KR19990043992A - 친화성 막 시스템 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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노마 제이. 오프스턴
폴 제이. 솔티스
에이. 쿠나스 그레첸
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데이비드 씨. 맥키, 토마스 제어. 시바티노
박스터 인터내쇼날 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 개선된 친화성 막 장치 및 혈장내의 표적 분자를 효과적으로 제거하는 방법을 제공한다. 친화성 막 장치는 체외 혈액 순환에 사용되도록 설계되며 혈액을 정제하기 위한 다른 치료 방법과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 장치는 특정 치수 및 전달 특성을 갖는 중공 섬유막, 중공 섬유의 세공 표면에 고정된 리간드, 및 중공 섬유를 둘러싸고 혈액의 적절한 출입을 허용하는 외피로 구성된다. 바람직한 실시양태에서, 특정 고정화 화학이 최적 기능을 위해 리간드를 중공 섬유에 부착시키는데 이용된다.

Description

친화성 막 시스템 및 그의 사용 방법
본 발명은 일반적으로 혈액의 정제를 위해 설계된 치료 방법에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 혈액으로부터 특이 용질을 제거하도록 설계된 친화성 막 시스템에 관한 것이다.
친화성 분리는 높은 정제도를 달성하기 위해 용액내의 분자와 고정된 리간드 사이의 고도의 특이 결합에 따라 달라진다. 통상적으로, 분리는 리간드가 고정되는 다공성 비드로 충진된 친화성 칼럼상에서 수행된다. 이러한 리간드는 다공성 비드의 세공 깊숙히 위치한다. 친화성 분리는 다공성 비드를 함유하는 충진층을 통해 단백질 용액을 펌핑하므로써 진행된다.
현행 흡착 혈장 처리에 이용되는 이들 칼럼 시스템은 많은 경우, 공업용 분리와 같은 다른 유형의 분리 공정에 채택되어 온 장치 및 흡착에 기초한다. 물론, 공업용 분리 공정의 개발을 추진하는 목표는 치료 과정과 연관된 목표와는 매우 상이할 수 있다. 이 차이점은 효능은 있지만 최적이지는 못한, 채택된 기술로 나타날 수 있다. 문헌 (케슬러 (Kessler), "Adsorptive Plasma Treatment: Optimization of Extracorporeal Devices and Systems," Blood Purification, Vol. 11, pp. 150-157 (1993) (이하, 케슬러, "Adsorptive Plasma Treatment")) 참조.
다양한 목표가 혈장 처리용 체외 시스템의 설계 및 최적화에 가정되어 왔다. 주요 목표 중 하나는 표적 분자를 포착하기 위해 이용되는 고가의 리간드, 일반적으로 항체의 양을 최소화하는 것이다. 리간드 양을 최소화하므로써, 1회 처리 당 비용이 사실상 감소될 수 있다. 또다른 목표는 시스템 용적을 최소화하는 것이고, 이로 인해 환자에게 미치는 치료의 충격이 최소화된다. 이러한 용적 최소화는 급성 반응 및 단백질 손실과 같은 만성 효과를 모두 감소시킬 수 있다. 문헌 (케슬러, "Adsorptive Plasma Treatment", p. 150 (1993)) 참조. 마케팅 관점으로부터, 친화성 장치의 다른 바람직한 특징은 이 장치가 용이하게 스케일업 및 제조되고, 친화성 장치에 운전을 위해 보조 설비가 거의 요구되지 않는다는 것이다.
상술한 바와 같이, 표적 분자를 제거하는데 이용되는 현행의 치료 장치는 다공성 비드로 충진된 칼럼으로 이루어진다. 이들 장치에는 여러가지 단점들이 존재한다. 예를 들어, 이들 장치에서 포착률은 특히, 큰 표적 용질의 경우 입자내 저확산, 및 더 빠른 유속에서의 높은 압력 강하에 의해 제한된다. 문헌 (수엔 및 엣첼 (Suen & Etzel), "A Mathematical Analysis of Affinity Membrane Bioseparations", Chemical Engineerring Science, Vol. 47, No. 6, pp. 1355-1364 (1992) (이하, 수엔 및 엣첼, "Mathematical Analysis")) 참조. 이러한 확산이 제한된 흡착은 리간드의 상당량이 표적 용질에 접근할 수 없으므로 고가의 리간드의 비효율적인 사용을 초래한다.
확산이 제한된 흡착과 연관된 문제 이외에, 다른 단점이 또한 존재한다. 분리 장치의 크기 및 비용을 제한하기 위해, 표적 용질이 하나의 칼럼으로부터 용리되는 동안 나머지 칼럼을 흡착용으로 이용하여 2개의 칼럼이 일반적으로 이용된다. 2개의 칼럼의 이용은 처리 비용을 증가시킬 뿐만 아니라, 분리 및 용질 제거를 수행하는데 요구되는 처리 시간을 증가시킨다. 더욱이, 이러한 칼럼내의 층을 가로지르는 과도한 압력 강하를 피하기 위해 유속을 느리게 하면 적재 시간이 증가하게 된다.
또한, 이러한 칼럼내의 기질 물질의 생체적합성은 혈장이 충진층 칼럼으로 유입되기 전에, 혈장이 혈액의 다른 세포 성분으로부터 분리될 것을 요구한다. 혈액은 먼저 혈장반출법으로 공지된 방법에 의해 세포 성분 및 혈장 성분으로 분리된다. 혈장반출법은 여과 또는 원심분리에 의해 수행될 수 있다. 막 혈장반출법은 혈장 단백질의 크기 보다는 크지만 혈액의 세포 성분 보다는 작은 세공 크기를 갖는 막을 이용하며, 이로 인해 혈장의 분리가 가능하게 된다. 원심분리법은 회분식 또는 연속식 방법으로 밀도에 근거하여 성분을 분리한다. 다음으로, 혈액 혈장은 독소와 같은 표적 용질을 제거하기 위해 충진 칼럼을 통해 펌핑된다. 이어서, 처리된 혈장은 세포 성분과 합쳐지고 환자에게로 주사된다. 이 다단계 방법에는 시간이 많이 소모되고 많은 체외 용적이 이용된다. 이 방법에는 또한 수많은 장치 및 혈액 생성물의 실제 취급이 요구되어 감염에 대한 잠재성을 증가시킨다.
최근 수년 동안에, 중공 섬유막이 친화성 기질로서의 다공성 비드에 대한 매력적인 대안으로서 제안되어 왔다. 섬유벽의 흐름 통로내에 존재하는 넓은 표면적에 의해 다공성 비드와 연관된 흡착에 의해 부과된 확산의 제한이 제거된다. 표적 용질과 막에 결합된 리간드 사이의 흡착 동력학에 대한 속도 제한 단계를 이동시키므로써 모든 리간드가 표적 용질과 결합하기 위해 접근하기가 쉬워지므로 더 빠른 유속을 이용하고 잠재적으로 보다 효율적인 리간드를 이용하는 것이 가능하게 된다.
혈액으로부터 표적 용질의 제거를 용이하게 하는 친화성 유형의 시스템을 공식화하려는 시도들이 행해져 왔다. 예를 들어, 셰티가르 (Shettigar) 등의 미국 특허 제5,211,850호는 흡착제 비드가 특별히 설계된 U자형 장치에 위치된 중공 섬유 시스템에 관한 것이다. 이 장치에서는, 혈장 용질이 바람직하게는 다공성 중공 섬유막을 통해 불필요 성분들이 흡착 결합 기술에 의해 제거되는 혈장실내로 여과된다. 이어서 혈장 및 미결합 용질들은 중공섬유로 재유입되고 환자에게로 주사된다.
파르함 (Parham) 등의 미국 특허 제5,258,149호는 전혈로부터 저밀도 지단백질 콜레스테롤 착화합물의 제거에 관한 것이다. 파르함 등이 개시한 이 시스템은 고정된 친화성제가 막에 필수불가결한 미세다공성 혈장반출막을 이용하는 것에 관한 것이다. 혈액 펌프는 전혈을 친화성막내로 펌핑하는데 이용된다. 이어서 또다른 펌프, 즉 혈장 펌프는 혈장을 미세다공성 섬유의 통로를 통해 잡아당겨 혈액의 세포 성분으로부터 혈장을 분리하는데 이용된다.
발명의 요약
본 발명은 혈액으로부터 표적 용질을 제거하기 위한 개선된 친화성 막 장치를 제공한다. 본 발명의 발명자들은 친화성 막 장치에 이용되는 섬유는 적절히 체외 장치의 운전 속박하에 장치가 운전되도록 특수하게 설계되어야 한다는 것을 드디어 발견하였다. 다양한 상호작용하는 섬유 특징, 예를 들어 내부 반경, 길이, 세공 크기 및 벽 두께는 이러한 친화성 막 장치의 설계시 고려되어야 한다. 마찬가지로, 혈류 및 유체 전단 속도에 대한 신중히 조절된 운전 조건이 환자내의 과다 용적 변화 또는 혈액내 세포 성분에 대한 과다 손상을 막기 위해 체외 혈액 회로에 이용되어야 한다.
본 발명에 앞서, 본 발명자들은 어느 누구도 치료 용도에 적합한 친화성 막 장치를 성공적으로 제조하는 방법을 연구하고 만들어내지 못했다고 믿는다. 중공 섬유막이 분리 방법에 이용되어 왔고 편평한 시트의 친화성 막이 이용가능하지만, 많은 치료 분야에는 이전 작업에서 행해지지 않은 중공 섬유 친화성 시스템에 대한 엄격한 운전 요건들이 요구된다. 본 발명에 따라, 친화성 막 장치는 혈액내 특이 용질의 과다 수준에 의해 특징지워지는 수많은 의학 증상들을 치료하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 친화성 막 장치는 혈장 또는 혈액 내에 함유된 표적 분자의 선택적 제거에 이용될 수 있다. 본 발명의 단순화되었지만 효과적인 친화성 막 장치는 혈액의 출입용 입구 및 출구를 갖는 연장된 외피를 갖는다. 또한, 이 막 장치는 외피내에 둘러싸인 중공 섬유를 포함한다. 중공 섬유는 혈액을 혈장 및 그의 세포 성분으로 분리시키는데 적합한 세공 크기를 갖는 세공을 갖는다. 세공은 또한 그의 내면상에 고정된 리간드를 갖고, 이 리간드는 친화성을 가지며, 한 실시양태에서 중공 섬유의 세공내로 이송되는 혈장내에 존재하는 표적 분자와 결합된다. 또다른 실시양태에서, 리간드는 표적 분자를 변성시키고 방출할 수 있는 효소일 수 있다. 특히, 혈액의 세포 성분은 중공 섬유의 세공내로 들어오지 않는 반면에, 혈장은 혈장이 중공 섬유를 가로질러 흐르도록 하는 외부 펌프의 부재하에 정 및 역 여과에 의해 세공내로 이송된다.
한 실시양태에서, 세공 크기는 약 0.2 내지 0.6 미크론이다.
한 실시양태에서, 중공 섬유는 표적 분자의 충분한 결합을 허용하는 리간드의 부착에 적합한 표면적을 갖는 벽 두께를 갖는다. 이를 위해서, 중공 섬유의 벽 두께는 바람직하게는 약 300 내지 3,500 미크론이다.
한 실시양태에서, 중공 섬유의 내부 반경은 약 70 내지 140 미크론이다.
본 발명은 또한 혈액의 혈장내에 존재하는 표적 분자의 선택적 제거 방법을 제공한다. 먼저, 이 방법은 본 발명에 따라 만들어진 친화성 막 장치를 제공하는 것을 포함한다. 다음으로, 혈액은 외피의 입구로 펌핑된다. 이어서, 혈액의 혈장은 정 및 역 여과에 의해 중공 섬유의 세공내로 이송되지만 세포 성분이 중공 섬유 벽으로 들어오는 것을 허용하지는 않는다. 혈장내 표적 분자는 표적 분자의 결합 또는 변성을 허용하는 임상적으로 상당한 시간 동안 리간드에 근접하게 된다. 마지막으로, 한 실시양태에서, 혈장의 비표적 분자는 정 및 역 여과에 의해 중공 섬유의 세공을 통해 이송되어 혈액의 세포 성분과 재결합하게 되고 출구를 통해 이 장치에서 빠져나간다. 또다른 실시양태에서, 혈장의 비표적 분자는 존재하는 압력 구배에 의해 혈장관을 거쳐 세포 성분과 재결합된다.
또한, 본 발명은 특정 치수 및 이송 특성을 갖는 중공 섬유 장치를 제공한다. 이 중공 섬유 장치는 다수의 연장된 중공 섬유를 함유한다. 각각의 중공 섬유는 관강을 둘러싸는 주위의 벽을 갖는다. 주위의 벽은 그를 관통하여 연장된 다수의 세공을 갖는다. 세공의 갯수 및 치수 구성은 혈액을 혈장 및 세포 성분으로 분리하는데 효과적이다. 이 세공들은 그들의 내면에 결합된 리간드를 갖는다. 주위의 벽은 리간드가 표적 분자의 적합한 양을 포착하는 것을 보장하도록 리간드의 부착에 적합한 표면적이 제공될 정도의 벽 두께 (충분한 세공 길이 치수)를 갖는다.
본 발명의 잇점은 본 발명에 따르면 중공 섬유막의 현명한 설계를 통해 별도의 혈장반출법 단계에 대한 필요성이 없어진다는 점이다. 앞서 기술한 바와 같이, 선행 실시양태는 전혈 대신에 혈장과의 접촉이 요구되었고 결과적으로 분리막의 이용과 함께 혈장분리가 필요하였다.
본 발명의 또다른 잇점은 막 장치의 접촉면이 당업계에서 이전에 사용되었던 친화성 칼럼 보다 더 생체적합하다는 것이다. 개선된 생체적합성은 치료 동안 더 낮은 보충 활성으로 나타날 것이다.
또한, 본 발명의 잇점은 단순화된 유선형 방법을 이용하는 광범위한 리간드의 부착을 허용하는 고정화 화학을 이용한다는 것이다. 이 방법은 친화성 막을 제조하기 위한 선행 시도에 비해 상당한 개선점을 나타낸다. 본 발명의 부착 화학은 단일 리간드와는 대조적으로, 다양한 리간드의 부착에 용이하게 이용될 수 있다.
본 발명의 또다른 잇점은 이용된 고정화 화학 중 하나가 표적 용질이 고정화 리간드 보다 훨씬 더 클 때, 선행 시도들 보다 리간드를 더 충분히 이용하는 것을 입증한다는 것이다.
또한, 본 발명의 잇점은 이용가능한 친화성 칼럼에 대해 상당한 비용 개선을 제공한다는 것이다. 비용 절감은 제조의 용이함, 리간드 요건의 감소 및 이용 설비의 단순화에서 실현된다.
또한 본 발명의 또다른 잇점은 비교될만한 친화성 칼럼 보다 이용하기가 상당히 더 용이하다는 것이다. 본 발명은 지지 설비 및 보건 전문가들에 의한 감독을 덜 필요로 한다.
본 발명의 또다른 잇점은 더 짧은 치료 시간, 고가의 리간드의 더 큰 이용 또는 이 두 가지의 결합으로 나타날 수 있는 개선된 물질 이송 특성을 지닌다는 것이다.
더욱이, 본 발명의 잇점은 단순화되었지만 당업계에서 제안된 선행 막 장치 보다 더 효율적인 막 장치를 제공한다는 것이다. 이런 관점에서, 본 발명의 막 장치는 독특하게 혈장이 장치의 중공 섬유를 가로질러 흐르도록 하는 외부 펌프의 사용을 요구하지 않는다. 더욱이, 본 발명에 따르면 연장된 외피는 중공 섬유를 둘러싸고 장치내의 정 및 역 여과를 촉진시키는데 이용된다. 선행 기술과는 달리, 본 발명자들은 정 및 역 여과를 촉진시키기 위해 U자형 설계가 요구되지는 않는다는 것을 드디어 발견하였다.
본 발명의 추가적인 특징 및 잇점은 하기 도면 뿐만 아니라 본 발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명에 기재되어 있으며, 그로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 본 발명의 친화성 막 장치의 일 실시양태의 평면도.
도 2는 본 발명의 친화성 막 장치의 또다른 실시양태의 평면도.
도 3은 친화성 장치의 내부 공동내에 발생하는 정 및 역 여과에 의한 섬유 벽을 통한 혈장 흐름을 예시하는 단일 중공 섬유의 개략 확대도.
도 4는 섬유 벽의 세공을 통한 혈장 흐름 및 고정된 리간드상의 표적 분자의 결합을 예시하는 중공 섬유의 단일 섬유 벽의 개략 확대도.
도 5는 본 발명의 비오틴-아비딘 고정화 체계를 예시하는 일반적인 도면.
본 발명은 혈액으로부터 특이, 유독 용질 (표적 용질)을 제거하도록 설계된 친화성 막 장치를 제공한다. 이 친화성 막 장치는 체외 혈액 회로에 이용되도록 설계되고 혈액 투석과 같은 혈액의 정제를 위한 다른 치료 방법과 함께 이용될 수 있다. 본 발명의 장치는 특정 치수 및 이송 특성, 막의 세공 표면에 고정된 리간드 및 중공 섬유를 둘러싸는 외피를 갖는 중공 섬유막으로 이루어져 있으며, 혈액 및 여과물의 적절한 출입 및 여과를 가능하게 한다. 바람직한 실시양태에서, 리간드는 최적의 기능을 위해 특정 고정화 화학으로 막에 부착된다.
사용시, 고정된 리간드는 특이 표적 용질과 결합하거나 또는 이를 변성시켜 중공 섬유의 관강을 관통하는 혈액으로부터 이런 용질을 제거시킨다. 본 발명에 이용된 독특한 고정화 화학 뿐만 아니라 리간드의 배열은 리간드 활성, 시스템 적응성, 막 제조의 표준화 및 전체적으로 증가된 효능 잠재력의 개선된 보유능을 갖는 친화성 막 장치로 나타난다. 특히, 본 발명의 친화성 막 장치는 혈액내 특이 용질의 과다 수준에 의해 특징지워지는 수많은 의학 증상들을 치료하는데 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 친화성 막 장치의 일 실시양태를 예시하는 도면이다. 친화성 막 장치는 혈액으로부터 다양한 표적 용질의 선택적 제거에 이용될 수 있다. 예를 들어, 이 장치는 저밀도 지단백질 ("LDL"), 베타 2-미크로글로불린, 면역글로불린, 자가항체 등을 제거하는데 이용될 수 있다.
막 장치 (10)는 내부 공동 (13)을 한정하는 연장된 외피 (12)를 갖는다. 입구 (14)는 유입관 (18)에 연결되어 친화성 막 장치 (10)내로 혈액이 유입될 수 있도록 한다. 친화성 막 장치 (10)가 혈액에 작용한 후, 이어서 처리된 혈액은 유출관 (20)에 연결된 출구 (16)를 통해 시스템으로부터 유출된다.
막 장치 (10)는 또한 연장된 외피 (12)의 내부 공동 (13)내에 둘러싸인 다수의 중공 섬유막 (22), 사실상 중공 섬유막 여과기를 구성하는 막의 꾸러미를 포함한다. 또한 하기에 상세히 나타낸 바와 같이, 중공 섬유막 (22)은 막 (22)을 관통하는 혈액을 혈장 및 그의 세포 성분으로 분리시키는데 적합한 세공 크기를 갖는 세공을 갖는다. 혈장은 혈액의 세포 성분으로부터 분리되고 도식적으로 예시한 바와 같이, 중공 섬유막 (22)의 벽에 있는 세공을 통해 유출된다.
막 장치 (10)내의 막투과압 때문에 혈장은 결국 중공 섬유막 (22)의 벽에 있는 세공을 통해 역류하여 혈액의 세포 성분과 재결합한다. 이런 관점에서, 섬유내의 축의 압력 강하 때문에 막투과압은 장치 (10)의 길이에 따라 변화된다. 입구 (14) 가까이에는 막투과압이 혈장을 관강으로부터 연장된 외피 (12)의 쉘 (shell) 공간으로 흐르도록 하는 양의 값이다. 출구 (16) 가까이에는 막투과압이 음의 값이며, 따라서 혈장은 쉘 공간으로부터 다시 관강으로 재유입된다.
세공을 통한 혈장의 효과적인 이송을 또한 가능하게 하는 본 발명의 또다른 실시양태가 도 2에 예시되어 있다. 도 2는 혈장 출구 (23)를 이용하는 본 발명의 한 실시양태를 예시하며, 여기서 도 1과 유사한 특징은 동일한 숫자로 표시된다. 도 1에 예시된 실시양태와는 달리, 이 장치내의 혈장은 출구 (23)를 통해 유출된다. 그러나, 도 1의 실시양태와 유사하게 친화성 막 장치내의 축의 압력 구배로 인해 중공 섬유를 가로지르는 여과액 (혈장) 흐름이 생긴다. 장치 (10)의 설계로 인해 막투과압은 장치 전반에 걸쳐 양의 값이다. 출구 (23)는 혈장 도관 (25)을 거쳐 유출관 (20)에 연결되고, 따라서 혈장의 비표적 분자가 존재하는 압력 구배에 의해 혈액의 세포 성분과 재결합되는 것이 가능하게 된다.
도 3 및 4는 구체적으로 본 발명에 이용되는 혈장 분리 및 용질 제거의 원리를 예시한다. 도 3은 친화성 장치의 단일 중공 섬유 (24)를 예시한다. 이것은 구체적으로 본 발명의 친화성 막 장치내 혈액의 세포 성분으로부터 혈장의 분리를 예시한다.
단지 본 명세서에 설명되는 꾸러미중의 하나인 중공 섬유 (24)는 중심 관강 (28)을 갖는다. 환자로부터 제거된 전혈은 이 관강 (28)을 통해 장치의 입구로부터 장치의 출구로 관통한다. 섬유 (24)의 벽 (26)은 세공 (30) 보다 더 작은 직경을 갖는 혈장, 독소, 약물 또는 다른 용질이 섬유 (24)의 벽 (26)으로 들어갈 수 있는 일련의 개구 또는 세공 (30)을 갖는다. 다른 세포 성분 예를 들어, 적혈구, 백혈구 및 혈소판은 세공 (30)을 통과하지 못하고 섬유 (24)의 관강 (28)내에 잔류하는 크기이다.
혈장 성분들은 정 및 역 여과에 의해 중공 섬유 (24)로 유입되고 그로부터 유출된다. 먼저, 처리되어야 하는 혈액이 막 장치내로 이송되면, 중공 섬유 (24)의 내부 혈압은 내부 공동의 벽 방향, 다시 말해 연장된 외피의 쉘 방향의 대류에 의해 혈장이 관강 (28)으로부터 통과하도록 한다. 이어서, 장치의 출구 가까이에는 중공 섬유막 (24)의 내압이 섬유 외부 (내부 공동의 벽에서)의 혈장 압력 보다 낮다. 그 결과, 혈장은 관강 (28)으로 역류된다.
섬유 (24)의 벽 (26)을 통해 역류되는 혈장은 섬유 (24)의 세공 (30) 표면에 고정된 리간드로 처리되거나 또는 변성되었다. 따라서, 처리된 혈장은 안전하게 관강내의 세포 성분과 재결합되고 출구를 통해 유출된다. 환자의 혈액은 표적 용질의 농도가 충분히 감소될 때까지 이 장치를 통해 재순환하도록 된다.
세공 (30)의 표면에 결합된 리간드는 혈장에 작용하여 혈장으로부터 표적 용질을 제거하거나 또는 또다른 실시양태에서, 이런 표적 용질을 변성시킨다. 리간드가 친화성 막의 세공 표면에 고정되는 방식은 이용되는 막물질 뿐만 아니라 리간드의 종류 (예를 들어, 항체, 항원)에 따라 달라진다. 선택적 고정화 체계는 최대량의 표적 용질이 최소량의 리간드를 갖는 막에 의해 포착될 수 있도록 이용되어야 한다. 당업계의 숙련된 이들이 인정할 수 있는 바와 같이, 고려되야만 하는 몇몇 일반적인 관심사는 고정화에 대한 온건한 반응 조건의 이용, 생리학 조건 및 용리 조건에 대한 결합 안정성, 및 활성 부위의 보전을 유지시키는 부위 지향적 화학 방법이다.
본 발명에 따라, 다양한 고정화 기술이 중공 섬유막에 있는 세공의 표면에 리간드를 부착시키도록 이용될 수 있다. 본 발명에서 상술한 개선된 고정화 방법 이외에, 활성막에 대한 고정화 방법은 본 발명의 친화성 장치에 사용되기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 활성막은 단백질 리간드의 직접 고정화에 상업적으로 이용가능하다. 그러나, 특히, 이들 모든 막들은 편평한 시트형으로만 이용가능하다. 예들로는 이모빌론 (Immobilon)(상품명) (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 에이브이 밀리포어사 (AV Millipore Corporation)로부터 이용가능), 이뮤노다인 (Immunodyne)(상품명) (미국 뉴욕주 글렌 코브 소재의 팔 바이오서포트사 (Pall Biosupport Corporation)로부터 이용가능) 및 울트라빈드 (UltraBind)(상품명) (미국 미시건주 안 아보어 소재의 겔만 사이언시즈 (Gelman Sciences)사로부터 이용가능) 등이 있다.
하기에 더 상세하게 나타낸 바와 같이, 본 발명은 이전의 방법을 능가하는 상당한 잇점을 제공하는 개선된 고정화 기술을 개시한다. 한 바람직한 실시양태에 있어서, 아비딘/비오틴 착화합물은 리간드를 세공 표면에 고정시키는데 이용된다. 별법으로, 폴리에틸렌 글리콜 고정화 기술은 독립적으로 또는 아비딘/비오틴 착화합물과 함께 이용될 수 있다.
혈장실에 위치한 흡착제를 이용했던 다른 시스템과는 달리, 본 발명은 독특하게도 세공 (30)의 표면에 직접 고정되어 혈장으로부터 표적 용질을 제거하는 리간드를 이용한다. 도 3에서 원으로 표시한 부분은 일반적으로 리간드가 세공 (30)의 표면에 고정되는 곳을 나타낸다. 이 방법은 외부 혈장실에 위치한 흡착 물질이 필요없을 뿐만 아니라, 용질 제거 공정의 효율을 증가시키고 처리 시간을 감소시킨다. 혈장 및 혈장 성분들이 직접 이송될 때 통과하는 세공상에 존재하는 리간드로 인해, 리간드가 표적 용질과 상호작용하고 그에 따라 고가의 리간드를 더 충분히 이용할 수 있을 가능성이 증가하게 된다.
본 발명에 이용된 용질 제거의 원리는 도 4에 예시되어 있다. 도 4는 중공 섬유막의 섬유벽 (34)에 있는 단일 세공 (32)의 확대도이다. 혈장이 섬유막의 벽 (34)을 관통할 때, 특이 표적 분자 (36)는 세공 (32)의 표면상에 고정된 리간드 (38)와 접촉하게 된다. 사실상, 리간드 (38)는 표적 용질 (36)이 혈장으로부터 제거되도록 표적 용질 (36)과 결합된다. 혈장은 혈장으로부터 사실상 모든 표적 용질 (36)을 제거하기에 임상적으로 상당 시간 동안 섬유벽 (36)을 관통하는 것이 허용된다.
본 발명의 중공 섬유막은 유리하게는 처리하는 동안 더 적은 보충 활성으로 나타나는 혈액 적합성 물질로 이루어진다. 적합한 섬유 물질로는 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리프로필렌, 셀룰로스 아세테이트, 재생 셀룰로스, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리비닐알콜, 폴리비닐클로라이드 등이 있다. 중공 섬유는 표적 용질을 포함한 혈장 성분들이 중공 섬유의 벽을 통과하도록 적합한 세공 크기를 가져야 한다. 동시에, 이런 세공 크기는 또한 혈구 및 혈소판이 벽의 세공으로 들어가는 것을 막을 수 있어야 한다. 중공 섬유에 있어서 적합한 세공 크기 (직경)는 약 0.2 내지 0.6 미크론의 범위일 수 있다.
본 발명에 따라, 특정 치수 및 이송 특성을 갖는 중공 섬유막을 함유하는 친화성 막 장치가 제공된다. 상술한 바와 같이, 다양한 인자가 치료 용도로 사용되는데 적합한 중공 섬유 장치를 설계하는데 있어서 고려되어야 한다. 본 발명의 발명자들은 친화성 막 장치에 이용되는 섬유는 장치가 체외 장치의 운전 제약하에 적절히 수행되도록 특별히 설계되어야 한다는 것을 발견하였다. 내부 반경, 길이, 세공 크기 및 벽 두께를 포함하는, 상호 작용하는 섬유 특징들은 적합한 중공 섬유막을 결정하기 위해 평가되어야 한다.
본 발명자들은 컴퓨터 모델링을 기초로 중공 섬유막 장치에 대해 적합한 치수를 측정하였다. 컴퓨터 모델은 친화성 막 장치의 성능을 나타내도록 개발되었다. 이런 관점에서, 컴퓨터 모델에 의해 중공 섬유막내 혈액의 방사상 및 경선상 세그먼트에 대한 차분 형태의 특정 보존식이 해결되었다. 다른 제안된 시스템과는 달리, 본 발명자들은 중공 섬유의 다양한 상호작용 특징들이 적합한 중공 섬유막 장치를 제조하기 위해 어떻게 공식화되어야 하는가를 드디어 결정하였다.
중공 섬유 친화성 막 장치의 치수는 크게 환자로부터 제거되어야만 하는 표적 용질의 양에 의해 결정된다. 이들 기준을 만족시키는 장치의 설계는 독특하게 친화성 막 장치를 사용한 치료에 적합한 치수 (길이, 내부 반경, 섬유 벽 두께)를 갖는 막으로 나타난다. 친화성에 근거한 치료에 이용되는 막이 혈액의 세포 성분으로부터 혈장을 분리하는데 영향을 미치기도 하지만, 이들의 주된 기능은 그 위에 리간드가 결합될 수 있는 최대 표면적의 기질을 제공하므로써 표적 용질을 제거하는데 참여하는 것이다. 이 기능은 주로 이러한 막의 최적 치수를 결정하며, 이로 인해 이들의 설계가 순수하게 분리를 목적으로 설계된 막의 설계와 구별된다.
전형적으로, 막은 그의 분자 크기를 기준으로 용액으로부터 표적 물질의 분리를 달성하는데 이용된다. 막에 의해 부여되는 물질 전달에 대한 저항을 제거하기 위해, 이들 막들은 일반적으로 가능한 얇게 설계된다 (투석 막의 경우 8 미크론 정도로 얇고 한외여과막의 경우 수백 미크론 이하임).
반대로, 더 두꺼운 막 벽은 막 자체가 표적 용질과 결합하는 리간드의 부착을 위한 물질을 제공하므로 친화성 장치의 막에 유익하다. 리간드의 부착에 이용가능한 막 면적은 섬유의 내부 반경, 두께 및 길이의 함수이고, 막의 벽 두께를 증가시키므로써 장치내 리간드의 고정화에 적합한 표면적을 제공하는 것이 중요하다. 벽 두께에 있어서의 이러한 증가에 의해 표적 용질의 최대 결합 또는 변성이 가능하게 되는 반면에 장치의 혈액 구획의 용적이 최소화될 것이다. 어떠한 주어진 여과액 유속 (도 3에서 화살표로 포시됨)에 대한 표적 용질과 리간드 사이의 회합 동력학에 의하면, 두꺼운 막은 막의 세공 또는 "스폰지 매트릭스"내의 표적 용질에 대해 최대 체류 시간을 제공한다. 결과적으로, 이것은 표적이 고정된 리간드와 접촉하여 이에 의해 포착되는 가능성을 증가시킨다.
중공 섬유 친화성 막 장치의 치수는 또한 혈장 농도에 있어서 치료상의 변화를 일으키는데 요구되는 여과액 유량에 의해 결정된다. 주어진 치료에 요구되는 특정 여과액 유량은 표적 용질의 분포 용적 및 혈장 농도, 및 치료 동안의 처리 시간에 의해 결정된다. 여과액 유량이 막 표면에서 적혈구의 농도 분극화에 의해 지배되는 막을 통한 용질 유량에 대한 관계는 이미 문헌에 기재되어 있다. 문헌 (지드니 (Zydney) 등, "A concentration polarization model for the filtrate flux in cross-flow microfiltration of particiculate suspensions", Chemical Engineering Communication, Vol. 47, pp. 1-21 (1986) (이하, 지드니 등, "Concentration Polarization Model")) 참조. 유량은 이 장치를 통한 혈액의 전단 속도, 이 장치의 길이 및 세포의 분극도에 따라 좌우된다.
임상적으로 유효하기에 충분한 표적 용량 및 적합한 여과액 유량을 제공하도록 설계된 중공 섬유 친화성 막 장치는 물리적으로 고려하여 수많은 시스템 제약을 동시에 충족시켜야 한다.
중공 섬유막 장치에서, 흐르는 유체에 대한 전단 속도는 흐르는 유체의 성분, 특히 전단 효과에 민감한 적혈구를 손상시킬 정도로 너무 크지 않아야 한다. 중공 섬유 장치에서의 전단 속도는 혈류 속도, 섬유의 내부 반경 및 섬유의 갯수에 의해 결정되기 때문에 이들 변수들은 시스템 전단 속도에 대한 제약에 의해 제한될 수 있다.
중공 섬유막 장치에서 관강을 관통하는 혈액은 관강의 축을 따라 압력이 감소하게 된다. 실제로, 이 축의 압력 강하의 크기는 물질 및 설비를 고려하여 제한된다. 이 제약은 섬유의 내부 반경, 섬유 길이 및 섬유 갯수에 대한 허용가능한 값을 제한할 수 있다.
중공 섬유막 장치에서, 막의 벽에 있는 세공을 관통하는 여과액은 세공의 축을 따라 압력이 감소하게 된다. 실제로, 이 막투과압 강하의 크기는 물질 및 설비를 고려하여 제한되고, 이 제약은 섬유 벽 두께에 대한 허용가능한 값을 제한할 수 있다.
또한, 대류에 의해 지배되는 이송은 중공 섬유막 장치에서 확산에 의해 지배되는 이송 보다 바람직하다. 대류 이송은 점유되지 않은 결합 부위와 표적 용질 사이의 상호작용을 최적화하도록 하는 방식으로 막의 스폰지 매트릭스 전반에 걸쳐 균일하게 표적 용질의 전달을 용이하게 한다. 특히, 이송이 대류에 의해 지배되는 친화성 막의 설계는 더 효율적인 장치로 나타난다 (즉, 치료가 가능한 최단 시간내에 수행될 수 있음). 대류 및 확산의 상대적 기여도는 시스템 페클렛 (Peclet) 수로서 표현될 수 있으며, 값이 40 보다 더 크면 이송이 대류에 의해 지배되는 것을 나타낸다. 문헌 (수엔 및 엣첼, "Mathematical Analysis") 참조.
더욱이, 중공 섬유 친화성 막 장치에서 제조를 고려할 때, 장치의 물리적 크기를 제한할 수 있고 이어서 특정 변수에 제약을 가할 수 있다. 예를 들어, 섬유 벽 두께, 섬유의 내부 반경, 섬유 길이 및 섬유 갯수와 같은 변수들이 제약될 수 있다.
체외 치료에 이용되는 중공 섬유막 장치에서 전체 체외 혈액 용적은 환자의 안전 때문에 엄격히 제한될 것이다. 결과적으로, 섬유 벽 두께, 섬유의 내부 반경, 섬유 길이 및 섬유의 갯수는 이 제약에 의해 제한될 수 있다.
최적 섬유막을 설계하는 것과는 별개로, 가능한 한 가장 높은 결합능을 얻기 위해 결합 화학이 신중히 선택되고 최적화되어야 한다 (다른 곳에 기재된 바와 같음). 이로 인해 막 및 리간드를 가장 효율적으로 사용할 수 있을 것이다.
이 장치가 도 1과 같이 구성되면 전방으로의 표적 용질 (관강으로부터 쉘쪽으로의 혈장)을 적합하게 포착하기 위해 요구되는 것 이외에, 충분한 섬유 길이가 혈장이 섬유의 관강으로 복귀되어 장치를 빠져나갈 수 있도록 포함되어야 한다. 첨가되어야 하는 섬유의 길이는 사용된 막 중합체의 투과성 및 두께에 따라 달라진다.
특정 치료 요건 세트의 경우, 단일 통과 양식으로 운전하는 단일 장치의 설계 변수는 상술한 시스템 제약에 영향받는 치료 요건을 충족시킬 수 없다는 것이 가능하다. 이런 경우, 치료하는 동안 주기적으로 표적 용질을 용리시키므로써 막 장치를 재생시키는 방법에 의해 장치가 시스템 제약내에서 치료 요건을 충족시키는 것이 가능하게 될 수 있다. 재생 동안 치료를 방해하는 것을 피하기 위해, 처리하는 동안 2개의 장치가 사용될 수 있고 한 장치는 다른 하나가 재생되는 동안 용질과 결합하거나 또는 그를 변성시킬 수 있다.
예로서, 그러나 이에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명자들은 상술한 요건 및 제약들을 나타내는 하기 수학식들을 이용하여 다양한 표적 용질들에 대해 적합한 중공 섬유 치수를 계산하였다.
<적합한 치수의 예>
제거되는 표적 용질의 양은 치료 요건에 의해 지배된다.
제거되는 양 = V(C0- Cf)
식 중,
V = 표적 용질의 분포 용적,
C0= 표적 용질의 최초 농도,
Cf= 표적 용질의 최종 농도.
친화성 막 장치의 전체 용량은 비용량 (Cp)에 막 용적을 곱한 것과 같다.
식 중,
r = 중공 섬유의 반경,
d = 중공 섬유 벽의 두께,
L = 중공 섬유의 길이,
N = 중공 섬유의 갯수.
친화성 막 장치 치수에 대한 제1 요건은 친화성 막 장치의 전체 용량이 제거되는 양 보다 더 커야 된다는 것이다.
[(r+d)2-r2] Π LNCp> V (C0-Cf)
처리 시간 (t)내에 최종 표적 농도를 달성하는데 요구되는 용적 유속 (Qf)은 표적 용질에 대한 물질 균형으로부터 계산된다.
단일 통과로 완전한 용질 흡착을 가정하면 (즉, 완벽하게 설계된 막), 이 요건은 하기 수학식 4로 주어진다.
막을 통한 흐름이 농도 분극으로 제한되는 것을 가정하면, 바람직한 여과액 유속은 하기 관계로부터 예측될 수 있다 (지드니 등, "Concentration Polarization Model" 참조).
여기서,
,
Qb= 입구 혈액 유속,
H = 입구 혈액 헤마토크릿트.
(B의 단위는 ㎝로 표시되는 L 및 r과 일치한다.)
주어진 표적 용질에 대한 비용량 (Cp)은 표적과 결합되는 리간드, 막 물질 및 리간드를 막에 부착하는데 사용되는 화학을 적합하게 선택하므로써 최대가 된다.
수학식 3 내지 5에 나타난 나머지 설계 변수들은 장치 치수 r, d 및 L, 및 섬유의 갯수 N이다. 상술한 바와 같이, 이들 설계 변수들은 수많은 제약을 받는다.
r에 대한 하나의 제약은 하기 수학식 6으로서 주어지는 최대 허용가능한 벽 전단 속도이다.
r에 대한 또다른 제약은 최대 이용가능한 축의 압력 강하이며, 하기 수학식 7과 같다.
식 중, μb= 혈액 속도
L은 하기 수학식 8로 나타내는 장치의 전체 물리적 크기에 대한 실제 제약 뿐만 아니라 상술한 압력 강하 제한에 의해서도 제약된다.
NΠ(r+d)2< 78.5㎝2
두께 d는 페클렛 수 제약 및 투과막 압력 제약 뿐만 아니라 상술한 제약에 의해 제약된다.
식 중, D는 표적 용질의 확산도이고 여과액 속도 v는 하기 수학식 10으로 주어진다.
투과막 압력 강하는 충진층에 대한 블레이드-코체니 (Blade-Kozeny)식을 이용하여 결정될 수 있다 (버드 (Bird), 스테바르트 (Stewart), 라이트풋 (Lightfoot), "Transport Phenomena", (1960) 참조).
이 식은 하기 수학식 11과 같다.
식 중,
μf= 여과액 속도,
Dp= 막의 세공 직경 = 0.25 미크론,
ε = 막 다공도 = 0.7.
설계 요건 및 제약에 대한 상기 수학식들을 이용하여, 본 발명자들은 친화성 막 장치의 중공 섬유는 벽 두께가 약 300 내지 3,500 미크론이고 내부 반경이 약 70 내지 140 미크론이어야 한다는 것을 결정하였다.
적합한 중공 섬유막의 설계에 대한 최적 설계 방법을 결정하는 것 이외에, 본 발명의 발명자들은 리간드를 친화성 막 장치내 세공 표면에 부착시키는 개선된 방법을 또한 결정하였다. 개선된 방법에 의해 장치의 증가된 효율, 리간드의 더 충분한 이용, 막 표준화, 단순성, 마케팅 적응성 및 시스템 유연성이 나타났다. 막 표준화는 광범위한 이용가능한 리간드에 대해 사용하기 위해 고정화 방법을 표준화하는 능력을 일컫는다.
상술한 바와 같이, 막 또는 비드탑 형태의 용질 제거 장치의 이전 개발은 단일 표적 용질을 제거하는데 촛점을 두었다. 이러한 촛점으로, 개발자들은 일반적으로 관심있는 특정 리간드 표적 쌍에 대해 이들의 제거 시스템을 최적화하였고 다른 리간드 표적 쌍에 대한 적용가능성 문제점은 무시하였다. 리간드를 지지 매트릭스에 결합시키기 위한 고정화 화학은 매우 특이하였고 다른 리간드에 대해 이용하기 위해 용이하게 전가되지 않았다.
본 발명에 따른 한 실시양태에서, 아비딘 및 비오틴을 혼합시키는 고정화 방법이 이용되었다. 특정 고정화 화학이 아비딘을 막 표면에 결합시키는데 이용된다. 이 방법은 많은 수의 이용가능한 리간드에 대해 사용하기 위해 표준화될 수 있다. 시스템 유연성은 비오틴 분자를 리간드에 결합시키므로써 부착 화학에서 유지된다.
본 발명의 독특한 아비딘/비오틴 고정화 화학이 하기에 기재된다. 비오틴 분자 1개 이상이 리간드에 공유결합된다. 아비딘은 막 세공 표면에 공유결합된다. 아비딘 및 비오틴의 각각의 부착은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 이어서, 비오티닐화 리간드가 고정 아비딘을 함유하는 막과 반응하게 되고 따라서, 막에 비오티닐화 리간드의 고정화가 이루어진다.
도 5는 리간드를 고정화시키고 표적 용질을 포착하기 위한 아비딘/비오틴 착화합물의 사용을 도식적으로 예시한 도면이다. 비오티닐화 리간드 (40)는 막의 세공 표면 (44)상에 고정된 아비딘 (42)에 결합된다. 예시된 바와 같이, 이어서 비오티닐화 리간드 (40)는 혈장 용액으로부터 표적 분자 (46)를 자유롭게 포착할 수 있다.
특히, 생성된 아비딘-비오틴 착화합물은 상당한 안정성을 나타낸다. 아비딘과 비오틴 사이의 상호작용은 가장 강한 비공유결합인 단백질과 리간드 사이의 생물학적 상호작용이다 (Ka= 1015M-1). 더욱이, 비오틴과 아비딘 사이의 결합 형성은 매우 신속하며, 일단 결합이 형성되면 pH, 온도, 유기 용매 및 다른 변성제의 폭넓은 극단에 의해서 영향받지 않는다. 예를 들어, 비오틴-아비딘 착화합물은 온도 80 ℃ 이하 및 pH 범위 2 내지 13을 견딜 수 있다.
비오틴이 리간드에 부착하는 것과 관련되어, 상업적으로 이용가능한 많은 비오틴 유도체들에 의해 비오틴이 수많은 관능기를 통해 리간드에 공유결합되는 것이 가능하게 된다. 예를 들어, 비오틴은 단백질 리간드 예를 들어, 말단 아민 (리신), 이미다졸기 (히스티딘), 페놀기 (티로신) 또는 술프히드릴기 (시스테인)을 함유하는 특정 아미노산 잔기내의 특정 부위에 결합될 수 있다. 이외에, 비오틴 유도체들은 당 또는 포유류 단백질에 존재하는 탄수화물에 결합하는데 이용가능하다. 이러한 화학은 항원 결합을 방해하지 않는 부위에서 비오틴을 예를 들어, 면역글로불린 G (IgG)에 결합시키는데 효과적이다. 이 화학적 유연성은 비오틴을 리간드에 부착시키는 수많은 잠재적인 방법을 제공하고 적합한 방법이 관심있는 리간드에 이용가능하게 되는 기회를 증가시킨다.
막 표면에 아비딘을 부착하는 것은 그의 분자 구조 때문에 리간드를 효율적으로 이용하는 것을 보장한다. 아비딘은 4량체 단백질이고 각각의 분자는 동등한 친화성을 갖는 4개 이하의 비오틴 분자를 결합할 수 있다. 각각의 아비딘 분자에 존재하는 다관능성은 고정 아비딘이 비오틴과 결합하는 어떤 능력을 보유하는 것을 보장한다. 일반적으로, 단백질을 고형 매트릭스에 비특이적으로 고정시키는 것은 단백질의 활성 부위와의 반응 또는 용액내 표적 분자로부터 활성 부위의 입체 차폐를 통한 표면상 단백질의 어떠 부분의 비활성화로 나타난다. 아비딘 분자의 대칭을 가정하면, 고형 표면으로의 고정화는 1개 이상의 잠재적인 비오틴 결합 부위를 비활성화시키나, 1개 이상의 결합 부위가 활성을 유지하고 비오틴 또는 비오티닐화 리간드와 자유롭게 결합할 수 있다는 것을 또한 보장한다.
활성 친화성 막을 제조하기 위한 최종 단계는 아비딘-비오틴 착합물의 형성이다. 바람직하게는, 고정 아비딘을 함유하는 막을 비오티닐화 리간드를 함유하는 용액과 반응시키므로써 형성된다. 이 반응은 신속하게 일어나고 실온의 투석물 완충제에서와 같은 온건한 조건하에 수행될 수 있다. 독특하게, 이 반응 단계는 간단하고 수월하기 때문에 본 발명자들은 최종 사용자가 비오티닐화 리간드를 선택하여 아비딘 막을 활성화시킬 수 있다는 것이 예측가능하다는 것을 믿는다.
최종 사용자가 친화성 장치의 막을 활성화시킬 수 있는 것을 허용하는 능력에 의해 이전 시스템 보다 상당히 유리한 잇점이 제공된다. 이 방법의 간단성 이외에, 본 발명의 이런 면은 증가된 시스템 유연성 및 막 표준화를 제공하고, 이것은 또한 마케팅 적응성으로 나타난다. 본 발명에 따라, 최종 사용자는 단일 아비딘 막 및 상이한 비오티닐화 리간드를 함유하는 다양한 용액을 공급받을 수 있다. 이어서, 처리되는 조건에 따라, 사용자는 적합한 리간드로 아비딘 막을 활성화시킬 수 있고 생리식염수 또는 투석물로 과량의 리간드를 세척시킬 수 있다.
고정화 화학에 있어서 아비딘의 역할 이외에, 아비딘은 또한 막 표면과 고정 리간드 사이의 친수성 스페이서로서 작용한다. 리간드의 활성 부위로부터 고형 매트릭스 표면을 물리적으로 분리시키기 위한 분자 스페이서의 사용은 고정화 화학에 공지되어 있다. 이런 관점에서, 분자 스페이서들은 상대적으로 짧은 지방족 쇄를 가졌으며 (탄소 원자 4 내지 10개 길이), 이것은 표면 상호작용 또는 작은 리간드 또는 표적 용질을 수반하는 상호작용을 용이하게 하는데 적합할 수 있다. 그러나, 이들 단쇄들은 상대적으로 상호작용이 1개 이상의 거대분자를 수반할 때 쓸모없게 된다. 한편으로, 보다 긴 지방족 장쇄의 사용은 바람직하지않게 막 표면의 소수성을 변경시킨다. 따라서, 본 발명에서 아비딘을 이용하는 것은 개선된 고정화 방법을 제공할 뿐만 아니라, 이전 스페이서의 단점을 나타내지 않는 스페이서 분자로서의 이중 역할도 갖는다.
그러나, 아비딘이 적합한 스페이서 분자로서 이바지하는 대부분의 예에서, 아비딘 이용의 잠재적인 단점은 리간드 및 표적이 상대적으로 작을 때 아비딘에 의해 부여되는 밀도 제한이다. 이런 경우, 아비딘의 포화 단층은 용질과 결합하기 위한 막의 비용량과 관련 있는 제한 인자가 될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 리간드, 그의 표적 분자 또는 그 둘 모두는 아비딘의 포화 한계가 막 용량에 대한 제한 인자가 아니도록 충분히 크다.
본 발명에 있어서, 본 발명자들은 친화성 막 장치에서 리간드를 세공의 표면에 부착시키는 두번째 개선된 방법을 개시한다. 이 개선된 방법은 장치의 증가된 효율, 리간드의 더 만족스런 이용 및 향상된 장치 용량을 나타낸다.
상술한 바와 같이, 분자 스페이서의 사용은 고정 리간드와 표적 용질 사이의 분자 상호작용을 용이하게 한다. 상대적으로 짧은 지방족 쇄 (탄소 원자 4 내지 10개 길이)는 1개 이상의 거대분자를 수반하는 상호작용에는 효과가 없지만, 보다 긴 지방족 장쇄는 바람직하지않게 막 표면의 소수성을 변경시킨다.
본 발명에 따른 한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG, 산화폴리에틸렌으로도 공지됨)을 혼합시키는 고정화 방법이 이용된다. 일반적으로 탄소 원자가 50 내지 250개인 적합한 쇄 길이의 폴리에틸렌 글리콜은 특정 고정화 화학을 이용하여 막 표면에 공유적으로 고정화된다. 나머지 활성 부위를 블록킹시킨 후, 관심있는 리간드를 이어서 적합한 화학을 이용하여 폴리에틸렌 글리콜에 공유결합시킨다. 분자 스페이서로서 폴리에틸렌 글리콜의 독특한 잇점은 그의 친수성 및 그의 생물학적 불활성을 포함하고, 이들 2가지는 혈액 또는 혈장과 접촉하는 장치에 있어서 매우 유익하다.
예로서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이종관능성 PEG의 간단한 고정화 방법을 이제 기술한다. 이종관능성 PEG는 판매업자로부터 얻을 수 있고 한쪽 말단에는 아미노 말단을 그리고 다른 쪽 말단에는 카르복시 말단을 갖는다. 이종관능성 PEG는 그의 아미노 말단을 통해 아미노기와 반응하는 다수의 적합한 고정화 화학 중 어느 하나를 이용하여 고정될 수 있다. 상술한 바와 같이, 이들 방법은 브롬화 시아노겐, N,N'-카르보닐 디이미다졸 등을 이용하는 것들을 포함한다. 나머지 반응기를 블록킹시킨 후, 관심있는 리간드는 적합한 화학을 이용하여 이종관능성 PEG의 카르복시 말단에 공유결합된다. 카르복실기와 아민 사이의 아미드 결합의 형성을 용이하게 하는 하나의 이런 시약은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드이다.
PEG를 사용하는 고정화 방법은 여러가지 잇점을 갖는다. 먼저, 매우 긴 분자 쇄의 사용은 표면에서 입체 장해를 감소시키고 표면에서 큰 거대분자의 다층화를 가능하게 한다. 아비딘-비오틴 화학에 대한 본 발명자들의 경험으로는, 예를 들어 아비딘의 존재는 막 표면으로부터 떨어진 항체-LDL 상호작용을 산출시켰지만, 막의 전체 용량은 LDL 입자들이 그 위에 결합되어 있는 이용가능한 표면적에 의해 여전히 제한되었다. 막 표면으로부터 길고 가용성이 있는 분자쇄를 연장시키므로써 항체는 거대분자 표적의 적층을 허용할 수 있는 방식으로 막으로부터 떨어져 산출되었다. 이웃하는 쇄들은 동일한 길이를 가질 수 있으나, 다양한 정도로 연장시키므로써 LDL에 결합된 부분적으로 감긴 쇄가 충분히 연장되는 이웃 쇄에 결합된 LDL을 방해하지 않을 수 있다.
아비딘은 또한 막 표면으로부터 떨어져 항체를 산출시키지만, 길고 가요성있는 스페이서는 더 효과적으로 항체를 흐르는 액체내로 산출시킬 수 있으며 용량 뿐만 아니라 결합의 동력학을 향상시킬 수 있다.
특히, PEG 접근 방법은 여러 잇점을 가지는 것처럼 보이지만, PEG를 이용한 화학적 접근 방법은 본래 아비딘-비오틴 체계의 화학적 가요성을 가지지 않을 수 있다. 이와 같이, PEG 및 아비딘-비오틴 착화합물 모두를 함께 사용하는 것이 유익할 수 있다. 이러한 접근 방법에서, 아비딘은 막 표면에 고정된 PEG에 결합될 것이다. 이어서, 아비딘-비오틴 화학은 상술한 바와 같이 리간드 고정화에 이용된다.
제한이 아닌 예로서, 몇몇 예시적 고정화 기술을 입증하는 경험적인 결과들이 하기에 제시된다. 특히, 이들 실시예들은 중공 섬유막에 대립되는 편평한 시트 막상에서 수행되는 다양한 고정화를 예시한다. 이들 실시예들은 본 명세서에서 본 발명에 따라 개발된 개선된 고정화 체계를 입증하도록 포함되어 있다. 하기 실시예들은 주로 부착 화학에 사용되는 물질에 있어서 상이하다, 즉 (1) 아비딘, (2) 스트렙트아비딘 및 (3) 폴리에틸렌 글리콜.
<실시예 1>
인간의 아폴리포프로테인 B (apoB)에 상응되고 친화성 크로마토그라피에 의해 단리되는 양의 면역글로불린 G (IgG)를 소듐 메타페리오데이트 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co.))로 산화시켰다. 이 반응을 글리세롤을 사용하여 급냉시켰고 반응물을 겔 투과 크로마토그라피에 의해 산화 IgG로부터 분리시켰다. 산화 IgG를 비오틴-LC-히드라지드 (미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 (Pierce))와 반응시키므로써 비오티닐화시켰다.
아비딘 (피어스)을 제조업자의 안내서에 있는 확산 고정화 방법에 따라 이모빌론 AV 막 (밀리포어 (Millipore))에 고정시켰다. 미반응 부위를 비지방 건조 우유 용액 (1% w/w)으로 씌웠다. 고정 아비딘을 함유하는 막을 비오티닐화 IgG를 함유하는 용액에 담궜다. 막에 고정된 IgG의 양을 280 나노미터에서 용액 흡광도에 있어서의 변화로부터 측정하였다. IgG의 밀도는 막 용적 1 ㎖ 당 143 μg이었다.
정적인 막 용량을 과량의 apoB를 함유하는 인간 혈장의 용액에서 막을 인큐베이션시키므로써 측정하였다. 완충제 (인산염 완충 생리식염수, pH 7.4)로 폭넓게 세정한 후, apoB를 pH 2.9의 0.04 M 구연산염 완충제를 사용하여 막으로부터 용리시켰다. 용리 완충제에 존재하는 apoB의 양을 총 단백질 분석법 (바이오레드 (BioRed)로부터 상업적으로 이용가능)에 의해 측정하였다.
제조된 막의 용량은 막 용적 1 ㎖ 당 31 μg apoB이었다.
<실시예 2>
산화 IgG를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스트렙트아비딘 (피어스)을 제조업자들의 안내서에 있는 확산 고정화 방법에 따라 이모빌론 AV 막 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어사)에 고정시켰다. 미반응 부위를 비지방 건조 우유 용액 (1% w/w)으로 씌웠다. 고정 스트렙트아비딘을 함유하는 막을 비오티닐화 IgG를 함유하는 용액에 담궜다. 막에 고정된 IgG의 양은 280 나노미터에서 용액 흡광도에 있어서의 변화로부터 측정하였다. IgG의 밀도는 막 용적 1 ㎖ 당 1.39 ㎎이었다.
정적인 막 용량은 실시예 1에 기재된 바와 같이 측정하였다. 제조된 막의 용량은 막 용적 1 ㎖ 당 30 μg apoB이었다.
<실시예 3>
산화 IgG는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이종관능성 폴리(에틸렌 글리콜) (미국 알라바마주 헌츠스빌 소재의 셰어워터 폴리머스 (Shearwater Polymers)로부터 이용가능한 NH2-PEG-COOH)을 제조업자의 안내서에 있는 도트 고정화 방법으로 이모빌론 AV 막에 고정시켰다. 미반응 부위를 에탄올아민 (7% v/v)으로 씌웠다. 고정된 폴리(에틸렌 글리콜) ("PEG")을 1-에틸-3(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 ("EDC")의 존재하에 아디프산 디히드라지드와 반응시켜 산화 IgG의 부착을 위한 관능성 부위를 만들어 내었다. 산화 IgG를 PEG-히드라지드 스페이서에 결합시키고 제조된 시프 (Schiff) 염기를 소듐 시아노보로히드리드로 환원시켰다. 막을 사용하기 전에 증류수 및 1 M NaCl 용액으로 세정시켰다.
동적인 막 용량은 막 디스크의 적층을 함유하는 막 디스크 홀더 (아미콘 (Amicon)으로부터 이용가능)를 통해 인간의 혈장 용액을 흐르게 하므로써 측정하였다. 막 디스크에 공급되는 인간의 혈장 용적에는 과량의 apoB가 함유되었다. 적층 막 디스크의 갯수는 5 내지 20개이었다. 막에 결합된 apoB의 양을 홀더로부터의 시료 유출물과 최초 시료 사이의 혈장 apoB 농도의 차이로부터 측정하였다. 혈장내 apoB의 농도는 상업용 분석 키트 (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 뵈링거 만하임사 (Boehringer Mannheim Corporation)로부터 이용가능)로 측정하였다.
제조된 막의 용량은 막 용적 1 ㎖ 당 0.39 내지 2.03 ㎎ apoB이었다.
본 발명은 또한 혈액내 특이 용질의 과도한 수준에 의해 특징지워지는 특정 의학 증상의 치료법을 제공한다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 친화성 막 장치는 체외 혈액 회로에 이용되도록 설계되고 혈액투석과 같은 혈액의 정제를 위한 다른 치료 방법과 함께 이용될 수 있다. 본 발명을 이용하므로써 이용가능한 면역흡착 치료는 특정 의학 증상을 위한 유리한 치료 체계로서 이바지할 수 있다. 특히, 본 발명은 그를 제거하는 것이 일시적 또는 영구적으로 증상을 치료하는 것인 혈장내 특정 분자 실체의 존재와 관련된 의학 증상을 치료하는데 이용될 수 있다. 혈장내 분자 표적의 동정 이외에, 이러한 증상을 치료하기 위한 본 발명의 용도는 혈장으로부터 이러한 분자 표적을 결합 및 제거할 수 있는 적합한 리간드를 동정하는 능력을 전제로 한다.
제한이 아닌 예로서, 본 발명에 따라 치료될 수 있는 의학 증상의 예로는 콜레스테롤과잉혈증, IgG 또는 IgM과 관련된 이식 거부반응, 굿파스튜어 증후군, 전신성 혈관염 및 전신성 낭창 홍반 등이 있다. 각각의 이들 증상은 혈액내 특이 용질의 과도한 수준을 함유하므로써 특징지워진다. 예를 들어, 가족성 콜레스테롤과잉혈증을 겪는 환자들은 저밀도 지단백질 (LDL)의 증가된 수준을 지니는 것으로서 특징지워지고, 이것의 제거는 의학 증상에 대해 효과적인 치료로서 작용한다.
본 발명에 따르면, 친화성 막 장치는 치료받아야 할 환자로부터 표적 용질을 제거하는데 이용될 뿐만 아니라, 다른 분리 공정 (예를 들어, 혈액투석법)과 함께 사용될 수도 있다. 이런 관점에서, 특정 치료 응용은 현재 종말 단계 신장 질병 (End Stage Renal Disease) (ESRD)에 대한 혈액투석 치료를 받고 있는 환자를 위해 유리하게 사용될 수 있다. 이런 치료 응용에는 예를 들어, LDL, 베타 2-미크로글로불린 및 동종 피이식자용 IgG의 체외 제거 등이 있다. 많은 환자들은 이미 1 주 당 3회씩, 3 내지 4 시간 동안의 체외 혈액투석 치료를 받기 때문에, 이들 환자들은 이상적으로 체외 치료 방법에 적합하다. 더욱이, 이들 환자 중 여러 환자들이 이미 고혈류 속도 (> 200 ㎖/분)의 사용을 허용하는 그들의 혈관 조직에 접근하도록 수술을 받았다.
본 발명을 혈액투석법과 함께 이용하는 능력은 물론 잇점을 제공한다. 일반적으로, 체외 치료는 환자로부터 헌신적 시간 참여를 요하고, 의료 인원이 혈관 접근을 제공할 것과 장치를 운용할 것을 요하며, 혈관 접근과 관련된 의학적 위험성을 수반한다. 본 발명의 용질 제거를 혈액투석과 통합함으로써, 혈액투석 치료 그 자체를 뛰어넘는 전체 치료 시간에 있어서의 증가 및 추가적인 요건 또는 위험성은 결코 초래되지 않는다.
친화성 막 치료의 실행은 혈류로의 접근을 요구하기 때문에, 이것은 특히 혈액투석과 같은 체외 혈액 치료를 정기적으로 받는 환자들에게 적합할 수 있다. 더욱이, 하기에 기술된 바와 같이 투석 환자들은 친화성 막 장치를 사용하여 치료하므로써 개선될 수 있는 여러가지 의학 증상으로 고생한다. 혈액 접근이 용이하게 이용가능하지 못한 환자들에 대해서는, 친화성 막 치료의 용법은 치료의 유익이 혈액 접근의 위험성을 능가하는 의학 증상으로 제한될 것이다. 이러한 비투석 응용의 예는 하기에 보다 상세히 기술된다.
제한이 아닌 예로서, 본 발명의 친화성 막 장치의 사용을 예시하는 방법의 예가 하기에 주어진다.
투석을 시작하기에 앞서, 영구 혈액 접근 부위를 만들기 위해 수술한다 (합성 동정맥 이식 또는 문합 즉, 동맥과 정맥을 외과적으로 결합함). 투석은 전형적으로 혈액의 투여중지 및 회수를 위한 개별 라인을 갖는 2개-바늘 방법을 이용하여 수행된다. 친화성 장치는 투석기와 일렬로 배치되고, 이것은 투석 회로의 나머지를 따라 생리식염수로 충진된다. 혈액은 환자의 일반적인 항응고 체제에 따라 항응고된다. 투석하는 동안, 혈액은 연동 펌프를 이용하여 유속 200 내지 500 ㎖/분에서 투석기로 펌핑된다. 친화성 막 장치가 투석기와 일렬로 배치되어 있기 때문에, 그 혈액 유속은 투석을 위한 환자의 규정 혈액 유속과 같다. 정상의 투석 과정으로부터의 변화를 최소화하기 위해, 친화성 장치는 환자의 일반적인 투석 치료 시간 동안 운전되고, 이것은 전형적으로 1 주 당 3회씩, 3 내지 4시간 동안이다. 제거되어야 할 표적 리간드의 양에 따라, 친화성 장치는 투석 과정 중 얼마간 또는 전체시간 동안 사용될 수 있다.
제한이 아닌 예로서, 친화성 막에 의해 개선될 수 있는 투석 환자의 의학 증상의 예로는 유전분증, 콜레스테롤과잉혈증 및 이식 거부반응이 있다.
장기간의 투석을 요하는 환자는 관절 및 다른 조직내에 베타-2 미크로글로불린이 장기간 축적되므로써 초래되는 것으로 믿어지는 관절 고통 및 유전분증의 다른 증후군을 겪는다. 베타-2 미크로글로불린은 보통은 체내의 모든 핵 세포의 세포막으로부터 분출되는 저분자량 단백질이다. 보통은, 신장이 혈장으로부터 과량의 베타-2 미크로글로불린을 제거하는데 결정적인 역할을 한다. 신장이 기능을 할 수 없게 되면, 베타-2 미크로글로불린의 혈장 농도는 점점 증가하여 그의 정상값의 50배에 이르게 된다. 높은 혈장 농도는 다양한 조직으로 베타-2 미크로글로불린을 이송하도록 한다. 투석 환자를 위해, 친화성 막으로 치료하므로써 베타-2 미크로글로불린을 주기적으로 제거하는 것은 혈장내의 베타-2 미크로글로불린의 농도를 감소시킬 것이다. 더 낮은 평균 혈장 농도는 혈장으로부터 조직으로 이송되는 것을 감소시키고, 아마도 조직으로부터의 제거를 초래할 것이다.
신장 질병이 아닌 심혈관 질병은 투석 환자 사망의 주요 원인이다. 일반적인 모집단에서, 높은 LDL 농도는 심혈관 질병에 대한 위험 인자로 공지되어 있다. 투석 환자의 상당 수가 높은 LDL 수준을 갖기 때문에, 본 발명자들은 투석 환자의 높은 심혈관 질병률 및 사망률의 위험성이 부분적으로 그들의 높은 LDL 수준으로 인한 것이라고 믿는다. 높은 LDL값을 갖는 환자에게 있어서, 투석하는 동안 친화성 막으로 치료하므로써 LDL을 주기적으로 제거하는 것은 LDL 농도를 감소시킬 것이고, 따라서 질병률 및 사망률의 위험성을 감소시킬 것이다.
전형적인 신장 피이식자는 수여자의 기관이 이용가능하게 되기를 기다리는 동안 수개월 동안 투석으로 유지하게 된다. 동종의 이식 (즉, 인간의 피이식자를 위한 인간의 기관)을 위해, 면역글로불린 G (IgG)의 제거는 급성 기관 거부반응의 발생 및(또는) 가혹도를 감소시킬 수 있고, 따라서 전체적인 이식조직 생존률을 개선시킬 수 있다. 따라서, 이식 직전에 IgG를 제거하는 친화성 막의 이용은 이식시에 IgG 수준을 감소시킬 것이고 따라서 이식 거부반응의 위험성을 감소시킬 것이다.
영구 혈액 접근이 불가능한 환자를 위해, 혈류에 임시로 접근하는 것이 적합한 위치에서 수립된다 (예를 들어, 쇄골하 정맥에 있는 이중 관강 카테테르의 삽입에 의함). 친화성 장치의 관강 쪽은 연동 펌프에 연결되고 생리식염수로 충진된다. 관강 쪽이 채워진 후, 여과구는 쉘 쪽의 충진을 허용하도록 개방될 것이다. 이어서, 여과액 라인은 장치가 혈액으로 채워지는 동안 죄어질 것이다. 응혈을 방지하기 위해, 항응고제가 과정의 처음 및(또는) 전 과정을 통해 (펌프에 의해) 지속적으로 환약으로서 첨가될 수 있다 (주사기 또는 펌프에 의해). 혈액 유속은 임시적 접근의 용량에 의해 제한될 것이기 때문에, 최대 혈액 유속은 100 내지 300 ㎖/분일 것이다. 도 2에 예시된 본 발명의 실시양태에서의 운전의 경우, 여과구는 혈액이 관강 쪽에 채워진 후 개방될 것이다. 표적의 혈장 및 혈액 농도는 상술한 바와 같이 감소될 것이다. 과정 시간 및 사용 빈도는 제거될 표적 리간드의 양에 따라 달라질 것이다.
제한이 아닌 예로서, 투석이 아닌 친화성 막이 이용될 수 있는 환자의 3가지 의학 증상의 예로는 심한 콜레스테롤과잉혈증, 이식 거부반응 및 자가면역 질병이 있다.
콜레스테롤과잉혈증의 극심한 유형은 동형접합 가족성 콜레스테롤과잉혈증이다. 치료없이 방치되면, 이 질병은 보통은 20세에 이르러 치명적임이 판명된다. 콜레스테롤과잉혈증의 보다 경미한 유형이 침입성 체외 혈액 치료를 보장할 수는 없지만, 동형접합 가족성 콜레스테롤과잉혈증을 갖는 환자는 이전에는 복잡하고 고가인 친화성 칼럼 시스템으로 치료되어 왔다. 친화성 칼럼과 비교하여, 친화성 막은 운전의 단순성 및 절감된 비용의 잠재적 잇점을 제공한다. 친화성 장치를 이용하여, 본 발명자들은 감소된 LDL 수준이 평균 여명을 증가시키게 되리라는 것을 기대한다.
투석 환자와 마찬가지로, 다른 기관 피이식자들은 이식하기 전에 면역글로불린을 제거하여 이로울 수 있다. 상술한 바와 같이, 동종 이식 이전에 면역글로불린 G (IgG)를 제거하는 것은 급성 기관 거부반응의 발생 및(또는) 가혹도를 감소시킬 수 있고, 따라서 전체적인 이식조직 생존률을 개선시킬 수 있다. 이식에 대한 인간 조직의 중대한 결함을 가정하면, 이종이식술 (예를 들어, 인간 피이식자를 위한 돼지 기관의 사용)은 현재 조사중에 있다. 과민성 거부반응에 반응성이 있는 면역글로불린 M (이종반응성 IgG)의 아강을 제거하는 것은 이종이식술의 성공의 중요한 면이 될 수 있다.
전신성 낭창 홍반과 같은 자가면역 질병에 있어서, 환자는 자신의 세포에 항체를 발생시킨다. 자가면역 질병의 증후 크기는 특정 조직상의 자가항체의 활동 또는 이들 자가항체로부터 형성된 면역 복합체의 누적에 기인할 수 있다. 따라서, 자가항체 및(또는) 면역 복합체를 친화성 막을 사용하여 제거하는 것은 자가면역 질병의 증후 및 합병증을 감소시킬 것이다. 신장을 표적으로 하는 자가면역 질병, 예를 들어 굿파스튜어 질병 및 전신성 혈관염의 경우, 자가항체의 제거는 투석의 요구를 연기 또는 방지하면서 신장병의 진행을 늦출 것이다.
본 명세서에 기술한 본 발명의 바람직한 실시양태에 대한 다양한 변화 및 변형이 당업계의 숙련된 기술자들에게는 명백할 것이라는 것이 이해되어져야 한다. 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않고 수반되는 잇점을 감소시킴이 없이 행해질 수 있다. 따라서, 이러한 변화 및 변형은 첨부된 청구의 범위에 의해 커버되는 것을 의도한다.

Claims (28)

  1. 혈액의 출입용 입구 및 출구를 갖는 연장된 외피, 및
    혈액을 혈장 및 세포 성분으로 분리하는데 적합한 세공 크기를 갖고, 세공의 내면에 고정되고 혈장내 표적 분자에 대해 친화성을 갖는 리간드를 갖는 세공이 있고 내부 공동내에 둘러싸인 중공 섬유를 포함하고,
    혈액의 세포 성분은 중공 섬유의 세공내로 흐르지 않고, 혈장은 혈장이 중공섬유를 가로질러 흐르도록 하는 외부 펌프의 부재하에 정 및 역 여과에 의해 세공내로 이송되는,
    혈액의 혈장에 함유된 표적 분자를 선택적으로 제거하는데 이용되는 친화성 막 장치.
  2. 제1항에 있어서, 세공 크기가 약 0.2 내지 0.6 미크론인 장치.
  3. 제1항에 있어서, 중공 섬유가 표적 분자의 충분한 결합이 가능하도록 리간드의 부착에 적합한 표면적을 갖는 벽 두께를 갖는 것인 장치.
  4. 제3항에 있어서, 중공 섬유의 벽 두께가 약 300 내지 3,500 미크론인 장치.
  5. 제1항에 있어서, 중공 섬유의 내부 반경이 약 70 내지 140 미크론인 장치.
  6. 제1항에 있어서, 중공 섬유가 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리프로필렌, 셀룰로스 아세테이트, 재생 셀룰로스, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 만들어진 것인 장치.
  7. 제1항에 있어서, 리간드가 아비딘/비오틴 분자 착화합물을 사용하여 세공의 표면에 고정된 장치.
  8. 제1항에 있어서, 리간드가 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 세공의 표면에 고정된 장치.
  9. 제1항에 있어서, 리간드가 표적 분자를 변성시키고 표적 분자가 일단 변성되기만 하면 표적 분자를 방출시키는 효소인 장치.
  10. 제1항에 있어서, 연장된 외피가 단일 출구 및 단일 입구를 갖는 것인 장치.
  11. 제1항에 있어서, 혈장의 비표적 분자가 존재하는 압력 구배에 의해 세포 성분과 재결합하는 것을 허용하는 연장된 외피에 부착된 혈장 도관을 더 포함하는 장치.
  12. (a) 혈액의 출입용 단일 입구 및 단일 출구를 갖는 연장된 외피, 및 (b) 혈액을 혈장 및 세포 성분으로 분리하는데 적합한 세공 크기를 갖고, 세공의 내면에 결합되고 혈장내 표적 분자에 대해 친화성을 갖는 리간드를 갖는 세공이 있고 외피내에 둘러싸인 중공 섬유를 갖는 중공 섬유막 장치를 제공하는 단계,
    혈액을 외피의 입구로 이송하는 단계,
    세포 성분은 중공 섬유의 세공내로 흐르지 못하도록 하면서, 혈액의 혈장은 정 및 역 여과에 의해 상기 중공 섬유의 세공내로 흐르도록 하는 단계,
    표적 분자의 리간드에 대한 결합이 가능하도록 임상적으로 상당한 시간 동안 혈장내의 표적 분자를 리간드와 접촉시키는 단계, 및
    혈장의 비표적 분자가 혈액의 세포 성분과 재결합되도록 하는 단계를 포함하는, 혈장내에 존재하는 표적 분자의 선택적 제거 방법.
  13. 제12항에 있어서, 비표적 분자가 정 및 역 여과에 의해 중공 섬유의 세공을 통해 역류되어 세포 성분과 재결합되고 출구를 통해 장치에서 빠져나가도록 하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 비표적 분자가 존재하는 압력 구배에 의해 혈장 도관을 거쳐 세포 성분과 재결합되도록 하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 중공 섬유의 세공 크기가 약 0.2 내지 0.6 미크론인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 중공 섬유의 벽 두께가 약 300 내지 3,500 미크론인 방법.
  17. 제12항에 있어서, 중공 섬유의 내부 반경이 약 70 내지 140 미크론인 방법.
  18. 제12항에 있어서, 중공 섬유가 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리프로필렌, 셀룰로스 아세테이트, 재생 셀룰로스, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 만들어진 것인 방법.
  19. 각각의 섬유는 관강을 둘러싸는 주위의 벽을 갖고, 주위의 벽은 벽을 관통하여 연장되는 다수의 세공을 가지며, 이 세공의 갯수 및 구성은 혈액이 혈장 및 세포 성분으로 분리되기에 효과적이고, 각각의 세공은 내면에 결합된 리간드를 가지며 리간드가 사실상 모든 표적 분자를 포착하는 것을 보장하도록 리간드의 부착에 적합한 표면적이 제공되는 길이 치수를 갖는, 다수의 연장된 중공 섬유
    를 포함하는 중공 섬유막.
  20. 제19항에 있어서, 주위의 벽의 두께가 약 300 내지 3,500 미크론인 중공 섬유막.
  21. 제19항에 있어서, 중공 섬유의 내부 반경이 약 70 내지 140 미크론인 중공 섬유막.
  22. 제19항에 있어서, 중공 섬유가 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리술폰, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리아미드, 폴리프로필렌, 셀룰로스 아세테이트, 재생 셀룰로스, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리비닐알콜 및 폴리비닐클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 물질로 만들어지는 것인 중공 섬유막.
  23. 제19항에 있어서, 리간드가 아비딘/비오틴 분자 착화합물을 사용하여 세공에 결합된 중공 섬유막.
  24. 제19항에 있어서, 리간드가 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 세공의 표면에 고정된 중공 섬유막.
  25. 과다한 수준의 표적 용질로 특징지워지는 의학 증상을 겪는 환자로부터 전혈을 제거시키고,
    (a) 혈액의 출입용 단일 입구 및 단일 출구를 갖는 연장된 외피, 및 (b) 세공의 갯수 및 구성은 혈액이 혈장 및 세포 성분으로 분리되기에 효과적이고, 혈장내 표적 용질에 대해 친화성을 가지며 세공의 내면에 결합된 리간드를 갖고 중공 섬유를 관통하여 연장되는 다수의 세공을 갖고 외피내에 둘러싸인 중공 섬유를 갖는 중공 섬유막 장치를 제공하며,
    혈액을 임상적으로 상당한 시간 동안 중공 섬유막 장치를 통해 이송시켜 혈장으로부터 표적 용질의 농도 수준을 사실상 저하시키고 처리된 혈액 생성물을 형성하고,
    처리된 혈액 생성물을 환자에 주입하는
    것을 포함하는 과다한 수준의 표적 용질로 특징지워지는 의학 증상을 겪는 환자에서 표적 용질의 농도 수준을 감소시키는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 리간드가 폴리클로날 항체인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 리간드가 자가항체를 결합시킬 수 있는 자가항원인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 리간드가 효소인 방법.
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