KR19980074060A - 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 - Google Patents

신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 TNF-α 억제활성을 갖는 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 TNF-α 억제제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며,
R1은 저급알킬을 나타내고,
R2는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬을 나타내며,
R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고,
R4는 수소원자, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시를 나타내며,
R5는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 아지도, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알키닐, 페닐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노를 나타내며,
단, R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타낸다.

Description

신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체
본 발명은 TNF-α 억제활성을 갖는 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 1 로 표시되는 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이 화합물을 활성성분으로 함유하는 TNF-α 억제제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며,
R1은 저급알킬을 나타내고,
R2는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬을 나타내며,
R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고,
R4는 수소원자, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시를 나타내며,
R5는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 아지도, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알키닐, 페닐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노를 나타내며,
단, R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타낸다.
TNF-α[tumor necrosis factor α(종양괴사인자)]는 여러 가지 면역자극제들과의 반응에 의해 일차적으로 단핵구(mononuclear phagocytes)에 의해 분비되는 사이토킨(cytokine)의 하나이다. 이들 인자는 동물이나 사람에게서 급성감염과 쇼크상태에서 발생할 수 있는 여러 염증이나 열, 혈관성 효과, 용혈, 응혈 및 기타 급성반응들을 유도하는 것으로 알려져 있다.
TNF-α 의 생성이 과도하거나 조절되지 못하는 경우에는 많은 질병상태가 나타나게 되는데, 이러한 현상에는 특히 내독소혈증(endotoxemia) 및 독성쇼크증후군(toxic shock syndrome)[참조: Nature 330, 662-664 (1987)], 악액질(cachexia)[참조: Lancet, 335 (8690), 662 (1990)] 및 성인호흡장애증후군 등이 포함된다.
다양한 병리학적 상태에서 유도인자나 활성인자 등으로 작용하는 TNF-α 의 작용과 생성을 억제하는 것은 염증성, 감염성, 면역성 악성질환 등을 치료하는 효과적인 방법이 될 수 있을 것으로 예상되고 있다. TNF-α 의 생성 및 작용을 억제함으로써 치료할 수 있을 것으로 예상되는 질환의 예로는 패혈성쇼크, 패혈증, 내독소쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈후 재관류손상, 말라리아 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성심부전증, 섬유증성질환, 악액질, 이식거부반응, 천식, 암, 자가면역질환, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 전신성홍반성낭창, ENL 나병, 방사선 손상 등이 포함된다.
식생활의 변형이나 환경 오염 및 공해등이 증가되면서 알러지나 여러 염증 질환들이 점차 일반화되고 있으며, 장기이식의 기회가 늘어나면서 그에 따른 자가면역질환 환자들의 수도 증가되고 있다. 위생상태가 좋은 선진국에서도 인구의 20% 정도가 경험하고 있는 알러지성 염증질환이 전세계에 걸쳐 발생하고 있으며 전세계 인구의 약 1% 가 심각한 고통을 받고 있는 류마티스성 관절염도 지금까지 근본 치료제보다는 대증요법제로서 항히스타민제 또는 스테로이드계 약물들을 주로 사용하고 있는 실정이다. 그러나 이들 약물들은 면역반응 이상에 의한 염증 등에 약간의 치료효과를 나타내기는 하나 심각한 부작용에 의한 문제점을 가지고 있다. 따라서 이들 증후군의 치료를 위해 기존의 약물에 대체하여 사용할 수 있는 근본적인 치료제 개념의 새로운 작용 메커니즘(mechanism)을 갖는 새로운 약제의 개발이 절실하게 요구되고 있다.
기초생물학의 발전으로 이들 질환들의 생화학 및 분자적 수준에서의 병리기전이 밝혀지면서, 이들 질환의 치료영역에서는 기존의 방법과는 다른 차원의 시도들이 진행되고 있다. 그 대표적인 대상이 바로 TNF-α, IL-1 과 같은 사이토킨이다. 이들은 과거에는 단순한 면역조절물질이거나 암으로부터 신체를 보호해주는 유익한 물질로만 알려져 있었으나, 여러가지 염증이나 알러지성 질환 및 자가면역 질환을 유도하는 것으로 밝혀짐에 따라[참조: Immunological Reviews, 144, 195- 223 (1995)] TNF-α 저해제의 이들 질환에 대한 치료제로서의 가능성과 중요성이 부각되고 있는 상황이다.
이미 개발되어 있는 TNF-α 저해제로는 전반적인 면역억제를 유발하여 여러 부작용을 수반하는 덱사메타손이나 프레드니솔론과 같은 스테로이드제로부터 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 등이 있다[참조: Science 234, 470-474 (1985), WO 9211383, Clinical and Experimental Rheumatoid, 5173-5175 (1993), PNAS 9784- 9788 (1992), Annals of the Rheumatoid Disease 480-486 (1990)]. 펜톡시필린과 같은 크산틴류 화합물도 TNF-α 저해제로 알려져는 있으나, 이의 TNF-α 저해작용은 매우 약하다[IC50=100μM; 참조: Circulatory Shock, 44, 188-195 (1994)].
롤리프람은 50% TNF-α 저해작용(IC50)이 1-5μM 로서 약한 활성과 현기증이나 구토와 같은 CNS 부작용을 갖고 있으며,[참조: Drug Future, 28, 793-803, (1995)], 최근에는 롤리프람 구조 유사체를 갖는 새로운 TNF-α 저해제에 대한 연구가 진행되고 있다[참조: WO 9212961, WO 9503794, WO 9402465, WO 9505386, WO 9509624, WO 9620926].
이러한 상황하에서 본 발명자들은 상기 언급한 바와 같은 기존의 TNF-α 저해제들이 가지고 있는 단점을 해소시킨 새로운 TNF-α저해제를 개발하기 위해 광범하고 집중적인 연구를 수행하였으며, 이미 TNF-α 저해제로서 신규한 프탈이미딘 유도체를 개발하여 특허출원한 바 있다(특허출원 제 96-70739 호). 본 발명자들은 이러한 화합물들에 대하여 더욱 집중적인 연구를 수행하여 화학식 1 의 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체가 선택적이고 강력한 TNF-α 생합성 저해작용를 가지며, 또한 부작용도 거의 없는 새로운 TNF-α 저해제 화합물임을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 TNF-α 억제작용을 갖는 하기 화학식 1 의 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서,
X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며,
R1은 저급알킬을 나타내고,
R2는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬을 나타내며,
R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고,
R4는 수소원자, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시를 나타내며,
R5는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 아지도, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알키닐, 페닐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내고,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노를 나타내며,
단, R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타낸다.
상기 화학식 1 의 화합물의 정의에서 용어 할로겐원자는 클로로, 브로모 및 플루오로 등을 의미하고; 용어 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹을 의미하며; 용어 저급알케닐은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등과 같이 하나의 이중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미하고; 용어 저급알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등과 같이 하나의 삼중결합을 포함하는 탄소수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미하며; 용어 저급알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등과 같은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알킬옥시 그룹을 의미하고; 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 의 사이클릭 알킬 그룹을 의미하며; 용어 사이클로알킬알킬은 사이클로프로필메틸기, 사이클로부틸메틸기, 사이클로펜틸메틸기 등과 같이 탄소수 3 내지 8, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 의 사이클로알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 알킬 그룹에 결합되어 있는 그룹을 의미하고; 용어 비사이클로알킬은 1-인단일, 2-인단일 등과 같은 인단일 그룹을 의미한다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물중의 바람직한 화합물로는 X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, A, B, C 및 D 가 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며, R1은 C1-C4저급알킬을 나타내며, R2는 C1-C4저급알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬-C1-C4알킬 또는 인단일 그룹을 나타내고, R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, C1-C4저급알콕시, 아미노, C1-C4저급알킬아미노, 디-C1-C4저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, C1-C4저급알킬 또는 C1-C4저급알콕시를 나타내며, R5는 수소원자, 할로겐원자, 아지도, C1-C4저급알킬, C2-C4저급알케닐, C1-C4저급알콕시, C2-C4저급알케닐, 페닐, 아미노, C1-C4저급알킬아미노, 디-C1-C4저급알킬아미노, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬-C1-C4알킬을 나타내고, R6은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, C1-C4저급알킬, C1-C4저급알콕시, 아미노, C1-C4저급알킬아미노 또는 디-C1-C4저급알킬아미노를 나타내며, 단 R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타내는 화합물이 언급될 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 특히 바람직한 화합물은 X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고, R1은 C1-C3저급알킬을 나타내며, R2는 C1-C3저급알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬, 1-인단일 또는 2-인단일을 나타내고, R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메틸 또는 메톡시를 나타내며, R5는 수소원자, 할로겐원자, 아지도, C1-C2저급알킬, C2-C3저급알케닐, C1-C2저급알콕시, C2-C3저급알키닐, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬을 나타내고, R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노를 나타내며, 단 R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타내는 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물의 구체적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
3-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아세틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-하이드록시-이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-디메틸아미노-이소인돌린-1-온
3-메틸-3-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아세틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-디메틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-디메틸아미노-이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아세틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-디메틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-하이드록시-이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-디메틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-하이드록시-이소인돌린-1-온
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아세틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-디메틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-디메틸아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
3-사이클로프로필메틸-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온
6-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
6-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
6-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-티온
6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸렌-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온
2-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-티온
2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸렌-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
6-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
6-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-티온
6-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸렌-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
6-(3,4-디메톡시페닐)-5-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-티온
2-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
6-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-5-온
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-5-온
6-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-5-온
6-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-5-온
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-5-티온
6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-6,7-디하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피라진-5-온
6-아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
6-아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-3-온
6-아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수도 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1 의 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 우선 화학식 5 의 아민 화합물을 화학식 6 의 화합물 또는 그의 무수물인 화학식 7 의 화합물과 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 생성시키고, (a) 생성된 화학식 4 의 화합물을 그리나드(Grignard) 시약과 반응시키거나, (b) 화학식 4 의 화합물을 환원시켜 화학식 2 의 화합물, 또는 R4및 R5중의 하나가 하이드록시를 나타내고 나머지 하나는 수소를 나타내는 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 3 의 화합물을 생성시키고, 생성된 화학식 2 의 화합물을 폐환시켜 R4및 R5가 수소이고 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개가 질소원자를 나타내는 화학식 1 의 화합물을 생성시키는 방법에 의해 목적하는 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체를 제조할 수 있다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
상기식에서,
A, B, C, D, X, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법은 다음 반응식 1 로 나타낼 수 있다:
[반응식 1]
상기 반응식에서 A, B, C, D, X, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
이하에서는 본 발명에 따른 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 방법에 따르면 우선 첫번째 반응으로 반응 A 에서는 화학식 5 의 아민 화합물을 화학식 6 의 화합물 또는 그의 무수물인 화학식 7 의 화합물과 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 수득한다. 이 반응은 일반적으로 잘 알려져 있는 치환된 방향족 아민과 치환된 프탈산 무수물과의 반응조건을 이용하여 수행한다. 즉, 반응 A 는 바람직하게는 산촉매의 존재하에 반응불활성 용매중에서 환류하에 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 산촉매로는 염산, 황산, 질산 등과 같은 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산이 있다. 이들 중에서 유기산인 아세트산이 가장 바람직한 산촉매로 사용된다. 또한 반응 A 를 위해 바람직하게 사용될 수 있는 반응불활성 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등이 있으며, 이들 중에서 클로로포름이 가장 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 60~70℃ 의 반응온도에서 4~48 시간 동안 수행한다.
반응 A 에서 생성된 화학식 4 의 화합물은 두번째 반응인 반응 B 에 따라 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜 화학식 1 의 화합물을 생성시킨다.
반응 B 에서 바람직하게 사용될 수 있는 그리나드 시약으로는 화학식 R5MgX(여기에서 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, X 는 할로겐을 나타낸다)의 화합물, 예를들어 메틸마그네슘브로마이드, 사이클로프로필마그네슘브로마이드, 사이클로프로필메틸마그네슘브로마이드, 페닐마그네슘브로마이드, 비닐마그네슘브로마이드 등이 포함된다. 이 반응에서 그리나드 시약은 화학식 4 의 화합물 1 당량에 대하여 2 내지 3 당량의 비로 사용하는 것이 바람직하다.
또한 반응 B 를 위해 바람직하게 사용될 수 있는 용매로는 무수 디에틸에테르, 무수 테트라하이드로푸란 등이 있으며, 이들 중에서 무수 테트라하이드로푸란이 가장 바람직한 용매이다. 반응은 바람직하게는 0~10℃ 의 반응온도에서 30 분 내지 1 시간 동안 수행한다.
반응 A 에서 생성된 화학식 4 의 화합물은 또한 다른 방법으로 반응 C 에 따라 환원시켜 화학식 2 또는 3 의 화합물을 생성시킨다.
반응 C 에서 바람직하게 사용될 수 있는 환원제로는 나트륨보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드등이 있으며, 이중에서 나트륨보로하이드라이드가 가장 바람직하다. 반응 C 에서는 사용되는 환원제의 양에 따라 화학식 2 의 화합물이나 화학식 3 의 화합물이 수득되는데, 환원제를 화학식 4 의 화합물 1 당량에 대하여 3~5 당량의 비로 사용하는 경우에는 화학식 2 의 화합물이 수득되고, 1 당량의 비로 사용하는 경우에는 화학식 3 의 화합물이 생성된다.
반응 C 는 바람직하게는 알콜 용매중에서 수행한다. 이러한 목적으로 바람직하게 사용될 수 있는 알콜 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올 등이 있으며, 이 중에서 메탄올 용매가 가장 바람직하다. 반응 C 는 화학식 2 의 화합물을 수득하는 경우에는 0~100℃ 의 반응온도, 특히 상온에서, 또는 화학식 3 의 화합물을 수득하는 경우에는 -10∼0℃ 의 반응온도에서 환원제를 첨가후에 1~2 시간 동안 수행한다.
반응 C 에서 생성된 화학식 2 의 화합물은 계속해서 반응 D 에 따라 폐환시켜 본 발명에서 목적하는 R4및 R5가 수소이고, A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개가 질소원자를 나타내는 화학식 1 의 화합물을 생성시킨다. 반응 D 의 폐환반응은 산 또는 염기 촉매 존재하에서의 반응, 할로겐치환반응, 분자내 미추노부(Mitsunobu) 반응 등에 의해 수행할 수 있으며, 이중에서 미추노부 반응을 사용하여 폐환시키는 것이 가장 바람직하다. 즉 미추노부 반응에 따르면 화학식 2 의 화합물을 무수 테트라하이드로푸란 용매중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트로 처리한다. 이 반응은 일반적으로 0~100℃ 의 반응온도, 바람직하게는 상온에서 1~2 시간 동안 수행한다.
상기한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 1 의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법을 이용하여 화학식 1 의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 화학식 1 의 화합물은 유기합성화학분야에서 통상적인 방법에 따라 상기 언급한 바와 같은 염의 형태로 전환시킬 수 있다.
상기의 방법에 따라 제조된 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 화합물은 통상적인 후처리 방법, 예를들면 칼럼크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체는 과잉 생성된 TNF-α 의 작용을 선택적으로 억제할 수 있으며, 따라서 임상적으로 TNF-α 개재된 다양한 질환, 예를들면 알러지성 염증, 류마티스성 관절염, 천식, 자가면역질환, 이식거부반응, 패혈증 등의 에방 및 치료에 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 1 의 신규한 3,4-디알콕시페닐 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유하는 TNF-α 억제제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 조성물은 임상적으로 이용시에 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 약제학적으로 통상적인 방법에 따라 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제(당의정, 분할정제 등 포함), 경질 또는 연질캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 재조제하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제, 좌제, 연고제, 크림제, 겔제, 스프레이제제(inhalating preparation) 등과 같은 국소투여용 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에서 사용될 수 있는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로, 예를들어 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 생리식염수와 같은 용제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 좌제의 경우에는 코코아지와 같은 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 근육내, 초내(intrathecal), 정맥내 또는 동맥내 주사, 또는 직장내 또는 국소 투여할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 고형제제를 장용피로 피복된 제제로 제형화하여 투여할 수도 있다.
본 발명에 따르는 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별, 체중 및 일반적인 신체상태, 치료할 질병의 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1 일에 1 내지 500㎎ 의 양이 투여되도록 한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 예시한 것으로 본 발명이 다음의 실시예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시니트로벤젠의 합성(화합물 1)
2-메톡시-5-니트로페놀 3g(17.74 밀리몰)을 디메틸포름아미드 30㎖ 에 용해시키고 탄산칼륨 5g(35.48 밀리몰)과 사이클로펜틸브로마이드 4g(3㎖, 26.61 밀리몰)을 가하여 60℃ 에서 15 시간 동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 증류수 20㎖ 를 가하고 디에틸에테르로 2회 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후에, 감압농축시켜 미황색 고체로서 표제화합물 4g(수율 95%)을 수득하였다.
C12H15NO4의 원소분석:
이론치 C 60.7,H 6.4, N 5.9
실험치 C 60.5,H 6.3, N 5.7
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.65-1.68(m,2H), 1.86-2.02(m,6H), 3.95(s, 3H), 4.87(m, 1H) 6.9(d, 1H, J=8.9Hz), 7.74(d, 1H, J=2.6Hz), 7.87-7.91(dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz)
실시예 2
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린의 합성(화합물 2)
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시니트로벤젠 4.2g(17.7 밀리몰)을 메탄올 30㎖ 에 용해시키고 97% 암모니움포르메이트 3.5g(53.2 밀리몰)과 10% 팔라디움/카본 0.3g 을 가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 이용해 10% 팔라디움/카본을 제거하고 감압하에서 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 농축된 반응액을 디에틸에테르에 용해시킨 후, 증류수로 2 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여, 감압농축시켜 연한 갈색 액체로서 표제화합물 3g(수율 81%)을 수득하였다.
C12H17NO2의 원소분석:
이론치 C 69.5,H 8.3, N 6.8
실험치 C 69.4,H 8.4, N 6.7
1H-NMR(CDCl3,ppm): δ 1.60-1.63(m,2H), 1.85-1.95(m, 6H), 3.05(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 4.73(m, 1H) 6.24(dd, 1H, J=8.4, 2.6Hz), 6.33(d, 1H, J=2.6Hz), 6.73(d, 1H, J=8.4Hz)
실시예 3
N-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온의 합성(화합물 3)
3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린 0.52g(2.42 밀리몰)을 클로로포름 10㎖ 에 용해시키고 프탈산 무수물 0.36g(2.43 밀리몰)를 첨가한 후에 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산 10㎖ 를 가하고 4 시간 동안 격렬하게 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에 감압농축하여 클로로포름과 아세트산을 제거하고, 메탄올을 가하여 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.75g(수율 91%)을 수득하였다.
C20H19NO4의 원소분석:
이론치 C 71.2, H 5.7, N 4.2
실험치 C 71.1.H 5.8, N 4.1
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-1.64(m, 2H), 1.82-1.96(m, 6H), 3.90(s, 3H), 4.78(m, 1H), 6.96-7.00(m, 3H), 7.77-7.80(m, 2H), 7.93-7.96(m, 2H)
실시예 4
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 4)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.5g(1.48 밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 에 용해시킨 후, 반응온도를 0℃ 로 저하시키고 3.0M 메틸마그네슘브로마이드 0.18g(0.2㎖, 4.44 밀리몰)을 서서히 적가하여 20 분 동안 교반하였다. 반응액에 염화알루미늄 포화수용액을 가해 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트로 희석한 다음 유기층을 증류수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 흰색고체로서 표제화합물 0.35g(수율 67%)을 수득하였다.
C21H23NO4의 원소분석:
이론치 C 71.4, H 6.6, N 4.0
실험치 C 71.4,H 6.9, N 4.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.15-1.91(m, 8H), 1.56(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.58(m, 1H), 6.75(d, J=8.7Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.28-7.56(m, 4H)
실시예 5
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 5)
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.52g(1.48 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 10㎖ 에 용해시킨 후, 트리에틸실란 0.2g (0.29㎖, 1.78 밀리몰)과 트리플루오로아세트산 0.2g(0.14㎖, 1.78 밀리몰)을 가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축시킨 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하여 증류수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압농축시켜 용매를 제거하고 흰색 고체로서 표제화합물 0.46g(수율 92%)을 수득하였다.
C21H23NO3의 원소분석:
이론치 C 74.8,H 6.9, N 4.2
실험치 C 74.6,H 7.0, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.49(d, J=6.3Hz, 3H), 1.64-2.05(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.87(m, 1H), 5.15(q, J=6.3Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.96(d, J=7.5Hz, 1H)
실시예 6
3-메틸렌-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 6)
3-메틸-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.52g(1.48 밀리몰)에 벤젠 10㎖ 를 가한 후, p-톨루엔설폰산 0.28g(1.48 밀리몰)을 가하고 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 에틸아세테이트로 희석한 다음 유기층을 증류수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압농축시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산= 1:3)에 의해 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.52g(수율 91%)을 수득하였다.
C21H21NO3의 원소분석:
이론치 C 75.2,H 6.3, N 4.2
실험치 C 75.1, H 6.3, N 4.1
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 3.29(dd, J=16.8, 3.9Hz, 2H), 3.42(dd, J=16.8, 6.3 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.85(d, J=1.8Hz, 1H), 5.20(m, 1H), 5.26(d, J=1.8Hz, 1H), 6.95-7.00(m, 3H), 7.16-7.28(m, 2H), 7.55-7.97(m, 2H)
실시예 7
합성(화합물 7)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.5g(1.48 밀리몰)과 사이클로프로필마그네슘브로마이드[마그네슘 0.1g(4.44 밀리몰)과 사이클로프로필브로마이드 0.54g(4.44 밀리몰)을 사용하여 조제]를 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.47g(수율 84%)을 수득하였다.
C22H23NO3의 원소분석:
이론치 C 75.6,H 6.6, N 4.0
실험치 C 75.5,H 6.6, N 4.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 0.50-0.70(m, 4H), 1.60-2.05(m, 9H), 3.45(s, 1H), 3.85(s, 3H), 4.55(m, 1H), 6.80(d, J=8.7Hz, 1H), 6.91(dd, J=8.7, 2.1Hz, 1H), 6.98(d, J=2.1Hz, 1H), 7.20-7.75(m, 4H)
실시예 8
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 8)
0.56g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.41g(수율 76%)을 수득하였다.
C21H25NO3의 원소분석:
이론치 C 76.0,H 6.9, N 3.9
실험치 C 75.7,H 6.8, N 3.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 0.50-0.70(m, 4H), 1.60-2.05(m, 9H), 3.90(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.25(d, J=6.3Hz, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.35-7.95(m, 4H)
실시예 9
합성(화합물 9)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.5g(1.48 밀리몰)과 사이클로프로필메틸마그네슘브로마이드[마그네슘 0.1g(4.44 밀리몰)과 사이클로프로필메틸브로마이드 0.6g(4.44 밀리몰)을 사용하여 조제]를 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.46g(수율 79%)을 수득하였다.
C25H29NO3의 원소분석:
이론치 C 76.7,H 7.5, N 3.6
실험치 C 76.8,H 7.4, N 3.7
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 0.35-0.60(m, 4H), 1.15-1.90(m, 11H), 3.45(s, 1H), 3.85(s, 3H), 4.55(m, 1H), 6.78(d, J=8.7Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 6.70(d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.60(m, 4H)
실시예 10
3-사이클로프로필-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 10)
0.58g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.43g(수율 76%)을 수득하였다.
C24H27NO3의 원소분석:
이론치 C 76.4,H 7.2, N 3.7
실험치 C 76.1,H 7.0, N 3.8
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 0.35-0.70(m, 4H), 1.50-2.20(m, 11H), 3.84(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.20(m, 1H), 6.93(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.46-7.95(m, 4H)
실시예 11
3-페닐-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 11)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.5g(1.48 밀리몰)과 페닐마그네슘브로마이드[마그네슘 0.1g(4.44 밀리몰)과 브로모벤젠 0.7g(4.44 밀리몰)을 사용하여 조제]를 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.57g(수율 93%)을 수득하였다.
C26H25NO4의 원소분석:
이론치 C 75.2,H 6.1, N 3.4
실험치 C 75.1, H 6.0, N 3.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.30-1.76(m, 8H), 3.78(s, 3H), 3.89(s, 1H), 4.46 (m, 1H), 6.67(d, J=8.5Hz, 1H), 6.87(d, J=2.1Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.20-7.72(m, 9H)
실시예 12
3-페닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 12)
3-페닐-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.61g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.51g(수율 86%)을 수득하였다.
C26H25NO3의 원소분석:
이론치 C 78.2,H 6.3, N 3.5
실험치 C 78.0,H 6.3, N 3.4
1H-NMR(CDCl3,ppm): δ 1.58-2.00(m, 8H), 3.81(s, 3H), 4.68(m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.79(d, J=8.5Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 7H), 7.52(m, 2H), 7.98(d, J=2.1Hz, 1H)
실시예 13
3-비닐-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 13)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.5g(1.48 밀리몰)과 비닐마그네슘브로마이드 0.58g(0.6㎖, 4.44 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.48g(수율 88%)을 수득하였다.
C22H23NO4의 원소분석:
이론치 C 72.3,H 6.3, N 3.8
실험치 C 72.3,H 6.3, N 3.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.10-1.90(m, 8H), 3.84(s, 3H), 4.50(s, 1H), 4.85 (m, 1H), 5.00-5.85(m, 3H) 6.80(d, J=8.7Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.00(d, J=2.4Hz, 1H), 7.25-7.60(m, 4H)
실시예 14
3-비닐-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 14)
3-비닐-3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.54g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.42g(수율 80%)을 수득하였다.
C22H23NO3의 원소분석:
이론치 C 75.6, H 6.6, N 4.0
실험치 C 75.4,H 6.7, N 3.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.90(s, 3H), 5.20-6.20(m, 3H), 6.95(s, 2H), 6.97(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.10(d, J=2.4Hz, 1H), 7.50-7.95(m, 4H)
실시예 15
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-티온의 합성(화합물 15)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.1g(0.3 밀리몰)을 벤젠(5㎖)과 톨루엔(5㎖)의 혼합용매에 용해시킨 후 라우손(Lawson) 시약 700㎎(0.15 밀리몰)을 가하여 5 시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후, 증류수 10㎖ 를 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이것을 다시 디에틸에테르로 부터 재결정화시켜 노란색 고체로서 표제화합물 40㎎(수율 40%)을 수득하였다.
C21H23NO3S 의 원소분석:
이론치 C 71.4, H 6.6, N 4.0
실험치 C 71.2, H 6.8, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.50(d, J=6.3Hz, 3H), 1.64-2.00(m, 8H), 3.90(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.10(q, J=6.3Hz, 1H), 6.97(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.50-7.95 (m, 4H)
실시예 16
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 16)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.5g(1.48 밀리몰)에 메탄올 10㎖ 를 가하고 0℃ 에서 나트륨보로하이드라이드 0.06g(1.48 밀리몰)을 첨가하였다. 반응이 종결된 후에 반응용액에 얼음물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축시켜 흰색 고체로서 표제화합물 0.48g(수율 96%)을 수득하였다.
C20H21NO4의 원소분석:
이론치 C 70.8, H 6.2, N 4.1
실험치 C 70.7, H 6.0, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.00(m, 8H), 3.84(s, 3H), 4.76(m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.87(d, J=8.5Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.43(d, J=2.1Hz, 1H), 7.50-7.80(m, 4H)
실시예 17
3-메톡시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 17)
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.5g (1.48 밀리몰)을 디메틸포름아미드 10㎖ 에 용해시킨 후 탄산칼륨 0.4g(2.96 밀리몰)과 요오도메탄 0.42g(0.2㎖, 2.96 밀리몰)을 가하여 60℃ 에서 12 시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 후 증류수 10㎖ 를 가하고 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후에 감압농축시켜 흰색 고체로서 표제화합물 0.48g(수율 92%)을 수득하였다.
C21H23NO4의 원소분석:
이론치 C 71.4,H 6.4, N 4.0
실험치 C 71.4,H 6.6, N 3.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 2.97(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.86 (m, 1H), 6.39(s, 1H), 6.94(d, J=8.5Hz, 1H), 7.24(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.55-7.95(m, 4H)
실시예 18
3-플루오로-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 18)
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.5g (1.48 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 10㎖ 에 용해시킨 후 디에틸아미노설포트리플루오라이드 0.29g(0.22㎖, 1.78 밀리몰)을 가하고 상온에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 증류수로 2 회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:3)에 의해 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.24g(수율 48%)을 수득하였다.
C20H20NO3F 의 원소분석:
이론치 C 70.4, H 5.9, N 4.1
실험치 C 70.6, H 6.0, N 4.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.95(s, 3H), 4.85(m, 1H), 6.75 (d, J=57Hz, 1H), 6.95(d, J=8.5Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.40(d, J=2.1Hz, 1H), 7.65-8.00(m, 4H)
실시예 19
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 19)
3-하이드록시-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.5g (1.48 밀리몰)을 무수 톨루엔 10㎖ 에 용해시킨 후, 디페닐포스폰산아자이드 0.49g (0.4㎖, 1.78 밀리몰)과 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 0.27g(0.27㎖, 1.78 밀리몰)을 가하고 상온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응액에 에틸아세테이트를 가한 후, 증류수로 2 회 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축시키고 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:3)에 의해 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.5g(수율 94%)을 수득하였다.
C20H20N4O3의 원소분석:
이론치 C 65.9, H 5.5, N 15.4
실험치 C 66.0, H 5.6, N 15.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.90(s, 3H), 4.80(m, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.38(d, J=2.1Hz, 1H), 7.60-7.97(m, 4H)
실시예 20
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 20)
3-아지도-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.54g (1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 미황색 고체로서 표제화합물 0.47g(수율 94%)을 수득하였다.
C20H22N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.0, H 6.6, N 8.3
실험치 C 70.9, H 6.6, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.89(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.88(d, J=8.5Hz, 1H), 6.96(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.31(d, J=2.1Hz, 1H), 7.55-7.92(m, 4H)
실시예 21
A) 3-메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 21)
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.2g(0.59 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 10㎖ 에 용해시키고 메틸트리플루오로메탄설포네이트 0.2g(0.14㎖, 1.18 밀리몰)을 가한 후 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 증류수로 2 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 감압농축시키고 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:3)시켜 Rf 값이 0.4 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 48㎎(수율 24%)을 수득하였다.
C21H24N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.6, H 6.9, N 7.9
실험치 C 71.4, H 7.0, N 8.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 2.30(d, J=4.5Hz, 3H), 3.90(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.85(s, 1H), 6.85-6.95(m, 2H), 7.30(d, J=2.1Hz, 1H), 7.50- 8.00(m, 4H)
B) 3-디메틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소이도린-1-온의 합성(화합물 22)
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.2g(0.59 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 10㎖ 에 용해시키고 메틸트리플루오로메탄설포네이트 0.2g(0.14㎖, 1.18 밀리몰)을 가한 후, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 증류수로 2 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축시키고 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:3)시켜 Rf 값이 0.5 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 75㎎(수율 37%)을 수득하였다.
C22H26N2O3의 원소분석:
이론치 C 72.1, H 7.2, N 7.6
실험치 C 72.0,H 7.4, N 7.8
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 2.31(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.84 (m, 1H), 5.85(s, 1H), 6.80-7.00(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.55-7.88(m, 4H)
실시예 22
3-아세틸아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 23)
3-아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온 0.2g(0.59 밀리몰)을 메틸렌클로라이드 10㎖ 에 용해시키고 아세트산 무수물 0.1g(0.1㎖, 0.71 밀리몰)을 가한 후, 0℃ 에서 트리에틸아민 0.1g(0.15㎖, 0.89 밀리몰)을 천천히 가하였다. 반응액을 증류수로 2 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 감압농축시켜 미황색 고체로서 표제화합물 0.2g(수율 90%)을 수득하였다.
C22H24N2O4의 원소분석:
이론치 C 69.5, H 6.4, N 7.4
실험치 C 70.0, H 6.4, N 7.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.00(m, 8H), 2.17(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.90 (m, 1H), 5.90(s, 1H), 6.80-7.00(m, 2H), 7.27(s, 1H), 7.50-8.00(m, 4H)
실시예 23
합성(화합물 24)
피리딘-2,3-디카복실산 1.62g(9.65 밀리몰)에 톨루엔 10㎖ 및 티오닐클로라이드 3.45g(2.2㎖, 28.95 밀리몰)을 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 감압농축시킨 후, 메틸렌클로라이드 10㎖, 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시아닐린 2g (9.65 밀리몰) 및 트리에틸아민 2.44g(3.4㎖, 25.13 밀리몰)을 가하고 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 다시 감압농축시킨 후, 잔류물에 클로로포름 10㎖ 및 아세트산 2㎖ 를 가하고 48 시간 동안 격렬하게 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 감압농축시켜 클로로포름과 아세트산을 제거하고 잔류물에 에탄올을 가하여 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 노란색 고체로서 표제화합물 1.5g(수율 46%)을 수득하였다.
C19H18N2O4의 원소분석:
이론치 C 67.4, H 5.4, N 8.3
실험치 C 67.6, H 5.5, N 8.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.91(s, 3H), 4.77(m, 1H), 6.95- 7.00(m, 3H), 7.75(m, 1H), 8.30(m, 1H), 9.05(m, 1H)
실시예 24
A) N2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(하이드록시메틸)-2-피리딘카복스아미드의 합성(화합물 25)
0.5g(1.48 밀리몰)에 메탄올 10㎖ 를 가하고 상온에서 나트륨보로하이드라이드 0.28g(7.41 밀리몰)을 천천히 가하였다. 나트륨보로하이드라이드의 첨가가 완료된 후에, 상온에서 반응혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축시킨 후, 증류수 10㎖ 를 가하고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 감압농축시키고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)시켜 Rf 값이 0.6 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.23g(수율 46%)을 수득하였다.
C19H22N2O4의 원소분석:
이론치 C 66.7, H 6.5, N 8.2
실험치 C 66.8, H 6.6, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.86(s, 3H), 4.83(m, 1H), 4.91 (br, s, 2H), 5.09(bs, 1H), 6.88(d, J=8.5Hz, 1H), 7.18(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.81(dd, J=8.1, 1.2Hz, 1H), 8.57(m, 1H), 10.23(bs, 1H)
B) N3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 합성(화합물 26)
0.5g(1.48 밀리몰)에 메탄올 10㎖ 를 가하고 상온에서 나트륨보로하이드라이드 0.28g(7.41 밀리몰)을 천천히 가하였다. 나트륨보로하이드라이드의 첨가가 완료된 후에, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축시킨 후, 증류수 10㎖ 를 가하고 에틸아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축시킨 후, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)시켜 Rf 값이 0.1 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.24g(수율 48%)을 수득하였다.
C19H22N2O4의 원소분석:
이론치 C 66.7, H 6.5, N 8.2
실험치 C 66.8, H 6.5, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.50-2.05(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.79(m, 1H), 4.94 (br, s, 2H), 5.56(bs, 1H), 6.85(d, J=8.7Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.7Hz, 2.2Hz, 1H), 7.33(dd, J=5.1Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 8.55(m, 1H), 9.33(bs, 1H)
실시예 25
A) 합성(화합물 27)
N2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(하이드록시메틸)-2-피리딘카복사미드 0.4g(1.17 밀리몰)을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖ 에 용해시키고 트리페닐포스핀 0.37g(1.41 밀리몰)과 디에틸아조디카복실레이트 0.25g(0.23㎖, 1.41 밀리몰)을 가하였다. 반응액을 감압농축시킨 후, 6N 염산 용액 10㎖ 을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 염산층에 대해서 6N 수산화마그네슘을 사용하여 pH 를 8 내지 9 로 유지시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후, 감압농축시켜 흰색 고체로서 표제화합물 0.34g(수율 89%)을 수득하였다.
C19H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 70.4, H 6.2, N 8.6
실험치 C 70.4, H 6.0, N 8.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.82(s, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.87(d, J=8.5Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 7.78(d, J=2.1Hz, 1H), 7.87(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.77(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H)
B) 합성(화합물 29)
N3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-(하이드록시메틸)니코틴아미드 0.4 g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 25(A) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.35g(수율 92%)을 수득하였다.
C19H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 70.4,H 6.2, N 8.6
실험치 C 70.2,H 6.0, N 8.6
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.86(s, 3H), 4.84(m, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.90(d, J=8.5Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.45(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 7.81(d, J=2.1Hz, 1H), 8.16(d, J=7.8Hz, 1H), 8.77(d, J=4.8Hz, 1H)
실시예 26
합성(화합물 29)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.5g(수율 96%)을 수득하였다.
C20H22N2O4의 원소분석:
이론치 C 67.8, H 6.3, N 7.9
실험치 C 67.5,H 6.2, N 8.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 1.75(s, 3H), 3.90(s, 3H), 4.55 (s, 1H), 4.75(m, 1H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.44(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.73(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H)
실시예 27
합성(화합물 30)
0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 6 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.45g(수율 91%)을 수득하였다.
C20H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.4,H 6.0, N 8.3
실험치 C 71.2, H 6.4, N 8.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.86(s, 3H), 4.85(d, J=1.8Hz, 1H), 4.95(m, 1H), 5.75(d, J=1.8Hz, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.50(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 8.22(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.85(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H)
실시예 28
합성(화합물 31)
0.5g(1.48 밀리몰)을 메탄올 10㎖ 에 용해시킨 후 10% 팔라듐/카본 0.1g 과 97% 암모늄포르메이트 0.3g(4.44 밀리몰)을 가하고 상온에서 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응용액으로 부터 10% 팔라듐/카본을 제거하고 감압농축시켜 메탄올을 제거하였다. 농축된 반응액을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 증류수로 2 회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고, 감압농축시켜 흰색 고체로서 표제화합물 0.48g(수율 96%)을 수득하였다.
C20H22N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.0, H 6.0, N 8.3
실험치 C 71.2,H 6.6, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.55(d, J=6.7Hz, 3H), 1.60-2.05(m, 8H), 3.89(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.12(q, J=6.7Hz, 1H), 6.96(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.46(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 8.19(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.80(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H)
실시예 29
합성(화합물 32)
피리딘-3,4-디카복실산 1.62g(9.65 밀리몰)을 사용하여 실시예 23 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 노란색 고체로서 표제화합물 2.8g(수율 86%)을 수득하였다.
C19H18N2O4의 원소분석:
이론치 C 66.7,H 6.5, N 8.2
실험치 C 66.8,H 6.6, N 8.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.90(s, 3H), 4.75(m, 1H), 6.92 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 7.44(dd, J=7.8, 4.8Hz, 1H), 8.10(dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 8.72(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H)
실시예 30
A) N4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(하이드록시메틸)이소니코틴아미드의 합성(화합물 33)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 24 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)시켜 Rf 값이 0.4 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.25g(수율 50%)을 수득하였다.
C19H22N2O4의 원소분석:
이론치 C 66.7,H 6.5, N 8.2
실험치 C 66.8, H 6.6, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.52(s, 1H), 4.74 (d, J=4.5Hz, 1H), 4.79(m, 1H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.38(m, 2H), 8.61(d, J=4.8Hz, 1H), 8.86(s, 2H)
B) N3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(하이드록시메틸)니코틴아미드의 합성(화합물 34)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 24 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)시켜 Rf 값이 0.3 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.21g(수율 42%)을 수득하였다.
C19H22N2O4의 원소분석:
이론치 C 66.7, H 6.5, N 8.2
실험치 C 66.8, H 6.6, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.87(s, 3H), 4.08(br, s, 1H), 4.80(s, 2H), 4.82(m, 1H), 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.46(d, J=2.4Hz, 1H), 7.67(d, J=5.1Hz, 1H), 8.62(s, 1H), 8.71(d, J=5.1Hz, 1H), 9.07(br, s, 1H)
실시예 31
A) 합성(화합물 35)
N4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3-(하이드록시메틸)이소니코틴아미드 0.4g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 25 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.36g(수율94%)을 수득하였다.
C19H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 70.4, H 6.2, N 8.6
실험치 C 70.2, H 6.3, N 8.6
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.85(m, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.91(d, J=8.5Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.51(d, J=5.1Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1Hz, 1H), 8.82(d, J=5.1Hz, 1H), 9.18(s, 1H)
B) 합성(화합물 36)
N3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(하이드록시메틸)니코틴아미드 0.4 g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 25 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.35g(수율 92%)을 수득하였다.
C19H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 70.4,H 6.2, N 8.6
실험치 C 70.1, H 6.3, N 8.7
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.07(m, 8H), 3.90(s, 3H), 4.85(m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.81(d, J=5.1Hz, 1H), 7.82(d, J=2.1Hz, 1H), 8.84(d, J=5.1Hz, 1H), 8.93(s, 1H)
실시예 32
A) 합성 (화합물 37)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)시켜 Rf 값이 0.5 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.27g(수율 51%)을 수득하였다.
C20H20NO4의 원소분석:
이론치 C 67.8, H 6.3, N 7.9
실험치 C 67.9, H 6.2, N 8.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.15-1.90(m, 8H), 1.81(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.58(m, 1H), 6.70(d, J=8.7Hz, 1H), 6.95(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.45(dd, J=5.1, 5.1Hz, 1H), 8.80(d, J=5.1Hz, 1H), 9.15(s, 1H)
B) 합성(화합물 38)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1)시켜 Rf 값이 0.4 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.23g(수율 44%)을 수득하였다.
C20H20NO4의 원소분석:
이론치 C 67.8, H 6.3, N 7.9
실험치 C 67.8, H 6.2, N 8.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.15-1.95(m, 8H), 1.81(s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.50 (s, 1H), 4.57(m, 1H), 6.72(d, J=8.7Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.70(dd, J=5.1, 5.1Hz, 1H), 8.82(d, J=5.1Hz, 1H), 9.17(s, 1H)
실시예 33
A) 합성(화합물 39)
0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 6 과 동일한 조건하에서 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.45g(수율 91%)을 수득하였다.
C20H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.4, H 6.0, N 8.3
실험치 C 71.0, H 6.2, N 8.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.91(s, 3H), 4.85(m, 1H), 4.90 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.30(d, J=1.8Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 7.25(s, 1H), 7.45(d, J=5.1Hz, 1H), 8.90(d, J=5.1Hz, 1H), 9.20(s, 1H)
B) 합성(화합물 40)
0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 6 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.43g(수율 87%)을 수득하였다.
C20H20N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.4,H 6.0, N 8.3
실험치 C 71.2, H 6.2, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.50-2.10(m, 8H), 3.95(s, 3H), 4.83(m, 1H), 4.85 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.24(d, J=2.1Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 7.01(dd, J=8.5, 2.4Hz, 1H), 7.79-7.83(m, 2H), 8.80-8.95(m, 2H)
실시예 34
A) 합성(화합물 41)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 28 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.49g(수율 94%)을 수득하였다.
C20H22N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.0,H 6.6, N 8.3
실험치 C 71.0, H 6.8, N 8.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.49(d, J=6.8Hz, 3H), 1.60-2.05(m, 8H), 3.90(s, 3H), 4.82(m, 1H), 5.14(q, J=6.8Hz, 1H) 6.91(m, 2H), 7.24(d, J=2.1Hz, 1H), 7.47(d, J=5.1Hz, 1H), 8.84(d, J=5.1Hz, 1H), 9.19(s, 1H)
B) 합성(화합물 42)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 28 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.49g(수율 94%)을 수득하였다.
C20H22N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.0,H 6.6, N 8.3
실험치 C 71.1,H 6.7, N 8.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.50(d, J=6.9Hz, 3H), 1.60-2.05(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.25(q, J=6.9Hz, 1H) 6.98(m, 2H), 7.26(d, J=2.4Hz, 1H), 7.77(d, J=5.1Hz, 1H), 8.83(d, J=5.1Hz, 1H), 8.91(s, 1H)
실시예 35
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3,5,6-트리메틸-이소인돌린-1-온 (화합물 43)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5,6-디메틸-이소인돌린-1,3-디온 0.54 g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.47g(총수율 87%)을 수득하였다.
C23H27NO3의 원소분석:
이론치 C 75.6, H 7.4, N 3.8
실험치 C 75.8, H 7.4, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.47(d, J=6.3Hz, 3H), 1.65-2.00(m, 8H), 2.30(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.05(q, J=6.3Hz, 1H) 6.90(m, 2H), 7.01(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 1H)
실시예 36
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-하이드록시-이소인돌린-1-온의 합성(화합물 44)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-하이드록시-이소인돌린-1,3-디온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.39g(총수율 75%)을 수득하였다.
C21H23NO4의 원소분석:
이론치 C 71.4, H 6.6, N 4.0
실험치 C 71.2,H 6.8, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.48(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.65-2.00(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.10(q, J=6.3Hz, 1H), 6.96(m, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(d, J=6.6Hz, 1H), 7.67(m, 1H), 7.82(bs, 1H)
실시예 37
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-메톡시-이소인돌린-1-온의 합성(화합물 45)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-7-하이드록시-이소인돌린-1-온 0.2g(0.59 밀리몰)을 사용하여 실시예 21(A) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.19g(수율 90%)을 수득하였다.
C22H25NO4의 원소분석:
이론치 C 71.9, H 6.9, N 3.8
실험치 C 71.8, H 6.8, N 3.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 1.65-2.00(m, 8H), 3.93(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.05(q, J=6.3Hz, 1H) 6.90-7.30(m, 6H)
실시예 38
합성 (화합물 46)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라플루오로-이소인돌린-1,3-디온 0.6g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.49g(총수율 75%)을 수득하였다.
C21H19NO3F4의 원소분석:
이론치 C 61.6,H 4.7, N 3.4
실험치 C 61.8, H 4.8, N 3.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.44(d, J=6.3Hz, 3H), 1.65-2.05(m, 8H), 3.94(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.04(q, J=6.3Hz, 1H), 6.85-6.98(m, 3H)
실시예 39
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-벤질아미노-이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 47)
6-벤질아미노-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.65g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.51g(총수율 78%)을 수득하였다.
C28H30N2O3의 원소분석:
이론치 C 76.0, H 6.8, N 6.3
실험치 C 76.2, H 6.8, N 6.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.44(d, J=6.3Hz, 3H), 1.65-2.00(m, 8H), 3.94(s, 3H), 4.78(d, J=5.4Hz, 2H), 4.84(m, 1H), 5.04(q, J=6.3Hz, 1H), 5.10(m, 1H), 6.92-7.80(m, 11H)
실시예 40
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 48)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-벤질아미노-이소인돌린-1-온 0.65g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.42g(수율 80%)을 수득하였다.
C21H24N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.6,H 6.9, N 7.9
실험치 C 71.8, H 7.0, N 8.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.30-2.10(m, 8H), 1.40(d, J=6.3Hz, 3H), 3.88(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.03(q, J=6.3Hz, 1H), 6.85-7.05(m, 3H), 7.20-7.90(m, 3H)
실시예 41
A) 3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-메틸아미노-이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 49)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 21(A) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.23g(수율 42%)을 수득하였다.
C22H26N2O3의 원소분석:
이론치 C 72.1,H 7.2, N 7.6
실험치 C 72.0, H 7.1, N 7.8
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.30-2.10(m, 8H), 1.43(d, J=6.3Hz, 3H), 2.98(d, J=4.7Hz, 3H), 3.87(s, 3H), 4.84(m, 1H), 4.95(m, 1H), 5.02(q, J=6.3Hz, 1H), 6.85-7.04(m, 3H), 7.10-7.90(m, 3H)
B) 3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-디메틸아미노-이소인돌린-1-온의 합성(화합물 50)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6-아미노-이소인돌린-1-온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 21(B) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.44g(수율 78%)을 수득하였다.
C23H28N2O3의 원소분석:
이론치 C 72.6,H 7.4, N 7.4
실험치 C 72.8,H 7.6, N 7.6
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.30-2.10(m, 8H), 1.42(d, J=6.3Hz, 3H), 3.15(s, 6H), 3.85(s, 3H), 4.82(m, 1H), 5.01(q, J=6.3Hz, 1H), 6.80-7.00(m, 3H), 7.10- 7.90(m, 3H)
실시예 42
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-벤질아미노페닐)이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 51)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-벤질아미노페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.65g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.51g(총수율 78%)을 수득하였다.
C28H30N2O3의 원소분석:
이론치 C 76.0,H 6.8, N 6.3
실험치 C 76.2,H 6.8, N 6.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 1.50-2.10(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.04(q, J=6.3Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.83(s, 1H), 7.30-8.00(m, 9H)
실시예 43
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 52)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-벤질아미노페닐)이소인돌린-1-온 0.65g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 미황색 고체로서 표제화합물 0.45g(수율 86%)을 수득하였다.
C21H24N2O3의 원소분석:
이론치 C 71.6, H 6.9, N 7.9
실험치 C 71.6, H 7.0, N 7.8
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.43(d, J=6.3Hz, 3H), 1.60-1.95(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.03(q, J=6.3Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 6.77(s, 1H), 7.30-7.95 (m, 4H)
실시예 44
A) 3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-메틸아미노페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 53)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온 0.65 g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 21(A) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 미황색 고체로서 표제화합물 0.25g(수율 46%)을 수득하였다.
C22H26N2O3의 원소분석:
이론치 C 72.1,H 7.2, N 7.6
실험치 C 71.0, H 7.2, N 7.6
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.44(d, J=6.3Hz, 3H), 1.50-1.95(m, 8H), 2.99(d, J=4.8Hz, 3H), 3.86(s, 3H), 4.80(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.05(q, J=6.3Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 6.70(s, 1H), 7.30-7.90(m, 4H)
B) 3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-디메틸아미노페닐)-이소인돌린-1-온의 합성(화합물 54)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온 0.65 g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 21(B) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.41g(수율 73%)을 수득하였다.
C23H28N2O3의 원소분석:
이론치 C 72.6,H 7.4, N 7.4
실험치 C 72.8,H 7.6, N 7.4
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 1.50-1.90(m, 8H), 3.10(s, 6H), 3.89(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.04(q, J=6.3Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.30-7.90(m, 4H)
실시예 45
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아세틸아미노페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 55)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-아미노페닐)이소인돌린-1-온 0.65 g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 22 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 미황색 고체로서 표제화합물 0.53g(수율 91%)을 수득하였다.
C23H26N2O4의 원소분석:
이론치 C 70.0,H 6.6, N 7.1
실험치 C 70.0,H 6.8, N 7.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 1.55-1.90(m, 8H), 2.18(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.03(q, J=6.3Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.30-7.90 (m, 4H), 8.10(s, 1H), 8.47(bs, 1H)
실시예 46
3-메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성 (화합물 56)
2-(3,4-디메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.42g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.29g(총수율 69%)을 수득하였다.
C17H17NO3의 원소분석:
이론치 C 72.1,H 6.0, N 4.9
실험치 C 72.0,H 5.8, N 5.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.48(d, J=6.3Hz, 3H), 1.50-2.00(m, 8H), 3.90(s, 3H), 3.94(s, 3H), 4.87(m, 1H), 5.10(q, J=6.3Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.50-7.95(m, 4H)
실시예 47
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 57)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-플루오로페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.53g (1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.32g(총수율 60%)을 수득하였다.
C21H22NO3F 의 원소분석:
이론치 C 71.0,H 6.2, N 3.9
실험치 C 71.2,H 6.0, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.47(d, J=6.3Hz, 3H), 1.50-2.00(m, 8H), 3.93(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.16(q, J=6.3Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.55-7.90(m, 2H)
실시예 48
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 58)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.27g(총수율 52%)을 수득하였다.
C21H23NO4의 원소분석:
이론치 C 71.4, H 6.6, N 4.0
실험치 C 71.2, H 6.6, N 4.1
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 1.40-1.90(m, 8H), 3.94(s, 3H), 4.85(m, 1H), 5.10(q, J=6.3Hz, 1H), 5.70(bs, 1H), 6.90(s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.50-7.90(m, 3H)
실시예 49
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4,6-디메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 59)
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시-6-하이드록시페닐)이소인돌린-1-온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 21(A) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.51g(총수율 94%)을 수득하였다.
C22H25NO4의 원소분석:
이론치 C 71.9, H 6.9, N 3.8
실험치 C 72.0, H 6.8, N 4.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 1.45-1.95(m, 8H), 3.90(s, 3H), 3.95(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.12(q, J=6.3Hz, 1H), 6.70(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.45-7.85(m, 3H)
실시예 50
3-메틸-2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 60)
2-(3-사이클로펜틸메틸옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.43g(총수율 82%)을 수득하였다.
C21H23NO3의 원소분석:
이론치 C 74.8,H 6.9, N 4.2
실험치 C 74.6,H 7.0, N 4.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.40-1.90(m, 8H), 1.45(d, J=6.3Hz, 3H), 2.49(m, 1H), 3.90(s, 1H), 3.95(d, J=7.2Hz, 2H), 5.12(q, J=6.3Hz, 1H), 6.95(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.52(d, J=2.1Hz, 1H), 7.55-7.92(m, 3H), 7.93(d, J=7.5Hz, 1H)
실시예 51
3-메틸-2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 61)
2-(3-사이클로헥실옥시-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.52g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.45g(총수율 82%)을 수득하였다.
C21H23NO3의 원소분석:
이론치 C 74.8, H 6.9, N 4.2
실험치 C 74.6, H 7.0, N 4.2
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.20-2.10(m, 10H), 1.37(d, J=6.7Hz, 3H), 3.90(s, 3H), 4.25(m, 1H), 5.11(q, J=6.7Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.48- 7.97(m, 4H)
실시예 52
3-메틸-2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 62)
2-(3-(1-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.57g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.48g(총수율 84%)을 수득하였다.
C25H23NO3의 원소분석:
이론치 C 77.9, H 6.0, N 3.6
실험치 C 78.0, H 6.0, N 3.8
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.49(d, J=6.6Hz, 3H), 3.30-3.47(m, 4H), 3.89(s, 3H), 5.11(q, J=6.7Hz, 1H), 5.27(m, 1H), 6.99(m, 2H), 6.99-7.28(m, 4H), 7.41 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.52-7.97(m, 4H)
실시예 53
3-메틸-2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1-온의 합성(화합물 63)
2-(3-(2-인단일옥시)-4-메톡시페닐)이소인돌린-1,3-디온 0.57g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.46g(총수율 84%)을 수득하였다.
C25H23NO3의 원소분석:
이론치 C 77.9,H 6.0, N 3.6
실험치 C 78.0, H 6.0, N 3.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.45(d, J=6.6Hz, 3H), 1.80-3.10(m, 4H), 3.90(s, 3H), 5.10(q, J=6.7Hz, 1H), 5.25(m, 1H), 6.98(m, 2H), 7.10-8.00(m, 9H)
실시예 54
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 염산염의 합성(화합물 64)
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 0.48g(1.48 밀리몰)을 에틸아세테이트에 용해시킨 후, 염산 0.5㎖ 를 가하고 상온에서 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 황색 고체로서 표제화합물 0.5g(수율 94%)을 수득하였다.
m.p. : 250℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.75(s, 3H), 4.75(m, 1H), 5.01(s, 2H), 6.95(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.53(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.68(d, J=2.1Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 8.86(m, 1H)
실시예 55
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 염산염의 합성(화합물 65)
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 0.48g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 54 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 황색 고체로서 표제화합물 0.48g(수율 90%)을 수득하였다.
m.p. : 250℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm): δ 1.60-2.05(m, 8H), 3.80(s, 3H), 4.78(m, 1H), 4.96(s, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.54(dd, J=7.5, 7.5Hz, 1H), 7.62(d, J=2.1Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 8.86(m, 1H)
실시예 56
염산염의 합성(화합물 66)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 54 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 황색 고체로서 표제화합물 0.52g(수율 94%)을 수득하였다.
m.p. : 250℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm): δ 1.55(d, J=6.7Hz, 3H), 1.60-2.05(m, 8H), 3.73 (s, 3H), 4.78(m, 1H), 5.27(q, J=6.7Hz, 1H), 6.99(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.36(m, 2H), 8.19(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 57
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 염산염의 합성(화합물 67)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 0.48g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 54 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 황색고체로서 표제화합물 0.47g(수율 88%)을 수득하였다.
m.p. : 250℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.75(s, 3H), 4.82(m, 1H), 5.03(s, 2H), 6.97(d, J=8.5Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.68(d, J=2.1Hz, 1H), 8.81(d, J=5.5Hz, 1H), 9.15(s, 1H)
실시예 58
염산염의 합성(화합물 68)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 54 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 황색 고체로서 표제화합물 0.52g(수율 94%)을 수득하였다.
m.p. : 250℃(분해)
1H-NMR(DMSO-d6, ppm): δ 1.50(d, J=6.7Hz, 3H), 1.60-2.05(m, 8H), 3.78(s, 3H), 4.73(m, 1H), 5.25(q, J=6.7Hz, 1H), 6.99(m, 2H), 7.15(s, 1H), 7.58(m, 2H), 8.80(d, J=5.1Hz, 1H), 9.22(s, 1H)
실시예 59
합성(화합물 69)
2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 0.48g(1.48 밀리몰)을 테트라하이드로푸란 10㎖ 에 용해시킨 후, 과량의 과산화수소와 아세트산을 가하고 12 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 감압농축시킨 후, 에틸아세테이트로 희석하고 증류수로 2 회 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압농축시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이드:메탄올=4:1)시켜 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.21g(수율 42%)을 수득하였다.
C19H20N4O2의 원소분석:
이론치 C 67.8, H 6.0, N 16.7
이론치 C 67.9, H 5.9, N 16.5
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.06(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.75(s, 2H), 4.87 (m, 1H), 6.85-7.03(m, 2H), 7.82(d, J=2.1Hz, 1H), 7.90-7.93(m, 2H), 9.05(s, 1H)
실시예 60
합성(화합물 70)
0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 59 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색고체로서 표제화합물 0.24g(수율 46%)을 수득하였다.
C20H22N4O2의 원소분석:
이론치 C 68.6,H 6.3, N 16.0
실험치 C 68.9, H 6.4, N 16.1
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.50(d, J=6.9Hz, 3H), 1.60-2.05(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.84(m, 1H), 5.10(q, J=6.9Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 7.23(d, J=2.1Hz, 1H), 8.10(m, 2H), 9.10(s, 1H)
실시예 61
N2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-3-(하이드록시메틸)-2-피라진카복사미드의 합성(화합물 71)
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진-5,7-디온 0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 24(A) 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.46g(수율 92%)을 수득하였다.
C18H21N3O4의 원소분석:
이론치 C 63.0, H 6.2, N 12.2
실험치 C 63.1,H 6.1, N 12.1
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.06(m, 8H), 3.86(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.86(d, J=8.7Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.7, 2.7Hz, 1H), 7.38(d, J=2.7Hz, 1H), 8.68(d, J=2.7Hz, 1H), 8.81(d, J=2.7Hz, 1H), 9.46(br, s, 1H)
실시예 62
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진-5-온의 합성(화합물 72)
N2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-3-(하이드록시메틸)-2-피라진카복사미드 0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 25 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.45g(수율 93%)을 수득하였다.
C18H19N3O3의 원소분석:
이론치 C 66.4, H 5.9, N 12.9
실험치 C 66.3, H 6.1, N 12.8
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.06(m, 8H), 3.92(s, 3H), 4.90(m, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.5, 2.7Hz, 1H), 7.82(d, J=2.7Hz, 1H), 8.70(d, J=2.7Hz, 1H), 8.84(d, J=2.7Hz, 1H)
실시예 63
합성(화합물 73)
6-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진-5,7-디온 0.5g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 5 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.41g(총수율 82%)을 수득하였다.
C19H21N3O3의 원소분석:
이론치 C 69.2, H 6.2, N 12.4
실험치 C 69.3, H 6.1, N 12.5
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.48(d, J=6.9Hz, 1H), 1.60-2.07(m, 8H), 3.91(s, 3H), 4.87(m, 1H), 5.23(q, J=6.9Hz, 2H), 6.99(m, 2H), 7.30(d, J=2.4Hz, 1H), 8.68(d, J=2.7Hz, 1H), 8.86(d, J=2.7Hz, 1H)
실시예 64
합성(화합물 74)
6-니트로-3,4-피리딘디카복실산 2g(9.65 밀리몰)을 사용하여 실시예 23 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 노란색 고체로서 표제화합물 2.5g(수율 67%)을 수득하였다.
C19H17N3O6의 원소분석:
이론치 C 59.5, H 4.5, N 11.0
실험치 C 59.6, H 4.6, N 10.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.91(s, 3H), 4.79(m, 1H), 6.93- 7.00(m, 3H), 9.15(s, 1H), 9.20(s, 1H)
실시예 65
A) 합성(화합물 75)
0.57g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 24 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)시켜 Rf 값이 0.4 인 화합물을 분리하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.23g(수율 40%)을 수득하였다.
C19H21N3O6의 원소분석:
이론치 C 58.9, H 5.5, N 10.8
실험치 C 58.8, H 5.4, N 10.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.87(s, 3H), 4.50(bs, 1H), 4.82(m, 1H), 4.92(s, 2H), 6.84(d, J=8.7Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.40(d, J=2.4Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.05(s, 1H)
B) N3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-하이드록시메틸-6-니트로니코틴아미드의 합성(화합물 76)
0.57g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 24 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하고 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트)시켜 Rf 값이 0.3 인 화합물을 분리하여 흰색고체로서 표제화합물 0.25g(수율 43%)을 수득하였다.
C19H21N3O6의 원소분석:
이론치 C 58.9, H 5.5, N 10.8
실험치 C 58.7, H 5.6, N 10.9
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.85(s, 3H), 4.50(bs, 1H), 4.84(m, 1H), 4.90(s, 2H), 6.85(d, J=8.7Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.41(d, J=2.4Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 9.11(s, 1H)
실시예 66
A) 합성(화합물 77)
N4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-5-하이드록시메틸-2-니트로이소니코틴아미드 0.45g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 25 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.38g(수율 88%)을 수득하였다.
C19H19N3O5의 원소분석:
이론치 C 61.8, H 5.2, N 11.4
실험치 C 61.9, H 5.3, N 11.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.87(m, 1H), 4.95(s, 2H), 6.92(d, J=8.7Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.83(d, J=2.4Hz, 1H), 3.89(s, 1H), 9.05(s, 1H)
B) 합성(화합물 78)
N3-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-하이드록시메틸-6-니트로니코틴아미드 0.45g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 25 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.4g(수율 93%)을 수득하였다.
C19H19N3O5의 원소분석:
이론치 C 61.8, H 5.2, N 11.4
실험치 C 61.9, H 5.1, N 11.5
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.89(s, 3H), 4.88(m, 1H), 4.97(s, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.7, 2.4Hz, 1H), 7.81(d, J=2.4Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 67
A) 합성(화합물 79)
0.43g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.37g(수율 92%)을 수득하였다.
C19H21N3O3의 원소분석:
이론치 C 67.2, H 6.2, N 12.4
실험치 C 67.3, H 6.1, N 12.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.86(s, 3H), 4.76(s, 2H), 4.87(m, 1H), 6.80-7.45(m, 3H), 7.90(d, J=2.4Hz, 1H), 8.20(s, 1H)
B) 합성(화합물 80)
0.43g(1.17 밀리몰)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.38g(수율 95%)을 수득하였다.
C19H21N3O3의 원소분석:
이론치 C 67.2, H 6.2, N 12.4
실험치 C 67.4, H 6.3, N 12.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.88(s, 3H), 4.75(s, 2H), 4.89(m, 1H), 6.80-7.45(m, 3H), 7.89(d, J=2.4Hz, 1H), 8.80(m, 1H)
실시예 68
합성(화합물 81)
0.66g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 4 및 6 과 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.53g(수율 81%)을 수득하였다.
C27H27N3O3의 원소분석:
이론치 C 73.4, H 6.2, N 9.5
실험치 C 73.5, H 6.4, N 9.3
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.60-2.10(m, 8H), 3.87(s, 3H), 4.40(d, J=5.1Hz, 2H), 4.56(t, J=5.1Hz, 1H), 4.84(m, 1H), 4.86(s, 2H), 6.70-7.40(m, 8H), 7.85(d, J=2.4Hz, 1H), 8.17(s, 1H)
실시예 69
합성(화합물 82)
0.65g(1.48 밀리몰)을 사용하여 실시예 2 와 동일한 조건하에서 반응을 수행하여 흰색 고체로서 표제화합물 0.46g(수율 88%)을 수득하였다.
C20H23N3O3의 원소분석:
이론치 C 68.0, H 6.6, N 11.9
실험치 C 68.1, H 6.5, N 12.0
1H-NMR(CDCl3, ppm): δ 1.56(d, J=6.9Hz, 3H), 1.60-2.10(m, 8H), 3.86(s, 3H), 4.83(m, 1H), 5.14(q, J=6.9Hz, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.45(s, 1H)
조성물예
조성물예 1
활성성분으로서 1 정당 실시예 5 의 화합물 50㎎ 을 함유하는 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분
실시예 5 화합물 50.0g
락토즈 50.7g
밀전분 7.5g
폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g
탈크 5.0g
마그네슘스테아레이트 1.8g
탈이온수 적량
고형 활성화합물을 직경 0.6㎜ 메쉬 체에 통과시켰다. 통과된 실시예 5 의 화합물, 락토즈, 탈크, 마그네슘스테아레이트 및 전분 사용량의 1/2 을 넣고 혼합시켜 분말상의 혼합물을 수득하였다. 나머지 1/2 양의 전분을 물 40㎖ 에 현탁시킨 후, 생성된 현탁액을 물 100ml 및 PEG 6000 의 비등용액에 가하였다. 수득된 페이스트상의 혼합물을 상기에서 수득한 분말상의 혼합물에 가하여 혼화시킨후 과립으로 성형시켰다. 수득된 과립구를 35℃ 에서 16 시간 동안 건조시킨 후에 1.2㎜ 메쉬 체를 통과시키고, 통과된 과립을 약 6㎜ 직경의 타정기를 이용하여 정제로 타정하여 목적하는 정제를 제조하였다.
조성물예 2
활성성분으로서 1 정당 실시예 5 의 화합물 100㎎ 을 함유하는 정제를 다음과 같은 조성으로 조성물예 1 과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
성 분 함 량(1000정)
실시예 5 의 화합물 100.0g
락토즈 100.0g
밀전분 47.0g
마그네슘스테아레이트 3.0g
조성물예 3
활성성분으로서 1 정당 실시예 5 의 화합물 75㎎ 을 함유하는 정제를 다음과 같은 방법에 의해 제조하였다.
성 분 함 량(1000정)
실시예 5번 화합물 75.0g
만니톨 230.0g
락토즈 150.0g
탈크 21.0g
글리신 12.5g
스테아르산 10.0g
사카린 1.5g
5% 젤라틴 용액적량
모든 고형 물질을 0.25㎜ 메쉬 체에 통과시켰다. 만니톨과 락토즈를 혼합시킨 후, 젤라틴 용액을 가하고 직경 2㎜ 메쉬 체를 통과하는 과립구를 성형시켰다. 수득된 과립구를 50℃ 에서 건조시킨 후 다시 직경 1.7㎜ 체를 통과시켰다. 실시예 5 의 화합물, 글리신 및 사카린을 조심스럽게 혼합하고, 여기에 상기에서 수득한 만니톨과 락토즈의 과립구, 스테아르산 및 탈크를 모두 가하여 직경 10㎜ 크기의 정제로 타정하였다.
조성물예 4
활성성분으로서 1 정당 실시예 5 의 화합물 10㎎ 을 함유하는 정제를 다음과 같은 조성으로 조성물예 1 과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
성 분 함 량(1000정)
실시예 5 의 화합물 10.0g
락토즈 328.5g
옥수수전분 17.5g
폴리에틸렌글리콜 6000 5.0g
탈크 25.0g
마그네슘스테아레이트 4.0g
탈이온수적량
조성물예 5
활성성분으로서 1 캅셀당 실시예 5 의 화합물 100㎎ 을 함유하는 경질 젤라틴 캅셀제를 다음과 같은 방법에 의해 제조하였다.
성 분 함 량(1000정)
실시예 5 의 화합물 100.0g
미세결정성셀룰로즈30.0g
나트륨라우릴설페이트20.0g
마그네슘스테아레이트 8.0g
나트륨라우릴설페이트와 실시예 5 의 화합물을 10 분 이내에 직경 0.2㎜ 메쉬 체를 통과시킨 후 혼합하였다. 미세결정성셀룰로즈를 0.9㎜ 메쉬 체에 통과시킨후 10 분 이내에 앞의 혼합물과 혼합시켰다. 여기에 마그네슘스테아레이트를 가하여 3 분간 더 혼화한 후, 이 혼합물 140㎎ 을 건식 충전하여 경질 젤라틴 캅셀제를 제조하였다.
조성물예 6
0.2% 주사제/주입제 용액을 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
성 분 함 량
실시예 5번 화합물 5.0g
염화나트륨 22.5g
인산염완충액 pH 7.4 300.0g
탈이온수를 가하여 2500.0㎖
실시예 5 의 화합물을 물 100㎖ 에 용해시키고 마이크로필터로 여과하였다. 완충용액을 가하여 총용량을 2500㎖ 로 만들었다. 단위용량형을 만들기 위해 각 용액 1.0 및 2.5㎖ 를 각각 유리앰플에 충전하여 주사제를 제조하였다(각각의 경우에 실시예 5 의 화합물은 2.0 과 5.0mg).
실험예 1
TNF-α 시험관내 실험[참조: Taffet S. M. et al, Cellular Immunology 120, 291- 300(1989)]:
암화된 쥐 대식세포인 RAW264.7 세포주를 RPMI1640 배지(5% FCS 함유)로 희석하여 1x106세포/㎖ 의 농도로 24 웰 플레이트에 분주하고 18 시간 동안 5% CO2및 37℃ 조건에서 전배양하였다. 이후 1μM 농도로 희석한 약물과 LPS(1㎍/㎖)를 동시에 처리하여 6 시간 동안 동일조건에서 배양하였다. 배양이 끝난후 원심분리하여 얻어진 배양상등액을 정량전까지 -20℃ 에서 보관하였다. 배양액내의 TNF-α 의 정량은 마우스 TNF-α ELISA 키트를 이용하여 실시하였다. 이때 얻어진 각 시료의 TNF-α 농도를 대조군의 농도와 비교하여 억제율 % 을 구하였다. 측정된 시험관내 TNF-α 억제활성은 다음 표 1 에 기재하였다.
[표 1-1]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 X A,B,C,D 억제활성도(%)
4 -CH3 H -OH -CH3 H O A,B,C,D=C 65
5 -CH3 H H -CH3 H O A,B,C,D=C 90
6 -CH3 H =CH2 H O A,B,C,D=C 78
15 -CH3 H H -CH3 H S A,B,C,D=C 85
16 -CH3 H H -OH H O A,B,C,D=C 63
17 -CH3 H H -OCH3 H O A,B,C,D=C 65
19 -CH3 H H -N3 H O A,B,C,D=C 58
20 -CH3 H H -NH2 H O A,B,C,D=C 50
27 -CH3 H H H H O A=NB,C,D=C 80
28 -CH3 H H H H O D=NA,B,C=C 68
31 -CH3 H H -CH3 H O D=NA,B,C=C 75
[표 1-2]
화합물번호 R1 R2 R3 R4 R5 R6 X A,B,C,D 억제활성도(%)
35 -CH3 H H H H O C=NA,B,D=C 92
36 -CH3 H H H H O B=NA,C,D=C 88
40 -CH3 H =CH2 H O C=NA,B,D=C 92
41 -CH3 H H -CH3 H O B=NA,C,D=C 91
48 -CH3 H H -CH3 6-NH2 O A,B,C,D=C 93
실험예 2
TNF-α 생체내 실험[참조: Novogrodsky A. et al. Science 264, 319-322 (1994)]
질식된 C57BL/6 생쥐에 나트륨 CMC(카복시메틸셀룰로즈)의 5% 증류수 용액에 용해시킨 약물을 마우스의 체중 10g 당 0.1㎖ 의 양으로 경구투여하고 2 시간 후에 1.5㎎/㎏ 농도로 조제된 LPS를 복강내 투여하였다. 비교군에는 나트륨 CMC 의 5% 증류수 용액을 마우스의 체중 10g 당 0.1㎖ 의 양으로 경구투여하였다. 다시 1.5 시간 후, 마취하에 개복하여 복대정맥으로부터 혈액을 채취하였다. 혈청은 채취된 혈액을 12,000rpm 에서 5 분 동안 원심분리하여 얻었으며, 혈청내 TNF-α 는 마우스 TNF-α ELISA 키트를 이용하여 정량하였다. 측정된 생체내 TNF-α 억제활성은 다음 표 2 에 기재하였다.
[표 2]
비교군 화합물 5 화합물 35 화합물 48
투여량(㎎/㎏) 10 10 10
TNF-α(pg/㎖) 1750 350 262 175
억제활성(%) 80 85 90
상기 표 1 및 2 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물은 TNF-α 의 생성을 효과적으로 억제할 수 있다.
실험예 3
급성독성 시험(LD50):
SCF ICR 계 암수 마우스(체중 20±1g)을 이용하여 실시예 5 의 화합물을 다섯가지 농도로 하여 마우스의 위내에 경구투여하여 14 일간 시험물질에 의한 시험동물의 사망유무를 관찰하였다. 시험동물은 각 군당 암수 5 마리 씩으로 하였고, 약물투여후 일자별 동물의 일반상태, 사망유무를 관찰하여 리치필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)법으로 50% 치사량(LD50)을 산출하였다. 측정된 결과는 다음 표 3 에 기재된 바와 같다.
[표 3]
시험화합물 투여경로 LD50(g/㎏)
실시예 5 의 화합물 경구투여 3.5

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1 로 표시되는 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며,
    R1은 저급알킬을 나타내고,
    R2는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬을 나타내며,
    R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고,
    R4는 수소원자, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시를 나타내며,
    R5는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 아지도, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알키닐, 페닐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내고,
    R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노를 나타내며,
    단, R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고, A, B, C 및 D 가 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며, R1은 C1-C4저급알킬을 나타내며, R2는 C1-C4저급알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알킬-C1-C4알킬 또는 인단일 그룹을 나타내고, R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, C1-C4저급알콕시, 아미노, C1-C4저급알킬아미노, 디-C1-C4저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, C1-C4저급알킬 또는 C1-C4저급알콕시를 나타내며, R5는 수소원자, 할로겐원자, 아지도, C1-C4저급알킬, C2-C4저급알케닐, C1-C4저급알콕시, C2-C4저급알케닐, 페닐, 아미노, C1-C4저급알킬아미노, 디-C1-C4저급알킬아미노, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C6사이클로알킬-C1-C4알킬을 나타내고, R6은 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, C1-C4저급알킬, C1-C4저급알콕시, 아미노, C1-C4저급알킬아미노 또는 디-C1-C4저급알킬아미노를 나타내며, 단 R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타내는 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서, X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내며, A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고, R1은 C1-C3저급알킬을 나타내며, R2는 C1-C3저급알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬, 1-인단일 또는 2-인단일을 나타내고, R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고, R4는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메틸 또는 메톡시를 나타내며, R5는 수소원자, 할로겐원자, 아지도, C1-C2저급알킬, C2-C3저급알케닐, C1-C2저급알콕시, C2-C3저급알키닐, 페닐, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, C3-C6사이클로알킬 또는 C3-C5사이클로알킬-C1-C2알킬을 나타내고, R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 메틸, 메톡시, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노를 나타내며, 단 R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타내는 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 화학식 5 의 아민 화합물을 화학식 6 의 화합물 또는 그의 무수물인 화학식 7 의 화합물과 반응시켜 화학식 4 의 화합물을 생성시키고, (a) 생성된 화학식 4 의 화합물을 그리나드(Grignard) 시약과 반응시키거나, (b) 화학식 4 의 화합물을 환원시켜 화학식 2 의 화합물, 또는 R4및 R5중의 하나가 하이드록시를 나타내고 나머지 하나는 수소를 나타내는 화학식 1 의 화합물, 즉 화학식 3 의 화합물을 생성시키고, 생성된 화학식 2 의 화합물을 폐환시켜 R4및 R5가 수소이고 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개가 질소원자를 나타내는 화학식 1 의 화합물을을 생성시킴을 특징으로 하여, 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 및 그의 염을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 7]
    상기식에서,
    X 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고,
    A, B, C 및 D 는 각각 독립적으로 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며,
    R1은 저급알킬을 나타내고,
    R2는 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 비사이클로알킬을 나타내며,
    R3는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노 또는 아세틸아미노를 나타내고,
    R4는 수소원자, 하이드록시, 저급알킬 또는 저급알콕시를 나타내며,
    R5는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 아지도, 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 저급알키닐, 페닐, 아미노, 저급알킬아미노, 디-저급알킬아미노, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬을 나타내고,
    R6는 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노를 나타내며,
    단, R4및 R5가 수소를 나타내는 경우에 A, B, C 및 D 중의 하나 또는 두개는 질소원자를 나타낸다.
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 5 의 화합물과 화학식 6 또는 7 의 화합물을 산촉매의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 산촉매로 염산, 황산, 질산, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 화학식 4 의 화합물을 환원제로서 나트륨보로하이드라이드, 리튬보로하이드라이드 또는 리튬알루미늄하이드라이드를 사용하여 환원시킴을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 화학식 2 의 화합물을 무수테트라하이드로푸란 용매중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실레이트로 처리하여 폐환시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 활성성분으로서 제 1 항에 따르는 화학식 1 의 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체를 함유하는 TNF-α 억제제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 알러지성 염증, 류마티스성 관절염, 천식, 자가면역질환, 이식거부반응 또는 패혈증의 치료에 사용하기 위한 조성물.
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