KR20010080132A - 멘톨을 포함하는 폐 송달을 위한 인슐린 조제물 - Google Patents
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Abstract
폐 송달을 위한 안정한, 수성 인슐린 조제물이 개시된다. 본 조제법은 인간 인슐린 또는 그 유사체, 인슐린 6분자당 2 내지 5개의 Zn2+이온, 인슐린 6 분자당 3 내지 18개의 페놀계 분자, 및 멘톨을 포함한다. 멘톨의 특유 냄새는 조제물의 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 주지 않고 조제물내 페놀의 존재를 차단한다.
Description
당뇨병은 진성당뇨병 (diabetes mellitus) 및 요붕증 (diabetes insipidus)에서와 같은 요소과다분비를 지닌 사람의 장애에 대한 일반적 용어이다. 진성당뇨병은 포도당 이용기능을 거의 완전히 상실하는 대사장애이다. 모든 사람의 약 2%가 당뇨병을 앓는다.
1920년대에 인슐린을 도입한 이래로, 진성당뇨병 치료를 개선하기 위한 계속적 진보가 있어왔다. 과도한 혈당 수준 상태를 피하게 하기 위하여, 당뇨병환자는 종종 인슐린이 매 식사와 함께 투여되는 수회주사요법을 행한다.
용액 내에서, 인슐린의 자기-회합 패턴은 단백질 농도, 금속이온, pH, 이온강도, 및 용매조성의 복합적 함수이다. U100 인슐린, 아연이온, 등장제 및 페놀계 보존제를 함유하는, 현재 사용되는 용해성 조제물에 대하여 하기 평형식이 고려되어야 한다:
6 In ↔ 3 In2
3 In2+ 2 Zn2+↔ In6(T6)
T6↔ T3R3↔ R6
인슐린의 알려진 분해 패턴은 a) 원섬유 형성; b) A18, A21 및 B3에서 탈아미드화; c) 트렌스아미드화 또는 Schiff-염기 형성을 통한 2량체화; d) 디설피드 교환 반응을 포함한다.
Brange 에 따르면 (Stability of Insulin, Kluwer Academic Press, 1994), 이들 각 분해반응은 6량체상태보다 단량체상태에서 훨씬 더 빠르게 진행된다. 따라서, 인슐린 조제물을 안정화 시키는 가장 효과적 수단은 상기 평형식을 가능한 훨씬 오른쪽으로 이동시키는 것이다. 질량작용의 이 일반적인 효과에 추가하여, 선택된 잔기의 반응성은, 그것의 T →R 입체구조 변화에 직접관련 여부에 따라, 더 변경된다. 그러므로, B3Asn의 반응성은 R-상태 (잔기가 α-헬릭스에 속할 때) 일때가 T-상태일 때보다 훨씬 낮다. 2개의 아연 인슐린 6량체의 T6, T3R3및 R6입체구조간 상호전환은 T3R3와 R6형태에 결합하는 리간드에 의하여 조절된다. 페놀과 같은 보존제는, T3R3와 R6형태의 표면 근처에 위치한 소수성 포켓에 결합하는 반면, 클로라이드와 같은 음이온은 T3R3와 R6의 금속이온내 제4배위자리에 친화성을 가진다 (Derewenda, Nature 338, 594, 1989 및 Brzovic, Biochemistry 33, 130557, 1994).Co2+인슐린을 사용하여, 음이온과 페놀의 결합의 합하여진 효과는 R6상태를 안정화하는데 특히 효과적이라는 것이 증명되었다 (Brader, Trends Biochem. Sci. 30, 6636, 1991 및; Bloom, J. Mol. Biol. 245,324, 1995). 더 나아가, Zn2+-와 Co2+인슐린 양자에 대하여, 페놀은 m-크레졸보다 인슐린 6량체에서 R-상태를 유도하는데 훨씬 더 효과적임이 증명되었다 (Wollmer, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 368, 903, 1987 및, Choi, Biochemistry 32, 11638, 1993). R-상태를 유도하는 고친화성 폐놀유도체는 7-히드록시-인돌 (Dodson, Phil. Trans. R.Soc.Lond.A 345, 153, 1993)레조르시놀 및 2,6-과 2,7-디히드록시-나프탈렌 (Bloom, J. Mol. Biol. 245, 324, 1995)이다.
인슐린의 물리적 변성은 원섬유화로 알려져 있다. 원섬유 상태에서는 연장된 펩티드사슬이 평행 또는 반평행으로 놓여지고 상호 수소결합되어 소위 β-구조 또는 β-플리트시트를 이룬다. 원섬유는 통상 단백질의 가장 낮은 에너지 상태를 나타내고, 오직 강염기와 같은 가혹한 조건만이 이 상태로부터 정상적으로 폴딩된 단백질의 천연상태로 재생을 가능케 한다. 원섬유의 형성속도를 촉진하는 인자는 온도상승, 기액상 계면적의 증가 및 무-아연 인슐린의 경우 농도의 증가이다. 아연-인슐린 6량체에 대하여 원섬유 형성속도는 농도증가에 따라 감소된다. 원섬유 형성은 인슐린의 단량체화를 통하여 진행되는 것으로 믿어진다. 인슐린의 원섬유는 겔 또는 침전물의 형태를 나타낸다.
B-사슬의 C-말단이 절단된 인슐린 유도체, 예컨데 펜타펩티드 (B26-B30) 인슐린과 데스-옥타펩티드 (B23-B30) 인슐린은 인간 인슐린보다 원섬유형성 경향이 높다. 6량체 단위로부터 단량체형으로 쉽게 해리되는 인슐린 유사체, 예컨데 AspB28 인간 인슐린과 LysB28-ProB29 인간 인슐린은, 마찬가지로 인간 인슐린보다 더 원섬유를 형성하기 쉽다. 인슐린의 천연 상태는 6량체 단위를 안정화하는 상태를 가져옴으로써, 즉 아연이온 (2 내지 4개의 아연/6량체), 페놀 (0.1 내지 0.5% w/v) 및 염화나트륨 (5 내지 150mM)의 존재에 의하여 안정화된다.
기-액계면의 표면장력을 감소시키는 약제의 첨가는 원섬유 형성 경향을 더 감소시킨다. 따라서, 약 1800의 평균분자량을 가지는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 이들의 공중합체는 주입 펌프를 위한 농축 인슐린용액내 안정화제로서 용도가 발견되었다 (Grau, 1982. In: Neue Insuline (Eds. Petersen, Schluter & Kerp), Freiburger Graphische Betriebe, pp.411-419 및 Thurow, 1981: 특허 DE2952119A1). 인슐린의 물리적 안정성에 대한 포괄적 리뷰는 Brange 1994, Stability of Insulin, Kluwer Academic Publisher, pp. 18-23을 참조하시오.
조제물내 인슐린의 화학적 분해의 대부분은 아스파라긴 잔기, 특히 잔기 B3과 A21의 카르복사미드기가 관련된 반응에 기인한다. 아미드기의 가수분해는 디스아미도 (desamido) 유도체를 생성하고, 다른 분자 유래 아미노기가 관련된 트랜스아미드화는 공유결합 2량체를, 그리고 유사한 연속되는 반응 후에는 3량체와 더 고급의 중합체를 생성한다.
산성용액에서는 AsnA21이 가장 반응성이 크고, AspA21 인슐린을 생성한다 (Sundby, J. Biol. Chem. 237, 3406, 1962). 산-에탄올 추출로 얻어지는 소 및 돼지 기원의 조(粗) 인슐린에서는, 분리된 가장 풍부한 2량체는 AspA21-GlyA1 및 AspA21-PheB1 연결체이었다 (Helbig 1976, Insulindimere aus der B-Komponente von Insulinpraparationen, Thesis at the Rheinisch-Westfalischen Technischen Hochschule, Aachen).
주사요법을 위한 인슐린 조제물의 바람직한 구체예인 중성용액에서는, AsnB3가 가장 작용받기 쉬운 잔기이다. 분해산물은, AspB3 인슐린, AspB3-GlnB4 이소펩티드 인슐린, 및 AspB3가 다른 분자의 아미노기에 펩티드 결합의 카르복실기를 제공하는, 2량체 및 더 고급의 중합체를 포함한다. 인슐린의 화학적 안정성에 대한 포괄적 리뷰는 Brange 1994, Stability of Insulin, Kluwer Academic Publisher, pp. 23-36을 참조하시오. 6량체 단위를 안정화시키는 물리적 안정성 조건에 대하여는, 즉, 아연이온 (2 내지 4개의 아연/6량체), 페놀 (0.1 내지 0.5% w/v) 및 염화나트륨 (5 내지 150mM) 의 존재가 중성 pH 에서 저장기간동안 분해산물 형성속도를 감소시킨다.
6량체 단위를 안정화하는 조건이 무시될 때 상이한 형태의 중합반응이 관찰된다. 그러므로, 아연, 페놀 및 염화나트륨 부재시와 50℃의 온도 사용시에는, 디설피드-링크 2량체와 및 고분자량 중합체가 지배적으로 형성되는 산물이다. 형성의 기작은 디설피드의 β-제거의 결과인 디설피드 교환반응이다 (Brems, Protein Engineering 5, 519, 1992).
인슐린의 용해도는 pH, 금속이온농도, 이온세기, 페놀계 물질, 용매조성(폴리올, 에탄올 및 다른 용매), 순도, 및 종 (소, 돼지, 인간, 다른 유사체)의 함수이다. 리뷰는 Brange: Galenics of Insulin, Springer-Verlag 1987, p.18 및 46 을 참조하시오.
인슐린의 용해도는, pH4.0 내지 7.0 범위의 등전위 pH 근처의 pH에서는 낮다. 돼지 인슐린의 고농축 용액 (5000U/ml ~ 30mM) 은 산성 pH에서 얻어졌지만, 조제물내 인슐린은 AsnA21에서의 탈아미드화 때문에 매우 불안정하다. 중성 pH에서 고농도 무아연 인슐린 용액이 제조될 수 있지만, 고비율의 중합과 AsnB3에서의 탈 아미드화 때문에 불안정하다. 페놀을 포함하는 중성 pH의 돼지 아연 인슐린 용액은 고온에서 1000U/ml 농도에서 물리적으로 안정하다고 보고되었지만, 온도가 4℃로 하강되면 과포화된다 (Brange 및 Havelund in Artificial Systems for Insulin Delivery, Brunetti et al. eds, Raven Press 1983).
인슐린주사의 불편을 감소시키기 위하여 대안적 투여경로에 많은 관심이 기울여져 왔다 (개관을 위하여 Brange와 Langkjaer in Protein Delivery: Physical Systems, Sanders와 Hendren, eds., Plenum Press 1997). 폐 송달은 이들중 가장 가능성이 있다 (Service, Science 277, 1199. 1997). 인슐린은 건조분말 형태로 또는 인슐린 용액으로부터 분무되는 드로플릿으로서 에어로졸화되어 주어질 수 있다. 효험은 지도된 호흡 (Gonda, US 특허 5,743,250)과 흡수증강제 (Baekstroem, US 특허 5,747,445) 또는 프로테아제 저해제 (Okumura, Int. J. Pharm. 88, 63, 1992)의 첨가에 의하여 증가될 수 있다.
분무되는 농축 인슐린 용액 (500U/ml)의 생체이용율은 피하주사에 비하여 20% 내지 25%인 것으로 나타났다 (Elliot, Aust. Paediatr. J. 23, 293, 1987). 한모금당 30 내지 50㎕ 인슐린 용액의 사용에 의하여, 인슐린 용액은 통상적 농도인 0.6mM보다 5내지 20배 더 농축될 필요가 있다. 1회 투여량 용기, 예컨데, 블리스터팩 (Gonda, US 특허 5,743,250)의 사용에 의하여, 보존제의 요구는 해소된다. 대부분의 인슐린 조제물은 독성이고, 점막자극적이며 불쾌한 냄새의 페놀과 m-크레졸에 의하여 보존된다. 그러나, 페놀을 포함하지 않으면 안정성문제가 유발될 것이다. 정균적 효험에 추가하여, 페놀은 아연이온과 조합하여 인슐린의 생리-화학적 안정화제로서 작용한다. 따라서, 흡입을 위한 인슐린 조제물은 최소 농도의 페놀을 포함하거나 페놀이, 더 허용되는 대용물로 대체되는 것이 바람직하다.
본 발명은 환자에 대한 편리성이 증가되고 인슐린의 생체이용율이 개선된, 폐송달에 적합한 안정한, 수성 인슐린 조제물과 관련된다.
정의
여기에 사용된 "인간 인슐린의 유사체" (및 유사한 표현)는, 하나이상의 아미노산이 결실되고/또는 코드화할 수 없는 아미노산을 포함하는 다른 아미노산으로 치환된 인간 인슐린 또는 추가적 아미노산, 즉, 51개의 아미노산 이상을 포함하는 인간 인슐린을 의미한다.
여기에서 사용된 "인간 인슐린 유도체" (및 유사한 표현)는, 인간 인슐린 또는 최소한 하나의 유기 치환기가 하나이상의 아미노산에 결합한, 인간 인슐린의 유사체를 의미한다.
여기에 사용된 "페놀" 또는 " 페놀계 분자"는, 페놀 또는, m-크레졸 또는 클로로-크레졸같은 페놀의 유도체를 의미한다.
"멘톨"은 (-)-멘톨 및 라세미 멘톨 뿐아니라 (-)-멘톨의 유도체를 의미한다.
본 발명의 간단한 설명
조제물의 물리적 및 화학적 안정성을 저하시키지 않고 환자의 편의가 증가된, 폐 송달을 위한 인슐린 조제물을 제공하는 것이 본 발명의 한 목적이다.
인슐린의 생체이용율이 개선된 폐 인슐린 조제물을 제공하는 것 또한 본 발명의 한 목적이다.
예상외로, 이들 목적은, 독성이고 점막자극적인 페놀의 양이 최소화되고 멘톨이 첨가된 인슐린 조제물을 제공하여 달성되었다.
따라서, 본 발명은:
인간 인슐린 또는 그 유사체 또는 유도체, 인슐린 6분자당 2 내지 5개의 Zn2+이온, 인슐린 6분자당 3 내지 8개의 페놀계 분자, 및 멘톨을 포함하는 수성 인슐린 조제물과 관련된다.
멘톨의 특유 냄새는 조제물내 불쾌한 페놀의 존재를 차단하고, 놀랍게도, 화학적 및 물리적 안정성은 멘톨에 의하여 부정적 영향을 받지 않는다.
나아가, 멘톨의 존재는 흡입작용과 연관된 호흡 불편의 감각을 완화시키고, 흡기 및 호기용적을 개선시키고, 진해효과를 매개한다.
더우기, 멘톨없는 조제물에 비하여 인슐린의 생체이용율의 증가가 관찰된다.
멘톨의 대안으로, 본 발명에 따르면 유칼립톨 (eucalyptol) 및 관련된 물질이 사용될 수 있다. 더 나아가, 이들 화합물의 혼합물로 냄새가 조절될 수 있다.
바람직한 구체예
본발명에 따른 인슐린 조제물은 바람직하게는 0.5 내지 4mM의 멘톨을 포함한다.
인슐린 조제물내 페놀계 분자의 양은 바람직하게는 인슐린 6분자당 4 내지 9개의 페놀계 분자에 해당하고, 더 바람직하게는 인슐린 6분자당 약 6개의 페놀계 분자에 해당한다.
페놀계 분자는 페놀, m-크레졸, 클로로-크레졸, 티몰, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택된다.
인슐린 조제물은 바람직하게는 0.3 내지 20mM, 더 바람직하게는 0.6 내지 15mM, 더욱 바람직하게는 3 내지 12mM의 인간 인슐린 또는 그 유사체 또는 그 유도체를 포함한다.
클로라이드의 농도가 50mM미만, 바람직하게는 30mM미만, 더 바람직하게는 5 내지 20mM 범위로 유지될 때, 인슐린 조제물의 안정성은 더 개선된다.
인슐린 조제물의 두드러진 안정성은 인슐린 조제물이, 클로라이드 또는 아세테이트를 제외한 어떤 음이온을 10mM 미만으로 포함할 때 얻어진다.
한 특정 구체예에서, 인슐린은 낮은 농도의 포스페이트 완충액을, 바람직하게는 5mM 이하의 포스페이트를 포함한다.
인슐린 6분자당 2 내지 4개의 Zn2+이온, 바람직하게는 2.2 내지 3.2개의 Zn2+이온을 포함하는 본 발명의 인슐린 조제물은 매우 안정하다.
인슐린 6분자당 3 내지 5개의 Zn2+이온, 바람직하게는 3.5 내지 5개의 Zn2+이온을 포함하는 본 발명의 인슐린 조제물은 또한 유리하다.
놀랍게도, 본 발명의 인슐린 조제물에, 인슐린 용해도의 감소없이 상대적으로 고농도의 글리실글리신 및 글리신과 같은 쌍성이온 (zwitterion) 을 첨가하는 것이 가능하다. 글리실글리신은 중성 pH에서 완충액으로 작용하고, 온화한 아연 킬레이팅 효과 때문에 중성 내지 염기성 pH에서 아연인슐린의 해리속도를 증가시킨다. 또한, 글리실글리신은 저장기간동안 아민 반응에 대한 스캐빈저 역할을 한다. 그러므로, 바람직한 구체예에서 본 발명의 인슐린 조제물은 5 내지 150mM의 쌍성이온성 아민, 바람직하게는 글리실글리신 또는 글리신을 더 포함한다.
한 바람직한 구체예에서 본 발명의 인슐린 조제물은, 중성pH에서 완충액 역할을 하고 아민반응성 화합물에 대한 스케빈저 역할을 하는, 5 내지 50mM의 트리스히드록시메틸아미노메탄을 더 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서 본 발명의 인슐린 조제물은 나트륨이온을 양이온으로 포함한다. 나트륨이온은 낮은 염석효과를 가진다.
다른 바람직한 구체예에서 본 발명의 인슐린 조제물은 칼륨이온 또는 칼륨 및 나트륨이온의 혼합물을 양이온으로 포함한다. 4내지 5mM 이상의 혈장내 농도보다 큰 칼륨이온 농도는 폐를 통한 인슐린 송달을 증가시킨다.
다른 바람직한 구체예에서, 4 내지 5mM 보다 큰 농도의 칼륨이온이 멘톨과 같은 온화한 기관지확장제와 조합하여 사용된다.
다른 바람직한 구체예에서, 본발명의 인슐린 조제물은 0.001중량% 내지 1중량%의 비-이온성 계면활성제, 바람직하게는 트윈 20 또는 폴록스 188을 포함한다.비-이온계 계면활성제는 저장 및 분무화 동안의 원섬유화로부터 인슐린을 안정화시키기 위하여 첨가될 수 있다.
다른 바람직한 구체예에서, 생체이용율을 더 증가시키기 위하여 본 발명의 인슐린 조제물은 1 내지 10mM의 음이온 계면활성제, 바람직하게는 소듐타우로콜레이트를 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 사용된 인슐린은 인간 인슐린이다.
다른 한 바람직한 구체예에서, 사용된 인슐린은 위치 B28은 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고, 위치 B29는 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린 유사체; 또는 des (B28-B30), des (B27) 또는 des (B30) 인간 인슐린이다.
인간 인슐린의 바람직한 유사체는 위치 B28은 Asp 또는 Lys이고, 위치 B29는 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린 유사체이고 바람직하게는 AspB28인간 인슐린 또는 LysB28ProB29인간 인슐린이다.
다른 바람직한 구체예에서는, 인슐린은, 하나 이상의 친유성 치환기를 가진 인간 인슐린의 유도체, 바람직하게는 아실화된 인슐린과 같은 수용성 지속작용 인슐린 유도체들의 군으로부터 선택된다.
이 구체예에 따르는 인슐린 유도체는, B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB29인간 인슐린,B28-Nε-팔미토일 LysB28ProB29인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B30- Nε- 팔미토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B29- Nε- (N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택된다.
가장 바람직한 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린 또는 B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린이다.
상기 용해성 지속작용 인슐린 유도체는 알부민에 결합하고 인슐린의 일정 기본량 공급을 제공하도록 설계되었다 (Markussen, Diabetologia 39, 281, 1996). 폐투여를 사용하는, 바람직하게는 식사와 관련하여, 하루 여러번 흡입이 장려되지만, 하루 1회 또는 2회 피하투여가, 인슐린의 요구되는 기본량 송달을 확보한다.
인슐린 유도체는 지연된 작용 개시를 나타내고, 따라서 통상 폐 투여와 관련되는 혈장내 인슐린의 급속한 증가를 상쇄한다. 인슐린의 형태의 주의깊은 선택에 의하여, 원하는 인슐린 프로파일을 얻기 위하여, 본 발명은 시기 조정을 가능케한다.
본 발명의 특정 구체예에서는, 인슐린 조제물은 인슐린 유도체 뿐 아니라 인슐린 유사체 또는 인간 인슐린을 포함한다.
본 발명의 인슐린 조제물은 최적의 안정성을 보장하기 위하여, 바람직하게는 7 내지 8.5, 더 바람직하게는 7.4 내지 7.9 범위의 pH값을 가진다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더 설명되지만 한정의 뜻으로 해석되지 않는다. 용어 "당량"은 인슐린에 비한 화학양론적 양을 의미한다.
얼음욕 상에서 인간 아연 인슐린을 물에 분산시켰다 (1:10(w/w)). 온화한 교반 후 글리실글리신 (7/15 당량)과 수산화나트륨 (3.1 당량)을 첨가하였고 혼합물을 인슐린이 용해될 때까지 5℃에서 천천히 교반하였다. 0.1 당량의 염화아연 및 세제가 첨가되었다. pH는 8.0 당량의 염산으로 7.5로 조절되고 부피는 페놀 (인슐린당 0, 0.67, 1, 및 1.33 당량) 또는 클로로크레졸 (1당량), 멘톨 (에탄올중1M의 원료용액으로부터 0, 1 및 2mM), 및 물을 첨가하기 전에 조절하였다. 마지막으로 15mM 조제물을, 염화나트륨, 글리실글리신, 세제, 및 멘톨을 포함하는 매질로 희석하여 12, 9, 6, 3mM의 인간 인슐린을 얻었다 (표1).
용액의 냄새는 1ml의 9mM 인슐린 최종 용액 위로 직접 냄새를 맡아 평가하였다. 페놀의 냄새는 인슐린당 0.67당량의 페놀에서는 매우 약하였고 1.33당량에서는 중간정도로 증가하였다. 1mM의 멘톨의 첨가는 3레벨의 페놀의 냄새를 차단하였고 2mM의 멘톨에서는 멘톨계 냄새가 두드러졌다. 1mM의 멘톨은 또한 인슐린당 1당량의 클로로크레졸의 냄새를 차단하였다. 크레졸의 냄새는 1mM의 멘톨에서 식별되었고 거의 2mM의 멘톨에서 중화되었다. 인슐린의 화학적 안정성은 공유중합반응의 속도로 측정되었다. 인슐린의 중합반응은 멘톨에 의하여 부정적 영향을 받지 않았다.
결과는 하기 표에 나타낸다.
| 부형제0.5개의 Zn2+/인슐린, NaCl 15 mM글리실글리신 7mM, 트윈 20 0.01%, pH7.5 및: | 5℃에서 물리적 안정성1주동안 침전발생이 없는 최대농도.시험용액은 3, 6, 9, 12, 15mM 인슐린이었다. | 37℃에서 화학적 안정성%중합체/주3 및 15mM 인슐린 |
| 페놀없는 대조군 | 15 | 0.71 1.02 |
| 0.67당량 페놀 | 15 | 0.37 0.48 |
| 0.67당량 페놀, 1mM 멘톨 | 15 | 0.42 0.47 |
| 0.67당량 페놀, 2mM 멘톨 | 15 | 0.42 0.48 |
| 1당량 페놀 | 15 | 0.32 0.29 |
| 1당량 페놀, 1mM 멘톨 | 15 | 0.32 0.30 |
| 1당량 페놀, 2mM 멘톨 | 15 | 0.26 0.23 |
| 1.33 당량 페놀 | 15 | 0.33 0.27 |
| 1.33 당량 페놀, 1mM 멘톨 | 15 | 0.27 0.21 |
| 1.33 당량 페놀, 2mM 멘톨 | 15 | 0.30 0.21 |
| 1당량 크레졸, 1mM 멘톨 | 15 | 0.45 0.38 |
| 1당량 클로로 크레졸, 1mM 멘톨 | 15 | 0.25 0.25 |
| 1당량 페놀, 1mM 멘톨, 트윈 20 없음 | 15 | 0.33 0.33 |
| 1당량 페놀, 1mM 멘톨, 트윈 20이 폴록스 188로 대체 | 15 | 0.36 0.35 |
| 페놀 및 크레졸 16mM | 15 | 0.22 0.19 |
| 페놀 및 크레졸 16mM, 멘톨 1mM | 15 | 0.24 0.18 |
| 페놀 및 크레졸 16mM, 멘톨 2mM | 15 | 0.24 0.19 |
Claims (23)
- 인간 인슐린 또는 그것의 유사체 또는 유도체, 인슐린 6분자당 2 내지 5개의 Zn2+이온, 인슐린 6분자당 3 내지 18개의 페놀계 분자, 및 멘톨을 포함하는 수성 인슐린 조제물.
- 제 1 항에 있어서, 0.5 내지 4mM의 멘톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 인슐린 6분자당 4 내지 9개의 페놀계 분자, 바람직하게는 인슐린 6분자당 6개의 페놀계 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 페놀계 분자는 페놀, m-크레졸, 클로로-크레졸, 티몰, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.3 내지 20mM, 바람직하게는 0.6 내지 15mM, 더 바람직하게는 3 내지 12mM의 인간 인슐린 또는 그것의 유사체 또는 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 50mM 미만, 바람직하게는 30mM 미만, 더 바람직하게는 5 내지 20mM 의 클로라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 10mM 미만의, 클로라이드 및 아세테이트를 제외한 어떤 음이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 5mM 이하의 포스페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 6 분자당 2 내지 4개의 Zn2+이온, 바람직하게는 2.2 내지 3.2개의 Zn2+이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 150mM의 쌍성이온성 아민, 바람직하게는 글리실글리신 또는 글리신을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 5 내지 50mM의 트리스히드록시메틸아미노메탄을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 나트륨이온, 칼륨이온, 또는 그것들의 혼합물을 양이온으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 0.001 중량% 내지 1 증량%의 계면활성제, 바람직하게는 트윈 20 또는 폴록스 188을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 B28은 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고 위치 B29는 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린 유사체; 또는 des (B28-B30), des (B27) 또는 des (B30) 인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 15 항에 있어서, 위치 B28은 Asp 또는 Lys이고, 위치 B29는 Lys 또는 Pro인 인간 인슐린 유사체, 바람직하게는 AspB28인간 인슐린 또는 LysB28ProB29인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 친유성 치환기를 가지는 인간 인슐린 유도체, 바람직하게는 아실화된 인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 17 항에 있어서, 인슐린 유도체는 B29-Nε-미리스토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-미리스토일 인간 인슐린, B29-Nε-팔미토일 인간 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB29인간 인슐린, B28-Nε-팔미토일 LysB28ProB29인간 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B30- Nε- 팔미토일-ThrB29LysB30인간 인슐린, B29- Nε- (N-팔미토일-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜릴-γ-글루타밀)-des(B30) 인간 인슐린, B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30) 인간 인슐린 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일) 인간 인슐린으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 18 항에 있어서, 인슐린 유도체는 B29- Nε- 미리스토일 - des(B30) 인간 인슐린 또는 B29- Nε- (N-리토콜릴-γ-글루타밀) - des(B30) 인간 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 유도체 뿐 아니라 인슐린 유사체 또는 인간 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 7 내지 8.5, 바람직하게는 7.4 내지 7.9 범위의 pH값을 가지는 것을 특징으로 하는 인슐린 조제물.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항을 따르는 인슐린 조제물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는, 타입I 또는 타입II 당뇨병을 치료하는 방법.
- 제 22 항에 있어서, 인슐린은 식사와 관련하여 투여되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
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