KR20010033538A - ω-시클로알킬-프로스타글란딘 Ｅ２ 유도체 - Google Patents
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Classifications
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Abstract
하기 화학식 I로 표시되는 ω-시클로알킬-PGE2유도체, 그 비독성염, 그 프로드러그 및 그 시클로덱스트린 포접 화합물:
화학식 I
상기 식 중,
모든 부호는 전술한 바와 같은 의미를 나타낸다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 EP2서브타입 수용체에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 유산, 조산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.
Description
프로스타글란딘 E2(이하, PGE2라 약기함.)는 아라키돈산 다단계 중의 대사 산물로서 알려져 있고, 세포 보호 작용, 자궁 수축, 발통(發痛) 작용, 소화관의 연동 운동 촉진, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 하고 있는 것이 알려져 있다.
최근의 연구로, PGE2수용체는 각각 생리학적으로 역할이 다른 서브타입으로 나뉘어진다는 것이 밝혀졌다. 현재 알려져 있는 수용체 서브타입은 크게 4가지로 나누어지는데, 그 각각은 EP1, EP2, EP3, EP4라 불린다(Negishi M. 등의, J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391(1995)).
본 발명의 발명자들은 이들의 수용체에 각각 특이적으로 결합하는 화합물을 발견하기 위해 연구를 행한 결과, 본 발명 화합물이 EP2에 강하게 결합하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 EP2서브타입 수용체에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간장해, 조산, 유산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, EP2수용체 이외의 서브타입 수용체나 기타 아라키돈산 다단계 대사 산물의 수용체(트롬복산 수용체, 프로스타글란딘 I2수용체 등)에 대해 약하게 결합하는 것은 다른 작용을 발현시키지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
한편, 다수의 PG 유도체의 특허 출원이 알려져 있는데, 예컨대 이하의 특허 출원을 들 수 있다.
특허 공개 제79-115351호 명세서(미국 특허 제4,132,738호)에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 프로스타글란딘과 같은 활성을 갖는 것이 기재되어 있다:
상기 식 중, R1A및 R2A는 수소이고; R3A는 수소, R4A와 함께 탄소 원자 수가 4인 메틸렌 사슬을 형성하여 탄소 원자수가 6인 시클로알킬을 형성하거나, R4A와 함께 식(식 중, pA는 0∼1의 정수이고, qA는 2∼3의 정수이며, 비시클로알케닐의 이중 결합은 qA 브릿지에 있음)의 비시클로알케닐 또는 비시클로 알킬 부분을 형성하고; R4A는 R3A와 함께 위에서 정의한 바와 같이 시클로알킬, 비시클로알킬 또는 비시클로알케닐을 형성거나, 또는 R5A와 함께 탄소 원자수 3인 메틸렌 사슬을 이루어 탄소 원자수가 4인 시클로알킬을 형성하고; R5A는 수소, 또는 R4A와 함께 위에서 정의한 바와 같은 시클로알킬을 형성하며; R6A는 수소 또는 탄소 원자수 8인 직쇄 알킬이다.
본 발명은 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 그 제조 방법 및 그것을 활성 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 그 비독성염, 그 프로드러그 또는 시클로덱스트린 포접 화합물,
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다:
(상기 식 중, 모든 부호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타냄)
본 발명은,
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물,
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식 중, A는 벤젠, 티오펜 또는 푸란 고리를 나타내고,
R1은 수산기, C1∼6알콕시기, 또는 식 NR10R11(식 중, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4알킬기를 나타냄)로 표시되는 기를 나타내며,
R2는 C1∼4알킬렌기, C2∼4알케닐렌기, -S-C1∼4알킬렌기, -S-C2∼4알케닐렌기 또는 C1∼4알킬렌-S-기를 나타내고,
R3은 옥소기, 메틸렌기, 할로겐 원자, 또는 식 R32-COO-의 기[식 중, R32는 C1∼4알킬기, C1∼4알콕시기, 페닐기, 페닐-C1∼4알킬기, R33-OOC-C1∼4의 알킬기 또는 R33-OOC-C2∼4알케닐기(식 중, R33은 수소 원자 또는 C1∼4알킬기를 나타냄)를 나타냄]를 나타내며,
R4는 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4알콕시기를 나타내고,
R5는 C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, C2∼8알키닐기이거나, 또는
(1) 할로겐 원자,
(2) C1∼4알콕시기,
(3) C3∼7시클로알킬기,
(4) 페닐기, 또는
(5) 할로겐 원자, C1∼4알킬기, C1∼4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환되어 있는 페닐기
중에서 선택된 1∼3개의 치환제로 치환되어 있는 C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기 또는 C2∼8알키닐기를 나타내며,
n은 0∼4를 나타내고,
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
단, C8-C9 위치가 이중 결합을 나타내는 경우에, R3은 식 R32-COO-의 기(식 중, R32는 앞에서 동일한 의미를 나타냄)이며, R1은 C1∼6알콕시를 나타낸다.
화학식 I에서, R11, R12, R32, R33및 R5의 정의 중 C1∼4알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R5의 정의 중 C1∼8알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R32, R4및 R5가 나타내는 C1∼4알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R1이 나타내는 C1∼6알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R32의 정의 C2∼4알케닐기란 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R2가 나타내는 C1∼4알킬렌기란 메틸렌, 디메틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R2가 나타내는 C2∼4알킬렌기란 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R3이 나타내는 C2∼8알케닐기란 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R5가 나타내는 C2∼8의 알키닐기란 에테닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐 및 이들의 이성질체를 의미한다.
화학식 I에서, R5의 정의 중 C3∼7시클로알킬기란 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 기를 의미한다.
화학식 I에서, R3및 R5의 정의 중 할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명에 있어서, 부호는 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 특별히 언급되지 않는 한 치환체가 지면의 바로 앞에 결합하고 있는 것을 나타내고, 부호는 특별히 언급되지 않는 한 지면의 뒤에 결합하고 있는 것을 나타내며, 부호또는은 지면의 바로 앞 또는 뒤에 결합할 수 있거나, 또는 이들의 혼합물일 수 있음을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 언급되지 않는 한 모든 이성질체를 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기에는 직쇄인 것과 분지쇄인 것이 포함되고, 알케닐기의 이중 결합은 E, Z 및 EZ 혼합 이성질체를 포함한다. 또한, 예컨대 분지쇄 알킬기에 비대칭 탄소 원자가 존재함으로써 생기는 이성질체도 포함된다.
본 발명 중, C7 위치가 황 원자인 화합물인 경우, 본 발명 화합물의 8위치 배열은 8α로 표시되나, 이들 8α화합물은 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 8β 화합물(8-에피택셜체)과 평형 관계에 있다. 그러므로, 화학식 I의 화합물은 8α화합물과 이것의 이성질체인 8β화합물의 혼합물을 의미한다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물로는, 실시예에 기재한 화합물 및 이하의 표 1 내지 표 20에 수록한 화합물을 들 수 있다.
[염]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 대응 염으로 전환된다. 염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등) 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등) 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기 아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등) 염을 들 수 있다.
[시클로덱스트린 포접 화합물]
화학식 I로 표시되는 프로스탄산 산유도체는 α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 또는 이들 혼합물을 이용하여, 일본 특허 공개 공보 제75-3363호 또는 제77-31404호(영국 특허 제1,351,238호 또는 제1,419,221호) 명세서에 기재된 방법에 다라 시클로덱스트린 포접 화합물로 전환시킬 수 있다. 시클로덱스트린 포접 화합물로 전환함으로써, 안정성이 증대하고, 수용성이 커지기 때문에, 약제로서 사용하기 적합하다.
본 발명을 수행하기 위한 최적 유형
(1) 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R3이 옥소기, 메틸렌기 또는 할로겐 원자이고, R1이 수산기인 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물을 효소를 이용하여 가수분해 반응시킴으로써, 또는 알칼리성 조건하에서 가수분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식 중, R30은 옥소기, 메틸렌기, 또는 할로겐 원자를 나타내고, 기타 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
(상기 식 중, R12는 C1∼6알킬기를 나타내고, 기타 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
효소를 이용한 가수분해는 공지되어 있는 것으로서, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(에탄올, 디메틸설폭시드 등)와 물의 혼합 용액 중, 완충액의 존재하 또는 비존재하에 에스테르 분해 효소(에스테라아제, 리파아제 등)를 이용하여 0∼50℃에서 수행된다.
알칼리성 조건하에서의 가수분해 반응은 공지되어 있는 것으로서, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 등) 중, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨 등) 수용액을 이용하여 -10∼90℃에서 수행된다.
(2) 화학식 I 중, R3이 옥소기, 메틸렌기 또는 할로겐 원자이고, R1이 식 NR10R11의 기(식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)인 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
화학식 IA
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
아미드화 반응은 공지되어 있는 것으로서, 예컨대 불활성 유기 용매(THF, 염화메틸렌, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 3급 아민(디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재하 또는 비존재하에 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC) 등)를 이용하여 0∼50℃에서 수행한다.
(3) 상기 화학식 IB로 표시되는 화합물 중, R4가 수소 원자 또는 수산기인 화합물, 즉 하기 화학식 IB-1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식 중, R40는 수소 원자, 또는 수산기를 나타내고, 기타 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
(상기 식 중, R41은 수소 원자, 또는 산성 조건하에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 수산기를 나타내고, R60은 산성 조건하에서 제거될 수 있는 수산기의 보호기를 나타내며, 기타 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
산성 조건하에서 제거될 수 있는 수산기의 보호기로서는 예컨대, t-부틸디메틸메틸실릴, 트리페닐메틸, 테트라히드로피란-2-일 등을 들 수 있다.
산성 조건하에서의 가수분해는 공지되어 있는 것으로서, 예컨대 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매 등) 중, 무기산(예컨대, 염산, 인산, 플루오르화수소산, 플루오르화수소-피리딘 복합체 등) 또는 유기산(아세트산, 톨루엔 설폰산, 트리클로로아세트산 등)을 이용하여 0∼50℃의 온도에서 수행진다.
(4) 상기 화학식 IB 중, R4가 C1∼4알콕시기인 화합물, 즉 하기 화학식 IB-2로 표시되는 화합물은 R4가 수산기인 화학식 IB의 화합물, 즉 하기 화학식 IB-3으로 표시되는 화합물을 O-알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식 중, R42는 C1∼4알콕시기를 나타내고, 기타 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
O-알킬화 반응은 공지되어 있는 것으로서, 예컨대 불활성 유기 용매(THF, 디에틸에테르 등) 중, 디아조알칸을 이용하여 -30∼40℃에서 수행하거나 또는 불활성 유기 용매 중(아세토니트릴 등), 산화은의 존재하에 요오드화 알킬을 이용하여 0∼40℃에서 수행한다.
(5) 화학식 I 중, R3이 식 R32-COO-의 기(식 중, R32는 앞에서 정의한 바와 같음)이며, R1이 C1∼6알콕시인 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물은 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 탈보호 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
(상기 식 ID 및 IV 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
탈보호 반응은 전술한 방법에 의해 행할 수 있다.
화학식 IV로 표시되는 화합물은 이하의 반응식 G 또는 K에 표시되는 공정에 의해 제조할 수 있다.
화학식 III로 표시되는 화합물은 R30및 R41의 종류에 따라 이하의 6종의 화합물로 나눌 수 있다:
1) R30이 옥소기이며, R41이 산성 조건하에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 수산기인 하기 화학식 IIIA로 표시되는 화합물:
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
2) R30이 메틸렌기이며, R41이 산성 조건하에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 수산기인 하기 화학식 IIIB로 표시되는 화합물:
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
3) R30이 할로겐 원자이며, R41이 산성 조건하에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 수산기인 하기 화학식 IIIC로 표시되는 화합물:
(상기 식 중, R31은 할로겐 원자를 나타내며, 기타 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
4) R30이 옥소기이며, R41이 수소 원자인 하기 화학식 IIID로 표시되는 화합물:
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
5) R30이 메틸렌기이며, R41이 수소 원자인 하기 화학식 IIIE로 표시되는 화합물:
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
6) R30이 할로겐 원자이며, R41이 수소 원자인 하기 화학식 IIIF로 표시되는 화합물:
(상기 식 중, 모든 부호는 앞에서 정의한 바와 같음)
상기 화학식 IIIB로 표시되는 화합물은 화학식 IIIA로 표시되는 화합물로부터 하기 반응식 A에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식 IIIC로 표시되는 화합물은 화학식 IIIA로 표시되는 화합물로부터 하기 반응식 B, C 또는 D에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식 IIID로 표시되는 화합물은 화학식 IIIA로 표시되는 화합물로부터 다음 하기 반응식 E에 따라 제조할 수 있다.
상기 화학식 IIIE로 표시되는 화합물은 화학식 IIID로 표시되는 화합물로부터 하기 반응식 A와 동일한 조작에 의해 제조할 수 있다.
상기 화학식 IIIF로 표시되는 화합물은 화학식 IIID로 표시되는 화합물로부터 하기 반응식 B, C 또는 D와 동일한 조작에 의해 제조할 수 있다.
화학식 IIIA로 표시되는 화합물은 반응식 F, G, H 또는 J에 따라 제조할 수 있다.
각 반응식 중의 부호는 이하의 의미를 나타내거나 또는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 나타낸다.
R21: C1∼3알킬렌기 또는 C2∼3알케닐렌기
R22: C1∼3알킬렌기
t-Bu: t-부틸기
n-Bu: 노말부틸기
c-Hex: 시클로헥실기
Et: 에틸기
EE: 에톡시에틸기
Ac: 아세틸기
Ph: 페닐기
Ts: p-톨루엔설포닐기
Ms: 메탄설포닐기
DMAP: 디메틸아미노피리딘
AIBN: 2,2'-아조비스이소부티로니트릴
DIBAL: 디이소부틸알루미늄수소화물
[반응식 A]
[반응식 B]
[반응식 C]
[반응식 D]
[반응식 E]
[반응식 F-1]
[반응식 F-2]
[반응식 G]
[반응식 H]
[반응식 J]
[반응식 K]
상기 반응식의 각 반응은 공지된 방법에 의해 행해진다. 상기 반응식에 있어서, 출발 물질인 화학식 V, VII, VIII, IX, X, XII, XIII, XIV로 표시되는 화합물은 자체 공지된 것이거나 또는 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식 V로 표시되는 화합물 중, (4RS)-5,5-프로파노옥트-1-인-4-올은 일본 특허 공개 제79-115351호 명세서에 기재된 공지 화합물이다.
화학식 X로 표시되는 화합물 중, (4R)-2-(디에틸아미노메틸)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온은 문헌[J. Org. Chem., 53, 5590-5592(1988)]에 기재된 공지 화합물이다.
화학식 VIII로 표시되는 화합물 중, (4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온은 문헌[J. Am. Chem. Soc., Vol. 110, No. 14, 4718-4726(1988)]에 기재된 공지 화합물이다.
또한, 본 발명에 있어서의 다른 출발 물질 및 시약은 그 자체가 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 매 반응마다 행하여도 좋고, 일련의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
[약리 활성]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 PGE2수용체의 서브타입인 EP2수용체에 강하게 결합하여 작용한다.
본 발명 화합물의 작용 효과는, 예컨대 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험에 의해 확인하였다.
(i) 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 수용체 결합 실험
스기모토(Sugimoto) 등의 방법[J. Biol. Chem. 267. 6463-6466(1992)]에 따라 프로스타노이드 수용체 서브타입(마우스 EP1, EP2, EP3α, EP4)을 각각 발현시킨 CHO 세포를 조제하여 막의 샘플로 하였다.
조제한 막 획분(0.5 mg/ml) 및3H-PGE2를 포함하는 반응액(200 ㎕)을 실온에서 1시간 배양하였다. 반응을 빙냉 완충액(3 ml)으로 정지시키고, 감압하에서 흡인 여과하여 결합한3H-PGE2를 유리필터(GF/B)에 트랩시키고, 결합 방사 활성을 액체 신틸레이터로 측정하였다.
Kd값과 Bmax값은 Scatchard 플롯[Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660(1949)]으로부터 구하였다. 비특이적 결합은 과잉량(2.5 μM)의 비표지 PGE2의 존재하에서의 결합으로서 구하였다. 본 발명 화합물에 의한3H-PGE2결합 저해 작용의 측정은3H-PGE2(2.5 nM) 및 본 발명 화합물을 각종 농도로 첨가하여 행하였다. 또, 모든 반응에는 다음 완충액을 이용하였다.
완충액: 인산칼륨(pH 6.0, 10 mM), EDTA (1 mM), MgCl2(10 mM), NaCl(0.1 M).
모든 수치는 각 예시된 화합물 중 고극성 입체 이성질체에서 얻은 것이다. 각 화합물의 해리 상수 Ki(μM)는 다음 수학식에 의해 구하였다:
결과를 표 21에 나타내었다.
| 실시예 번호 | Ki(μM) | |||
| EP1 | EP2 | EP3α | EP4 | |
| 2(a) | 〉10 | 0.0097 | 〉10 | 〉10 |
| 2(b) | 〉10 | 0.0061 | 〉10 | 〉10 |
| 5(b) | 〉10 | 0.019 | 〉10 | 1.50 |
| 5(d) | 〉10 | 0.002 | 〉10 | 0.31 |
| 9(c) | 〉10 | 0.0051 | 〉10 | 〉10 |
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮아서 의약품으로서 사용하기에 충분히 안전함이 확인되었다.
산업상 이용 가능성
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물은 PGE2수용체에 강하게 결합하여 작용을 나타내기 때문에 유용하다. 특히, EP2서브타입 수용체에 대한 결합이 강하기 때문에, 면역 질환(자가 면역 질환, 장기 이식 등), 천식, 골형성 이상, 신경 세포사, 간 장해, 유산, 조산, 녹내장 등의 망막 신경 장해 등에 대한 예방 및/또는 치료에 유용하다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, EP2수용체 이외의 서브타입 수용체나 기타 아라키돈산 다단계 대사 산물의 수용체(트롬복산 수용체, PGI2수용체 등)에 대해 약하게 결합하는 것은 다른 작용을 발현시키지 않기 때문에, 부작용이 적은 약제가 될 가능성이 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물, 그 비독성염 또는 그 시클로덱스트린 포접 화합물을 전술한 목적에 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해여, 1 μg에서 100 mg의 범위로 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 μg에서 10 mg의 범위로 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나, 또는 하루 1시간에서 24시간의 범위로 정맥내에 지속적으로 투여된다.
물론, 상기한 바와 같이 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 이 범위를 초과하여 투여할 필요가 있는 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여하는 경우에는 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 등 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등의 형태로 사용할 수 있다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에 있어서는, 1종 이상의 활성 물질을 그대로, 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리든, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 윤활제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 사용할 수 있다. 또한, 정제나 환제는 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 1 이상의 층으로 피복되어 있도 좋다. 또한, 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약학적으로 허용 가능한 수제(水劑), 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 1종 이상의 활성 물질(들)이, 당해 분야에서 통용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 용액, 현탁액, 유탁액 및 사용직전 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 1종 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 배합물이 이용된다. 또한, 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루탐산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해서 조제된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하여, 그 사용직전 무균화 또는 무균 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제로서는, 1종 이상의 활성 물질을 포함하고, 통상적인 방법에 따라 처방되는 외용액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여용 페서리 등이 포함된다.
분무제는 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은, 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.
참고예 및 실시예
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 기술였으나, 본 발명을 이것으로 한정하고자 하는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리 부분 및 TLC에 표시되는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적을 나타낸다. NMR 부분에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타낸다. 이하의 실시예에서 이용되고 있는 부호 TBS는 t-부틸디메틸실릴기를 나타낸다.
참고예 1
(4RS)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥트-1-인
(4RS)-5,5-프로파노옥트-1-인-4-올(4.0 g) 및 이미다졸(4.9 g)의 디메틸포름아미드(50 ml) 혼합 용액에 t-부틸메틸실릴 염화물(5.4 g)을 빙냉하에서 첨가하여 60℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산→헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(6.8 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.64(헥산);
NMR(CDCl3): δ 3.75(1H, t, J=5.8Hz), 2.28(1H, ddd, J=17, 5.0, 2.5Hz), 2.16(1H, ddd, J=17, 6.0, 2.5Hz), 2.10-1.94(1H, m), 1.92(1H, t, J=2.5Hz), 1.90-1.20(9H, m), 0.90(3H, t, J=6.0Hz), 0.89(9H, s), 0.12(3H, s), 0.07(3H, s).
참고예 2
(1E, 4RS)-1-요오도-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥트-1-엔
참고예 1에서 제조한 화합물(3.0 g) 및 트리부틸주석 수소화물(3.7 ml)의 혼합물에 아조비스이소부티로니트릴(35 mg)을 첨가하여 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합 용액을 실온까지 냉각한 후, 요오드(4.1 g)의 염화메틸렌(70 ml) 용액을 적가하여 10분간 교반하였다. 반응 혼합 용액에 포화티오황산나트륨 수용액, 아세트산에틸 및 포화 식염수를 첨가하여 교반하고, 여과, 분액한 후, 수성 층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(3.9 g)을 얻었다.
TLC : Rf 0.77(헥산);
NMR(CDCl3): δ 6.49(1H, dt, J=14.5, 7.5Hz), 5.97(1H, d, J=14.5Hz), 3.58(1H, t, J=6.0Hz), 2.20-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=6.0Hz), 0.91(9H, s), 0.06(3H, s), 0.05(3H, s).
참고예 3
(3S, 4R)-t-부틸디메틸실릴옥시-2-메틸렌-3-(4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥트-1-에닐)시클로펜탄-1-온
아르곤 기류하에 (1E, 4RS)-1-요오드-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노옥트-1-엔(302 mg, 참고예 2에서 제조함)의 디에틸에테르(5 ml) 용액을 -78℃에서 교반하면서 t-부틸리튬/펜탄 용액(0.87 ml, 1.64 M)을 적가하여 45분간 교반하였다. 다음에 2-티에닐리튬시아노큐프레이트/THF 용액(3.6 ml, 0.25 M)을 적가하여 20분간 교반하였다. 여기에 디에틸에테르(3 ml)에 용해한 (4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-2-디에틸아미노 메틸시클로펜트-2-엔-1-온(200 mg)을 적가하여 -78℃에서 0℃로 승온시키면서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄을 첨가하여 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Fuji Silysia BW-300 40 ml, 아세트산에틸/헥산=0/1→1/50)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(235 mg)을 갈색 오일로서 얻었다.
TLC : Rf 0.54(아세트산에틸:헥산=1:15).
참고예 4
(11α,13E)-9-옥소-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
A. 레포르마토스키(Reformatosky) 시약의 조제
아르곤 분위기하, 실온에서 교반하고 있는 아연 분말(654 mg)의 THF(0.5 ml) 현탁액에 디브로모에탄(15 ml)을 적가하여 60℃에서 2분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 트리메틸실릴 염화물(22 μl)을 적가하여 0℃에서 교반하였다. 여기에 벤질 브롬화물(1.146 g)의 THF(4.5 ml) 용액을 적가하여 10℃에서 3시간 교반하였다.
B. 구리 시약의 조제
아르곤 분위기하에 시안화구리(896 mg)와 염화리튬(890 mg)을 THF(10 ml)에 용해시켜 3시간 교반하였다.
C. 마이클(Michael) 부가 반응
아르곤 분위기하에 레포르마토스키 시약(0.58 ml)을 -78℃에서 교반하면서 구리 시약(0.72 ml)을 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 트리메틸실릴염화물(66 μl) 및 참고예 3에서 제조한 화합물(150 mg)의 THF(2 ml)용액을 순차 적가하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간 교반한 후, -20℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 농축시켰다. 이것을 메탄올/에테르(2 ml+1 ml) 혼합 용매에 용해시켜 실온에서 교반하였다. 여기에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(4 mg)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Merck 7734 20 ml, 아세트산에틸/헥산=1/20→1/5)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(53 mg)을 무색 오일로서 얻었다.
TLC : Rf 0.60(아세트산에틸:헥산=1:5);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.23(2H, d, J=8.5Hz), 5.80-5.50(1H, m), 5.40-5.20(1H, m), 4.96(1H, dd, J=7.5, 2.5Hz), 3.70(3H, s), 3.57(1H, t, J=5.0Hz), 2.90-1.10(20H, m), 1.00-0.75(21H, m), 0.10-0.00(6H, m).
실시예 1
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 참고예 4에서 제조한 화합물(53 mg)의 아세토니트릴(2 ml) 용액을 0℃에서 교반하고 있는 중에 플루오르화수소산 수용액(0.2 ml, 48%)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응 종료후, 물을 첨가하여 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Merck 로우버(Lobar) 예비 충전 컬럼 사이즈 A, 아세트산에틸/헥산=1/1)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물, 저극성 이성질체(12 mg) 및 고극성 이성질체(11.5 mg)를 각각 무색 오일로서 얻었다.
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.28(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 5.74(1H, dt, J=15.5, 7.0Hz), 5.43(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.06(1H, q, J=9.0Hz), 3.90(3H, s), 3.58(1H, dd, J=9.5, 3.0Hz), 3.00-2.80(3H, m), 2.50-1.20(19H, m), 0.95(3H, t, J=6.5Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.22(아세트산에틸:헥산=1:1):
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.24(2H, d, J=8.5Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 9.0, 5.0Hz), 5.37(1H, dd, J=15.0, 9.5Hz), 4.03(1H, q, J=8.0Hz), 3.90(3H, s), 3.56(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.00-2.60(3H, m), 2.50-1.20(19H, m), 0.94(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 1(a)∼1(d)
참고예 1, 2, 3, 4 및 실시예 1과 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 1(a)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.42(헥산: 아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.25(2H, d, J=8.2Hz), 5.96(1H, ddt, J=17.0, 10.0, 7.2Hz), 5.74(1H, dt, J=15.4, 6.8Hz), 5.42(1H, dd, J=15.4, 8.6Hz), 5.20-5.05(2H, m), 4.15-3.98(1H, m), 3.90(3H, s), 3.59(1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.60-1.60(17H, m).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 5.95(1H, ddt, J=17.0, 10.0, 7.2Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 8.6, 5.4Hz), 5.37(1H, dd, J=I5.0, 8.6Hz), 5.20-5.05(2H, m), 4.10-3.95(1H, m), 3.90(3H, s), 3.57(1H, dd, J=I0.2, 2.2Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.45-1.55(17H, m).
실시예 1(b)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(2H, d, J=8.3Hz), 5.69(1H, ddd, J=15, 9.1, 5.5Hz), 5.36(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.02(1H, m), 3.90(3H, s), 3.69(1H, dd, J=10, 1.4Hz), 2.78(3H, m), 2.56-1.63(13H, m), 1.51(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.38(IH, dd, J=14, 6.2Hz), 0.77(1H, m), 0.50(2H, m), 0.11(2H, m).
실시예 1(c)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19-메틸-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.64(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.24(2H, d, J=8.2Hz), 5.69(1H, ddd, J=15, 9.4, 5.3Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.03(1H, m), 3.90(3H, s), 3.64(1H, dd, J=10, 1.5Hz), 2.77(3H, m), 2.58-1.63(14H, m), 1.55(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.34(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.92(6H, d, J=6.4Hz).
실시예 1(d)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.49(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.5Hz), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 5.73(1H, dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.43(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.06(1H, q, J=8.0Hz), 3.90(3H, s), 3.59(IH, dd, J=9.5, 2.5Hz), 3.00-2.60(4H, m), 2.50-1.30(14H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.43(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.24(2H, d, J=8.0Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 9.0, 5.5Hz), 5.37(1H, dd, J=I5.0, 9.0Hz), 4.03(1H, q, J=8.5Hz), 3.90(3H, s), 3.57(1H, dd, J=I0.0, 2.0Hz), 2.95-2.60(3H, m), 2.50-1.30(15H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 2
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
실시예 1에서 제조한 화합물(10 mg, 저극성 이성질체)의 DMSO-인산 완충액(1 ml+1 ml) 현탁액을 실온에서 교반하면서 PLE(돼지의 간장 에스테라아제, 100 μl)를 첨가하여 실온에서 9시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수/1N 염산으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Wako C-200 5 ml, 아세트산에틸/헥산=1/1→1/0)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물, 저극성 이성질체(7 mg)를 무색 오일로서 얻었다.
TLC : Rf 0.39(아세트산에틸:헥산=3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 5.75(1H, dt, J=15.5, 6.5Hz), 5.45(1H, dd, J=15.5, 8.0Hz), 4.08(1H, q, J=9.0Hz), 3.61(1H, dd, J=10, 3.0Hz), 3.00-2.60(3H, m), 2.50-1.20(19H, m), 0.95(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 1에서 제조한 화합물(고극성 이성질체)을 이용하여 상기와 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC : Rf 0.32(헥산:아세트산에틸=1:3);
NMR(CDCl3): δ 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 5.71(1H, ddd, J=15.4, 8.4, 5.2Hz), 5.40(1H, dd, 15.4, 8.6Hz), 4.15-3.95(1H, m), 3.59(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.00-1.50(3H, br), 2.90-2.65(3H, m), 2.50-1.20(17H, m), 0.95(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 2(a)∼2(d)
실시예 1(a)∼1(d)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 2(a)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.33(헥산:아세트산에틸:아세트산=1:2:0.03);
NMR(CDCl3): δ 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.2Hz), 5.95(1H, ddt, J=17.0, 10.0, 7.4Hz), 5.69(1H, ddd, J=15.0, 8.6, 5.2Hz), 5.38(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 5.20-5.05(2H, m), 5.00-3.00(3H, br), 4.15-3.95(1H, m), 3.59(1H, dd, J=10.2, 2.2Hz), 2.95-2.65(3H, m), 2.50-1.65(15H, m).
실시예 2(b)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.44(헥산:아세트산에틸=1:4);
NMR(CDCl3): δ 7.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(2H, d, J=8.3Hz), 5.71(1H, ddd, J=15, 9.1, 5.3Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.7Hz), 4.19(3H, br), 4.05(1H, m), 3.71(1H, dd, J=9.4, 1.5Hz), 2.78(3H, m), 2.31(3H, m), 2.17-1.61(10H, m), 1.52(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.78(1H, m), 0.51(2H, m), 0.11(2H, m).
실시예 2(c)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19-메틸-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.52(헥산:아세트산에틸=1:4);
NMR(CDCl3): δ 7.99(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 5.71(1H, ddd, J=15, 9.4, 5.4Hz), 5.40(1H, dd, J=15, 9.0Hz), 4.48(3H, br), 4.06(1H, m), 3.69(1H, dd, J=9.0, 1.4Hz), 2.78(3H, m), 2.50-1.62(14H, m), 1.56(1H, dd, J=14, 6.7Hz), 1.35(1H, dd, J=14, 6.3Hz), 0.92(6H, d, J=6.2Hz).
실시예 2(d)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.39(아세트산에틸:헥산:아세트산=9:3:0.1);
NMR(CDCl3): δ 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.26(2H, d, J=8.0Hz), 5.70(1H, ddd, J=14.0, 8.5, 5.0Hz), 5.39(1H, dd, J=14.0, 9.0Hz), 4.05(1H, q, J=8.0Hz), 3.60(1H, dd, J=10, 2.0Hz), 2.90-2.65(3H, m), 2.50-2.15(3H, m), 2.15-1.30(14H, m), 0.93(3H, t, J=7.5Hz).
참고예 5
(4R)-2-(4-메톡시카르보닐페닐메틸티오)-4-t-부틸디메틸실릴옥시시클로펜트-엔-1-온
4-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로펜트-2-엔-1-온(466 mg)의 메탄올(5 ml) 용액에 빙냉하에서 과산화수소수(1.00 ml, 31%)를 적가하여 15분간 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 티오황산나트륨 포화 수용액, 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 얻어진 미정제 생성물의 클로로포름(15 ml) 용액에 알루미나(5 g), 4-머캅토메틸 메틸벤조에이트(3.43 g)을 첨가하여 15시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 감압 농축하여 얻어진 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헥산)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(611 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 6.83(1H, d, J=3.0Hz), 4.87(1H, m), 4.15(1H, d, J=13.0Hz), 4.07(1H, d, J=13.0Hz), 3.90(3H, s), 2.81(1H, dd, J=19.0, 6.0Hz), 2.33(1H, dd, J=19.0, 2.0Hz), 0.90(9H, s), 0.06(6H, s).
참고예 6
(11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 1-요오드-4-t-부틸디메틸실릴옥시-5,5-프로파노-1-헵텐 (400 mg)의 디에틸에테르(10 ml) 용액을 -78℃에서 교반하면서 t-부틸리튬/펜탄 용액(1.24 ml, 1.64 M)을 천천히 적가하여 그대로 45분간 교반하였다. 여기에 리튬 시아노 티오페닐 큐프레이트/THF 용액(4.8 ml, 0.25 M)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그후, 참고예 5에서 제조한 화합물(362 mg)의 디에틸에테르(6 ml) 용액을 천천히 적가하여 -78℃에서 -10℃로 승온시키면서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 용액에 무수 아세트산(0.13 ml)을 적가하고 -10℃에서 0℃로 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 중지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Merck Kiesel gel 7734, 50 ml, 아세트산에틸/헥산=1/15)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(422 mg)을 담황색 오일로서 얻었다.
TLC : Rf 0.31(아세트산에틸:헥산=1:10);
NMR(CDCl3): δ 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(2H, d, J=8.5Hz), 5.70-5.50(1H, m), 5.30-5.10(1H, m), 4.10-4.00(1H, m), 3.89(3H, s), 3.85-3.78(2H, m), 3.57(1H, t, J=5.0Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.95-2.80(1H, m), 2.42-2.30(1H, m), 2.20-2.10(2H, m), 2.07(3H, s), 2.00-1.30(5H, m), 1.00-0.90(3H, s), 0.89(9H, s), 0.84(9H, s), 0.10-0.00(6H, m), 0.00(6H, s).
실시예 3
(11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르
참고예 6에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일한 조작에 의해 하기의 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.59(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 5.55(1H, ddd, J=15.0, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.0Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 12.5, 1.0Hz), 2.30-1.30(12H, m), 2.15(3H, s), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.52(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.61(1H, ddd, J=15.0. 8.5, 7.0Hz), 5.35(1H, dd, J=15.0, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.54(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 3.08(1H, dd, J=8.5,3.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.0, 6.5, 1.5Hz), 2.46(1H, ddd, J=16.0, 4.0,1.5Hz), 2.30-2.10(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.30(10H, m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 3(a)∼3(d)
참고예 1, 2, 3, 4 및 실시예 3과 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 이하의 화합물을 얻었다.
실시예 3(a)
(11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8, 13-디엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.55(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.55(1H, ddd, J=15.0, 8.5, 5.5Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.49(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.07(1H, dd, J=9.0, 4.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 2.49(1H, ddd, J=I6.5, 4.0, 2.0Hz), 2.40-1.20(15H, m), 2.15(3H, s), 0.94(3H, t, J=6.5Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.50(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 5.56(1H, ddd, J=15.5, 8.0, 5.5Hz), 5.36(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.90(3H, s), 3.88(2H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.09(1H, dd, J=8.5, 3.5Hz), 2.90(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 3.00-2.60(1H, brs), 2.46(1H, ddd, J=16.0, 4.0, 1.5Hz), 2.25-2.15(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.20(13H, m), 0.94(3H, t, J=6.5Hz).
실시예 3(b)
(11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13,19-트리엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.59(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 6.06-5.82(1H, m), 5.54(1H, ddd, J=15.5, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.5,8.5Hz), 5.18-5.04(2H, m), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.86(2H, s), 3.50(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.10-3.00(1H, m), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.5Hz), 2.60-1.30(13H, m), 2.15(3H, s).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.52(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.5Hz), 7.36(2H, d, J=8.5Hz), 6.06-5.82(1H, m), 5.62(1H, ddd, J=15.5, 8.5, 5.5Hz), 5.35(1H, dd, J=15.0,8.5Hz), 5.20-4.94(2H, m), 4.20-4.05(1H, m), 3.90(3H, s), 3.88(2H, s), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.08(1H, dd, J=6.0, 1.5Hz), 2.91(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 2.0Hz), 2.55-1.30(13H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 3(c)
(11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-19-메틸-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.45(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.5Hz), 5.56(1H, ddd, J=14.5, 8.5, 6.0Hz), 5.27(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 4.20-4.05(1H, m)13.91(3H, s), 3.88(2H, s), 3.58(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.14-3.00(1H, m), 2 92(1H, ddd, J=16.0, 6.0, 1.5Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.0, 4.0, 1.5Hz), 2.35-2.20(1H, m), 2.20-1.50(10H, m), 2.15(3H, s), 1.33(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 0.93(3H, d, J=6.5Hz), 0.93(3H, d, J=6.5Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.38(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.75-5.55(1H, m), 5.38(1H, dd, J=15.5, 8.0Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.88(2H, s), 3.62(1H, d, J=10.0Hz), 3.09(1H, d, J=8.5Hz), 2.93(1H, ddd, J=16.5, 6.5, 1.5Hz), 2.46(1H, dd, J=16.5, 3.5Hz), 2.40-2.20(2H, m), 2.16(3H, s), 2.15-1.50(9H, m), 1.55(1H, dd, J=14.5, 7.0Hz), 1.33(1H, dd, J=14.5, 6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.5Hz).
실시예 3(d)
(11α, 8Z, 13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.38(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.37(2H, d, J=8.0Hz), 5.57(1H, ddd, J=15.0, 8.5, 6.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 9.0Hz), 4.20-4.15(1H, m), 3.90(3H, s), 3.86(2H, s), 3.64(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.06(1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 2.92(1H, ddd, J=16.5, 7.0, 1.5Hz), 2.49(1H, ddd, J=16.5, 4.0, 1.5Hz), 2.35-2.20(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10-1.50(8H, m), 1.55(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.33(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.55-0.45(1H, m), 0.15-0.05(1H, m).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.32(아세트산에틸:헥산=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 5.70-5.50(1H, m), 5.35(1H, dd, J=15.5, 8.5Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.91(3H, s), 3.88(2H, s), 3.67(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.15-3.05(1H, m), 2.92(1H, dd, J=16.0, 6.5Hz), 2.55-1.60(7H, m), 1.51(1H, dd, J=14.5, 7.0Hz), 1.35(1H, dd, J=14.5, 6.0Hz), 0.90-0.70(1H, m), 0.60-0.45(2H, m), 0.15-0.05(2H, m).
실시예 4
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
실시예 3에서 제조한 화합물(112 mg, 고극성 이성질체)의 DMSO/인산 완충액(3 ml+3 ml) 용액을 실온에서 교반하면서 리파아제(200 mg, Amano-PS)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 황산나트륨 포화 수용액으로 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Merck Kiesel 겔 7734, 20 ml, 아세트산에틸/헥산=1/1→2/1)으로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(77 mg)을 담황색 오일로서 얻었다.
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.36, 0.40(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.42(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.80-5.16(2H, m), 4.50-3.70(4H, m), 3.91(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.24-2.64(3H, m), 2.50-1.20(12H, m), 0.91(3H, t, J=7.0Hz).
실시예 3에서 제조한 화합물(저극성 이성질체)을 이용하여 전술한 바와 같은 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.40(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.75-5.22(2H, m), 4.52-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.51(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 3.30-2.68(3H, m), 2.50-2.10(3H, m), 2.10-1.30(10H, m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 4(a)∼4(d)
실시예 3(a)∼3(d)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 4와 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 4(a)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.49(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.0Hz), 5.75-5.23(2H, m), 4.50-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.50(1H, dd, J=100, 2.0Hz), 3.30-2.55(3H, m), 2.55-2.10(3H, m), 2.10-1.20(12H, m), 0.94(3H, t, J=6.0Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.42, 0.49(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.42(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.75-5.18(2H, m), 4.50-3.62(3H, m), 3.90(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.22-2.65(3H, m), 2.55-1.20(15H, m), 0.94(3H, t, J=6.5Hz).
실시예 4(b)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.40(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.42(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 6.16-5.80(1H, m), 5.75-5.22(2H, m), 5.18-5.02(2H, m), 4.50-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.51(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.30-2.67(2H, m), 2.60-1.50(13H, m).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.36, 0.40(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.97(2H, d, J=8.0Hz), 7.43, 7.41(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 6.50-5.80(1H, m), 5.70-5.20(2H, m), 5.20-5.00(2H, m), 4.50-3.68(4H, m), 3.91(3H, s), 3.51(1H, d, J=10.0Hz), 3.22-2.65(2H, m), 2.50-1.60(12H, m).
실시예 4(c)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-19-메틸-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.60(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.80-5.25(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.64-3.52(1H, m), 3.30-2.70(2H, m), 2.60-1.40(14H, m), 1.40-1.20(1H, m), 0.93, 0.92(6H, 각각의 d, J=6.5Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.52, 0.58(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.80-5.20(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.62(1H, d, J=10.0Hz), 3.24-2.68(3H, m), 2.55-2.20(3H, m), 2.20-1.60(10H, m), 1.54(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.32(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 0.91, 0.90(6H, 각각의 d, J=6.5Hz).
실시예 4(d)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.54(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.43(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.80-5.24(2H, m), 4.55-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 3.70-3.60(1H, m), 3.30-2.70(2H, m), 2.60-2.15(4H, m), 2.10-1.60(8H, m), 1.52(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.34(1H, dd, J=14.0, 6.0Hz), 1.00-0.65(1H, m), 0.60-0.45(2H, m), 0.16-0.05(2H, m).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.43, 0.49(아세트산에틸:헥산=3:2);
NMR(CDCl3): δ 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 7.44, 7.42(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.80-5.16(2H, m), 4.50-3.76(3H, m), 3.91(3H, s), 3.66(1H, dd, J=10.5, 2.0Hz), 3.22-2.66(3H, m), 2.55-2.20(3H, m), 2.10-1.60(8H, m), 1.60-1.30(2H, m), 0.85-0.68(IH, m), 0.58-0.45(2H, m), 0.18-0.04(2H, m).
실시예 5
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산
실시예 4에서 제조한 화합물(고극성 이성질체)을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.32, 0.37(아세트산에틸:헥산:아세트산=6:4:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.03(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 5.70-5.20(2H, m), 4.54-3.70(3H, m), 3.56(1H, dd, J=9.5, 2.0Hz), 3.25-1.30(16H, m), 0.92(3H, t, J=7.5Hz).
실시예 5(a)∼5(d)
실시예 4(a)∼4(d)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 5(a)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.34(아세트산에틸:헥산:아세트산=200:100:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.45(2H, d, J=8.0Hz), 5.80-5.25(2H, m), 4.55-3.66(4H, m), 4.25(3H, brs), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.5Hz), 3.30-2.10(5H, m), 2.10-1.20(10H, m), 0.93(3H, t, J=7.0Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.29, 0.34(아세트산에틸:헥산:아세트산=200:100:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.44(2H, d, J=8.0Hz), 5.80-5.20(2H, m), 4.55-3.70(4H, m), 3.55(1H, dd, J=10.0, 2.0Hz), 3.40-2.65(2H, m), 3.20(3H, brs), 2.60-2.20(3H, m), 2.10-1.20(10H, m), 0.94(3H, t, J=6.5Hz).
실시예 5(b)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.33, 0.39(아세트산에틸:헥산:아세트산=6:4:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.03(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 6.05-5.80(1H, m), 5.70-5.50(1H, m), 5.36-5.20(1H, m), 5.20-5.04(2H, m), 4.20-3.70(3H, m), 3.54(1H, dd, J=10.0, 3.0Hz), 2.85-2.60(2H, m), 2.60-1.60(14H, m).
실시예 5(c)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-19-메틸-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.32, 0.37(아세트산에틸:헥산:아세트산=6:3:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.46, 7.45(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.80-5.20(2H, m), 4.52-3.95(2H, m), 3.95-3.60(2H, m), 3.30-2.70(3H, m), 2.65-2.20(3H, m), 2.15-1.60(9H, m), 1.54(lHl dd, J=14.0, 7.0Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.5Hz), 0.91(6H, d, J=6.5Hz).
실시예 5(d)
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.25, 0.31(아세트산에틸:헥산:아세트산=6:3:0.1);
NMR(CDCl3): δ 8.02(2H, d, J=8.0Hz), 7.46, 7.45(2H, 각각의 d, J=8.0Hz), 5.70-5.16(2H, m), 4.52-3.62(5H, m), 3.30-2.70(3H, m), 2.65-2.20(3H, m), 2.10-1.60(7H, m), 1.50(1H, dd, J=14.0, 6.5Hz), 1.38(1H, dd, J=14, 6.0Hz), 0.85-0.70(1H, m), 0.58-0.45(2H, m), 0.16-0.05(2H, m).
참고예 7
(11α,13E)-9-옥소-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-6-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 참고예 3에서 제조한 화합물(102 mg)의 메탄올(2 ml) 용액에 -78℃에서, 4-머캅토 메틸 벤조에이트(32 mg)와 피페리딘(10 μl)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(77 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=4:1).
실시예 6
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-6-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
참고예 7에서 제조한 화합물(76 mg)의 아세토니트릴(20 ml) 용액에 빙냉하에서 플루오르화수소산 수용액(1 ml; 47%)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하여 잘 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 세정하고, 건조하여 감압 농축시켰다. 얻어진 화합물을 로우버 칼럼에 의해 분리 정제하여(로우버 칼럼 사이즈 A, 헥산/아세트산에틸=2/3) 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물, 저극성 이성질체(18 mg) 및 고극성 이성질체(16 mg)를 얻었다.
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:3);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 5.64(1H, ddd, J=15.0, 8.2, 5.6Hz), 5.47(1H, dd, J=15.0, 8.2Hz), 4.20-4.05(1H, m), 3.90(3H, s), 3.54(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.43(1H, dd, J=13.3, 4.1Hz), 3.14(1H, dd, J=13.3, 6.7Hz), 2.81(1H, ddd, J=18.6, 7.8, 1.0Hz), 2.61(1H, dt, J=11.6, 8.2Hz), 2.45-2.20(2H, m), 2.29(1H, dd, J=18.6, 9.2Hz), 2.10-1.20(13H, m), 0.95(3H, t, J=6.7Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.34(헥산:아세트산에틸=2:3);
NMR(CDCl3): δ 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 5.62(1H, ddd, J=15.2, 7.8, 5.4Hz), 5.42(1H, dd, J=15.2, 8.2Hz), 4.15-4.00(1H, m), 3.90(3H, s), 3.54(1H, dd, J=9.8, 2.6Hz), 3.35(1H, dd, J=13.4, 4.6Hz), 13.19(1H, dd, J=13.4, 5.7Hz), 2.79(1H, ddd, J=18.8, 7.6, 1.0Hz), 2.60(1H, dt, J=12.2, 8.2Hz), 2.45-2.20(2H, m), 2.28(1H, dd, J=18.8, 9.4Hz), 2.10-1.20(13H, m), 0.95(3H, t, J=6.8Hz).
실시예 7
(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-6-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
실시예 6에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 2와 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.33(헥산:아세트산에틸:아세트산=2:3:0.05);
NMR(CDCl3): δ 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 5.66(1H, ddd, J=15.4, 7.8, 5.4Hz), 5.49(1H, dd, J=15.4Hz, 7.8Hz), 4.20-4.05(1H, m), 4.00-2.50(3H, br), 3.57(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 3.43(1H, dd, J=13.4,4.0Hz), 3.16(1H, dd, J=13.4, 6.4Hz), 2.82(1H, ddd, J=18.8, 7.2, 1.0Hz), 2.62(1H, dt, J=12.0, 8.4Hz), 2.50-2.20(2H, m), 2.30(1H, dd, J=18.8,9.2Hz), 2.15-1.20(11H, m), 0.94(3H, t, J=6.7Hz).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.27(헥산:아세트산에틸:아세트산=2:3:0.05);
NMR(CDCl3): δ 7.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 5.70-5.35(2H, m), 4.20-4.00(1H, m), 4.00-2.50(3H, br), 3.58(1H, d, J=10.0Hz), 3.35(1H, dd, J=13.8, 4.4Hz), 3.20(1H, dd, J=13.8, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J=18.8, 7.2Hz), 2.73-2.55(1H, m), 2.50-2.15(3H, m), 2.15-1.20(11H, m), 0.94(3H, t, J=6.9Hz).
참고예 8
(9α,11α,13E)-9-히드록시-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 (11α,13E)-9-옥소-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르(170 mg, 실시예 1(b)의 중간체; 참고예 1, 2, 3 및 4와 동일한 조작에 의해 제조함)의 무수 THF(2.5 ml) 용액에 -78℃에서 리튬 트리-s-부틸붕소수소화물(1.0 M, 279 μl)을 적가하여 그대로 1시간 30분간 교반하였다. 거기에 과산화수소수(0.5 ml)를 적가하여 0℃까지 승온시켰다. 1N 염산을 첨가하여 반응액을 산성으로 되돌린 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Merck 7734, 10 g, 헥산/아세트산에틸=25/1 →15/1)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(102 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.36(헥산:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.1Hz), 7.26(2H, d, J=8.1Hz), 5.41(1H, m), 5.17(1H, m), 4.17(1H, m), 4.04(1H, m), 3.90(3H, s), 3.64(1H, t, J=5.1Hz), 3.00-2.50(3H, m), 2.31-1.41(14H, m), 1.22(2H, m), 0.86(19H, m), 0.47(2H, m), 0.05(14H, m).
참고예 9
(9α,11α,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
참고예 8에서 제조한 화합물(80 mg) 및 디메틸아미노피리딘(5 mg)의 피리딘(2 ml) 용액에 0℃에서 무수 아세트산(112 ml)을 적가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 넣고, 에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물의 아세토니트릴(7 ml) 용액에 0℃에서 플루오르화수소산 수용액(0.35 ml, 47%)을 적가하여 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 식힌 아세트산에틸/포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣은 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(로우버 사이즈 A, 헥산/아세트산에틸=3/2 →1/1)로 정제함으로써 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물, 저극성 이성질체(25 mg) 및 고극성 이성질체(24 mg)를 얻었다.
저극성 이성질체
TLC : Rf 0.46(헥산:아세트산에틸=2:3);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.20(2H, d, J=8.3Hz), 5.66(1H, m), 5.32(1H, dd, J=14, 8.8Hz), 5.22(1H, m), 3.90(3H, s), 3.87(1H, m), 3.68(1H, dd, J=9.8, 1.9Hz), 2.79-1.43(17H, m), 2.09(3H, s), 1.34(1H, dd, J=14, 6.2Hz), 0.78(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m).
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.39(헥산:아세트산에틸=2:3);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 7.20(2H, d, J=8.4Hz), 5.61(1H, ddd, J=15, 8.9, 5.9Hz), 5.25(2H, m), 3.90(3H, s), 3.82(1H, m), 3.66(1H, dd, J=10, 2.4Hz), 2.80-1.42(17H, m), 2.09(3H, s), 1.34(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 0.77(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m).
참고예 10
(9α,11α,13E)-9-히드록시-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 참고예 9에서 제조한 화합물(22 mg, 고극성 이성질체)의 무수 염화메틸렌(0.5 ml) 용액에 0℃에서 2,6-루티딘(16 μl) 및 트리플루오로메탄설폰산 t-부틸디메틸실릴에스테르(25 μl)를 적가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다.
미정제 생성물의 무수 메탄올(1 ml) 용액에 탄산칼륨(8 mg)을 첨가하여 15시간 교반하였다. 0℃에서 1N 염산을 첨가하여 산성으로 되돌린 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Merck 7734, 2 g, 헥산/아세트산에틸=25/1 →15/1)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.2Hz), 5.45(1H, dt, J=15, 7.4Hz), 5.17(1H, dd, J=15, 8.6Hz), 4.17(1H, m), 3.99(1H, m), 3.89(3H, s), 3.64(1H, t, J=7.3Hz), 2.96-2.52(3H, m), 2.29-1.41(14H, m), 1.21(1H, dd, J=14, 6.7Hz), 0.88(19H, m), 0.47(2H, m), 0.05(14H, m).
참고예 11
(9α,11α,13E)-9-토실옥시-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 참고예 10에서 제조한 화합물(28 mg)의 무수 피리딘(1.5 ml) 용액에 0℃에서 토실 염화물(80 mg)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물(0.5 ml)을 첨가하여 5분간 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켜 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(34 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.82(톨루엔:이소프로필알콜=30:1).
참고예 12
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-비스(t-부틸디메틸실릴옥시)-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
아르곤 분위기하에 참고예 11에서 제조한 화합물(34 mg)의 무수 톨루엔(2 ml) 용액에 테트라부틸암모늄 염화물(116 mg)을 신속하게 첨가하여 55℃에서 1시 간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 세정하고, 건조하여 감압 농축시켜 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(10 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.88(톨루엔:이소프로필알콜=30:1).
실시예 8
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
참고예 12에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 1과 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 5.59(1H, ddd, J=15, 8.6, 5.4Hz), 5.38(1H, dd, J=15, 8.0Hz), 4.09(2H, m), 3.90(3H, s), 3.66(1H, dd, J=10, 2.0Hz), 3.08(1H, bs), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.40-1.62(14H, m), 1.50(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.36(1H, dd, J=14, 6.3Hz), 0.77(1H, m), 0.50(2H, m), 0.10(2H, m).
실시예 8(a)∼8(c)
참고예 8, 9, 10, 11, 12 및 실시예 1과 동일한 조작에 의해 하기 화학적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 8(a)
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19-메틸-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.95(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(2H, d, J=8.5Hz), 5.60(1H, ddd, J=15, 8.6, 5.2Hz), 5.40(IH, dd. J=15, 7.7Hz), 4.09(2H, m), 3 90(3H, s), 3.61(1H, dd, J=10, 1.8Hz), 2.86(1H, bs), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.38-1.62(15H, m), 1.54(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.5Hz), 0.92(3H, d, J=6.2Hz), 0.91(3H, d, J=6.1Hz).
실시예 8(b)
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산 메틸에스테르
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.45(톨루엔:이소프로필알콜=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 5.58(1H, ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.38(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz), 4.16-4.02(2H, m), 3.90(3H, s), 3.53(1H, dd, J=10.0, 2.2Hz), 2.78(2H, t, J=7.8Hz), 2.37-1.32(18H, m), 0.91(3H, t, J=7.4Hz).
실시예 8(c)
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산 메틸에스테르
고극성 이성질체
TLC : Rf 0.39(톨루엔:이소프로필알콜=9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, d, J=8.4Hz), 5.93(1H, ddt, J=17.2, 9.8, 7.4Hz), 5.56(1H, ddd, J=15.4, 8.0, 5.6Hz), 5.37(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz), 5.15-5.06(2H, m), 4.15-4.02(2H, m), 3.90(3H, s), 3.52(1H, dd, J=10.2, 2.6Hz), 2.77(2H, t, J=7.6Hz), 2.42-1.60(18H, m).
실시예 9
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
실시예 8에서 제조한 화합물(10 mg)의 메탄올(1 ml) 용액에 0℃에서 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 ml)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 0℃에서 1N 염산을 첨가하여 산성으로 되돌린 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하고, 건조하여 감압 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(Wako gel C-200, 1g, 헥산/아세트산에틸=2/1 →1/1)로 정제하여 하기 화학적 데이터를 갖는 표제 화합물(9.3 mg)을 얻었다.
TLC : Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.01(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 5.57(1H, m), 5.39(1H, m), 4.38(3H, br), 4.10(2H, m), 3.70(1H, bd, J=8.4Hz), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 2.40-1.62(14H, m), 1.52(1H, dd, J=14, 6.6Hz), 1.36(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.78(1H, m), 0.49(2H, m), 0.10(2H, m).
실시예 9(a)∼실시예 9(c)
실시예 8(a)∼8(c)에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 9와 동일한 조작에 의해 하기의 화학적 데이터를 갖는 화합물을 얻었다.
실시예 9(a)
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19-메틸-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산
TLC : Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=1:2);
NMR(CDCl3): δ 8.00(2H, d, J=8.2Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 5.60(1H, ddd, J=I5, 8.8, 5.2Hz), 5.42(1H, dd, J=15, 7.8Hz), 4.12(2H, m), 3.69(3H, br), 3.63(1H, dd, J=10, 1.8Hz), 2.79(2H, t, J=7.9Hz), 2.38-1.62(15H, m), 1.54(1H, dd, J=14, 6.8Hz), 1.33(1H, dd, J=14, 6.4Hz), 0.91(3H, d, J=6.6Hz), 0.90(3H, d, J=6.2Hz).
실시예 9(b)
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산
TLC : Rf 0.14(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, d, J=18.0Hz), 5.58(1H, ddd, J=15.4, 8.4, 6.6Hz), 5.40(1H, dd, J=15.4, 8.2Hz), 4.40-3.00(3H, br), 4.18-4.03(2H, m), 3.56(1H, dd, J=I0.2,2.2Hz), 2.79(2H, t, 7.6Hz), 2.38-1.30(16H, m), 0.91(3H, t, J=7.8Hz).
실시예 9(c)
(9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산
TLC : Rf 0.15(헥산:아세트산에틸=1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 7.27(2H, d, J=18.0Hz), 5.93(1H, ddt, J=17.4, 10.0, 7.2Hz), 5.65-5.50(1H, m), 5.38(1H, dd, J=15.4, 8.4Hz), 5.15-5.06(2H, m), 4.80-3.60(3H, br), 4.18-4.00(2H, m), 3.55(1H, bd, J=8.4Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 2.41-1.60(16H, m).
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합하여 건조한 후, 미결정 셀룰로오스를 첨가하여 총량을 10 g으로 하여 균일하게 될 때까지 잘 혼합한 후, 통상적인 방법으로 타정(打錠)하여 1정 속에 30 μg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·(11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산(3 mg)의 에탄올 용액 ···10 ml
·스테아린산마그네슘 ···100 mg
·이산화규소 ···20 mg
·탈크 ···10 mg
·섬유소 글리콜산칼슘 ···200 mg
·미결정 셀룰로오스 ···5.0 g
Claims (14)
- 하기 화학식 I로 표시되는 ω-시클로알킬-프로스타글란딘 E2유도체, 이것의 비독성염 또는 시클로덱스트린 포접 화합물:화학식 I상기 식 중,A는 벤젠, 티오펜 또는 푸란 고리를 나타내고,R1은 수산기, C1∼6알콕시기 또는 식 NR10R11의 기(식 중, R10및 R11은 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4알킬기임)를 나타내며,R2는 C1∼4알킬렌기, C2∼4알케닐렌기, -S-C1∼4알킬렌기, -S-C2∼4알케닐렌기 또는 C1∼4알킬렌-S-기를 나타내고,R3은 옥소기, 메틸렌기, 할로겐 원자 또는 식 R32-COO-의 기[식 중, R32는 C1∼4알킬기, C1∼4알콕시기, 페닐기, 페닐-C1∼4알킬기, R33-OOC-C1∼4알킬기 또는 R33-OOC-C2∼4알케닐기(식 중, R33은 수소 원자 또는 C1∼4알킬기임)임]를 나타내며,R4는 수소 원자, 수산기 또는 C1∼4알콕시기를 나타내고,R5는 C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기, C2∼8알키닐기이거나, 또는(1) 할로겐 원자,(2) C1∼4알콕시기,(3) C3∼7시클로알킬기,(4) 페닐기, 또는(5) 할로겐 원자, C1∼4알킬기, C1∼4알콕시기, 니트로기 또는 트리플루오로메틸기 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환되어 있는 페닐기중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환되어 있는 C1∼8알킬기, C2∼8알케닐기 또는 C2∼8의 알키닐기를 나타내며,n은 0∼4을 나타내고,는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,단, C8-C9 위치가 이중 결합인 경우에, R3은 식 R32-COO-의 기(식 중, R32는 앞에서 정의한 바와 같음)이며, R1은 C1∼6알콕시기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, A가 벤젠 고리인 것이 특징인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1∼4알킬렌 또는 C2∼4알케닐렌 기인 것이 특징인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 -S-C1∼4알킬렌 또는 -S-C2∼4알케닐렌 기인 것이 특징인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 C1∼4알킬렌 -S-인 것이 특징인 화합물.
- 제3항에 있어서,(1) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(2) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산,(3) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(4) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19-메틸-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(5) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산,(6) (9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(7) (9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19-메틸-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(8) (9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산,(9) (9β,11α,13E)-9-클로로-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산 또는 이들의 메틸에스테르인 것이 특징인 화합물.
- 제4항에 있어서,1) (11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르,(2) (11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르,(3) (11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13,19-트리엔산 메틸에스테르,(4) (11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-19-메틸-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르, 또는(5) (11α,8Z,13E)-9-아세틸옥시-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-8,13-디엔산 메틸에스테르인 것이 특징인 화합물.
- 제4항에 있어서,(1) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5,20-펜타노르프로스트-13-엔산,(2) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(3) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13,19-디엔산,(4) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-19-메틸-17,17-프로파노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산,(5) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-19,20-메타노-7-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 또는 이들의 메틸 에스테르인 것이 특징인 화합물.
- 제5항에 있어서,(1) (11α,13E)-9-옥소-11,16-디히드록시-17,17-프로파노-6-티아-1,6-(p-페닐렌)-2,3,4,5-테트라노르프로스트-13-엔산 또는 이것의 메틸에스테르인 것이 특징인 화합물.
- 하기 화학식 IB로 표시되는 화합물을 효소를 이용하여 가수분해 반응시키거나 또는 알칼리성 조건하에서 가수분해 반응시키는 것이 특징인 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 IB화학식 IA상기 식 중,R12는 C1∼6알킬기를 나타내고,R30은 옥소기, 메틸렌기, 또는 할로겐 원자를 나타내며,기타 부호는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 IA로 표시되는 화합물과 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키는 것이 특징인 하기 화학식 IC로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 IA화학식 IIHR10R11화학식 IC상기 식 중,R30은 제10항에서 정의한 바와 같고,기타 부호는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 III로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 탈보호 반응시키는 것이 특징인 하기 화학식 IB-1로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 III화학식 IB-1상기 식 중,R12및 R30은 제10항에서 정의한 바와 같고,R40은 수소 원자 또는 수산기를 나타내며,R41은 수소 원자 또는 산성 조건하에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 수산기를 나타내고,R60은 산성 조건하에서 제거될 수 있는 수산기의 보호기를 나타내며,기타 부호는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 IB-3으로 표시되는 화합물을 O-알킬화 반응시키는 것이 특징인 하기 화학식 IB-2로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 IB-3화학식 IB-3화학식 IB-2상기 식 중,R12및 R30은 제10항에서 정의한 바와 같고,R42는 C1∼4알콕시기를 나타내며,기타 부호는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 산성 조건하에 탈보호 반응시키는 것이 특징인 하기 화학식 ID로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 IV화학식 ID상기 식 중,R12는 제10항에서 정의한 바와 같고,R43은 수소 원자, 산성 조건하에서 제거될 수 있는 보호기로 보호된 수산기 또는 C1∼4알콕시를 나타내고,R60은 제12항에서 정의한 바와 같으며,기타 부호는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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