다. 반응을 10 분 동안 -70℃에서 교반한 후, -15℃로 가온하였다. THF(48 ml) 중의 N-메틸-N-메톡시-4-플루오로페닐카르바모일(4.38 g, 26.4 mmol) 용액을 적하 깔대기를 통해 적가하고, 동시에 반응 혼합물을 0℃로 발열시켰다. 첨가를 종료한 후, 반응을 실온으로 가온하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 수(250 ml) 중의 진한 염산(13 ml)의 교반된 용액에 첨가하고, 10분 교반한 후에 에테르를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 진공 하에 용매를 제거하여 점착성 고체를 얻었다. 이것을 메탄올로 분쇄하고, 형성된 고체를 고진공 하에 건조시켜서 백색 고체(2.2 g)를 얻었다. Mp 107-109℃; NMR(200MHz) 3.78 (3H, s), 4.17 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.13 (4H, m), 8.03 (2H, dd).
참고 실시예 3
(4- 브로모페닐)-( 4- 클로로벤질 )-케톤
4-클로로페닐아세트산(12.78 g)을 삼염화인과 함께 1 시간 동안 가열한 후, 브로모벤젠(42.5 ml)을 첨가하였다. 상층을 이황화 탄소(50 ml) 중의 염화 알루미늄(11. 25 g) 상에서 경사분리하고, 하층을 추가의 브로모벤젠(42.5 ml)으로 세척하며, 이것을 역시 마찬가지로 경사분리하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 증기 베쓰에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 아이스/진한 염산(300 ml) 중에 부어 넣으며, 1 시간 동안 교반한 후 클로로포름(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 수산화 나트륨(2 x 200 ml)과 물(2 x 200 ml)로 세척한 후, 건조시켰다d(MgS04). 클로로포름과 임의의 잔류 브로모벤젠을 진공 하에 제거하였다. 냉각시 형성된 검정색 오일이 결정화되었다. 이 고체를 클로클로로포름/페트롤로부터 2회 개졀정화시켜서 12.4 g, 54%를 얻었다. Mp 128-129℃; m/z308(M+)을 얻었다.
참고 실시예 3
참고 실시예 3에서 설명한 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 표의 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 데이타
RE 3 (4-브로모벤질)-4-(클로로페닐)-케톤 Mp 125 - 126℃; 308(M+)
실시예 4
(4- 클로로페닐 )-(3,4- 디클로로페닐메틸 )-케톤
마그네슘 파편(1.95 g) 및 요오드 결정을 반응 용기 중에 배치하고, 에테르(25 ml) 중의 3,4-디클로로벤질 클로라이드(14.63 g)를 서서히 첨가하여 반응 혼합물의 온도를 에테르의 환류 온도로 유지하도록 하였다. 첨가를 종료한 후, 반응을 30 분 도안 더 환류시켰다. 에테르(50 ml) 중의 4-클로로벤조니트릴(8.25 g)을 적가하고, 동시에 반응을 ~30℃에서 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 3 시간 동안 환류시킨 후, 아이스/진한 황산(1 리터) 상에 부어 넣고, 밤새 동안 방치하였다. 잔류한 고체를 여과하고, 물로 세척하며, DCM 중에 용해시키고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발 건조시켰다. 형성된 고체를 DCM과 페트로부터 2회 재결정화시켰다.(6.05 g, 46%). Mp 99-103℃; m/z 298 (M+).
실시예 5
실시예 4에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 표에 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 데이타
5 (3-브로모페닐)-(4-클로로페닐메틸)-케톤 64 - 67℃ ; 308(M+)
실시예 6
(4- 브로모 -2- 히드록시페닐 )-(4- 브로모벤질 )-케톤
(3-브로모페녹시)-(4-브로모벤질)-케톤(방법 3; 36.5 g) 및 삼염화 알루미늄(26.3 g)을 니트로벤젠(100 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 반응을 잔류하여 밤새 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 아이스/진한 염산의 혼합물 중에 부어 넣고, 5 분 동안 교반하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 진공 하에 건조시키며, 니트로벤젠을 증기 증류에 의해 제거하였다. 형성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 31 g을 얻었다. NMR (DMSO-d6; 400MHz) 4.30 (s. 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 11.70 (bs, 1H); m/z 370.
참고 실시예 5
(4- 메톡시페닐) -(벤질)-케톤
수소화 나트륨(오일 중의 50% 분산액, 960 mg, 20 mmol)을 페트롤로 세척하고, 질소 하에 무수 DMF DMF(lO ml) 중에 현탁시켰다. N,N-디에틸-N-(α-시아노-4- 메톡시벤질)아미노(방법 4: 3.27 g, 15 mmol)를 무수 DMF(20 ml) 중에 넣어, 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 무수 DMF(lO ml) 중의 벤질 클로라이드(1.89 g, 1.73 ml, 15 mmol)를 실온(약간 발열)에서 1 시간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올(5 ml)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 90℃에서 제거하고, 이어서 고진공 하에 2 시간 동안 제거하여 황색 오일을 얻었다. 이것을 염산(6M; 40 ml) 중에 16 시간 동안 교반한 후, 클로로포름(3 x 30 ml) 내로 추출하고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 증발 건조시켜서 황색 오일을 얻었다. 이것은 에테르:헥산(2:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 40-60℃로부터 재결정화시켜서 무색 고체 410 mg을 얻었다. 410 mg. Mp 68-69℃; m/z 226.
참고 실시예 6
(4- 메틸티오벤질)- (4- 플루오로페닐 )-케톤
무수 요오드화 아연(50 mg)을 함유하는 체(sieve)-건조된 DCM 10 ml를 4-플루오로벤즈알데히드(630 mg, 0.54 ml, 5 mmol)에 첨가하였다. 이 교반된 혼합물에 실온에서 아르곤 하에 트리메틸실릴 시아나이드(520 mg, 0.7 ml, 5.25 mmol)를 첨가하고, 반응을 밤새(~20 시간) 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 무수(15 ml) 및 소량의 황산 마그네슘으로 처리하였다 용액을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 시아노히드린을 오렌지색 오일(1.14 g)로서 얻었다. 리튬 디이소프로필아미드는 -40℃ 하에 THF(5 ml) 중에서 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.1 ml, 5.25 mmol) 및 디이소프로필아민(500 mg, 0.69 ml, 5 mmol)로부터 제조하였다. 이어서, 반응을 -60℃로 냉각하고, THF(5 ml) 중의 시아노히드린을 아르곤 하에 그러한 온도에서 첨가하여 온도를 -55℃ 이하로 유지하였다. 이러한 첨가 후, 반응을 30 분 동안 교반하고, 이어서 4-메틸티오벤질 클로라이드(900 mg, 5.25 mmol)를 THF(2.5 ml) 중에 첨가하였다. 냉각 베쓰를 제거하고, 반응을 실온에서 밤새 동안 방치하였다. 반응에 포화된 염화 암모늄 용액(13 ml) 및 에테르(25 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화된 염화 암모늄 용액을 새척하고, 건조시키며, 건조시키며(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다(1.78 g). 이 오일을 메탄올(17 ml) 중에 흡수시키고, 2M 황산(10 ml)으로 처리하여 오일을 침전시키고, 이어서 아세톤(20 ml)을 첨가하여 투명한 용액을 얻었다. 이것을 실온에서 밤새 동안 방치하였다. pH는 2M 수산화 나트륨 용액을 사용하여 7.5로 조정하고, 용액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 물을 첨가하고, 이것을 DCM(2 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 증발 건조시켜서 점착성 고체(1.3 g). 이것을 MPLC(1:5 EtOAc: 헥산)로 정제하여 회백색 박편상 고체(930 mg)를 얻었다. NMR (DMSO-d6; 400MHz): 2.40 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.20 (s, 4H), 7.35(tt, 2H), 8.10 (m, 2H); m/z 260.
참고 실시예 7
( 피리드 -4- 일메틸 )-( 피리드 -4- 일 )-케톤
에테르 중의 메틸 리튬(1.4M)의 용액을 실온에서 아르곤 대기 하에 교반하고, 4-피콜린(3.72 g, 3.9 ml, 40 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 종료한 후, 용액을 천천히 30 분 동안 환류시키고, 이어서 에테르(5 ml) 중의 메틸이소니코티네이트(2.75 ml, 20 mmol) 용액을 첨가하였다. 형성된 점착성 현탁액을 30 분 동안 환류시키고, 냉각하며, 물(7.5 ml)을 주의하여 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6M 염산(10 ml)과 물(50 ml)의 차가운 혼합물로 처리하였다. 에테르 상을 6M 염산으로 수회 추출하고, 합한 수성 상을 70% 수산화 나트륨 용액으로 이 용액이 약간의 산을 잔류시킬 때까지 처리하였다. 이어서, 고체 탄산수소나트륨을 혼합물이 약간 염기성(pH 8)이 될 때까지 첨가하였다. 염기성 혼합물은 에테르를 사용하여 추출물이 더 이상 알콜성 염화 철에 의한 갈색 색상을 나타내지 않을 때까지 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 황색 고체(2.0 g)를 얻었다. 이것을 MPLC(DCM 중의 7.5% 메탄올)으로 정제하여 황색 고체(2.0 g)를 얻었다. 이것은 톨루엔/헥산으로부터 재결정화시켰다. NMR: 4.35 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.77-7.82 (m, 2H), 8.60-8.65 (m, 2H), 8.85-8.90 (m, 2H); m/z 199.
참고 실시예 8
( 피리드 -2-일메틸)-( 페닐) -케톤
무수 에테르(50 ml) 중의 n-부틸 리튬(40 ml, 헥산 중의 1.6M, 66 mmol)을 아르곤 하에서 교반하였다. 2-피콜린(6.5 ml, 66 mmol)을 약 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 적색 용액을 천천히 30 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 2-피콜릴리튬의 그러한 급속 교반된 용액에 무수 에테르(10 ml) 중의 벤조니트릴(6. 8 ml, 66 mmol)을 적가하여 거의 즉각적으로 오렌지색 현탁액을 얻었다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(50 ml)로 처리한 후 2M 황산(50 ml)으로 처리하고, 2원 상 혼합물을 환류 하에 30 분 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수용액을 pH 7로 조정한 후, 에테르로 추가 추출하였다. 합한 에테르 용액을 물로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 진한 황색 오일을 얻었다. 이것은 컬럼 크로마토그래피(60-80℃ 페트롤륨 에테르/EtOAc 2:1)로 정제하고, 형성된 황색 오일을 가온 60-80℃ 페트롤륨 에테르로 결정화시켜서 긴 황색 침상(410 mg)을 얻었다. Mp 57-59℃; NMR: 케토/엔올의 3/2 혼합물, 유의(처음 2개의 신호는 CH2C(O) 및 CH=CHOH에 대한 비율로 존재함) 4.50 (s), 6.05 (s) 8.60-6.90(m, 9H), OH 오프셋.
참고 실시예 9
(벤질)-[4-(테트라히드로피란-2-일 옥시) 페닐 ]-케톤
4-히드록시데옥시벤조인(20 g)을 디히드로피란 중에 2 방울의 진한 염산과 함께 넣었다. 이 혼합물을 55℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 냉각하였다. 형성된 침전물을 에테르:톨루엔(1:1) 중에 흡수시키고, 고체가 용액 중으로 용해될 때까지 가열하며, 수성 수산화 나트륨(2 ×50 ml), 물(2 ×50 ml)로 세척하고, 건조시키며, 용매를 진공 하에 제거하여 황색 고체를 얻었다. 이것을 활성탄과 최소량의 메탄올 중에 흡수시키고, 가열하였다. 용액을 여과하고, 용액이 냉각됨에 따라 생성물은 결정화되어 석출되었다. 이것을 여과에 의해 분리하고, 데시케이터 중에서 건조시켰다(22.6 g). NMR (DMSO-d6; 400MHz) : 1.50-1.80(m, 3H), 1.80-1.95(m, 3H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1H), 4.30 (s, 2H), 5.60(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.20-7.35(m,5H), 8.00(m, 2H); m/z 297.
참고 실시예 10
[4-( 벤질 ) 모르폴린 -2- 일메틸 ]-(페닐)-케톤
리튬(2.8 g)을 아르곤의 대기 하에 작은 파편으로 절단하고, 나트륨 건조된 에테르(100 ml) 중에 넣었다. 에테르 중에 용해된 브로모벤젠의 소량 비율을 강력하게 교반하면서 첨가하고(반응이 5 분 이내에 개시됨), 나머지 브로모벤젠(나트륨 건조된 에테르 100 ml 중의 21.0 ml을 30 분에 걸쳐 적가하고, 동시에 부드러운 환류를 유지하였다. 반응을 4 시간 더 환류시키고, 이어서 -20℃로 냉각하였다. (4-벤질모르폴린-2-일)아세토니트릴(Journal of Medicinal Chemistry (1990), 33 (5), 1406-1321.6 g)을 나트륨 건조된 에테르(108 ml) 중에 용해시키고, 15 분에 걸쳐 적가하며, 동시에 온도를 -15℃ 이상으로 상승하지 않도록 유지하였다. 반응을 그러한 온도에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2M 염산(800 ml)과 빙수(800 ml) 내로 교반하면서 부어 넣었다. 이것을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 에테르를 나중에 분리하며, 수성 상을 분리하여 에테르로 세척하였다. 수상을 주의하여 탄산 나트륨으로 염기화하고, 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 생성물을 담갈색 오일 및 염산 염으로서 얻었다(24.9 g). NMR (DMSO-d6; 400MHz) 2.90-3.15(m, 2H), 3.15-3. 50(m, 2H), 3.80-4.05(m, 2H), 4.30 (s, 3H), 7.35-7.80(m, 8H), 7.95 (d, 2H), 11.00 (bs, 1H) ; m/z 295.
실시예 7
( 벤즈이미다졸 -1- 일메틸)- 2,4- 디클로로페닐 )-케톤
벤즈이미다졸(5.9 g)을 DMF(55 ml) 중의 수소화 나트륨(2.4 g, 오일 중의 50% 분산액) 용액에 첨가하고, 교반을 거품(effervescence)이 중단될 때까지(25 분) 교반하였다. 이 갈색 용액에 DMF(35 ml) 중의 2,2',4'-트리클로로아세토페논(11.17 g)을 15 분에 걸쳐 첨가하고, 형성된 갈색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수 중에 넣고, 이것을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며, 용매를 진공 하에 제거하여 암적색 오일을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: MeOH: NH3 9: 1: 0.1)로 정제하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 담황색 오일(2.5 g)을 얻었다. Mp 130-132℃ ; NMR (DMSO-d6; 400MHz) : 5.90 (s, 2H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.20 (s, 1H); m/z 305.
실시예 8
[1-메틸-1-(1,2,4- 트리아졸 -1- 일 )에틸]-(4- 트리플루오로메틸 -2- 플루오로페닐 )-케톤
DMF(50 ml) 중의 (2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-(2-브로모프로프-2-일)-케톤(방법 5; 9.0 g)에 DMF(50 ml) 중의 나트륨 트리아졸(2.9 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 용매를 제거하였다. 형성되는 혼합물을 MPLC(DCM에서 DCM 중의 5% 메탄올에 이르는 구배)로 정제하고, 이어서 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켰다. NMR (DMSO-d6; 400MHz) : 1.90 (s, 6H), 7.25(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.75 (s, 1H) ; m/z 302.
참고 실시예 11
( 벤질) -(4- 메틸페닐) -케톤
톨루엔(2.50 ml) 중의 페닐아세틸 클로라이드(77.3 g) 용액을 톨루엔(150 ml) 중의 삼염화 알루미늄(80 g) 현탁액에 30 분에 걸쳐 첨가하고, 이때 반응 온도를 60℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 1.5 시간 동안 더 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 층을 분리하며, 수성 층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 고체를 80-100℃ 페트롤륨 에테르로부터 재결정화시키고, 가열 건조시켜서 생성물 77.7 g을 얻엇다. Mp 107-111℃ ; NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 2.35 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.15-7.35(m, 7H), 77.95 (d, 2H); m/z 211.
참고 실시예 12
( 이미다졸 -1- 일메틸 )-(2- 클로로티엔 -5- 일 )-케톤
클로로포름(250 ml) 중의 2-클로로-5-아세틸티오펜(방법 8; 32 g) 용액에 클로로포름 중의 브롬(32 g, 1O ml)을 1.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 몇 방울의 HBr/AcOH를 첨가하여 촉매화하고, UV 램프를 적가하여 첨가 동안 반응 온도를 40-45℃로 유지하였다. 첨가를 종료한 후, 교반은 실온에서 2 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 유기 층을 분리하며, 물로 세척하고, 거조시키며, 용매를 진공 하에 제거하여 방치시 고형화되는 갈색 오일(41.4 g)을 얻었다. 고체를 DMF(100 ml) 중에 첨가하고, 이것을 DMF(200 ml) 중의 교반된 이미다졸(68 g) 용액에 5-10℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 갈색 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며, 증발시켜서 방치시 고형화되는 검정색 검을 얻었다. 고체를 EtOAc로부터 재결정화시켜서 황갈색 고체를 얻었으며, 이것을 여과하고 에테르로 세척하여 생성물 11.5 g을 얻었다. Mp 109-111℃ ; NMR (DMSO-d6): 5.18 (s, 2H), 6.65-7.10(m, 3H), 7.22-7.48 (m, 2H).
실시예 9
[2-(4- 클로로페닐)-1 -( 피리드 -3- 일 )에틸-(4- 클로로페닐 )-케톤
수소화 나트륨(100%)(500 mg)을 무수 DMF(30 ml) 중에 현탁시키고, 반응을 0℃로 냉각하였다. 반응에 DMF (20 ml) 중의 (피리드-3-일메틸)-(4-클로로페닐)-케톤(참고 실시예 13)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. DMF (10 ml) 중의 4-클로로벤질 클로라이드(3.2 g)를 첨가하고, 반응을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 넣고, 형성된 결정을 여과하여 활성탄과 함께 60-80 ℃ 페트롤로부터 재결정화시켜서 백색 고체(2.75 g)을 얻었다. Mp 98-99℃.
실시예 10
[α-(4- 플루오로벤질 )벤질]-(피리드-3- 일 )-케톤
실시예 9에 설명된 절차는 4-클로로벤질 클로라이를 4-플루오로벤질 클로라이드로 대체하고, (피리드-3-일)-(벤질)-케톤(참고 실시예 14)을 사용하여 반복함으로써 표제 화합물 7 g을 얻었다. Mp 100-102℃ ; m/z 305 (M+).
참고 실시예 13
( 피리드 -3- 일메틸 )-(4- 클로로페닐 )-케톤
디이소프로필아민(56 ml)에 n-부틸 리튬(2.4 M, 166 ml)을 첨가하고, 동시에 반응 혼합물의 온도를 아이스/염 베쓰 중에서 냉각하여 20℃ 이하로 유지하였다. 3-피콜린(37.2 g)을 적가하고, 톨루엔(30 ml)로 희석시키며, 반응을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 톨루엔(30 ml) 중의 4-클로로메틸 벤조에이트(34 g)를 첨가하였다. 반을을 5℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스/물에 부어 넣고, 산성화시키며, 세척하여 에스테르를 제거하고, 이어서 산성 층을 염기화시키고, 추출하여 적색 오일을 얻었다. 이것을 진공 하에 증류시켜서 154℃, 0.2 mmHg에서 제1 분획을 얻었고, 이것은 황색 결정으로 형성되었다. 이것을 페트롤/에테르로 분쇄하여 크림상 고체(17 g)를 얻었다. Mp 61-63℃.
참고 실시예 14
( 피리드 -3- 일 )-(벤질)-케톤
표제 화합물은 적당한 출발 물질을 사용하여 참고 실시예 13에 의해 제조하였다. Mp 132-138℃.
실시예 11
(4- 클로로페닐 )-{α- 히드록시 -α-[1-(1,2,4- 트리아졸 -1-일)에틸]-4-클로로벤질}-케톤
무수 에테르(100 ml) 중의 4-브로모-1-클로로벤젠 (17.1 g, 90 mmol) 용액을 요오드 결정과 함께 무수 에테르(100 ml) 중의 마그네슘 파편(2.16 g, 90 mmol)에 현탁시켰다. 반응을 4 시간 동안 환류시켰다. 무수 톨루엔(150 ml)을 첨가하고, 온도는 에테르 증발 제거하면서 상승시켰다. 모든 에테르를 제거했을 때, 톨루엔(10 ml) 중의 1-[1-(4-클로로페닐)-1-(트리메틸실릴옥시)-1-(시아노)프로프-2-일]-1,2,4-트리아졸(방법 9)을 첨가하고, 반응을 환류시키고, 밤새 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 3M 염산(100 ml)으로 산성화시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 수성 층 및 유기 층을 분리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 에테르 추출물을 유기 층과 합하고, 이어서 건조시켰다(MgS04). 여과 후, 용매를 진공 하에 제거하여 암적색 오일을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(DCM 중의 4% 메탄올)로 정제하여 소정의 생성물(1.4 g)을 얻었다. Mp 181-183℃ ; NMR: 1.70 (d, 3H), 5.30 (q, 1H), 5.70 (s, 1H), 7.50(m, 10H) ; m/z 376.
참고 실 시예 15
[2,4- 디클로로 -α-(1,2,4- 트리아졸릴메틸 ) 벤질 ]-(4-클로로페닐)-케톤
[1-(2,4-디클로로페닐)비닐]-(4-클로로페닐)-케톤(방법 26; 1.6 g, 5 mmol)을 트리아졸(2 g) 및 트리에틸아민(20 방울)을 함유하는 에탄올 (25 ml)에 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어 넣고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 이것을 에테르/페트롤 중에 넣어 백색 침전물을 얻었고, 이것을 여과에 의해 수집하였다. 이것을 MPLC로 정제하여 자유 유동성 백색 결정질 고체(1.25 g)를 얻었다. Mp 109-111℃ ; NMR: 4.35 (q, 1H), 4.95 (q, 1H), 5.65 (q, 1H), 7.20(m, 5H), 7.75(m, 2H), 7.85-8.00 (dd, 2H).
참고 실시예 16
(4- 클로로페닐 )-[α-(1,2,4- 트리아졸 -1- 일메틸 )-4-클로로벤질]-케톤
참고 실시예 15는 [1-(4-클로로페닐)비닐]-(4-클로로페닐)-케톤(J. Med. Chem. (1972), 15 (12), 1243-7)을 사용하여 반복함으로써 표제 화합물을 얻었다. Mp 126-128℃. 345(M+).
참고 실시예 17
(2,4- 디클로로벤질) -(4- 클로로페닐) -케톤
에테르(300 ml) 중의 2,4-디클로로벤질 클로라이드(92. 5g, 0.48 mol)를 에테르(50 ml) 중의 마그네슘(13 g)에 환류 하에서 1 시간에 걸쳐 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 동안 방치하였다. 4-클로로벤조니트릴(0.2 mol)을 체-건조된 THF 중에 용해시키고, 그리냐르 시약(180 ml)을 교반하면서 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 2M 염산/아이스에 부어 넣고, EtOAc로 추출하였다. 용액의 건조시 용매 증발은 황색 고체를 생성하였다. 이것을 50: 50 EtOAc: 에테르로 분쇄하고, 형성된 담황색 고체를 여과하였다(24.7 g). Mp 127-129℃.
실시예 12
[2-(2-플루오로페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-(티엔-2-일)-케톤
수소화 나트륨(610 mg, 26 mmol)을 DMF(10 ml) 중에 현탁시키고, DMF(30 ml) 중에 용해된 (1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-(티엔-2-일)-케톤(Journal of Medicinal Chemistry (1987), 30(8), 1497-502; 5 g, 26 mmol)을 첨가하였다. 이 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 아이스-베쓰 중에서 냉각하고, DMF(15 ml) 중의 2-플루오로벤질 클로라이드(3.72 g, 26 mmol)를 적가하며, 동시에 반응 온도를 0℃ 내지 5℃로 유지하였다. 반응을 방치하여 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 부어 넣어 침전물을 형성시켰다. 이것을 여과하고, 페트롤륨 에테르 60-80℃로부터 재결정화시켜서 생성물을 얻었다(2.95 g). Mp 121-122℃.
실시예 13
[2-(4-클로로페닐)-1-(피리다진-3-일)에틸]-(페닐)-케톤
DMF(25 ml) 중의 (페닐)-(피리다진-3-일메틸)-케톤(Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(12), 3633-40. 2.5 g, 13 mmol)을 DMF(10 ml) 중의 수소화 나트륨(610 mg, 오일 중의 50% 분산액, 13 mmol, 에테르에 의해 세척됨) 현탁액에 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 용액을 아이스/염 베스에서 냉각하고, DMF(15 ml) 중의 4-클로로벤질 클로라이드(2 g, 12.5 mmol)를 0-5℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ml)에 부어 넣어 황색 침전물로서 얻었고, 이것을 여가하고, 물로 세척하며, 건조시키고, EtOAc/60-80℃ 페트롤륨 에테르으로부터 재결정화시켜서 생성물(1.6 g)을 얻었다. Mp 140-142℃. ; m/z 322 (M+).
실시예 14-16
적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 13에 설명된 절차를 수행하여 하기 화합물들을 제조하였다
실시예 화합물 데이타
14 1 [2-(2,4-디클로로페닐)-1-(피리다진-3-일)에틸]-(페닐)-케톤
15 2 [2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리딘-3-일)-케톤
1 출발 물질의 제조: 문헌(Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26 (12), 3633-40)
2 실시예 15 및 16에 대한 출발 물질은 (페닐)-(피리다진-3일메틸)-케톤에 대한 문헌(Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1978), 26(12)에 설명된 절차에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 17 및 18
[2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리딘-3-일)-케톤 거울상이성질체 1 및 [2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리딘-3-일)-케톤 거울상이성질체 2
[2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리딘-3-일)-케톤(실시예 15)은 하기 HPLC 조건을 이용하여 그것의 2가지 거울상이성질체로 분리하였다.
기기 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 200
컬럼 10㎛ Chiralpak AD (4.6 mm ×250 mm) No. AD00CE-BJ182
용출제 MeCN/MeOH 95/5
오븐 온도 주위 온도
유속 1 ml/분
파장 254 nm
샘플 농도 1 mg/ml EtOH
샘플 부피 20 ㎕
운전 시간 30 분
참고 실시예 18
(페닐)-(시클로헥실메틸)-케톤
원추형 플라스크에 데옥시벤조인(500 mg, 2.55 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드(41 mg, 0.13 mmol), (브로모메틸)시클로헥산(1.35 g, 7.65 mmol), 톨루엔 (18 ml) 및 수 중의 45% KOH(6 ml)를 넣었다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 초음파 처리하고, 이어서 포화된 염화 암모늄 용액(~ 5 ml)으로 켄칭 처리하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 잔류 물질을 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 재추출한 후, 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고 증발시켜서 오일을 생성시키고, 이것을 정제용 LCMS로 추가 정제하여 생성물을 투명한 오일로서 얻었다. NMR: 1.00 (br m, 2H), 1.25 (br m, 3H), 1.70 (br m, 5H), 2.00 (m, 1H), 2.80 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.95 (d, 2H); m/z: 202.
실시예 19
(4-플루오로펜에틸)-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤
[2-(4-플루오로페닐)비닐]-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤(방법 27; 1 g)을 에탄올 중에서 Pd/CaCO3으로 수소화시켰다. 결정을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하며, 얻어진 잔류물을 수성 에탄올(51O mg)로부터 재결정화시켰다. Mp 66-67℃ ;m/z 296(M+)
실시예 20-22 및 참고 실시예 19
실시예 19에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 수행함으로써 하기 설명된 생성물을 얻었다.
실시예 화합물 데이타 SM
20 (4-플루오로펜에틸)-(4-클로로페닐)-케톤 방법 28
21 (4-클로로펜에틸)-(2,4-디플루오로페닐)-케톤 방법 29
22 (4-플루오로펜에틸)-(2,4-디플루오로페닐)-케톤 방법 30
RE 19 (펜에틸)-(4-메톡시페닐)-케톤 방법 31
실시예 23
(페닐)-[2-(4-메틸페닐)-1-(피페리딘-1-일)에틸]-케톤
4-메틸벤질리덴아세토페논(11.O g,50 mmol) 및 피페리딘(17 ml, 230 mmol)을 밀봉된 튜브에서 4 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체 생성물을 여과하며, 헥산으로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 고체로서 얻었다(7.0 g, 23 mmol). Mp.71-72℃ ; m/z 307 (M+).
실시예 24
(α-메틸아미노-4-메틸벤질)-(4-메틸페닐)-케톤
40% 수성 메틸아민(1.1 ml) 중의 4,4'-디메틸벤조인(500 mg, 2.1 mmol)에 메틸아민 히드로클로라이드(20 mg)를 첨가하였다. 반응을 환류 온도로 가온하고, 그 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 40% 수성 메틸아민(0.5 ml)을 더 첨가하였다. 반응을 환류에서 3 시간 동안 더 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 포화된 탄산 수소 나트륨(15 ml)을 첨가하고, 미정제 혼합물을 에테르(2 x 30 ml)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하며, 감압 하에 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 미정제 생성물을 에테르 중에 용해시킨 후, 에테르 중의 염산(~ 0.2M)으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하고, EtOH로부터 재결정화시켜서 생성물을 백색 고체로서 얻었다(154 mg, 25%). NMR (DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.35 (s,1H), 7.25 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.90 (br s, 2H); m/z 254.
실시예 25-28
실시예 24에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR(DMSO-d 6 )
25 (α-메틸아미노-4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤 294
26 (α-에틸아미노-4-클로로벤질)-(4-클로로패닐)-케톤 308
27 (α-이소프로필아미노-4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤 322
28 (α-에틸아미노-4-메틸벤질)-(4-메틸페닐)-케톤 268
실시예 29
(1,3-벤조디옥솔-5-일)-[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-(에틸아미노)메틸]-케톤
70% 수성 에틸아민(4 ml) 중의 피페로인(250 mg, 0.83 mmol) 및 에틸아민 히드로클로라이드(40 mg, 0.5 mmol) 현탁액을 마이크로파 중에서 10 분 동안 125℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 형성된 미정제 오일을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하였다. 이 물질을 에테르 중에 용해시키고, 에테르 중의 염산으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로부터 재결정화시켜서 고체를 얻었다(50 mg, 20%). NMR (DMSO-d6) : 1.25 (t, 3H), 2.85(m, 2H), 6.00 (d, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.15 (s,1H), 6.90 (d,1H), 7.00 (d,1H), 7.10(m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.70 (d, 1H); m/z : 328.
실시예 30
(티엔-2-일)-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일메틸]-케톤
DCM(5 ml) 중의 4-클로로페닐)(4-피페리딜)메탄온 히드로클로라이드(100 mg, 0.41 mmol) 교반된 현탁액에 트리에틸아민(104 mg, 1.03 mmol) 및 2-브로모-1-(2-티에닐)-1-에탄온(76 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 분리 깔대기에 옮겨 넣고, 2M 염산으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척한 후, 증발시켜서 불순한 고체를 얻었다. 이 물질을 DCM과 포화된 탄산 수소 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 고체를 얻었다. 고체를 에테르 중에 용해시키고, 에테르 중의 염산으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하여 생성물을 고체로서 얻었다(24 mg, 17%). NMR (DMSO-d6) : 2.00 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.60(m, 2H), 5.00 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.20 (br s, 1H) ; m/z: 348.
실시예 31
(α-메틸-α-히드록시-4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
THF 중의 메틸 마그네슘 클로라이드(3.0 mol 용액, 0.67 ml, 2.0 mmol)를 에테르(20 ml) 중의 4,4'-디플루오로벤질(492 mg, 2.0 mmol) 교반된 용액에 주위 온도에서 30 분 동안 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 염화 암모늄(2.0 ml) 및 물(3.0 ml)의 포화 수용액으로 켄칭 처리하였다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 20% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(300 mg, 1.15 mmol). NMR: 1.9 (s, 3H), 4.5 (s, 1H), 7.0(m, 4H), 7.4 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H).
실시예 32-34 및 참고 실시예 20
실시예 31에 설명된 절차는 메틸 마그네슘 클로라이드를 대체하는 적당한 그리냐르 시약과 4,4'-디플루오로벤질을 대체하는 적당한 벤질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 NMR
32 (α-벤질-α-히드록시-4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
33 (α-에틸-α-히드록시-4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
RE 20 (α-메틸-α-히드록시-4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤
34 (α-메틸-α-히드록시-2-티에닐메틸)-(2-티에닐)-케톤
실시예 35
(α-에톡시-4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
THF 중의 에틸 마그네슘 브로마이드(1.0 mol 용액, 6.0 ml, 6.0 mmol)를 에테르 (20 ml) 중의 4,4'-디플루오로벤질(492 mg, 2.0 mmol)의 교반된 용액에 30 분 동안 주위 온도에서 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 염화 암모늄 (6.0 ml) 및 물 (6.0 ml)의 포화 수용액으로 켄칭 처리하였다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 10% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(58 mg, 0.21 mmol). NMR: 1.2 (t, 3H), 3.6 (q, 4H), 5.4 (s, 1H), 7.0(m, 4H), 7.4 (dd, 2H), 8.0 (dd, 2H).
실시예 36
(α-이소프로폭시-4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
THF 중의 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액(2.0 mol 용액, 3.0 ml, 6.0 mmol)을 에테르(50 ml) 중의 4, 4'-디플루오로벤질(492 mg, 2.0 mmol) 교반된 용액에 주위 온도에서 30 분 동안 첨가하였다. 형성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 염화 암모늄(6.0 ml) 및 물(6.0 ml)의 포화 수용액으로 켄칭 처리하였다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 20% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(130 mg, 0.45 mmol). NMR: 0.75 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 2.2(m, 1H), 5.2 (s, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.2 (dd, 2H), 7.4 (dd, 2H).
실시예 37
(α-메톡시-4-플루오로벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
나트륨 t-부톡사이드(125 mg, 1.3 mmol)를 아르곤 하에 무수 톨루엔(1 ml) 중의 4-플루오로-1-브로모벤젠(176 mg, 1.0 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄온(방법 25; 185 mg), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-바이페닐(8 mg, 0.02 mmol) 및 아세트산 팔라듐(2.2 mg,0. 01 mmol) 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하며, 물(10.0 ml)과 에테르 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르(2 x 10 ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 10% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(178 mg, 0.68 mmol). NMR: 3.4 (s, 3H), 5.4 (s,1H), 7.0 (m, 4H), 7.4 (dd, 2H) 및 8.0 (dd, 2H).
실시예 38-41
실시예 37에 설명된 절차는 4-플루오로-1-브로모벤젠을 대체하는 적당한 브로모벤젠을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 NMR
38 (α-메톡시-4-메틸벤질)-(4-플루오로페닐)-케톤
]
참고 실시예 21
(4-메틸-α-히드록시벤질)-(4-클로로페닐)-케톤
메탄올 중의 나트륨 메톡사이드 용액(0.5 mol 용액, 10.O ml, 5.0 mmol)을 메탄올(10 ml) 중의 2-브로모-1-(4-클로로페닐)-2-(4-메틸페닐)-에탄-1-온(323 mg, 1.0 mmol) 교반된 용액에 주위 온도에서 30 분 동안 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 후, 1M 염산(5.0 ml)으로 켄칭 처리하였다. 메탄올을 증발시키고, 수성 잔류물을 에테르(20 ml)로 처리하였다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 10% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(215 mg, 0.78 mmol). NMR: 2.3 (s, 3H), 4.4 (d, 1H), 5.8 (d, 1H), 7.1-7.2 (m, 4H), 7.4 (dd, 2H) 및 7.8 (dd, 2H).
실시예 42
(4-플루오로페닐)-[α-(5-클로로피리미딘-2-일옥시)-4-플루오로벤질]-케톤
무수 THF (10 ml) 중의 5-클로로-2-히드록시피리미딘(130 mg, 1.0 mmol), 4,4'-디플루오로벤조인(372 mg, 1.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(524 mg, 2 mmol) 교반된 용액에 디-이소프로필아조디카르복실레이트(445 mg, 2.2 mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하고, 물(25 ml)과 에테르 (25 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에테르(25 ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산중의 50% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(74 mg, 0.21 mmol). NMR: 7.1 (m, 4H), 7.3 (m, 2H), 7.4 (d,1H), 7.5 (s,1H), 8.0 (m, 2H) 및 8.5 (d,1H) ; m/z 359 (M-H)-
실시예 43
(α-히드록시-4-메톡시벤질)-(나프프-2-일)-케톤
2-나프트알데히드(3.75 g, 24 mmol)를 DCM(50 ml) 중에 용해시키고, 아연 디요오다이드(250 mg)를 첨가하였다. 이것을 아르곤 하에 실온에서 교반하고, 트리메틸실릴 시아나이드(6.65 ml, 25 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지 오일을 잔류케 하였다. LDA는 THF(25 ml) 중의 디이소프로필아민(3.35 ml, 24 mol)을 첨가하고, -60℃로 냉각한 후, 아르콘 하에 n-부틸 리튬(1.54 ml)을 첨가하였다. 이것을 15 분 동안 교반한 후, THF(10 ml) 중의 오렌지 오일 - 시아노히드린-을 첨가하고, -60℃에서 30 분 동안 교반하였다. THF(15 ml) 중의 파라-아니스알데히드(Para-anisaldehyde)(2.92 ml, 24 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하고 실온으로 가온하였다. 포화된 수성 염화 암모늄(65 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에테르(100 ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화된 염화 암모늄으로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이것을 메탄올(30 ml) 중에 흡수시키고, 1M 황산(lO ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 잔류시켜서 밤새 방치하였다. pH를 pH 7-8로 조정하고, 혼합물을 농축하며, DCM로 추출하고. 유기 층을 합하며, 세척하고, 건조시키며, 증발 건조시켜서 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: 헥산, 10: 1)로 정제하여 담황색 고체를 얻었다(56 mg, 0.8%). Mp 121-128℃ ; NMR(200MHz, DMSO-d6): 3.65 (s, 3H), 5.8-5.9 (bs,1H), 6.20 (s,1H), 6.80 및 7.35 (AB q, 4H), 7.60-7.90(m, 4H).
참고 실시예 22
(α-히드록시-4-메톡시벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤
아니스알데히드(20 g)를 메탄올(25 ml) 및 물(16 ml)에 용해시켰다. 시안화 칼륨(4 g)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다, 시안화 칼륨(2 g)을 더 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 더 환류시켰다. 방치시, 오일이 분리되었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 수 중에 흡수시키고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 이것을 고온 페트롤륨 에테르 60-80℃로 추출하여 아니스알데히드를 제거하고, 잔류물을 에탄올로 분쇄하여 고체를 얻었다(1.6 g). 이것을 수성 에탄올로부터 재결정화시켜서 생성물(820 mg)을 얻었다. Mp 110-112℃ ; m/z 272(M+).
실시예 44-45 및 참고 실시예 23
적당한 출발 물질을 사용하여 참고 실시예 22의 절차를 수행함으로써 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 화합물 데이타
RE 23 (α-히드록시벤질)-(4-메톡시페닐)-케톤
44 (1-나프트-2-일-1-히드록시메틸)-[4-(N,N-디메틸아미노)페닐]-케톤
45 1 (α-히드록시-3,4-디클로로벤질)-(3,4-디클로로페닐)-케톤
1 이 화합물은 시안화 칼륨이 아닌 시안화 나트륨을 사용하여 제조한 것이다.
실시예 46
[α-히드록시-α-(N,N-디이소프로필아미노메틸)벤질]-(페닐)-케톤
디이소프로필아민(11.6 g, 115 mmol)을 에탄올(40 ml) 중의 2-히드록시-1,2-디페닐-에탄온(21 g, 100 mmol) 및 40% 수성 포름알데히드(10 ml, 140 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(200 ml)과 에테르(600 ml) 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 물(2 x 200 ml)로 세척하고, 1M 염산(3 x 150 ml)으로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 건조시키고, 에탄올 중의 염화수소로 산성이 될 때까지 처리하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 고체로서 얻었다(9 g, 10.8 mmol). M/z 325(M+).
실시예 47
(2-티엔-2-일에틸)-(4-클로로페닐)-케톤
에테르 중의 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드 용액(1.0 mol 용액, 6.0 ml, 6.0 mmol)을 0℃에서 THF (20 ml) 중의 N-메톡시-N-메틸-2-티에닐에탄아미드(방법 2; 398 mg, 2.0 mmol) 교반된 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 에탄올(50 ml)로 켄칭 처리하였다. 형성된 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물(50 ml)과 에테르(100 ml) 사이에 분배시켰다. 에테르 층을 분리하고, 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 5% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(250 mg, 1.0 mmol). NMR : 3.3(m, 4H), 6.8 (dd,1H), 6.9 (dd,1H), 7.1 (dd,1H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
참고 실시예 24-26 및 실시예 48-50
실시예 47에 설명된 절차는 N-메톡시-N-메틸-2-티에닐에탄아미드를 대체하는 적당한 N-메톡시-N-메틸 아미드 및 4-클로로페닐 마그네슘 브로마이드를 대체하는 적당한 그리냐르 시약 또는 리튬 시약을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 NMR
RE 24 (4-플루오로펜에틸)-(4-플루오로페닐)-캐톤
RE 25 (4-클로로펜에틸)-(4-플루오로페닐)-케톤
RE 26 (2-티엔-2-일에틸)-4-플루오로페닐)-케톤
48 (2-티엔-2-일에틸)-(4-메틸페닐)-케톤
49 (4-클로로펜에틸)-(티아졸-2-일)-케톤
50(4- (2-티엔-2-일에틸)-(티이졸-2-일)-케톤
참고 실시예 27-28 및 실시예 51-65
하기 화합물들은 문헌(J. Med. Chem.; EN; 30; 12; 1987; 2232-2239)의 절차에 의해 제조하였다.
실시예 화합물 M/z NMR
RE 27 (모르폴리노설포닐메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 286
51 (피페리딘-1-일서포닐메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 284
52 [4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일설포닐메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 378
RE 28 [N-메틸아닐리노설포닐메틸]-(페닐)-케톤 288 (M-H)-
53 (모르폴리노설포닐메틸)-((페닐)-케톤 284 (M-H)-
54 (모르폴리노설포닐메틸)-(벤조디아졸-2-일)-케톤 327325 (M-H)-
55 (모르폴리노설포닐메틸)-(벤조티엔-2-일)-케톤 326
56 (모르폴리노설포닐메틸)-(4-브로모페닐)-케톤 348 (M-H)-, 350
57 (모르폴리노설포닐메틸)-(3-이소프로폭시페닐)-케톤 328
58 (모르폴리노서포닐메틸)-(티아졸-2-일)-케톤 277275 (M-H)-
.
실시예 화합물 M/z NMR
59 (모르폴리노설포닐메틸)-(4-이소프로폭시페닐)-케톤 328
60 (벤조티아졸-2-일)-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-케톤 311
61 (벤조티엔-2-일)-(피롤리딘-1-일설포닐)-케톤 310
62 (티아졸-2-일)-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-케톤 260
63 (4-브로모페닐)-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-케톤
64 (3-이소프로폭시페닐)-(피롤리돈-1-일설포닐메틸)-케톤 312, 310(M-H)-
65 (4-이소프로폭시페닐)-(피롤리딘-1-일설포닐)-케톤 312
실시예 66
[l-(모르폴리노설포닐)-2-페닐에틸]-(4-플루오로페닐)-케톤
아세톤(5 ml) 중의 (모르폴리노설포닐메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤(참고 실시예 27; 287 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨(200 mg, 1.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질 브로마이드(130 ㎕, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였는데, TLC 분석은 단지 부분적인 반응만을 나타내었다. DMF(0. 5 ml) 및 요오드화 칼륨(미량)을 첨가하고, 현탁액을 30-35℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 일부 제거하고, 이어서 반응 혼합물을 EtOAc(~ 20 ml)로 켄칭 처리하였다. 형성된 현탁액을 물(2 × 일부), 염수를 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 생성물을 무색 고체로서 얻었다(318 mg). 이것을 에탄올(~ 5 ml)로부터 재결정화시켜서 표제 생성물을 무색 침상으로서 얻었다 (131 mg). NMR: 3.2-3.3 (m, 4H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.5-3.6 (m, 4H), 6.0 (dd, 1H), 7.1-7.4(m, 7H), 8.0-8.1(m,2H) ; m/z (LC-MS): 441 (M + MeCN + Na).
실시예 67-70
실시예 66의 절차는 벤질 브로마이드 대신에 적당한 시약을 사용하여 반복함으로써 다음과 같은 실시예를 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR
67 [1-(모르폴리노설포닐)-2-(4-플루오로페닐)에틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 394(M-H)-
68 1 [1-(모르폴리노설포닐)-3-페닐프로필]-(4-플루오로페닐)-케톤 455 (M+MeCN+Na)
69 2 [1-(모르폴리노설포닐)에틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 302
70 3 [1-(모르폴리노설포닐)-1-메틸에틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 315(M+)
1 상기 설명한 바와 같이 초기 반응 및 후 처리를 실시한 후, 미정제 반응 혼합물은 헥산: EtOAc 85: 15에서 80:20에 이르는 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 에탄올로부터 재결정화된 무색 고체로서 얻었다.
2 상기 설명한 바와 같이 초기 반응 및 후 처리를 실시한 후, 미정제 반응 혼합물은 헥산: EtOAc 85:15에서 80:20에 이르는 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
3 반응은 상기 설명한 바와 같이 수행하였지만, 탄산 칼륨의 양을 4.6 eq(4. 6 mmol)으로 증가시키고, 아세톤을 DMF로 대체하여 요오도메탄을 사용하는 디메틸화를 달성하였다. 미정제 반응 혼합물은 헥산: EtOAc 85: 15에서 80: 20에 이르는 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
실시예 71
(4-플루오로페닐)-[N-(시클로헥실)-N-(이소프로필)설파모일메틸]-케톤
~-20℃에서 무수 THF(5 ml) 중의 N-(이소프로필)-N-(메실)시클로헥실아미노 (방법 12; 225 mg, 1.03 mmol) 교반된 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(2.06 ml, 2.06 mmol)의 1M 용액을 첨가하였다. 반응을 ~-20℃에서 30 분 동안 교반한 후, 무수 THF(2 ml) 중의 메틸-4-플루오로 벤조에이트(206 mg, 1.33 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온한 후, 그 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 염화 암모늄(~5 mol)으로 켄칭 처리하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 여과하며, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 5% MeOH/DCM)로 처리하여 생성물을 방치시 결정화되는 오일을 얻었다(153 mg, 44%). NMR: 1.00(m, 1H), 1.20(m, 3H), 1.25 (d, 6H), 1.55(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.75(m, 3H), 3.15(m, 1H), 3.65(m, 1H), 4.45 (s, 2H), 7.10 (t, 2H), 8.05(m, 2H); m/z : 340 (M-H)-.
실시예 72-76 및 참고 실시예 29
실시예 71에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 NMR M/z SM
72 (4-플루오페닐)-[N-(4-클로로페닐)-N-(메틸)설파모일메틸]-케톤 340 ((M-H)- 방법 16
73 (4-플루오로페닐)-[N-(피리드-2-일)-N-(메틸)설파모일메틸]-케톤 307 ((M-H)- 방법 13
실시예 화합물 NMR M/z SM
74 (4-플루오로페닐)-[N-(4-메톡시페닐)-N-(에틸)설파모일메틸]-케톤 350(M-H)- 방법 18
75 1 (4-플루오로페닐)-[N-(4-클로로페닐)설파모일메틸]-케톤 326(M-H)- 방법 19
76 (4-플루오로페닐)-[N-(4-메톡시페닐)-N-(메틸)설파모일메틸]-케톤 336(M-H)- 방법 17
RE 29 (4-플루오로페닐)-(4-메틸피페라진-1-일설파모일메틸]-케톤 299(M-H)- 방법 14
1 해당 실시예에서는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 3 당량을 사용하였고, 최종 생성물을 에테르로부터 재결정화시켰다.
실시예 77
(4-플루오로페닐)-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤
2-피페리딘-4-일-에탄올(1.5 mmol)을 불활성 대기 하에 무수 THF 4 ml 중에서 중합체 지지된 디이소프로필에틸아민(804 mg, 3 mmol)과 함께 교반하였다. 메탄 설포닐 클로라이드(93 ㎕, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하며, 형성된 여과액을 중합체 지지된 이소시아네이트(500 mg, O.5 mmol)와 함께 진탕시켰다. 수지를 여과하고, TFF로 세척하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(3.6 ml, 3.6 mmol)의 1M 용액을 교반된 여과액에 실온에서 불활성 대기 하에 첨가하였다. 1.5 시간이 경과한 후, 메틸-4-플루오로 벤조에이트(185 mg, 1.2 mmol)를 THF l ml 중의 용액으로서 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 염화 암모늄 용액(5 ml)을 반응에 첨가하고, 이어서 DCM(5 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 제거한 후, 정제용 LCMS로 정제하였다. 이로써, 생성물을 검으로서 얻었다(29 mg). LCMS ; 330, 328 (M-H)-.
실시예 78-82
실시예 77에서 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z
78 (4-플루오로페닐)-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일설포닐메틸)-케톤 376 (M-H)-
79 (4-플루오로페닐)-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-케톤 272
80 (4-플루로오페닐)-(4-히드록시피페리딘-1-일설포닐메틸)-케톤 300 (M-H)-
81 (40플루오로페닐)-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일설포닐메틸]-케톤 344
82 (4-플루오로페닐)-(1,3-디히드로이소인돌-2-일설포닐메틸)-케톤 318 (M-H)-
실시예 83
(4-플루오로페닐)-[4-(이소프로필)피페라진-1-일설포닐메틸]-케톤
1-(이소프로필)-4-(메실)피페라진(방법 15, 1.8 mmol)을 불활성 대기 하에 실온에서 THF 2 ml 중에서 교반하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(4. 4 ml, 4.4 mmol)의 1M 용액을 혼합물에 첨가하고, 반응을 3 시간 동안 교반하였다. 메틸-4-플루오로 벤조에이트(185 mg, 1.2 mmol)를 (THF 2 ml 중의 용액으로서) 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화된 염화 암모늄 용액 (6 ml)을 반응에 첨가하고, 이어서 DCM(6 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 증발시키며,용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(용출제: EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(217 mg). LCMS ; 329, 327(M-H)-
실시예 84-87
실시예 83에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR
84 (벤조티엔-2-일)-[4-(이소프로필)피페라진-1-일서포닐메틸]-케톤 367,365 (M-H)-
실시예 화합물 M/z NMR
85 (티아졸-2-일)-[4-(이소프로필)피페라진-1-일섶포닐메틸]-케톤 318, 316 (M-H)-
86 (4,5-디클로로티아졸-2-일)-[4-(이소프로필)피페라진-1-일설포닐메틸]-케톤 386
87 (5-클로로티엔-2-일)-[4-(이소프로필)피페라진-1-일설포닐메틸]-케톤
.
실시예 88
(4-브로모페닐설포닐메틸)-(4-시아노페닐)-케톤
1,2-디메톡시에탄(10 ml) 중의 메틸 4-시아노벤조에이트(150 mg, 0.93 mmol) 및 4-브로모페닐 메틸 설폰(200 mg, 0.84 mmol) 교반된 용액에 수소화 나트륨 (40%)(120 mg, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응을 85℃로 가온하고, 그 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후, 물(~50 ml)로 켄칭 처리하였다. 용액을 분리 깔대기에 옮겨 넣고, 에테르로 세척하며, 층들을 분리하고, 유기 층을 1M 수산화 나트륨 용액으로 추출하였다. 수성 층을 합하고, 진한 염산을 사용하여 ~pH 3으로 산성화시켰다. 형성된 현탁액을 DCM(2 x 50 ml)으로 추출하고, 유기 층을 합하며, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgS04), 여과하며, 증발시켜서 오일을 얻었다. 오일을 컬럼 크로마토그래피(lO g 실리카, DCM)로 정제하여 방치시 결정화되는 투명한 오일을 얻었다. NMR: 4.65 (s, 2H), 7.65(m, 4H), 7.75 (d, 2H), 8.00 (d, 2H) ; m/z 363(M-H)-.
실시예 89-99 및 참고 실시예 30
실시예 88에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR
89 (4-브로모페닐설포닐메틸)-(트리플루오로메틸페닐)-케톤 406 (M-H)-
실시예 화합물 M/z NMR
90 (4-플루오로페닐설포닐메틸)-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤 345 (M-H)-
91 (티엔-2-일설포닐메틸)-(티엔-2-일)-케톤 271 (M-H)-
92 (티엔-2-일설포닐메틸)-(4-시아노페닐)-케톤 290 (M-H)-
93 (티엔-2-일설포닐메틸)-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤 333 (M-H)-
94 (4-브로모페닐설포닐메틸)-(티엔-2-일)-케톤 344 (M-H)-
95 (4-메틸페닐설포닐메틸)-(4-시아노페닐)-케톤 298 (M-H)-
96 (4-플루오로페닐설포닐메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 295 (M-H)-
97 (티엔-2-일설포닐메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 283 (M-H)-
98 (티엔-2-일설포닐메틸)-(푸르-2-일)-케톤 255 (M-H)-
RE 30 (4-메틸페닐설포닐메틸)-(푸르-3-일)-캐톤 263 (M-H)-
RE1 (4-메톡시페닐설포닐메틸)-(푸르-2-일)-케톤 279 (M-H)-
1 해당 실시예에서는 사용된 설폰이 4-플루오로페닐 메틸 설폰이었고, 플루오르가 반응 동안 메톡사이드에 의해 치환되었다.
실시예 100
(페닐설포닐메틸)-(피리드-2-일)-케톤
THF 중의 메틸페닐 설폰(3 g, 19.2 mmol) 용액을 THF 중의 리튬 디이소프로필 아민(디이소프로필아민 2.7 ml와 1.6M n-부틸 리튬 12 ml) 용액에 아르곤 하에 -789℃에서 적가하였다. 형성된 핑크-오렌지색 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. THF 중의 피리딘 2-메틸카르복실레이트(1.32 g, 9.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하여 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭 처리하고, 여과하며, 증발시키고, 증발 건조시켜서 오일을 얻었다. 오일을 EtOAc 중에 흡수시키고, 플래쉬 크로마토그래피(2: 1 EtOAc: 페트롤)로 정제하여 생성물을 얻고, 이것을 EtOAc/페트롤로부터 재결정화하여 고체를 얻었다(840 mg). Mp 101-103℃ ; m/z 261 (M+).
참고 실시예 31
(4-브로모페닐)-4-(메틸페닐설포닐메틸)-케톤
4-설포톨루엔 나트륨 염(21.4 g) 및 2,4'-디브로모아세토페논(27.8 g)을 에탄올(100 ml) 중에서 혼합하고, 밤새 환류시켰다. 반응을 냉각한 후, 생성물이 결정화되었다. 결정을 여과하고 건조시켰다. 여과액을 증발시켜서 또다른 생성물의 결정을 얻었다. 제1 결정 생성물을 물(200 ml)로 세척하고, 여과하며, 제2 생성물과 합하였다. 합한 양을 에탄올(200 ml) 중에 흡수시키고, 모든 물질이 용해될 때까지 환류시켰다. 형성된 결정을 여과에 의해 분리하고, 건조시켰다. NMR(400MHz, DMSO-d6) : 2.30 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.60(m, 4H), 7.75 (d, 2H); m/z 354.
실시예 101-104 및 참고 실시예 32-34
하기 화합물은 적합한 출발 물질을 사용하여 문헌(Syn. Lett.; EN; 10; 2000; 1500-1502)의 절차(NaI 1.2 eq을 반응 혼합물에 첨가한다는 점을 예외로 함)에 의해 제조하였다.
실시예 화합물 M/z NMR (DMSO-d 6 )
101 [α-(2-메틸티아졸-4-일메틸)벤질]-(페닐)-케톤 308
102 [α-(2-클로로티이졸-5-일메틸)벤질]-(페닐)-케톤 328
RE 32 [α-(시아노메틸)벤질]-((페닐)케톤 493[2M+Na]
실시예 화합물 M/z NMR (DMSO-d 6 )
RE 33 [α-(벤질)벤질]-(페닐)-케톤 287
RE 34 [α-(프로필)벤질]-(페닐)-케톤 239
103 1 (5-메틸푸르-2-)-{2=(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-케톤 327
104 (4-플루오로페닐)-[2-(2-클로로티아졸-5-일)-(티엔-3-일)-케톤 352
1 해당 실시예는 컬럼 크로마토그래피 후 정제용 LCMS에 의한 정제를 필요로 하였다.
참고 실시예 35
(N-메틸-4-메틸아닐리노설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
-78℃에서 무수 THF(1 ml) 중의 N-메틸-4-메틸아닐리노설포닐메틸(EP 495594; 199 mg, 1.O mmol) 교반된 용액에 헥산 중의 1.6M n-부틸 리튬 용액(1.25 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각하고, 무수 THF(1 ml) 중의 메틸-4-클로로벤조에이트(170 mg, 1.O mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응은 포화된 염화 암모늄 용액(5 ml) 및 물(5 ml)로 켄칭 처리하고, 에테르(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을. 헥산 중의 10% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에테르/헥산으로부터 결정화되는 고체를 생성함으로써 표제 화합물을 얻었다(280 mg, 0.83 mmol). NMR: 2.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.5 (s, 2H), 7.2(m, 2H), 7.4(m, 4H), 8.00 (d, 2H).
실시예 105-107
참고 실시예 35에 설명된 절차는 적당한 설폰아미드 및 에스테르를 사용하여 반복함으로써 소정의 생성물을 얻었다.
.
실시예 화합물 NMR / m/z
105 1 (N-메틸-4-메톡시아닐리노설포닐메틸)-(4-클로로페닐)_캐톤
106 2,3 (4-보르모-2-메톡시카르보닐아닐리노설포닐메틸)-(4-브로모-2-메틸아미노페닐)-케톤 m/z: 582
107 4 (4-플루오로페닐)-(N-이소프로필-4-클로로아닐리노설포닐메틸)-케톤
1N-메틸-4-메톡시아닐리노설포닐메틸: 출처 - 문헌(Advanced Synthesis and Catalysis 2001, 343(1), 71-74); 제법 - 메탄설포닐 클로라이드 및 4-메톡시-N- 메틸아닐린을 피리딘 중에서 반응시킴으로써 합성하였다.
2 사용된 염기는 LDA였다.
3 4-브로모-2-메톡시카르보닐아닐리노설포닐메틸과의 축합 반응.
4 방법 20에서 설명된 출발 물질 .
실시예 108
[α-(4-메톡시카르보닐벤질)벤질]-(페닐)-케톤
0℃에서 아르곤 하에 THF(2 ml) 중의 데옥시벤조인(50 mg, 0.25 mmol)에 THF(0.28 ml, 0.28 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 0℃에서 질소 대기 하에 THF (2 ml) 중의 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(229 mg, 0.28 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 녹아 있는 아이스 베쓰 중에서 16 시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 반응에 서서히 첨가하고, 이어서 DCM(3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 이소-헥산 중의 15% EtOAc로 용출시키는 Kieselgel 60 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 얻었다(57 mg, 66%). NMR(300MHz, DMSO-d6) 3.05(1H, dd), 3.45(1H, dd), 3.80 (3H, s), 5.25(1H, t), 7.35(1OH, m), 7.75 (2H, d), 7.95 (2H, d); m/z 345.
참고 실시예 36-37 및 실시예 109-120
실시예 108에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR (300MHz, DMSO-d 6 )
RE 36 A (α-메틸벤질)-(4-클로로페닐)-케톤 245
109 [α-(벤질)벤질]-5-브로모티엔-2-일)-케톤 371
RE 37 [α-(벤질)벤질]-(4-클로로페닐)-캐톤 321
110 (1-페닐-3-모르폴리노프로프-2-일)-(티엔-2-일)-케톤 316
111 [α-(벤질)벤질]-(티엔-2-일)-케톤 293
112 [α-(피리드-3-일메틸)벤질]-(페닐)-케톤 288
113 [α-(피리드-2-일메틸)벤질]-(페닐)-케톤 288
114 [α-(3-메톡시카르보닐벤질)벤질]-(페닐)-케톤 313 [M-OMe]+
115 [α-(피리드-4-일메톡시)벤질]-(페닐)-케톤 288
116 [[α-(2-에톡시카라보닐벤질)벤질]-(페닐)-케톤 345
117 [α-(2-니트로벤질)벤질]-(페닐)-케톤 332
118 [α-(3-니트로벤질)벤질]-(페닐)-케톤 332
.
실시예 화합물 M/z NMR (300MHz, DMSO-d 6 )
119 [α-(3-니트로-6-메톡시벤질)벤질]-(페닐)-케톤 362
120 [α-(5-니트로푸르-2-일메틸)벤조일]-(페닐)-케톤
A 메틸 요오다이드는 알킬화 시약이었다.
실시예 121
(4-시아노페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
2-브로모-4'-클로로아세토페논(500 mg, 2.15 mmol), 4-시아노페놀(256.4 mg, 2.15 mmol) 및 탄산 칼륨(297.4 mg, 2.15 mmol)을 아세톤 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 교반하고, 환류에서 밤새 교반하였다. 냉각시, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며(MgS04), 유기물을 진공하에 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 이것을 EtOAc와 헥산의 1: 1 혼합물로 분쇄하여 백색 고체를 얻었고, 이것을 여과에 의해 수집하였다(327.7 mg), 56%. NMR (300MHz) : 5.25 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); m/z 270 (M-H)-.
실시예 122-155 및 참고 실시예 38-42
실시예 121에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR
122 (4-에톡시페녹시메틸)-4-(클로로페닐)-케톤 291
123 (4-페닐페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 323
실시예 화합물 M/z NMR
124 (4-클로로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 323 (M-H)-
125 (4-플루오로-3-클로로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 297 (M-H)-
126 (4-플루오로-2-클로로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 297 (M-H)-
127 (4-시아노메틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 286
128 [4-(2-티아졸린-2-일)페녹시메틸]-(4-클로로페녹시)-케톤 332
129 (4-시아노페녹시메틸)-(2,4-디클로로페닐)-케톤 305
130 (2-메틸피리드-5-일옥시메틸)-(페닐)-케톤 228
131 (2-카르바모일페녹시메틸)-(4-브로모페닐)-케톤 334
132 1 (4-플루오로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 264
RE 38 (나프틸-2-일옥시메틸)-(페닐)-케톤 261
실시예 화합물 M/z NMR
RE 39 (4-t-부틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 303
RE 40 (4-페닐페녹시메틸)-(페닐)-캐톤 289
RE 41 (페녹시메틸)-(4-페닐페닐)-케톤 289
RE 42 (4-클로로-2-카르바모일네폭시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 308
133 [2-(N-페닐카르바모일)페녹시메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 350
134 [2-(N-이소프로필카르바모일)페녹시메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 316
135 [2-(N-이소부틸카르바모일)페녹시메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 330
136 (2,4-이클로로-6-카르바모일페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 344
[실시예 화합물 M/z NMR
137 [2-(N,N-디메틸카르바모일)페녹시메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 302
138 (2-아세틸아미노-4-클로로페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-캐톤 322
139 (2-캬르바모일페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 290
140 (2,4-디클로로-5-아세틸아미노페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 356
141 (3-아세틸아미노페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 302
142 (3-카르바모일페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 289
143 (3-아세틸아모노페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 286
144 (3-카르바모일페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 272
145 (3-이세틸페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤
실시예 화합물 M/z NMR
146 (3-모르폴리노페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 316
147 (2-모르폴리노페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 314
148 (4-아세틸아미노페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 288
149 2 (4-클로로페녹시메틸)-(3,5-디플루오로페닐)-케톤 282 (M+)
150 3 (2-모르폴리노메틸-3,5-디메틸페녹시메틸)-(페닐_-케톤 339 (M+)
151 4 (2,4-디브로모페녹시메틸)-(페닐)-케톤 368 (M+)
152 5 (2,4-디플루오로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 282
153 6 (2,4,6-트리요오도페녹시메틸)-(페닐)-케톤 590 (M+)
154 4 (2-메톡시-4-프로필-5-브로모페녹시메틸)-(페닐)-케톤 362 (M+)
155 (4-클로로페닐)-(4-아세틸아모노페녹시메틸)-케톤 304 (M+)
1 용매로서 아세톤 대신 MeCN을 사용하였다.
2 용매로서 아세톤을 환류에서 사용하기보다는 오히려 용매로서 MeCN을 실온에서 사용하였다.
3 염기로서 DMF 중의 NaH를 사용하였다.
4 에탄올 중의 KOH를 사용하였다.
5 용매로서 DMF를 실온에서 사용하였다.
6 n-부탄올 중의 KOH를 사용하였다.
참고 실시예 43
(4-니트로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
DCM 중의 4-니트로페놀(42 mg, 0.3 mmol) 및 4-클로로펜아실 브로마이드(84 mg, 0.36 mmol)의 용액에 MP-CO3 수지 고체 수지(257 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응을 밤새 진탕시켰다. 스캐빈징 시약(Scavenging reagent)을 첨가하였고(PS-티오페놀 131 mg와 또한 수지 MP-C03 34 mg), 반응을 밤새 다시 진탕시켰다. 반응을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 형성된 오일을 컬럼 크로마토그래피(10% EtOAc/이소헥산 내지 50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 오일을 얻었다(35 mg, 36%). NMR: 7.00 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.20 (d, 2H); m/z : 290(M-H)-.
실시예 156-186 및 참고 실시예 44-50
참고 실시예 43에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z
156 (4-메톡시페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 275 (M-H)-
RE 44 (2-시아노페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 270 (M-H)-
RE 45 (4-클로로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 280 (M-H)-
157 (4-클로로페녹시메틸)-(2-메톡시페닐)-케톤 275 (M-H)-
158 (4-클로로페녹시메틸)-(3-메톡시페닐)-케톤 275 (M-H)-
RE 46 (4-클로로페녹시메틸)-(4-메톡시페닐)-케톤 275 (M-H)-
RE 47 (4-클로로페녹시메틸)-(4-메틸페닐)-케톤 259 (M-H)-
RE 48 (4-클로로페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 263 (M-H)-
159 (4-클로로페녹시메틸)-(4-펜틸페닐)-케톤 317
160 (2-플루오로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 263 (M-H)-
RE 49 (2-클로로페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 280 (M-H)-
161 (2-페닐페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 321 (M-H)-
162 (2-메틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 259 (M-H)-
163 (2-프로필페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 287 (M-H)-
164 (3-시아노페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 270 (M-H)-
165 (3-메톡시페녹시메틸)-4-(클로로페닐)-케톤 275 (M-H)-
166 (3-아세틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 287 (M-H)-
실시예 화합물 M/z
167 (3-t-부틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 301 (M-H)-
168 (4-아세틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 287 (M-H)-
169 (4-시아노펜틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 313 (M-H)-
170 (3-모르폴리노페녹시메틸)-(4-크롤로페닐)-케톤 332 (M-H)-
171 (4-부틸페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 303
172 (4-모르폴리노페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 332
173 [4-(2-메톡시에톡시)페녹시메틸]-(4-클로로페닐)-케톤 321
174 (4-플루오로페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 249
175 (2-이소ㅡ프로필페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 273
176 (3-클로로페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 263 (M-H)-
177 [3-(N,N-디에틸아미노)페녹시메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤 302
178 (3-메톡시페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 261
179 (4-플루오로페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 247 (M-H)-
RE 50 (4-메톡시페녹시메틸)-(4-플루오로페녹시)-케톤 259 (M-H)-
180 (4-부틸페녹시메틸)-4-(플루오로페닐)-케톤 257 (M-H)-
181 (3-이소프로필페녹시메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤 273
182 (4-모르폴리노페녹시메톡시)-(4-플루오로페닐)-케톤 316
실시예 183
(2-히드록시메틸피리드-5-일옥시메틸)-(페닐)-케톤
(N-옥시-2-메틸피리드-5-일옥시메틸)-(페닐)-케톤(방법 21; 4.72 g, 19.4 mmol)을 DMF(15 ml) 중에 용해시키고, 아이스 베스 중에서 급냉 처리한 후, 트리플오로아세트산 무수물(15 ml)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. DCM(100 ml)을 첨가하고, 반응을 주의하여 2M 탄산 나트륨으로 켄칭 처리하였다. 2원 상 혼합물을 실온에서 교반하고, 형성된 암적색 용액을 분배시키며, 유기 층을 수집하고, 건조시키며(MgSO4), 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 100% 내지 EtOAc 중의 2% 메탄올)로 정제하여 생성물(2.64 g)을 얻었다. NMR (DMSO-d6; 400MHz) : 4.50 d, 2H), 5.25 (t, 1H), 5. 80 (s, 2H), 7.35-7. 45 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7. 80 (t, 1H), 8.05 (dd, 2H), 8.25 (d, 1H); m/z 244.
참고 실시예 51
(페녹시메틸)-(4-메틸페닐)-케톤
수소화 나트륨(오일 무함유, 1.85 g, 77 mmol)을 0℃에서 DMF (100 ml) 중의 페놀(6.6 g, 70 mmol)을 첨가하였다, 수소 발생이 중단되었을 때, -브로모-4-메틸아세토페논(14.9 g, 70 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 형성된 진한 용액을 20℃에서 4 시간 동안 방치하여 유지하였다. 물(500 ml)을 첨가하고, EtOAc(2 x 200 ml)로 추출하였다. 추출물을 물(200 ml) 및 염수(200 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 진공 하에 제거하여 오일(16 g)을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 5% EtOAc)으로 정제하고, 형성된 생성물을 헥산으로 부터 재결정화시켰다(5.44g, 34%). NMR: 2.40 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.2-7.35(m, 5H), 7.9 (d, 2H); m/z 227.
참고 실시예 52
(1-메틸벤즈이미다졸-2-일티오메틸)-(4-브로모페닐)-케톤
(벤즈이미다졸-2-일티오메틸)-(4-브로모페닐)-케톤(참고 실시예 53; 7 g)을 수(10 ml) 중의 수산화 나트륨(0.9 g)으로 처리하였다. 반응을 교반하고, 메틸 요오다이드(5 ml)를 첨가하였다. 형성되는 불용성 고체는 점착성 덩어리로 되었는데, 이것을 밤새 교반하고, 그 동안 고체는 갈색 색상으로 변하였다. 고체를 중력 하에 여과한 후, DCM과 함께 교반하고, 이어서 다시 중력 하에 여과하였다. 여과액을 버렸다. 잔류하는 고체를 에탄올(50 ml)과 함께 가열하고, 중력 하에 여과하였다. 여과액은 방치시 밤새 결정화되었는데, 이 결정을 수집하고, 따뜻한 컵보드에서 건조시켰다. NMR (DMSO-d6): 3.75 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.1-7.6(m, 6H), 7.8-8.2 (q, 2H).
참고 실시예 53
(벤즈이미다졸-2-일티오메틸)-(4-브로모페닐)-케톤
2-머캅토벤즈이미다졸(3 g)을 아세톤(100 ml) 중에 현탁시켰다. 4-브로모펜아실 브로마이드를 첨가하였는데, 전체 양은 고체로 굳어졌다. 아세톤 100 ml를 더 첨가하고, 반응 혼합물을 휘저었다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 얻었다. Mp 241-245℃.
실시예 184
(1-메틸이미다졸-2-일티오메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
4-클로로-α-브로모페닐 아세토페논(2.338 g) 및 1-메틸-2-머캅토이미다졸 (1.14 g)을 에탄올(50 ml) 중에 용해시키고, 반응을 30 시간 동안 교반하였다. 반응을 아이스 중에 냉각하고, 10% 아세트산 나트륨 용액(80 ml)으로 켄칭 처리하였다. 고체를 여과하여 생성물 2 g을 얻었다. 이것을 재결정화하여 생성물 140 mg을 얻었다. Mp 68-70℃ ; NMR 3.6 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.9-8.0(m, 7H).
실시예 185
(피리미딘-2-일티오메틸)-(4-브로모페닐)-케톤
상기 실시예 184에서 이동된 절차는 4-브로모-α-브로모페닐 아세토페논 및 2-머캅토피리미딘을 사용하여 반복함으로써 표제 화합물을 얻었다. NMR(400MHz, DMSO-d6): 5.00 (s, 2H), 7.40(m, 1H), 8.00(m, 2H), 8.20(m, 2H), 8.80 (d, 2H); m/z 309.
실시예 186
{α-[N-(에틸)-6-(브로모)나프트-2-일설포닐아미노]벤질}-(페닐)-케톤
[α-(에틸아미노)벤질]-(페닐)-케톤(Organic Reactivity (Tartu) (1984), 21 (4), 418-27; 0.5 mmol)에 DCM(3 ml)을 첨가하고, 이어서 DCM(1 ml) 중의 트리에틸아민(2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10 초 동안 와류시켰다. 이어서, DCM(l ml) 중의 6-브로모나프트-2-일설포닐클로라이드(0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2M 염산(2 x 2 ml)으로 세척하고, 이어서 물(2 ml)로 세척하였다. 유기 층을 사반트(Savant) 원심분멸 증발기에서 분리하여 생성물을 얻었다(112.6 mg). M/z 507 (M-H)_.
참고 실시예 54
(N-메틸-4-클로로아닐리노메틸)-4-(클로로페닐)-케톤
2-브로모-4'-클로로아세토페논(233 mg, 1.O mmol)을 에탄올(8 ml) 중의 4-클로로-N-메틸아닐린(295 mg, 2.1 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 차가운 에탄올로 세척하며, 건조시켜서 표제 화합물을 고체(160 mg, 0.55 mmol)로서 얻었다. NMR : 3.1 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 6.6 (d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d,2H) ; m/z 294.
실시예 187-190
참고 실시예 54에서 설명한 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명한 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 M/z NMR
187 (N-메틸-4-메틸아닐리노메틸)-4-클로로페닐)-케톤 274
188 (N-메톡시-4-메틸아닐리노메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 290
189 (N-이소프로필아닐리노메틸)-(4-클로로페닐)-케톤 288
190 1 (N-메틸아닐리노메틸)-(4-요오도페닐)-케톤 352
1 용매로는 에탄올이 아니라 디옥산을 사용하였다.
참고 실시예 55
{4-[l-(피리드-4-일)피페라진-4-일]펜에틸}-(4-메틸페닐)-케톤
에탄올(25 ml) 중의 4-(4-피리딜-1-피페라지닐)-벤즈알데히드(WO 9728128; 1.O g, 3.75 mmol) 및 4-메틸아세토페논(503 mg, 3.75 mmol)의 용액에 진한 수성 수산화 나트륨 용액(2 방울)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 소량의 차가운 에탄올로 세척하며, 건조시키고, 에탄올(100 ml) 중에 흡수시키며, 활성탄 상의 10% Pd로 수소화시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 에탄올을 증발시켜서 잔류물을 잔존케 하고, 이것을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 고체(320 mg, 2.6 mmol)로서 얻었다. Mp 114-115℃; C25H27N30에 대한 이론치: C; 77.9%; H; 7.1%; N; 10.9%; 실험치: C; 77.6% ; H; 7.1%; N; 10.5%; m/z 386.
실시예 191
(N-메실-4-시아노아닐리노메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
수소화 나트륨(60% 분산액, 80 mg, 2. 0 mmol)을 DMF(2 ml) 중에 현탁시키고, 0℃에서 아르곤 하에 4-메탄설폰아미노-1-벤조니트릴(400 mg, 2.04 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, DMF(20 ml) 중의 2-브로모-4'- 클로로아세토페논(400 mg, 1.72 mmol) 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물(60 ml)에 부어 넣었다. 수성 층을 EtOAc(3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 염수로 세척하며, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물은 헥산 중의 30% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(500 mg). NMR (300MHz) : 3.2 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.90 (d, 2H); m/z 347 (M-H)-.
실시예 192
(벤질)-[4-(모르폴리노설포닐) 페닐]-케톤
디메톡시에탄(lO ml) 중의 4-(모르폴리노설포닐)벤조일클로라이드(방법 22; 869 mg, 3 mmol)에 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 클로라이드(211 mg ; 0.3 mmol) 및 활성화된 아연(392 mg; 6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 탈기하고, 교반하면서 벤질 브로마이드(513 mg; 3 mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 20℃에서 밤새 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 염산(2M, 25 ml) 및 염수로 세척하며, 건조시켰다(MgS04). 농축한 후, 잔류물은 EtOAc-DCM를 용출제로서 사용하는 크로마토그래피로 처리하여 고체를 얻었다(524 mg, 51%). NMR: 3.00 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 4.3 (s, 2H), 7.3 (m,5H), 7.8 (d, 2H), 8.15 (d, 2H).
실시예 193
[2-(메톡시메틸티오)벤조일아미노메틸]-(4-브로모페닐)-케톤
2-(메톡시메틸티오)벤조산(방법 24; 376 mg, 2 mmol), 디메틸아미노피리딘(610 mg, 5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(400 mg, 2.1 mmol), 4-브로모펜아실아민 및 염산(525 mg, 2.1 mmol)을 DMF(4 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 증발시키며, EtOAc(100 ml)를 첨가하였다. EtOAc를 시트르산(3 x 50 ml), 포화된 탄산 수소 나트륨 용액(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 유기 층을 증발시켜서 황색 반고체(670 mg)를 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피(헥산: EtOAc 1: 1)로 정제하여 표제 화합물(219 mg, 28%)을 얻었다. M/z 396.
실시예 194
[N-(티엔-2-일카르보닐)아닐리노메틸]-(4-플루오로페닐)-케톤
DCM(10 ml) 중의 (아닐리노메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤(참고 실시예 56; 230 mg) 용액에 디이소프로필 에틸아민(342 ㎕)을 첨가하고, 이어서 2-티오펜 카르보닐 클로라이드(106 ㎕)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 교반한 후, 염산(1M), 포화 중탄산염, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 증발시켰다. 고체를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다(250 mg, 73%). M/z 340.
참고 실시예 56
(아닐리노메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤
에탄올(50 ml) 중에 실온에서 교반된 아닐린(910 ㎕) 및 중탄산 나트륨(840 mg)의 현탁액에 4-플루오로펜아실 브로마이드(2.17 g)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반하고, 황색 현탁액을 증발시켰다. 형성된 슬러리를 물에 흡수시키고, EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하며, 증발시켜서 황색 고체를 얻었다. 이것을 이소헥산으로 분쇄하여 크림상 고체를 얻었다(1.45 g, 63%).
참고 실시예 57
(1,3-디페닐프로프-2-일)-(페닐)-케톤
아세토페논 중의 미분된 KOH의 교반된 현탁액에 Aliquat 336을 첨가하였다. 반응을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드를 첨가하였다. 반응을 방치하여 48 시간 동안 교반한 후, DCM로 추출하였다. DCM을 물과 염수로 세척하고, 이어서 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 황색 오일을 얻었다. 이 물질을 컬럼 크로마토그래피(50 g 실리카, DCM)로 정제한 후, 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 오일로서 얻었다(107 mg, 4%). NMR (DMSO-d6): 2.75(m, 2H), 3.00 (m,2H), 4.25 (m, 1H), 7.15 (m, 10H), 7.35 (t, 2H), 7.50(m, 1H), 7.80 (d, 2H).
참고 실시예 58
(N-메틸-4-메틸페닐설포닐아미노메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
0℃에서 아르곤 하에 무수 DMF(2 ml) 중의 수소화 나트륨(미네랄 중의 60% 현탁액, 80 mg, 2 mmol) 용액에 N-메틸-p-톨루엔설폰아미드(378 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, DMF (2 ml) 중의 4-클로로펜아실 브로마이드(400 mg, 1.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 방치하여 2 시간 동안 교반하였다. 반응은 차가운 물(60 ml)로 켄칭 처리하고, EtOAc(2 x 40 ml)로 추출하며, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 오일을 얻었다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/이소헥산으로 용출시킴)로 정제하여 생성물을 고체(98 mg, 17%)로서 얻었다. NMR (DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 2.70 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.00 (d, 2H); m/z : 338.
실시예 195
(N-에틸-4-메틸페닐설포닐아미노메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤
참고 실시예 58의 절차를 이용하고 적절한 출발 물질을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. NMR (DMSO-d6): 1.00 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.20 (q, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.40 (m, 4H), 7.75 (d, 2H), 8.10 (m, 2H); m/z: 336.
참고 실시예 59
(페닐)-[2-페닐-2-(1,2,4-트리아졸-1-일에틸]-케톤
트란스-칼콘(600 mg, 2.88 mmol)을 1,2,4-트리아졸(200 mg, 2.88 mmol)과 함께 혼합하고, 반응을 120℃로 가열하였다. 6 시간 후, 반응을 실온으로 냉각하였다. 생성물은 이소헥산 중의 10-50% EtOAc로 용출시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피로 분리하여 투명한 오일로서 얻었다(497 mg, 62%). NMR (DMSO-d6): 3.90(1H, dd), 4.35(1H, dd), 6.40(1H, dd), 7.25-8.05(11H, m), 8.75(1H, s); m/z 278.
실시예 196
(4-클로로페닐)-[3-(2-트리플루오로메틸벤조일아미노)프로필)]-케톤
수성 2M 염산(3 ml, 6 mmol)을 테트라히드로푸란(10mol) 중의 N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(방법 32; 500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 3 일 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 형성된 물질을 최소량의 메탄올로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(203 mg, 0.55 mmol). NMR: 2.00-2.16 (2H, m), 3.04-3.17 (2H, t), 3.47-3.63 (2H, m), 6.04 (1H, bs), 7.39-7.64 (5H, m), (7.65-7.75 (1H, d), 7.85-7.95 (2H,m) ; m/z 370 및 368 (M-H)-.
실시예 197-198
하기 화합물들은 적당한 출발 시약을 사용하고 실시예 196의 절차를 이용하으로써 제조하였다.
실시예 화합물 NMR M/z SM
197 (4-클로로페닐)-[3-(2,6-디플루오로벤조일아미노)프로필)]-케톤 338 방법 34
198 (4-클로로페닐)-[3-(4-메톡시페닐설포닐아미노)프로필]-케톤 368 방법 33
출발 물질의 제법
상기 실시예 및 참고 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조한다. 예를 들면, 하기 반응들은 상기 반응에 사용된 출발 물질 일부의 제법을 예시하기 위한 것일 뿐 그러한 제법을 제한하기 위한 것이 아니다.
방법 1
N-메톡시-N-메틸-3-티에닐메탄아미드
피리딘(5.0 ml)을 0℃에서 DCM(100 ml) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(3.00 g, 30.88 mmol) 및 2-(3-티에닐)-아세틸 클로라이드(3.55 g, 25.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물(50 ml)로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 30% EtOAc를 용출제로서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 액체(3.2 g, 17.3 mmol)로서 얻었다. NMR 3.2 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 3.8 (s, 2H), 7.0 (d,1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H).
방법 2
N-메톡시-N-메틸-2-티에닐에탄아미드
피리딘(0.5 ml)을 0℃에서 DCM(10 ml) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(300 mg, 3.08 mmol) 및 3-(2-티에닐)-프로피오닐 클로라이드(435 mg, 2.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 물(5 ml)로 세척하며, 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물은 헥산 중의 30% EtOAc를 용출제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 액체(390 mg, 1.96 mmol)로서 얻었다. NMR : 2.8 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 6.8 (dd,1H), 6.9 (dd,1H), 7.1 (dd, 1H).
방법 3
(3-브로모페녹시)-(4-브로모벤질)-케톤
3-브로모페놀(15 g) 및 피리딘(12 ml)을 DCM(75 ml) 중에 용해시키고, DCM(100 ml) 중에 용해된 (4-브로모페닐)-아세틸 클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물, 2M 염산, 2M 수산화 나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 반응 혼합물을 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(100% 톨루엔)로 정제하여 소정의 생성물(42 g)을 얻었다.
방법 4
N,N-디에틸-N-(α-시아노-4-메톡시벤질)아미노
파라-아니스알데히드(2.76 g, 20 mmol)를 메탄올 중에 용해시키고, 수(5 ml) 중의 디에틸아민 히드로클로라이드(2.74g, 25 mmol) 및 시안화 나트륨(1.23g, 25 mmol) 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 30℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 물(100 ml)로 켄칭 처리하며, 에테르로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 나트륨 메타비스설파이드 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 용액을 진공 하에 제고하여 생성물을 황색 오일로서 얻었다(3.6g,81%).
방법 5
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-(2-브로모프로프-2-일)-케톤
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-(프로프-2-일)-케톤(방법 6)을 48% 염산(1O ml) 중에 넣고, 브롬(1.8 ml)을 6 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하여 과량의 브롬을 제거하고, 이어서 상 분리지에 통과시켰다. 이어서 반응 혼합물을 증발 건조시켜서 미정제 생성물 10 g을 얻엇다. 이 생성물은 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 6
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐)-(프로프-2-일)-케톤
1-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸(방법 7; lO g, 42.7 mmol)을 DCM(50 ml) 중에 용해시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(13.8 g, 64.1 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토에 통과시키고, 잔류 타르를 DCM(3 x 30 ml)로 분쇄하며, 이어서 증발 건조시켰다. 형성된 오일을 에테르 중에 용해시키고, 규조토에 여과시키며, 증발 건조시켜서 미정제 생성물 8 g을 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 7
1-(1-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로-4-트리플루오로메틸
무수 에테르(50 ml) 중의 n-부틸 리튬(28.5 ml)에 -70℃에서 아르곤 하에 에테르(50 ml) 중의 4-브로모-3-플루오로벤조트리플루오라이드(lO g)를 적가하였다. 반응을 15 분 동안 교반하고, 에테르(20 ml) 중의 부티르알데히드(2.95 g)를 첨가하며, 반응을 30 분 동안 더 교반하였다. 에테르(20 ml) 중의 아세트산(lO ml)을 첨가하고, 동시에 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 용액을 분배하였다. 수성 층을 물로 세척하고, 유기 층을 합하고, 건조시키며, 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물 10 g을 얻었다. 생성물은 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 8
2-클로로-5-아세틸티오펜
사염화 탄소(100 ml) 중의 무수 삼염화 알루미늄(26.58 g)의 현탁액에 강력하게 교반하면서 아세틸 클로라이드(15. 7 g)를 20 분에 걸쳐 아이스 베쓰에서 냉각하면서 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 사염화 탄소(25 ml) 중에서 2-클로로티오펜(23.7 g)으로 처리하고, 동시에 아이스 베쓰에서 35 분에 걸쳐 냉각하였다. 암적색 용액을 0℃에서 1 시간 더 교반한 후, 아이스/물/염산에 부어 넣었다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하며, 건조시키고, 증발시켜서 담자색 오일을 얻었는데, 이것은 점차적으로 저융점 고체로 고형화되었다(32 g). 이것은 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 9
1-[1-(4-클로로페닐)-1-(트리메틸실릴옥시)-1-(시아노)프로프-2-일]-1,2.4-트리아졸
(4-클로로페닐)-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤(방법 10; 2.36 g, lO mmol)을 질소 하에서 톨루엔(15 ml) 중에 용해시켯다. 여기에 촉매량의 오오드화 아연(200 mg) 및 트리메틸실릴 시아나이드(1.2 g, 1. 6 ml, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 85℃로 가열한 후, 방치하여 그 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 에테르를 반응에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키며(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. M/z 334 (M+).
방법 10
(4-클로로페닐)-[1-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-케톤
수소화 나트륨(62.5 g, 50% 분산액, 2mol)을 페트롤륨 에테르 중에 현탁시키고, 세척하였다. 이어서, 건조 및 분말 상태까지 아르곤 하에 교대 진공(alternating vacuum)을 이용하여 용매로부터 유리시켰다. 아르곤 하에 무수 DMF(200 ml)을 첨가하였다. DMF(200 ml) 중의 트리아졸(90 g, 2 mol)을 첨가하고,동시에 아이스 베쓰로 냉각시킴으로써 온도를 20-30℃로 유지하였다. 이를 추가 기포가 더 이상이 발생하지 않을 때까지 약 1.5 시간 동안 교반하였다. DMF(250 ml) 중이 (4-클로로페닐)-(1-브로모에틸)-케톤(방법 11) 용액을 적가하고, 동시에 교반하면서 온도를 20-30℃로 유지하도록 냉각하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 형성된 잔류물을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시키며, 에테르를 진공 하에 제거하여 갈색 검을 얻었다. 일부를 페트롤륨 에테르로 분쇄하여 긴 침상으로 서서히 침착되는 무색 용액을 얻었다.나머지 물질은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 처리하여 생성물을 얻었다.
방법 11
(4-클로로페닐)-(1-브로모에틸)-케톤
4-클로로프로피오페논(122.5 g)을 클로로포름(500 ml) 중에 용해시켰다. 브롬(2 ml)을 첨가하고, 용액을 반응이 개시될 때까지 포토플러드 램프로 조사하였다. 이것을 아이스 베쓰에서 약 10℃로 냉각하고, 나머지 브롬(35.5 ml)을 적가하였는데, 반응은 바로 진행되었다. 첨가 후, 아이스 베쓰를 제거하고, 반응을 방치하여 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 물(2 x 200 ml), 포화 탄산 수소 나트륨 및 물로 세척하였다. 이어서, 유기층 건조시키고(MgS04), 용매를 진공 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었다.이것을 시클로헥산으로부터 재결정화시켜서 백색 결정으롯 얻었다.
방법 12
N-(이소프로필)-N-(메실)-시클로헥실아미노
0℃에서 DCM(80 ml) 중의 N-이소프로필시클로헥실아민(2 g, 0.014 mol) 및 트리에틸아민(1.49 g, 0.015 mol)의 교반된 용액에 메실클로라이드(1.62 g, 0.014 mol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 10 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 방치하여 30 분 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 분리 깔대기에 옳겨 넣고, DCM ~150 ml로 희석시켰다. 이어서, 용액을 염산(2M; 50 ml), 물(50 ml) 및 염수(30 ml)로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 생성물을 투명한 오일로서 얻었다(2.26g, 74%). NMR: 1.05 (brm, 1H), 1.30 (br d, 8H), 1.60 (br s, 2H),1.80 (br s, 6H), 2.85 (s, 3H), 3.30 (brm, 1H), 3.80(m, 1H) ; m/z: 219.
방법 13
N-(메틸)-N-(메실)피리드-2-일아미노
0℃에서 무수 DCM (80 ml) 중의 2-(메틸아미노)피리딘(2 g, 0.018 mol) 및 트리에틸아민(1.82 g, 0.018 mol) 교반된 용액에 메실 클로라이드(2.06 g, 0.018 mol)를 서서히 첨가하였다. 반응을 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하며, 추가 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 에테르로 재추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 오일을 얻었다(2.2 g, 67%). NMR: 3.00 (s, 3H), 3.40 (s,3H), 7.15 (brm, 1H), 7.45 (brm, 1H), 7.75 (brm, 1H), 8.45 (br s, 1H).
방법 14
1-(메틸)-4-(메실)피페라진
0℃에서 무수 DCM (70 ml) 중의 1-메틸피페라진(1 g, 1O mmol) 및 트리에틸아민(1.11g, 11 mmol) 교반된 용액에 메실 클로라이드(1.15 g, 1O mmol)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온하며, 추가 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 에테르와 물 사이에 분배하였다. 잔류하는 물질을 DCM와 2M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켜서 오일을 얻었다(962 mg, 53%). NMR: 2.35 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.30(m, 4H).
방법 15
1-(이소프로필)-4-(메실)피페라진
1-메틸피페라진 대신에 1-이소프로필피페라진을 사용하고, 방법 14를 적용하였다. NMR (DMSO-d6) : 0.97 (d, 6H), 2.70(m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.08(m, 4H), 3.32(m, 4H).
방법 16
N-(메틸)-N-(메실)-4-클로로아닐린
0℃에서 무수 피리딘 (4 ml) 중의 4-클로로-N-메틸아닐린(705 mg, 5 mmol)의 교반된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.41 ml, 5.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다, 반응 혼합물을 에테르(25 ml)와 2M 염산(30 ml) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에테르(2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1M 염산, 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키며(MgS04), 여과하고, 증발시켰다. 형성된 물질은 EtOAc/이소헥산으로부터 재결정화시켜서 백색 고체를 얻었다(900 mg, 83%). NMR: 2.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 7.35(m, 4H).
방법 17-20
방법 16에 설명된 절차는 4-클로로-N-메틸아닐린을 대체하는 적당한 아닐린을 사용하여 반복함으로써 하기 설명된 화합물을 얻었다.
실시예 화합물 NMR
17 N-(메틸)-N-(메실)-4-메톡시아닐린
실시예 화합물 NMR
18 N-(에틸)-N_(메틸)-4-메톡시아닐린
19 N-(메실)--4-클로로아닐린
20 N-(이소프로필)-N-(메실)-4-클로로아닐린
방법 21
(N-옥시-2-메틸피리드-5-일옥시메틸)-(페닐)-케톤
(2-메틸피리드-5-일옥시메틸)-(페닐)-케톤(실시예 130; 5.7 g, 25.1 mmol)을 DCM(50 ml) 중에 용해시키고, 이어서 아이스 베쓰에서 급냉시킨 후, 메타-클로로퍼옥시벤조산(9.5 g, 27. 6 mmol @ 50%)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 두떠운 침전물이 형성되었는데, 이것을 여과하고, 에테르로 세척하여 표제 화합물을 얻었다. 여과액을 증발시켜서 고체를 얻었고, 이것을 에테르로 세척하여 생성물의 제2 생성량을 얻었다(5.22 g).
방법 22
4-(모르폴리노설포닐)벤조일클로라이드
4-(모르폴리노설포닐)벤조산(방법 23; 3.6 g; 0.0133 mol)을, DMF 1 방울을 함유하는 티오닐 크로라이드(50 ml) 중에서 환류로 10 시간 동안 가열하였다. 농축한 후, 표제 화합물을 고체(3.54 g, 92%)로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
방법 23
4-(모르폴리노설포닐)벤조산
DCM(25 ml) 중의 4-카르복시페닐설포닐클로라이드(2.2 g ; O.Ol mol) 현탁액에 모르폴린(4.3 5ml ; 0.05 mol)을 느린 환류 하에 서서히 적가하였다. 실온에서 2 시간 후, DCM을 증발하여 제거하였다. 잔류물을 과량의 염산으로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하며, 진공 하에 P205로 건조시켰다. 고체(2.2 g, 81%)가 얻었졌다. NMR (DMSO-d6) 2.9 (t, 4H), 3.6 (t, 4H), 7.8 (d, 2H), 8.2 (d, 2H).
방법 24
2-(메톡시메틸티오)벤조산
무수 메탄올(40 ml) 및 브로모클로로메탄(40 ml) 중의 분말상 수산화 칼륨 (1.68 g, 30 mmol), 트리에틸벤질암모늄 브로마이드(0.23 g, 10 mol%)의 교반된 용액에 무수 메탄올(40 ml) 중의 티오살리실산(1.54 g, 10 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 실온에서 불활성 대기 하에 밤새 교반하였다. 염산(1M; 75 ml)을 첨가하고, 유기물을 DCM: 에테르(1: 1)로 추출하였다. 유기물을 수집하고, 염수(50 ml)로 세척하며,건조시키고(MgS04), 증발시켜서 담황색 고체(1.85 g, 93%)를 얻었다. M/z 197.
방법 25
1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에탄온
0℃에서 THF 중의 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 1.0 M 용액THF (24.0 ml, 24.0 mmol)에 에테르(15 ml) 중의 메톡시아세토니트릴(1.42 g, 20.0 mmol) 용액을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 1M 수성 염산(40 ml)으로 켄칭 처리하였다. 이 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 층을 에테르(2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨 용액, 염수로 세척하고, 건조시키며, 증발시켰다. 잔류물은 헥산 중의 10% EtOAc를 용출액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다(2.0 g, 11.9 mmol). NMR 3.5 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 8.0 (m, 2H).
방법 26
1-(2,4-디클로로페닐)비닐]-(4-클로로페닐)-케톤
(2,4-디클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤(참고 실시예 17; 15 g, 50 mmol)을 테트라메틸디아미노메탄(25 ml) 중에 용해시키고, 아이스-베쓰에서 냉각하였다. 산 무수물(25 ml)을 적가하고, 동시에 온도를 40℃ 이하로 냉각하였다. 첨가를 완료한 후, 아이스 베쓰를 제거하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수(500 ml) 중의 분쇄된 아이스에 교반하면서 부어 넣었다. 생성물이 침전되었는데, 이것을 여과에 의해 수집하고, 데시케이터 내에서 건조시켰다. Mp 90-93 ℃ ; NMR: 6.00 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.75 (q, 4H).
방법 27
[2-(4-플루오로페닐)비닐]-(4-트리플루오로메틸페닐)-케톤
수산화 나트륨(1 g, 25 mmol)을 물(80 ml)과 에탄올(20 ml)의 혼합물 중에 용해시키고. 4-트리플루오로메틸아세토페논(3.6 g, 20 mmol)을 첨가하고, 이어서 4-플루오로벤즈알데히드(2.14 ml, 2.48 g, 20 mmol)를 신속하게 첨가하며, 첨가하는 동안 반응 온도를 워터 베쓰에 의해 실온으로 유지하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 동안 유상 고체가 침전되었다. 반응 용기를 냉장고에 밤새 저장하였다. 생성물을 여과하고, pH가 중성이 될 때까지 세척하며, 이어서 물 몇 방울과 함께 에탄올로부터 재결정시켜서 황색 고체를 얻었다(3.25 g, 55%). Mp 89-92℃.
방법 28-31
방법 27에 설명된 절차는 적당한 출발 물질을 사용하여 반복함으로써 하기 설명한 생성물을 얻었다.
방법 화합물 데이타
28 [2-(4-플루오로페닐)비닐]-(4-클로로페닐)-케톤 Mp 135℃
29 [2-(4-클로로페닐)비닐]-(2,4-디플루오로페닐)-케톤 Mp 102℃
30 [2-(4-플루오로페닐)비닐]-(2,4-디플루오로페닐)-케톤 Mp 75-76℃
31 1 [2-(4-메톡시페닐)비닐]-(페닐)-케톤
1 해당 화합물은 염기로서 수산화 리튬을 사용하였다.
방법 32
N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}-2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드
나트륨 금속(1.25 g, 54 mmol)을 메탄 (37.5 ml) 중에 서서히 용해시키고, 형성된 용액을 아이스 베쓰에서 냉각하며, 메탄올(8.5 ml) 중의 히드록실아민 히드로클로라이드(314 mgs, 4.5 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 대략 10 분 동안 교반한 후, 2-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온(방법 35; 525 mgs 1.4 mmol)을 첨가하였다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 부피 감소시키고, 물로 켄칭 처리하며, 디에틸 에테르로 추출하고, 건조시켰다(MgS04). 이 용액에 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(324 mgs, 1.55 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 형성된 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카, 용출제로서 CH2Cl2 중의 4% MeOH )로 처리하여 소정의 생성물을 얻었다(522 mgs, 1.3 mmol). NMR: 1.59-1.75 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.68-3.81 (2H, m), (3.91-4.06 (2H, m), 5.88(1H, bs), 7.22-7.41 (4H, m), 7.46-7.63 (3H, m), 7.65-7.71(1H, d); m/z 414.
방법 33 및 34
하기 화합물들은 방법 32의 절차에 의해 제조하였다.
방법 화합물 NMR M/z
33 N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}-4-메톡시벤젠설폰아미드 434(M+Na)+
34 1 N-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}-2,6-디플루오로벤즈아미드 382
1 반응 혼합물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시켰고, 유기 상을 분리하고, 건조시키며(MgS04), 용매를 감압 하에 제거하였다. 형성된 물질은 DCM 중의 MeOH로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다. 형성된 물질을 헥산으로 분쇄하였다.
방법 35
2-{3-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]프로필}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥솔란(방법 36 ; 10 g, 38.3 mmol), 칼륨 프탈아미드(7.1 g, 38.3 mmol) 및 요오드화 칼륨(0.95 g, 5.7 mmol)의 혼합물을 무수 디메틸포름아미드(160 ml) 중에서 약 100℃ 하에 8 시간 동안 교바반였다. 추가 량의 칼륨 프탈아미드(3.5 g, 18.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 더 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 물(900 ml)에 부어 넣고, 형성된 침전물을 여과하였다. 이 물질을 물로 세척하고, 헥산으로 분쇄하며, 에탄올로부터 재결정화시켜서 소정의 생성물을 얻었다(8.56 g, 23 mmol). NMR: 1.68-1.82 (2H, m), 1.87-1.99 (2H, m), 3.63-3.76 (4H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, d), 7.31-7.40 (2H, d), 7.65-7.74 (2H, m), 7.72-7.86 (2H, m);m/z 372.
방법 36
2-(4-클로로페닐)-2-(3-클로로프로필)-1.3-디옥솔란
4,4'-디클로로부티로페논(lO g, 46.1 mmol), 에틸렌 글리콜(13.7 ml, 16 g, 258 mmol) 및 4-톨루엔설폰산(3.17g, 18.4 mmol)의 교반된 혼합물을 물의 공비 제거(Dean & Stark)와 함께 톨루엔(200 ml) 중에서 환류시켰다. 더 이상 물이 증류되지 않았을 때, 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척하며, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압 하에 제거하여 소정의생성물을 얻었다(11.88 g, 45.5 mmol)(추가 정제할 필요가 없음). NMR: 1.76-1.91 (2H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 3.47-3.58 (2H, t), 3.70-3.82 (2H, m), 3.98-4.06 (2H, m), 7.26-7.34 (2H, d), 7.34-7.41 (2H, d).

Claims (20)

11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도[단, 상기 화합물은 (1-메틸-1-피리드-3-일에틸)-(피리드-3-일)-케톤이 아니어야 함]:
화학식(I)
상기 식 중,
고리 A 아릴 또는 헤테로아릴 중에서 선택되고;
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있고, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤레로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0-3이며, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C 1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X 및 Z는 독립적으로 -CR11R12-, -S(O)a-, -O-, -NR13-, -C(O)-, -(CO)NR14-, -NR15C(O) -, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2 - 중에서 선택되며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
r은 1 또는 2이며;
q는 0 또는 1이고;
P는 0 또는 1이며;
s는 0 또는 1이고;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
m은 0-3이고, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이고, 여기서 a는 0 내지 2이며;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 선택될 수 있으며;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬, 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R11 및 R12는 독립적으로 R24 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R25 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C 2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4 알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4 알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C 1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일 및 C1-4알킬설포닐아미노 중에서 선택되며;
R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬) 2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되고, 여기서 R8, R10, R17, R19 및 R25는 독립적으로 하나 이상의 R27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R13, R14, R15, R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
제1항에 있어서, 고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐 중에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기를 형성할 수 있고, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -S(O)a- 또는 -O-이고, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R7은 할로인 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되고, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R9는 할로, 시아노, C1-4알킬 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노 중에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2- 이고, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되는 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고리 B는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 모르폴리닐, 나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 티오모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 피리미디닐이고, 상기 고리 B가 - NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R17은 C1-4알킬 또는 벤질이고, 여기서 R17은 하나 이상의 R27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R27은 메톡시인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4 알카노일, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(0)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4 알콕시카르보닐, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Y는 -C(O)- 또는 -C(O)NR21-이며;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시 또는 헤테로시크릴 중에서 선택되고;
R19는 헤테로시클릴이며;
R21은 수소인 것인 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 11βHSD1의 억제에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 (제1항에 정의된 바와 같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도[단, 상기 화합물은 (1-메틸-1-피리드-3-일에틸)-(피리드-3-일)-케톤이 아니어야 함]:
상기 식 중,
고리 A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피리딜, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티에닐 중에서 선택되고;
R1은 할로, 시아노, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, N,N-(C1-6알킬) 2아미노, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4알콕시를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
Y는 -S(O)a- 또는 -O-이며, 여기서 a는 0 내지 2이고;
R7은 할로이며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
r은 1 또는 2이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 히드록시, C1-4 알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고;
R9는 할로, 시아노, C1-4알킬 및 N,N-(C1-4알킬)2아미노 중에서 선택되며;
X는 -S(O)a-, -O-, -NR13-, -NR15C(O)-, -SO2NR16- 또는 -NR16SO2-이고, 여기서 a는 0 또는 2이며;
R13, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
q는 0 또는 1이며;
p는 0 또는 1이고;
고리 B는 페닐, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 1,3-디히드로이소인돌릴, 모르폴리닐, 나프틸, 시클로헥실, 피리딜, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 티오모르폴리닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 벤즈이미다졸릴 또는 피리미디닐이며, 여기서 고리 B가 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R17은 C1-4알킬 또는 벤질이며, 여기서 R17은 하나 이상의 R27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R6은 탄소 상의 치환체이고, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알카노일, N,N-(C1-4알킬)2 아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O) a(여기서, a는 0 또는 2임), C1-4알콕시카르보닐, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되며, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
Y는 -C(O) 또는 -C(O)NR21-이고;
R18은 할로, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시 및 헤테로시클릴 중에서 선택되며;
R19는 헤테로시클릴이고;
R21는 수소이며;
m은 0-3이고, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
[2-(4-클로로페닐)-1-(피리드-3-일)에틸]-(4-클로로페닐)-케톤;
[2-(4-클로로페닐)-1-(피라진-2-일)에틸]-(피리딘-3-일)-케톤;
[α-메틸아미노-4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(벤조티아졸-2-일)-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-케톤;
(티아졸-2-일)-(피롤리딘-1-일설포닐메틸)-케톤;
[1-(모르폴리노설포닐)-1-메틸에틸]-(4-플루오로페닐)-케톤;
(4-플루오로페닐)-[N-(시클로헥실)-N-(이소프로필)설파모일메틸]-케톤;
(4-플루오로페닐)-[N-(피리드-2-일)-N-(메틸)설파모일메틸]-케톤;
(4-메틸페닐설포닐메틸)-(4-시아노페닐)-케톤;
(4-에톡시페녹시메틸)-(4-클로로페닐)-케톤;
(4-클로로페닐)-[3-(2,6-디플루오로벤질아미노)프로필)]-케톤; 및
(4-클로로페닐)-[3-(4-메톡시페닐설포닐아미노)프로필)]-케톤
중에서 선택된 (제1항에 정의된 바와같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
11βHSD1의 억제에서 사용하기 위한 약제의 제조에서의
(α-메틸-α-히드록시-4-클로로벤질)-(4-클로로페닐)-케톤;
(모르폴리노설포닐메틸)-(4-플루오로페닐)-케톤;
(N-메틸-4-메틸아닐리노설포닐메틸)-(4-클로로페닐)-케톤; 및
(N-메틸-4-클로로아닐리노메틸)-(4-클로로페닐)-케톤
중에서 선택된 (제1항에 정의된 바와같은) 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
하기 화학식(Ij)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염[단, 상기 화합물은 (페닐)-[α-(피롤리딘-1-일설포닐)벤질]-케톤; (페닐)-[α-(모르폴리노설포닐)벤질]-케톤; (4-카르바모일페닐)-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-카르바모일페닐)-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-플루오로페닐)-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)피페리딘-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-클로로페닐)-(피페라진-1-일설포닐메틸)-케톤; (4-클로로페닐)-[4-(t-부톡시르보닐)피페라진-1-일설포닐메틸]-케톤; (4-히드록시페닐)-(모르폴리노설포닐메틸)-케톤; 또는 (페닐)-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일설포닐메틸)-케톤이 아님]:
화학식(Ij)
상기 식 중,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)설파모일, N,N-(C1-6알킬)2설파모일, C1-6알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-6알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-6알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-4알킬, C 1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알킬S(O) a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C1-4알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-4알킬 및 헤테로시클릴C1-4알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
고리 B는 질소 원자를 통해 화학식(Ij)의 설포닐에 연결된 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릭, 헤테로시클릭 및 페닐설포닐 중에서 선택되며, 여기서 R8, R10, R17 및 R19은 하나 이상의 R 27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고,
R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4 알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택되며;
단 R2 및 R3가 수소이고, m이 0이며, 고리 B가 4-메틸피페라진-1-일인 경우, (R1)n은 수소, 4-플루오로, 4-니트로, 3,4-디메톡시, 4-메톡시, 4-t-부틸, 4-트리플루오로메틸 또는 4-클로로가 아니어야 하며;
R2 및 R3 이 수소이고, m이 0이며, 고리 B가 모르폴리노인 경우, (R1)n 은 수소, 4-디메틸아미노, 4-니트로, 4-메톡시, 4-t-부틸, 4-트리플루오로메틸, 4-플루오로 또는 4-클로로가 아니어야 한다.
하기 화학식(Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염(단, 상기 화합물은 (페닐)-(5-메틸피라졸-3-일아미노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-[(2-메틸-6-메톡시-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-(1-페닐-3-메틸피라졸-5-일아미노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-[1-(시클로헥실-N-메틸아미노설포닐)에틸]-케톤; (페닐)-[1-(페닐-N-메틸아미노설포닐)에틸]-케톤; (페닐)-(시클로헥실아미노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-[(2-페닐-4-아세틸-5-메틸이미다졸-3-일]-N-메틸아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[(2-페닐-4-아세틸-5-메틸이미다졸-3-일]아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-(2,4,5,6,7,8-헥사히드로시클로헵타피라졸-3-일아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-(4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-일아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[(4-페닐-5-메틸피라졸-3-일)아미노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-[3-(1-카르복시메틸-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-2-일)아닐리노설포닐메틸]-케톤; (페닐)-{3-[1-(메톡시카르보닐메틸)-3-메틸-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로프탈라진-2-일]아닐리노설포닐메틸}-케톤; (페닐)-(4-메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(2-벤조일-4-클로로아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(2,3-디메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(3,4-디메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(3-메틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(3-메톡시아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(아닐리노설포닐메틸)-케톤; (페닐)-(2-아세틸아닐리노설포닐메틸)-케톤; 또는 (페닐)-[α-(N-에틸아닐리노설포닐)벤질]-케톤이 아니어야 함):
화학식(Ik)
상기 식 중,
R1은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되거나, 또는 인접한 탄소 상에서 2개의 R1은 옥시C1-4 알콕시기 또는 C3-5알킬렌기를 형성할 수 있으며, 여기서 R1은 R7 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R8 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
n은 0-3이고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-6알킬, C 1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O) a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알카노일옥시, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬 및 헤테로시클릴C1-6알킬 중에서 선택되며, 여기서 R2 및 R3은 함께 옥소 또는 스피로 연결된 헤테로시클릴을 형성하고, R2 및 R3은 독립적으로 R9 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R10 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
고리 B는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R17 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 탄소 상의 치환체이며, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 카르보시클릴C0-4알킬렌-Y- 및 헤테로시클릴C0-4알킬렌-Y- 중에서 선택되고, 여기서 R6은 R18 중에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부위를 함유하는 경우, 그 질소는 R19 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 0-3이며, 여기서 R6의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
Y는 -S(O)a-, -O-, -NR20-, -C(O)-, -C(O)NR21-, -NR22C(O)- 또는 -SO2NR23-이며, 여기서 a는 O 내지 2이고;
R7, R9 및 R18은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4 알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)설파모일, N,N-(C1-4알킬)2설파모일, C1-4알킬설포닐아미노, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴 중에서 선택되고, 여기서 R7, R9 및 R18은 독립적으로 하나 이상의 R26에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있으며;
R8, R10, R17 및 R19는 독립적으로 C1-4알킬, C 1-4알카노일, C1-4알킬설포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2 카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴 및 페닐설포닐 중에서 선택되며, 여기서 R8, R10, R17 및 R19은 하나 이상의 R 27에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고,
R16, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 페닐, C1-4알킬설포닐 및 C1-4알킬 중에서 선택되고;
R26 및 R27은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 머캅토, 설파모일, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 아세틸아미노, N-메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, N-메틸-N-에틸카르바모일, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 메실, 에틸설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, N-메틸설파모일, N-에틸설파모일, N,N-디메틸설파모일, N,N-디에틸설파모일 또는 N-메틸-N-에틸설파모일 중에서 선택된다.
제9항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능 한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
사람과 같은 온혈 동물의 예방적 또는 치료적 처치 방법에서 사용하기 위한, 제9항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
약제로서 사용하기 위한, 제9항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염.
사람과 같은 온혈 동물에서 11βHSD1 억제 효과의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서, 제9항, 제11항 또는 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 (I), (Ij) 또는 (Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제8항, 제10항 또는 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 11βHSD1 억제 효과의 생성 또는 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 치료는 대사 증후군의 치료를 의미하는 것인 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제8항, 제10항 또는 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 11βHSD1 억제 효과의 생성 또는 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 치료는 당뇨병, 비만, 과지질혈증, 과혈당증, 과인슐린혈증 또는 고혈압, 특히 당뇨병 및 비만의 치료를 의미하는 것인 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제1항 내지 제8항, 제10항 또는 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 11βHSD1 억제 효과의 생성 또는 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 치료는 녹내장, 골다공증, 결핵, 치매, 인지 장애 또는 우울증의 치료를 의미하는 것인 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
11βHSD1 억제 효과의 생성 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 제1항 내지 제10항 어느 하나의 항에 기재된 화학식(I)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제11항에 기재된 화학식(Ik)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제12항에 기재된 화학식(Ij)의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물에서 그러한 11βHSD1 억제 효과를 생성시키는 방법.
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