KR20010041346A - Inhibitors of phospholipase A2 - Google Patents

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KR20010041346A
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시라자스버에스
지앙유이빈
베미스진
맥큐존
카일라닐루
첸리렌
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브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저
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Abstract

화학식 (I), (II) 및 (III), (IV), (V) 또는 (VI)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식을 갖는 cPLA2활성 억제제가 기술되어 있다.CPLA 2 activity inhibitors are described having a formula selected from the group consisting of formulas (I), (II) and (III), (IV), (V) or (VI).

Description

포스포리파제 Ａ2 억제제 {Inhibitors of phospholipase A2}Phospholipase A2 inhibitors {Inhibitors of phospholipase A2}

본 발명은 다양한 포스포리파제 효소, 특히 포스포리파제 A 효소 활성의 화학적 억제제에 관한 것이다.The present invention relates to chemical inhibitors of various phospholipase enzymes, in particular phospholipase A enzyme activity.

뉴코트리엔 및 프로스타글란딘은 염증의 중요한 매개체이다. 뉴코트리엔은 염증 부위에 호중구와 같은 염증 세포를 보충하여, 이들 세포의 일혈을 촉진하며, 조직을 손상시키는 과산화물 및 프로테아제의 방출을 자극한다. 뉴코트리엔은 또한 천식에 의해 경험되는 과민성에서 병리생리학적 역할을 수행한다[참조: B. Samuelson et al., Science, 237:1171-76(1987)]. 프로스타글란딘은 혈액의 유동 및 이로써 염증 부위로의 백혈구가 침윤을 증가시켜 염증을 촉진시킨다. 프로스타글란딘은 또한 자극에 의해 유도된 통증 반응을 증가시킨다.Nucotrienes and prostaglandins are important mediators of inflammation. Nucotrienes recruit inflammatory cells, such as neutrophils, to the site of inflammation, promoting the blood work of these cells and stimulating the release of peroxides and proteases that damage tissue. Nucotrienes also play a pathophysiological role in the hypersensitivity experienced by asthma (B. Samuelson et al., Science, 237: 1171-76 (1987)). Prostaglandins promote inflammation by increasing the flow of blood and thereby leukocytes to the site of inflammation. Prostaglandins also increase the pain response induced by stimulation.

프로스타글란딘 및 뉴코트리엔은 불안정하며, 세포내에 저장되지 않지만, 대신 자극에 반응하여 아라키돈산으로부터 합성된다[참조: W. L. Smith, Biochem. J., 259:315-324(1989)]. 프로스타글란딘은 COX-1 및 COX-2 효소의 활성에 의해 아라키돈산으로부터 생성된다. 또한 아라키돈산은 뉴코트리엔의 생성을 유도하는 별개의 효소 경로를 위한 물질이다.Prostaglandins and nucotrienes are unstable and not stored intracellularly but instead are synthesized from arachidonic acid in response to stimulation. See W. L. Smith, Biochem. J., 259: 315-324 (1989). Prostaglandins are produced from arachidonic acid by the activity of COX-1 and COX-2 enzymes. Arachidonic acid is also a substance for a separate enzymatic pathway that induces the production of nucotrienes.

이들 2개의 별개의 염증 경로로 공급되는 아라키돈산은 포스포리파제 A2(이후로, PLA2)에 의해 막 인지질의 sn-2 부분으로부터 방출된다. PLA2에 의해 촉매되는 반응은 지질 매개된 생합성의 과정 및 염증성 프로스타글란딘 및 뉴코트리엔의 생성에서 속도-제한적인 단계를 나타내는 것으로 믿어진다. PLA2의 인지질 기질이 sn-1 위치에서 에테르와 결합되는 포스포티딜 콜린류인 경우, 생성된 리소인지질은 또다른 강력한 염증 매개체인 혈소판 활성 인자(이후로, PAF)의 직접적 전구체이다[참조: S.I. Wasserman, Hospital Practice, 15:49-58(1988)].Arachidonic acid, fed into these two separate inflammatory pathways, is released from the sn-2 portion of the membrane phospholipid by phospholipase A 2 (hereafter PLA 2 ). The reaction catalyzed by PLA 2 is believed to represent a rate-limiting step in the process of lipid mediated biosynthesis and the production of inflammatory prostaglandins and nucotrienes. If the phospholipid substrate of PLA 2 is phosphatidylcholine, which is bound to ether at the sn-1 position, the resulting lysophospholipid is a direct precursor of platelet activating factor (hereafter PAF), another potent inflammatory mediator. SI Wasserman, Hospital Practice, 15: 49-58 (1988).

대부분의 소염 요법은, 전부는 아니지만, 이들 별개의 경로로부터 프로스타글란딘 또는 뉴코트리엔의 생성을 방해하는 것에 촛점을 맞춘다. 예를 들면, 이부프로펜, 아스피린 및 인도메타신은 모두 COX-1/COX-2에 의한 프로스타글란딘의 생성을 억제하는 NSAID이지만, 다른 경로에서의 아라키돈산으로부터 뉴코트리엔의 염증 생성에는 영향을 끼치지 않는다. 반대로, 질로톤은 단지 아라키돈산의 뉴코트리엔으로의 전환 경로를 억제할 뿐, 프로스타글란딘의 생성에는 영향을 끼치지 않는다. 소염제로서 광범위하게 사용되는 이들중 PAF의 생성에 영향을 끼치는 것은 없다.Most anti-inflammatory therapies focus on, but not all, interfering with the production of prostaglandins or nucotrienes from these separate pathways. For example, ibuprofen, aspirin and indomethacin are all NSAIDs that inhibit the production of prostaglandins by COX-1 / COX-2, but do not affect the inflammation production of nucotrienes from arachidonic acid in other pathways. In contrast, zilotone only inhibits the pathway of conversion of arachidonic acid to nucotrienes and does not affect the production of prostaglandins. None of these widely used as anti-inflammatory agents affect the production of PAF.

결과적으로, PLA2활성의 직접 억제가 치료학적 제제에 대한 유용한 기작, 즉 염증 반응을 방해하는 것으로서 제안되었다[참조: J. Chang et al., Biochem. Pharmacol. 36:2429-2436(1987)].As a result, direct inhibition of PLA 2 activity has been proposed as a useful mechanism for therapeutic agents, namely, to interfere with the inflammatory response. J. Chang et al., Biochem. Pharmacol. 36: 2429-2436 (1987).

서열분석된 분비 시그날의 존재를 특징으로 하며 궁극적으로 세포로부터 분비되는 PLA2효소군이 서열분석되고, 구조적으로 정의되었다. 이들 분비된 PLA2는 대락적으로 14kD 분자량을 가지며, 활성에 필수적인 7개의 이황화 결합을 함유한다. 이들 PLA2는 포유동물의 췌장, 벌의 독 및 다양한 뱀의 독에서 다량으로 발견된다[참조: 상기 인용된 Chang et al., 13-15; E. A. Dennis, Drug Devel. Res., 10:205-220(1987)]. 그러나, 췌장 효소는 소화 기능으로 작용하는 것으로 믿어지며, 생성이 엄격하게 조절되어야 하는 염증성 매개체의 생성에서는 중요하지 않다.The PLA 2 enzyme family, characterized by the presence of sequenced secretion signals and ultimately secreted from cells, was sequenced and structurally defined. These secreted PLA 2 are largely 14 kD in molecular weight and contain seven disulfide bonds essential for activity. These PLA 2 are found in large quantities in the pancreas of mammals, the venom of bees and the venom of various snakes. See Chang et al., 13-15 cited above; EA Dennis, Drug Devel. Res., 10: 205-220 (1987). However, pancreatic enzymes are believed to act as a digestive function and are not important in the production of inflammatory mediators whose production must be tightly regulated.

첫번째 사람 비-췌장 PLA2의 1차 구조가 밝혀졌다. 이러한 비-췌장 PLA2는 혈소판, 활액 및 비장에서 발견되며, 또한 분비되는 효소이다. 이러한 효소는 앞서 언급된 효소군의 일원이다[참조: J. J. Seihamer et al., J. Biol. Chem., 264:5335-5338(1989); R. M. Kramer et al, J. Biol. Chem., 264:5768-5775(1989); 및 A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163:42-48(1989)]. 그러나, 비-췌장 PLA2는 조절하기 어려운 세포외 단백질이기 때문에, 이들 효소가 프로스타글란딘, 뉴코트리엔 및 PAF의 합성에서 중요하다는 것이 의심스럽고, 이들 화합물에 대한 생합성 경로에서 다음 효소는 세포내 단백질이다. 추가로, PLA2가 세포내 단백질상에서 작용하는 사이토졸 단백질인 단백질 키나제 C 및 G 단백질에 의해 조절된다는 것이 증명되었다[참조: R. Burch and J. Axelrod. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 84:6374-6378(1989)]. 고 환원 전위가 이황화 결합을 환원시키고, 효소를 불활성화시키기 때문에, 비-췌장 PLA2가 사이토졸에서 작용하는 것은 불가능하다.The primary structure of the first human non-pancreatic PLA 2 was revealed. Such non-pancreased PLA 2 is an enzyme found in platelets, synovial fluid and spleen and also secreted. Such enzymes are members of the aforementioned family of enzymes. See JJ Seihamer et al., J. Biol. Chem., 264: 5335-5338 (1989); RM Kramer et al, J. Biol. Chem., 264: 5768-5775 (1989); And in A. Kando et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 163: 42-48 (1989). However, since non-pancreatic PLA 2 is an extracellular protein that is difficult to regulate, it is doubtful that these enzymes are important in the synthesis of prostaglandins, nucotrienes and PAF, and the next enzyme in the biosynthetic pathway for these compounds is intracellular proteins . In addition, it has been demonstrated that PLA 2 is regulated by protein kinase C and G proteins, cytosolic proteins that act on intracellular proteins. See R. Burch and J. Axelrod. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84: 6374-6378 (1989). Since the high reduction potential reduces disulfide bonds and inactivates the enzyme, it is impossible for non-pancreatic PLA 2 to function in the cytosol.

쥐의 PLA2는 RAW 264.7로 명시된 쥐의 대식 세포주에서 동정되었다. 증상을 경감시키는데 저항하는 2μmol/분/mg의 특이 활성은 대락 60kD 분자와 연관있는 것으로 보고되었다. 그러나, 이들 단백질은 균질하게 정제되지 않았다[참조: C. C. Leslie et al, Biochem. Biophys. Acta., 963:476-492(1988)]. 상기 인용 참조문은 포스포리파제 효소, 특히 PLA2의 작용과 연관된 정보를 위해 본원에서 참조로 인용된다.Rat PLA 2 was identified in rat macrophage lines designated RAW 264.7. The specific activity of 2 μmol / min / mg, which is resistant to alleviating symptoms, has been reported to be largely associated with 60 kD molecules. However, these proteins were not homogeneously purified. See CC Leslie et al, Biochem. Biophys. Acta., 963: 476-492 (1988). The above cited references are incorporated herein by reference for information relating to the action of phospholipase enzymes, in particular PLA 2 .

사이토졸 포스포리파제 A2(이후로 "cPLA2")가 또한 동정되고, 클로닝되었다. 미국 특허 제5,322,776호 및 제5,354,677호는 본원에서 참조로서 인용된다. 이들 특허의 효소는 염증성 자극에 반응하여 세포내에서 아라키돈산을 생성하는데 작용하는 세포내 PLA2효소이며, 천연 자원으로부터 정제되거나, 정제된 형태로 생성된다.Cytosol phospholipase A 2 (hereinafter “cPLA 2 ”) was also identified and cloned. U.S. Patents 5,322,776 and 5,354,677 are incorporated herein by reference. The enzymes of these patents are intracellular PLA 2 enzymes that act to produce arachidonic acid in cells in response to inflammatory stimuli and are either purified from natural sources or produced in purified form.

현재 몇몇의 포스포리파제 효소가 동정되었으며, 효소 활성에 대한 화학적 억제제를 동정하는데 바람직할 것이며, 이러한 억제제는 염증 증상, 특히 프로스타글란딘, 뉴코트리엔 및 PAF의 생성 억제가 요구되는 경우 사용될 수 있다. 다양한 질환 상태에서 치료학적 용도를 위한 이러한 소염제의 동정이 당 분야에서 여전히 요구되고 있다.Several phospholipase enzymes have now been identified and would be desirable to identify chemical inhibitors for enzyme activity, and such inhibitors can be used when inflammatory symptoms, in particular when inhibition of production of prostaglandins, nucotrienes and PAFs are required. There is still a need in the art for the identification of such anti-inflammatory agents for therapeutic use in various disease states.

발명의 요약Summary of the Invention

본 발명은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:The present invention provides a compound having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기식에서,In the above formula,

A는 다른 그룹과는 독립적으로, -CH2- 및 -CH2-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;A is selected from the group consisting of —CH 2 — and —CH 2 —CH 2 —, independently of the other group;

B는 다른 그룹과는 독립적으로, -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n, -(CH=CH)n-, -(CC)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -O-, -S- 및 -N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;B is, independently from other groups,-(CH 2 ) n -,-(CH 2 O) n -,-(CH 2 S) n -,-(OCH 2 ) n -,-(SCH 2 ) n , -(CH = CH) n -,-(C C) n- , -CON (R 6 )-, -N (R 6 ) CO-, -O-, -S- and -N (R 6 )-;

R1은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -X-R6, -H, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택며;R 1 is, independently from other R groups, -XR 6 , -H, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl Selection from the group consisting of;

R2는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10알킬, 알케닐 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 2 is, independently from other R groups, -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 ,-(CH 2 ) n -W- (CH 2 ) m -ZR 5 ,-(CH 2 ) n- WR 5 , -ZR 5 , C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl;

R3는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10알킬, 알케닐 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 3 is, independently from other R groups, -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 ,-(CH 2 ) n -W- (CH 2 ) m -ZR 5 ,-(CH 2 ) n- WR 5 , -ZR 5 , C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl;

R4는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, C1-C5알킬, 알케닐 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 4 is, independently from other R groups, -H, -OH, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -NHR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , -NO 2 ,- CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 5 alkyl, alkenyl and substituted aryl;

R5는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, -COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -CF3, -CF2CF3및로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 5 is, independently from other R groups, —H, —OH, —O (CH 2 ) n R 6 , —SR 6 , —CN, —COR 6 , —NHR 6 , —COOH, —NO 2 , — COOH, -CONR 6 R 7 , -CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituted aryl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 and It is selected from the group consisting of;

R6는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 6 is independently selected from the group consisting of —H, C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl;

R7은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 7 is selected from the group consisting of —H, C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl, independently of other R groups;

R8은 다른 R 그룹과는 독립적으로, C1-C3알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 8 is independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, aryl and substituted aryl;

R9은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, 할로겐, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, 테트라졸, -CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6및 -(CH2)nCHR6R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 9 is, independently from other R groups, -H, -OH, halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, -CONHSO 2 R 8 , -COR 6 ,-( CH 2 ) n CH (OH) R 6 and — (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ;

R10은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, 할로겐, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, 테트라졸, -CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6및 -(CH2)nCHR6R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 10 is, independently from other R groups, -H, -OH, halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, -CONHSO 2 R 8 , -COR 6 ,-( CH 2 ) n CH (OH) R 6 and — (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ;

W는 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CC- 및 -N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;W is used independently each time, including definitions for the same compound, -O-, -S-, -CH 2- , -CH = CH-, -C C- and -N (R 6 )-are selected from the group consisting of;

X는 다른 그룹과는 독립적으로, 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, -O-, -S- 및 -N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;X is used independently of each other, including definitions in the same compound, each time, to be selected from the group consisting of -O-, -S-, and -N (R 6 )-;

Z는 다른 그룹과는 독립적으로, 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, -CH2-, -O-, -S-, -N(R6)-, -CO-, -CON(R6)- 및 -N(R6)CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Z is used independently of the other groups, each time independently, including in the definition of the same compound, -CH 2- , -O-, -S-, -N (R 6 )-, -CO-, -CON (R 6 )-and -N (R 6 ) CO-;

m은 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, 0 내지 4의 정수를 나타내며;m is used independently each time, including the definitions for the same compound, representing an integer of 0 to 4;

n은 m과는 독립적으로, 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, 0 내지 4의 정수를 나타낸다.n is used independently of m, each time including its definition in the same compound, to represent an integer from 0 to 4.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 포스포리파제 효소 억제 활성을 갖는다. 기타 바람직한 양태에서, 화학식을 갖는 화합물, 화학식을 갖는 화합물 및 화학식을 갖는 화합물을 포함한다.Preferably, the compound of the present invention has phospholipase enzyme inhibitory activity. In other preferred embodiments, Compound having a chemical formula Compounds and chemical formulas having It includes a compound having a.

특히 바람직한 양태에서, A는 -CH2이며, R2는 -(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5이다. 이들 바람직한 화합물은 n이 1이며, m이 1이고, W가 -S-이며, Z가 -CO-이다{여기서, R5는 -NHR6이며, R6는 치환된 아릴 그룹이고, 여기서 상기 아릴 그룹은 -CF3, -CF2CF3, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2및 -CHR11COOH[여기서, R11은 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2)pOH 및 -O(CH2)pCH3로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된다(여기서, p는 0 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]}. 기타 바람직한 화합물은 R1이 -H 및 -OCH2(C6H6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3가 -COR5이고, R5가 -OCH2R6이며, R6가 치환된 아릴 그룹인 것을 포함한다. 특히 바람직한 화합물에서, 상기 아릴 그룹은 -CF3, -CF2CF3및 -C(CH3)2CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환된다.In a particularly preferred embodiment, A is -CH 2, R 2 is - a (CH 2) n -W- (CH 2) m -ZR 5. These preferred compounds are n is 1, m is 1, W is -S- and Z is -CO-, wherein R 5 is -NHR 6 and R 6 is a substituted aryl group, wherein said aryl Groups are -CF 3 , -CF 2 CF 3 ,-(CH 2 ) p COOH,-(CH 2 ) p CH 3 , -O (CH 2 ) p CH 3 ,-(CH 2 ) p OH,-(CH 2 ) p S (C 6 H 6 ),-(CH 2 ) p CONH 2 and -CHR 11 COOH, wherein R 11 is alkyl, alkenyl, alkynyl,-(CH 2 ) p OH and -O (CH 2 ) substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of p CH 3 , wherein p is an integer from 0 to 4; Other preferred compounds are those wherein R 1 is selected from the group consisting of —H and —OCH 2 (C 6 H 6 ), R 3 is —COR 5 , R 5 is —OCH 2 R 6 , and R 6 is substituted aryl Includes being a group In particularly preferred compounds, the aryl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -CF 3 , -CF 2 CF 3, and -C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 .

본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:Compounds of the present invention are compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서,In the above formula,

R1및 R1'은 C1-C6알킬, -Z-C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)n-Z-(CH2)n-페닐, 벤질, -(CH2)n-Z-(CH2)n-벤질, 나프틸, -(CH2)2-Z-(CH2)n-나프틸, 피리미디닐 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n-피리미디닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 페닐, 벤질, 나프틸 및 피리미디닐 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 1 and R 1 ′ are C 1 -C 6 alkyl, -ZC 1 -C 6 alkyl, phenyl,-(CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n -phenyl, benzyl,-(CH 2 ) n- Z- (CH 2) n -, benzyl, naphthyl, - (CH 2) 2 -Z- (CH 2) n - naphthyl, pyrimidinyl, or - (CH 2) n -Z- ( CH 2) n - Independently selected from pyrimidinyl, wherein the alkyl, phenyl, benzyl, naphthyl and pyrimidinyl groups are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN , Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CF 3 or -OH;

Z는 O 또는 S이며;Z is O or S;

n은 0 내지 3의 정수이고;n is an integer from 0 to 3;

R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되며;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬 또는 화학식의 잔기로부터 선택되고;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or formula Selected from residues of;

R8및 R9은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는 화학식의 잔기를 나타내며;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or a chemical formula The residue of;

R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen,- CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from (C 1 -C 6 alkyl) or —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

L1은 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되며;L 1 is-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2) n -, -C (O ) -O-, -C (O) - (CH 2) n -O-, -C (O) -N- , or - (CH 2) n -S- ( CH 2 ) n -C (O) -N-;

M1은 -COOH 또는으로부터 선택되는 잔기이고;M 1 is -COOH or A residue selected from;

R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Is selected from;

단 R3를 포함하는 잔기 또는 잔기들의 조합은 카복실산 또는 화학식의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하고;Provided that the moiety or combination of moieties comprising R 3 is a carboxylic acid or An acidic group selected from the residues of;

R5는 a) 화학식 -L2-M2의 잔기[여기서, L2는 화학 결합 또는 -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되는 브리지 그룹으로부터 선택되며, M2는 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,(여기서, R8및 R9는 상이 정의된 바와 같으며, 사이클릭 또는 비사이클릭환상에서 치환될 수 있다)로부터 선택된다],R 5 is a) a moiety of the formula -L 2 -M 2 , wherein L 2 is a chemical bond or-(CH 2 ) n -Z-,-(CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n -,- C (O) -O-, -C ( O) - (CH 2) n -O-, -C (O) -N- , or - (CH 2) n -S- ( CH 2) n -C (O ) Is selected from a bridge group selected from -N-, M 2 is -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Wherein R 8 and R 9 are as defined in the phase and may be substituted on a cyclic or acyclic ring),

b) 화학식의 잔기(여기서, L3는 화학 결합 또는 -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -O-, -S- 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n-으로부터 선택되는 그룹이며, M3는 -(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴,로부터 선택된다)이다.b) chemical formula The moiety (wherein, L 3 is a chemical bond or -CH 2 -, -CH 2 -Z-, -C (O) -, -O-, -S- or - (CH 2) n -Z- ( CH 2 ) n -and M 3 is-(CH 2 ) n -C 3 -C 5 cycloalkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, Is selected from).

상기 정의된 그룹에서 화합물의 바람직한 서브세트는 코어 분자가 인돌인 것을 포함한다. 인돌 그룹이 R1및 R2가 수소인 또다른 서브세트에서, 잔기 R3, R4, R5, R8, R9및 R10, n, L1, L2, M1및 M2는 상기 정의된 바와 같다. 또다른 바람직한 그룹인 이러한 서브세트 내에서, R1은 인돌 5-위치중에 있다.Preferred subsets of compounds in the groups defined above include those wherein the core molecule is indole. In another subset where the indole groups are R 1 and R 2 are hydrogen, the residues R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 10 , n, L 1 , L 2 , M 1 and M 2 are As defined above. Within this subset, which is another preferred group, R 1 is in the indole 5-position.

또한 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:Also compounds of the invention are compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-페닐, -S-페닐, -O-벤질, -S-벤질로부터 선택되며, 여기서 알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2-, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 1 is selected from -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl, -O-phenyl, -S-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NO 2 —, —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH;

R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되고;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or- SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl,- SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or formula Is selected from the residues of;

n은 0 내지 3의 정수로서 독립적으로 선택되고;n is independently selected as an integer from 0 to 3;

R8및 R9은 독립적으로 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되며;R 8 and R 9 are independently H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CF 3 , —OH, — (CH 2 ) n − C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R4는 잔기 -L1-M1또는이고;R 4 is residues -L 1 -M 1 or ego;

L1은 화학 결합 또는 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되는 브리지 그룹으로부터 선택되며;L 1 is a chemical bond or - (CH 2) n -O-, - (CH 2) n -S-, - (CH 2) n -O- (CH 2) n -, - (CH 2) n -S -(CH 2 ) n- , -C (O) -O-, -C (O)-(CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-;

M1은 잔기이고;M 1 is a residue ego;

R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,으로부터 선택되며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Is selected from;

단 R4를 포함하는 잔기들의 조합은 카복실산 또는 화학식의 잔기를 포함하며;Provided that the combination of residues comprising R 4 is a carboxylic acid or Comprising residues of;

R5는 화학식 -L2-M2이고;R 5 is of the formula -L 2 -M 2 ;

L2는 화학 결합 또는 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되는 브리지 그룹으로부터 선택되며;L 2 is a chemical bond or - (CH 2) n -O-, - (CH 2) n -S-, - (CH 2) n -O- (CH 2) n -, - (CH 2) n -S -(CH 2 ) n- , -C (O) -O-, -C (O)-(CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-;

M2는 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,(여기서, R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 같다)이다.M 2 is —C 1 -C 6 alkyl, —OC 1 -C 6 alkyl, Wherein R 8 , R 9 and R 10 are as defined above.

또한 상기 그룹의 화합물은 하기 화학식 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 갖는 것이 바람직하다:It is also preferred that the compounds of this group have the following formula or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서,In the above formula,

R1은 -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-페닐, -O-벤질, -S-벤질로부터 선택되고, 여기서 알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 1 is selected from -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl, -O-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is halogen, C 1- Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH;

R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬 또는 화학식의 잔기(여기서, R4,R5, R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 같다)이다.R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl,- SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or formula Is a residue of wherein R 4, R 5 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above.

또한 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:Also compounds of the invention are compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서,In the above formula,

R1및 R1'는 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6알킬, -C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 또는 인돌 환에 직접 결합하거나 또는 -S-, -O- 또는 -(CH2)n-브리지에 의해 인돌 환에 결합되는 하기 a), b), c) 또는 d) 그룹의 환 잔기로부터 선택되며, 여기서R 1 and R 1 ' are independently H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, preferably -SC 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl Which is bound directly to the indole ring by -O-benzyl, -S-benzyl, or an indole ring or by -S-, -O- or-(CH 2 ) n -bridges a), b), c Or d) ring residues of the group, wherein

a)는 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸, 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 5-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,a) is furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole , 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to oxatiazole, wherein the 5-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents,

b)는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 6-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,b) N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 to 3 ring heteroatoms selected from wherein the 6-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; Unsubstituted,

c)는 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 비사이클릭 환 잔기이고, 여기서 비사이클릭 환 잔기는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내기 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,c) is benzofuran, chromen, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolyzine, quinazoline, cinnoline, phthalazine or Bicyclic ring moieties containing or not containing 1 to 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to naphthyridine, wherein the bicyclic ring moiety is halogen, C 1- C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 or- Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from OH,

d) 화학식의 잔기;d) chemical formula Residues of;

Z는 O 또는 S이고;Z is O or S;

R6는 그룹 H, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질 또는 -S-벤질로부터 선택되며, 이들 그룹중 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 6 is a group H, -CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, -O-phenyl , -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl or -S-benzyl, wherein the phenyl and benzyl rings in these groups are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1- Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH;

R7은 그룹 -OH, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, 페닐, -O-페닐, 벤질 또는 -O-벤질, 또는 하기 a), b) 또는 c) 그룹으로부터 선택되고, 여기서R 7 is a group —OH, —CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 ,- (CH 2 ) n -NH 2 , -NH- (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ,-(CH 2 ) n -NH- (C 1 -C 6 alkyl) ,-(CH 2 ) n -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2 , phenyl, -O-phenyl, benzyl or -O-benzyl, or a), b) or c)

a)는 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸, 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 5-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,a) is furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole , 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to oxatiazole, wherein the 5-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents,

b)는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 6-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,b) N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 to 3 ring heteroatoms selected from wherein the 6-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; Unsubstituted,

c)는 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않으며 8 내지 10개의 환 원자를 함유하는 비사이클릭 환 잔기이고, 여기서 비사이클릭 환 잔기는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내기 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;c) is benzofuran, chromen, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolyzine, quinazoline, cinnoline, phthalazine or A bicyclic ring moiety containing 8 to 10 ring atoms with or without 1 to 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to naphthyridine The click ring moiety is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH;

n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이며;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

R2는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되고;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1- C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시-C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C6사이클로알킬), -C(O)-OH, C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬)(여기서, R3그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, 또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환된다) 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2- (C 3 -C 6 cycloalkyl) , -C (O) -OH, C (O) -C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 ,-(CH 2 ) n- S-CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the ring of the R 3 group is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O ) -OH, or 1 to 3 groups selected from -OH or unsubstituted) or a formula Is selected from the residues of;

R8및 R9는 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는 화학식의 잔기로부터 선택되고;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or a chemical formula Selected from residues of;

R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환되며;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen,- CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH Substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from (C 1 -C 6 alkyl) or —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

L1은 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되고;L 1 is-(CH 2 ) n- , -S-, -O-, -C (O)-, -C (O) -O-,-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -C (O)-( CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n- , -C (Z) -N (R 6 )- , -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (O) -C (Z) -N (R 6 )-, -C (O) -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (Z) -NH-SO 2- , -C (Z) -NH-SO 2- (CH 2 ) n- , -C (O)-(CH ; is selected from (CH 2) n -S- (CH 2) n -C (O) -N- - 2) n -O-, -C (O) -N- , or

M1은 -COOH 또는 로부터 선택되는 잔기이고;M 1 is -COOH or A residue selected from;

R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,로부터 독립적으로 선택되며;R 8 is H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, tetrazole, Independently from;

R9은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;R 9 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC Independently selected from 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Is selected from;

R11은 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6사이클로알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,로부터 선택되고, 단 R4를 포함하는 잔기 또는 잔기들의 조합은 카복실산, 테트라졸 또는 화학식,R 11 is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 cycloalkyl, -CF 3 , -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH , And a residue or combination of residues comprising R 4 is carboxylic acid, tetrazole or ,

의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하며; An acidic group selected from the residues of;

R5는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬 또는R 5 is C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy,-(CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl or

a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식(여기서, n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다)의 잔기의 그룹으로부터 선택되고;a)-(CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl,-(CH 2 ) n -phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2 -phenyl-C (O) -benzothiazole or formula N is selected from the group of residues from 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

Y는 C3-C5사이클로알킬 또는 하기 a), b), c) 또는 d) 그룹으로부터 선택되고, 여기서Y is selected from the group C 3 -C 5 cycloalkyl or a), b), c) or d)

a)는 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸, 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 5-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN 또는 -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,a) is furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole , 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to oxatiazole, wherein the 5-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN or -CF 3 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents,

b)는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 6-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,b) N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 to 3 ring heteroatoms selected from wherein the 6-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; Unsubstituted,

c)는 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고 8 내지 10개의 환 원자를 함유하는 비사이클릭 환 잔기이고, 여기서 비사이클릭 환 잔기는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내기 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,c) is benzofuran, chromen, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolyzine, quinazoline, cinnoline, phthalazine or A bicyclic ring moiety containing 8 to 10 ring atoms, with or without 1 to 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to naphthyridine The click ring moiety is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH,

d)는 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A이고;d) is of the formula-(CH 2 ) n -A,-(CH 2 ) n -SA or-(CH 2 ) n -OA;

A는 잔기이며;A is a residue Is;

D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -CF3또는 -(CH2)n-CF3이고;D is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, -CF 3 or-(CH 2 ) n -CF 3 ;

B 및 C는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6알콕시, -NH2또는 -NO2로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.B and C are 1 to 3, preferably 1 to 2, selected from H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 or -NO 2 Independently from the phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrole groups each substituted or unsubstituted with a substituent.

바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:Preferred compounds include compounds having the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서,In the above formula,

R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 또는 인돌 환에 직접 결합되거나 -S-, -O- 또는 -(CH2)n- 브리지에 의해 인돌 환에 결합되는 하기 그룹 a), b), c) 또는 d)의 환 잔기로부터 선택되며, 여기서R 1 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, preferably -SC 1 -C 6 Alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl,- Ring residues of the following groups a), b), c) or d) directly attached to the S-benzyl or indole ring or to the indole ring by a -S-, -O- or-(CH 2 ) n -bridge Is selected from, where

a)는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 푸란, 피롤 또는 티오펜이고,a) is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, Furan, pyrrole or thiophene unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from -CF 3 ,

b)는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 피리딘, 피리미딘, 피페리딘 또는 모폴린이고,b) is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , Pyridine, pyrimidine, piperidine or morpholine, each substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH,

c)는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 벤조푸란, 인돌, 나프탈렌, 푸린 또는 퀴놀린이고,c) is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , Benzofuran, indole, naphthalene, purine or quinoline, each substituted or unsubstituted with one to three substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH,

d)는 화학식의 잔기이며;d) is a chemical formula Is a residue of;

Z는 O 또는 S이고;Z is O or S;

R6는 그룹 H, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질 또는 -S-벤질로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 6 is a group H, -CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, -O-phenyl , -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl or -S-benzyl, wherein the phenyl and benzyl rings of these groups are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 or -OH;

R7은 그룹 -OH, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, 페닐, -O-페닐, 벤질 또는 -O-벤질, 푸란, 피롤, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 피라졸 또는 모폴린으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹의 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 7 is a group —OH, —CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 ,- (CH 2 ) n -NH 2 , -NH- (C 1 -C 6 alkyl), -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2 ,-(CH 2 ) n -NH- (C 1 -C 6 alkyl ), - (CH 2) n -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2, phenyl, -O- phenyl, benzyl or -O- benzyl, furan, pyrrole, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, Pyrazole or morpholine, wherein the rings of these groups are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 or -OH;

n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이며;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

R2는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되고;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1- C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시-C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3또는 -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬)(여기서, R3그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환된다) 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl) , -C (O) -OH, C (O) -C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 or-(CH 2 ) n- S-CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the ring of the R 3 group is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O Substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from -OH or -OH) or Is selected from the residues of;

R8및 R9는 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는 화학식 의 잔기로부터 선택되고;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or a chemical formula Selected from residues of;

R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환되며;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen, CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH ( C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 is substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from;

L1은 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되고;L 1 is-(CH 2 ) n- , -S-, -O-, -C (O)-, -C (O) -O-,-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -C (O)-( CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n- , -C (Z) -N (R 6 )- , -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n -,-(O) -C (Z) -N (R 6 )-, -C (O) -C (Z) -N ( R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (Z) -NH-SO 2- , -C (Z) -NH-SO 2- (CH 2 ) n- , -C (O)-(CH 2 ; is selected from (CH 2) n -S- (CH 2) n -C (O) -N- -) n -O-, -C (O) -N- , or

M1은 -COOH 또는 으로부터 선택된 잔기이며;M 1 is -COOH or A residue selected from;

R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, (CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,로부터 독립적으로 선택되고;R 8 is H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, (CH 2 ) n —C (O) —COOH, tetrazole, Independently selected from;

R9은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, (CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;R 9 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH, (CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 Independently from -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되고, 단 R4를 포함하는 잔기 또는 잔기의 조합은 카복실산, 테트라졸 또는 화학식의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, And a residue or combination of residues comprising R 4 is a carboxylic acid, tetrazole or formula An acidic group selected from the residues of;

R5는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A로부터 선택되며;R 5 is C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy,-(CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl,-(CH 2 ) n- Phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2 -phenyl-C ( O) -benzothiazole or a formula-(CH 2 ) n -A,-(CH 2 ) n -SA or-(CH 2 ) n -OA;

A는 잔기이고;A is a residue ego;

D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -CF3또는 -(CH2)n-CF3이며;D is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, -CF 3 or-(CH 2 ) n -CF 3 ;

B 및 C는 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6알콕시, -NH2또는 -NO2로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.B and C are H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3, -OH, -C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2, or -NO 2, 1 to 3, preferably 1 to 2 selected from each Independently selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups which are unsubstituted or substituted with two substituents.

바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다:Preferred compounds include compounds having the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof:

상기식에서,In the above formula,

R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6 알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 또는 화학 결합 또는 -S-, -O- 또는 -(CH2)n -브리지에 의해 인돌에 결합되는 푸란, 피롤 또는 티오펜으로부터 선택되며, 여기서 페닐, 벤질, 푸란, 피롤 또는 티오펜 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;ROneSilver H, halogen, -CF3, -OH, -COne-C10Alkyl, preferably -COne-C6Alkyl, -S-COne-C10Alkyl, preferably -S-COne-C6 Alkyl, COne-C10Alkoxy, preferably COne-C6Alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, Phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl, or a chemical bond or -S-, -O- or-(CH2)n -Selected from furan, pyrrole or thiophene bound to indole by a bridge, wherein the phenyl, benzyl, furan, pyrrole or thiophene ring is halogen, COne-C10Alkyl, preferably COne-C6Alkyl, COne-C10Alkoxy, preferably COne-C6Alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from;

n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2;

R2는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되며;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1- C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl;

R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -CH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시-C(O)-페닐, -C(O)벤질, -CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3또는 -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬)(여기서, R3그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된다) 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -CH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) benzyl, -CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), -C (O) -OH, C (O) -C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 or-(CH 2 ) n -S -CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the ring of the R 3 group is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O) Unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from -OH or -OH) or a chemical formula Is selected from the residues of;

R8및 R9는 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ;

R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는의 잔기로부터 선택되며;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or Is selected from the residues of;

R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen, CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH ( C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from;

L1은 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되며;L 1 is-(CH 2 ) n- , -S-, -O-, -C (O)-, -C (O) -O-,-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n ,-(CH 2 ) n -C (O)-(CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n- , -C (Z) -N (R 6 )-, -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (O) -C (Z) -N (R 6 )-, -C (O) -C (Z) -N ( R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (Z) -NH-SO 2- , -C (Z) -NH-SO 2- (CH 2 ) n- , -C (O)-(CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- , or - (CH 2) n -S- ( CH 2) n -C (O) is selected from -N-;

M1은 -COOH 또는 로부터 선택되는 잔기이고;M 1 is -COOH or A residue selected from;

R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,로부터 독립적으로 선택되며;R 8 is H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, tetrazole, Independently from;

R9은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고;R 9 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC Independently selected from 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl);

R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되며, 단 R4를 함유하는 잔기 또는 잔기의 조합은 카복실산, 테토라졸 또는 화학식의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하고;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Provided that the moiety or combination of moieties containing R 4 is a carboxylic acid, tetorazole or An acidic group selected from the residues of;

R5는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, (CH2)n-페닐-O-(CH2)n-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, (CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A로부터 선택되고;R 5 is C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy,-(CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) n -phenyl-O- (CH 2 ) n -phenyl,-( CH 2 ) n -phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl, (CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2- Phenyl-C (O) -benzothiazole or the formula-(CH 2 ) n -A,-(CH 2 ) n -SA or-(CH 2 ) n -OA;

A는 잔기이며;A is a residue Is;

D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -CF3또는 -(CH2)n-CF3이고;D is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, -CF 3 or-(CH 2 ) n -CF 3 ;

B 및 C는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2또는 -NO2로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 치환 또는 비치환된다.B and C are independently selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups, each of H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, -C 1 -C Substituted or unsubstituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents selected from 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NH 2 or —NO 2 .

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 효소의 포스포리파제 효소 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물 환자에게 투여함을 포함하는, 염증 반응 또는 증상의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.The invention also provides a method of inhibiting phospholipase enzyme activity of an enzyme comprising administering to a mammalian patient a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Also provided are methods of treating an inflammatory response or condition comprising administering to a mammalian patient a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. Also provided is a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

또한 본원에 기술된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 일부분이며, 본원에서 기술된 화합물 및 방법의 수행에서 사용될 수 있다.In addition, pharmaceutically acceptable salts of the compounds described herein are part of the present invention and can be used in the performance of the compounds and methods described herein.

도면의 간단한 설명Brief description of the drawings

도 1 내지 13은 본 발명의 화합물의 합성에 대한 도식이다. 표현된 반응식은 하기에 추가의 설명에서 기술되어 있다.1 to 13 are schematics for the synthesis of the compounds of the present invention. The schemes expressed are described in further description below.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "아릴" 및 "치환된 아릴"은 특히 5- 및 6-원 모노사이클릭을 포함하는 모노사이클릭, 방향족 및 헤테로방향족 환 잔기 및 특히 9 내지 10개의 환 원자를 포함하는 비사이클릭 방향족 및 헤테로방향족 환 잔기를 포함하는 것으로 이해된다. 이들 아릴 그룹은 페녹시, 벤질, 벤질옥시, 비페닐 및 기타 이러한 잔기에서 발견되는 것을 포함하는 페닐 환으로 이해된다. 본 발명의 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 또한 하기를 포함한다:As used herein, the terms "aryl" and "substituted aryl" refer to monocyclic, aromatic and heteroaromatic ring moieties and in particular 9 to 10 ring atoms, especially including 5- and 6-membered monocyclics. It is understood to include acyclic acyclic and heteroaromatic ring moieties comprising. These aryl groups are understood as phenyl rings, including those found in phenoxy, benzyl, benzyloxy, biphenyl and other such residues. Aryl and heteroaryl groups of the invention also include:

a) 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸 또는 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S, O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환;a) furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole or 5-membered heterocyclic rings containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S, O, including but not limited to oxatiazoles;

b) 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환; 또는b) from N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected; or

c) 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프틸리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 비사이클릭 환 잔기.c) benzofuran, chrome, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinoline, quinazoline, cinnoline, phthalazine or naph Bicyclic ring residues containing or not containing, but not limited to, one or more ring heteroatoms selected from N, S, or O, including tilidines.

본 발명의 "치환된 아릴" 그룹은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -COOH 또는 이의 에스테르, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH 또는 -CH2CF3, -NH(CH3) 등과 같은 이의 조합으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 잔기를 포함한다.The "substituted aryl" groups of the invention are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO,- Substituted with 1 to 3 substituents selected from COOH or esters thereof, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or a combination thereof, such as —OH or —CH 2 CF 3 , —NH (CH 3 ), or the like; And unsubstituted residues.

상기 기술된 바와 같이 치환 또는 비치환되는 이들 그룹의 바람직한 서브세트는 벤젠, 피리딘, 나프틸렌 또는 퀴놀린 환으로부터 형성되는 잔기를 포함한다. 추가의 바람직한 그룹은 푸란, 피롤, 티오펜, 피리미딘 및 모폴린 환을 포함한다. 비사이클릭 방향족 그룹의 바람직한 그룹은 벤조푸란, 인돌, 나프탈렌 및 퀴놀린 환을 포함한다.Preferred subsets of these groups which are substituted or unsubstituted as described above include residues formed from benzene, pyridine, naphthylene or quinoline rings. Further preferred groups include furan, pyrrole, thiophene, pyrimidine and morpholine rings. Preferred groups of acyclic aromatic groups include benzofuran, indole, naphthalene and quinoline rings.

본원에서 나타내는 그룹으로 언급되는 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 이들 그룹은 직쇄 또는 측쇄가 바람직하다. 본원의 할로겐은 붕소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 이해된다.Alkyl, alkenyl and alkynyl groups, referred to herein as groups represented herein, have from 1 to 10, preferably from 1 to 6 carbon atoms and may be straight, branched or cyclic. Unless otherwise stated, these groups are preferably straight or branched chain. Halogens herein are understood to include boron, chlorine, bromine and iodine.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 표 I 내지 VI에 기술되어 있다. 화합물의 합성 방법은 하기 표 I 내지 VI에 기술되어 있다. 표에서 화합물 번호는 특정 화합물의 합성을 기술하는 하기 실시예 번호에 상응한다.Preferred compounds of the invention are described in Tables I to VI below. Methods of synthesizing the compounds are described in Tables I-VI below. Compound numbers in the tables correspond to the following example numbers describing the synthesis of specific compounds.

또한 표 I 내지 VI는 "LysoPC" 검정 및 쿠마린(Coumarine) 검정(하기 실시예 88 참조)에서 기술된 화합물에 대한 데이터를 기술한다. 표의 테이터 컬럼에서, 검정 결과는 "IC50" 값으로서 기록되어 있으며, 이는 이러한 검정에서 포스포리파제 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도이다. IC50값이 나타나지 않는 것인, "NA"는 상응하는 검정에서 이러한 화합물로부터 검출되지 않는 억제 활성을 나타내며, 빈칸은 본 출원의 제출 시기에, 이러한 검정에서 테스트되지 않은 화합물을 나타낸다.Tables I-VI also describe data for the compounds described in the "LysoPC" assay and the Coumarine assay (see Example 88 below). In the data column of the table, the assay results are reported as "IC 50 " values, which is the concentration of compounds that inhibit 50% of phospholipase enzyme activity in this assay. "NA", in which no IC 50 value appears, indicates inhibitory activity not detected from this compound in the corresponding assay, and blanks represent compounds that were not tested in this assay at the time of submission of this application.

본 발명의 화합물은 또한 실시예 89에 기술된 방법에 따라 래트 족 부종 테스트에서 생체내 활성에 대해 시험되었다. 결과는 표 VII에 기록된다.Compounds of the invention were also tested for in vivo activity in the rat family edema test according to the method described in Example 89. The results are reported in Table VII.

화합물 번호Compound number 래트 카라기난-유도된 족 부종 억제%Rat carrageenan-induced foot edema inhibition% 88 2929 1010 8.98.9 1414 34.234.2 1515 21.821.8 1616 26.326.3 1717 29.329.3 1919 10.510.5 2020 19.519.5 2525 17.517.5 2626 10.310.3 3232 26.726.7 3333 4.24.2 4646 12.512.5 4747 7.87.8 5050 11.711.7 6767 17.517.5 7070 21.721.7 7676 8.28.2 7777 13.013.0

본원에서 사용된 바와 같은, "포스포리파제 효소 활성"은 인지질 대사에 대한 검정(바람직하게는 하기 실시예 88에 기술된 검정중 하나)에서 양성 활성을 의미한다. 효소 활성에 대한 모든 통상의 검정(바람직하게는 하기 실시예 88 또는 실시예 89에 기술된 검정)에서 포스포리파제(바람직하게는 cPLA2)의 활성을 억제하는 경우, 화합물은 "포스포리파제 효소 억제 활성"을 갖는다. 바람직한 양태에서, 화합물은 (1) LysoPC 검정에서 약 25μM미만, 바람직하게는 약 6μM미만의 IC50값; (2) 소포 검정에서 약 50μM미만의 IC50값; (3) PMN 검정에서 약 1μM 미만의 IC50값; (4) 쿠마린(Coumarine) 검정에서 약 15μM 미만의 IC50값; (5) 래트 카라기난-유도된 족 부종 테스트에서 측정가능한 활성(바람직하게는 부종의 약 5% 이상 감소, 더욱 바람직하게는 약 10% 이상 감소, 더욱 바람직하게는 약 15% 이상 감소, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30% 이상 감소)을 갖는다.As used herein, “phospholipase enzyme activity” means positive activity in an assay for phospholipid metabolism (preferably one of the assays described in Example 88 below). In the case of inhibiting the activity of phospholipase (preferably cPLA 2 ) in all conventional assays for enzyme activity (preferably assays described in Example 88 or Example 89 below), the compound is a "phospholipase enzyme. Inhibitory activity ". In a preferred embodiment, the compound has (1) an IC 50 value of less than about 25 μM, preferably less than about 6 μM in the LysoPC assay; (2) an IC 50 value of less than about 50 μM in the vesicle assay; (3) an IC 50 value of less than about 1 μM in the PMN assay; (4) an IC 50 value of less than about 15 μM in a Coumarine assay; (5) measurable activity in the rat carrageenan-induced foot edema test (preferably at least about 5% reduction of edema, more preferably at least about 10% reduction, more preferably at least about 15% reduction, most preferably Has a decrease of about 20-30% or more).

본 발명의 화합물을 포스포리파제 효소(바람직하게는 cPLA2) 활성을 억제하는데 유용하며, 따라서 염증 또는 염증-연관 반응 또는 증상(예: 류머티스성 관절염, 건선, 천식, 염증성 장 질환 및 프로스타글란딘에 의해 매개되는 기타 질환, 뉴코트리엔 또는 PAF) 및 골다공증, 대장염, 골수성 백혈병, 당뇨병, 수척, 아테로마성 동맥경화증의 "치료"(즉, 치료, 예방 또는 호전)에 유용하다.The compounds of the present invention are useful for inhibiting phospholipase enzyme (preferably cPLA 2 ) activity, and thus, by inflammatory or inflammatory-associated reactions or symptoms (eg rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, inflammatory bowel disease and prostaglandins) Other diseases mediated, nucotrienes or PAF) and "treatment" (ie, treatment, prevention or amelioration) of osteoporosis, colitis, myeloid leukemia, diabetes mellitus, water venom, atherosclerosis.

본 발명의 화합물은 약제학적 조성물 및 치료학적 치료 방법 또는 본 발명의 화합물이 사용되는 용도를 포함한다.Compounds of the present invention include pharmaceutical compositions and methods of therapeutic treatment or the use of the compounds of the present invention.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체와 배합되는 경우, 약제학적 조성물로 사용될 수 있다. 또한 이러한 조성물은(본 발명의 화합물 또는 화합물들 및 담체에 추가로) 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제 및 기타 선행 기술에 공지된 물질을 함유할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 활성 성분의 생물학적 활성의 효능을 방해하지 않는 무독성 물질을 의미한다. 담체의 특성은 투여 경로에 의존한다. 추가로 약제학적 조성물은 기타 소염제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물에 포함되는 이러한 추가 인자 및/또는 제제는 본 발명의 화합물의 상승 효과를 생성하거나, 본 발명의 화합물에 기인하는 부작용을 최소화시키는 것을 포함할 수 있다.The compounds of the present invention can be used as pharmaceutical compositions when combined with pharmaceutically acceptable carriers. Such compositions may also contain diluents, fillers, salts, buffers, stabilizers, solubilizers and other materials known in the art (in addition to the compound or compounds of the invention and carrier). The term "pharmaceutically acceptable" means a non-toxic substance that does not interfere with the efficacy of the biological activity of the active ingredient. The nature of the carrier depends on the route of administration. In addition, the pharmaceutical composition may contain other anti-inflammatory agents. Such additional factors and / or agents included in the pharmaceutical compositions may include producing a synergistic effect of the compounds of the invention or minimizing the side effects caused by the compounds of the invention.

본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 수용액중의 미포, 가용성 단층, 액정 또는 박막층으로서 집합 형태로 존재하는 지질과 같은 양친매적 제제가 배합된, 기타 약제학적으로 허용되는 담체가 첨가된, 리포좀 형태일 수 있다. 리포좀 제형에 대한 적합한 지질은 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 설파타이드, 리소레시틴, 인지질, 사포닌, 빌레산 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 리포좀 제형의 제조는 당해 기술에 수준에 포함되며, 예를 들면 미국 특허 제4,235,871호; 제4,501,728호; 제4,837,028호 및 제4,737,323호에 기술되어 있어며, 모두 본원에서 참조로서 인용된다.The pharmaceutical composition of the present invention is added with the compound of the present invention and other pharmaceutically acceptable carriers, which are formulated with amphiphilic agents such as lipids present in aggregate form as vesicles, soluble monolayers, liquid crystals or thin films in aqueous solution, Liposome form. Suitable lipids for liposome formulations include, but are not limited to, monoglycerides, diglycerides, sulfides, lysocithins, phospholipids, saponins, bilisan, and the like. Preparation of such liposome formulations is included in the level of the art, for example in US Pat. No. 4,235,871; 4,501,728; 4,837,028 and 4,737,323, all of which are incorporated herein by reference.

본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 의미있는 환자의 유익, 즉 염증 반응 또는 증상의 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 이러한 증상의 치료, 치유, 예방 또는 개선의 비율을 증가시킴을 나타내기에 충분한 약제학적 조성물의 각각의 활성 성분의 총량 또는 방법을 의미한다. 개개의 활성 성분을 적용시키는 경우, 단독 투여는 성분 단독을 의미한다. 배합물로 적용되는 경우, 활성 성분의 배합량은 치료학적 효과를 나타냄을 의미하며, 배합물은 순차적으로 또는 동시에 투여된다.As used herein, the term “therapeutically effective amount” refers to increasing the rate of benefit of a meaningful patient, that is, treating, healing, preventing or ameliorating an inflammatory response or condition, or treating, healing, preventing or ameliorating such a condition. A sufficient amount or method of each active ingredient in a sufficient pharmaceutical composition is meant. When individual active ingredients are applied, administration alone means ingredients alone. When applied in combination, the amount of active ingredient is meant to have a therapeutic effect and the combination is administered sequentially or simultaneously.

본 발명의 치료 방법 도는 용도에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 치료되는 증상을 갖는 포유동물에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 단독 또는 소염제, 사이토카인, 림포카인 또는 기타 조혈 인자를 사용하는 치료와 같은 기타 요법과 혼합되어 투여될 수 있다. 1개 이상의 기타 소염제, 사이토카인, 림포카인 또는 기타 조혈 인자를 보조 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 소염제(들), 사이토카인(들), 림포카인(들), 기타 조혈 인자(들), 트롬빈 또는 항-트롬빈 인자와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 주치의는 본 발명의 화합물과 배합된 기타 소염제, 사이토카인, 림포카인, 기타 조혈 인자, 트롬빈 또는 항-트롬빈 인자의 적합한 투여 순서를 결정한다.Therapeutic Methods or Uses of the Invention A therapeutically effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal having the condition being treated. The compounds of the invention may be administered alone or in combination with other therapies such as treatment with anti-inflammatory agents, cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors in accordance with the methods of the invention. When coadministering one or more other anti-inflammatory agents, cytokines, lymphokines or other hematopoietic factors, the compounds of the invention may be treated with anti-inflammatory agent (s), cytokine (s), lymphokine (s), other hematopoietic factor (s). ), Thrombin or anti-thrombin factor can be administered simultaneously or sequentially. When administered sequentially, the attending physician determines the appropriate order of administration of other anti-inflammatory agents, cytokines, lymphokines, other hematopoietic factors, thrombin or anti-thrombin factors in combination with the compounds of the present invention.

약제학적 조성물 또는 본 발명의 방ㅂ버을 수행하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여는 경구 섭취, 흡입 또는 피부, 피하 또는 정맥내 주사와 같은 통상적인 다양한 방법으로 수행될 수 있다.Administration of the compounds of the invention for use in carrying out the pharmaceutical compositions or the chambers of the invention can be carried out by a variety of conventional methods such as oral ingestion, inhalation or dermal, subcutaneous or intravenous injection.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효량이 경구 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 산제, 용매화제 또는 엘렉서제 형태이다. 정제 형태로 투여되는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 젤라틴 또는 보조제와 같은 고체 담체를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 및 산제는 본 발명의 화합물을 약 5 내지 95% 함유하며, 바람직하게는 본 발명의 화합물을 25 내지 90% 함유한다. 액체 형태로 투여되는 경우, 물, 석유, 또는 땅콩유, 광유, 두유 또는 호마유와 같은 동물성 또는 식물성 오일, 또는 합성 오일을 가할 수 있다. 약제학적 조성물의 액체 형태는 추가로 생리 식염수, 덱스트로즈 또는 기타 당류 용액 또는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜을 함유할 수 있다. 액체 형태로 투여되는 경우, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 약 0.5 내지 90중량%를 함유하며, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 약 1 내지 50중량%이다.When a therapeutically effective amount of a compound of the invention is administered orally, the compound of the invention is in the form of a tablet, capsule, powder, solvating agent or elixir. When administered in tablet form, the pharmaceutical compositions of the present invention may further contain a solid carrier such as gelatin or adjuvants. Tablets, capsules, and powders contain about 5 to 95% of the compounds of the present invention, and preferably 25 to 90% of the compounds of the present invention. When administered in liquid form, water, petroleum, or animal or vegetable oils, such as peanut oil, mineral oil, soy milk or sesame oil, or synthetic oils may be added. The liquid form of the pharmaceutical composition may further contain physiological saline, dextrose or other saccharide solution or glycols such as ethylene glycol, propylene glycol or polyethylene glycol. When administered in liquid form, the pharmaceutical composition contains about 0.5 to 90% by weight of the compound of the invention, preferably about 1 to 50% by weight of the compound of the invention.

본 발명의 화합물의 치료학적 유효량이 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 비발열, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태이다. 이러한 비경구적으로 허용되는 단백질 용액의 제조는 당해 기술에 알려진 pH, 등장성, 안정성 등을 고려해야 한다. 본 발명의 화합물이 첨가된, 정맥내, 피부 또는 피하 주사에 바람직한 약제학적 조성물은 나트륨 클로라이드 주사, 링게르 주사, 덱스트로즈 주사, 덱스트로즈 및 나트륨 클로라이드 주사, 락테이트 링게르 주사 또는 당해 기술에 공지된 기타 비히클과 같은 등장성 비히클을 함유한다. 또한 본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제, 방부제, 완충제, 산화방지제 또는 기타 당해 기술에 공지된 첨가제를 함유할 수 있다.When a therapeutically effective amount of a compound of the invention is administered by intravenous, dermal or subcutaneous injection, the compound of the invention is in the form of an exothermic, parenterally acceptable aqueous solution. Preparation of such parenterally acceptable protein solutions should take into account the pH, isotonicity, stability, and the like known in the art. Preferred pharmaceutical compositions for intravenous, dermal or subcutaneous injection, to which a compound of the present invention is added, include sodium chloride injection, ringer injection, dextrose injection, dextrose and sodium chloride injection, lactate ringer injection or known in the art. Isotonic vehicles, such as other vehicles. The pharmaceutical compositions of the present invention may also contain stabilizers, preservatives, buffers, antioxidants or other additives known in the art.

본 발명의 약제학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 양은 치료될 증상의 특성 및 중증도 및 치료받는 환자의 선행 치료의 특성에 의존한다. 궁극적으로, 주치의는 각각 개별적인 환자를 치료하기 위해 본 발명의 화합물의 양을 결정한다. 초기에, 주치의는 본 발명의 화합물을 낮은 양으로 투여하며, 환자의 반응을 관찰한다. 본 발명의 화합물의 다량의 투여량은 환자에 대해 최적의 치료 효과를 수득할 때까지 투여할 수 있으며, 그 지점에서 투여량은 추가로 증가시키지 않는다. 본 발명의 방법을 수행하는데 사용되는 다양한 약제학적 조성물은 체중 kg 당 본 발명의 화합물 약 0.1㎍ 내지 약 100mg(바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 50mg, 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 약 2mg)을 함유하는 것으로 계획된다.The amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention depends on the nature and severity of the condition to be treated and the nature of the prior treatment of the patient being treated. Ultimately, the attending physician determines the amount of a compound of the present invention to treat each individual patient. Initially, the attending physician administers a low amount of a compound of the present invention and observes the patient's response. Large doses of the compounds of the present invention may be administered until an optimum therapeutic effect is obtained for the patient, at which point the dose does not increase further. The various pharmaceutical compositions used to carry out the methods of the present invention contain from about 0.1 μg to about 100 mg (preferably from about 0.1 mg to about 50 mg, more preferably from about 1 mg to about 2 mg) of the compound of the present invention per kg body weight. It is planned to be.

본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 정맥내 요법의 기간은 다양하며, 치료받는 질환의 중증도 및 증상 및 각각 개별적인 환자의 잠재적인 특이적 반응에 의존한다. 본 발명의 화합물의 각각의 적용 기간은 12 내지 24시간 범위의 연속적인 정맥내 투여로 계획된다. 궁극적으로, 주치의는 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 정맥내 요법의 적합한 기간을 결정한다.The duration of intravenous therapy with the pharmaceutical compositions of the present invention varies and depends on the severity and symptoms of the disease being treated and the potential specific response of each individual patient. Each application period of the compound of the invention is planned for continuous intravenous administration in the range of 12 to 24 hours. Ultimately, the attending physician determines the appropriate duration of intravenous therapy using the pharmaceutical composition of the present invention.

실시예 1 내지 87에 대한 합성 방법Synthetic Methods for Examples 1-87

본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다. 온도는 섭씨이다.The compounds of the present invention can be prepared according to the following method. Temperature is Celsius.

방법 AMethod A

인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 I은 2개의 단계로 알데하이드 II로 전환된다: 리튬 알루미늄 수화물(LAH) 또는 기타 수화물을 사용하여 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 적합한 용매중에서 0℃에서 환원시키고, 이어서 THF와 같은 용매중에 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 산화시킨다. 알데하이드 II를 THF 중에 칼륨 헥사메틸디실릴 아미드(KHMDS)와 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화시키고, 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 클로로포르메이트와 반응시켜, 카보네이트 III를 생성한다. III는 2개의 단계로 브로마이드 IV로 전환된다: (1) 알콜 용액중에 붕수소나트륨으로 환원시키고, (2) 디클로로메탄중의 비스(디페닐포스피노)프로판과 같은 포스핀 제제의 존재하에 카본 테트라브로마이드와 반응시킨다. IV중의 브롬을 THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매하에, KHMDS와 페놀을 반응시켜 제조한 칼륨 페녹사이드로 치환시켜 에테르 V를 수득한다. V는 상이한 방법으로 트리플루오로메틸 케톤 VII 또는 카복실산 IX로 전환시킬 수 있다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에 V와 트리플루오로메틸 트리메틸실란(TMSCF3)를 반응시켜 트리플루오로메틸 알콜을 수득하고, 이어서 디클로로메탄중에 페리오디난(Dess-Martin 시약)으로 산화시켜, 케톤 VI를 수득한다. 이 상태에서, 카바메이트는 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 제거될 수 있다. 이어서 인돌 질소를 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 적합한 알킬 브로마이드로 알킬화시켜 VII를 생성한다. 대안적으로, V는 TFA 또는 수성 염기를 사용하여 탈보호시킬 수 있으며, 이어서 알킬 브로마이드와 반응시켜 VIII를 수득하고, 수성 THF중에 나트륨클로라이트로 산화시켜 산 IX를 수득한다.Indole-2-carboxylic acid ethyl ester I is converted to aldehyde II in two steps: reduction at 0 ° C. in a suitable solvent such as tetrahydrofuran (THF) using lithium aluminum hydrate (LAH) or other hydrates, followed by THF It is oxidized using an oxidizing agent such as manganese dioxide in a solvent such as. Aldehyde II is deprotonated in THF with a strong base such as potassium hexamethyldisilyl amide (KHMDS) and reacted with chloroformate in the presence of a base such as triethyl amine to produce carbonate III. III is converted to bromide IV in two steps: (1) reducing to sodium borohydride in alcohol solution, and (2) carbon tetra in the presence of a phosphine agent such as bis (diphenylphosphino) propane in dichloromethane. React with bromide. Bromine in IV is substituted with potassium phenoxide prepared by reacting KHMDS with phenol in a suitable solvent such as THF or DMF to give ether V. V can be converted to trifluoromethyl ketone VII or carboxylic acid IX in different ways. React V with trifluoromethyl trimethylsilane (TMSCF 3 ) in the presence of tetrabutylammonium fluoride to give trifluoromethyl alcohol, which is then oxidized with periodinane (Dess-Martin reagent) in dichloromethane to ketone Obtain VI. In this state, the carbamate can be removed using a base such as trifluoroacetic acid (TFA) or sodium hydroxide. The indole nitrogen is then alkylated with a suitable alkyl bromide in the presence of a base such as sodium hydride to produce VII. Alternatively, V can be deprotected using TFA or an aqueous base, followed by reaction with alkyl bromide to give VIII, and oxidized with sodium chlorite in aqueous THF to give acid IX.

방법 BMethod B

2-인돌릴 카복실산 에틸 에스테르 I을 THF중에 수소화나트륨(NaH)과 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화시키고, 이어서 적합한 알킬 브로마이드와 반응시켜 X를 수득한다. X를 수산화나트륨과 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해시키고, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매하에 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 카보디이미드의 존재하에 아닐린 또는 치환된 아닐린과 반응시켜 아미드 XI를 수득한다. XI를 수산화나트륨과 같은 수성 염기하에 상응하는 산 XII으로 가수분해한다.2-Indolyl carboxylic acid ethyl ester I is deprotonated in a THF with a strong base such as sodium hydride (NaH) and then reacted with a suitable alkyl bromide to yield X. X is hydrolyzed using an aqueous base such as sodium hydroxide and reacted with aniline or substituted aniline in the presence of a carbodiimide such as dimethylaminopropyl ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) in a suitable solvent such as dichloromethane. Obtain amide XI. XI is hydrolyzed with the corresponding acid XII under an aqueous base such as sodium hydroxide.

방법 CMethod C

인돌 I를 아스카본 테트라클로라이드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매하에 브롬 또는 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 3-위치에서 브롬화시켜, 브로마이드 XIII를 수득한다. XIII를 THF 또는 DMF중의 NaH와 같은 강염기의 존재하에 적합한 알킬 브로마이드와 반응시켜 인돌 XIV를 수득한다. XIV를 포스핀 및 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 적합한 알켄과 팔라듐 매개된 커플링시켜 3-치환된 인돌 XV를 생성한다. XV는 2 단계 반응으로 아미드 XVII로 전환될 수 있다: (1) NaOH와 같은 수성 염기로 가수분해시키고, (2) EDCI와 같은 카보디이미드의 존재하에 아민과 커플링시킨다. 에스테르 XIV를 수성 염기로 가수분해시키고, 이어서 에테르와 같은 적합한 용매중에 리튬 하이드록사이드와 반응시켜, 리튬염 XVIII로 형질변환시킬 수 있다. THF와 같은 적합한 용매중에 n-부틸 리튬을 사용하여 결석화시키고, 이어서 THF중에 아실 클로라이드로 아실화시켜, 케톤 XIX를 수득한다. XIX와 적합한 아민을 카보디이미드(EDCI) 촉매화된 커플링시켜 아미드 XX를 수득한다.Indole I is reacted with bromine or N-bromosuccinimide in a suitable solvent such as ascaborn tetrachloride or dichloromethane to bromine at the 3-position to yield bromide XIII. XIII is reacted with a suitable alkyl bromide in the presence of a strong base such as NaH in THF or DMF to give indole XIV. XIV is palladium mediated coupling with a suitable alkene in the presence of a base such as phosphine and triethyl amine to yield a 3-substituted indole XV. XV can be converted to amide XVII in a two step reaction: (1) hydrolyzed with an aqueous base such as NaOH and (2) coupled with an amine in the presence of carbodiimide such as EDCI. The ester XIV can be hydrolyzed with an aqueous base and then reacted with lithium hydroxide in a suitable solvent such as ether to transform to lithium salt XVIII. Absence with n-butyl lithium in a suitable solvent such as THF and then acylated with acyl chloride in THF to give ketone XIX. Carbodiimide (EDCI) catalyzed coupling of XIX with a suitable amine yields amide XX.

방법 DMethod D

인돌 I는 2 단계로 XXI로 전환된다: (1) THF와 같은 용매중에 LAH로 환원시키고, (2) 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 용매중에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl)로 실릴화시킨다. XXI를 THF와 같은 용매중에 에틸 마그네슘 브로마이드와 같은 그리그나드(Grignard) 시약으로 -60℃에서 처리하고, 생성된 마그네슘염을 에테르중에 아세틸 클로라이드와 같은 적합한 아실 클로라이드로 아실화시키고, 마지막으로 DMF중에 NaH와 같은 강염기의 존재하에 에틸 브로마이드와 같은 알킬 할라이드와 질소상에서 알킬화시켜 케톤 XXII를 수득한다. XXII상의 실릴 그룹을 THF와 같은 용매중에 테트라부틸암모늄 플로오라이드를 사용하여 제거하고, 이어서 생성된 알콜을 디클로로메탄과 같은 용매중에 카본 테트라브로마이드 및 비스(디페닐포스피노)에탄을 사용하여 브로마이드로 전환시켜, 브로마이드 XXIII를 수득한다. XXIII의 브롬을 Cs2CO3와 같은 염기의 존재하에 티올 화합물로 치환시키거나, DMF중의 NaH와 같은 강염기의 존재하에 알콜로 치환시켜 XXIV(각각 설파이드 또는 에테르)를 수득한다.Indole I is converted to XXI in two steps: (1) reduction to LAH in a solvent such as THF, and (2) tert-butyldimethylsilyl chloride in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as imidazole. Silylate with (TBDMSCl). XXI is treated at −60 ° C. with a Grignard reagent such as ethyl magnesium bromide in a solvent such as THF, and the resulting magnesium salt is acylated with a suitable acyl chloride such as acetyl chloride in ether, and finally in DMF. Alkylation on nitrogen with an alkyl halide such as ethyl bromide in the presence of a strong base such as NaH affords ketone XXII. The silyl group on XXII is removed with tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF, and the resulting alcohol is then brominated with carbon tetrabromide and bis (diphenylphosphino) ethane in a solvent such as dichloromethane. Conversion results in bromide XXIII. Bromine of XXIII is substituted with a thiol compound in the presence of a base such as Cs 2 CO 3 or with alcohol in the presence of a strong base such as NaH in DMF to give XXIV (sulphide or ether, respectively).

방법 EMethod E

방법 A에 의해 제조된 알데하이드 II를 DMF와 같은 용매중에 수소화나트륨 또는 KHMDS와 같은 강염기의 존재하에 벤질 브로마이드 또는 에틸 요오디드와 같은 적합한 알킬 브로마이드(또는 요오디드)에 의해 알킬화시켜, XXV를 수득한다. XXV는 2 단계에 의해 불포화 산 XXVI로 전환시킬 수 있다: (1) THF와 같은 용매중에 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 트리메틸 포스포노아세테이트와 같은 적합한 시약과 위티그(Wittig) 반응시키고, (2) 수성 수산화나트륨으로 가수분해한다. XXVI를 EDCI(디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 하이드로클로라이드)와 같은 디이미드에 의해 촉매화된 아민과 커플링 반응시킨 다음, 수산화나트륨과 같은 수성 염기로 가수분해시켜 XXIVII를 수득한다.Aldehyde II prepared by Method A is alkylated with a suitable alkyl bromide (or iodide) such as benzyl bromide or ethyl iodide in the presence of a strong base such as sodium hydride or KHMDS in a solvent such as DMF to give XXV. XXV can be converted to unsaturated acid XXVI in two steps: (1) in a solvent such as THF and Wittig react with a suitable reagent such as trimethyl phosphonoacetate in the presence of a base such as sodium hydride, (2 Hydrolysis with aqueous sodium hydroxide). XXVI is subjected to a coupling reaction with an amine catalyzed by a diimide such as EDCI (dimethylaminopropyl ethylcarbodiimide hydrochloride) and then hydrolyzed with an aqueous base such as sodium hydroxide to give XXIVII.

방법 FMethod F

인돌 I를 THF와 같은 용매중에 LAH로 환원시킨다. 아세트산과 같은 용매중에 나트륨 시아노보로하이드라이드로 2차 환원시켜 알콜 XXVIII를 수득한다. XXVIII를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디-3급-부틸디카보네이트((BOC)2O)를 사용하여 3급-부톡시카보닐(BOC)과 질소 보호시켜, 카바메이트 XXIX를 수득한다. XXIX의 하이드록실 그룹을 디클로로메탄과 같은 용매중에 메실 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 메실화시키고, 이어서 방법 D에 기술된 바와 같이 티올 또는 알콜로 치환시켜, 인돌린 XXX를 생성한다. 트리플루오로아세트산을 사용하여 XXX를 탈보호시켜 XXXI를 수득하고, 아실화(아실 클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄) 또는 알킬화(알킬 할라이드, K2CO3, DMF)시켜 각각 XXXII 또는 XXXIII를 수득한다.Indole I is reduced to LAH in a solvent such as THF. Second reduction with sodium cyanoborohydride in a solvent such as acetic acid affords alcohol XXVIII. XXVIII is nitrogen protected with tert-butoxycarbonyl (BOC) using di-tert-butyldicarbonate ((BOC) 2 O) in the presence of a base such as triethylamine to give carbamate XXIX. . The hydroxyl group of XXIX is mesylated with mesyl chloride and triethylamine in a solvent such as dichloromethane and then substituted with thiol or alcohol as described in Method D to produce indolin XXX. Deprotection of XXX with trifluoroacetic acid yields XXXI and acylation (acyl chloride, triethylamine, dichloromethane) or alkylation (alkyl halide, K 2 CO 3 , DMF) to give XXXII or XXXIII, respectively. do.

방법 GMethod G

카복실산 XXXIV를 2 단계로 알데하이드 XXXV로 전환시킨다: (1) 디클로로메탄과 같은 용매중에 EDCI의 존재하에 N,O-디메틸하이드록시 아민과 반응시키고, (2) THF와 같은 용매중에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL)를 사용하여 환원시킨다. XXXV를 THF와 같은 용매중에 KHMDS와 같은 강염기의 존재하에 트리메틸 포스포노아세테이트로 처리하여 에스테르 XXXVI를 수득한다. XXXVI를 염화수소중에 주성을 사용하여 환원시킨 다음, 톨루엔과 같은 가열된 불활성 용매중에서 폐환시켜, XXXVII를 수득한다. XXXVII를 방법 F에 기술된 조건하에 질소상에서 알킬화시키고, 이어서 NaOH와 같은 수성 염기를 사용하여 에스테르를 가수분해시켜, 산 XXXVIII를 수득한다. XXXVIII를 EDCI중에 벤질아민과 같은 적합한 아민과 커플링시켜 아미드 XXXIX로 전화시킬 수 있다.The carboxylic acid XXXIV is converted into aldehyde XXXV in two steps: (1) reacting with N, O-dimethylhydroxy amine in the presence of EDCI in a solvent such as dichloromethane, and (2) diisobutyl aluminum hydride in a solvent such as THF. Reduced using a ride (DIBAL). XXXV is treated with trimethyl phosphonoacetate in the presence of a strong base such as KHMDS in a solvent such as THF to give the ester XXXVI. XXXVI is reduced with chemotaxis in hydrogen chloride and then ring closed in a heated inert solvent such as toluene to yield XXXVII. XXXVII is alkylated on nitrogen under the conditions described in Method F, and then the ester is hydrolyzed using an aqueous base such as NaOH to afford the acid XXXVIII. XXXVIII can be converted to amide XXXIX by coupling with a suitable amine such as benzylamine in EDCI.

방법 HMethod H

방법 G에서 제조한 알데하이드 XXXV를 THF와 같은 용매중에 KHMDS 또는 NaH와 같은 강염기의 존재하에 메틸 트리페닐포스포늄 요오디드를 사용하여 위티그 반응시켜, 알켄 XL을 수득한다. XL의 니트로 그룹을 염화암모늄 수용액중에 철가루를 사용하여 환원시킨 다음, 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 벤질 클로로포르메이트로 처리하여 카바메이트 XLI를 생성한다. XLI를 THF중에 수성 NaHCO3와 같은 염기중에 요오드로 처리하여 요오디드 XLII를 수득한다. XLII상의 요오드를 DMF와 같은 용매중에 리튬 벤조에이트로 치환시킨 다음, NaOH로 가수분해시켜, 알콜 XLIII를 수득한다.Aldehyde XXXV prepared in Method G is subjected to Witig reaction with methyl triphenylphosphonium iodide in the presence of a strong base such as KHMDS or NaH in a solvent such as THF to give alkene XL. The nitro group of XL is reduced with iron powder in aqueous ammonium chloride solution and then treated with benzyl chloroformate in the presence of a base such as triethyl amine to produce carbamate XLI. XLI is treated with iodine in a base such as aqueous NaHCO 3 in THF to give iodine XLII. Iodine on XLII is substituted with lithium benzoate in a solvent such as DMF and then hydrolyzed with NaOH to give alcohol XLIII.

방법 IMethod I

방법 F 또는 방법 H에서 제조된 인돌린 XXVIII를 트리에틸 아민과 같은 염기의 존재하에 아실 클로라이드와 반응시켜 아실화시키거나, DMF와 같은 용매중에 K2CO3의 존재하에 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시켜, 알콜 XLIV를 생성한다. XLIV를 디클로로메탄과 같은 용매중에 메실 클로라이드 및 트리에틸 아민으로 처리한 다음, 아세토니트릴과 같응 용매중에 Cs2CO3와 같은 염기의 존재하에 메틸 머캅토아세테이트와 같은 티올로 치환시켜, 에스테르 XLV를 수득한다. XLV를 NaOH와 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해시켜 산 XLVI를 수득하고, 디클로로메탄과 같은 용매 중에 EDCI와 같은 디이미드에 의해 촉매화된 아민과 커플링시켜, 아미드 XLVII를 수득한다. XLVII를 알킬 할라이드 및 DMF중의 NaH와 같은 염기로 처리하여 아미드 질소 상에서 알킬화시킨다. 생성된 아미드를 NaOH와 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해시켜 산 XLIX를 수득한다. 또한 XLIV를 NaOH를 사용하여 직접 가수분해시켜 카복실산 XLVIII를 수득할 수 있다.Indolin XXVIII prepared in Method F or Method H is acylated by reaction with acyl chloride in the presence of a base such as triethyl amine or alkylated with an alkyl halide in the presence of K 2 CO 3 in a solvent such as DMF. Produces alcohol XLIV. Treating XLIV with mesyl chloride and triethyl amine in a solvent such as dichloromethane and then replacing it with a thiol such as methyl mercaptoacetate in the presence of a base such as Cs 2 CO 3 in a solvent such as acetonitrile to give the ester XLV do. XLV is hydrolyzed using an aqueous base such as NaOH to give the acid XLVI and coupled with an amine catalyzed by a diimide such as EDCI in a solvent such as dichloromethane to give the amide XLVII. XLVII is treated with a base such as alkyl halide and NaH in DMF to alkylate on amide nitrogen. The resulting amide is hydrolyzed using an aqueous base such as NaOH to give the acid XLIX. XLIV can also be directly hydrolyzed with NaOH to afford the carboxylic acid XLVIII.

방법 JMethod J

방법 J는 α-치환된 아미노페닐아세트산 에스테르의 합성을 설명한다. 에스테르 L을 THF와 같은 용매중에 리튬 디이소부틸아미드(LDA)와 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화시키고, 메틸 요오디드와 같은 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시켜, LI를 수득한다. LI의 아민 LIII로의 환원은 에탄올과 같은 용매중에 팔라듐에 의해 촉매된 수소화를 사용하여 성취된다. L을 THF와 같은 용매중에 LDA 및 옥사지리딘을 사용하여 알콜 LII로 산화시킨다. LII를 DMF중의 NaH와 같은 강염기의 존재하에 메틸 요오디드와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화시킨 다음, 팔라듐의 존재하에 촉매적 수소화시켜, 아민 LIV를 생성한다.Method J describes the synthesis of α-substituted aminophenylacetic acid esters. Ester L is deprotonated in a solvent such as THF with a strong base such as lithium diisobutylamide (LDA) and alkylated with an alkyl halide such as methyl iodide to give LI. Reduction of LI to amine LIII is accomplished using hydrogenation catalyzed by palladium in a solvent such as ethanol. L is oxidized to alcohol LII using LDA and oxaziridine in a solvent such as THF. LII is alkylated with an alkylating agent such as methyl iodide in the presence of a strong base such as NaH in DMF and then catalytically hydrogenated in the presence of palladium to produce an amine LIV.

방법 KMethod K

방법 K는 치환된 아미노벤조산 에스테르의 합성을 설명한다. 모노-산 LV를 하기 단계에 따라 아미드 LVI로 전환시킬 수 있다: (1) 디클로로메탄중에 옥살릴 클로라이드와 반응시켜, 산 클로라이드를 형성시키고, (2) 디메틸 아민과 같은 적합한 아민으로 처리한다. 니트로 그룹의 아민으로의 환원은 방법 J에 기술된 바에 따라 팔라듐에 의해 촉매화된 수소화에 의해 성취된다. LF를 THF중에 하이드로보란-THF 착체를 사용하여 알콜 LVIII로 환원시킬 수 있다. 이미다졸의 존재하에 TBDMSCI를 사용하여 실릴 에테르로서 하이드록시 그룹을 보호한 다음, 니트로 그룹(H2/Pd-C)을 아민으로 환원시켜 LIX를 수득한다. LVIII를 2 단계에 따라, 2차 알콜 LX로 전환시킬 수 있다: (1) 에틸 아세테이트중에 이산화망간(MnO2)와 같은 적합한 시약을 사용하여 산화시키고, (2) THF중에 메틸 마그네슘 브로마이드와 같은 바람직한 그리그나드 시약을 가한다. LX를 THF중에 MnO2를 사용하여 산화시키고, 니트로 그룹(H2/Pd-C)을 환원시켜, 케톤 LXIII를 수득한다. LVII(H2/Pd-C)를 환원시켜, LXI를 수득한다.Method K describes the synthesis of substituted aminobenzoic acid esters. The mono-acid LV can be converted to amide LVI by the following steps: (1) reacting with oxalyl chloride in dichloromethane to form an acid chloride and (2) treating with a suitable amine such as dimethyl amine. Reduction of the nitro group to the amine is accomplished by hydrogenation catalyzed by palladium as described in Method J. LF can be reduced to alcohol LVIII using hydroborane-THF complex in THF. TBDMSCI is used to protect the hydroxy group as silyl ether in the presence of imidazole, and then the nitro group (H 2 / Pd-C) is reduced to amine to give LIX. LVIII can be converted to the secondary alcohol LX according to two steps: (1) oxidizing with a suitable reagent such as manganese dioxide (MnO 2 ) in ethyl acetate, and (2) a preferred such as methyl magnesium bromide in THF. Add lignard reagent. LX is oxidized with MnO 2 in THF and the nitro group (H 2 / Pd-C) is reduced to give ketone LXIII. LVII (H 2 / Pd-C) is reduced to give LXI.

방법 LMethod L

방법 I에서 제조된 알콜 LXIV를 에탄올과 같은 용매중에 탄소상의 팔라듐에 의해 촉매화된 가수소분해에 의해 탈벤질화시킬 수 있다. 생성된 알콜을 THF와 같은 용매중에 K2CO3의 존재하에 p-메톡시벤질 클로라이드로 처리하여, LXV를 수득한다. 알콜 LXV를 방법 D에 기술된 바에 따라 에테르 또는 설파이드 LXVI로 전환시킬 수 있다. p-메톡시벤질 그룹을 디클로로메탄과 같은 용매중에 TFA를 사용하여탈보호시키고, THF와 같은 용매중에 K2CO3의 존재하에 4-벤질벤질 브로마이드와 같은 적합한 시약을 사용하여 산소상에서 알킬화시켜, LXVII를 수득한다.The alcohol LXIV prepared in Method I can be debenzylated by hydrogenolysis catalyzed by palladium on carbon in a solvent such as ethanol. The resulting alcohol is treated with p-methoxybenzyl chloride in the presence of K 2 CO 3 in a solvent such as THF to give LXV. Alcohol LXV can be converted to ether or sulfide LXVI as described in Method D. The p-methoxybenzyl group is deprotected using TFA in a solvent such as dichloromethane and alkylated in oxygen using a suitable reagent such as 4-benzylbenzyl bromide in the presence of K 2 CO 3 in a solvent such as THF, Obtain LXVII.

실험 부분Experimental part

하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 실시예에서 모든 온도는 섭씨로 주어진다. 모든 화합물은 바리안 제미니 300(Varian Gemini 300) 분광계 또는 대등한 장치상에서 양성자 자기 공명 스펙트럼을 특징으로 한다.The following examples further illustrate the invention. In the examples all temperatures are given in degrees Celsius. All compounds are characterized by proton magnetic resonance spectra on a Varian Gemini 300 spectrometer or equivalent device.

실시예 1Example 1

2-(2-(1-페닐메톡시카보닐-5-페닐메톡시)인돌릴)메톡시벤조산2- (2- (1-phenylmethoxycarbonyl-5-phenylmethoxy) indolyl) methoxybenzoic acid

단계 1: 2-(5-페닐메톡시)인돌릴 알데하이드Step 1: 2- (5-phenylmethoxy) indolyl aldehyde

THF 100㎖중에 에틸 2-(5-페닐메톡시)인돌릴)카복실레이트 12.3g(42mmol)을 용해시키고, THF중의 리튬 알루미늄 하이드라이드의 1M 용액 130㎖을 0℃에서 가한다. 반응물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하고, 6N NaOH 용액 65㎖를 서서히 가하여 퀀칭시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 수성 염화암모늄으로 세척한다. 용매를 증발시켜 수득된 조알콜을 추가의 정제없이 THF 400㎖중에 용해시키고, 산화망간(IV) 52g을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 여과에 의해 산화망간을 제거하고, 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 정제에 의해 표제 화합물 8.15g을 수득한다.12.3 g (42 mmol) of ethyl 2- (5-phenylmethoxy) indolyl) carboxylate are dissolved in 100 mL of THF, and 130 mL of a 1M solution of lithium aluminum hydride in THF is added at 0 ° C. The reaction is stirred at this temperature for 2 hours and quenched by the slow addition of 65 ml of 6N NaOH solution. The product is extracted with ethyl acetate and the organic phase is washed with aqueous ammonium chloride. The crude alcohol obtained by evaporating the solvent is dissolved in 400 ml THF without further purification, 52 g of manganese oxide (IV) is added and the mixture is stirred at room temperature overnight. Manganese oxide is removed by filtration and flash chromatography purification using 3: 1 hexanes: ethyl acetate to give 8.15 g of the title compound.

단계 2: 벤질 (1-(2-포밀-5-페닐메톡시)인돌릴)포르메이트Step 2: benzyl (1- (2-formyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

THF 140㎖중의 단계 1의 알데하이드 6.9g(27.5mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 0.5M 용액 61㎖(30.5mmol)를 -35℃에서 서서히 가한다. 상기 온도에서 10분 동안 교반한 후, 벤질 클로로포르메이트 4.4㎖(29.5mmol)를 -35℃에서 가하고, 이어서 혼합물을 -35℃에서 0℃로 3.5시간 동안 가온시킨다. 반응물을 염화암모늄 수용액에 따라 퀀칭시킨다. 수성 후처리하고, 12:1 톨루엔:에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 4.8g을 수득한다.To a solution of 6.9 g (27.5 mmol) of the aldehyde of step 1 in 140 mL of THF, 61 mL (30.5 mmol) of a 0.5 M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene were slowly added at -35 ° C. After stirring for 10 minutes at this temperature, 4.4 ml (29.5 mmol) of benzyl chloroformate are added at -35 ° C, and the mixture is then warmed from -35 ° C to 0 ° C for 3.5 hours. The reaction is quenched according to aqueous ammonium chloride solution. Aqueous workup and flash chromatography with 12: 1 toluene: ethyl acetate gave 4.8 g of the title compound.

단계 3: 벤질(1-(2-하이드록시메틸-5-페닐메톡시)인돌릴)포르메이트Step 3: benzyl (1- (2-hydroxymethyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

THF 40㎖ 및 트리플루오로에탄올 20㎖중의 단계 2의 알데하이드 2.9g(7.5mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 760mg(20mmol)를 0℃에서 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 수성 염화암모늄을 가하여 퀀칭한다. 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 2.2g을 수득한다.To a solution of 2.9 g (7.5 mmol) of aldehyde in step 2 in 40 mL of THF and 20 mL of trifluoroethanol, 760 mg (20 mmol) of sodium borohydride are added at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and then quenched by addition of aqueous ammonium chloride. 2.2 g of the title compound is obtained by flash chromatography using 2: 1 hexane-ethyl acetate.

단계 4: 벤질 (1-(2-브로모메틸-5-페닐메톡시)인돌릴)포르메이트Step 4: benzyl (1- (2-bromomethyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

디클로로메탄 60㎖중의 단계 3의 알콜 2.2g(5.7mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 2.05g(5.0mmol)의 용액에 디클로로메탄 4㎖중의 카본 테트라브로마이드 2.0g(6mmol)를 15℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 1g(3mmol)을 실온에서 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 염화암모늄을 가하여 퀀칭한다. 수성 후처리를 하고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 1.7g을 수득한다.2.0 g (6 mmol) of carbon tetrabromide in 4 mL of dichloromethane in a solution of 2.2 g (5.7 mmol) of step 3 and 2.05 g (5.0 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane in 60 mL of dichloromethane. Is added at 15 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, and 1 g (3 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane is added at room temperature. After stirring for 1 hour, the reaction is quenched by addition of aqueous ammonium chloride. Aqueous workup is followed by flash chromatography using 4: 1 hexanes: ethyl acetate to give 1.7 g of the title compound.

단계 5: 벤질 (1-(2-(포밀페녹시)메틸-5-페닐메톡시)인돌릴)포르메이트Step 5: Benzyl (1- (2- (formylphenoxy) methyl-5-phenylmethoxy) indolyl) formate

THF 18㎖중의 메틸 2-하이드록시벤조에이트 439mg(3.6mmol)의 용액에 톨루엔중의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 0.5M 용액 6㎖(3mmol)을 0℃에서 가한다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, THF중의 단계 4에서 제조된 브로마이드 1.25g(2.8mmol)를 0℃에서 가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 수성 후처리(NH4Cl/에틸 아세테이트) 후, 유기 용매를 수집하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 고화시키고, 에틸 아세테이트:헥산 1:1로 세척한다. 수율 690mg(51%).To a solution of 439 mg (3.6 mmol) of methyl 2-hydroxybenzoate in 18 mL of THF was added 6 mL (3 mmol) of a 0.5M solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide in toluene at 0 ° C. The solution is stirred at 0 ° C. for 10 minutes and 1.25 g (2.8 mmol) of bromide prepared in step 4 in THF are added at 0 ° C. The reaction is warmed to room temperature and stirred at this temperature for 2 hours. After aqueous workup (NH 4 Cl / ethyl acetate), organic solvents are collected, dried over sodium sulphate and evaporated. The product is solidified and washed with ethyl acetate: hexanes 1: 1. Yield 690 mg (51%).

단계 6:Step 6:

5:1:5 THF-아세토니트릴-2,2-디메틸에탄올 11㎖중에 단계 5의 알데하이드 120mg(0.24mmol)을 용해시킨다. 이 용액에 물 0.5㎖ 및 과산화수소 수용액 1방울중의 나트륨 클로라이트 56mg(0.5mmol)의 용액을 가한다. 4시간 후, 또다른 나트륨 클로라이트 56mg(0.5mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 수서 후처리를 하고, 2.5:1:0.05 헥산:에틸 아세테이트:아세트산을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 110mg을 수득한다.120 mg (0.24 mmol) of the aldehyde from step 5 are dissolved in 11 mL of 5: 1: 5 THF-acetonitrile-2,2-dimethylethanol. To this solution was added a solution of 56 mg (0.5 mmol) of sodium chlorite in one drop of water and one drop of aqueous hydrogen peroxide solution. After 4 hours, another 56 mg (0.5 mmol) of sodium chlorite is added. The mixture is stirred for 3 days at room temperature. Subsequent workup was followed by flash chromatography using 2.5: 1: 0.05 hexanes: ethyl acetate: acetic acid to afford 110 mg of the title compound.

실시예 2Example 2

4-(2-1-페닐메톡시카보닐-5-페닐메톡시)인돌릴)메톡시벤조산4- (2-1-phenylmethoxycarbonyl-5-phenylmethoxy) indolyl) methoxybenzoic acid

실시예 1에 기술된 방법에 따르되, 4-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared according to the method described in Example 1, using 4-hydroxybenzaldehyde.

실시예 3Example 3

3-(2-(1-페닐메톡시카보닐-5-페닐메톡시)인돌릴)메톡시벤조산3- (2- (1-phenylmethoxycarbonyl-5-phenylmethoxy) indolyl) methoxybenzoic acid

실시예 1에 기술된 방법에 따르되, 3-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared according to the method described in example 1, using 3-hydroxybenzaldehyde.

실시예 4Example 4

벤질 (1-(2-(2-(1-옥소-2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시)메틸 5-페닐메톡시)인돌릴)-포르메이트Benzyl (1- (2- (2- (1-oxo-2,2,2-trifluoroethyl) phenoxy) methyl 5-phenylmethoxy) indolyl) -formate

단계 1: 벤질 (1-(2-(2-(1-하이드록시-2,2,2-트리플루오로에틸)페녹시)메틸-5-페닐메톡시)인돌릴)-포르메이트Step 1: benzyl (1- (2- (2- (1-hydroxy-2,2,2-trifluoroethyl) phenoxy) methyl-5-phenylmethoxy) indolyl) -formate

THF 4㎖중에 실시예 1의 단계 1의 알데하이드 0.4g(0.8mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 여기에 트리플루오로메틸 트리메틸실란 0.24㎖(1.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 5mg을 가한다. 반응물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 추가로 트리플루오로메틸 트리메틸실란 0.2㎖(1.3mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 5mg을 가한다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 염화암모늄 및 에틸 아세테이트로 후처리한다. 4:1 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 정제로 상응하는 TMS 에테르를 수득한다. 1N HCl 용액 1.3㎖를 사용하여 실온에서 TMS 에테르를 처리하고, 간수 및 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 후처리를 하고, 3:1 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피 정제를 하여 표제 화합물 230mg을 수득한다.A solution of 0.4 g (0.8 mmol) of the aldehyde of Step 1 of Example 1 in 4 mL of THF is cooled to 0 ° C. To this was added 0.24 ml (1.6 mmol) of trifluoromethyl trimethylsilane and 5 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate. The reaction is stirred at 0 ° C. for 2.5 h and additionally 0.2 ml (1.3 mmol) of trifluoromethyl trimethylsilane and 5 mg of tetrabutylammonium fluoride trihydrate are added. After stirring for 2 hours at 0 ° C., the reaction is worked up with aqueous ammonium chloride and ethyl acetate. Silica gel chromatography purification with 4: 1 hexane-ethyl acetate affords the corresponding TMS ether. TMS ether was treated at room temperature with 1.3 ml of 1N HCl solution, aqueous workup with brine and ethyl acetate, and chromatographic purification with 3: 1 hexane-ethyl acetate to give 230 mg of the title compound. .

단계 2:Step 2:

디클로로메탄 5.5㎖중의 단계 1에서 제조된 트리플루오로에탄올 150mg(0.27mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 피리오디네이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 수성 NaHCO2및 에틸 아세테이트 사이에서 분할한다. 유기상을 수성 NaHCO3로 1회 세척하고, 3:1 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 150mg을 수득한다.To a solution of 150 mg (0.27 mmol) of trifluoroethanol prepared in step 1 in 5.5 ml of dichloromethane is added Dess-Martin pyridinate. The mixture is stirred at rt for 1 h and then partitioned between aqueous NaHCO 2 and ethyl acetate. The organic phase is washed once with aqueous NaHCO 3 and purified by chromatography with 3: 1 hexane-ethyl acetate to give 150 mg of the title compound.

실시예 5Example 5

3-(2-(1-벤질-5-벤질옥시)인돌카복스아미도)벤조산3- (2- (1-benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxamido) benzoic acid

단계 1: 에틸 2-(1-벤질-5-벤질옥시)인돌카복실레이트Step 1: ethyl 2- (1-benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxylate

DMF 12㎖중의 에틸 5-벤질옥시인돌-2-카복실레이트 1g(3.4mmol)의 용액에 수소화나트륨(0.163g, 60% 오일 현탁액, 4.07mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(0.44㎖, 3.73mmol)를 가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응이 종료(TLC = 3:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.5Rf에 의해 모니터링)되면, 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에서 이용한다.To a solution of 1 g (3.4 mmol) of ethyl 5-benzyloxyindole-2-carboxylate in 12 mL of DMF is added sodium hydride (0.163 g, 60% oil suspension, 4.07 mmol) at room temperature. The reaction is stirred for 30 minutes, benzyl bromide (0.44 mL, 3.73 mmol) is added and the reaction stirred for an additional 1 hour. When the reaction is complete (monitored by 0.5 Rf in TLC = 3: 1 hexanes: ethyl acetate), it is quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate, concentrated and used in the next step.

단계 2: 2-(1-벤질-5-벤질옥시)인돌카복실산Step 2: 2- (1-benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxylic acid

THF(30㎖), 메탄올(20㎖)중에 단계 2에서 제조된 에스테르(3.4mmol)를 용해시키고, 이어서 1N NaOH(15㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 인돌 산(1.14g, 94.2%, TLC = 1% 아세트산을 사용한 1:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.5Rf)을 수득한다.Dissolve the ester (3.4 mmol) prepared in step 2 in THF (30 mL), methanol (20 mL), then add 1N NaOH (15 mL). The reaction mixture was stirred at rt overnight, concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl, extracted three times with ethyl acetate, the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to give indole acid ( 1.14 g, 94.2%, 0.5Rf in 1: 1 hexanes: ethyl acetate using TLC = 1% acetic acid) is obtained.

단계 3: 에틸 3-(2-(1-벤질-5-벤질옥시)인돌카복스아미도)벤조에이트Step 3: ethyl 3- (2- (1-benzyl-5-benzyloxy) indolecarboxamido) benzoate

테트라하이드로푸란(9㎖)중에 단계 2의 산(0.54g, 1.5mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸카보디이미드(EDCI)(0.32g, 1.66mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(0.018g, 0.15mmol) 및 에틸 3-아미노벤조에이트(0.27g, 1.66mmol)를 실온에서 밤새 교반한다. 다음날 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 정제하여 순수한 아미드(0.578g, 76%, TLC = 3:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.4Rf)를 수득한다.Acid of step 2 (0.54 g, 1.5 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimide (EDCI) (0.32 g, 1.66 mmol), 4-dimethylamino in tetrahydrofuran (9 mL) Pyridine (DMAP) (0.018 g, 0.15 mmol) and ethyl 3-aminobenzoate (0.27 g, 1.66 mmol) are stirred overnight at room temperature The next day the reaction is diluted with ethyl acetate and water, extracted three times with ethyl acetate, Dry over magnesium sulfate and concentrate Crude was purified on silica gel with 3: 1 hexanes: ethyl acetate to give pure amide (0.578 g, 76%, TLC = 0.4 Rf in 3: 1 hexanes: ethyl acetate). To obtain.

단계 4:Step 4:

THF(13.6㎖), 메탄올(13.6㎖)중에 단계 3에서 제조된 에스테르(0.578g, 1.15mmol)를 용해시키고, 이어서 1N NaOH(9.6㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.437g, 80%, TLC = 1% 아세트산을 사용한 3:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.5Rf)을 수득한다.Dissolve the ester (0.578 g, 1.15 mmol) prepared in step 3 in THF (13.6 mL), methanol (13.6 mL), then add 1N NaOH (9.6 mL). The reaction mixture was stirred at rt overnight, concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl, extracted three times with ethyl acetate, the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (0.437 g, 80%, 0.5Rf in 3: 1 hexanes: ethyl acetate with TLC = 1% acetic acid) is obtained.

표 1의 실시예 6, 7, 8, 9, 10 및 11을 실시예 5에 기술된 방법에 따라, 적합한 아민과 알킬 할라이드를 사용하여 제조한다.Examples 6, 7, 8, 9, 10 and 11 of Table 1 are prepared using suitable amines and alkyl halides according to the method described in Example 5.

실시예 12Example 12

3-(2-(3-(2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세틸)-5-메톡시-1-메틸)인돌릴)메틸티오아세트아미도-4-메톡시벤조산3- (2- (3- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetyl) -5-methoxy-1-methyl) indolyl) methylthioacetamido-4-methoxybenzoic acid

단계 1: 2-(5-메톡시)인돌릴메탄올Step 1: 2- (5-methoxy) indolylmethanol

THF 250㎖중에 에틸 5-메톡시-2-인돌카복실레이트(30g, 102mmol)을 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수화물(LAH)(THF중의 1.0M 용액의 255㎖)를 추가 깔대기를 경유하여 40분 동안 가한다. 반응 혼합물을 추가로 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 4N NaOH(190㎖)를 첨가하여 후처리한다. 생성된 염을 여과하고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 3회 세척하고, 여과물을 혼합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 알콜 24.8g을 수득하며, 다음 반응에서 직적 사용된다.Ethyl 5-methoxy-2-indolecarboxylate (30 g, 102 mmol) was dissolved in 250 mL of THF, cooled to 0 ° C., and further funneled with lithium aluminum hydrate (LAH) (255 mL of 1.0 M solution in THF). Add 40 minutes via light. The reaction mixture is further stirred at 0 ° C. for 2 hours and worked up by addition of 4N NaOH (190 mL). The resulting salt is filtered, washed three times with ethyl acetate (400 mL), the filtrates are mixed, dried over MgSO 4 and concentrated to give 24.8 g of alcohol which is used directly in the next reaction.

단계 2: 2-(5-메톡시)인돌릴메톡시-3급-부틸디메틸실란Step 2: 2- (5-methoxy) indolylmethoxy-tert-butyldimethylsilane

DMF(10.5㎖)중에 단계 1에서 제조된 조 인돌 알콜(6.2g, 32.6mmol)을 용해시킨다. 이 용액에 이미다졸(5.5g, 81.5mmol) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(5.4g, 35.8mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 물중에 따르고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 19:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 순수한 생성물(9.5g, 31mmol, 94% 수율, TLC: 톨루엔:에틸 아세테이트 2:1중의 0.8Rf)을 수득한다.Dissolve the crude indole alcohol (6.2 g, 32.6 mmol) prepared in step 1 in DMF (10.5 mL). To this solution is added imidazole (5.5 g, 81.5 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (5.4 g, 35.8 mmol). The mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction is poured into water and extracted three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude was purified on silica gel column using 19: 1 hexanes: ethyl acetate to afford the pure product (9.5 g, 31 mmol, 94% yield, TLC: 0.8 Rf in toluene: ethyl acetate 2: 1).

단계 3: 3-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-메톡시)인돌릴(2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시)메틸 케톤Step 3: 3- (2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-methoxy) indolyl (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) methyl ketone

디클로로메탄(21㎖)중에 2,4-비스-3급-아밀페녹시아세트산 2.32g(7.95mmol)을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(1.4㎖, 16.1mmol)을 가한 다음, 디메틸 포름아미드(0.5㎖)를 실온에서 가한다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 톨루엔과 공비시키고, 고진공하에 2시간 동안 정치시킨다.2.32 g (7.95 mmol) of 2,4-bis-tert-amylphenoxyacetic acid was dissolved in dichloromethane (21 mL), oxalyl chloride (1.4 mL, 16.1 mmol) was added, followed by dimethyl formamide (0.5 mL). ) Is added at room temperature. After 1 hour, the reaction is concentrated, azeotropic with toluene, and left under high vacuum for 2 hours.

또다른 반응 용기에서, 에테르(20㎖)중의 단계 2에서 제조된 실릴 보호된 인돌(2g, 6.56mmol)의 용액에 에테르(10㎖)중의 에틸 마그네슘 브로마이드(에테르중 3M 용액의 2.4㎖, 7.2mmol)를 적가하고, -78℃로 유지한다. 반응물을 -60℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 용액에 상기 제조된 에테르(4㎖)중의 산 클로라이드를 서서히 가한다. 반응을 -50℃와 -60℃ 사이에서 2시간 동안 유지시킨다. 이어서, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 퀀칭한다. 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 19:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여, 순수한 생성물(2.36g, 50%, TLC: 헥산:에틸 아세테이트 19:1중의 0.15Rf)을 수득한다.In another reaction vessel, to a solution of silyl protected indole (2 g, 6.56 mmol) prepared in step 2 in ether (20 mL), ethyl magnesium bromide (2.4 mL of 3M solution in ether, 7.2 mmol) in ether (10 mL) ) Is added dropwise and maintained at -78 ° C. The reaction is stirred at -60 ° C for 2 hours. To this reaction solution is slowly added acid chloride in ether (4 mL) prepared above. The reaction is maintained for 2 hours between -50 ° C and -60 ° C. The reaction is then quenched with saturated sodium bicarbonate. Extract three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material is purified on a silica gel column using 19: 1 hexanes: ethyl acetate to give the pure product (2.36 g, 50%, TLC: 0.15Rf in hexanes: ethyl acetate 19: 1).

단계 4: 3-(2-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸-5-메톡시-1-메틸)인돌릴 (2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시)메틸 케톤Step 4: 3- (2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-methoxy-1-methyl) indolyl (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) methyl ketone

DMF 12㎖중의 단계 3의 케톤(1.97g, 3.4mmol)에 수소화나트륨(0.163g, 60% 오일 현탁액, 4.07mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 30분 동안 교반한다. 이때 메틸 요오디드(0.23㎖, 3.73mmol)을 가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응의 종료(TLC에의해 모니터링)되면 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 조생성물을 다음 단계에서 사용한다.To the ketone (1.97 g, 3.4 mmol) in step 3 in 12 mL of DMF is added sodium hydride (0.163 g, 60% oil suspension, 4.07 mmol) at room temperature. The reaction is stirred for 30 minutes. At this time methyl iodide (0.23 mL, 3.73 mmol) is added and the reaction is stirred for an additional hour. Upon completion of the reaction (monitored by TLC) quench with water and extract three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate, concentrated and the crude product is used in the next step.

단계 5: 3-(2-하이드록시메틸-5-메톡시-1-메틸)인돌릴(비스-2,4-(1,1-디메틸프로필)페녹시)메틸 케톤Step 5: 3- (2-hydroxymethyl-5-methoxy-1-methyl) indolyl (bis-2,4- (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) methyl ketone

THF(17.9㎖)중의 단계 4에서 제조된 N-메틸 인돌(2.01g, 3.4mmol) 및 테트라-부틸 암모늄플루오라이드(TBAF)(THF 중의 1M 용액 8.5㎖, 8.5mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이때 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 조물질을 헥산:에틸 아세테이트 2:1을 사용한 실리카 겔 상에서 정제하여 순수한 알콜(0.82g, 60%, TLC: 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3Rf)을 수득한다.A mixture of N-methyl indole (2.01 g, 3.4 mmol) and tetra-butyl ammonium fluoride (TBAF) (8.5 mL of 1 M solution in THF, 8.5 mmol) prepared in step 4 in THF (17.9 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Stir while. The reaction is then diluted with ethyl acetate and water, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude was purified on silica gel using hexanes: ethyl acetate 2: 1 to give pure alcohol (0.82 g, 60%, TLC: 2: 1 hexane: ethyl acetate).

단계 6: 메틸 3-(2-(3-(2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시)아세틸-5-메톡시-1-메틸인돌릴)메틸티오아세트아미도)-4-메톡시벤조에이트Step 6: Methyl 3- (2- (3- (2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxy) acetyl-5-methoxy-1-methylindolyl) methylthioacetamido) -4 -Methoxybenzoate

디클로로메탄(0.7㎖)중의 단계 5에서 제조된 인돌 알콜(0.20g, 0.43mmol)을 트리에틸아민(0.1㎖, 0.64mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 메실 클로라이드(0.04㎖, 0.52mmol)을 5분 동안 가하고, DMF 2방울을 가한다. 반응물을 추가로 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 다음 단계에서 사용한다.The indole alcohol (0.20 g, 0.43 mmol) prepared in step 5 in dichloromethane (0.7 mL) was treated with triethylamine (0.1 mL, 0.64 mmol), cooled to 0 ° C. and mesyl chloride (0.04 mL, 0.52 mmol) ) For 5 minutes and 2 drops of DMF. The reaction is further stirred at 0 ° C. for 2 hours, then concentrated and used in the next step.

상기 제조된 메실레이트를 DMF(0.8㎖)중에 용해시킨다. 용액을 10분 동안 질소를 버블링시켜 탈기시킨다. 탄산세슘(0.25g, 1.29mmol)을 가하고, 이어서 중간체 1에서 제조된 티올(0.11g, 0.43mmol)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄중에 따르고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 헥산:에틸 아세테이트 2:1을 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 순수한 생성물(0.12g, 40%, TLC 헥산:에틸 아세테이트 1:1중의 0.3Rf).The prepared mesylate is dissolved in DMF (0.8 mL). The solution is degassed by bubbling nitrogen for 10 minutes. Cesium carbonate (0.25 g, 1.29 mmol) is added followed by thiol (0.11 g, 0.43 mmol) prepared in Intermediate 1. The mixture is stirred overnight, then poured into saturated ammonium chloride, extracted three times with ethyl acetate, dried and concentrated. The crude was purified on a silica gel column using hexanes: ethyl acetate 2: 1 to give pure product (0.12 g, 40%, 0.3 Rf in TLC hexanes: ethyl acetate 1: 1).

단계 7Step 7

THF(1.0㎖), 메탄올(1.0㎖)중에 단계 6에서 제조된 에스테르(0.12g, 0.17mmol)를 용해시키고, 1N NaOH(0.4㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물(85mg, 72%, TLC = 1% 아세트산을 사용한 1:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3Rf)을 수득한다.Dissolve the ester (0.12 g, 0.17 mmol) prepared in step 6 in THF (1.0 mL), methanol (1.0 mL) and add 1N NaOH (0.4 mL). The reaction mixture is stirred at rt overnight, concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl, extracted three times with ethyl acetate, the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (85 mg, 72%, 0.3 Rf in 1: 1 hexanes: ethyl acetate with TLC = 1% acetic acid) is obtained.

표 1의 실시예 13, 14, 15 및 16을 실시예 12에 기술된 방법에 따라, 에틸 2-(5-벤질옥시)인돌카복실레이트, 아세틸 클라이드 및 적합한 알킬 할라이드를 사용하여 제조한다.Examples 13, 14, 15 and 16 of Table 1 are prepared using ethyl 2- (5-benzyloxy) indolecarboxylate, acetyl clyde and suitable alkyl halides according to the method described in Example 12.

실시예 17Example 17

3-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoic acid

단계 1: 2-(5-벤질옥시)인돌리닐메탄올Step 1: 2- (5-benzyloxy) indolinylmethanol

THF 250㎖중에 에틸 5-벤질옥시-2-인돌카복실레이트(30g, 102mmol)를 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수화물(LAH)(THF중의 1.0M 용액 255㎖)을 추가 깔대기를 경유하여 40분 동안 가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 4N NaOH(190㎖)를 가하여 후처리한다. 생성된 염을 여과하고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 3회 세척하고, 여과물을 혼합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 24.8g을 수득한다. 이어서 조물질을 차가운 아세트산(260㎖)중에 용해시키고, 생성된 황색 용액을 15℃까지 냉각시키고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(18.5g, 294mmol)를 10분 동안 분량으로 가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO31.5ℓ중에 서서히 따라 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 고체(29.6g)를 수득한다.Ethyl 5-benzyloxy-2-indolecarboxylate (30 g, 102 mmol) was dissolved in 250 mL of THF, cooled to 0 ° C., and lithium aluminum hydrate (LAH) (255 mL of 1.0 M solution in THF) was added via funnel. Add for 40 minutes. The reaction is stirred at 0 ° C. for 2 h and then worked up by addition of 4N NaOH (190 mL). The resulting salt is filtered, washed three times with ethyl acetate (400 mL), the filtrates are mixed, dried over MgSO 4 and concentrated to give 24.8 g. The crude was then dissolved in cold acetic acid (260 mL), the resulting yellow solution was cooled to 15 ° C., sodium cyanoborohydride (18.5 g, 294 mmol) was added in portions for 10 minutes and the resulting mixture was added 3 Stir for hours. The reaction was slowly quenched in 1.5 L of saturated NaHCO 3 , extracted three times with ethyl acetate, dried over MgSO 4 and concentrated to give an orange solid (29.6 g).

단계 2: 3급-부틸 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시메틸)인돌리닐포르메이트Step 2: tert-butyl 1- (5-benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate

디클로로메탄(180㎖)중에 단계 1에서 제조한 조알콜 25g(85mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(DMAP)(1.19g, 9.78mmol)을 용해시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시킨 다음, 트리에틸아민(13.6㎖, 98mmol)을 가한다. 10분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(20㎖)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(21.3㎖, 98mmol)을 주입 펌프를 경유하여 2시간 동안 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 1/2 포화된 NH4Cl 용액을 가하여 퀀칭시키고, CH2Cl2를 사용하여 3회 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일 36.3g을 수득하고, 9:1 내지 4:1 내지 1:1 구배의 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(15.25g, 44%)을 수득한다.25 g (85 mmol) of crude alcohol and 4-dimethylamino pyridine (DMAP) (1.19 g, 9.78 mmol) prepared in step 1 were dissolved in dichloromethane (180 mL). The solution is cooled to 0 ° C., then triethylamine (13.6 mL, 98 mmol) is added. After stirring for 10 minutes, di-tert-butyl dicarbonate (21.3 ml, 98 mmol) in dichloromethane (20 ml) is added via infusion pump for 2 hours. After stirring for 1 h, the reaction was quenched by addition of a half saturated NH 4 Cl solution, extracted three times with CH 2 Cl 2 , dried over MgSO 4 , concentrated to give 36.3 g of a yellow oil. Purification by column chromatography using a 9: 1 to 4: 1 to 1: 1 gradient of hexanes: ethyl acetate to afford the product (15.25 g, 44%).

단계 3: 에틸 2-(5-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐)인돌리닐메틸티오아세테이트Step 3: ethyl 2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinylmethylthioacetate

디클로로메탄(180㎖)중에 단계 2에서 제조된 카바메이트(15.25g, 43mmol)를 용해시키고, 트리에틸아민(9.0㎖, 64.4mmol)으로 처리한다. 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 메실 클로라이드(4.3㎖, 56mmol)을 5분 동안 가한다. 반응물을 -10℃에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, 다음의 치환 반응에서 직접 사용한다.Carbamate (15.25 g, 43 mmol) prepared in step 2 is dissolved in dichloromethane (180 mL) and treated with triethylamine (9.0 mL, 64.4 mmol). The solution is cooled to −10 ° C. and mesyl chloride (4.3 mL, 56 mmol) is added for 5 minutes. The reaction is stirred for a further 2 h at -10 ° C, then concentrated and used directly in the next substitution reaction.

상기 제조된 메실레이트를 DMF(85㎖, 용매의 탈기가 강하게 제안됨)중에 용해시키고, 탄산세슘(35g, 107.3mmol)을 가하고, 이어서 에틸 티오아세테이트(4.70㎖, 42.9mmol)를 가한다. 혼합물을 1일 동안 교반하고, 이어서 1/2 포화된 염화암모늄중에 따르고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 건조시키고, 농축시키고, 크로마트그래피(10:1 내지 4:1 구배의 헥산:에틸 아세테이트)하여, 황색 오일 생성물 8.55g을 수득한다.The mesylate prepared above was dissolved in DMF (85 mL, strongly suggested to degas the solvent), cesium carbonate (35 g, 107.3 mmol) was added followed by ethyl thioacetate (4.70 mL, 42.9 mmol). The mixture is stirred for 1 day, then poured into 1/2 saturated ammonium chloride, extracted three times with ethyl acetate, dried, concentrated and chromatographed (10: 1 to 4: 1 gradient hexanes: ethyl acetate ), 8.55 g of a yellow oil product is obtained.

단계 4: 2-(5-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐)인돌리닐메틸티오아세트산Step 4: 2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinylmethylthioacetic acid

메탄올(100㎖) 중의 1M 수산화칼륨중에 단계 3에서 제조된 인돌린 에스테르(5g, 11mmol)의 용액에 물(10㎖)을 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석시키고, 10% HCl로 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 인돌린산(4.5g, 95.5%, TLC = 1% 아세트산을 사용하여 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.5Rf)을 수득한다. 조물질을 다음 단계에서 직접 사용한다.To a solution of indolin ester (5 g, 11 mmol) prepared in step 3 in 1 M potassium hydroxide in methanol (100 mL) is added water (10 mL). The reaction was stirred at rt for 2 h, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl, extracted three times with ethyl acetate, the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to indoline (4.5 g, 95.5). %, TLC = 1% acetic acid using 0.5Rf) in 2: 1 hexanes: ethyl acetate. The crude material is used directly in the next step.

단계 5: 에틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트Step 5: ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

테트라하이드로푸란(43㎖)중에 단계 4에서 제조된 산(3g, 7mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(1.6g, 8.4mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.85g, 7mmol) 및 에틸 3-아미노벤조에이트(1.27g, 7.7mmol)를 실온에서 밤새 교반한다. 다음날, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 3:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 정제하여 생성물(3.4g, 85%, TLC = 3:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3Rf)을 수득한다.Acid (3 g, 7 mmol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (1.6 g, 8.4 mmol), 4-dimethylaminopyridine prepared in step 4 in tetrahydrofuran (43 mL) 0.85 g, 7 mmol) and ethyl 3-aminobenzoate (1.27 g, 7.7 mmol) are stirred overnight at room temperature. The next day, the reaction is diluted with ethyl acetate and water, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude material is purified on silica gel using 3: 1 hexanes: ethyl acetate to afford the product (3.4 g, 85%, TLC = 0.3 Rf in 3: 1 hexanes: ethyl acetate).

단계 6: 에틸 3-(2-(5-벤질옥시)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트Step 6: ethyl 3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

단계 5의 인돌린(3.4g, 5.9mmol)에 트리플루오로아세트산(24㎖)을 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 물 및 중탄산나트륨을 가하여 중성화시킨 TFA를 첨가하여 반응물을 퀀칭시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 정제하여 생성물(2.7g, 96%, TLC = 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3Rf)을 수득한다.Trifluoroacetic acid (24 mL) is added to indolin (3.4 g, 5.9 mmol) in step 5 and the reaction is stirred at 0 ° C. for 1 h. The reaction was quenched by addition of TFA neutralized with water and sodium bicarbonate, and the aqueous layer was extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude is purified on silica gel using 2: 1 hexanes: ethyl acetate to give the product (2.7 g, 96%, TLC = 0.3 Rf in 2: 1 hexanes: ethyl acetate).

단계 7: 에틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트Step 7: ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

디클로로메탄(2㎖)중에 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세트산(0.228g, 0.78mmol)을 용해시키고, 옥살릴 클로라이드(0.14㎖, 1.6mmol)를 가한 다음, 디메틸 포름아미드(0.1㎖)를 실온에서 가한다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 톨루엔과 공비시키고, 고진공하에 2시간 동안 정치시킨다. 디클로로메탄(1.2㎖)중에 단계 6에서 제조된 인돌린 에스테르(0.308g, 0.65mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.008g, 0.066mmol)을 용해시키고, 이어서 디클로로메탄(0.5㎖)중의 상기 제조된 산 클로라이드를 가한 다음, 트리에틸아민(0.28㎖, 1.95mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 생성물(0.291g, 60%, TLC = 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.4Rf)을 수득한다.2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetic acid (0.228 g, 0.78 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL), oxalyl chloride (0.14 mL, 1.6 mmol) was added, followed by dimethyl form. Amide (0.1 mL) is added at room temperature. After 1 hour, the reaction is concentrated, azeotropic with toluene, and left under high vacuum for 2 hours. Dissolve the indolin ester (0.308 g, 0.65 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.008 g, 0.066 mmol) prepared in step 6 in dichloromethane (1.2 mL), followed by the above preparation in dichloromethane (0.5 mL). Acid chloride is added followed by triethylamine (0.28 mL, 1.95 mmol). The reaction is stirred at rt overnight, diluted with ethyl acetate and water, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude was purified on silica gel using 2: 1 hexanes: ethyl acetate to afford the product (0.291 g, 60%, TLC = 0.4 Rf in 2: 1 hexanes: ethyl acetate).

단계 8:Step 8:

THF(4.3㎖) 및 메탄올(4.3㎖)중에 단계 7의 에스테르(0.231g, 0.31mmol)를 용해시키고, 1N NaOH(3.2㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물(0.207g, 93.2%, TLC = 1.5% 아세트산을 사용한 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3Rf)을 수득한다.Dissolve the ester of step 7 (0.231 g, 0.31 mmol) in THF (4.3 mL) and methanol (4.3 mL) and add 1N NaOH (3.2 mL). The reaction mixture was stirred at rt overnight, concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl, extracted three times with ethyl acetate, the organic extracts dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title compound ( 0.207 g, 93.2%, 0.3 Rf in 2: 1 hexanes: ethyl acetate using TLC = 1.5% acetic acid).

실시예 18Example 18

3-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도-4-메틸벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methylbenzoic acid

단계 1: 에틸 2-(5-벤질옥시)인돌리닐메틸티오아세테이트Step 1: ethyl 2- (5-benzyloxy) indolinylmethylthioacetate

실시예 17의 단계 3에서 제조된 N-3급-부톡시카보닐 인돌린(3.0g, 6.6mmol)을 플라스크에 가하고 0℃까지 냉각시킨다. 이 반응 혼합물에 트리플루오로아세트산(35㎖)을 가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물 및 고체 중탄산나트륨을 가하여 중성화시킨 TFA를 가하여 반응물을 퀀칭시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨 오렌지색 오일(1.85g, 79%)을 다음 단계에서 직접 사용한다.N-tert-butoxycarbonyl indolin (3.0 g, 6.6 mmol) prepared in step 3 of Example 17 was added to the flask and cooled to 0 ° C. Trifluoroacetic acid (35 mL) is added to the reaction mixture, and the reaction is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 1 hour. The reaction was quenched by addition of TFA neutralized with water and solid sodium bicarbonate, the aqueous layer was extracted four times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated orange oil (1.85 g, 79%) was used directly in the next step. do.

단계 2: 에틸 2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)-인돌리닐메틸티오아세테이트Step 2: ethyl 2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) -indolinylmethylthioacetate

2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세트산(2.0g, 6.8mmol), 디클로로메탄(15㎖), 옥살릴 클로라이드(1.2㎖, 13.6mmol), 디메틸포름아미드(0.1㎖)를 0℃에서 45분 동안 교반하고, 반응물을 농축시키고, 톨루엔과 1회 공비시키고, 사용전에 고진공하에 2시간 동안 농축시킨다. 디클로로메탄(15㎖)중에 단계 1에서 제조된 인돌린 에스테르(1.85g, 5.2mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.08g)을 용해시키고, 이어서 디클로로메탄(5㎖)중의 상기 발생한 산 클로라이드를 가한 다음, 트리에틸아민(0.95㎖, 6.8mmol)을 가한다. 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 후처리시키고, 농축(4.0g, 오렌지색 오일)시키고, 9:1 내지 6:1 구배의 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피하여, 생성물(2.5g, 75%)을 수득하고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetic acid (2.0 g, 6.8 mmol), dichloromethane (15 mL), oxalyl chloride (1.2 mL, 13.6 mmol), dimethylformamide (0.1 mL) The mixture is stirred at 0 ° C. for 45 minutes, the reaction is concentrated, once azeotropic with toluene and concentrated under high vacuum for 2 hours before use. Dissolve the indolin ester (1.85 g, 5.2 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.08 g) prepared in step 1 in dichloromethane (15 mL), and then add the generated acid chloride in dichloromethane (5 mL). Triethylamine (0.95 mL, 6.8 mmol) was then added. The reaction was stirred for 16 h at room temperature, worked up, concentrated (4.0 g, orange oil) and chromatographed with a 9: 1 to 6: 1 gradient of hexanes: ethyl acetate to give the product (2.5 g, 75 %) Is obtained and used in the next step without further purification.

단계 3: 2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐메틸티오아세트산Step 3: 2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinylmethylthioacetic acid

THF(20㎖) 및 메탄올(6㎖)중에 단계 2에서 제조된 에스테르(2.5g, 3.9mmol)를 용해시키고, 이어서 1N 수산화나트륨(12㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, 물로 희석시키고, 농축된 HCl을 사용하여 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(1% 아세트산을 사용한 3:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물 1.17g(50%)을 수득한다.The ester (2.5 g, 3.9 mmol) prepared in step 2 is dissolved in THF (20 mL) and methanol (6 mL), followed by addition of 1N sodium hydroxide (12 mL). The resulting mixture was stirred for 24 hours, concentrated, diluted with water, acidified to pH 4 with concentrated HCl, extracted four times with ethyl acetate, the organic extracts dried over magnesium sulfate, concentrated and chromatographed Purification by chromatography (3: 1 hexanes: ethyl acetate with 1% acetic acid) yields 1.17 g (50%) of product as a white solid.

단계 4: 메틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도-4-메틸벤조에이트Step 4: Methyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methylbenzoate

THF(3㎖)중에 단계 3에서 제조된 산(0.20g, 0.33mmol), EDCI(0.08g, 0.43mmol), DMAP(4mg, 0.03mmol) 및 메틸 3-아미노-4-하이드록시 벤조에이트(0.06g, 0.33mmol)를 용해시키고, 16시간 동안 환류시킨다. 염화암모늄 및 에틸 아세테이트를 사용하여 수성 후처리하고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물 0.13g(52%)을 수득한다.Acid (0.20 g, 0.33 mmol), EDCI (0.08 g, 0.43 mmol), DMAP (4 mg, 0.03 mmol) and methyl 3-amino-4-hydroxy benzoate (0.06) prepared in THF (3 mL) g, 0.33 mmol) is dissolved and refluxed for 16 hours. Aqueous workup using ammonium chloride and ethyl acetate and purification by silica gel chromatography (hexanes: ethyl acetate 3: 1) afford 0.13 g (52%) of product as a white solid.

단계 5:Step 5:

단계 3에 기술된 방법에 따라, 단계 4에서 제조된 에스테로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 3, the title compound is prepared from the ester prepared in step 4.

실시예 17 또는 실시예 18에 기술된 방법에 따라, 표 2의 실시예 17 내지 36을 제조한다.According to the method described in Example 17 or Example 18, Examples 17 to 36 of Table 2 were prepared.

실시예 37Example 37

2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트산2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetic acid

단계 1: 2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메탄올Step 1: 2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol

자기 교반 바 및 균등 적가 깔대기가 장착된 1ℓ오븐 건조된 환저 플라스크에 3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세트산 17.0g(59mmol), DMF(5 방울) 및 무수 CH2Cl2(300㎖)를 충전시킨다. 옥살릴 클로라이드(23㎖, 263mmol)을 10분 동안 적가한다. 2.5시간 동안 용매를 실온에서 교반한 후, 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하게 제거하여, 백색 고체로서 산 클로라이드를 수득한다. 이것을 다음 반응에서 즉시 사용한다.1 l oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar and an equal dropping funnel, 17.0 g (59 mmol) of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetic acid, 5 drops of DMF and anhydrous CH 2 Cl 2 (300 Ml) is charged. Oxalyl chloride (23 mL, 263 mmol) is added dropwise over 10 minutes. After stirring the solvent for 2.5 hours at room temperature, excess oxalyl chloride is removed in vacuo to give acid chloride as a white solid. Use it immediately in the next reaction.

자기 교반 바 및 균등 적가 깔대기가 장착된 1ℓ 오븐 건조된 환저 플라스크에 실시예 17의 단계 1에서 제조된 2-(5-벤질옥시)인돌리닐메탄올 15.3g(60mmol), DMAP(0.73g, 6mmol) 및 무수 CH2Cl2(300㎖)를 충전시킨다. 0℃까지 냉각시킨 후, 무수 CH2Cl2(100㎖)중의 상기 제조된 산 클로라이드(59mmol)의 용액을 적가한 다음, NEt3(9㎖, 64.7mmol)을 가한다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3용액(100㎖), 1N HCl 용액(100㎖) 및 H2O(100㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 헥산중의 25 내지 40% AcOEt를 사용한 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황색 고체로서 생성물을 수득한다. 수율 22.0g(71%).In a 1 L oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar and an equal dropping funnel, 15.3 g (60 mmol) of 2- (5-benzyloxy) indolinylmethanol prepared in Example 1 of Example 17, DMAP (0.73 g, 6 mmol) And anhydrous CH 2 Cl 2 (300 mL). After cooling to 0 ° C., a solution of the acid chloride (59 mmol) prepared above in anhydrous CH 2 Cl 2 (100 mL) was added dropwise, followed by the addition of NEt 3 (9 mL, 64.7 mmol). After stirring for 1 h at 0 ° C., the reaction mixture is washed with saturated NaHCO 3 solution (100 mL), 1N HCl solution (100 mL) and H 2 O (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered do. The solvent is removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel using 25-40% AcOEt in hexanes affords the product as a light yellow solid. Yield 22.0 g (71%).

단계 2: 에틸 2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세테이트Step 2: ethyl 2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetate

자기 교반 바가 장착된 500㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 알콜(19.0g, 36.15mmol), 무수 CH2Cl2(300㎖) 및 NEt3(7.5㎖, 54.23mmol)을 충전시킨다. MsCl을 2분 동안 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 용액을 CH2Cl2(500㎖)로 희석시키고, 1N HCl 용액(100㎖) 및 포화 NaHCO3(100㎖)으로 세척한다. CH2Cl2용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 제거하고, 메실레이트를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.A 500 mL oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with alcohol (19.0 g, 36.15 mmol), anhydrous CH 2 Cl 2 (300 mL) and NEt 3 (7.5 mL, 54.23 mmol) prepared in step 1. MsCl is added dropwise for 2 minutes and the reaction mixture is stirred at room temperature for 10 minutes. The solution is diluted with CH 2 Cl 2 (500 mL) and washed with 1N HCl solution (100 mL) and saturated NaHCO 3 (100 mL). The CH 2 Cl 2 solution is dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed and the mesylate is used in the next step without further purification.

자기 교반 바가 장착된 500㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 에틸 티오아세테이트(4.2㎖, 38.5mmol) 및 무수 THF(75㎖)를 충전한다. 무수 빙/아세톤 욕중에서 건조시킨 후, NaN(SiMe3)2(THF중의 1M 용액, 50㎖, 50mmol)를 가한다. 15분 후, 무수 THF(60㎖)중의 상기 제조된 메실레이트(21g, 35mmol)의 용액을 가한다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 실온에서 100분 동안 교반한 후, 반응물을 4시간 동안 환류가열한다. 용액을 실온으로 냉각시킨다. CHCl3(500㎖)로 희석시키고, 포화 Na2CO3용액(200㎖) 및 1N HCl 용액(200㎖)으로 세척한다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 헥산중의 15% AcOEt를 사용한 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 13.8g(63%)을 수득한다.A 500 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with ethyl thioacetate (4.2 ml, 38.5 mmol) and anhydrous THF (75 ml). After drying in anhydrous ice / acetone bath, NaN (SiMe 3 ) 2 (1M solution in THF, 50 mL, 50 mmol) is added. After 15 minutes, a solution of the prepared mesylate (21 g, 35 mmol) in dry THF (60 mL) was added. After 15 minutes, the reaction mixture is warmed to room temperature. After stirring for 100 minutes at room temperature, the reaction is heated to reflux for 4 hours. The solution is cooled to room temperature. Dilute with CHCl 3 (500 mL) and wash with saturated Na 2 CO 3 solution (200 mL) and 1N HCl solution (200 mL). The organic solution is dried over Na 2 S0 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The crude is purified by column chromatography on silica gel using 15% AcOEt in hexanes to give 13.8 g (63%) of product.

단계 3:Step 3:

자기 교반 바가 장착된 250㎖ 환저 플라스크에 단계 2에서 제조된 에스테르(12.45g, 19.8mmol), THF(100㎖), MeOH(33㎖) 및 H2O(33㎖)를 충전시킨다. LiOH·H2O(1.08g, 25.7mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 1N HCl 용액(200·)중에 넣고, AcOEt(400㎖)로 2회 추출한다. 혼합된 추출물을 1N HCl 용액(100㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거하여, 표제 화합물을 수득한다. 수율 11.9g(100%).A 250 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with ester (12.45 g, 19.8 mmol), THF (100 ml), MeOH (33 ml) and H 2 O (33 ml) prepared in step 2. LiOH.H 2 O (1.08 g, 25.7 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at rt for 3 h. The solvent is removed in vacuo. The residue was taken up in 1N HCl solution (200 占) and extracted twice with AcOEt (400 mL). The combined extracts are washed with 1N HCl solution (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo to afford the title compound. Yield 11.9 g (100%).

실시예 38Example 38

5-(2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실산5- (2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylic acid

단계 1: 5-(2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실레이트Step 1: 5- (2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylate

자기 교반 바가 장착된 100㎖ 오븐-건조된 환저 플라스크에 실시예 37의 단계 3에서 제조된 산(1.2g, 2mmol), 무수 THF(40㎖), EDCI(0.544g, 2.8mmol), DMAP(0.024g, 0.2mmol) 및 5-아미노-1,3-벤젠비카복실산(0.46g, 2.2㎖)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 TLC에 의해 변화가 검출되지 않을 때까지 환류가열한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 CH2Cl2(200㎖)중에 용해시키고, 1N HCl 용액(25㎖)로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 CH2Cl2중의 1 내지 2% MeOH를 사용한 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 1.2g(77%)을 수득한다.In a 100 ml oven-dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar, acid (1.2 g, 2 mmol), anhydrous THF (40 mL), EDCI (0.544 g, 2.8 mmol), DMAP (0.024) prepared in step 3 of Example 37 g, 0.2 mmol) and 5-amino-1,3-benzenebicarboxylic acid (0.46 g, 2.2 mL). The reaction mixture is heated to reflux until no change is detected by TLC. The solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in CH 2 Cl 2 (200 mL), washed with 1N HCl solution (25 mL), dried over NaSO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The crude is purified by column chromatography on silica gel using 1-2% MeOH in CH 2 Cl 2 to give 1.2 g (77%) of product.

단계 2:Step 2:

자기 교반 바가 장착된 25㎖ 환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 에스테르(0.6g, 0.76mmol), THF(7.5㎖), MeOH(2.5㎖) 및 H2O(2.5㎖)을 충전시킨다. LiOH·H2O(0.084g, 2mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 1N HCl 용액(10㎖)중에 넣고, AcOEt(50㎖)로 2회 추출한다. 혼합된 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 제거한다. 조물질을 실리카 겔(용출제: CH2Cl3중의 5% MeOH + 0.5 내지 0.7% AcOH)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.28g(46%)를 수득한다.A 25 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with ester (0.6 g, 0.76 mmol), THF (7.5 ml), MeOH (2.5 ml) and H 2 O (2.5 ml) prepared in step 1. LiOH.H 2 O (0.084 g, 2 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at rt for 6 h. The solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in 1N HCl solution (10 mL) and extracted twice with AcOEt (50 mL). The combined extracts are dried over Na 2 SO 4 , filtered and removed under vacuum. The crude is purified by column chromatography on silica gel (eluant: 5% MeOH in CH 2 Cl 3 + 0.5 to 0.7% AcOH) to afford 0.28 g (46%) of the title compound.

표 3의 실시예 39, 40, 43은 실시예 38에 기술된 방법에 따라 제조한다.Examples 39, 40, and 43 in Table 3 were prepared according to the method described in Example 38.

실시예 41Example 41

5-(2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)-3-하이드록시메틸벤조산5- (2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -3-hydroxymethylbenzoic acid

단계 1: 메틸 5-(2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)-3-3급-부틸디메틸실릴옥시메틸벤조에이트Step 1: Methyl 5- (2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -3-tert-butyldimethyl Silyloxymethylbenzoate

상기 화합물을 실시예 38의 단계 1에 기술된 방법에 따라 제조한다.The compound is prepared according to the method described in step 1 of example 38.

단계 2: 메틸 5-(2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)-3-하이드록시메틸벤조에이트Step 2: methyl 5- (2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -3-hydroxymethylbenzoate

자기 교반 바가 장착된 25㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 실릴 보호된 에스테르(1.32g, 1.5mmol), 무수 THF(10㎖) 및 TBAF(THF중의 1M 용액, 2.5몰당량)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거한다. 오일 잔사를 CH2Cl2중의 0 내지 30% AcOEt를 사용한 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 0.94g(92%)을 수득한다.A 25 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with the silyl protected ester (1.32 g, 1.5 mmol) prepared in step 1, anhydrous THF (10 ml) and TBAF (1M solution in THF, 2.5 molar equivalents) Let's do it. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The solvent is removed in vacuo. The oil residue is purified by column chromatography on silica gel using 0-30% AcOEt in CH 2 Cl 2 to give 0.94 g (92%) of the desired product.

단계 3:Step 3:

실시예 38의 단계 2에서 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.Prepare by the method described in step 2 of Example 38 to provide the title compound.

표 3의 실시예 42를 실시예 41에 기술된 방법에 따라 제조한다.Example 42 in Table 3 is prepared according to the method described in Example 41.

실시예 44Example 44

5-(2-(5-하이드록시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실산5- (2- (5-hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylic acid

단계 1: 2-(5-하이드록시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메탄올Step 1: 2- (5-hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol

500㎖ 파(Parr) 수소화 용기에 실시예 37의 단계 1에서 제조된 2-(5-벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메탄올(10g, 19.1mmol), 탄소(1.0g) 상의 5% Pd, AcOEt(150㎖) 및 MeOH(100㎖)를 충전시키고, 이어서 50psi에서 18시간 동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공하에 농축시켜 조생성물을 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.In a 500 mL Parr hydrogenation vessel, 2- (5-benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol (10 g) prepared in step 1 of Example 37 was prepared. , 19.1 mmol), 5% Pd on carbon (1.0 g), AcOEt (150 mL) and MeOH (100 mL) are then charged and hydrogenated at 50 psi for 18 hours. The reaction mixture is filtered through celite and concentrated in vacuo to afford the crude product. This is used in the next step without further purification.

단계 2: 2-(5-(4-메톡시)벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메탄올Step 2: 2- (5- (4-methoxy) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methanol

자기 교반 바 및 환류 콘덴서가 장착된 1ℓ오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 알콜(8.56g, 19.7mmol), K2CO3200메쉬(6.53g, 47.2mmol), KI(3.91g, 23.6mmol) 및 마지막으로 무수 아세토니트릴 450㎖중의 p-메톡시 벤질 클로라이드(3.2㎖, 23.6mmol)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 반응 혼합물을 AcOEt(500㎖) 및 H2O(200㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 AcOEt(500㎖)로 3회 세척한다. 혼합된 AcOEt 추출물을 간수(500㎖)로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔(용출제: 헥산 중의 40% AcOEt)상에서 컬럼 크로마토그래피에의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다. 수율 8.7g(83%).In a 1 l oven dried round bottom flask equipped with a magnetic stir bar and reflux condenser, alcohol (8.56 g, 19.7 mmol), K 2 CO 3 200 mesh (6.53 g, 47.2 mmol), KI (3.91 g, 23.6) mmol) and finally p-methoxy benzyl chloride (3.2 mL, 23.6 mmol) in 450 mL of anhydrous acetonitrile. The reaction mixture is heated to reflux for 4 hours. The reaction mixture is partitioned between AcOEt (500 mL) and H 2 O (200 mL). The aqueous layer is washed three times with AcOEt (500 mL). The combined AcOEt extracts are washed with brine (500 mL), dried over NaSO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluant: 40% AcOEt in hexane) to afford the desired product. Yield 8.7 g (83%).

단계 3: 메틸 5-(2-(5-(4-메톡시)벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실레이트Step 3: Methyl 5- (2- (5- (4-methoxy) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene- 1,3-dicarboxylate

자기 교반 바가 장착된 100㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 2에서 제조딘 알콜(3.2g, 5.77mmol) 및 무수 CH2Cl2(44㎖)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 무수 Et3N(1.2㎖, 8.61mmol)를 가하고, MsCl(0.53㎖, 6.84mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(100㎖) 및 H2O(50㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 CH2Cl2(100㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 1N HCl 용액(100㎖), 포화 NaHCO3용액(100㎖), H2O(100㎖), 간수(100㎖)로 세척하고, NaSO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거하여, 메실레이트를 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.A 100 mL oven dried round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with alcohol (3.2 g, 5.77 mmol) prepared in step 2 and anhydrous CH 2 Cl 2 (44 mL). The reaction mixture is cooled to 0 ° C., anhydrous Et 3 N (1.2 mL, 8.61 mmol) is added and MsCl (0.53 mL, 6.84 mmol) is added. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for 5 minutes. The reaction mixture is partitioned between CH 2 Cl 2 (100 mL) and H 2 O (50 mL). The aqueous layer is extracted three times with CH 2 Cl 2 (100 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts are washed with 1N HCl solution (100 mL), saturated NaHCO 3 solution (100 mL), H 2 O (100 mL), brine (100 mL), dried over NaSO 4 and filtered. . The solvent is removed in vacuo to give mesylate. This is used in the next step without further purification.

자가 교반 바 및 환류 콘덴서가 장착된 100㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 상기 제조된 메실레이트(3.60g, 5.70mmol), 무수 Cs2CO3(5.19g, 15.(mmol) 및 무수 DMF(20㎖)를 충전시킨다. 반응 용액을 N2를 통해 15분 동안 통과시킨다. 중개 2에서 제조된 메틸 5-티오아세트아미도-1,3-벤젠디카복실레이트를 분량으로 가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 AcOEt(500㎖) 및 H2O(200㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 AcOEt(100㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 AcOEt 추출물을 포화 NaCO3용액(100㎖), H2O(100㎖), 간수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔시를 실리카 겔(용출제: CH2Cl2중의 5% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 수득한다. 수율 2.5g(53%).In a 100 ml oven dried round bottom flask equipped with a self-stirring bar and a reflux condenser, the above prepared mesylate (3.60 g, 5.70 mmol), anhydrous Cs 2 CO 3 (5.19 g, 15. (mmol)) and anhydrous DMF (20 mL) The reaction solution is passed through N 2 for 15 minutes, methyl 5-thioacetamido-1,3-benzenedicarboxylate prepared in intermediate 2 is added in portions and the reaction mixture is stirred at 50 ° C. Heat for 18 h The reaction mixture is partitioned between AcOEt (500 mL) and H 2 O (200 mL) The aqueous layer is extracted three times with AcOEt (100 mL) The mixed AcOEt extract is extracted with saturated NaCO 3 solution ( 100 ml), H 2 O (100 ml), brine (500 ml), dried over Na 2 SO 4 and filtered The solvent is removed in vacuo Silica gel (eluant: CH 2 Cl) Purification by column chromatography on 5% AcOEt in 2 ) yields the product, 2.5 g (53%).

단계 4: 메틸 5-(2-(5-하이드록시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실레이트Step 4: methyl 5- (2- (5-hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxyl Rate

자기 교반 바가 장착된 100㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 3에서 제조된 에스테르(2.60g, 3.17mmol) 및 무수 CH2Cl2(30㎖)를 충전시킨다. 반응 혼합물에 몇 분량의 TFA(25㎖)를 1분 동안 가한다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3500㎖중에 따르고, CH2Cl2(100㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 포화 Na2CO3용액(200㎖), H2O(200㎖), 간수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔(용출제: CH2Cl2중의 12.5% 내지 20% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득한다. 수율 1.5g(68%).A 100 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with ester (2.60 g, 3.17 mmol) prepared in step 3 and anhydrous CH 2 Cl 2 (30 ml). Several minutes of TFA (25 mL) is added to the reaction mixture for 1 minute. The reaction mixture is poured into 500 mL saturated NaHCO 3 and extracted three times with CH 2 Cl 2 (100 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts are washed with saturated Na 2 CO 3 solution (200 mL), H 2 O (200 mL), brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluant: 12.5% to 20% AcOEt in CH 2 Cl 2 ) to afford the product. Yield 1.5 g (68%).

단계 5:Step 5:

자기 교반 바가 장착된 25㎖ 환저 플라스크에 단계 4에서 제조된 에스테르(270mg, 0.40mmol), LiOH 수화물(3.3 당량), THF(3.6㎖), MeOH(1.2㎖) 및 H2O(1.2㎖)를 충전시킨다. 반응 혼합물은 용액중에 백색 고체 현탁으로 불균일하다. 4시간 동안 교반한 후, 3:1:1 = THF:MeOH:H2O의 추가 용매를 가하여, 투명한 용액으로 만든다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 아세트산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 다음, AcOEt(20㎖) 및 H2O(20㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 AcOEt(20㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 AcOEt 추출물을 H2O(20㎖), 간수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 아세톤/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 130mg(50%)을 수득한다.In a 25 ml round bottom flask equipped with a magnetic stir bar, the ester prepared in step 4 (270 mg, 0.40 mmol), LiOH hydrate (3.3 equiv), THF (3.6 ml), MeOH (1.2 ml) and H 2 O (1.2 ml) Charge it. The reaction mixture is heterogeneous with white solid suspension in solution. After stirring for 4 hours, an additional solvent of 3: 1: 1 = THF: MeOH: H 2 O is added to make a clear solution. The reaction mixture is acidified to pH 2 with 1N HCl solution, acidified to pH 4 with acetic acid and then partitioned between AcOEt (20 mL) and H 2 O (20 mL). The aqueous layer is extracted three times with AcOEt (20 mL). The combined AcOEt extracts are washed with H 2 O (20 mL), brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel and recrystallized from acetone / hexanes to give 130 mg (50%) of the title compound.

실시예 45Example 45

5-(2-(5-(3,5-디브로모)벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실산5- (2- (5- (3,5-dibromo) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1 , 3-dicarboxylic acid

단계 1: 메틸 5-(2-(5-(3,5-디브로모)벤질옥시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실레이트Step 1: Methyl 5- (2- (5- (3,5-dibromo) benzyloxy-1- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido Benzene-1,3-dicarboxylate

자기 교반 바 및 환류 콘덴서가 장착된 25㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 실시예 4의 단계 4에서 제조된 메틸 5-(2-(5-하이드록시-1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤젠-1,3-디카복실레이트(0.19g, 0.27mmol), KCO3200메쉬(2.4당량) 및 무수 아세토니트릴 7.5㎖중의 3,5-디브로모벤질 브로마이드(1.2당량)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 AcOEt(30㎖) 및 H2O(20㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 AcOEt(30㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 AcOEt 추출물을 간수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디클로로메탄중의 15% EtOAc를 사용한 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 0.20g(77%)를 수득한다.In a 25 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar and reflux condenser, methyl 5- (2- (5-hydroxy-1- (3,5-bis (trifluoro) prepared in step 4 of Example 4 was prepared. Methyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzene-1,3-dicarboxylate (0.19 g, 0.27 mmol), KCO 3 200 mesh (2.4 equiv) and 3,5 in 7.5 mL anhydrous acetonitrile Charge dibromobenzyl bromide (1.2 equiv). The reaction mixture is heated at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is partitioned between AcOEt (30 mL) and H 2 O (20 mL). The aqueous layer is extracted three times with AcOEt (30 mL). The combined AcOEt extracts are washed with brine (50 mL), dried over Na 2 S0 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel using 15% EtOAc in dichloromethane to give 0.20 g (77%) of product.

단계 2:Step 2:

실시예 44의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 단계 1에서 제조된 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 5 of example 44, the title compound is prepared from the ester prepared in step 1.

실시예 44에 기술된 방법을 따르되, 단 상응하는 알킬화제를 사용하여 표 4의 실시예 46 내지 50을 제조한다.The methods described in Example 44 were followed except that Examples 46 to 50 of Table 4 were prepared using the corresponding alkylating agents.

실시예 51Example 51

메틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-(4-벤질벤조일)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤조에이트Methyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (4-benzylbenzoyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzoate

디클로로메탄(2.3㎖)중에 4-벤질벤조산(0.19G, 0.91MMOL)을 용해시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드(0.16㎖, 1.82mmol)를 가하고, 디메틸포름아미드(0.5㎖)를 실온에서 가한다. 1시간 후, 반응물을 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하고, 고징공하에 2시간 동안 정치시킨다.4-benzylbenzoic acid (0.19 G, 0.91 MMOL) is dissolved in dichloromethane (2.3 mL), then oxalyl chloride (0.16 mL, 1.82 mmol) is added and dimethylformamide (0.5 mL) is added at room temperature. After 1 hour, the reaction is concentrated, azeotropically mixed with toluene, and left to stand for 2 hours under freezing.

실시예 17의 단계 6에서 제조된 에틸 3-(2-(5-벤질옥시)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트(0.038g, 0.65mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(8mg, 0.066mmol)을 디클로로메탄(1.2㎖)중에 용해시키고, 이어서 상기 제조된 디클로로메탄(0.5㎖)중의 산 클로라이드를 트리에틸아민(0.28㎖, 1.95mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 조물질을 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 표제 생성물 0.354g을 수득한다(81.7%, TLC = 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.4 Rf).Ethyl 3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.038 g, 0.65 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (8 mg, 0.066 mmol) prepared in step 6 of Example 17 Was dissolved in dichloromethane (1.2 mL), and then acid chloride in dichloromethane (0.5 mL) prepared above was added triethylamine (0.28 mL, 1.95 mmol). The reaction is stirred overnight at room temperature. The reaction is diluted with ethyl acetate and water, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude was purified on silica gel using 2: 1 hexanes: ethyl acetate to afford 0.354 g of the title product (81.7%, TLC = 0.4 Rf in 2: 1 hexanes: ethyl acetate).

실시예 52Example 52

3-(2-(5-벤질옥시-1-(4-벤질벤조일)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1- (4-benzylbenzoyl) indolinyl) methylthioacetamido) benzoic acid

실시예 51에서 제조된 에스테르(0.354g, 0.53mmol)를 THF(5.6㎖), 메탄올(5.6㎖)중에 용해시키고, 이어서 1N NaOH(4.2㎖)중에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시키고, 물로 희석시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 표제 생성물을 수득한다(0.32g, 94.4%, TLC = 1.5% 아세트산을 사용한 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3 Rf).The ester (0.354 g, 0.53 mmol) prepared in Example 51 was dissolved in THF (5.6 mL), methanol (5.6 mL) and then added in 1N NaOH (4.2 mL). The reaction mixture is stirred at rt overnight, concentrated, diluted with water, acidified to pH 5 with 10% HCl and extracted three times with ethyl acetate. The organic extract is dried over magnesium sulfate and concentrated to give the title product (0.32 g, 94.4%, 0.3 Rf in 2: 1 hexanes: ethyl acetate using TLC = 1.5% acetic acid).

실시예 51 및 52에 기술된 방법을 따라, 표 5의 실시예 53 내지 58을 제조한다.Following the methods described in Examples 51 and 52, Examples 53-58 of Table 5 were prepared.

실시예 59Example 59

3-(2-(5-벤질옥시-1-(2-나프톡시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)-4-메톡시벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -4-methoxybenzoic acid

단계 1: 메틸 3-(2-5-벤질옥시인돌리닐)메틸티오아세트아미도)-4-메톡시벤조에이트Step 1: Methyl 3- (2-5-benzyloxyindolinyl) methylthioacetamido) -4-methoxybenzoate

실시예 17의 단계 6에 기술된 방법을 따르되, 메틸 4-메톡시벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.Following the method described in step 6 of Example 17, the title compound is prepared using methyl 4-methoxybenzoate.

단계 2: 메틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-(2-나프톡시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도)-4-메톡시벤조에이트Step 2: Methyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido) -4-methoxybenzoate

단계 1에서 제조된 인돌 에스테르(0.22g, 0.45mmol), 2-나프톡시아세트산(0.11g, 0.53mmol), EDCI(0.10g, 0.53mmol) 및 DMAP(5mg, 0.04mmol)을 콘덴서가 장착된 플라스크에 중량으로 가하고, 질소를 플러슁시키고, 이어서 테트라하이드로푸란(5㎖)를 가하고, 반응물을 18시간 동안 환류시킨다. 반응물을 1/2 포화된 염화암모늄 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 정제없이 사용되는 백색 고체(0.30g, 100% 종)를 수득한다.Flask equipped with condenser indole ester (0.22 g, 0.45 mmol), 2-naphthoxyacetic acid (0.11 g, 0.53 mmol), EDCI (0.10 g, 0.53 mmol) and DMAP (5 mg, 0.04 mmol) prepared in step 1 Was added by weight, nitrogen was flushed, then tetrahydrofuran (5 mL) was added and the reaction was refluxed for 18 h. The reaction is diluted with 1/2 saturated ammonium chloride and ethyl acetate, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated to give a white solid (0.30 g, 100% species) which is used without purification.

단계 3:Step 3:

단계 2에서 제조된 에스테르(0.12g, 0.20mmol)를 THF/메탄올중에 용해시키고, 이어서 1N 수산화나트륨(0.8㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 추가로 45℃에서 5시간 동안 교반하고, 후처리하여, 수득된 황색 고체 0.12g을 예비 TLC(1% 아세트산을 사용한 1:1 헥산:에틸 아세테이트)를 경유하여 정제하여, 표제 생성물 0.12g을 수득한다(95%).The ester prepared in step 2 (0.12 g, 0.20 mmol) was dissolved in THF / methanol, then 1N sodium hydroxide (0.8 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours, further at 5 ° C 5 After stirring for hours and workup, 0.12 g of the yellow solid obtained are purified via preparative TLC (1: 1 hexanes: ethyl acetate with 1% acetic acid) to give 0.12 g (95%) of the title product.

실시예 59 또는 실시예 51 및 52에 기술된 방법에 따라, 표 5의 실시예 60 내지 63을 제조한다.According to the method described in Example 59 or Examples 51 and 52, Examples 60 to 63 of Table 5 were prepared.

실시예 64Example 64

3-(2-(5-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐)인돌리닐)메틸설포닐아세트아미도벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylsulfonylacetamidobenzoic acid

단계 1: 에틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐)인돌리닐)메틸설포닐아세트아미도벤조에이트Step 1: ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylsulfonylacetamidobenzoate

디클로로메탄(0.1㎖)중의 실시예 17의 단계 5에서 제조한 에틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-3급-부톡시카보닐)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트(0.05g, 0.09mmol)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(60% m-cPBA의 0.06g, 0.21mmol)을 실온에서 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 다음날, 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조 설폰(0.52g, 98%, TLC = 1:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.3 Rf)은 다음 단계에서 직접 사용된다.Ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1-tert-butoxycarbonyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.05) prepared in step 5 of Example 17 in dichloromethane (0.1 mL) g, 0.09 mmol) is added m-chloroperbenzoic acid (0.06 g of 60% m-cPBA, 0.21 mmol) at room temperature and the reaction is stirred overnight. The next day, the reaction was quenched with aqueous sodium bicarbonate solution, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. Crude sulfone (0.52 g, 98%, TLC = 0.3 Rf in 1: 1 hexanes: ethyl acetate) is used directly in the next step.

단계 2:Step 2:

실시예 59의 단계 3에 기술된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 3 of example 59, the title compound is prepared.

실시예 18에 기술된 방법에 따라 실시예 66 및 65를 제조한다.Examples 66 and 65 are prepared according to the method described in Example 18.

실시예 67Example 67

2-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)티오벤조산2- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) thiobenzoic acid

단계 1: 5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메티)프로필)페녹시아세틸)-2-하이드록시메틸인돌린Step 1: 5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethy) propyl) phenoxyacetyl) -2-hydroxymethylindolin

디이소프로필에틸아민(3.5㎖, 20.5mmol), DMAP(0.25g, 2.05mmol0 및 실시예 17의 단계 1에서 제조된 인돌 알콜(4.53g, 17.7mmol)을 질소로 플러슁된 플라스크에 칭량하고, 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(50㎖)중의 디-3급-아밀페녹시아세틸 클로라이드(20.5mmol)의 0℃ 용액을 캐뉼러를 통해 가한다. 생성된 용액을 실온까지밤새 가온시키고, 이어서 1/2 포화된 염화암모늄 및 CH2Cl2를 가하여 퀀칭시키고, 용액을 CH2Cl2를 사용하여 3회 추출하고, 혼합된 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 황생 발포체(10.4g)을 수득하고, 구배(헥산:에틸 아세테이트 7:1 내지 3:1 내지 1:1)를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 3.62g을 수득한다.Diisopropylethylamine (3.5 mL, 20.5 mmol), DMAP (0.25 g, 2.05 mmol) and indole alcohol (4.53 g, 17.7 mmol) prepared in step 1 of Example 17 were weighed into a flask flushed with nitrogen, Cool to 0 ° C. and add a 0 ° C. solution of di-tert-amylphenoxyacetyl chloride (20.5 mmol) in CH 2 Cl 2 (50 mL) via cannula. Then, quenched by addition of 1/2 saturated ammonium chloride and CH 2 Cl 2 , the solution was extracted three times with CH 2 Cl 2 , the mixed layers were dried over magnesium sulfate and concentrated to give a yellow foam (10.4). g) is obtained and purified by chromatography using a gradient (hexane: ethyl acetate 7: 1 to 3: 1 to 1: 1) to give 3.62 g of product.

단계 2: 2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐메틸메틸설포네이트Step 2: 2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinylmethylmethylsulfonate

단계 1에서 제조된 CH2Cl2(15㎖)중의 알콜(1.2g, 2.26mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.44㎖, 3.16mmol)을 가한다. 용액을 -50℃까지 냉각시키고, 이어서 메실 클로라이드(0.23㎖, 2.93mmol)를 가한다. 혼합물을 -50℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄으로 퀀칭시키고, 실온으로 가온시킨다. 혼합물을 CHCl3(50㎖)중에 넣고, 포화 중탄산나트륨(10㎖)로 1회, 간수(10㎖)로 1회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 생성물(1.19g, 86%)을 수득한다.To a solution of alcohol (1.2 g, 2.26 mmol) in CH 2 Cl 2 (15 mL) prepared in step 1 was added triethylamine (0.44 mL, 3.16 mmol). The solution is cooled to −50 ° C. and mesyl chloride (0.23 mL, 2.93 mmol) is then added. The mixture is stirred at −50 ° C. for 2 hours, quenched with saturated ammonium chloride and warmed to room temperature. The mixture was poured into CHCl 3 (50 mL), washed once with saturated sodium bicarbonate (10 mL) and once with brine (10 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated to give the product (1.19 g, 86%).

단계 3: 메틸 2-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오벤조에이트Step 3: Methyl 2- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthiobenzoate

탈기된 DMF(2㎖)중의 단계 2에서 제조된 메실레이트(0.54g, 0.89mmol)의 용액에 CsCO3(0.724g, 2.22mmol) 및 메틸 티오살리실레이트(0.134㎖, 0.98mmol)를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(20㎖)중에 넣고, 간수(3㎖)로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 크로마토그래피(구배, 헥산:에틸 아세테이트 15:1 내지 4:1)하여, 황색 오일로서 표제 화합물 0.53(86%)을 수득한다.To a solution of mesylate (0.54 g, 0.89 mmol) prepared in step 2 in degassed DMF (2 mL) is added CsCO 3 (0.724 g, 2.22 mmol) and methyl thiosalicylate (0.134 mL, 0.98 mmol). . The mixture is stirred for 4 hours, placed in ethyl acetate (20 mL), washed three times with brine (3 mL), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated. Chromatography (gradient, hexanes: ethyl acetate 15: 1 to 4: 1) affords 0.53 (86%) of the title compound as a yellow oil.

단계 4:Step 4:

실시예 59의 단계 3에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.Prepare by the method described in step 3 of Example 59 to provide the title compound.

실시예 67에 기술된 방법에 따라 실시예 68을 제조한다.Example 68 is prepared according to the method described in Example 67.

실시예 69Example 69

3-(N-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오에틸)아미노벤조산3- (N- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioethyl) aminobenzoic acid

실시예 59의 단계 3에 기술된 방법에 따르되, 중간생성물 15를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.Follow the method described in step 3 of Example 59, to prepare the title compound using Intermediate 15.

실시예 70Example 70

3-N-메틸-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메틸)프로필)페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도-4-메톡시벤조산3-N-Methyl- (2- (5-benzyloxy-1- (2,4-bis (1,1-dimethyl) propyl) phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methoxybenzoic acid

교반 바 및 질소 주입구가 장착된 100㎖ 오븐 건조된 3목 플라스크에 실시예 18에 기술된 방법을 사용하여 실시예 20의 합성에서 제조된 3-(2-(5-벤질옥시-1-(2,4-비스(1,1-디메티)프로필)-페녹시아세틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도-4-메톡시벤조에이트(581mg, 0.757mmol)를 충전시키고, THF 10㎖를 주입기를 통해 가한다. 생성된 황색 용액에 NaH(광유중의 60% 현탁액, 39mg, 0.975mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하여, 연한 현탁액을 수득한다. 메틸 요오디드(161mg, 1.14mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2일 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 후, 물(10㎖)을 가하고, 반포화된 염화암모늄 50㎖ 및 EtOAc 100㎖를 가한다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(50㎖)로 1회 추출한다. 혼합된 유기상을 건조(황산나트륨)시키고, 여과하고, 농축시켜, 오렌지색 오일로서 조 생성물 0.6g을 수득한다. 이 물질을 THF 15㎖ 및 메탄올 10㎖중에 용해시키고, 1N NaOH 용액 7㎖를 질소하에 가한다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 무수상태로 회전기상에서 농축시키고, 1N HCl 100㎖ 및 EtOAc 100㎖를 가한다. 층을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 조물질(0.565g)을 실리카 겔(용출제: 클로로포름 내지 클로로포름붕의 3% MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.415g, 70% 수율)을 수득한다.A 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2) prepared in the synthesis of Example 20 using the method described in Example 18 in a 100 ml oven dried three neck flask equipped with a stirring bar and a nitrogen inlet. , 4-bis (1,1-dimethy) propyl) -phenoxyacetyl) indolinyl) methylthioacetamido-4-methoxybenzoate (581 mg, 0.757 mmol) was charged and 10 ml of THF Put through. To the resulting yellow solution is added NaH (60% suspension in mineral oil, 39 mg, 0.975 mmol). The reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 1.5 hours to give a light suspension. Methyl iodide (161 mg, 1.14 mmol) is added and the reaction mixture is stirred at 25 ° C. for 2 days. After cooling to 0 ° C., water (10 ml) is added, 50 ml of half-saturated ammonium chloride and 100 ml of EtOAc. The layers are separated and the aqueous phase is extracted once with EtOAc (50 mL). The combined organic phases are dried (sodium sulfate), filtered and concentrated to yield 0.6 g of crude product as orange oil. This material is dissolved in 15 ml of THF and 10 ml of methanol, and 7 ml of 1N NaOH solution is added under nitrogen. After stirring at 25 ° C. for 2 hours, the reaction mixture is concentrated on a rotator anhydrous and 100 ml of 1N HCl and 100 ml of EtOAc are added. The layers are separated and the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The crude obtained (0.565 g) was purified by column chromatography on silica gel (eluant: 3% MeOH of chloroform to chloroform shelf) to afford the title compound (0.415 g, 70% yield).

실시예 70에 기술된 방법에 따르되, 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 71을 제조한다.According to the method described in Example 70, Example 71 is prepared using allyl bromide.

실시예 72Example 72

3-(2-(5-벤질옥시-1-(2-(4-피리디닐))에틸)인돌리디닐)메틸티오아세트아미도벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1- (2- (4-pyridinyl)) ethyl) indolidinyl) methylthioacetamidobenzoic acid

단계 1: 에틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-(2-(4-피리디닐)에틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트Step 1: ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2- (4-pyridinyl) ethyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

디클로로메탄(3.0㎖) 및 아세트산(2.0㎖)중의 실시예 17의 단계 6에서 제조된 3-(2-(5-벤질옥시)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트(0.30g, 0.63mmol)의 용액에 4-비닐피리딘(0.08㎖, 0.75mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 반포화 중탄산나트륨으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 2:1 헥산:에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배를 사용한 실리카 겔상에서 정제하여, 생성물 0.023g(25%, TLC = 에틸 아세테이트중의 0.7Rf)를 수득한다.3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.30 g, 0.63 mmol) prepared in step 6 of Example 17 in dichloromethane (3.0 mL) and acetic acid (2.0 mL). 4-vinylpyridine (0.08 mL, 0.75 mmol) was added to the solution. The reaction is stirred overnight at room temperature. The reaction is quenched with half saturated sodium bicarbonate, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude is purified on silica gel using a gradient of 2: 1 hexanes: ethyl acetate to 100% ethyl acetate to afford 0.023 g (25%, TLC = 0.7 Rf in ethyl acetate).

단계 2:Step 2:

실시예 59의 단계 3에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.Prepare by the method described in step 3 of Example 59 to provide the title compound.

실시예 73Example 73

3-(2-(5-벤질옥시-1-(2-나프틸)메틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조산3- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthyl) methyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoic acid

단계 1: 에틸 3-(2-(5-벤질옥시-1-(2-나프틸)메틸)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트Step 1: ethyl 3- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthyl) methyl) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate

실시예 17의 단계 6에서 제조된 3-(2-(5-벤질옥시)인돌리닐)메틸티오아세트아미도벤조에이트(0.2g, 0.42mmol), 2-(브로모메틸)나프탈렌(0.1g, 0.42mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2㎖)중의 탄산칼륨(0.17g, 1.26mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조물질을 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 정제하여, 생성물 0.22g을 수득한다(85%, TLC = 2:1 헥산:에틸 아세테이트중의 0.5Rf).3- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthioacetamidobenzoate (0.2 g, 0.42 mmol), 2- (bromomethyl) naphthalene (0.1 g, prepared in step 6 of Example 17) 0.42 mmol) and a mixture of potassium carbonate (0.17 g, 1.26 mmol) in N, N-dimethylformamide (2 mL) are stirred overnight at room temperature. The reaction is then diluted with ethyl acetate and water, extracted three times with ethyl acetate, dried over magnesium sulphate and concentrated. The crude is purified on silica gel using 2: 1 hexanes: ethyl acetate to give 0.22 g of product (85%, TLC = 0.5 Rf in 2: 1 hexanes: ethyl acetate).

단계 2:Step 2:

실시예 59의 단계 3에서 기술된 방법에 따라, 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 3 of example 59, the title compound is prepared.

실시예 73에 기술된 방법에 따라, 표 6의 실시예 74 및 75를 제조한다.According to the method described in Example 73, Examples 74 and 75 of Table 6 were prepared.

실시예 76Example 76

2-(2-(5-벤질옥시-1-(2-나프틸)메틸)인돌리닐)메틸티오벤조산2- (2- (5-benzyloxy-1- (2-naphthyl) methyl) indolinyl) methylthiobenzoic acid

단계 1: 2-(2-(5-벤질옥시-1-(1,1-디메틸)에톡시카보닐)인돌리닐)메틸 메틸설포네이트Step 1: 2- (2- (5-benzyloxy-1- (1,1-dimethyl) ethoxycarbonyl) indolinyl) methyl methylsulfonate

실시예 17의 단계 2에서 제조된 3급-부틸 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시메틸)인돌리닐포르메이트(6.72g, 19mmol)을 CH2Cl2(80㎖, 사용전에 MgSO4로 건조)중에 용해시킨다. 맑은 황생 용액을 건조-빙욕중에서 냉각시킨다. 이어서,Et3N(4.0㎖)을 가하고, 메탄설포닐 클로라이드(2.0㎖)를 가한다. 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동암 교반하고, 이어서 H2O로 퀀칭시킨다. 포화 NaHCO3(300㎖)으로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2로 2회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 무수상태로 증발시켜, 다음 단계에서 직접 사용되는 생성물(7.30g, 89.1% 수율)을 수득한다.Tert-butyl 1- (5-benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate (6.72 g, 19 mmol) prepared in step 2 of Example 17 was added CH 2 Cl 2 (80 mL, MgSO 4 before use). In the furnace). The clear yellow solution is cooled in a dry-ice bath. Then Et 3 N (4.0 mL) is added and methanesulfonyl chloride (2.0 mL) is added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at −40 ° C. and then quenched with H 2 O. Wash with saturated NaHCO 3 (300 mL) and extract the aqueous layer twice with CH 2 Cl 2 . The combined CH 2 Cl 2 layers are dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give the product (7.30 g, 89.1% yield) used directly in the next step.

단계 2: 메틸 2-(2-(5-벤질옥시-1-(1,1-디메틸)에톡시카보닐)인돌리닐)메틸티오벤조에이트Step 2: methyl 2- (2- (5-benzyloxy-1- (1,1-dimethyl) ethoxycarbonyl) indolinyl) methylthiobenzoate

단계 1에서 제조된 메실레이트(7.2g, 1.8mmol)을 DMF(50㎖)중에 용해시킨다. 맑은 갈색 용액을 아르곤을 사용하여 30분 동안 격렬하게 버블링시켜 탈기시킨다. 탄산세슘(13.8g)을 가하고, 메틸 티오살리실레이트(2.4㎖)를 가한다. 용액은 밝은 황색으로 변화되며, 현탁액을 밤새 교반한다. 메틸 티오살리실레이트(0.15㎖)를 반응을 종료시키기 위해 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 포하 NaHCO3(400㎖)를 가하여 퀀칭시키고, H2O(200㎖)로 역세척한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 무수상태로 증발시켜, 생성물(9.71g, 99%)을 수득한다.The mesylate (7.2 g, 1.8 mmol) prepared in step 1 is dissolved in DMF (50 mL). The clear brown solution is degassed by bubbling vigorously using argon for 30 minutes. Cesium carbonate (13.8 g) is added followed by methyl thiosalicylate (2.4 mL). The solution turns bright yellow and the suspension is stirred overnight. Methyl thiosalicylate (0.15 mL) is added to terminate the reaction and the mixture is stirred overnight. The reaction is then quenched with NaHCO 3 (400 mL) and backwashed with H 2 O (200 mL). The organic layer is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to give the product (9.71 g, 99%).

단계 3: 메틸 2-(2-(5-벤질옥시)인돌리닐)메틸티오벤조에이트Step 3: Methyl 2- (2- (5-benzyloxy) indolinyl) methylthiobenzoate

500㎖ 환저 플라스크에 에틸 아세테이트(75㎖, 사용전에 MgSO4로 건조)를 충전시킨다. HCl 기체를 버블링시키고, EtOAc/HCl 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 단계 2에서 제조된 메틸 에스테르(8.4g)을 EtOAc(25㎖, 사용전에 MgSO4로 건조)중에 용해시킨다. 이 용액을 주입기에 의해 HCl/EtOAc 용액으로 옮긴다. 용액이 붉은색으로 변하면, 빙욕중에 교반한다. 1시간 안에 백색 침전물이 나타나며, 반응이 완료시키기 위해 밤새 교반한다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 무수 EtOAc로 세척하고, 포화 NaHCO3(175㎖)중에 현탁시키고, EtOAc(400㎖)와 교반한다. 우유빛 에멀젼을 서서히 용해시키면, 혼합물이 맑은 용액으로 변한다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 혼합된 EtOAc층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 무수상태로 증발시켜, 생성물(6.06g, 90% 수율)을 수득한다.A 500 mL round bottom flask was charged with ethyl acetate (75 mL, dried over MgSO 4 before use). HCl gas is bubbled and EtOAc / HCl solution is cooled in an ice bath. The methyl ester (8.4 g) prepared in step 2 is dissolved in EtOAc (25 mL, dried over MgSO 4 before use). Transfer this solution to the HCl / EtOAc solution by injector. If the solution turns red, stir in an ice bath. A white precipitate appears in 1 hour and stirred overnight to complete the reaction. The solid is collected by filtration, washed with anhydrous EtOAc, suspended in saturated NaHCO 3 (175 mL) and stirred with EtOAc (400 mL). When the milky emulsion is slowly dissolved, the mixture turns into a clear solution. The layers are separated and the aqueous layer is extracted twice with EtOAc, the combined EtOAc layers are dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness to afford the product (6.06 g, 90% yield).

단계 4: 메틸 2-(2-(5-벤질옥시-1-(4-벤질)벤질)인돌리닐)메틸티오벤조에이트Step 4: methyl 2- (2- (5-benzyloxy-1- (4-benzyl) benzyl) indolinyl) methylthiobenzoate

50㎖ 환저 플라스크에서, 단계 3에서 제조된 에스테르(1g)을 DMF(6㎖)중에 용해시킨다. p-벤질벤질 브로마이드(1당량)를 가하고, KCO3(1당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응을 종료시키기 위해 p-벤질벤질 브로마이드(0.5당량)을 가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반한다. 종료 후, 반응물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 2회 추출한다. 유기층을 혼합하고, MgSO4로 건조시킨다. MgSO4를 여과시키고, 용매를 증발시켜 수득된 오일상 물질을 고진공하에 밤새 건조시켜, 생성물(1.59g, 109% 수율)을 수득한다.In a 50 ml round bottom flask, the ester (1 g) prepared in step 3 is dissolved in DMF (6 ml). p-benzylbenzyl bromide (1 equiv) is added followed by KCO 3 (1 equiv). The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. To terminate the reaction p-benzylbenzyl bromide (0.5 equiv) is added and the reaction stirred for a further 2 h. After completion, the reaction is diluted with H 2 O and extracted twice with EtOAc. The organic layers are mixed and dried over MgSO 4 . MgSO 4 is filtered and the oily material obtained by evaporating the solvent is dried under high vacuum overnight to give the product (1.59 g, 109% yield).

단계 5:Step 5:

50㎖ 환저 플라스크에서, 단계 4에서 제조딘 에스테르(1.52g)을 THF(10㎖)중에 용해시킨다. NaOH(1당량, 2N)을 가한 다음, MeOH(3㎖)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한다. 반응을 종료시키기 위하여 추가의 NaOH(0.3당량)을 가하고, 혼합물을 주말 내내 교반한다. 이어서, 산성화시키고, H2O로 희석하고, EtOAc로 2회 추출한다. 유기층을 혼합하고, MgSO4로 건조시킨다. MgSO4를 여과하고, 용매를 증발시키고, 고진공하에 건조시켜 붉은색 고체를 수득한다. 이 고체를 EtOAc중에 용해시키고, 헥산을 가하여 생성물을 침전시킨다. 생성된 고체를 여과시키고, 뒤섞인 여과 케이크를 여과물과 혼합하고, 무수상태로 증발시킨다. 이 물질을 EtOAc 및 EtOH로 처리한다. 생성된 고체를 여과하고, 이어서 EtOH중에 교반하면서 현탁시키고, 저온에서 가열한다. 이어서, 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하고, EtOH로 세척하여, 표제 생성물(280mg, 19% 수율)을 수득한다.In a 50 ml round bottom flask, the ester (1.52 g) prepared in step 4 is dissolved in THF (10 ml). NaOH (1 equiv, 2N) is added followed by MeOH (3 mL) and the reaction mixture is stirred overnight. Additional NaOH (0.3 equiv) is added to terminate the reaction and the mixture is stirred over the weekend. It is then acidified, diluted with H 2 O and extracted twice with EtOAc. The organic layers are mixed and dried over MgSO 4 . MgSO 4 is filtered off, the solvent is evaporated and dried under high vacuum to give a red solid. This solid is dissolved in EtOAc and hexane is added to precipitate the product. The resulting solid is filtered off and the intermingled filter cake is mixed with the filtrate and evaporated to dryness. This material is treated with EtOAc and EtOH. The resulting solid is filtered, then suspended with stirring in EtOH and heated at low temperature. Then cooled to room temperature. The suspension is filtered and washed with EtOH to give the title product (280 mg, 19% yield).

실시예 76에서 기술된 방법에 따라, 표 6의 실시예 77, 78 및 79를 제조한다.According to the method described in Example 76, Examples 77, 78 and 79 of Table 6 were prepared.

실시예 80Example 80

4-(1-(5-벤질옥시-2-(비스-2,4-트리플루오로메틸)벤질옥시메틸)인돌리닐)메틸벤조산4- (1- (5-benzyloxy-2- (bis-2,4-trifluoromethyl) benzyloxymethyl) indolinyl) methylbenzoic acid

단계 1: 메틸 1-(5-벤질옥시-2-(하이드록시메틸)인돌리닐)메틸벤조에이트Step 1: Methyl 1- (5-benzyloxy-2- (hydroxymethyl) indolinyl) methylbenzoate

DMF(20㎖)중에서 제조된 2-(5-벤질옥시)인돌리닐메탄올(3.21g, 12.6mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(2.88g, 14.5mmol) 및 탄산칼륨(1.77g, 사용전에 125℃로 가열)을 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응물을 H2O 100㎖로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 혼합된 EtOAc층을 무수상태로 증발시키고, 조생성물(5.66g)을 수득한다. 조물질을 헥산:에틸 아세테이트 3:1 내지 2:1을 사용한 실리카 겔상에서 정제한다. 적합한 분획을 혼합하고, 무수상태로 증발시키고, 고진공하에 추가로 건조시켜 생성물(3.00g, 64%)를 수득한다.2- (5-benzyloxy) indolinylmethanol (3.21 g, 12.6 mmol), methyl 4- (bromomethyl) benzoate (2.88 g, 14.5 mmol) and potassium carbonate (1.77 g) prepared in DMF (20 mL) , Heated to 125 ° C. before use), and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction is diluted with 100 mL of H 2 O and extracted three times with EtOAc. The combined EtOAc layers are evaporated to dryness to afford crude product (5.66 g). The crude is purified on silica gel using hexanes: ethyl acetate 3: 1 to 2: 1. Suitable fractions are mixed, evaporated to dryness and further dried under high vacuum to afford the product (3.00 g, 64%).

단계 2: 메틸 4-(1-(5-벤질옥시-2-(비스-2,4-트리플로오로메틸)벤질옥시메틸)인돌리닐)메틸벤조에이트Step 2: methyl 4- (1- (5-benzyloxy-2- (bis-2,4-trifluoromethyl) benzyloxymethyl) indolinyl) methylbenzoate

단계 1에서 제조된 에스테르(700mg) 및 비스-(2,4-트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(0.35㎖)를 DMF(5㎖)중에 용해시킨다. 생성된 맑은 황색 용액을 빙욕중에 냉각시키고, 이어서 NaH(85mg)를 소량으로 5분 간격으로 가한다. 현탁액을 0℃에서 4시간 동안 교반한다. 반응을 종료시키기 위하여, 추가로 2,4-비스(트리플루오로메틸)-벤질 브로마이드 0.35㎖를 가하고, 추가로 3시간 40분 동안 교반을 계속한다. 이어서, 반응물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출한다. 혼합된 EtOAc층을 증발시켜 수득한 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트 8:1을 소비한 실리카 겔상에서 정제한다. 적합한 분획을 혼합하고, 무수 상태로 증발시켜 생성물(0.417g, 38.2% 수율)을 수득한다.The ester (700 mg) and bis- (2,4-trifluoromethyl) benzyl bromide (0.35 mL) prepared in step 1 are dissolved in DMF (5 mL). The resulting clear yellow solution is cooled in an ice bath and then NaH (85 mg) is added in small portions at 5 minute intervals. The suspension is stirred at 0 ° C. for 4 hours. To complete the reaction, additionally 0.35 ml of 2,4-bis (trifluoromethyl) -benzyl bromide is added and stirring is continued for another 3 hours and 40 minutes. The reaction is then diluted with H 2 O and extracted three times with EtOAc. The crude product obtained by evaporation of the combined EtOAc layers was purified on silica gel which consumed hexanes: ethyl acetate 8: 1. Suitable fractions are mixed and evaporated to dryness to afford the product (0.417 g, 38.2% yield).

단계 3:Step 3:

실시예 76의 단계 5에 기술된 방법에 따라, 표제 화합물을 수득한다.According to the method described in step 5 of example 76, the title compound is obtained.

실시예 80에 기술된 방법에 따라, 표 6의 실시예 81 및 82를 제조한다.According to the method described in Example 80, Examples 81 and 82 of Table 6 were prepared.

실시예 83Example 83

5-(2-(1-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)인돌리닐)카복스아미도-1,3-벤젠디카복실산5- (2- (1- (2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxamido-1,3-benzenedicarboxylic acid

단계 1: 2-(1-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)인돌리닐)카복실산Step 1: 2- (1- (2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxylic acid

DMF(5㎖)중에 2-인돌리닐카복실산(0.43g, 2.6mmol)을 용해시키고, N2하에 0℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(60% 분산액의 0.26g, 6.5mmol)을 가하고, 1시간 동안 이 온도에서 교반을 계속한다. 이어사, 2.4-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(1.22㎖, 6.5mmol)을 가하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시킨다. 이어서, 반응물을 1/2 포화 염화암모늄/에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 조생성물을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하여, 에스테르 0.96g을 수득한다. 생성된 에스테르(0.87g, 0.141mmol)을 THF/메탄올중에 용해시키고, 이어서 1N 수산화나트륨(4.21㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 후처리시키고, 크로마토그래피(1% 아세트산을 사용한 7:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 생성물 0.58g을 수득한다.Dissolve 2-indolinylcarboxylic acid (0.43 g, 2.6 mmol) in DMF (5 mL), cool to 0 ° C. under N 2 , add sodium hydride (0.26 g, 6.5 mmol of 60% dispersion) and for 1 h Stirring is continued at this temperature. Then, 2.4-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (1.22 mL, 6.5 mmol) is added and the reaction is allowed to warm to room temperature overnight. The reaction is then diluted with 1/2 saturated ammonium chloride / ethyl acetate, the aqueous layer is extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography (hexane: ethyl acetate 9: 1) to give 0.96 g of ester. The resulting ester (0.87 g, 0.141 mmol) was dissolved in THF / methanol, then 1N sodium hydroxide (4.21 mL) was added and the resulting mixture was stirred for 2 h at room temperature, worked up and chromatographed (1%). Purification by 7: 1 hexanes: ethyl acetate with acetic acid) affords 0.58 g of product.

단계 2:Step 2:

단계 1에서 제조된 산(0.25g, 0.64mmol), EDCI(0.16g, 0.83mmol), DMAP(7mg, 0.06mmol0 및 디메틸 5-아미노이소프탈레이트(0.16g, 0.77mmol)을 THF(2㎖)중에 용해시키고, 16시간 동안 환류시키고, 수성 후처리 후, 조 생성물 0.33g을 수득한다. 에스테르(0.29g, 0.50mmol)을 THF/메탄올중에 용해시키고, 이어서 1N 수산화나트륨(1.5㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 후처리시키고, 크로마토그래피(1% 아세트산을 사용한 1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.22g을 수득한다.The acid (0.25 g, 0.64 mmol), EDCI (0.16 g, 0.83 mmol), DMAP (7 mg, 0.06 mmol0) and dimethyl 5-aminoisophthalate (0.16 g, 0.77 mmol) prepared in step 1 were added to THF (2 mL). After dissolving, refluxing for 16 hours, and after aqueous workup, 0.33 g of crude product are obtained: ester (0.29 g, 0.50 mmol) is dissolved in THF / methanol, then 1N sodium hydroxide (1.5 mL) is added, resulting in The resulting mixture was stirred for 16 h at room temperature, worked up and purified by chromatography (1: 1 hexanes: ethyl acetate with 1% acetic acid) to afford 0.22 g of the title compound.

실시예 84Example 84

N-메틸설포닐-2-(1-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)인돌리닐)카복스아미드N-methylsulfonyl-2- (1- (2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxamide

실시예 83의 단계 1에서 제조된 산(0.13g, 0.32mmol), EDCI(0.07g, 0.39mmol), DMAP(4mg, 0.03mmol) 및 메틸설폰아닐리드(0.04g, 0.39mmol)를 THF(5㎖)중에 용해시키고, 16시간 동안 환류시키고, 후처리 후에 수득물(0.16g)을 크로마트그래피(98:2 디클로로메탄:메탄올)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.04g(29%)을 수득한다.THF (5 mL) of acid (0.13 g, 0.32 mmol), EDCI (0.07 g, 0.39 mmol), DMAP (4 mg, 0.03 mmol) and methylsulfonanilide (0.04 g, 0.39 mmol) prepared in Example 1 of Example 83 ), Reflux for 16 hours, and after workup the product (0.16 g) is purified by chromatography (98: 2 dichloromethane: methanol) to afford 0.04 g (29%) of the title compound.

실시예 85Example 85

N-페닐설포닐-2-(1-(비스-2,4-트리플루오로메틸)벤질)인돌리닐)카복스아미드N-phenylsulfonyl-2- (1- (bis-2,4-trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) carboxamide

실시예 84에 기술된 방법에 따르되, 페닐설포닐아미드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in Example 84, the title compound is prepared using phenylsulfonylamide.

실시예 86Example 86

5-(2-(5-메톡시벤질옥시-1-(2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질)인돌리닐)메틸아미노카복스아미도-1,3-벤젠디카복실산5- (2- (5-methoxybenzyloxy-1- (2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) methylaminocarboxamido-1,3-benzenedicarboxylic acid

단계 1: 2-트리메틸실릴에틸 1-(5-벤질옥시-2-하이드록시메틸)인돌리닐포르메이트Step 1: 2-trimethylsilylethyl 1- (5-benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate

교반 바가 장착된 오븐 건조된 1ℓ환저 플라스크에 실시예 17의 단계 1에서 제조된 2-(5-벤질옥시)인돌리닐메탄올(33.2g, 130mmol), 2-(트리메틸실릴)에틸 p-니트로페닐 카보네이트(36.8g, 130mmol), NEt2(38㎖, 273mmol) 및 무수 DMF 300㎖를 충전시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 28시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한다. 생성된 용액을 진공하에 무수상태로 농축시키고, CH2Cl21ℓ및 포화 NaHCO3용액 200㎖를 가한다. 층을 분리하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 수득된 조물질(55.7g)을 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄중의 0 내지 5% MeOH)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물(33.5g, 60% 수율)을 수득한다.In an oven dried 1 L round bottom flask equipped with a stirring bar, 2- (5-benzyloxy) indolinylmethanol (33.2 g, 130 mmol), 2- (trimethylsilyl) ethyl p-nitrophenyl carbonate prepared in Step 1 of Example 17 was prepared. (36.8 g, 130 mmol), NEt 2 (38 mL, 273 mmol) and 300 mL of anhydrous DMF are charged. The reaction mixture is stirred at 60 ° C. for 28 hours and at room temperature overnight. The resulting solution is concentrated to dryness in vacuo and 1 L of CH 2 Cl 2 and 200 ml of saturated NaHCO 3 solution are added. The layers are separated and the organic phase is dried over Na 2 S0 4 , filtered and concentrated. The crude obtained (55.7 g) was purified by column chromatography on silica gel (eluant: 0-5% MeOH in dichloromethane) to give the product (33.5 g, 60% yield).

단계 2: 2-트리메틸실릴에틸 1-(5-하이드록시-2-하이드록시메틸)인돌리닐포르메이트Step 2: 2-trimethylsilylethyl 1- (5-hydroxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate

오븐 건조된 500㎖ 파 압력 플라스크에 단계 1에서 제조된 알콜(30g, 75mmol), Pd/C(10%, 2.2g), MeOH 100㎖ 및 EtOAc 300㎖를 충전시킨다. 파 장치에서 H 대기(50psi)하에 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 플로리실을 통해 여과한다. 여과물을 회전기상에서 무수상태로 농축시킨다. 수득된 조물질(24g)을 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄중의 0 내지 3% MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물(20.9g, 90% 수율)을 수득한다.An oven dried 500 mL wave pressure flask was charged with alcohol (30 g, 75 mmol), Pd / C (10%, 2.2 g), 100 mL MeOH and 300 mL EtOAc prepared in step 1. After stirring overnight in a wave apparatus under H atmosphere (50 psi), the reaction mixture is filtered through Florisil. The filtrate is concentrated to dryness on a rotary machine. The crude material (24 g) obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluant: 0-3% MeOH in dichloromethane) to give the product (20.9 g, 90% yield).

단계 3: 2-트리메틸실릴에틸 1-(5-(4-메톡시)벤질옥시-2-하이드록시메틸)인돌리닐포르메이트Step 3: 2-trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-hydroxymethyl) indolinylformate

교반 바가 장착된 오븐 건조된 1ℓ환저 플라스크에 단계 2에서 제조된 디올(27.1g, 87.7mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드(Aldrich, 15㎖, 110mmol), K2CO3(200메쉬, 30.4g, 220mmol), KI(Aldrich, 18.3g, 110mmol) 및 무수 아세토니트릴 800㎖을 충전시킨다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(800㎖) 및 CHCl3(1.5ℓ)를 가한다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl3(800㎖)로 추출한다. 혼합된 추출물을 물(200㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시킨다. 수득된 조물질(45g)을 실리카 겔(용출제: 헥산중의 20 내지 25% EtOAc) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 생성물(22.2g, 59% 수율)을 수득한다.In an oven dried 1 L round bottom flask equipped with a stirring bar, diol (27.1 g, 87.7 mmol) prepared in step 2, 4-methoxybenzyl chloride (Aldrich, 15 mL, 110 mmol), K 2 CO 3 (200 mesh, 30.4 g , 220 mmol), KI (Aldrich, 18.3 g, 110 mmol) and 800 mL of anhydrous acetonitrile are charged. The reaction mixture is heated to reflux for 4 hours. The solution is cooled to room temperature and water (800 mL) and CHCl 3 (1.5 L) are added. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with CHCl 3 (800 mL). The combined extracts are washed with water (200 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude obtained (45 g) was purified by column chromatography on silica gel (eluant: 20-25% EtOAc in hexanes) and recrystallized from EtOAc / hexanes to give the product (22.2 g, 59% yield). do.

단계 4: 2-트리메틸실릴에틸 1-(5-(4-메톡시)벤질옥시-2-브로모메틸)인돌리닐포르메이트Step 4: 2-trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-bromomethyl) indolinylformate

디클로로메탄 30㎖중의 단계 3에서 제조된 알콜 3.0g(6.4mmol)의 용액에 탄소 테트라브로마이드 2.53g(7.6mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 3.15g(7.6mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 퀀칭하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트 3:2를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1.51g을 수득한다.To a solution of 3.0 g (6.4 mmol) of alcohol prepared in step 3 in 30 ml of dichloromethane was added 2.53 g (7.6 mmol) of carbon tetrabromide and 3.15 g (7.6 mmol) of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane. do. The reaction is stirred at rt for 18 h. The reaction is quenched with saturated aqueous NH 4 Cl and the product is extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are washed with brine and dried over MgSO 4 . The crude product is purified by flash chromatography using hexanes: ethyl acetate 3: 2 to give 1.51 g of product.

단계 5: 2-트리메틸실릴에틸 1-(5-(4-메톡시)벤질옥시-2-아지도메틸)인돌리닐포르메이트Step 5: 2-trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-azidomethyl) indolinylformate

디메틸포름아미드 15㎖중의 단계 4에서 제조된 브로마이드 1.4g(2.6mmol)의 용액에 나트륨 아지드 0.51g(7.9mmol)을 가한다. 반응물을 75℃까지 가열하고, 18시간 동안 교반한다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트 4:1을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1.08g을 수득한다.To a solution of 1.4 g (2.6 mmol) of bromide prepared in step 4 in 15 ml of dimethylformamide was added 0.51 g (7.9 mmol) of sodium azide. The reaction is heated to 75 ° C. and stirred for 18 hours. The reaction is quenched with water and the product is extracted with ethyl acetate. The combined organic layers are washed with water, brine and dried over MgSO 4 . The crude product is purified by flash chromatography using hexanes: ethyl acetate 4: 1 to afford 1.08 g of product.

단계 6: 2-트리메틸실릴에틸 1-(5-(4-메톡시)벤질옥시-2-아미노메틸)인돌리닐포르메이트Step 6: 2-trimethylsilylethyl 1- (5- (4-methoxy) benzyloxy-2-aminomethyl) indolinylformate

에탄올 20㎖중의 단계 5에서 제조된 아지드 0.88g(1.9mmol)의 용액에 Pd/CaCO390mg(10중량%)을 가한다. 혼합물을 수소 대기하에 놓고, 18시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 유기상을 농축시킨다. 조생성물을 10% MeOH/CH2Cl2를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 0.717g을 수득한다.90 mg (10% by weight) of Pd / CaCO 3 is added to a solution of 0.88 g (1.9 mmol) of azide prepared in step 5 in 20 mL of ethanol. The mixture is placed under hydrogen atmosphere and stirred for 18 hours. The reaction is then filtered through a pad of celite and the organic phase is concentrated. The crude product is purified by flash chromatography using 10% MeOH / CH 2 Cl 2 to afford 0.717 g of product.

단계 7: 메틸 5-(2-(5-메톡시벤질옥시-1-(2-트리메틸실릴옥시)에톡시카보닐)인돌리닐)메틸아미노카복스아미도-1,3-벤젠디카복실레이트Step 7: methyl 5- (2- (5-methoxybenzyloxy-1- (2-trimethylsilyloxy) ethoxycarbonyl) indolinyl) methylaminocarboxamido-1,3-benzenedicarboxylate

디클로로메탄 5㎖중의 트리포스포겐 0.164g(0.6mmol)의 용액에 디클로로메탄 20㎖중의 디메틸-5-아미노이소프탈레이트 0.31g(1.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.39g(3.0mmol)의 용액을 주입 펌프를 경유하여 30분 간격으로 가한다. 반응물을 실온에서 1시간 종안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 5㎖중의 단계 6에서 제조된 아미노 0.64g(1.5mmol)의 용액을 분량으로 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 물로 퀀칭시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 포화 NaHCO3수용액, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 10% MeOH/CH2Cl2를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 0.78g을 수득한다.A solution of 0.31 g (1.5 mmol) of dimethyl-5-aminoisophthalate and 0.39 g (3.0 mmol) of diisopropylethylamine in 20 mL of dichloromethane was added to a solution of 0.164 g (0.6 mmol) of triphosphogen in 5 mL of dichloromethane. Add in 30 minute intervals via the infusion pump. The reaction was stirred for 1 hour at room temperature, then a solution of 0.64 g (1.5 mmol) of amino prepared in step 6 in 5 ml of dichloromethane was added in portions. The reaction is stirred for 2 hours and quenched with water. The product is extracted with ethyl acetate and the combined organic layers are washed with water, saturated aqueous NaHCO 3 , brine and dried over MgSO 4 . The crude product is purified by flash chromatography using 10% MeOH / CH 2 Cl 2 to afford 0.78 g of product.

단계 8: 메틸 5-(2-(5-메톡시벤질옥시)인돌리닐)메틸아미노카복스아미도-1,3-벤젠디카복실레이트Step 8: Methyl 5- (2- (5-methoxybenzyloxy) indolinyl) methylaminocarboxamido-1,3-benzenedicarboxylate

아세토니트릴 20㎖중의 단계 7에서 제조된 에스테르 0.485g(0.7mmol)의 용액에 THF중의 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 2.2㎖(2.2mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 간수로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 포화 수성 NH4Cl, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 5% MeOH/CH2Cl2를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 0.342g을 수득한다.To a solution of 0.485 g (0.7 mmol) of the ester prepared in step 7 in 20 mL of acetonitrile was added 2.2 mL (2.2 mmol) of a 1.0 M tetrabutylammonium fluoride solution in THF. The reaction is stirred at rt for 18 h. The reaction is quenched with brine and the product is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with saturated aqueous NH 4 Cl, brine and dried over MgSO 4 . The crude product is purified by flash chromatography using 5% MeOH / CH 2 Cl 2 to afford 0.342 g of product.

단계 9: 메틸 5-(2-(5-메톡시벤질옥시-1-(비스-2,4-트리플루오로메틸)벤질)인돌리닐)메틸아미노카복스아미도-1,3-벤젠디카복실레이트Step 9: Methyl 5- (2- (5-methoxybenzyloxy-1- (bis-2,4-trifluoromethyl) benzyl) indolinyl) methylaminocarboxamido-1,3-benzenedicarboxyl Rate

디메틸포름아미드 5㎖중의 단계 8에서 제조된 인돌린 디에스테르 0.15g(0.3mmol)의 용액에 2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 0.097g(0.3mmol) 및 탄산칼륨 0.12g(0.9mmol)을 가한다. 반응물을 물로 퀀칭시키고, 생성물을 에틸 에스테르로 추출한다. 혼합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 헥산:에틸 아세테이트 1:1을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 0.066g을 수득한다.To a solution of 0.15 g (0.3 mmol) of the indolin diester prepared in step 8 in 5 ml of dimethylformamide, 0.097 g (0.3 mmol) of 2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl bromide and 0.12 g (0.9) of potassium carbonate mmol) is added. The reaction is quenched with water and the product is extracted with ethyl ester. The combined organic layers are washed with water, brine and dried over MgSO 4 . The crude product is purified by flash chromatography using hexanes: ethyl acetate 1: 1 to afford 0.066 g of product.

단계 10:Step 10:

테트라하이드로푸란의 5㎖중의 단계 9에서 제조된 디에스테르 0.063g(0.1mmol)의 용액에 1.0N NaOH 용액 0.8㎖ 및 메탄올 0.5㎖를 가한다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 유기 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 물중에 현탁시키고, 10% HCl을 사용하여 pH 3까지 산성화사킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 조생성물을 5% MeOH/CH2Cl2를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.049g을 수득한다.To a solution of 0.063 g (0.1 mmol) of the diester prepared in step 9 in 5 ml of tetrahydrofuran were added 0.8 ml of 1.0 N NaOH solution and 0.5 ml of methanol. The reaction is stirred at rt for 18 h. The organic solvent is evaporated and the resulting solid is suspended in water and acidified to pH 3 with 10% HCl. The product is extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are washed with water, brine and dried over MgSO 4 . The crude product is purified by flash chromatography using 5% MeOH / CH 2 Cl 2 to afford 0.049 g of the title compound.

실시예 86에 기술된 방법에 따르되, 4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시메틸)벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 87을 제조한다.Example 87 is prepared following the method described in Example 86 using 4- (3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxymethyl) benzyl bromide.

중간체 1Intermediate 1

메틸 4-메톡시-3-티오아세트아미도벤조에이트Methyl 4-methoxy-3-thioacetamidobenzoate

단계 1: 비스(메틸-4-메톡시-3-디티오아세트아미도벤조에이트)Step 1: bis (methyl-4-methoxy-3-dithioacetamidobenzoate)

자기 교반 바가 장착된 2ℓ오븐 건조된 환저 플라스크에 디티오아세트산(10.2 내지 15.5g, 56 내지 85mmol) 및 무수 CH2Cl2(50㎖)를 충전시킨다. 옥살릴 클로라이드(2.1 몰당량)를 10분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 내지 5시간 동안 교반한다. 무수 CH2Cl2(300 내지 500㎖) 및 DMAP(0.1 몰당량)중의 메틸 4-메톡시-3-아미도벤조에이트(2.1 몰당량)를 실온에서 가한다. NEt3(4.2몰당량)를 30분 동안 적가한다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액(300㎖)으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트 = 5:1을 사용한 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 56%의 수율로 목적하는 생성물을 수득한다.A 2 L oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with dithioacetic acid (10.2-15.5 g, 56-85 mmol) and anhydrous CH 2 Cl 2 (50 mL). Oxalyl chloride (2.1 molar equivalents) is added dropwise for 10 minutes. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4-5 hours. Anhydrous CH 2 Cl 2 (300-500 mL) and methyl 4-methoxy-3-amidobenzoate (2.1 molar equivalents) in DMAP (0.1 molar equivalents) are added at room temperature. NEt 3 (4.2 molar equivalents) is added dropwise for 30 minutes. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture is washed twice with 1N HCl solution (300 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel using hexanes: ethyl acetate = 5: 1 to give the desired product in 56% yield.

단계 2:Step 2:

자기 교반 바가 장착된 1ℓ환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 디설파이드(15.7 내지 26.3g, 36.6 내지 57.5mmol) 및 PPh3(1.1 몰당량)을 충전시킨다. 반응물을 디옥산/H2O(4/1, 375 내지 500㎖)중에 현탁시키고, 농축된 HCl 용액(5방울)으로 가한다. 반응 혼합물을 모든 디설파이드가 소비될 때까지 40℃에서 가열한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 헥산:에틸 아세테이트 2:1을 사용한 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 즉시 정제하여, 89% 수율로 표제 생성물을 수득한다.A 1 L round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with the disulfide (15.7-26.3 g, 36.6-57.5 mmol) and PPh 3 (1.1 molar equivalents) prepared in step 1. The reaction is suspended in dioxane / H 2 O (4/1, 375-500 mL) and added to concentrated HCl solution (5 drops). The reaction mixture is heated at 40 ° C. until all disulfide is consumed. The solvent is removed in vacuo. The residue is immediately purified by column chromatography on silica gel using hexanes: ethyl acetate 2: 1 to afford the title product in 89% yield.

중간체 2Intermediate 2

메틸 5-티오아세트아미도-1,3-벤젠디카복실레이트Methyl 5-thioacetamido-1,3-benzenedicarboxylate

중간체 1에 기술된 방법에 따르되, 5-아미노-1,3-벤젠디카복실레이트를 사용하영 표제 화합물을 합성한다.Following the method described in Intermediate 1, the title compound is synthesized using 5-amino-1,3-benzenedicarboxylate.

중간체 3Intermediate 3

메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메톡시아세테이트Methyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2-methoxyacetate

단계 1: 메틸 2-(3-니트로-4-메톡시페닐)아세테이트Step 1: Methyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) acetate

기계적 교반 모터, 저온도 측정계 및 균등 적가 깔대기가 장착된 오븐 건조된 2ℓ3목 환저 플라스크에 아세트산 무수물(631㎖)을 충전시키고, -78℃까지 냉각시킨다. 증기 질산(Baker, 90%, 27㎖)을 CaCl2로 채워진 건조 튜브로 부호된 적가 깔대기를 경유하여 적가한다. 첨가가 완료된 후, 반응 온도를 1시간 동안 20℃까지 가온시킨다. 반응 혼합물을 -78℃까지 다시 냉각시키고, 적가 깔대기를 경유하여 4-메톡시페닐아세트산(50g, 0.28mmol)을 가한다. -50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 20분 동안 -30℃로 가온시키고, 이어서 다시 -50℃까지 냉각시킨다. 반응 혼합물을 H2O(500㎖)로 -50℃에서 퀀칭시키고, 실온까지 승온시키고, 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(500㎖) 및 H2O 사이에서 분할한다. 수성층을 CH2Cl2(500㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 진공하에 농축시켜, 황색 오일을 수득한다.2M NaOH(2ℓ) 용액을 서서히 가하고, 0℃까지 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(500㎖) 및 H2O 사이에서 분할한다. 수성층을 CH2Cl2(500㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 2M NaOH 용액(1ℓ)과 1시간 동안 교반한다. 층을 분리하고, 유기층을을 H2O(500㎖), 간수(500㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한다. 용매를 진공하에 제거하여, 밝은 황색 고체로서 조생성물(56g)을 수득한다. MeOH(600㎖)로부터 재결정화에 의해 정제하여 생성물을 수득한다. 수율 48g(77%).An oven dried 2 L3 neck round bottom flask equipped with a mechanical stirring motor, a low temperature gauge and an equal dropping funnel was charged with acetic anhydride (631 mL) and cooled to -78 ° C. Steam nitric acid (Baker, 90%, 27 mL) is added dropwise via a dropping funnel labeled with a dry tube filled with CaCl 2 . After the addition is complete, the reaction temperature is warmed to 20 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is cooled back down to -78 ° C and 4-methoxyphenylacetic acid (50 g, 0.28 mmol) is added via a dropping funnel. After 1 hour of stirring at -50 ° C, the reaction mixture is warmed to -30 ° C for 20 minutes and then cooled back to -50 ° C. The reaction mixture is quenched with H 2 O (500 mL) at −50 ° C., warmed to room temperature and stirred for 0.5 h. The reaction mixture is partitioned between CH 2 Cl 2 (500 mL) and H 2 O. The aqueous layer is extracted three times with CH 2 Cl 2 (500 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts are concentrated in vacuo to give a yellow oil. 2M NaOH (2 L) solution is added slowly, cooled to 0 ° C. and stirred at rt overnight. The reaction mixture is partitioned between CH 2 Cl 2 (500 mL) and H 2 O. The aqueous layer is extracted three times with CH 2 Cl 2 (500 mL). The mixed CH 2 Cl 2 extract is stirred with 2M NaOH solution (1 L) for 1 hour. The layers are separated and the organic layer is washed with H 2 O (500 mL), brine (500 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo to yield crude product 56g as a light yellow solid. Purification by recrystallization from MeOH (600 mL) affords the product. Yield 48 g (77%).

단계 2: 메틸 2-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-하이드록시아세테이트Step 2: Methyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-hydroxyacetate

자기 교반 바가 장착된 25㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단게 1에서 제조된 에스테르(2.3g, 10mmol) 및 무수 THF(100㎖)를 충전한다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, NaN(SiMe3)2(THF중의 1.0M, 12㎖, 12mmol)의 용액을 10분 동안 적가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 진보라색 용액을 THF 50㎖중의 시판되는 (1S)-(+)-(10-캄포설포닐)옥사지리딘(1.7g) 및 (1R)-(-)-(10-캄포설포닐)옥사지리딘(1.7g)의 혼합에 의해 제조된 라세미체 캄포 설포닐옥사지리딘(3.4g, 15mmol)의 용액을 적가한다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(45㎖)를 사용하여 -78℃에서 퀀칭한 다음, 실온으로 가온시킨다. 반응 혼합물을 에테르(250㎖) 및 H2O(50㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 에테르(250㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 에테르 추출물을 간수(250㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔(용출제: 헥산중의 50% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다. 수율 2.2g(88%).A 25 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with ester (2.3 g, 10 mmol) prepared in step 1 and anhydrous THF (100 ml). The reaction mixture is cooled to −78 ° C. and a solution of NaN (SiMe 3 ) 2 (1.0 M in THF, 12 mL, 12 mmol) is added dropwise for 10 minutes. After stirring for 30 min at -78 [deg.] C., the progressive purple solution was added commercially available (1S)-(+)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine (1.7 g) and (1R)-(- A solution of racemate camphor sulfonyloxaziridine (3.4 g, 15 mmol) prepared by mixing)-(10-camphorsulfonyl) oxaziridine (1.7 g) is added dropwise. After stirring for 30 min at -78 ° C, the reaction mixture is quenched at -78 ° C with saturated NH 4 Cl solution (45 mL) and then warmed to room temperature. The reaction mixture is partitioned between ether (250 mL) and H 2 O (50 mL). The aqueous layer is extracted three times with ether (250 mL). The combined ether extracts are washed with brine (250 mL), dried over Na 2 S0 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (eluant: 50% AcOEt in hexanes) affords the desired product. Yield 2.2 g (88%).

단계 3: 메틸 2-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-메톡시아세테이트Step 3: Methyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-methoxyacetate

자기 교반 바가 장착된 10㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 2에서 제조된 알콜(0.30g, 1.24mmol), AgO(0.68g, 3.0mmol) 및 톨루엔(3㎖을 충전시킨다. 여기에 CH3I(0.36g, 5.75mmol)를 적가한다. 반응 플라스크를 단단하게 닫고, 초음파 챔버에 놓는다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서, 18시간 동안 초음파 처리한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 무수상태로 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔(용출제: 헥산중의 30% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다. 수율 0.26g(82%).A 10 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with alcohol (0.30 g, 1.24 mmol), AgO (0.68 g, 3.0 mmol) and toluene (3 ml) prepared in step 2. It was charged with CH 3 I ( 0.36 g, 5.75 mmol) is added dropwise, the reaction flask is tightly closed and placed in an ultrasonic chamber The reaction mixture is sonicated for 18 hours with stirring at room temperature The reaction mixture is filtered through celite and dried under vacuum. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluant: 30% AcOEt in hexane) to give the desired product, yield 0.26 g (82%).

단계 4:Step 4:

자기 교반 바 및 수소 벌룬 및 물 흡입기가 연결된 3구 어댑터가 장착된 100㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 질소 화합물(0.7g, 2.6mmol), 탄소상의 5% Pd(10중량%) 및 MeOH(20㎖)를 충전시킨다. 반응 플라스크를 물 흡입기를 경유하여 진공하에 놓고, H2를 채운다. 이것을 3회 반복한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 양성 H2압력하에 모든 출발 물질이 반응될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 무수상태로 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.57g, 97%)을 수득한다.In a 100 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar and a three-neck adapter with hydrogen balloon and water inhaler, nitrogen compounds (0.7 g, 2.6 mmol), 5% Pd (10% by weight) on carbon and MeOH (20 ml) ). The reaction flask is placed under vacuum via a water inhaler and filled with H 2 . Repeat this three times. The reaction mixture is stirred for 18 hours under positive H 2 pressure until all the starting materials have reacted. The reaction mixture is filtered through celite and concentrated to dryness in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel using 10% ethyl acetate in dichloromethane to afford the title compound (0.57 g, 97%).

중간체 4Intermediate 4

메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-3급-부틸디메틸실릴옥시아세테이트Methyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2-tert-butyldimethylsilyloxyacetate

자기 교반 바가 장착된 25㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 중간체 3의 단계 2에서 제조된 알콜(0.30g, 1.24mmol) 및 무수 CH2Cl2(10㎖)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 2,6-루티딘(NaOH 펠럿으로 건조, 0.36㎖, 3.11mmol)을 가한 다음, BuMe2SiOTf(0.43㎖, 1.87mmol)을 가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(20㎖) 및 H2O(15㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 CH2Cl2(20㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 간수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔(용출제: 헥산중의 30% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 생성물을 수득한다. 수율 0.42g(95%).A 25 mL oven dried round bottom flask equipped with a magnetic stir bar was charged with alcohol (0.30 g, 1.24 mmol) and anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) prepared in step 2 of intermediate 3. The reaction mixture is cooled to 0 ° C., 2,6-lutidine (dry with NaOH pellets, 0.36 mL, 3.11 mmol) is added followed by BuMe 2 SiOTf (0.43 mL, 1.87 mmol). After stirring for 30 min at 0 ° C., the reaction mixture is partitioned between CH 2 Cl 2 (20 mL) and H 2 O (15 mL). The aqueous layer is extracted three times with CH 2 Cl 2 (20 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts are washed with brine (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (eluant: 30% AcOEt in hexanes) affords the desired product. Yield 0.42 g (95%).

단계 2:Step 2:

중간체 3의 단계 4에 기술된 방법에 따라 단계 1의 질소 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared from the nitrogen compound of step 1 according to the method described in step 4 of intermediate 3.

중간체 5Intermediate 5

메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세테이트Methyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) acetate

중간체 3의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 중간체 3의 단계 1에서 제조된 니트로 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 4 of intermediate 3, the title compound is prepared from the nitro compound prepared in step 1 of intermediate 3.

중간체 6Intermediate 6

메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-메틸아세테이트Methyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2-methylacetate

단계 1: 메틸 2-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-메틸아세테이트Step 1: Methyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-methylacetate

자기 교반 바가 장착된 25㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 재증류한 디이소프로필아민(0.84㎖, 6.0mmol) 및 무수 THF(10㎖)를 충전시키고, 0℃로 냉각시킨다. n-BuLi(헥산중의 2.5M, 2.4㎖, 6.0mmol)의 용액을 5분 동안 적가한다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 온도를 -78℃로 냉각시키고, THF 10㎖중의 중간체 3의 단계 1에서 제조된 에스테르(1.13g, 5.0mmol)의 용액을 가한다. -78℃에서 45분 동안 교반한 후, 디메틸설페이트(1.60g, 12.5mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(50㎖) 및 H2O(50㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 CH2Cl2(50㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 간수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔(용출제: 헥산중의 30% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 0.7g(58%)을 수득한다.A 25 mL oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with diisopropylamine (0.84 mL, 6.0 mmol) and anhydrous THF (10 mL) and cooled to 0 ° C. A solution of n-BuLi (2.5 M in hexane, 2.4 mL, 6.0 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After stirring at 0 ° C. for 15 minutes, the reaction temperature is cooled to −78 ° C. and a solution of the ester (1.13 g, 5.0 mmol) prepared in step 1 of intermediate 3 in 10 ml of THF is added. After 45 min of stirring at -78 ° C, dimethylsulfate (1.60 g, 12.5 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture is partitioned between CH 2 Cl 2 (50 mL) and H 2 O (50 mL). The aqueous layer is extracted three times with CH 2 Cl 2 (50 mL). The combined CH 2 Cl 2 extracts are washed with brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. Purification by column chromatography on silica gel (eluant: 30% AcOEt in hexanes) affords 0.7 g (58%) of product.

단계 2:Step 2:

중간매기 3의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 단계 1에서 제조된 니트로 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 4 of intermediate 3, the title compound is prepared from the nitro compound prepared in step 1.

중간체 7Intermediate 7

메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2-알릴아세테이트Methyl 2- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2-allyl acetate

단계 1 : 메틸 2-(3-니트로-4-메톡시페닐)-2-알릴아세테이트Step 1: Methyl 2- (3-nitro-4-methoxyphenyl) -2-allyl acetate

중간체 6의 단계 1에 기술된 방법에 따르되, 알릴 브로마이드를 사용하여, 중간체 3의 단계 1에서 제조된 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared from the ester prepared in step 1 of intermediate 3, using the method described in step 1 of intermediate 6, using allyl bromide.

단계 2:Step 2:

자기 환류 바가 장착된 25㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 에스테르(0.30g, 1.13mmol), SnCl22H2O(1.28g, 5.66mmol) 및 EtOH(5㎖)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물(20㎖)중에 따르고, 포화 Na2CO3용액을 사용하여 pH 8로 염기성화시킨다. AcOEt(50㎖)를 가한다. 생성된 에멀젼을 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여과물을 AcOEt(20㎖) 및 H2O(15㎖) 사이에서 분할한다. 수성층을 AcOEt(50㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 AcOEt 추출물을 간수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 실리카 겔(용출제: CH2Cl2중의 10% AcOEt) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. 수율 0.16g (60%).A 25 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic reflux bar was charged with ester (0.30 g, 1.13 mmol), SnCl 2 2H 2 O (1.28 g, 5.66 mmol) and EtOH (5 mL) prepared in step 1. The reaction mixture is heated at 70 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature, poured into ice / water (20 mL) and basified to pH 8 with saturated Na 2 CO 3 solution. AcOEt (50 mL) is added. The resulting emulsion is filtered through celite. The filtrate is partitioned between AcOEt (20 mL) and H 2 O (15 mL). The aqueous layer is extracted three times with AcOEt (50 mL). The combined AcOEt extracts are washed with brine (50 mL), dried over Na 2 S0 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluant: 10% AcOEt in CH 2 Cl 2 ) to afford the title compound. Yield 0.16 g (60%).

중간체 8Intermediate 8

2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세트산2,4-bis (1,1-dimethylpropyl) phenoxyacetic acid

디메틸포름아미드(100㎖)중의 2,4-비스(1,1-디메틸)프로필페놀(12g, 51.2mmol)을 -30℃에서 냉각시키고, 고체 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(12.3g, 61.5mmol)으로 처리하고, 30분 동안 교반한 다음, 메틸 브로모아세테이트(5.7㎖, 61.5mmol)을 가하고, 반응물을 1식간 동안 상기 온도에서 교반하고, 5시간 후에 냉각조를 제거하고, 후처리하여 황색 오일(16.6g, 100%)을 수득한다. 오일을 THF/메탄올중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨(155㎖)으로 처리하고, 48시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시키고, 물로 희석하고, 농축된 HCl로 pH 4까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시킨다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물 12.85g을 수득한다(86%).2,4-bis (1,1-dimethyl) propylphenol (12 g, 51.2 mmol) in dimethylformamide (100 mL) was cooled at -30 ° C and solid potassium bis (trimethylsilyl) amide (12.3 g, 61.5 mmol) ), Stirred for 30 minutes, then methyl bromoacetate (5.7 mL, 61.5 mmol) was added, the reaction was stirred at this temperature for 1 hour, the cooling bath was removed after 5 hours and worked up to yellow Oil (16.6 g, 100%) is obtained. The oil is dissolved in THF / methanol, treated with 1N sodium hydroxide (155 mL) and stirred for 48 hours. The reaction is concentrated, diluted with water, acidified to pH 4 with concentrated HCl, extracted four times with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. Recrystallization from ethyl acetate and hexanes gave 12.85 g (86%) of the title compound.

중간체 9Intermediate 9

4-벤질페녹시아세트산4-benzylphenoxy acetic acid

중간체 8에 기술된 방법에 따라, 4-벤질페놀로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in intermediate 8, the title compound is prepared from 4-benzylphenol.

중간체 10Intermediate 10

2-나프톡시아세트산2-naphthoxyacetic acid

중간체 8에 기술된 방법에 따라, 2-나프톨로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in intermediate 8, the title compound is prepared from 2-naphthol.

중간체 11Intermediate 11

3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시아세트산3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxyacetic acid

중간체 8에 기술된 방법에 따라, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페놀로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in intermediate 8, the title compound is prepared from 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol.

중간체 12Intermediate 12

메틸 5-아미노-3-(N,N-디메틸)카바모일벤조에이트Methyl 5-amino-3- (N, N-dimethyl) carbamoylbenzoate

단계 1: 메틸 5-니트로-(N,N-디메틸)카바모일벤조에이트Step 1: Methyl 5-nitro- (N, N-dimethyl) carbamoylbenzoate

자기 교반 바가 장착된 100㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 5-니트로-3-메톡시카보닐벤조산(3.15g, 10mmol), DMF(1 방울), 무수 CH2Cl2(70㎖) 및 옥살릴 클로라이드(3.7㎖, 42.3mmol)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여, 백색 고체로서 산 클로라이드를 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 즉시 다음 단계에서 이용한다.In a 100 ml oven dried round bottom flask equipped with a magnetic stir bar, 5-nitro-3-methoxycarbonylbenzoic acid (3.15 g, 10 mmol), DMF (1 drop), anhydrous CH 2 Cl 2 (70 ml) and oxalyl chloride (3.7 mL, 42.3 mmol) is charged. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The solvent is removed in vacuo to yield acid chloride as a white solid. It is used immediately in the next step without further purification.

자기 교반 바가 장착된 오븐 건조된 환저 플라스크에 상기 제조된 산 클로라이드(14mmol), 무수 CH2Cl2(50㎖) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(70mmol)를 충전시킨다. NEt3(2㎖, 144mmol)을 적가한다. 실온에서 30 내지 60분 동안 교반한 후, 과량의 NEt3(1㎖, 72mmol)을 가하고, 교반을 계속한다. 30 내지 60분 후, 용액을 포화 Na2CO3용액(20㎖)으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거하여, 생성물 3.3g을 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.An oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with the acid chloride (14 mmol), anhydrous CH 2 Cl 2 (50 mL) and dimethylamine hydrochloride (70 mmol) prepared above. NEt 3 (2 mL, 144 mmol) is added dropwise. After stirring at room temperature for 30-60 minutes, excess NEt 3 (1 mL, 72 mmol) is added and stirring is continued. After 30 to 60 minutes, the solution is washed twice with saturated Na 2 CO 3 solution (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo to yield 3.3 g of product. This is used in the next step without further purification.

단계 2:Step 2:

중간체 3의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 단계 1에서 제조된 니트로 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 4 of intermediate 3, the title compound is prepared from the nitro compound prepared in step 1.

중간체 13Intermediate 13

메틸 5-아미노-3-아세틸벤조에이트Methyl 5-amino-3-acetylbenzoate

단계 1: 메틸 5-니트로-3-아세틸벤조에이트Step 1: Methyl 5-nitro-3-acetylbenzoate

자기 교반 바가 장착된 250㎖ 오븐 건조된 환저 플라스크에 디-3급-부틸 말로네이트(2.16g, 10mmol), 무수 톨루엔(50㎖) 및 NaH(광유중의 60% 현탁액, 0.88g, 22mmol)를 충전시킨다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한다. 무수 톨루엔(20㎖)중의 중간체 12의 단계 1에서 제조된 메틸 5-니트로-3-클로로포밀벤조에이트(10mmol)를 가하고, 2시간 동안 가열을 계속한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, p-톨루엔설폰산(0.21g, 1.2mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 여과하고, 오일 잔사를 톨루엔으로 백색 고체가 없어질 때까지 세척한다. 여과물을 혼합하고, 용매를 진공하에 제거한다. 생성된 오일을 무수 톨루엔(50㎖)중에 용해시키고, p-톨루엔설폰산(0.3g, 1.74mmol)을 가한다. 18시간 동안 환류가열한 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 Na2CO3용액(25㎖)으로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 실리카 겔(용출제: CH2Cl2) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물을 수득한다. 수율 1.06g(50%).In a 250 ml oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar, di-tert-butyl malonate (2.16 g, 10 mmol), toluene anhydrous (50 ml) and NaH (60% suspension in mineral oil, 0.88 g, 22 mmol) Charge it. The reaction mixture is heated at 80 ° C. for 1 hour. Methyl 5-nitro-3-chloroformylbenzoate (10 mmol) prepared in step 1 of intermediate 12 in anhydrous toluene (20 mL) is added and heating is continued for 2 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and p-toluenesulfonic acid (0.21 g, 1.2 mmol) is added. The resulting mixture is filtered and the oil residue is washed with toluene until there is no white solid. The filtrates are mixed and the solvent is removed in vacuo. The resulting oil is dissolved in toluene anhydrous (50 mL) and p-toluenesulfonic acid (0.3 g, 1.74 mmol) is added. After heating to reflux for 18 hours, the reaction mixture is cooled to room temperature, washed twice with saturated Na 2 CO 3 solution (25 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The crude is purified by column chromatography on silica gel (eluant: CH 2 Cl 2 ) to afford the product. Yield 1.06 g (50%).

단계 2:Step 2:

중간체 3의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 단계 1에서 제조된 니트로 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 4 of intermediate 3, the title compound is prepared from the nitro compound prepared in step 1.

중간체 14Intermediate 14

메틸 5-아미노-3-(1-3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸벤조에이트Methyl 5-amino-3- (l-tert-butyldimethylsilyloxy) ethylbenzoate

단계 1: 메틸 5-니트로-3-(1-하이드록시)에틸벤조에이트Step 1: Methyl 5-nitro-3- (1-hydroxy) ethylbenzoate

자기 교반 바가 장착된 오븐 건조된 환저 플라스크에 중간체 13의 단계 1에서 제조된 화합물 메틸 5-니트로-3-아세틸벤조에이트(0.5g), BH3THF(THF중의 1M 용액, 5 몰당량) 및 무수 THF를 충전시킨다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, H2O(20㎖)를 가하고, 용액을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 H2O(20㎖)중에 넣고, CHCl3(100㎖)로 3회 추출한다. 혼합된 CHCl3추출물을 포화 Na2CO3용액(20㎖)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득한다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용한다.In an oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar the compound methyl 5-nitro-3-acetylbenzoate (0.5 g) prepared in step 1 of intermediate 13, BH 3 THF (1M solution in THF, 5 molar equivalents) and anhydrous Charge THF. After stirring for 24 hours at room temperature, H 2 O (20 mL) is added and the solution is concentrated in vacuo. The residue is taken up in H 2 O (20 mL) and extracted three times with CHCl 3 (100 mL). The combined CHCl 3 extracts are washed with saturated Na 2 CO 3 solution (20 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo to yield the product. This is used in the next step without further purification.

단계 2: 메틸 5-니트로-3-(1-3급-부틸디메틸실릴옥시)에틸벤조에이트Step 2: Methyl 5-nitro-3- (l-butyldimethylsilyloxy) ethylbenzoate

자기 교반 바가 장착된 오븐 건조된 환저 플라스크에 단계 1에서 제조된 알콜(0.5g, 5mmo), 3급-BuMe2SiCl(1.3몰당량), 이미다졸(2.15몰당량) 및 무수 THF를 충전시킨다. 실온에서 28시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 H2O(50㎖)중에 넣고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한다. 용매를 진공하에 제거한다. 조물질을 헥산중의 25% 내지 50% 디클로로메탄을 사용한 실리카 겔 상에서 정제하여, 생성물(0.69g, 91%)을 수득한다.An oven dried round bottomed flask equipped with a magnetic stir bar was charged with alcohol (0.5 g, 5 mmol), tert-BuMe 2 SiCl (1.3 molar equivalents), imidazole (2.15 molar equivalents) and anhydrous THF prepared in step 1. After stirring for 28 hours at room temperature, the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in H 2 O (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and filtered. The solvent is removed in vacuo. The crude is purified on silica gel with 25% to 50% dichloromethane in hexanes to give the product (0.69 g, 91%).

단계 3:Step 3:

중간체 3의 단계 4에 기술된 방법에 따라, 단계 2로부터 제조된 니트로 화합물로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 4 of intermediate 3, the title compound is prepared from the nitro compound prepared from step 2.

중간체 15Intermediate 15

메틸-4-메톡시-3-(2-티오에틸)아미노벤조에이트Methyl-4-methoxy-3- (2-thioethyl) aminobenzoate

단계 1: 비스(2-브로모에틸)디설파이드Step 1: bis (2-bromoethyl) disulfide

디티오에탄올(0.79㎖, 6.48mmol), 탄소 테트라브로마이드(4.3g, 13.0mmol) 및 1,3 비스(디페닐포스피노)프로판(5.34g, 13.0mmol)을 플라스크에 칭량하고, 질소를 사용하여 플러쉬시키고, CH2Cl2(15㎖)에 넣고, 16시간 동안 교반하고, 1/2 포화 염화암모늄에 따라 후처리하고, CH2Cl2로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 수득된 조 생성물(9.0g)을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 9:1)하여 생성물 1.49g을 수득한다.Dithioethanol (0.79 mL, 6.48 mmol), carbon tetrabromide (4.3 g, 13.0 mmol) and 1,3 bis (diphenylphosphino) propane (5.34 g, 13.0 mmol) were weighed into a flask and using nitrogen Flushed, poured into CH 2 Cl 2 (15 mL), stirred for 16 h, worked up with 1/2 saturated ammonium chloride, extracted three times with CH 2 Cl 2 , dried over magnesium sulfate and concentrated to The crude product (9.0 g) obtained is chromatographed (hexane: ethyl acetate 9: 1) to give 1.49 g of product.

단계 2: 비스-(메틸-4-메톡시-3-(2-디티오에틸)아미노벤조에이트Step 2: Bis- (methyl-4-methoxy-3- (2-dithioethyl) aminobenzoate

단계 1에서 제조된 브로마이드(0.39mg, 1.387mmol) 및 메틸 3-아미노-4-메톡시 벤조에이트(1.00g, 5.51mmol)을 플라스크에 가하고, 질소로 플러쉬시키고, DMF(5㎖)중에 넣은 다음, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 퀀칭하고, 에틸 에세테이트로 3회 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 수득된 생성물 1.27g을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 5:1 내지 3:1)에 의해 정제하여, 목적하는 생성물 0.15g을 수득한다.The bromide (0.39 mg, 1.387 mmol) and methyl 3-amino-4-methoxy benzoate (1.00 g, 5.51 mmol) prepared in step 1 were added to the flask, flushed with nitrogen and placed in DMF (5 mL) Heated at 60 ° C. for 24 h, the reaction diluted with ethyl acetate, quenched with water, extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic layers washed three times with water, dried and concentrated to give 1.27 g is purified by chromatography (hexane: ethyl acetate 5: 1 to 3: 1) to give 0.15 g of the desired product.

단계 3:Step 3:

THF(3㎖)중에 단계 2에서 제조된 디설파이드(0.15g, 0.24mmol) 및 트리페닐포스핀(0.14g, 0.53mmol)을 넣는다. H2O(0.3㎖) 및 농축된 HCl 2 방울을 가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 수득된 조 생성물 0.27g을 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 9:1 내지 6:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물 0.11g을 수득한다.In THF (3 ml) add the disulfide (0.15 g, 0.24 mmol) and triphenylphosphine (0.14 g, 0.53 mmol) prepared in step 2. H 2 O (0.3 mL) and 2 drops of concentrated HCl are added, the resulting mixture is stirred at 40 ° C. for 2 h, the reaction is diluted with water and ethyl acetate, extracted three times with ethyl acetate, and with magnesium sulfate 0.27 g of crude product obtained by drying is purified by chromatography (hexane: ethyl acetate 9: 1 to 6: 1) to give 0.11 g of the title compound.

실시예 88 내지 135에 대한 합성 방법Synthetic Methods for Examples 88-135

본 발명의 추가의 화합물은 하기 방법에 따라 제조된다. 이들 방법에 따르는 화합물 합성의 특정 실시예가 또한 하기에 기술된다.Further compounds of the invention are prepared according to the following methods. Specific examples of compound synthesis according to these methods are also described below.

방법 AMethod A

알데하이드를 물:에탄올 또는 에탄올과 같은 용매계중에 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 2,4-티아졸리딘디온 또는 로다닌과 같은 헤테로사이클 또는 2-티오하이단토인과 같은 알파-탄소와 반응시킨다. 이어서 생성물을 DMF 또는 DMSO와 같은 용매중에 수소화나트륨과 같은 염기를 하용하여 N-알킬화시킬 수 있다. 이어서 마지막 산은 아세토니트릴과 같은 용매중에 플루오르화수소를 사용한 에스테르의 분해에 의해 성취된다.Aldehydes are heterocycles such as 2,4-thiazolidinedione or rhodanine or alpha- such as 2-thiohydantoin in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydroxide in a solvent system such as water: ethanol or ethanol. React with carbon. The product can then be N-alkylated with a base such as sodium hydride in a solvent such as DMF or DMSO. The last acid is then achieved by decomposition of the ester with hydrogen fluoride in a solvent such as acetonitrile.

방법 BMethod B

인돌-2-카복실산을 적합한 알킬 브로마이드를 사용하여 알킬화시키고, 상승된 온도에서 혼합된 용매(에탄올-벤젠-물)중에 촉매로서 Pd(PPh3)4를 사용하여 스즈끼 커플링 조건하에 적용시켜, 1-알킬-5-치환된 인돌을 수득한다.Indole-2-carboxylic acid was alkylated with a suitable alkyl bromide and applied under Suzuki coupling conditions using Pd (PPh 3 ) 4 as catalyst in a solvent (ethanol-benzene-water) mixed at elevated temperature, 1 Obtain -alkyl-5-substituted indole.

방법 CMethod C

이러한 부류의 억제제에 대한 출발 물질인 2-에톡시카보닐-5-벤질옥시인돌 I을 수소화나트륨과 같은 적합한 염기를 사용하여 탈양성자화시키고, 알킬 또는 벤질 할라이드와 같이 선택된 친전자체를 사용하여 질소 원자상에서 알킬화시켜, 화합물 II를 수득한다. 테트라하이드로푸란 및 메탄올과 같은 혼화성 용매중에 수성 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 에스테르를 비누화시켜, 억제제 III를 수득한다. 2-위치에서으 추가의 연장은 옥살릴 클로라이드와 같은 적합한 시약을 사용하여 산 클로라이드 형성을 경유한 산 기능성의 아미드 형성 및 염화메틸렌과 같은 적합한 용매중에 피리딘과 같은 염기의 존재하에 아미노-에스테르와 반응시킴으로써 수행된다. 비누화는 쇄 연장된 산 잔기 V를 제공한다.2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole I, the starting material for this class of inhibitors, is deprotonated with a suitable base such as sodium hydride, and nitrogen is selected using an electrophile selected such as alkyl or benzyl halide. Alkylation on the atom affords compound II. Saponification of the ester with a base such as aqueous sodium hydroxide in a miscible solvent such as tetrahydrofuran and methanol yields inhibitor III. Further extension in the 2-position is carried out with an amino-ester in the presence of a base such as pyridine in a suitable solvent such as methylene chloride and acid functional amide formation via acid chloride formation using a suitable reagent such as oxalyl chloride. Is performed. Saponification provides a chain extended acid residue V.

방법 DMethod D

테트라졸과 같은 산 등비선은 니트릴 III을 경유한 카복실산 I으로부터 제조된다. 니트릴로의 전환은 옥살릴 클로라이드와 같은 적합한 시약을 사용하여 산 클로라이드를 경유한 산 기능성의 1차 아미드 형성 및 옥살릴 클로라이드와 같은 적합한 시약 및 피리딘과 같은 염기를 사용하여 탈수소화 순서에 의한 암모니아와 의 반응을 통해 성취된다. III와 같은 니트릴은 N-메틸 피롤리디논과 같은 적당한 고융점 용매중에 나트륨 아지드와 같은 아지드 제공원과 반응시켜 테토라졸로 전환되어 IV와 같은 화합물을 수득한다.Acid isotherms such as tetrazole are prepared from carboxylic acid I via nitrile III. Conversion to nitrile is achieved by primary acid amide formation via acid chloride using a suitable reagent such as oxalyl chloride and ammonia by dehydrogenation sequence using a suitable reagent such as oxalyl chloride and a base such as pyridine. Is achieved through the reaction. Nitriles such as III are converted to tetorazole by reaction with an azide source such as sodium azide in a suitable high melting solvent such as N-methyl pyrrolidinone to give a compound such as IV.

방법 EMethod E

긴 탄소 원자 브리지를 갖는 티아졸리딘디온 그룹과 같은 기타 산 등비선은 2-위치에서 화합물 IV와 같은 불포화된 알데하이드 잔기를 포함하는 순서를 통해 제조된다. 디이소부틸 알루미늄 수화물과 같은 적합한 시약을 사용하여 I에서 에스테르 그룹을 부분적으로 환원시키거나, 리튬 알루미늄 수화물과 같은 적합한 시약을 사용하여 하이드록시 그룹으로 환원시킨 다음, 적합한 산화제를 사용하여 알데하이드로 산화시켜, 알데하이드 II를 수득한다. 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에 트리메톡시포스포노아세테이트와 호너-위티그(Horner-Wittig) 반응을 시켜, 불포화된 에스테르 III을 수득하고, II에 대해 기술된 조건 하에 알데하이드 IV로 전환시킨다. 이어서 알데하이드를 피페리딘과 같은 염기를 사용하여 티아졸리딘디온 V로 형질변환시키고, 아세트산과 같은 산을 사용하여 분리한다.Other acid isomers, such as thiazolidinedione groups with long carbon atom bridges, are prepared via sequences containing unsaturated aldehyde moieties such as compound IV at the 2-position. Partially reduce the ester group in I using a suitable reagent such as diisobutyl aluminum hydrate, or reduce to an hydroxy group using a suitable reagent such as lithium aluminum hydrate, and then oxidize to aldehyde using a suitable oxidant , Aldehyde II is obtained. The Horner-Wittig reaction with trimethoxyphosphonoacetate in a suitable solvent such as tetrahydrofuran yields unsaturated ester III and is converted to aldehyde IV under the conditions described for II. The aldehyde is then transformed to thiazolidinedione V using a base such as piperidine and separated using an acid such as acetic acid.

방법 FMethod F

2-인돌릴 카복실산 에틸 에스테르 I을 THF중의 수소화나트륨(NaH)과 같은 강염기를 사용하여 탈양성자화시키고, 이어서 적합한 알킬 브로마이드와 반응시켜 VI를 수득한다. VI를 수산화나트륨과 같은 수성 염기를 사용하여 가수분해하고, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에 디메틸아미노프로필에틸 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 카보디이미드의 존재하에 아닐린 또는 치환된 아닐린과 반응시켜 아미드 VII를 수득한다. 아미드 VII를 수산화나트륨과 같은 수성 염기중에 상응하는 산 VIII로 가수분해한다.2-Indolyl carboxylic acid ethyl ester I is deprotonated using a strong base such as sodium hydride (NaH) in THF and then reacted with a suitable alkyl bromide to yield VI. Hydrolyze VI using an aqueous base such as sodium hydroxide and react with aniline or substituted aniline in the presence of a carbodiimide such as dimethylaminopropylethyl carbodiimide hydrochloride (EDCI) in a suitable solvent such as dichloromethane Obtain amide VII. Amide VII is hydrolyzed with the corresponding acid VIII in an aqueous base such as sodium hydroxide.

방법 GMethod G

알데하이드 IX를 2 단계로 인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 I로부터 제조한다: (1) THF와 같은 적합한 용매중에 리튬 알루미늄 수소화물 또는 기타 수소화물을 사용하여 0℃에서 환원시키고, (2) THF와 같은 용매중에 이산화망간과 같은 산화제를 사용하여 산화시킨다. 알데하이드 IX를 DMF와 같은 용매중에 수소화나트륨 또는 KHMDS와 같은 강염기의 존재하에, 벤질 브로마이드 또는 에틸 요오디드와 같은 적합한 알킬 브로마이드(또는 요오디드)에 의해 알킬화시켜, 인돌 X를 수득한다. 인돌 X는 2 단계로 불포화 산 XI로 전환시킨다: (1) THF와 같은 용매중에 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 트리메틸 포스포노아세테이트와 같은 적합한 시약을 사용하여 위티그 반응시키고, (2) 수성 수산화나트륨으로 가수분해한다.Aldehyde IX is prepared from indole-2-carboxylic acid ethyl ester I in two steps: (1) reduction at 0 ° C. with lithium aluminum hydride or other hydride in a suitable solvent such as THF, and (2) such as THF It is oxidized using an oxidizing agent such as manganese dioxide in a solvent. Aldehyde IX is alkylated with a suitable alkyl bromide (or iodide) such as benzyl bromide or ethyl iodide in the presence of a strong base such as sodium hydride or KHMDS in a solvent such as DMF to give indole X. Indole X is converted to unsaturated acid XI in two steps: (1) in the presence of a base such as sodium hydride in a solvent such as THF, using a suitable reagent such as trimethyl phosphonoacetate, and (2) aqueous Hydrolyze with sodium hydroxide.

방법 HMethod H

인돌 I를 2 단계로 II로 전환시킨다: (1) THF와 같은 용매중에 LAH를 사용하여 환원시키고, (2) 이미다졸과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 DMF와 같은 용매중에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl)를 사용하여 실릴화시킨다. THF와 같은 용매중에 에틸 마그네슘 브로마이드와 같은 그리그나드 시약을 사용하여 -60℃에서 II를 처리하고, 생성된 마그네슘염을 에테르중에 아세틸 클로라이드와 같은 적합한 아실 클로라이드를 사용하여 아실화시키고, 마지막으로 DMF중에 NaH와 같은 강염기의 존재하에 에틸 브로마이드와 같은 알킬 할라이드를 사용하여 질소상에서 알킬화시켜, 케톤 III를 수득한다. III상의 실릴 그룹을 THF와 같은 용매중에 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 제거하고, 이어서 생성된 알콜을 디클로로메탄과 같은 용매중에 카본 테트라브로마이드 및 비스(디페닐포스피노)에탄을 사용하여 브로마이드로 전환시켜, 브로마이드 IV를 수득한다. IV의 브로마이드를 탄화세슘과 같은 염기의 존재하에 티올 화합물로 치환시키거나, DMF 중의 NaH와 같은 강염기의 존재하에 알콜로 치환시켜, V(각각 설파이드 또는 에테르)를 수득한다.Indole I is converted to II in two steps: (1) reduction with LAH in a solvent such as THF, and (2) tert-butyldimethyl in a solvent such as dichloromethane or DMF in the presence of a base such as imidazole. Silylation with silyl chloride (TBDMSCl). Treat II at −60 ° C. with a Grignard reagent such as ethyl magnesium bromide in a solvent such as THF, and acetylate the resulting magnesium salt with an appropriate acyl chloride such as acetyl chloride in ether, and finally DMF Alkylation on nitrogen with an alkyl halide, such as ethyl bromide, in the presence of a strong base, such as NaH, to give ketone III. The silyl group of phase III is removed using tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as THF, and the resulting alcohol is then converted to bromide using carbon tetrabromide and bis (diphenylphosphino) ethane in a solvent such as dichloromethane. To give bromide IV. The bromide of IV is substituted with a thiol compound in the presence of a base such as cesium carbide, or with alcohol in the presence of a strong base such as NaH in DMF to give V (sulphide or ether, respectively).

방법 AMethod A

방법 BMethod B

방법 CMethod C

방법 DMethod D

방법 EMethod E

방법 FMethod F

R = 알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, 알킬 또는 아릴R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO 2 , alkyl or aryl

R'= 알킬, 벤질, 알케닐, 알키닐R '= alkyl, benzyl, alkenyl, alkynyl

R"= 할로겐, CN, 알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 아미도, 아실, H, OHR "= halogen, CN, alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl, amido, acyl, H, OH

방법 GMethod G

R = 알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, 알킬 또는 아릴R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO 2 , alkyl or aryl

R'= 알킬, 아릴R '= alkyl, aryl

방법 HMethod H

R = 알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, 알킬 또는 아릴R = alkoxy, benzyloxy, phenoxy, halogen, CN, NO 2 , alkyl or aryl

R'= 알킬, 아릴R '= alkyl, aryl

R"= 알킬, 벤질, 알케닐, 알키닐R "= alkyl, benzyl, alkenyl, alkynyl

R"'= 알킬, 아릴R "'= alkyl, aryl

X = O, SX = O, S

Y = 할로겐, 메실레이트Y = halogen, mesylate

실시예 88Example 88

4-[(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)메틸]벤조산4-[(5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2 -Yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid

단계 1 - 에탄올(150㎖)중에 실시예 124의 알데하이드(5.2g)를 현탁시킨다. 탁한 슬러리에 2,4-티아졸리딘디온(1.28g) 및 탄산칼륨(6.1g)을 가한다. 혼합물을 조에서 60℃에서 가열한다(후에 45℃로 낮춘다). 1시간 후에, TLC에 반응이 나타나지 않는다. 수산화나트륨(2.1g)을 가하고, 혼합물을 58℃에서 가열한다. 45분 후, TLC는 반응의 진행을 나타낸다. 추가로 2,4-티아졸리딘디온(0.1g)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물(500㎖)중에 따르고, 6N HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한다. 에탄올로부터 분쇄시켜 수득한 오렌지색 고체를 여과하고, 에탄올로 세척시켜, 오렌지색 고체로서 목적하는 생성물(5.74g, 94%)을 수득한다.Step 1-The aldehyde of Example 124 (5.2 g) is suspended in ethanol (150 mL). To the turbid slurry is added 2,4-thiazolidinedione (1.28 g) and potassium carbonate (6.1 g). The mixture is heated at 60 ° C. in the bath (after lowering to 45 ° C.). After 1 hour, no reaction appears in TLC. Sodium hydroxide (2.1 g) is added and the mixture is heated at 58 ° C. After 45 minutes, TLC indicates the progress of the reaction. Further 2,4-thiazolidinedione (0.1 g) is added. The mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is poured into water (500 mL), acidified to pH 2 with 6N HCl, extracted with ethyl acetate, dried over MgSO 4 and filtered. The orange solid obtained by trituration from ethanol is filtered and washed with ethanol to give the desired product (5.74 g, 94%) as an orange solid.

단계 2 - DMF(15㎖)중의 단계 1에서 제조된 물질(1.1g)에 수소화나트륨(0.08g, 광유중의 60% 현탁액)를 0℃에서 가한다. 현탁액을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 벤질 브로마이드(0.54g)를 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 유기상을 농축시킨다. 컬럼 크로마토그래피(1:6 에틸 아세테이트:헥산 내지 1:4 에틸 아세테이트:헥산)하여 황색 고체로서 목적하는 생성물(1.18g, 75%)을 수득한다.Step 2-To the material (1.1 g) prepared in step 1 in DMF (15 mL) was added sodium hydride (0.08 g, 60% suspension in mineral oil) at 0 ° C. The suspension is stirred for 30 minutes. Benzyl bromide (0.54 g) is added to the reaction mixture and the reaction is stirred overnight. Water is added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The mixed organic phases are concentrated. Column chromatography (1: 6 ethyl acetate: hexanes to 1: 4 ethyl acetate: hexanes) affords the desired product as a yellow solid (1.18 g, 75%).

단계 3 - 아세토니트릴(15㎖)중의 단계 2에서 제조된 물질(0.34g)에 HF(48% 수성, 3.7㎖)를 주입기를 경유하여 가한다. 반응물을 밤새 교반한다. 반응은 TLC에 의해 종료되지 않으며, 따라서 THF를 가하여 출발 물질을 용해시키고, 추가로 HF(0.6㎖)를 가한다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, TLC는 반응의 종료를 나타낸다. 물을 가하여 황색 고체를 생성한다. 황색 고체를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 생성된 조 고체를 에탄올중에 현탁시키고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(140mg, 48%)을 수득한다.Step 3-HF (48% aqueous, 3.7 mL) was added via injector to the material (0.34 g) prepared in step 2 in acetonitrile (15 mL). The reaction is stirred overnight. The reaction is not terminated by TLC, so THF is added to dissolve the starting material and further HF (0.6 mL) is added. After stirring the reaction for 2 hours, TLC indicates the end of the reaction. Water is added to give a yellow solid. The yellow solid is dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The resulting crude solid is suspended in ethanol, stirred for 30 minutes, filtered and dried to give the title compound (140 mg, 48%) as a yellow solid.

실시예 89Example 89

5-[(E)-(5-(벤질옥시)-1-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸리덴]-1,3-티아졸란-2,4-디온5-[(E)-(5- (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1H-indol-2-yl) methylidene]- 1,3-thiazolan-2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 90Example 90

5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-1,3-티아졸란-2,4-디온5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -1,3-thiazolane -2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 91Example 91

5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸디엔}-1,3-티아졸란-2,4-디온5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methyldiene} -1,3-thiazolan-2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 92Example 92

5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-1,3-티아졸란-2,4-디온5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolan-2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 93Example 93

5-{(E)-[1-(4-벤질벤질)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸디엔}-1,3-티아졸란-2,4-디온5-{(E)-[1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] methyldiene} -1,3-thiazolan-2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 94Example 94

5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-1,3-티아졸란-2,4-디온5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolan-2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다..Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 95Example 95

5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-1,3-티아졸란-2,4-디온5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -1,3-thiazolane -2,4-dione

적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 96Example 96

2-(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]메틸디엔}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)아세트산2- (5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2- Il] methyldiene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid

단계 1 - 적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 목적하는 중간체를 제조한다.Step 1-Starting with a suitable indole, the desired intermediate is prepared as described in step 1 of Example 88.

단계 2 - 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 88의 단계 2에 기술된 바에 따라 상기 중간체로부터 목적하는 중간체를 제조한다.Step 2-Using the appropriate alkylating agent, prepare the desired intermediate from the intermediate as described in step 2 of Example 88.

단계 3 - 실시예 88의 단계 3에 기술된 바에 따라, 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조한다.Step 3-The title compound is prepared from this intermediate, as described in Step 3 of Example 88.

실시예 97Example 97

4-[(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)메틸]벤조산4-[(5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3 -Thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid

단계 1 - 적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 목적하는 중간체를 제조한다.Step 1-Starting with a suitable indole, the desired intermediate is prepared as described in step 1 of Example 88.

단계 2 - 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 88의 단계 2에 기술된 바에 따라 상기 중간체로부터 목적하는 중간체를 제조한다.Step 2-Using the appropriate alkylating agent, prepare the desired intermediate from the intermediate as described in step 2 of Example 88.

단계 3 - 실시예 88의 단계 3에 기술된 바에 따라, 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조한다.Step 3-The title compound is prepared from this intermediate, as described in Step 3 of Example 88.

실시예 98Example 98

2-(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)아세트산2- (5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3 -Thiazolan-3-yl) acetic acid

단계 1 - 적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 목적하는 중간체를 제조한다.Step 1-Starting with a suitable indole, the desired intermediate is prepared as described in step 1 of Example 88.

단계 2 - 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 88의 단계 2에 기술된 바에 따라 상기 중간체로부터 목적하는 중간체를 제조한다.Step 2-Using the appropriate alkylating agent, prepare the desired intermediate from the intermediate as described in step 2 of Example 88.

단계 3 - 실시예 88의 단계 3에 기술된 바에 따라, 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조한다.Step 3-The title compound is prepared from this intermediate, as described in Step 3 of Example 88.

실시예 99Example 99

4-[(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)메틸]벤조산4-[(5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1, 3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid

단계 1 - 적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 목적하는 중간체를 제조한다.Step 1-Starting with a suitable indole, the desired intermediate is prepared as described in step 1 of Example 88.

단계 2 - 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 88의 단계 2에 기술된 바에 따라 상기 중간체로부터 목적하는 중간체를 제조한다.Step 2-Using the appropriate alkylating agent, prepare the desired intermediate from the intermediate as described in step 2 of Example 88.

단계 3 - 실시예 88의 단계 3에 기술된 바에 따라, 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조한다.Step 3-The title compound is prepared from this intermediate, as described in Step 3 of Example 88.

실시예 100Example 100

2-(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)아세트산2- (5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3- Thiazolan-3-yl) acetic acid

단계 1 - 적합한 인돌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 목적하는 중간체를 제조한다.Step 1-Starting with a suitable indole, the desired intermediate is prepared as described in step 1 of Example 88.

단계 2 - 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 88의 단계 2에 기술된 바에 따라 상기 중간체로부터 목적하는 중간체를 제조한다.Step 2-Using the appropriate alkylating agent, prepare the desired intermediate from the intermediate as described in step 2 of Example 88.

단계 3 - 실시예 88의 단계 3에 기술된 바에 따라, 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조한다.Step 3-The title compound is prepared from this intermediate, as described in Step 3 of Example 88.

하기 실시예 101 내지 106의 화합물은 적합한 인돌 및 로다닌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 제조한다.The compounds of Examples 101 to 106 below are prepared as described in Step 1 of Example 88, starting with suitable indole and rhodanine.

실시예 101Example 101

5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -2-thioxo-1 , 3-thiazolan-4-one

실시예 102Example 102

5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3-thiazolan-4 -On

실시예 103Example 103

5-[(E)-(5-(벤질옥시)-1-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸리덴]-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온5-[(E)-(5- (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1H-indol-2-yl) methylidene]- 2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one

실시예 104Example 104

5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3-thiazolan-4- On

GI 1418GI 1418

실시예 105Example 105

5-{(E)-[1-(4-벤질벤질)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온5-{(E)-[1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3-thiazolan-4- On

실시예 106Example 106

5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indol-2-yl] methyl Lidene} -2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one

실시예 107Example 107

4-{[5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸란-3-일]메틸}벤조산4-{[5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -4- Oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yl] methyl} benzoic acid

단계 1 - 적합한 인돌 및 로다닌을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 목적하는 중간체를 제조한다.Step 1—Starting with suitable indole and rodanine, prepare the desired intermediate as described in step 1 of Example 88.

단계 2 - 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 88의 단계 2에 기술된 바에 따라 상기 중간체로부터 목적하는 중간체를 제조한다.Step 2-Using the appropriate alkylating agent, prepare the desired intermediate from the intermediate as described in step 2 of Example 88.

단계 3 - 실시예 88의 단계 3에 기술된 바에 따라, 상기 중간체로부터 표제 화합물을 제조한다.Step 3-The title compound is prepared from this intermediate, as described in Step 3 of Example 88.

실시예 108Example 108

5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-2-티옥소테트라하이드로-4H-이미다졸-4-온5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -2-thioxotetrahydro -4H-imidazol-4-one

적합한 인돌 및 2-티오하이단토인을 사용하여 출발하여, 실시예 88의 단계 1에 기술된 바에 따라 표제 화합물을 제조한다.Starting with the appropriate indole and 2-thiohydantoin, the title compound is prepared as described in step 1 of Example 88.

실시예 109Example 109

1-벤질-5-(2-티에닐)-1H-인돌-2-카복실산1-benzyl-5- (2-thienyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

2-[5-브로모-1-벤질-1H-인돌-2-카복실산(100mg, 0.303mmol) 및 2-티오펜보론산(116mg, 0.909mmol)의 봉인된 튜브에, 벤젠-에탄올-H2O(5/1/2=v/v, 4.5㎖)의 혼합물중의 (C6H5)4Pd(42mg, 0.036mmol), Na2CO3(2.42mmol)를 100℃에서 23시간 동안 가열한다. 혼합물을 디에틸 에테르에 따르고, 디에틸 에테르로 추출하기 전에 pH 3으로 조정한다. 유기층을 NaH2PO4로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 수득한 조생성물을 실리카 겔 컬럼(1% HCOOH를 사용한 헥산중의 15% EtOAc) 상에서 정제하여 생성물 65mg을 수득한다.Benzene-ethanol-H 2 in a sealed tube of 2- [5-bromo-1-benzyl-1H-indole-2-carboxylic acid (100 mg, 0.303 mmol) and 2-thiophenboronic acid (116 mg, 0.909 mmol) (C 6 H 5 ) 4 Pd (42 mg, 0.036 mmol), Na 2 CO 3 (2.42 mmol) in a mixture of O (5/1/2 = v / v, 4.5 mL) was heated at 100 ° C. for 23 h. do. The mixture is poured into diethyl ether and adjusted to pH 3 before extraction with diethyl ether. The organic layer is washed with NaH 2 PO 4 , dried over MgSO 4 and evaporated to afford the crude product on a silica gel column (15% EtOAc in hexanes with 1% HCOOH) to give 65 mg of product.

실시예 110Example 110

5-(1-벤질푸란-2-일)-1-벤질-1H-인돌-2-카복실산5- (1-benzylfuran-2-yl) -1-benzyl-1H-indole-2-carboxylic acid

실시예 109에 기술된 바에 따르되, 벤조[b]프란-2-보론산의 사용은 제외하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 109, except for the use of benzo [b] fran-2-boronic acid.

실시예 111Example 111

1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복실산1-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

실시예 109에 기술된 바에 따르되, 4-플루오로페닐보론산의 사용은 제외하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 109, except for the use of 4-fluorophenylboronic acid.

실시예 112Example 112

1-벤질-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복실산1-benzyl-5- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

실시예 109에 기술된 바에 따르되, 3-메톡시페닐보론산의 사용은 제외하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 109, except for the use of 3-methoxyphenylboronic acid.

실시예 113Example 113

1-벤질-5-페닐-1H-인돌-2-카복실산1-benzyl-5-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid

실시예 109에 기술된 바에 따르되, 페닐보론산의 사용은 제외하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 109, except for the use of phenylboronic acid.

실시예 114Example 114

1-벤즈하이드릴-5-브로모-1H-인돌-2-카복실산1-benzhydryl-5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid

1-메틸-2-피롤리디논(13㎖)중의 5-브로모인돌-2-카복실산(1.024g, 4.26mmol)에 Pr2NEt(25.6mmol), 테트라부틸암모늄 요오디드(157mg, 0.426mmol) 및 브로모디페닐메탄(1.20g, 4.86mmol)을 0℃에서 가한다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 빙수사이에서 분할하기 전에 50℃에서 21시간 동안 가열한다. 유기층을 혼합하고, NaH2PO4로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 무수상태로 증발시킨다. 실리카 겔 컬럼(헥산중의 15% EtOAc) 상에서 정제하여, 생성물 1.51g(87% 수율)을 수득한다.Pr 2 NEt (25.6 mmol) and tetrabutylammonium iodide (157 mg, 0.426 mmol) in 5-bromoindole-2-carboxylic acid (1.024 g, 4.26 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidinone (13 mL) And bromodiphenylmethane (1.20 g, 4.86 mmol) were added at 0 ° C. The reaction mixture is heated at 50 ° C. for 21 hours before partitioning between diethyl ether and ice water. Mixing the organic layer, washed with NaH 2 PO 4, dried with MgSO 4, and evaporated to dryness. Purification on silica gel column (15% EtOAc in hexanes) affords 1.51 g (87% yield) of product.

실시예 115Example 115

5-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-벤즈하이드릴-1H-인돌-2-카복실산5- [3- (acetylamino) phenyl] -1-benzhydryl-1H-indole-2-carboxylic acid

실시예 109에 기술된 바에 따르되, 3-아세트아미도벤젠보론산 및 1-벤즈하이드릴-5-브로모-1H-인돌-2-카복실산의 사용은 제외하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 109, except for the use of 3-acetamidobenzeneboronic acid and 1-benzhydryl-5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid.

실시예 116Example 116

1-벤즈하이드릴-5-(2-티에닐)-1H-인돌-2-카복실산1-benzhydryl-5- (2-thienyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

실시예 109에 기술된 바에 따르되, 1-벤즈하이드릴-5-브로모-1H-인돌-2-카복실산 및 2-티오펜보론산의 사용은 제외하여, 표제 화합물을 제조한다.The title compound is prepared as described in Example 109 except for the use of 1-benzhydryl-5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid and 2-thiophenboronic acid.

실시예 117AExample 117A

5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-카복실산5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-indole-2-carboxylic acid

단계 1Step 1

디메틸포름아미드(50㎖)중의 2-에톡시카보닐-5-벤질옥시인돌(5.0g, 16.9mmol)의 차가운(0℃) 용액에 수소화나트륨(0.62g, 18.6mmol)을 가한다. 10분 후에 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하고, 비스(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드(3.8㎖, 20.3mmol)를 적가한다. 녹색 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜, 회백색 분말로서 목적하는 중간체 6.87g(81%)을 수득한다.To a cold (0 ° C.) solution of 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole (5.0 g, 16.9 mmol) in dimethylformamide (50 mL) is added sodium hydride (0.62 g, 18.6 mmol). After 10 minutes the ice bath is removed and the reaction is stirred for an additional 30 minutes at room temperature and bis (trifluoromethyl) benzyl bromide (3.8 mL, 20.3 mmol) is added dropwise. The green mixture is stirred at rt for 4 h, water is added and the mixture is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated. The product is recrystallized from EtOAc / hexanes to give 6.87 g (81%) of the desired intermediate as off-white powder.

단계 2Step 2

THF(50㎖)중의 상기 중간체(1.3g, 2.5mmol)의 용액에 1N NaOH(5㎖) 및 MeOH(6㎖)를 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 농축시킨다. 잔사를 물중에 현탁시키고, HOAc를 사용하여 산성화사킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 정량을 수득한다.To a solution of the intermediate (1.3 g, 2.5 mmol) in THF (50 mL) was added 1N NaOH (5 mL) and MeOH (6 mL). The mixture is stirred overnight at room temperature and then concentrated. The residue is suspended in water and acidified with HOAc. The product is extracted with EtOAc and the combined organic layers are washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated to yield the title compound as an off-white solid.

실시예 117BExample 117B

5-[({5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}카보닐)아미노]-2-[(5-클로로-3-피리디닐)옥시]벤조산5-[({5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-indol-2-yl} carbonyl) amino] -2-[(5-chloro -3-pyridinyl) oxy] benzoic acid

단계 1Step 1

CH2Cl2(5㎖) 및 DMF 몇 방울중의 상기 표제 화합물(0.4g, 0.8mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.2㎖, 2.4mmol)를 가한다. 반응을 1.5시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 생성된 황색 잔사를 CH2Cl2(2㎖)중에 용해시키고, 피리딜 아미노벤조에이트 에테르(0.24g, 0.8mmol) 및 CH2Cl2(8㎖)중의 피리딘(0.1㎖, 0.9mmol)의 용액을 가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. 혼합된 유기상을 포화 수성 NH4Cl, 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3/2) 하여 갈색 고체로서 목적하는 중간체 0.182g(51%)을 수득한다.To a solution of the title compound (0.4 g, 0.8 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) and a few drops of DMF is added oxalyl chloride (0.2 mL, 2.4 mmol). The reaction is stirred for 1.5 hours and concentrated. The resulting yellow residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (2 mL) and a solution of pyridin aminobenzoate ether (0.24 g, 0.8 mmol) and pyridine (0.1 mL, 0.9 mmol) in CH 2 Cl 2 (8 mL) Add. The reaction is stirred at rt overnight, water is added and the product is extracted with CH 2 Cl 2 . The combined organic phases are washed with saturated aqueous NH 4 Cl, water, brine and dried over MgSO 4 . Concentrate and flash chromatography (hexane / EtOAc, 3/2) to afford 0.182 g (51%) of the desired intermediate as a brown solid.

단계 2Step 2

THF(3㎖)중의 상기 중간체(0.136g, 0.2mmol)의 용액에 LiOH(0.022g, 0.5mmol) 및 물(0.5㎖)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 물중에 현탁시키고, HOAc로 산성화시킨다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 농축시켜, 백색 결정 고체로서 표제 화합물)94%) 0.122g을 수득한다.To a solution of the intermediate (0.136 g, 0.2 mmol) in THF (3 mL) was added LiOH (0.022 g, 0.5 mmol) and water (0.5 mL). The mixture is stirred at rt overnight, concentrated and the resulting residue is suspended in water and acidified with HOAc. The product is extracted with EtOAc and the combined organic layers are washed with water, brine and dried over MgSO 4 . Concentrate to afford 0.122 g of 94%) of the title compound as a white crystalline solid.

실시예 117CExample 117C

5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

2-에톡시카보닐-5-벤질옥시인돌(2.0g, 3.2mmol) 및 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 117A의 단계 1 및 2에 방법을 수행하여, 황색 고체로서 표제 화합물 1.7g(2 단계에 대하여 41%)을 수득한다.The process was carried out in steps 1 and 2 of Example 117A using 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole (2.0 g, 3.2 mmol) and a suitable alkylating agent to give 1.7 g (2 steps) of the title compound as a yellow solid. 41%).

실시예 117DExample 117D

5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

2-에톡시카보닐-5-벤질옥시인돌(2.0g, 3.2mmol) 및 적합한 알킬화제를 사용하여, 실시예 117A의 단계 1 및 2에 방법을 수행하여, 황색 고체로서 표제 화합물 1.7g(2 단계에 대하여 41%)을 수득한다.The process was carried out in steps 1 and 2 of Example 117A using 2-ethoxycarbonyl-5-benzyloxyindole (2.0 g, 3.2 mmol) and a suitable alkylating agent to give 1.7 g (2 steps) of the title compound as a yellow solid. 41%).

실시예 118Example 118

5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-2-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)-1H-인돌5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -2- (1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl) -1H-indole

단계 1Step 1

CH2Cl2(20㎖)중의 실시예 117A에서 제조된 산(1.5g, 3.0mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.8㎖, 9.1mmol) 및 DMF 3 방울을 가한다. 혼합물을 균일하게 하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시키고, CH2Cl2(5㎖) 용해시키고 NH4OH(2.0㎖)를 가한다. 이상 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 잔여 수성 잔사를 CH2Cl2를 사용하여 추출하고, 혼합된 유기층을 간수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 분말로서 목적하는 중간체 1.4g(95%)을 수득한다.To a suspension of the acid (1.5 g, 3.0 mmol) prepared in Example 117A in CH 2 Cl 2 (20 mL) is added 3 drops of oxalyl chloride (0.8 mL, 9.1 mmol) and DMF. The mixture is homogenized and stirred for 1 hour at room temperature. The reaction is concentrated, CH 2 Cl 2 (5 mL) is dissolved and NH 4 OH (2.0 mL) is added. The ideal mixture is stirred for 24 hours and concentrated. The remaining aqueous residue is extracted with CH 2 Cl 2 and the combined organic layers are washed with brine, dried and concentrated to give 1.4 g (95%) of the desired intermediate as a yellow powder.

단계 2Step 2

CH3CN(10㎖)중의 DMF(0.23㎖, 3.0mmol)의 차가운 용액에 옥살릴 클로라이드(0.24㎖, 0.28mmol)을 가한다. 백색 침전물이 즉시 형성되며, 용액을 추가로 5분 동안 교반한다. CH3CN(5㎖)중의 상기 중간체(1.2g, 2.5mmol)의 용액을 가한다. 생성된 황-오렌지색 용액을 10분 동안 교반하고, 피리딘(0.44㎖, 5.5mmol)을 가한다. 5분 후, 적색 혼합물을 10% 수성 HCl 및 EtOAc 사이에서 분할한다. 유기층을 건조시키고, 농축시켜 황색 분말로서 목적하는 중간체 1.0g(84%)을 수득한다.Oxalyl chloride (0.24 mL, 0.28 mmol) is added to a cold solution of DMF (0.23 mL, 3.0 mmol) in CH 3 CN (10 mL). A white precipitate forms immediately and the solution is stirred for an additional 5 minutes. A solution of the intermediate (1.2 g, 2.5 mmol) in CH 3 CN (5 mL) is added. The resulting sulfur-orange solution is stirred for 10 minutes and pyridine (0.44 mL, 5.5 mmol) is added. After 5 minutes, the red mixture is partitioned between 10% aqueous HCl and EtOAc. The organic layer is dried and concentrated to yield 1.0 g (84%) of the desired intermediate as a yellow powder.

단계 3Step 3

GI 1563GI 1563

5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

N-메틸-2-피롤리디논(10㎖)중의 상기 중간체(0.94g, 2.0mmol)의 용액에 나트륨 아지드(0.39g, 5.9mmol)를 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류가열한다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 빙수 50㎖중에 따른다. 생성된 용액을 10% 수성 HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화시켜, 갈색 침전물을 형성한다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척한다. 플래쉬 크로마트그래피(CH2Cl2/MeOH, 10:1)에 의해 백색 분말로서 표제 화합물 0.78g(78%)을 수득한다.To a solution of the intermediate (0.94 g, 2.0 mmol) in N-methyl-2-pyrrolidinone (10 mL) is added sodium azide (0.39 g, 5.9 mmol). The mixture is heated to reflux for 2 hours. The reaction is cooled to room temperature and poured into 50 ml of ice water. The resulting solution is acidified to pH 2 with 10% aqueous HCl to form a brown precipitate. The mixture is filtered and washed with EtOAc. Flash chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH, 10: 1) afforded 0.78 g (78%) of the title compound as a white powder.

실시예 119Example 119

실시예 117C에서 제조된 산으로부터 출발하여, 실시예 118의 단계 1 내지 3과 동일한 방법으로 벤질 1-(4-{{3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-2-(1H-1,2,3,4-테트라아졸-5-일)-1H-인돌-5-일 에테르 산을 제조한다.Starting from the acid prepared in Example 117C, benzyl 1- (4-{{3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl)-in the same manner as in steps 1 to 3 of Example 118 Prepare 2- (1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl) -1H-indol-5-yl ether acid.

실시예 120Example 120

4-{[5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸란-3-일]메틸}벤조산4-{[5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -4- Oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yl] methyl} benzoic acid

단계 1Step 1

실시예 101에서 제조된 티아졸리딘디온(0.1g, 0.2mmol)을 수소화나트륨(0.006g, 0.22mmol) 및 DMF(2㎖)중의 브로모메틸 SEM 에스테르(0.058g, 0.2mmol)를 사용하여 처리하여 알킬화시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 4/1)에 의해 탁한 오일로서 목적하는 중간체 0.073g(50%)을 수득한다.Thiazolidinedione (0.1 g, 0.2 mmol) prepared in Example 101 was treated with bromomethyl SEM ester (0.058 g, 0.2 mmol) in sodium hydride (0.006 g, 0.22 mmol) and DMF (2 mL). To alkylate. Flash chromatography (hexane / EtOAc, 4/1) affords 0.073 g (50%) of the desired intermediate as a cloudy oil.

단계 2Step 2

CH3CN(5㎖)중의 상기 중간체(0.07g, 0.1mmol)의 용액에 수성 48% HF(2㎖)를 가한다. 2시간 후, 물을 가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 혼합된 유기층을 물, 간수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 농추시켜, 오렌지색 분말로서 표제 화합물 0.025g(42%)을 수득한다.To a solution of the intermediate (0.07 g, 0.1 mmol) in CH 3 CN (5 mL) was added aqueous 48% HF (2 mL). After 2 h, water is added, the product is extracted with EtOAc, the combined organic layers are washed with water, brine and dried over MgSO 4 . Concentrate to yield 0.025 g (42%) of the title compound as an orange powder.

실시예 121Example 121

5-((Z,2E)-3-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}-2-프로페닐리덴)-1,3-티아졸란-2,4-디온5-((Z, 2E) -3- {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} -2-propenylidene ) -1,3-thiazolan-2,4-dione

단계 1Step 1

THF(30㎖)중의 실시예 117A의 단계 1에서 제조된 중간체(4.4g, 8.4mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, THF(1.0M, 8.4㎖)중의 리튬 알루미늄 수소화물의 용액을 격렬하게 교반하면서 적가한다. 0℃에서 1시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액을 사용하여 조심스럽게 퀀칭한다. 염을 여과하고, EtOAc로 세척한다. 용매를 농축시켜, 황색 발포에로서 알콜 3.9g(96%)을 수득한다. 알콜을 THF(50㎖)중에 용해시키고, MnO2(2.91g, 33.4mmol)를 가한다. 반응물을 12시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과물을 농축시켜, 진하고 투명한 오일로서 목적하는 중간체 1.47g(92%)을 수득한다.The solution of the intermediate (4.4 g, 8.4 mmol) prepared in step 1 of Example 117A in THF (30 mL) was cooled to 0 ° C. and the solution of lithium aluminum hydride in THF (1.0 M, 8.4 mL) was vigorously Add dropwise with stirring. After 1 hour at 0 ° C., the reaction is carefully quenched using saturated NH 4 Cl solution. The salts are filtered off and washed with EtOAc. The solvent is concentrated to give 3.9 g (96%) of alcohol as a yellow foam. The alcohol is dissolved in THF (50 mL) and MnO 2 (2.91 g, 33.4 mmol) is added. The reaction is stirred for 12 hours and filtered through a pad of celite. The filtrate is concentrated to give 1.47 g (92%) of the desired intermediate as a thick clear oil.

단계 2Step 2

DMF(10㎖)중의 트리메틸포스포노아세테이트(0.5㎖, 3.1mmol)의 차가운 용액에 수소화나트륨(0.14g, 3.4mmol)을 가하고, 반응물을 20분 동안 교반한다. DMF(3㎖)중의 상기 중간체(1.47g, 3.1mmol)의 용액을 가하고, 빙욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 가하고, 수성상을 EtOAc를 사용하여 추출한다. 유기층을 물, 간수를 사용하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3/2)에 의해 황색 고체로서 목적하는 중간체 1.5g(93%)을 수득한다.To a cold solution of trimethylphosphonoacetate (0.5 mL, 3.1 mmol) in DMF (10 mL) is added sodium hydride (0.14 g, 3.4 mmol) and the reaction is stirred for 20 minutes. A solution of the intermediate (1.47 g, 3.1 mmol) in DMF (3 mL) is added, the ice bath is removed and the reaction is stirred at rt overnight. Water is added and the aqueous phase is extracted using EtOAc. The organic layer is washed with water, brine, dried over magnesium sulfate and concentrated. Flash chromatography (hexane / EtOAc, 3/2) affords 1.5 g (93%) of the desired intermediate as a yellow solid.

단계 3Step 3

CH2Cl2(10㎖)중에 상기 중간체(0.5g, 0.9mmol)를 용해시키고, 용액을 -20℃까지 냉각시킨다. 디이소부틸알루미늄 수소화물(톨루엔중의 1.0M, 1.9㎖)을 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 여과물을 EtOAc를 사용하여 희석시키고, 물로 세척하고, 혼합된 유기층을 간수로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3/2)에 의해 오렌지색 고체로서 0.49g(75%)을 수득한다. 이 물질을 THF(12㎖)중에 용해시키고, MnO2(1.1g, 12.3mmol)를 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 용매를 농축시켜, 탁한 갈색 오일로서 목적하는 중간체 0.4g(65%)을 수득한다.The intermediate (0.5 g, 0.9 mmol) is dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and the solution is cooled to −20 ° C. Diisobutylaluminum hydride (1.0 M in toluene, 1.9 ml) is added dropwise and the reaction is stirred overnight at room temperature. Water is added and the mixture is filtered through a pad of celite. The filtrate is diluted with EtOAc, washed with water and the combined organic layers are washed with brine, dried and concentrated. Flash chromatography (hexane / EtOAc, 3/2) afforded 0.49 g (75%) as an orange solid. This material is dissolved in THF (12 mL) and MnO 2 (1.1 g, 12.3 mmol) is added. The mixture is stirred overnight and filtered through a pad of celite. The solvent is concentrated to afford 0.4 g (65%) of the desired intermediate as a cloudy brown oil.

단계 4Step 4

톨루엔(1㎖)중에 상기 중간체(0.1g, 0.2mmol)를 용해시킨 다음, 피페리딘(6㎕, 0.1mmol), 아세트산(1.2㎕) 및 2,4-티아졸리딘디온(0.023g, 0.2mmol)을 용해시킨다. 혼합물을 2시간 동안 환류가열시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 가하고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 혼합된 유기층을 물 및 간수로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/EtOAc, 3/2)에 의해 적색 분말로서 표제 화합물 0.056g(47%)을 수득한다.The intermediate (0.1 g, 0.2 mmol) was dissolved in toluene (1 mL), then piperidine (6 μl, 0.1 mmol), acetic acid (1.2 μl) and 2,4-thiazolidinedione (0.023 g, 0.2 mmol) is dissolved. The mixture is heated to reflux for 2 hours. The reaction is cooled to rt, water is added and the aqueous layer is extracted with EtOAc. The combined organic layers are washed with water and brine, dried and concentrated. Flash chromatography (hexane / EtOAc, 3/2) affords 0.056 g (47%) of the title compound as a red powder.

실시예 122Example 122

5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid

단계 1Step 1

DMF 12㎖중의 에틸 5-벤질옥시-2-인돌카복실레이트(1g, 3.4mmol)에 수소화나트륨(0.163g, 60% 오일 현탁액, 4.07mmol)을 실온에서 가한다. 반응물을 30분 동안 교반한다. a-브로모-a'-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]-p-자일렌(1.54g, 3.73mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반한다. 반응이 종료(TLC에 의해 모니터링)되면, 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 다음 단계에서 사용한다.Sodium hydride (0.163 g, 60% oil suspension, 4.07 mmol) is added to ethyl 5-benzyloxy-2-indolecarboxylate (1 g, 3.4 mmol) in 12 ml of DMF at room temperature. The reaction is stirred for 30 minutes. a-bromo-a '-[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -p-xylene (1.54 g, 3.73 mmol) is added and the reaction is stirred overnight. Once the reaction is complete (monitored by TLC), quench with water and extract three times with ethyl acetate. The organic layer is dried over magnesium sulfate, concentrated and used in the next step.

단계 2Step 2

1/1 THF/메탄올 40㎖중에 에스테르(2.1g, 3.39mmol)를 용해시키고, 이어서 1N 수산화나트륨(15㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 후처리하여 수득된 조생성물을 크로마토그래피(1% 아세트산을 사용한 1:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 고체(1.73g, 85%)를 수득한다.The crude (2.1 g, 3.39 mmol) was dissolved in 40 mL of 1/1 THF / methanol, then 1N sodium hydroxide (15 mL) was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours and worked up. The product is purified by chromatography (1: 1 hexanes: ethyl acetate with 1% acetic acid) to give a solid (1.73 g, 85%).

실시예 123Example 123

5-({[1-벤질-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]카보닐}아미노)이소프탈산5-({[1-benzyl-5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] carbonyl} amino) isophthalic acid

단계 1Step 1

실시예 122에 기술된 바에 따르되, 단 벤질 브로마이드를 사용하여 중간체를 제조한다.Intermediates are prepared as described in Example 122 except using benzyl bromide.

단계 2Step 2

THF(8.8㎖)중에 단계 1에서 제조된 산(0.27g, 0.75mmol), EDCI(0.18g, 0.97mmol), DMAP(3mg, 0.02mmol) 및 디메틸-5-아미노이소프탈레이트(0.18g, 0.75mmol)을 용해시키고, 16시간 동안 환류시키고, 후처리 한 다음 정제(헥산:에틸 아세테이트, 3:1)에 의해 순수한 생성물(0.25g, 60%)을 수득한다.Acid (0.27 g, 0.75 mmol), EDCI (0.18 g, 0.97 mmol), DMAP (3 mg, 0.02 mmol) and dimethyl-5-aminoisophthalate (0.18 g, 0.75 mmol) prepared in step 1 in THF (8.8 mL) ) Is dissolved, refluxed for 16 hours, worked up and purified (hexane: ethyl acetate, 3: 1) to give pure product (0.25 g, 60%).

단계 3Step 3

실시예 122의 단계 2에 기술된 방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 에스테르로부터 표제 화합물을 제조한다.According to the method described in step 2 of Example 122, the title compound is prepared from the ester prepared in step 2 above.

실시예 124Example 124

(E)-3-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로페노산(E) -3- [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoic acid

단계 1Step 1

THF 250㎖중에 에틸 5-벤질옥시-2-인돌카복실레이트(30g, 102mmol)를 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 리튬 알루미늄 수소화물(LAH)(THF중의 1.0M 용액의 255㎖)을 첨가 깔대기를 통해 40분 동안 가한다. 반응물을 추가로 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 4N NaOH(190㎖)를 가하여 후처리한다. 생성된 염을 여과하고, 에틸 아세테이트(400㎖)로 3회 세척하고, 여과물을 혼합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 24.8g(96%)을 수득한다.Ethyl 5-benzyloxy-2-indolecarboxylate (30 g, 102 mmol) was dissolved in 250 mL of THF, cooled to 0 ° C., and lithium aluminum hydride (LAH) (255 mL of 1.0 M solution in THF) was added to the funnel Add 40 minutes. The reaction is stirred for additional 2 h at 0 ° C. and then worked up by addition of 4N NaOH (190 mL). The resulting salt is filtered, washed three times with ethyl acetate (400 mL), the filtrates are mixed, dried over MgSO 4 and concentrated to give 24.8 g (96%).

단계 2:Step 2:

THF(900㎖)중에 단계 1로부터의 인돌 알콜(26.1g, 103mmol)을 용해시킨다. 이산화망간(106.6g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응이 종료되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 세척한다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 건조시켜 목적하는 알데하이드(22.9g, 89%)를 수득한다.Dissolve indole alcohol (26.1 g, 103 mmol) from step 1 in THF (900 mL). Manganese dioxide (106.6 g) is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. At the end of the reaction, the mixture is filtered through celite and washed with ethyl acetate. The filtrate is concentrated under reduced pressure and dried to give the desired aldehyde (22.9 g, 89%).

단계 3:Step 3:

실시예 122의 단계 1에 기술된 방법에 따라, 상기 단계 2에서 제조된 인돌 및 2-(브로모메틸)나프탈렌으로부터 중간체를 제조한다.According to the method described in step 1 of example 122, an intermediate is prepared from the indole and 2- (bromomethyl) naphthalene prepared in step 2 above.

단계 4:Step 4:

THF 7.5㎖중의 수소화나트륨(0.025g, 60% 오일 분산액, 0.63mmol)에 THF 2.5㎖중의 트리메틸 포스포노아세테이트(0.1㎖, 0.62mmol)를 실온에서 가한다. 반응물을 10분 동안 교반한다. 이어서, THF 2.5㎖중의 상기 단계 3에서 제조된 알데하이드(0.24g, 0.62mmol)를 실온에서 적가한다.To sodium hydride (0.025 g, 60% oil dispersion, 0.63 mmol) in 7.5 mL of THF is added trimethyl phosphonoacetate (0.1 mL, 0.62 mmol) in 2.5 mL of THF at room temperature. The reaction is stirred for 10 minutes. The aldehyde (0.24 g, 0.62 mmol) prepared in step 3 above in 2.5 mL of THF is then added dropwise at room temperature.

실시예 133Example 133

2-({[3-아세틸-1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸}설파닐)아세트산2-({[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] methyl} sulfa Nil) acetic acid

단계 1:Step 1:

p-톨루오일 클로라이드(0.8M)을 트리에틸아민(2.44당량)에 가하고, 염화메틸렌중에 메톡시메틸 아민 HCl(1.1당량)을 0℃에서 20분 동안 용해시킨다. 반응물을 25℃까지 가온시킨다. 25℃에서 1일 동안 교반한 후, 염화메틸렌 및 물로 후처리시켜 약 100% 수율로 조생성물을 수득한다.p-Toluoyl chloride (0.8M) is added to triethylamine (2.44 equiv) and methoxymethyl amine HCl (1.1 equiv) is dissolved in methylene chloride at 0 ° C. for 20 minutes. The reaction is warmed up to 25 ° C. After stirring for 1 day at 25 ° C., work up with methylene chloride and water to give the crude product in about 100% yield.

단계 2:Step 2:

무수 조건하에 THF(0.35M)중에 벤조티아졸을 용해시킨다. -78℃에서 BuLi(1.1당량)를 가한다. -78℃에서 1시간 후에 THF중의 단계 1부터의 아미드를 15분 동안 가한다. 반응물을 25℃까지 가온시킨다. 25℃에서 1일 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 후처리하고, 크로마토그래피하여 순수한 톨릴 케톤 생성물(52%)을 수득한다.Dissolve benzothiazole in THF (0.35 M) under anhydrous conditions. Add BuLi (1.1 equiv) at -78 ° C. After 1 hour at −78 ° C. the amide from Step 1 in THF is added for 15 minutes. The reaction is warmed up to 25 ° C. After 1 day of stirring at 25 ° C., work up with ethyl acetate and water and chromatograph to give pure tolyl ketone product (52%).

단계 3:Step 3:

단계 2로부터의 톨릴 케톤을 카본 테트라클로라이드(0.19M)중에 용해시키고, NBS(1.2당량) 및 AIBN(0.11당량)을 가한다. 60℃에서 1일 후, 약 1:1의 출발 물질과 생성물이 존재한다. 동일한 조건에서 재수행하고, 여과시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 순수한 브로모벤질 케톤 생성물(28%)을 수득한다.Tolyl ketone from step 2 is dissolved in carbon tetrachloride (0.19 M) and NBS (1.2 equiv) and AIBN (0.11 equiv) are added. After 1 day at 60 ° C., about 1: 1 starting material and product are present. Re-run under the same conditions, filter and recrystallize from ethyl acetate to give pure bromobenzyl ketone product (28%).

단계 4:Step 4:

실시예 131의 단계 3으로부터의 중간체를 무수 DMF(0.1M)중에 용해시킨 다음, NaH(1.2당량)을 용해시킨다. 25℃에서 1.5시간 후, 단계 3의로부터의 브로모벤질 케톤을 가하고, 25℃에서 1일 동안 교반한다. 후처리(에틸 아세테이트/헥산) 및 분쇄(에틸 아세테이트/헥산)로 46% 수율의 생성물을 수득한다.The intermediate from step 3 of Example 131 is dissolved in anhydrous DMF (0.1 M), followed by dissolution of NaH (1.2 equiv). After 1.5 h at 25 ° C., bromobenzyl ketone from Step 3 is added and stirred at 25 ° C. for 1 day. Workup (ethyl acetate / hexane) and trituration (ethyl acetate / hexane) give 46% yield of the product.

단계 5:Step 5:

단계 4로부터의 생성물을 염화메틸렌 및 1N HCl(약 0.04M)중에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반한다. 후처리(중탄산나트륨)하고, 에테로로 분쇄시켜, 생성물 알콜(89%)을 수득한다.The product from step 4 is dissolved in methylene chloride and 1N HCl (about 0.04 M) and stirred at 25 ° C. for 1 hour. Work up (sodium bicarbonate) and triturate with ether to afford the product alcohol (89%).

단계 6:Step 6:

단계 5로부터의 알콜을 무수 염화메틸렌(0.014M)중에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(1.2당량)으로 처리하고, 25℃에서 1일 동안 교반한다. 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시켜, 생성물 클로라이드(100%)를 수득한다.The alcohol from step 5 is dissolved in anhydrous methylene chloride (0.014M), treated with thionyl chloride (1.2 equiv) and stirred at 25 ° C. for 1 day. Concentrate and triturate with ethyl acetate / hexanes to give product chloride (100%).

실시예 88 내지 135의 화합물에 대한 활성 데이터는 표 VIII(실시예 136에 기술된 검정) 및 표 IX(실시예 137의 검정)에 기록된다.Activity data for the compounds of Examples 88-135 are recorded in Table VIII (assay described in Example 136) and Table IX (assay of Example 137).

실시예 136Example 136

활성 검정Active black

(a) 소포 검정(a) parcel test

1-팔미토일-2-[14C]아라키도닐 포스포티딜콜린(58mCi/mmol)(최종 농도 6μM) 및 1,2-디올레이올글리세롤(최종 농도 3μM)을 혼합하고, 질소 흐름하에 건조시킨다. 지질에 pH 7.5의 Hepes 50mM(지질의 최종 농도 x 2)를 가하고, 현탁액을 4℃에서 3분 동안 초음파처리한다. 현탁액에 pH 7.5의 Hepes 50mM, NaCl 300mM, DTT 2mM, CaCl22mM 및 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A7511) 2mg/㎖(지질의 최종 농도 x 1.2)를 가한다. 전형적인 검정은 BSA 완충액 10㎕중에, 자동 시스템에 대해 10ng 또는 수동 검정에 대해 1ng으로 억제제(DMSO중의 ㎕) 및 cPLA2가 연속적으로 첨가되는 지질 혼합물(85㎕)로 이루어진다. 이러한 검정은 하기 기술된 수동 검정 또는 자동 검정 프로토콜에 의해 수행된다.Mix 1-palmitoyl-2- [ 14 C] arachidonyl phosphatidylcholine (58 mCi / mmol) (final concentration 6 μM) and 1,2-dioleool glycerol (final concentration 3 μM) and dry under nitrogen flow. Let's do it. To the lipid is added 50 mM Hepes (final concentration x 2) of pH 7.5 and the suspension is sonicated at 4 ° C. for 3 minutes. To the suspension is added 50 mM Hepes, pH 7.5, NaCl 300 mM, DTT 2 mM, CaCl 2 2 mM and bovine serum albumin (BSA) (Sigma A7511) 2 mg / ml (final concentration of lipid x 1.2). A typical assay consists of a lipid mixture (85 μl) in which 10 μl of BSA buffer is added continuously with inhibitor (μl in DMSO) and cPLA 2 at 10 ng for the automated system or 1 ng for the manual assay. Such assays are performed by manual or automated assay protocols described below.

(b) 가용성 물질 검정(LysoPC)(b) Soluble Substance Assay (LysoPC)

1-[14C]-팔미토일-2-하이드록시포스포티딜-콜린(57mCi/mmol)(최종 농도 4.4μM)을 질소 흐름하에 건조시킨다. 지질을 pH 7.5의 Hepes 80mM, EDTA 1mM(최종 농도 x 1.2)를 회전시켜 재현탁시킨다. 전형적인 검정은 억제제(DMSO중의 5㎕) 및 pH 7.5 Hepes 80Mm중의 cPLA2200ng, DTT 2mM 및 EDTA 1M이 연속적으로 첨가되는 지질 현탁액(85㎕)로 이루어진다. 이러한 검정은 하기 기술된 수동 검정 또는 자동 검정 프로토콜에 의해 수행된다.1- [ 14 C] -palmitoyl-2-hydroxyphosphatidyl-choline (57mCi / mmol) (final concentration 4.4 μM) is dried under nitrogen flow. Lipids are resuspended by rotating Hepes 80 mM, EDTA 1 mM (final concentration x 1.2), pH 7.5. A typical assay consists of a suspension of lipids (85 μl) to which inhibitor (5 μl in DMSO) and 200 ng of cPLA 2 , DTT 2 mM and EDTA 1M in pH 7.5 Hepes 80 Mm are added successively. Such assays are performed by manual or automated assay protocols described below.

(f) RBL 검정(f) RBL test

RBL-2H3 세포를 비필수 아미노산 및 12% 송아지 혈청을 함유하는 최소 필수 배지에 5% CO2대기중에 37℃에서 통상적으로 배양한다. 실험하기 전날에 세포를 스피너 플라스크중에 3 x 10세포/㎖로 접종하고, DNP 특이적-IgE 100ng/㎖를 가한다. 20시간 후, 세포를 원심분리에 의해 수집하고, 무혈청 최소 필수 배지로 1회 세척하고, 무혈청 배지중에 2 x 10세포/㎖로 재현탁한다. 이어서 세포를 DMSO(1 %v/v)중의 억제제 또는 DMSO(1% v/v)로 37℃에서 15분 동안 선배양하고, DNP-BSA(300ng/㎖)로 자극한다. 6분 후, 세포를 원심분리에 의해 제거하고, 부유물을 공지된 방법에 따라 PGD2함량에 대해 검정한다.RBL-2H3 cells are typically incubated at 37 ° C. in 5% CO 2 atmosphere in minimal essential medium containing non-essential amino acids and 12% calf serum. The day before the experiment, cells were seeded at 3 × 10 cells / ml in the spinner flask and 100ng / ml DNP specific-IgE was added. After 20 hours, cells are collected by centrifugation, washed once with serum free minimal essential medium and resuspended at 2 × 10 cells / ml in serum free medium. Cells are then preincubated with inhibitors in DMSO (1% v / v) or DMSO (1% v / v) at 37 ° C. for 15 minutes and stimulated with DNP-BSA (300 ng / ml). After 6 minutes, cells are removed by centrifugation and the suspension is assayed for PGD 2 content according to known methods.

(g) 쿠마린 검정(g) coumarin black

7-하이드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트는 앞서 기록[참조: Huang, Z. et al., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110-115]된 cPLA2에 대한 단위체 물질로서 사용된다. 억제제를 7-하이드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트 60μM을 함유하는 검정 완충액(Hepes 80mM, pH 7.5, 1mM EDTA) 200㎕와 혼합한다. 반응을 검정 완충액 50㎕중의 cPLA24㎍을 첨가하여 개시한다. 7-하이드록시쿠마리닐 6-헵테노에이트 에스테르의 가수분해를 360nm에서 자극된 형광분석에서 모니터링하고, 460nm에서 방출을 모니터링한다. 효소 활성은 460nm에서 분당 증가된 방출에 비례한다. cPLA2억제제의 존재하에, 증가율은 감소한다.7-hydroxycoumarinyl 6-heptenoate is used as unit material for cPLA 2 as previously described (Huang, Z. et al., 1994, Analytical Biochemistry 222, 110-115). The inhibitor is mixed with 200 μl of assay buffer (Hepes 80 mM, pH 7.5, 1 mM EDTA) containing 60 μM of 7-hydroxycoumarinyl 6-heptenoate. The reaction is initiated by adding 4 μg cPLA 2 in 50 μL assay buffer. Hydrolysis of the 7-hydroxycoumarinyl 6-heptenoate ester is monitored in a stimulated fluorescence assay at 360 nm and emission at 460 nm. Enzyme activity is proportional to the increased release per minute at 460 nm. In the presence of cPLA 2 inhibitors, the rate of increase decreases.

실시예 137Example 137

래트 카라기난-유도된 족 부종 테스트Rat Carrageenan-induced Foot Edema Test

무수 에탄올 0.3㎖, 트윈-80(Tween-80) 0.1㎖ 및 둘베코 PBS(Dulbecco's PBS)(칼슘 또는 마그네슘 없는)중에 각각의 화합물을 현탁시킨다. 이 혼합물에 1N NaOH 0.1㎖를 가한다. 용해가 종료된 후, PBS의 추가량을 가하여 1mg/㎖의 농도로 조정한다. 모든 화합물은 용액중에 남는다. 화합물을 스프레그 돌리(Sprague Dawley) 래트에 kg 당 5㎖의 용적으로 정맥내 투여하고, 동시에 발 뒤쪽으로 1% 형태 IV 카라기난 0.05㎖를 주사하여 부종을 유도한다. 화합물을 투여하기 전에 발의 용적을 측정하고, 3시간 후에 카라기난을 투여한다.Each compound is suspended in 0.3 ml of absolute ethanol, 0.1 ml of Tween-80 and Dulbecco's PBS (without calcium or magnesium). 0.1 ml of 1N NaOH is added to this mixture. After dissolution is complete, an additional amount of PBS is added to adjust the concentration to 1 mg / ml. All compounds remain in solution. Compounds are administered intravenously in Sprague Dawley rats at a volume of 5 ml per kg, with simultaneous injection of 0.05 ml of 1% Form IV carrageenan to the back of the foot to induce edema. The volume of the foot is measured before the compound is administered, and carrageenan is administered after 3 hours.

본원에 참조된 모든 특허 및 인용 문헌은 모두 본원에서 인용된다.All patents and cited references referenced herein are cited herein.

Claims (76)

하기 화학식으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.A compound having a formula selected from the group consisting of the formulas or pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기식에서,In the above formula, A는 다른 그룹과는 독립적으로, -CH2- 및 -CH2-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;A is selected from the group consisting of —CH 2 — and —CH 2 —CH 2 —, independently of the other group; B는 다른 그룹과는 독립적으로, -(CH2)n-, -(CH2O)n-, -(CH2S)n-, -(OCH2)n-, -(SCH2)n, -(CH=CH)n-, -(CC)n-, -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -O-, -S- 및 -N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;B is, independently from other groups,-(CH 2 ) n -,-(CH 2 O) n -,-(CH 2 S) n -,-(OCH 2 ) n -,-(SCH 2 ) n , -(CH = CH) n -,-(C C) n- , -CON (R 6 )-, -N (R 6 ) CO-, -O-, -S- and -N (R 6 )-; R1은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -X-R6, -H, -OH, 할로겐, -CN, -NO2, -C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택며;R 1 is, independently from other R groups, -XR 6 , -H, -OH, halogen, -CN, -NO 2 , -C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl Selection from the group consisting of; R2는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10알킬, 알케닐 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 2 is, independently from other R groups, -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 ,-(CH 2 ) n -W- (CH 2 ) m -ZR 5 ,-(CH 2 ) n- WR 5 , -ZR 5 , C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl; R3는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -COOH, -COR5, -CONR5R6, -(CH2)n-W-(CH2)m-Z-R5, -(CH2)n-W-R5, -Z-R5, C1-C10알킬, 알케닐 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 3 is, independently from other R groups, -H, -COOH, -COR 5 , -CONR 5 R 6 ,-(CH 2 ) n -W- (CH 2 ) m -ZR 5 ,-(CH 2 ) n- WR 5 , -ZR 5 , C 1 -C 10 alkyl, alkenyl and substituted aryl; R4는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, -OR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -CONR6R7, -NO2, -CONHSO2R8, C1-C5알킬, 알케닐 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 4 is, independently from other R groups, -H, -OH, -OR 6 , -SR 6 , -CN, -COR 6 , -NHR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , -NO 2 ,- CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 5 alkyl, alkenyl and substituted aryl; R5는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, -O(CH2)nR6, -SR6, -CN, -COR6, -NHR6, -COOH, -NO2, -COOH, -CONR6R7, -CONHSO2R8, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, -CF3, -CF2CF3및로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 5 is, independently from other R groups, —H, —OH, —O (CH 2 ) n R 6 , —SR 6 , —CN, —COR 6 , —NHR 6 , —COOH, —NO 2 , — COOH, -CONR 6 R 7 , -CONHSO 2 R 8 , C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, substituted aryl, -CF 3 , -CF 2 CF 3 and It is selected from the group consisting of; R6는 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 6 is independently selected from the group consisting of —H, C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl; R7은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, C1-C5알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 7 is selected from the group consisting of —H, C 1 -C 5 alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl and substituted aryl, independently of other R groups; R8은 다른 R 그룹과는 독립적으로, C1-C3알킬, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 8 is independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 alkyl, aryl and substituted aryl; R9은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, 할로겐, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, 테트라졸, -CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6및 -(CH2)nCHR6R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;R 9 is, independently from other R groups, -H, -OH, halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, -CONHSO 2 R 8 , -COR 6 ,-( CH 2 ) n CH (OH) R 6 and — (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ; R10은 다른 R 그룹과는 독립적으로, -H, -OH, 할로겐, -CN, -OR6, -COOH, -CONR6R7, 테트라졸, -CONHSO2R8, -COR6, -(CH2)nCH(OH)R6및 -(CH2)nCHR6R5로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;R 10 is, independently from other R groups, -H, -OH, halogen, -CN, -OR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , tetrazole, -CONHSO 2 R 8 , -COR 6 ,-( CH 2 ) n CH (OH) R 6 and — (CH 2 ) n CHR 6 R 5 ; W는 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, -O-, -S-, -CH2-, -CH=CH-, -CC- 및 -N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;W is used independently each time, including definitions for the same compound, -O-, -S-, -CH 2- , -CH = CH-, -C C- and -N (R 6 )-are selected from the group consisting of; X는 다른 그룹과는 독립적으로, 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, -O-, -S- 및 -N(R6)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;X is used independently of each other, including definitions in the same compound, each time, to be selected from the group consisting of -O-, -S-, and -N (R 6 )-; Z는 다른 그룹과는 독립적으로, 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, -CH2-, -O-, -S-, -N(R6)-, -CO-, -CON(R6)- 및 -N(R6)CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;Z is used independently of the other groups, each time independently, including in the definition of the same compound, -CH 2- , -O-, -S-, -N (R 6 )-, -CO-, -CON (R 6 )-and -N (R 6 ) CO-; m은 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, 0 내지 4의 정수를 나타내며;m is used independently each time, including the definitions for the same compound, representing an integer of 0 to 4; n은 m과는 독립적으로, 동일한 화합물에서의 정의를 포함하여 매번 독립적으로 사용되어, 0 내지 4의 정수를 나타낸다.n is used independently of m, each time including its definition in the same compound, to represent an integer from 0 to 4. 제1항에 있어서, 포스포리파제 효소 억제 활성을 갖는 화합물.The compound according to claim 1, having phospholipase enzyme inhibitory activity. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.The compound of claim 1 having the formula 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.The compound of claim 1 having the formula 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.The compound of claim 1 having the formula 제1항에 있어서, A가 -CH2-이며, R2가 -(CH2)n-W-(CH2)m-ZR5인 화합물.The compound of claim 1, wherein A is —CH 2 — and R 2 is — (CH 2 ) n —W— (CH 2 ) m —ZR 5 . 제6항에 있어서, n이 1이며, m이 1이고, W가 -S-이며, Z가 -CO-인 화합물.7. The compound of claim 6, wherein n is 1, m is 1, W is -S- and Z is -CO-. 제7항에 있어서, R5가 -NHR6인 화합물.The compound of claim 7, wherein R 5 is —NHR 6 . 제8항에 있어서, R6가 치환된 아릴 그룹인 화합물.The compound of claim 8, wherein R 6 is a substituted aryl group. 제9항에 있어서, 아릴 그룹이 할로겐, -CF3, -CF2CF3, -(CH2)pCOOH, -(CH2)pCH3, -O(CH2)pCH3, -(CH2)pOH, -(CH2)pS(C6H6), -(CH2)pCONH2및 -CHR11COOH(여기서, R11은 알킬, 알케닐, 알키닐, -(CH2)pOH 및 -O(CH2)pCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, p는 0 내지 4의 정수이다)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되는 화합물.The compound of claim 9, wherein the aryl group is halogen, —CF 3 , —CF 2 CF 3 , — (CH 2 ) p COOH, — (CH 2 ) p CH 3 , —O (CH 2 ) p CH 3 , — ( CH 2 ) p OH,-(CH 2 ) p S (C 6 H 6 ),-(CH 2 ) p CONH 2 and -CHR 11 COOH, wherein R 11 is alkyl, alkenyl, alkynyl,-(CH 2 ) a compound substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of p OH and -O (CH 2 ) p CH 3 , wherein p is an integer from 0 to 4. 제6항에 있어서, R1이 -H 및 -CH2(C6H6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.The compound of claim 6, wherein R 1 is selected from the group consisting of —H and —CH 2 (C 6 H 6 ). 제6항에 있어서, R3가 -COR5이며, R5가 -OCH2R6이고, R6가 치환된 아릴 그룹인 화합물.The compound of claim 6, wherein R 3 is -COR 5 , R 5 is -OCH 2 R 6 , and R 6 is a substituted aryl group. 제12항에 있어서, 아릴 그룹이 -CF3, -CF2CF3및 -C(CH3)2CH2CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 치환되는 화합물.The compound of claim 12, wherein the aryl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of —CF 3 , —CF 2 CF 3, and —C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 . 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 효소의 포스포리파제 효소 활성을 억제하는 방법.A method of inhibiting phospholipase enzyme activity of an enzyme, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of the compound of claim 1. 제1항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여함을 포함하여, 염증 증상을 치료하는 방법.A method of treating inflammatory symptoms, comprising administering to a mammal a therapeutically effective amount of a compound of claim 1. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising the compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.Compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기식에서,In the above formula, R1및 R1'은 C1-C6알킬, -Z-C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)n-Z-(CH2)n-페닐, 벤질, -(CH2)n-Z-(CH2)n-벤질, 나프틸, -(CH2)2-Z-(CH2)n-나프틸, 피리미디닐 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n-피리미디닐로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬, 페닐, 벤질, 나프틸 및 피리미디닐 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 1 and R 1 ′ are C 1 -C 6 alkyl, -ZC 1 -C 6 alkyl, phenyl,-(CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n -phenyl, benzyl,-(CH 2 ) n- Z- (CH 2) n -, benzyl, naphthyl, - (CH 2) 2 -Z- (CH 2) n - naphthyl, pyrimidinyl, or - (CH 2) n -Z- ( CH 2) n - Independently selected from pyrimidinyl, wherein the alkyl, phenyl, benzyl, naphthyl and pyrimidinyl groups are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN , Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CF 3 or -OH; Z는 O 또는 S이며;Z is O or S; n은 0 내지 3의 정수이고;n is an integer from 0 to 3; R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되며;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬 또는 화학식의 잔기로부터 선택되고;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or formula Selected from residues of; R8및 R9은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는 화학식의 잔기를 나타내며;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or a chemical formula The residue of; R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen,- CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from (C 1 -C 6 alkyl) or —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; L1은 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되며;L 1 is-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2) n -, -C (O ) -O-, -C (O) - (CH 2) n -O-, -C (O) -N- , or - (CH 2) n -S- ( CH 2 ) n -C (O) -N-; M1은 -COOH 또는으로부터 선택되는 잔기이고;M 1 is -COOH or A residue selected from; R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Is selected from; 단 R3를 포함하는 잔기 또는 잔기들의 조합은 카복실산 또는 화학식의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하고;Provided that the moiety or combination of moieties comprising R 3 is a carboxylic acid or An acidic group selected from the residues of; R5는 a) 화학식 -L2-M2의 잔기[여기서, L2는 화학 결합 또는 -(CH2)n-Z-, -(CH2)n-Z-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되는 브리지 그룹으로부터 선택되며, M2는 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,(여기서, R8및 R9는 상이 정의된 바와 같으며, 사이클릭 또는 비사이클릭환상에서 치환될 수 있다)로부터 선택된다], 또는R 5 is a) a moiety of the formula -L 2 -M 2 , wherein L 2 is a chemical bond or-(CH 2 ) n -Z-,-(CH 2 ) n -Z- (CH 2 ) n -,- C (O) -O-, -C ( O) - (CH 2) n -O-, -C (O) -N- , or - (CH 2) n -S- ( CH 2) n -C (O ) Is selected from a bridge group selected from -N-, M 2 is -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Wherein R 8 and R 9 are as defined in the phase and may be substituted on a cyclic or acyclic ring), or b) 화학식의 잔기(여기서, L3는 화학 결합 또는 -CH2-, -CH2-Z-, -C(O)-, -O-, -S- 또는 -(CH2)n-Z-(CH2)n-으로부터 선택되는 그룹이며, M3는 -(CH2)n-C3-C5사이클로알킬, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴,로부터 선택된다)이다.b) chemical formula The moiety (wherein, L 3 is a chemical bond or -CH 2 -, -CH 2 -Z-, -C (O) -, -O-, -S- or - (CH 2) n -Z- ( CH 2 ) n -and M 3 is-(CH 2 ) n -C 3 -C 5 cycloalkyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, Is selected from). 제17항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.18. The compound of claim 17, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기식에서,In the above formula, R1'및 R2는 수소이며, R3, R4, R5, R8, R9및 R10, n, L1, L2, M1및 M2는 제17항에 정의된 바와 같다.R 1 ′ and R 2 are hydrogen and R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 and R 10 , n, L 1 , L 2 , M 1 and M 2 are as defined in claim 17. . 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.Compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기식에서,In the above formula, R1은 -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-페닐, -S-페닐, -O-벤질, -S-벤질로부터 선택되며, 여기서 알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2-, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 1 is selected from -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl, -O-phenyl, -S-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NO 2 —, —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; R2는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되고;R 2 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or- SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl,- SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or formula Is selected from the residues of; n은 0 내지 3의 정수로서 독립적으로 선택되고;n is independently selected as an integer from 0 to 3; R8및 R9은 독립적으로 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되며;R 8 and R 9 are independently H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CF 3 , —OH, — (CH 2 ) n − C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R4는 잔기 -L1-M1또는이고;R 4 is residues -L 1 -M 1 or ego; L1은 화학 결합 또는 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되는 브리지 그룹으로부터 선택되며;L 1 is a chemical bond or - (CH 2) n -O-, - (CH 2) n -S-, - (CH 2) n -O- (CH 2) n -, - (CH 2) n -S -(CH 2 ) n- , -C (O) -O-, -C (O)-(CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-; M1은 잔기이고;M 1 is a residue ego; R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,으로부터 선택되며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Is selected from; 단 R4를 포함하는 잔기들의 조합은 카복실산 또는 화학식의 잔기를 포함하며;Provided that the combination of residues comprising R 4 is a carboxylic acid or Comprising residues of; R5는 화학식 -L2-M2이고;R 5 is of the formula -L 2 -M 2 ; L2는 화학 결합 또는 -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(O)-O-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되는 브리지 그룹으로부터 선택되며;L 2 is a chemical bond or - (CH 2) n -O-, - (CH 2) n -S-, - (CH 2) n -O- (CH 2) n -, - (CH 2) n -S -(CH 2 ) n- , -C (O) -O-, -C (O)-(CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- or-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C (O) -N-; M2는 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,(여기서, R8, R9및 R10은 상기 정의된 바와 같다)이다.M 2 is —C 1 -C 6 alkyl, —OC 1 -C 6 alkyl, Wherein R 8 , R 9 and R 10 are as defined above. 제19항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.The compound of claim 19, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기식에서,In the above formula, R1은 -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-페닐, -O-벤질, -S-벤질로부터 선택되고, 여기서 알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 1 is selected from -OC 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 6 alkyl, -O-phenyl, -O-benzyl, -S-benzyl, wherein the alkyl, phenyl or benzyl group is halogen, C 1- Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C10알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬 또는 화학식의 잔기(여기서, R4,R5, R8, R9및 R10은 제19항에서 정의된 바와 같다)이다.R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl,- SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or formula Is a residue of wherein R 4, R 5 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined in claim 19. 제17항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제롤 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of claim 17 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 제19항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically effective amount of a compound of claim 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.Compounds of the formula and pharmaceutically acceptable salts thereof. 상기식에서,In the above formula, R1및 R1'는 독립적으로 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6알킬, -C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 또는 인돌 환에 직접 결합하거나 또는 -S-, -O- 또는 -(CH2)n-브리지에 의해 인돌 환에 결합되는 하기 a), b), c) 또는 d) 그룹의 환 잔기로부터 선택되며, 여기서R 1 and R 1 ' are independently H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, preferably -SC 1 -C 6 alkyl, -C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl Which is bound directly to the indole ring by -O-benzyl, -S-benzyl, or an indole ring or by -S-, -O- or-(CH 2 ) n -bridges a), b), c Or d) ring residues of the group, wherein a)는 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸, 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 5-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,a) is furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole , 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to oxatiazole, wherein the 5-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents, b)는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 6-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,b) N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 to 3 ring heteroatoms selected from wherein the 6-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; Unsubstituted, c)는 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 비사이클릭 환 잔기이고, 여기서 비사이클릭 환 잔기는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내기 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,c) is benzofuran, chromen, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolyzine, quinazoline, cinnoline, phthalazine or Bicyclic ring moieties containing or not containing 1 to 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to naphthyridine, wherein the bicyclic ring moiety is halogen, C 1- C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 or- Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from OH, d)는 화학식의 잔기이며;d) is a chemical formula Is a residue of; Z는 O 또는 S이고;Z is O or S; R6는 그룹 H, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질 또는 -S-벤질로부터 선택되며, 이들 그룹중 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 6 is a group H, -CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, -O-phenyl , -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl or -S-benzyl, wherein the phenyl and benzyl rings in these groups are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1- Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; R7은 그룹 -OH, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(C1-C6알킬), -N(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, 페닐, -O-페닐, 벤질 또는 -O-벤질, 또는 하기 a), b) 또는 c) 그룹으로부터 선택되고, 여기서R 7 is a group —OH, —CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 ,- (CH 2 ) n -NH 2 , -NH- (C 1 -C 6 alkyl), -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ,-(CH 2 ) n -NH- (C 1 -C 6 alkyl) ,-(CH 2 ) n -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2 , phenyl, -O-phenyl, benzyl or -O-benzyl, or a), b) or c) a)는 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸, 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 5-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,a) is furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole , 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to oxatiazole, wherein the 5-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents, b)는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 6-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,b) N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 to 3 ring heteroatoms selected from wherein the 6-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; Unsubstituted, c)는 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않으며 8 내지 10환 원자를 함유하는 비사이클릭 환 잔기이고, 여기서 비사이클릭 환 잔기는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내기 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;c) is benzofuran, chromen, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolyzine, quinazoline, cinnoline, phthalazine or Bicyclic ring residues containing 8 to 10 ring atoms and containing 1 to 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to naphthyridine, wherein the bicyclic Ring residues are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH; n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이며;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; R2는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되고;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1- C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시-C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C6사이클로알킬), -C(O)-OH, C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3, -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬)(여기서, R3그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH, 또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환된다) 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2- (C 3 -C 6 cycloalkyl) , -C (O) -OH, C (O) -C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 ,-(CH 2 ) n- S-CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the ring of the R 3 group is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O ) -OH, or 1 to 3 groups selected from -OH or unsubstituted) or a formula Is selected from the residues of; n은 0 내지 3으로부터 독립적으로 선택되는 정수이고;n is an integer independently selected from 0 to 3; R8및 R9는 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는 화학식의 잔기로부터 선택되고;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or a chemical formula Selected from residues of; R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환되며;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen,- CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH Substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from (C 1 -C 6 alkyl) or —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; L1은 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되고;L 1 is-(CH 2 ) n- , -S-, -O-, -C (O)-, -C (O) -O-,-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -C (O)-( CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n- , -C (Z) -N (R 6 )- , -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (O) -C (Z) -N (R 6 )-, -C (O) -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (Z) -NH-SO 2- , -C (Z) -NH-SO 2- (CH 2 ) n- , -C (O)-(CH ; is selected from (CH 2) n -S- (CH 2) n -C (O) -N- - 2) n -O-, -C (O) -N- , or M1은 -COOH 또는 로부터 선택되는 잔기이고;M 1 is -COOH or A residue selected from; R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,로부터 독립적으로 선택되며;R 8 is H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, tetrazole, Independently from; R9은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;R 9 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC Independently selected from 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Is selected from; R11은 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6사이클로알킬, -CF3, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH,로부터 선택되고, 단 R4를 포함하는 잔기 또는 잔기들의 조합은 카복실산, 테트라졸 또는 화학식,R 11 is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 cycloalkyl, -CF 3 , -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH , And a residue or combination of residues comprising R 4 is carboxylic acid, tetrazole or , 의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하며; An acidic group selected from the residues of; R5는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬 또는R 5 is C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy,-(CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl or a) -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식 a)-(CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl,-(CH 2 ) n -phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2 -phenyl-C (O) -benzothiazole or formula (여기서, n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이다)의 잔기의 그룹으로부터 선택되고;N is selected from the group of residues from 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; Y는 C3-C5사이클로알킬 또는 하기 a), b), c) 또는 d) 그룹으로부터 선택되고, 여기서Y is selected from the group C 3 -C 5 cycloalkyl or a), b), c) or d) a)는 푸란, 피롤, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 이미다졸, 테트라졸, 옥사티아졸을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 2개의 환 헤테로 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 5-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN 또는 -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,a) is furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, imidazole, tetrazole , 5-membered heterocyclic ring containing 1 to 2 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to oxatiazole, wherein the 5-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN or -CF 3 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents, b)는 피란, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피페리딘, 피페라진, 테트라진, 티아진, 티아디진, 옥사진 또는 모폴린을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1, 2 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 6-원 헤테로사이클릭 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고,b) N, S or O, including but not limited to pyran, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine, tetraazine, thiazine, thiadizin, oxazine or morpholine 6-membered heterocyclic ring containing 1, 2 to 3 ring heteroatoms selected from wherein the 6-membered heterocyclic ring is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl Substituted by 1 to 3 substituents selected from C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, —CHO, —NO 2 , —NH 2 , —CN, —CF 3 or —OH; Unsubstituted, c)는 벤조푸란, 크로멘, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 이소인돌린, 나프탈렌, 푸린, 인돌리진, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진 또는 나프티리딘을 포함하지만 이로써 제한되지 않는, N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 환 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않고 8 내지 10환 원자를 함유하는 비사이클릭 환 잔기이고, 여기서 비사이클릭 환 잔기는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내기 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며,c) is benzofuran, chromen, indole, isoindole, indolin, isoindolin, naphthalene, purine, indolizine, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolyzine, quinazoline, cinnoline, phthalazine or Bicyclic ring residues containing 8 to 10 ring atoms, with or without 1 to 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, including but not limited to naphthyridine, wherein the bicyclic Ring residues are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH, d)는 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A이고;d) is of the formula-(CH 2 ) n -A,-(CH 2 ) n -SA or-(CH 2 ) n -OA; A는 잔기이고;A is a residue ego; D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -CF3또는 -(CH2)n-CF3이며;D is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, -CF 3 or-(CH 2 ) n -CF 3 ; B 및 C는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6알콕시, -NH2또는 -NO2로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.B and C are 1 to 3, preferably 1 to 2, selected from H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 or -NO 2 Independently from the phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrole groups each substituted or unsubstituted with a substituent. 제23항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.The compound of claim 23, wherein the compound has the formula and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기식에서,In the above formula, R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 또는 인돌 환에 직접 결합되거나 -S-, -O- 또는 -(CH2)n- 브리지에 의해 인돌 환에 결합되는 하기 그룹 a), b), c) 또는 d)의 환 잔기로부터 선택되며, 여기서R 1 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, preferably -C 1 -C 6 alkyl, -SC 1 -C 10 alkyl, preferably -SC 1 -C 6 Alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CN, -NO 2 , -NH 2 , phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl,- Ring residues of the following groups a), b), c) or d) directly attached to the S-benzyl or indole ring or to the indole ring by a -S-, -O- or-(CH 2 ) n -bridge Is selected from, where a)는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 푸란, 피롤 또는 티오펜이고,a) is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -NH 2 , -CN, Furan, pyrrole or thiophene unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from -CF 3 , b)는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 피리딘, 피리미딘, 피페리딘 또는 모폴린이고,b) is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , Pyridine, pyrimidine, piperidine or morpholine, each substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH, c)는 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 각각 치환 또는 비치환되는 벤조푸란, 인돌, 나프탈렌, 푸린 또는 퀴놀린이고,c) is halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , Benzofuran, indole, naphthalene, purine or quinoline, each substituted or unsubstituted with one to three substituents selected from -CN, -CF 3 or -OH, d)는 화학식의 잔기이며;d) is a chemical formula Is a residue of; Z는 O 또는 S이고;Z is O or S; R6는 그룹 H, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질 또는 -S-벤질로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹의 페닐 및 벤질 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;R 6 is a group H, -CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, -O-phenyl , -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl or -S-benzyl, wherein the phenyl and benzyl rings of these groups are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 or -OH; R7은 그룹 -OH, -CF3, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NH2, -(CH2)n-NH2, -NH-(C1-C6알킬), -N-(C1-C6알킬)2, -(CH2)n-NH-(C1-C6알킬), -(CH2)n-N-(C1-C6알킬)2, 페닐, -O-페닐, 벤질 또는 -O-벤질, 푸란, 피롤, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 피라졸 또는 모폴린으로부터 선택되며, 여기서 이들 그룹의 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -NO2, -NH2, -CN, -CF3또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 7 is a group —OH, —CF 3 , C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2 ,- (CH 2 ) n -NH 2 , -NH- (C 1 -C 6 alkyl), -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2 ,-(CH 2 ) n -NH- (C 1 -C 6 alkyl ), - (CH 2) n -N- (C 1 -C 6 alkyl) 2, phenyl, -O- phenyl, benzyl or -O- benzyl, furan, pyrrole, thiophene, pyridine, pyrimidine, thiazole, Pyrazole or morpholine, wherein the rings of these groups are halogen, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1 -C 6 alkoxy, Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from -CHO, -NO 2 , -NH 2 , -CN, -CF 3 or -OH; n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이며;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; R2는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되고;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1- C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시-C(O)-페닐, -C(O)-벤질, -CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3또는 -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬)(여기서, R3그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환된다) 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) -benzyl, -CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl) , -C (O) -OH, C (O) -C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 or-(CH 2 ) n- S-CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the ring of the R 3 group is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O Substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from -OH or -OH) or Is selected from the residues of; R8및 R9는 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는 화학식 의 잔기로부터 선택되고;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or a chemical formula Selected from residues of; R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환 또는 비치환되며;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen, CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH ( C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 is substituted or unsubstituted with 1 to 3 groups selected from; L1은 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되고;L 1 is-(CH 2 ) n- , -S-, -O-, -C (O)-, -C (O) -O-,-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -C (O)-( CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n- , -C (Z) -N (R 6 )- , -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n -,-(O) -C (Z) -N (R 6 )-, -C (O) -C (Z) -N ( R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (Z) -NH-SO 2- , -C (Z) -NH-SO 2- (CH 2 ) n- , -C (O)-(CH 2 ; is selected from (CH 2) n -S- (CH 2) n -C (O) -N- -) n -O-, -C (O) -N- , or M1은 -COOH 또는 으로부터 선택된 잔기이며;M 1 is -COOH or A residue selected from; R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, (CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,로부터 독립적으로 선택되고;R 8 is H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, (CH 2 ) n —C (O) —COOH, tetrazole, Independently selected from; R9은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, (CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되며;R 9 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH, (CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 Independently from -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되고, 단 R4를 포함하는 잔기 또는 잔기의 조합은 카복실산, 테트라졸 또는 화학식의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하며;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, And a residue or combination of residues comprising R 4 is a carboxylic acid, tetrazole or formula An acidic group selected from the residues of; R5는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-페닐-O-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A로부터 선택되며;R 5 is C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy,-(CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -phenyl-O-phenyl,-(CH 2 ) n- Phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2 -phenyl-C ( O) -benzothiazole or a formula-(CH 2 ) n -A,-(CH 2 ) n -SA or-(CH 2 ) n -OA; A는 잔기이고;A is a residue ego; D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -CF3또는 -(CH2)n-CF3이며;D is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, -CF 3 or-(CH 2 ) n -CF 3 ; B 및 C는 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6알콕시, -NH2또는 -NO2로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 치환 또는 비치환되는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.B and C are H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3, -OH, -C 1 -C 6 alkoxy, -NH 2, or -NO 2, 1 to 3, preferably 1 to 2 selected from each Independently selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups which are unsubstituted or substituted with two substituents. 제24항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.The compound of claim 24, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. 상기식에서,In the above formula, R1은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, 바람직하게는 -C1-C6알킬, -S-C1-C10알킬, 바람직하게는 -S-C1-C6 알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CN, -NO2, -NH2, 페닐, -O-페닐, -S-페닐, 벤질, -O-벤질, -S-벤질, 또는 화학 결합 또는 -S-, -O- 또는 -(CH2)n -브리지에 의해 인돌에 결합되는 푸란, 피롤 또는 티오펜으로부터 선택되며, 여기서 페닐, 벤질, 푸란, 피롤 또는 티오펜 환은 할로겐, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -NO2, -NH2, -CN, -CF3로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되며;ROneSilver H, halogen, -CF3, -OH, -COne-C10Alkyl, preferably -COne-C6Alkyl, -S-COne-C10Alkyl, preferably -S-COne-C6 Alkyl, COne-C10Alkoxy, preferably COne-C6Alkoxy, -CN, -NO2, -NH2, Phenyl, -O-phenyl, -S-phenyl, benzyl, -O-benzyl, -S-benzyl, or a chemical bond or -S-, -O- or-(CH2)n -Selected from furan, pyrrole or thiophene bound to indole by a bridge, wherein the phenyl, benzyl, furan, pyrrole or thiophene ring is halogen, COne-C10Alkyl, preferably COne-C6Alkyl, COne-C10Alkoxy, preferably COne-C6Alkoxy, -NO2, -NH2, -CN, -CF3Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from; n은 0 내지 3, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는 1 내지 2의 정수이고;n is an integer of 0 to 3, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2; R2는 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, C1-C10알킬, 바람직하게는 C1-C6알킬, C1-C10알콕시, 바람직하게는 C1-C6알콕시, -CHO, -CN, -NO2, -NH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬 또는 -SO2-C1-C6알킬로부터 선택되며;R 2 is H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, C 1 -C 10 alkyl, preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, preferably C 1- C 6 alkoxy, -CHO, -CN, -NO 2 , -NH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl or -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl; R3는 H, 할로겐, -CF3, -OH, -C1-C10알킬, C1-C10알콕시, -CHO, -C(O)CH3, -C(O)-(CH2)n-CF3, -CN, -NO2, -CH2, -NH-C1-C6알킬, -N(C1-C6알킬)2, -N-SO2-C1-C6알킬, -SO2-C1-C6알킬, 페닐, 페닐옥시, 벤질, 벤질옥시-C(O)-페닐, -C(O)벤질, -CH2-(C3-C5사이클로알킬), -C(O)-OH, C(O)-C1-C6알킬, -C(O)-O-C1-C6알킬, -C(O)-CF3또는 -(CH2)n-S-CH2-(C3-C5사이클로알킬)(여기서, R3그룹의 환은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NO2, -CF3, -C(O)-OH 또는 -OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환된다) 또는 화학식의 잔기로부터 선택되며;R 3 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, -CHO, -C (O) CH 3 , -C (O)-(CH 2 ) n- CF 3 , -CN, -NO 2 , -CH 2 , -NH-C 1 -C 6 alkyl, -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 , -N-SO 2 -C 1 -C 6 alkyl , -SO 2 -C 1 -C 6 alkyl, phenyl, phenyloxy, benzyl, benzyloxy-C (O) -phenyl, -C (O) benzyl, -CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), -C (O) -OH, C (O) -C 1 -C 6 alkyl, -C (O) -OC 1 -C 6 alkyl, -C (O) -CF 3 or-(CH 2 ) n -S -CH 2- (C 3 -C 5 cycloalkyl), wherein the ring of the R 3 group is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -NO 2 , -CF 3 , -C (O) Unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from -OH or -OH) or a chemical formula Is selected from the residues of; R8및 R9는 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;R 8 and R 9 are H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C ( O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; R4는 -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CH=CH-COOH, 테트라졸, -(CH2)n-테트라졸, 잔기 -L1-M1또는의 잔기로부터 선택되며;R 4 is —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, —CH═CH—COOH, tetrazole, — (CH 2 ) n -tetrazole, residue -L 1 -M 1 or Is selected from the residues of; R12는 H, -CF3, C1-C6알킬, -(CH2)n-C3-C6사이클로알킬, 페닐 또는 벤질로부터 선택되며, 여기서, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질 그룹은 할로겐, CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 치환 또는 비치환되고;R 12 is selected from H, —CF 3 , C 1 -C 6 alkyl, — (CH 2 ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or benzyl, wherein the cycloalkyl, phenyl or benzyl group is halogen, CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, -NH Substituted or unsubstituted with 1 to 3 substituents selected from (C 1 -C 6 alkyl) or —N (C 1 -C 6 alkyl) 2 ; L1은 -(CH2)n-, -S-, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n, -(CH2)n-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)n-, -(CH2)n-S-(CH2)n-, -C(Z)-N(R6)-, -C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-, -C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-, -C(Z)-NH-SO2-, -C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-, -C(O)-(CH2)n-O-, -C(O)-N- 또는 -(CH2)n-S-(CH2)n-C(O)-N-으로부터 선택되며;L 1 is-(CH 2 ) n- , -S-, -O-, -C (O)-, -C (O) -O-,-(CH 2 ) n -O-,-(CH 2 ) n -S-,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n ,-(CH 2 ) n -C (O)-(CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n- , -C (Z) -N (R 6 )-, -C (Z) -N (R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (O) -C (Z) -N (R 6 )-, -C (O) -C (Z) -N ( R 6 )-(CH 2 ) n- , -C (Z) -NH-SO 2- , -C (Z) -NH-SO 2- (CH 2 ) n- , -C (O)-(CH 2 ) n -O-, -C (O) -N- , or - (CH 2) n -S- ( CH 2) n -C (O) is selected from -N-; M1은 -COOH 또는 로부터 선택되는 잔기이고;M 1 is -COOH or A residue selected from; R8은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, 테트라졸,로부터 독립적으로 선택되며;R 8 is H, —COOH, — (CH 2 ) n —COOH, — (CH 2 ) n —C (O) —COOH, tetrazole, Independently from; R9은 H, 할로겐, -CF3, -OH, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -NH(C1-C6알킬) 또는 -N(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택되고;R 9 is H, halogen, -CF 3 , -OH, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC Independently selected from 1 -C 6 alkyl, -NH (C 1 -C 6 alkyl) or -N (C 1 -C 6 alkyl); R10은 H, -COOH, -(CH2)n-COOH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -CF3, -OH, -(CH2)n-C(O)-COOH, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬,로부터 선택되며, 단 R4를 함유하는 잔기 또는 잔기의 조합은 카복실산, 테토라졸 또는 화학식의 잔기로부터 선택되는 산성 그룹을 포함하고;R 10 is H, -COOH,-(CH 2 ) n -COOH,-(CH 2 ) n -C (O) -COOH, -CF 3 , -OH,-(CH 2 ) n -C (O)- COOH, -C 1 -C 6 alkyl, -OC 1 -C 6 alkyl, Provided that the moiety or combination of moieties containing R 4 is a carboxylic acid, tetorazole or An acidic group selected from the residues of; R5는 C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10사이클로알킬, (CH2)n-페닐-O-(CH2)n-페닐, -(CH2)n-페닐-CH2-페닐, -(CH2)n-O-페닐-CH2-페닐, (CH2)n-페닐-(O-CH2-페닐)2, -CH2-페닐-C(O)-벤조티아졸 또는 화학식 -(CH2)n-A, -(CH2)n-S-A 또는 -(CH2)n-O-A로부터 선택되고;R 5 is C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy,-(CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -S- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl,-(CH 2 ) n -O- (CH 2 ) n -C 3 -C 10 cycloalkyl, (CH 2 ) n -phenyl-O- (CH 2 ) n -phenyl,-( CH 2 ) n -phenyl-CH 2 -phenyl,-(CH 2 ) n -O-phenyl-CH 2 -phenyl, (CH 2 ) n -phenyl- (O-CH 2 -phenyl) 2 , -CH 2- Phenyl-C (O) -benzothiazole or the formula-(CH 2 ) n -A,-(CH 2 ) n -SA or-(CH 2 ) n -OA; A는 잔기이며;A is a residue Is; D는 H, C1-C6저급 알킬, C1-C6저급 알콕시, -CF3또는 -(CH2)n-CF3이고;D is H, C 1 -C 6 lower alkyl, C 1 -C 6 lower alkoxy, -CF 3 or-(CH 2 ) n -CF 3 ; B 및 C는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 푸릴, 티에닐 또는 피롤릴 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 각각 H, 할로겐, -CN, -CHO, -CF3, -OH, -C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -NH2또는 -NO2로부터 선택되는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체로 치환 또는 비치환된다.B and C are independently selected from phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl or pyrrolyl groups, each of H, halogen, -CN, -CHO, -CF 3 , -OH, -C 1 -C Substituted or unsubstituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents selected from 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, —NH 2 or —NO 2 . 제1항에 있어서, 4-[(5-{(E)-[5-벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound according to claim 1, wherein 4-[(5-{(E)-[5-benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl)- 1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-[(E)-(5-(벤질옥시)-1-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸리덴]1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-[(E)-(5- (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1H-indole-2- Yl) methylidene] 1,3-thiazolan-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질] -1H-인돌-2-일}메틸리덴)1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) 1 , 3-thiazolan-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolan-2 , 4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[(benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolan-2, A compound that is 4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[1-(4-벤질벤질)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolan-2 , 4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -1,3-thiazolan-2 , 4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene)- 1,3-thiazolan-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 2-(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.A 2- (5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl)-according to claim 1 1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 4-[(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the 4-[(5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4- Dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 2-(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the 2- (5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4- Dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 4-[(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)메틸]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 4-[(5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4 -Dioxo-1,3-thiazolan-3-yl) methyl] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 2-(5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2,4-디옥소-1,3-티아졸란-3-일)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the 2- (5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2,4-di Oxo-1,3-thiazolan-3-yl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene)- 2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1, Compound that is 3-thiazolan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-[(E)-(5-(벤질옥시)-1-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]프로필}-1H-인돌-2-일)메틸리덴]-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-[(E)-(5- (benzyloxy) -1- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] propyl} -1H-indole-2- Yl) methylidene] -2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3 -Thiazolan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[1-(4-벤질벤질)-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[1- (4-benzylbenzyl) -5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3 -Thiazolan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-{(E)-[5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]메틸리덴}-2-티옥소-1,3-티아졸란-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-{(E)-[5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole -2-yl] methylidene} -2-thioxo-1,3-thiazolan-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 4-{[5-((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸란-3-일]메틸}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound of claim 1 is 4-{[5-((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} Methylidene) -4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolan-3-yl] methyl} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-((E)-{5-벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-2-티옥소테트라하이드로-4H-이미다졸-4-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-((E)-{5-benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methylidene) -2 -Thioxotetrahydro-4H-imidazol-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 1-벤질-5-(2-티에닐)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1-benzyl-5- (2-thienyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-(1-벤조푸란-2-일)-1-벤질-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.A compound according to claim 1 which is 5- (1-benzofuran-2-yl) -1-benzyl-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 1-벤질-5-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1-benzyl-5- (4-fluorophenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 1-벤질-5-(3-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1-benzyl-5- (3-methoxyphenyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 1-벤질-5-페닐-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1-benzyl-5-phenyl-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 1-벤즈하이드릴-5-브로모-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1-benzhydryl-5-bromo-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-[3-(아세틸아미노)페닐]-1-벤즈하이드릴-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 5- [3- (acetylamino) phenyl] -1-benzhydryl-1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 1-벤즈하이드릴-5-(2-티에닐)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1-benzhydryl-5- (2-thienyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-[({5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}카보닐)아미노]-2-[(5-클로로-3-피리디닐)옥시]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-[({5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-indol-2-yl} carbonyl) amino] -2 -[(5-chloro-3-pyridinyl) oxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌 -2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.A compound according to claim 1 which is 5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-[({5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}카보닐)아미노]-2-[(5-클로로-3-피리디닐)옥시]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-[({5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1 H-indol-2-yl} carbonyl) amino] -2 -[(5-chloro-3-pyridinyl) oxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or pharmaceutically Compounds that are acceptable salts thereof. 제1항에 있어서, 4-{[5_((E)-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}메틸리덴)-4-옥소-2-티옥소-1,3-티아졸란-3-일]메틸}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 4-{[5 _ ((E)-{5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} methyl Compound of claim 2). 제1항에 있어서, 5-((Z, 2E)-3-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}-2-프로페닐리덴)-1,3-티아졸란-2,4-디온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-((Z, 2E) -3- {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} -2-propenylidene) -1,3-thiazolan-2,4-dione or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or pharmaceutically Compounds that are acceptable salts thereof. 제1항에 있어서, 5-({[1-벤질-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]카보닐}아미노)이소프탈산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1 which is 5-({[1-benzyl-5- (benzyloxy) -1H-indol-2-yl] carbonyl} amino) isophthalic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, (E)-3-[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]-2-프로페노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The method according to claim 1, wherein (E) -3- [5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoic acid or a pharmaceutically acceptable Compounds thereof. 제1항에 있어서, (E)-3-{5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일}-2-프로페노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound according to claim 1, wherein (E) -3- {5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] -1H-indol-2-yl} -2-prope A compound that is a no acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, (E)-3-[5-(벤질옥시)-1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일]-2-프로페노산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein (E) -3- [5- (benzyloxy) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-indol-2-yl] -2-propenoic acid or a pharmaceutically acceptable thereof. Salts. 제1항에 있어서, 1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.The compound of claim 1, which is 1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2-carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salt. 제1항에 있어서, 5-({[5-(벤질옥시)-1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]카보닐}아미노)-2-[(5-클로로-3-피리디닐)옥시]벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 5-({[5- (benzyloxy) -1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indole-2- Il] carbonyl} amino) -2-[(5-chloro-3-pyridinyl) oxy] benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 3-({[1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질) -1H-인돌-2-일]카보닐}아미노)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound of claim 1 is 3-({[1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indol-2-yl] carbonyl} amino) A compound that is benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 2-[4-({[1-(4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}벤질)-1H-인돌-2-일]카보닐}아미노)페닐]아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 2- [4-({[1- (4-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] methyl} benzyl) -1H-indol-2-yl] carbonyl } Amino) phenyl] acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 3-{[3-아세틸-5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-1H-인돌-2-일]메톡시}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 3-{[3-acetyl-5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -1H-indol-2-yl] methoxy} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable thereof. Salts. 제1항에 있어서, 4-{[5-(벤질옥시)-1-(2-나프틸메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-2-일]메톡시)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the compound of claim 1 is 4-{[5- (benzyloxy) -1- (2-naphthylmethyl) -3- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1H-indol-2-yl] Methoxy) benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 3-{[5-(벤질옥시)-1-[2,4-비스(트리플루오로메틸)벤질]3-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-1H-인돌-2-일]메톡시}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 3-{[5- (benzyloxy) -1- [2,4-bis (trifluoromethyl) benzyl] 3- (2,2,2-trifluoroacetyl) -1H- Indol-2-yl] methoxy} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 2-({[3-아세틸-1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸}설파닐)아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the 2-({[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1H-indole-2 -Yl] methyl} sulfanyl) acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 2-({[3-아세틸-1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메틸}설파닐)벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein the 2-({[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1H-indole-2 -Yl] methyl} sulfanyl) benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제1항에 있어서, 4-{[3-아세틸-1-[4-(1,3-벤조티아졸-2-일카보닐)벤질]-5-(벤질옥시)-1H-인돌-2-일]메톡시}벤조산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.The compound of claim 1, wherein 4-{[3-acetyl-1- [4- (1,3-benzothiazol-2-ylcarbonyl) benzyl] -5- (benzyloxy) -1H-indole-2- Is a methoxy} benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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