KR102656823B1 - 주입액 또는 주사액으로서 및 주입용 농축액의 정맥내 투여를 위한 개선된 레보시멘단 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약학적 용도를 위한, 및 특히 주입액 또는 주사액으로서 및 주입용 농축액의 정맥내 투여를 위한 레보시멘단의 개선된 제형에 관한 것이다. 따라서 본 발명은, 레보시멘단을 포함하고 상기 레보시멘단이 용해된 형태로 존재하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 제형은 치료학적으로 및 상업적으로 유용한 농도의 레보시멘단을 갖는다. 본 발명의 용액은 생리학적 pH(pH 7.4)에서 증대된 능력을 가지며 주입액 또는 주사액 또는 주입용 농축액으로서 특히 유용하다. 본 발명에 따른 조성물을 또한 분무-건조시키거나 동결건조시켜, 매우 안정적이고 물 또는 수성 용매 중에서 재조성후 원래의 용액을 형성하는 건조된 분말을 수득할 수 있다. 레보시멘단 또는 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지-닐)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴은 울혈성 심부전의 치료에 유용하다.

Description

주입액 또는 주사액으로서 및 주입용 농축액의 정맥내 투여를 위한 개선된 레보시멘단 제형
본 발명은 약학적 용도를 위한 레보시멘단(Levosimendan)을 포함하는 개선된 제형, 및 특히 주입액 또는 주사액으로서 또는 주입용 농축액으로서 정맥내 투여를 위한 레보시멘단을 포함하는 제형에 관한 것이다. 따라서 본 발명은, 레보시멘단을 포함하고 상기 레보시멘단이 용해된 형태로 존재하는 약학적 조성물, 및 의학 분야에서 상기와 같은 제형의 용도에 관한 것이다. 상기 제형은 치료학적으로 및 상업적으로 유용한 농도의 레보시멘단을 갖는다. 본 발명의 용액은 또한 생리학적 pH(pH 7.4)에서 증대된 능력을 가지며 주입액 또는 주사액 또는 주입용 농축액으로서 특히 유용하다. 본 발명에 따른 조성물을 또한 분무-건조시키거나 동결건조시켜, 매우 안정하고, 물 또는 또 다른 적합한 용매 중에서 재조성후 원래의 용액을 형성하는 건조된 분말을 수득할 수 있다. 레보시멘단 또는 (-)-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지-닐)페닐]하이드라조노]프로판 디니트릴은 울혈성 심부전의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 울혈성 심부전 또는 급성 비대상성 심부전(acutely decompensated heart failure, ADHF)의 치료 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
다수의 약물학적 활성 물질 및 또한 레보시멘단 및/또는 그의 활성 대사산물 OR-1896 및/또는 OR-1855(상기 대사산물들은 또한 WO 2005/107756에 기재되어 있다)는 친지성이다, 즉 단지 약간 수용성이거나 미미하게 수용성이다. 레보시멘단의 불충분한 수용성은, 특히 멸균성이고 용이하게 투여 가능한 균질한 수용액이 필요한 경우, 제형화에 큰 어려움을 발생시킨다. 따라서, 레보시멘단 용액의 제조는 화학적 및 물리적 영향에 대한 레보시멘단의 민감성에 의해 야기되는 다수의 문제들을 수반한다. 예를 들어 용액 중 레보시멘단은 화학적 분해에 민감하며, 이는 용액의 반감기를 제한하고 바람직하지 못한 분해산물을 생성시킬 수 있다.
레보시멘단은 [[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지-닐)페닐]하이드라조노]프로판디니트릴의 (-)-에난티오머이며, 그의 제조 방법은 EP 565546 B1 및 WO 97/35841에 기재되어 있다. 레보시멘단은 심부전 치료에 효능이 있으며, 트로포닌에 대한 현저한 칼슘 의존성 결합을 갖는다. 레보시멘단은 실온에서 결정성인 분말이며 6.26의 pKa를 갖는다. 실온에서 포스페이트 완충제에 대한 레보시멘단의 용해도는 7.4의 생리학적 pH에서 0.4 ㎎/㎖이다. 2의 pH 값에서 상기 용해도는 0.02 ㎎/㎖ 정도로 낮다. 레보시멘단은 생리학적 pH에서 수용액 중에서 안정하지 않으며 가수분해에 의해 분해되기 쉽다. 따라서, 레보시멘단은 물에 불충분하게 수용성이며 수용액으로부터 쉽게 침전된다. 정맥내 용액의 침전은 미립자 물질이 혈관을 폐색시킬 수도 있기 때문에 대단히 위험하다.
현행의 상업적인 제형(심닥스(Simdax)(등록상표))(또한 EP 1 210 085 B1도 참조)은 용매로서 무수 에탄올 및 포비돈(PVP)의 사용을 기본으로 한다. 그리고 무수 시트르산이 또한 대략 3의 pH에서 ㎖당 2.5 ㎎ 레보시멘단의 농도를 얻기 위해 사용한다. EP 1 210 085 B1에 따르면, 추가의 용해도 증대제는 또한 프로필렌글리콜, 폴리알킬렌글리콜, 가령 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈 및 리놀레산 또는 글리세릴 모노라우레이트와 같은 조용매(co-solvents)를 포함한다.
EP 1 210 085 B1에서 대략 3의 pH에서 화학적 안정성을 이유로 유기 용매 접근법의 사용이 선택되었다. 그러나, 에탄올은 강한 세포독이며 몇 가지 이유로 인해 인간 치료에 피해야 한다.
CN 1470238 A는 수계 레보시멘단 제제를 개시하며, 여기에서 상기 레보시멘단의 수 용해도가 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 사용에 의해 개선되었다.
CN 1839842 A는 레보시멘단 및 용해도 증대제로서 솔루톨 HS15(마크로골-15-하이드록시스테아레이트)를 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
CN 1626085 A는 레보시멘단 약학적 조성물의 제조 방법을 개시하며, 여기에서 베타-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 또는 3-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 가용화제로서 사용될 수 있다.
CN 101411708 A는 레보시멘단 및 가용화제로서 작용하는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린을 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
CN 1611220 A는 레보시멘단을 시트르산, 인지질 및 가용화제로서 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 함께 함유하는 제제를 개시한다.
CN1689573 A는 레보시멘단-베타-사이클로덱스트린 제제를 개시한다. 추가로 에탄올 및 시트르산을 사용하여 비경구 용액을 얻을 수 있다.
선택적인 가용화 접근법을 적용함으로써 선택적인 pH 값에서, 또한 생리학적 pH에서 레보시멘단의 약학적 제형을 수득할 수 있다.
상술한 바와 같은, 즉 유기 용매 접근법(무수 에탄올 및/또는 PVP)을 사용하여 제형화된 레보시멘단은 오직 5% 글루코스 용액으로 및 소정의 희석 과정을 사용하여야만 희석될 수 있다. 추가로, 동일한 i.v. 시스템에서 다른 약물과의 공동투약을 위한 옵션이 매우 제한된다. 본 발명에 의해, 에탄올 중의 레보시멘단의 정맥내 투여의 단점 및 또한 주입 용액 중에 상기 농축액을 희석할 때의 상응하는 침전 위험성이 회피된다. 또한, 상기 용액을 유리하게는 생리학적 pH 값에서 사용할 수 있으며 상기 용액을 상이한 표준 주입액으로 희석할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 레보시멘단의 제한된 용해도를 극복하고, 특히 활성 성분으로서 다수의 공지된 접근법 및 특히 유기 용매를 사용하는 접근법의 한계를 극복하는 친지성 레보시멘단을 포함하는 정맥내 투여용 약학적 제형을 개발하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 연장된 보관하에서 화학적으로 및 물리적으로 안정하고 비경구 및 특히 정맥내 투여에 적합한 레보시멘단의 개선된 제형을 제공하는 것이다. 상기 제형을 생리학적 pH 값에서 수성 주입액으로 희석할 수 있을 것이다.
상기 목적들은 본 발명에 이르러, 특히 본 발명의 청구항 1에 따른 약학적 조성물에 의해서, 및 또한 청구항 11에 따른 건조된 고체 생성물 및 청구항 17에 따른 방법에 의해 해결되었다.
종속항들에서, 본 발명의 추가의 바람직한 구현예들을 개시한다.
따라서 하나의 태양에서 본 발명은 활성 성분으로서 레보시멘단, 및 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린 및 메틸화된 베타-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 사이클로덱스트린, 글리세롤의 지방산 에스테르, 알파-토코페롤의 폴리에틸렌 유도체, 담즙산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 가용화제를 포함하고, 단 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 조용매의 사용은 배제된, 개선된 안정성을 갖는 레보시멘단 함유 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 레보시멘단 함유 약학적 조성물로부터 수득할 수 있는 건조된 분말(여기에서 상기 건조된 분말은 건조에 의해, 바람직하게는 동결-건조 또는 분무-건조에 의해 수득될 수 있다), 또는 가용화된 레보시멘단을 포함하는 용액(여기에서 레보시멘단은 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린 및 메틸화된 베타-사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어지는 사이클로덱스트린, 글리세롤의 지방산 에스테르, 알파-토코페롤의 폴리에틸렌 유도체, 담즙산 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 가용화제의 사용에 의해 가용화되나, 단 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 조용매의 사용은 배제된다)을 제공한다. 선택적으로, 적합한 약학적 비히클(vehicle), 예를 들어 글리신을 동결-건조에 사용할 수 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 제형/조성물에 분무-건조 또는 동결-건조를 첨가하여 분말 또는 고체를 수득할 수 있으며, 여기에서 바람직하게는 미셀 구조 또는 포접 화합물이 수득됨을 발견하였다. 허용 가능한 용해도 및 저장 안정성의 성질들을 갖는 상기 분말 또는 고체로부터, 재조성된 약물 용액을 수득할 수 있으며, 상기는 다시 신속하게 용액을 형성하고 용액 중에서 그의 원래 성질을 되찾는다. 상기 재조성된 용액은 비경구 투여에 적합하며, 특히 주사 또는 주입에, 특히 초기 용량의 형태로 또는 주입액으로서 적합하다. 바람직하게 인간에서 레보시멘단의 1일 투여량은 예를 들어 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 조건에 따라 약 0.1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.2 내지 20 ㎎의 범위 이내이다. 울혈성 심부전의 치료를 위한 정상 상태의 레보시멘단의 바람직한 피크 혈장 수준은 약 1 내지 약 300 ng/㎖, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 150 ng/㎖, 및 특히 약 20 내지 약 60 ng/㎖의 범위 이내이다. 레보시멘단을 약 0.005 내지 100 ㎍/㎏/분, 전형적으로 0.01 내지 10 ㎍/㎏/분, 보다 전형적으로 약 0.02 내지 1 ㎍/㎏/분 범위의 주입속도로 정맥내 투여할 수 있다. 연속 주입에 의한 심부전 치료의 경우, 적합한 속도는, 바람직하게는 레보시멘단 0.05 내지 0.4 ㎍/㎏/분이다. 따라서, 본 발명의 목적은 또한 양호한 용해도, 양호한 안정성을 갖고 장시간 보관되는 주사 또는 주입용의 동결건조된 분말을 제공하는 것이다.
본 발명은 제 3화합물 또는 화합물 혼합물(하기에서 가용화제 또는 용해제로도 칭한다)을 가함으로써, 용매 중의 레보시멘단(또한 하기에서 활성 성분으로도 칭한다)의 용해도를 개선시킴으로써, 상기 레보시멘단의 불충분한 용해도 문제를 극복한다. 여기에서 사용하는 바와 같이 가용화는 상기 가용화제의 영향하에 수용성 응집체 중에서 소수성 물질의, 즉 본 발명의 경우 레보시멘단의 전환을 의미하는 것이다. 본 발명에 따르면, 에탄올 또는 프로필렌글리콜 또는 폴리알킬렌글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 조용매가 필요하지 않다(EP 1 210 085 A를 참조).
상기 가용화제는 특히 복합체의 형성에 의해서(즉 상기 활성 성분 및 상기 가용화제가 복합체를 형성한다), 또는 미셀을 형성시킴으로써(즉 상기 활성 성분이 미셀내에 혼입되거나 상기 미셀에 얽힌다) 작용할 수 있다. 이러한 종류의 가용화는 또한 미셀 가용화로서 공지되어 있다.
여기에서 사용하는 바와 같이 활성 성분이란 용어는 하기의 화학식을 갖는 레보시멘단뿐만 아니라 그의 약학적으로 활성인 대사산물을 지칭하는 것이다
약학적으로 활성인 대사산물은 예를 들어 OR-1896 및/또는 OR-1855로서 공지된 화합물이다. OR-1896은 상응하는 아민에 대한 하이드라존의 반응 생성물인 반면, OR-1855는 그의 아실화 생성물을 나타낸다(J.A. Segal et al., J. Pharm. Exp. Therap. 325, 331 (2008)). OR-1855 및 OR-1896은 또한 레보시멘단의 모든 측쇄 가수분해된 분해산물일 수 있다. 보관 중 가수분해성 분해로부터 생성되는 생성물들(가령,OR-1420[일-가수분해된 분해산물])은 대사산물과 동일하지 않음에 유의해야 한다. OR-1746은 에탄올계 용액 중에서 레보시멘단의 산화에 의해 형성되는 생성물이며 (4-에톡시-6-이미노-5-{[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-페닐]하이드라조노}-5,6-디하이드로-1(H)-피리미딘-2-일리덴)-[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진-3-일)-페닐아조]아세토니트릴을 지칭하고, OR-1420은 (E)-2-시아노-[[4-(1,4,5,6-테트라하이드로-4-메틸-6-옥소-3-피리다지닐)페닐]하이드라조노]아세트아미드를 지칭한다.
본 발명에 따라 상기 활성 성분의 가용화에 하기의 접근법들을 적용할 수 있다:
a) 비경구로 적합한 사이클로덱스트린 또는 상기 사이클로덱스트린의 혼합물과의 복합체형성(complexation)에 의한 가용화: 본 발명에 따라 비경구 투여에 하기의 사이클로덱스트린이 사용된다: 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린(음이온계 사이클로덱스트린), 알파-사이클로덱스트린 및 메틸화된 베타-CD.
b) 미셀화에 의한 가용화. 미셀 가용화는 물리-화학적 가용화 기법이다. 미셀은 전형적으로 콜로이드 양상을 갖는 응집체이다. 상기는 양친성 화합물, 즉 가용화제에 의해 형성된다. 미셀은 그의 코어에 친지성 물질을 포함하거나 또는 상기 친지성 물질이 상기 미셀 벽내에 다양한 위치에서 얽힐 수 있다.
상기 미셀화를 위한 가용화제는 글리세롤의 지방산 에스테르, 알파-토코페롤의 폴리에틸렌 유도체 및 담즙산으로 이루어지는 그룹 중에서 선택할 수 있다. 상기 가용화제 중 하나 이상의 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
미셀화에 의한 상기 활성 성분의 가용화를 위해서 하기의 가용화제들을 사용하는 것이 바람직할 수 있다: D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 담즙염, 예를 들어 나트륨 글리코콜레이트, 타우로콜산 나트륨염, 타우로데옥시콜산 나트륨염, 나트륨 콜레이트, 마크로골 글리세롤 리시노 올리에이트, 폴리(에틸렌 옥사이드)-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체 미셀, 대두 포스파티딜콜린/나트륨 글리콜레이트로 구성된 혼합 미셀.
c) 중합체성 미셀 및/또는 하이브리드 미셀의 형성에 의해 레보시멘단을 가용화시키는 것이 또한 가능하다. 이에 관하여 특히 하기의 가용화제를 사용할 수 있다: 폴리에틸렌글리콜-폴리에틸렌 (PEG2000-PE 또는 PEG5000-PE) 또는 PEG-PCL 또는 PEG-DSPE(디스테아로일-PE), PEG-DOPE(디올레일-PE)(지질 코어 및 친수성 중합체 쉘) 또는 PEG-PLA(폴리락트산).
d) 당계 계면활성제, 예를 들어 슈크로스 에스테르, 예를 들어 슈크로스-스테아레이트, -팔미테이트, -라우레이트 등), 트레할로스-지방산 에스테르(가령,카프릴- 및 라우릴모노 에스테르로서), 지방알콜 폴리글리코시드로 구성된 비이온계 계면활성제, 예를 들어 플란타케어(Plantacare)(등록상표), 및 n-옥틸-베타-글루코피라노시드 및 기타 가령, n-도데실-베타-D-말토피라노시드의 사용에 의한 레보시멘단의 가용화가 또한 본 발명에 의해 포함된다.
e) 또한 상기 활성 성분을 가용화시키기 위한 O/W 나노유화액 각각의 비경구 지방 유화액, 가령, 중간쇄 트리글리세라이드의 유화액을, 가령, 또한 난-포스파티딜콜린 또는 대두-포스파티딜콜린에 의해 유화된 대두유, 면실유, 잇꽃유(safflower oil) 및 다른 적합한 비경구적으로 사용 가능한 오일을 사용하여 제조할 수도 있다.
f) 리포솜을 통한 가용화가 또한 본 발명에 의해 포함되는 옵션이다. 예를 들어 리포솜을 수득하기 위한 부형제로서 PEG-인지질(가령,DSPE-PEG 2000: N-(카보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 및 다른 것들)뿐만 아니라, 디미리스토일포스파티딜콜린(dimyristoylphosphatidylcholin, DMPC) 또는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 다른 적합한 포스파티딜콜린, 및 각각의 전하 운반체 또는 다른 세제 첨가제, 예를 들어 폴리소르베이트(가령,80 또는 20) 또는 담즙염(가령,나트륨 콜레이트)를 사용할 수 있다.
g) 더욱 추가로, 예를 들어 DMPC/DMPG(디미리스토일 포스파티딜 글리세롤) 조성물을 통한 지질 복합체형성에 의한 가용화를 적용할 수 있으며, 이는 본 발명에 의해 포함된다.
h) 더욱 추가로, 소위 고체 운반체/친지성 운반체를 통한 가용화가 본 발명의 목적이며 본 발명에 의해 포함된다. 예를 들어 겔루시어(gelucier)(폴리에틸렌글리콜의 모노- 및 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌글리콜글리세라이드)를 사용할 수 있다. 특히 겔루시어(등록상표) 48/16(PEG-32-스테아레이트[CAS: 9004-99-3])을 사용할 수 있으며, 여기에서 레보시멘단이 가용화된다.
사이클로덱스트린과의 복합체형성에 의한 가용화 및/또는 미셀화에 의한 가용화가 특히 바람직하다.
상기 사이클로덱스트린(들) 또는 그의 임의의 혼합물은 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 알파-사이클로덱스트린(카바맥스 W6 파마 알파덱스((Cavamax W6 Pharma-Alfadex) 제품과 같은) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
상기 미셀은 단지 한 가지 유형의 가용화제의 응집에 의해 형성될 수도 있지만, 하이브리드 미셀의 형성도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 더욱이, 중합체성 미셀은 본 발명의 추가의 구현예를 나타낸다.
상기 미셀 형성 가용화제는 상기에 명시한 바와 같은 가용화제 또는 이들의 임의의 혼합물 중에서 선택할 수 있다. 특히 바람직한 미셀 형성 가용화제는 D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(또한 하기에서 TPGS로도 칭한다), 나트륨 글리코콜레이트 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.
a) 내지 h)에 개략된 접근법들을 사용하여, 또한 7.4의 pH에서 수성 또는 수계 제형 중 레보시멘단의 적합한 농도를 획득하는 것이 가능하며, 상기 제형은 비경구 투여에 적합하고 용액 ㎖당 1 내지 15 ㎎ 활성 성분, 즉 레보시멘단의 농도를 달성할 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 농도는 2 내지 12 ㎎/㎖, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎖ 또는 2 내지 8 ㎎/㎖이다. 특히 바람직하게, 상기 농도는 2.5 ㎎ 레보시멘단/㎖ 또는 2.5 ㎎ 레보시멘단/㎖ 초과이다. 본 발명의 추가의 구현예에 따르면, 상기 활성 성분의 농도는 3 ㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 4 ㎎/㎖ 이상이다. 상기 제형을 건조시킴으로써 추가로 허용 가능한 안정성을 획득하여 상업적인 생산을 허용하고 그에 따른 유통기한을 설정할 수 있다. 상기 건조된 조성물을 필요한 시간에 각자량의 적합한 용매를 첨가함으로써 재조성하여 다시 상기에 언급한 농도를 획득할 수 있다. 상기 재조성된 용액은 그의 원래 성질을 되찾으며 비경구 투여, 특히 주사 또는 주입에 적합하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 단지 한 가지 유형의 가용화제를 포함할 수 있으며, 상기 가용화제는 상기에 명시한 바와 같은 가용화제 또는 상기 언급된 가용화제들의 임의의 조합 중에서 선택할 수 있다. 상기 가용화제는 상기 용매 중에서 상기 활성 성분의 가용화가 달성될 수 있게 하는 양으로 포함된다.
가용화제로서 하나 이상의 사이클로덱스트린(들)을 포함하는 조성물에 대해서 상기 하나 이상의 사이클로덱스트린은, 바람직하게는 상기 활성 성분과 대비하여 1 내지 10 mmol 사이클로덱스트린(들):1 mmol 레보시멘단 범위 이내의 밀리몰 비로 존재한다. 바람직하게, 상기 사이클로덱스트린(들)의 과잉은 2 내지 10 mmol 사이클로덱스트린(들):1 mmol 레보시멘단, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 9 mmol 사이클로덱스트린(들):1 mmol 레보시멘단이다.
하나 이상의 미셀 형성 가용화제(들)을 포함하는 조성물에 대해서 상기 하나 이상의 미셀 형성 가용화제는, 바람직하게는 상기 활성 성분과 대비하여 1 내지 50 mmol 미셀 형성 가용화제(들):1 mmol 레보시멘단 범위 이내의 밀리몰 비로 존재한다. 바람직하게는 상기 사이클로덱스트린(들)의 과잉은 2 내지 40 mmol 미셀 형성 가용화제(들):1 mmol 레보시멘단, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 20 mmol 미셀 형성 가용화제(들):1 mmol 레보시멘단이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 가용화제(들) 및/또는 특히 상기 미셀 형성 가용화제(들)은 상기 각 가용화제(들)의 임계 미셀 농도(criticial micelle concentration, CMC)를 초과하는 양으로 존재한다. 상기 농도는 액체 조성물을 기준으로 바람직하게는 적어도 0.02 중량 퍼센트이다. 더욱 더 바람직하게 하한은 0.04 중량 퍼센트, 바람직하게는 0.08 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 2 중량 퍼센트이다. 상한은 다시 액체 조성물을 기준으로, 45 중량 퍼센트, 바람직하게는 20 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 18 중량 퍼센트 또는 15 중량 퍼센트이다.
D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트에 대해서 상기 임계 미셀 농도(CMC)는 0.02 중량 퍼센트이다. 미셀은 전형적으로 약 20 중량 퍼센트의 농도로 형성된다. 또한, 마크로골글리세롤 리시노올리에이트의 경우 상기 임계 미셀 농도(CMC)는 대략 0.02 중량 퍼센트이다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)을 포함할 수 있으며, 이들 부형제는 숙련가에게 일반적으로 공지되어 있다. 상기 부형제는, 바람직하게는 양호한 용해도를 가져야 하며 상기 활성 성분을 동결건조 중에 및/또는 보관 중에 저온 및 고진공의 조건하에서 보호하거나 안정화시켜야 한다. 상기 부형제는 또한 상기 생성물의 구조와 정연성 및 상기 건조된 생성물의 재조성 능력에 이로운 영향을 미칠 수 있다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물, 및 특히 각각 활성 성분이 혼입된 미셀 형성 가용화제 또는 미셀을 포함하는 조성물은 부형제로서 하나 이상의 케이크 형성제(cake-forming agent)를 포함할 수 있다. 상기와 같은 케이크 형성제의 사용은 동결-건조후 다공성 케이크 또는 결정성 또는 부분 결정성 매트릭스를 생성하게 되며, 이는 개선된 재조성 양상을 갖는다. 또한 상기 케이크 형성제는 동결-건조 중 활성 성분의 "날림(fly out)"을 피하게 된다. 아미노산, 탄수화물, 가령, 모노사카라이드, 디사카라이드, 당 알콜, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 펩티드, 중합체성 화합물, 염, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 케이크 형성제가 특히 바람직하다. 만니톨, 슈크로스, 말토스, 트레할로스, 글리신, 염화 나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 케이크 형성제가 더욱 더 바람직하다.
특히 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린(sulfo-butyl-ether-beta-cyclodextrin, SBECD), 메틸-베타-사이클로덱스트린 및 알파-사이클로덱스트린이 또한 부형제로서 작용할 수 있는데, 이들은 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린, 메틸-베타-사이클로덱스트린, 및 알파-사이클로덱스트린으로서 환상 당이고, Tc(붕괴 온도, 동결건조 현미경검사에 의해 측정됨)/Tg'(시차 주사 열량측정법에 의해 측정됨)를 증가시키며 따라서 상승된 온도에서 동결 건조를 허용하기 때문이다. 또한 상기 사이클로덱스트린의 존재는 개선된 동결건조된 케이크를 생성시키고 동결-건조 중에 활성 약학 성분들이 "날리는 것"을 피하게 된다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, SBECD, 알파-사이클로덱스트린 및 메틸-베타-사이클로덱스트린은 레보시멘단과 1:1 복합체를 형성한다. 따라서, 각 사이클로덱스트린/레보시멘단 용액을 모든 주입용 용액 중의 물로 순환 희석하는 것이 가능하게 된다.
상기 하나 이상의 케이크 형성제는, 바람직하게는 상기 활성 성분 중량의 1 내지 50배, 바람직하게는 2 내지 30배 범위의 양으로 존재한다. 글리신 및/또는 만니톨은 미셀 시스템 중에 2 내지 15%(w/w)의 양으로, 바람직하게는 5 내지 10%(w/w)의 양으로 포함될 수 있다. 상기 글리신 및/또는 만니톨의 첨가는, 개선된 재조성 양상을 갖고 빠른 용해를 허용하는 건조된 조성물을 생성한다. 상기 건조된 생성물은 다공성이며 부분 결정성이다. 트레할로스를 또한 케이크 형성제로서 사용할 수 있다.
건조 전에 상기 활성 성분을 가용화시키는 용매뿐만 아니라, 약학적 조성물의 투여전 재조성에 사용하는 용매는 정맥내 투여에 적합한 임의의 용매일 수 있다. 상기 용매는 물, 보다 바람직하게는 주사용수(water for injection, WFI)일 수 있다. 상기 용매는 또한 등장성 완충제(isotonic buffer) 시스템일 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 완충제 시스템은 당해 분야에 주지되어 있다. 예를 들어 상기 약학적으로 허용 가능한 완충제 시스템은 시트레이트, 락테이트, 아세테이트 및 포스페이트 완충제로 이루어지는 그룹 중에서 선택할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 따라, 상기 가용화용 용매의 pH를 상기 용매의 건조 전에 조절할 수 있다. 바람직하게, 상기 가용화용 용매를 상기 용액의 건조 전에 4.0 내지 8.0 범위의 pH, 보다 바람직하게는 4.0 내지 7.0 및 가장 바람직하게는 약 5.0 내지 6.0의 pH로 조절할 수 있다. 이는 상기 활성 성분을 건조시키는 동안, 예를 들어 동결-건조를 위해 상기 용액을 완전히 동결시키는데 필요한 시간 동안 가수분해성 분해로부터 보호하는데 일조하게 된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따라, 물, 특히 재조성에 사용되는 물의 pH 값, 또는 완충제 시스템, 특히 재조성에 사용되는 완충제 시스템의 pH 값을 7.0 내지 8.0의 범위, 바람직하게는 7.2 내지 7.6의 범위의 pH 값, 및 더욱 더 바람직하게는 약 7.4의 pH 값으로 조절할 수 있다. 따라서, 상기 용매의 pH 값을 혈장 pH 값으로 조절하는 것이 가능하다. 재조성을 위해서 다음에 사용하는 용매의 pH를 적합한 완충제를 사용하여, 바람직하게는 7.0 내지 8.0 범위의 pH, 보다 바람직하게는 7.2 내지 7.6 범위, 및 더욱 더 바람직하게는 약 7.4의 pH 값으로 조절할 수 있다. 더욱이, 상기 재조성을 위한 용매를 등장성을 제공하기 위해 선택할 수 있다.
하나의 구현예에 따르면 본 발명의 약학적 조성물은 높은 유기 용매 함량의 필요성을 배제한다. 즉, 상기 약학적 조성물은 알콜과 같은 유기 용매를 거의 또는 전혀 포함하지 않는다. 특히, 하나의 구현예에 따르면 상기 약학적 조성물은 1차 알콜, 예를 들어 에탄올이 없다. 이를 건조전 용액 및/또는 투여를 위해 재조성된 용액에 적용한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 레보시멘단, 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린(sulfobutyl ether beta-cyclodextrin, SBECD), 및 액체 형태의 주사용수(WFI) 또는 또 다른 적합한 용매, 예를 들어 주입액을 포함하는 약학적 조성물이다. 상기 조성물은 하나 이상의 적합한 부형제를 선택적으로 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 이들 성분으로 이루어진다. 상기 사이클로덱스트린은 환상 당이고 정연한 케이크를 제공하며 동결-건조 중 활성 성분이 "날리는 것"을 방지하게 되므로, 상기 사이클로덱스트린이 상기 약학적 조성물의 동결건조 양상을 개선시키는데 적합하다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구현예는 레보시멘단, D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate, TPGS), 글리신, 및 액체 형태의 주사용수(WFI) 또는 또 다른 적합한 용매, 예를 들어 주입액을 포함하는 약학적 조성물이다. 상기 조성물은 글리신 외에 하나 이상의 적합한 부형제(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 이들 성분으로 이루어진다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구현예는 레보시멘단, 나트륨 글리오콜레이트(sodium glyocholate, SGC), 글리신, 및 액체 형태의 주입용수(WFI) 또는 또 다른 적합한 용매, 예를 들어 주입액을 포함하는 약학적 조성물이다. 상기 조성물은 글리신 외에 하나 이상의 적합한 부형제(들)을 선택적으로 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 이들 성분으로 이루어진다.
본 발명의 이들 모든 상기의 특히 바람직한 구현예에 대해서 활성 성분의 농도는 용액 ㎖당 1 내지 15 ㎎ 활성 성분, 즉 레보시멘단이다. 보다 바람직하게, 상기 농도는 2 내지 12 ㎎/㎖, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎖ 또는 2 내지 8 ㎎/㎖이다. 특히 바람직한 상기 농도는 적어도 2.5 ㎎ 레보시멘단/㎖ 이상이다. 본 발명의 추가의 구현예에 따르면, 상기 활성 성분의 농도는 3 ㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 4 ㎎/㎖ 이상이다. 상기 건조된 조성물을 필요한 시간에 각자량의 적합한 용매를 첨가함으로써 재조성하여 다시 상기에 언급한 농도를 획득할 수 있다. 상기 재조성된 용액은 그의 원래 성질을 되찾으며 비경구 투여, 특히 주사 또는 주입에 적합하다.
상기 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린은, 바람직하게는 상기 활성 성분과 대비하여 1 내지 15 mmol 사이클로덱스트린(들):1 mmol 레보시멘단 범위 이내의 밀리몰 비로 존재한다. 바람직하게, 상기 사이클로덱스트린(들)의 과잉은 4 내지 12 mmol 사이클로덱스트린(들):1 mmol 레보시멘단, 더욱 더 바람직하게는 6 내지 10 mmol 사이클로덱스트린(들):1 mmol 레보시멘단이다.
D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(TPGS) 또는 나트륨 글리오콜레이트(SGC)는, 바람직하게는 상기 활성 성분과 대비하여 1 내지 50 mmol 미셀 형성 가용화제(들):1 mmol 레보시멘단 범위 이내의 밀리몰 비로 존재한다. 바람직하게는, 상기 미셀 형성 가용화제(들)의 과잉은 2 내지 40 mmol 미셀 형성 가용화제(들):1 mmol 레보시멘단, 더욱 더 바람직하게는 4 내지 20 mmol 미셀 형성 가용화제(들):1 mmol 레보시멘단이다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 각 가용화제는 상기 임계 미셀 농도(CMC)를 초과하는 양으로 존재한다. 상기 농도는 액체 조성물을 기준으로 바람직하게는 적어도 0.02 중량 퍼센트이다. 더욱 더 바람직하게 하한은 0.04 중량 퍼센트 또는 0.08 중량 퍼센트 또는 2 중량 퍼센트이다. 상한은 다시 액체 조성물을 기준으로, 바람직하게는 45 중량 퍼센트, 보다 바람직하게는 20 중량 퍼센트, 더욱 더 바람직하게는 18 중량 퍼센트 또는 15 중량 퍼센트이다.
글리신은 본 발명의 특히 바람직한 구현예 중에 존재하는 경우, 상기 미셀 시스템 중에 바람직하게는 2 내지 15%(w/w)의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10%(w/w)의 양으로 포함된다. 상기 글리신의 존재는 동결건조 중에 정연한 케이크를 제공하게 되며, 상기 동결-건조 중에 상기 활성 성분이 "날리는 것"을 피하게 된다.
이들 조합은 양호한 가용화 및 재조성 능력을 제공하므로, 특히 유용한 것으로 나타났다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 미셀을 형성하는 2개의 가용화제에 의해 혼합 미셀을 개발하는 것이 또한 가능하다. 이는 예를 들어 SPC(soy phosphatidylcholin, 대두 포스파티딜콜린)/SGC(나트륨 글리오콜레이트) 또는 SPC/TPGS(D-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)이다.
상기 동결건조된 레보시멘단을 갖는 액체 조성물을 수득하기 위해서 하기의 과정을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 상기와 같이 수득된 용액으로부터 상기 건조된 약학적 조성물을 추가로 하기에 상세히 기재하는 바와 같이 수득할 수 있다.
가용화제로서 하나 이상의 사이클로덱스트린을 사용하는 본 발명의 구현예에 관하여, 상기에 명시한 바와 같은 적합한 용매, 바람직하게는 주사용수(WFI) 또는 등장성 완충제 시스템(가령,혈장에 대한 pH 조절이 가능하므로 pH 7.4의 주사용수) 중의 각 사이클로덱스트린(들)의 용액을 제조하고, 여기에 레보시멘단을 조금씩 나누어 첨가하여 상기에 명시한 바와 같은 표적 농도를 얻는다. 바람직하게는, pH 조절의 도움으로 등명한 용액의 형성시, 상기 용액을 무균적으로 멸균 여과하여 후속 건조에 적합한 용기의 후속 충전을 위한 액체를 수득한다.
공정 기술의 관점으로부터 미셀을 수득하기 위해서 다수의 제조 접근법이 가능하다. 가령,물인 용매 중에 존재하는 가용화제에 대한 하나의 접근법에 따라, 상기 활성 성분을 조금씩 나누어 첨가한다. 이에 의해 상기 활성 성분이 상기 미셀 또는 미셀 형성 가용화제와의 상호작용에 의해 가용화된다. 상기와 같이 수득된 용액을 하나 이상의 임의의 멸균 여과 단계(들)을 거친 후에, 최종적으로 건조시킨다, 바람직하게는 동결-건조시킨다. 또 다른 접근법에 따라 예비혼합물(고체 분산액)을, 적합한 유기 용매(에탄올)에 모든 성분을 용해시키고 이어서 상기 혼합물을 분무-건조시킴으로써 생성시킬 수 있다. 상기와 같이 수득된 혼합물은 적합한 용매(물 또는 pH 조절된 물일 수 있다) 중에 재분산시 미셀을 생성하게 된다. 하나 이상의 임의의 멸균 여과 단계(들)을 거친 후에, 상기 용액을 최종적으로 건조시킨다, 바람직하게는 동결-건조시킨다.
본 발명의 하나의 구현예에 따라 레보시멘단의 미셀 가용화를, 용매 중의 미셀 형성 가용화제(들)의 용액을 제조하고, 이어서 상기에 활성 성분을 조금씩 나누어 첨가하여 상기에 명시한 바와 같은 표적 농도를 얻음으로써 달성한다. 예를 들어, 물 또는 등장성 완충제 시스템(가령,바람직하게는 pH 7.4의 주사용수) 중의 초정제된(퍼옥사이드 없는 품질의) 마크로골 글리세롤 리시노올리에이트의 용액을 제조하고, 여기에 상기 활성 성분을 조금씩 나누어 첨가하여 표적 농도를 얻는다. 등명한 황색 용액의 형성시 상기 용액을 무균적으로 멸균 여과하여 후속 건조에 적합한 용기의 후속 충전을 위한 액체를 수득한다. 레보시멘단은 6.3의 pKa를 갖는다(브론스테드에 따른 약산). 상기 pH를 NaOH로 7.4로 조절하면, 등명한 황색 용액이 수득된다. 그러나, 상기 용액의 색상이 오렌지색으로 변하는 경우, 상기 용액의 분석은 분해산물이 존재함을 보인다(하기 실시예 5를 참조).
본 발명의 또 다른 구현예에 따라, 물 또는 등장성 완충제 시스템(가령,바람직하게는 pH 7.4의 주사용수) 중의 담즙염, 예를 들어 나트륨 글리코콜레이트의 용액을 제조하고, 여기에 상기 활성 성분을 조금씩 나누어 첨가하여 상기에 명시한 바와 같은 표적 농도를 얻는다. 등명한 황색-오렌지색 용액의 형성시 상기 용액을 무균적으로 멸균 여과하여 후속 건조에 적합한 용기의 후속 충전을 위한 액체를 수득한다.
본 발명의 더욱 또 다른 구현예에 따라 혼합된 미셀 제제를 수득한다. 그렇게 하기 위해서, 한정된 분자비, 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:5 비의 포스파티딜 콜린(가령,대두 또는 난-포스파티딜 콜린) 및 담즙염(가령,나트륨 콜레이트)을 상기에 명시한 바와 같은 표적 농도로 상기 활성 성분과 함께 메탄올 또는 적합한 다른 유기 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킨다. 등명한 용액의 수득시, 이어서 상기와 같이 수득된 용액을 예를 들어 진공에 의해 증발 건조시켜(회전 증발기, 소위 필름 방법) 건조된 생성물을 수득한다. 이어서 상기 건조된 필름 생성물을 적합한 용매, 예를 들어 물 또는 등장성 완충제 시스템(가령,바람직하게는 pH 7.4의 주사용수)으로 재분산시키고 등명한 황색-오렌지색 용액(여기에서 상기 활성 성분이 상기 혼합된 미셀내에서 가용화된다)을 수득한다. 그러나, 상기 색상이 오렌지색인 경우, 상기 용액의 분석은 분해산물이 존재함을 나타낸다.
본 발명의 추가의 구현예에 따라, 수중 또는 등장성 완충제 시스템(가령,바람직하게는 pH 7.4의 주사용수) 중의 D-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트(VitE-TPGS)의 용액을 교반 및 대략 40 ℃까지의 가열에 의해 제조하여 등명한 수용액을 수득하고, 여기에 레보시멘단을 조금씩 나누어 첨가하여 표적 농도를 얻는다. 등명한 황색-오렌지색 용액의 형성시 상기 용액을 무균적으로 멸균 여과하여 적합한 용기의 후속 충전 및 후속 건조를 위한 액체를 수득한다.
본 발명의 추가의 구현예에 따라 레보시멘단을 함유하는 중합체성 미셀을 제조한다. 상기를 상기 미셀 가용화에 대해 개략된 바와 같이 제조한다. 한편으로 혼합된 미셀하에서 상술한 바와 같은 필름 방법을 사용할 수도 있다.
본 발명의 추가의 구현예에서 레보시멘단의 가용화를 직접 교반에 의해 얻을 수 있으며, 이에 관해서는 직접 교반하의 미셀 가용화를 참조한다.
본 발명의 추가의 구현예에서 레보시멘단의 가용화를 간단히 상업적으로 입수할 수 있는 비경구 지방 유화액, 예를 들어 리포펀딘(Lipofundin) 또는 인트라리피드(Intralipid) 등의 사용에 의해 달성할 수 있다. 레보시멘단을 전단력의 적용에 의해 초정제된 폴리소르베이트 80에 예비-분산시키고, 이어서 상기 예비-혼합물을 상기 상업적으로 입수할 수 있는 비경구 지방 유화액에 첨가하고 이어서 고압 균질화를 가한다.
본 발명의 더욱 또 다른 구현예에서 레보시멘단의 리포솜내로의 가용화는 상기 리포솜 형성 부형제 및 레보시멘단의 유기 용액을 표적 농도로 제조하는 소위 필름 방법의 적용에 의해 가능하다. 이어서 상기 용액에 진공 건조를 가하고 상기와 같이 수득된 필름의 재분산시, MLV(multilamellar vesicles, 다층 소낭)이 형성되며, 여기에 표준 리포솜 균질화 방법, 즉 고압 균질화, 트랙-에칭된 폴리카보네이트를 통한 압출 등에 의한 후속 균질화를 가한다. 상기 제조되고 이어서 투석되어 담즙염의 제거에 의해 리포솜이 수득되는 상기 혼합된 미셀의 투석이 또 가능하다.
본 발명의 더욱 또 다른 구현예에서 레보시멘단의 가용화를 레보시멘단 지질 복합체의 형성으로 얻을 수 있다: 상기 제조를 하기와 같이 수행한다: 상기 레보시멘단을 에탄올에 용해시키고, 멸균 여과하고 이어서 디클로로메탄 중의 DMPC 및 DMPG의 무균적으로 멸균 여과된 용액에 무균적으로 첨가한다. 상기 용액으로부터 상기 DCM을 증발에 의해 제거한다. 상기와 같이 수득된 레보시멘단의 멸균 현탁액을 멸균 등장성 완충제(가령,7.4의 pH를 갖는 주사용수)로 추가 희석하고, 이어서 고압 균질화를 첨가하여 비경구적으로 사용 가능한 적합한 나노-현탁액을 수득한다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에 따라 본 발명의 조성물의 액체 제형은 상기 친지성 레보시멘단의 가용화에 의해 미셀을 형성한다. 본 발명에 따른 용액 중 미셀은, 바람직하게는 250 ㎚ 이하, 특히 5 내지 250 ㎚의 직경을 갖는다.
상기 가용화된 레보시멘단을 함유하는 상기와 같이 수득된 본 발명에 따른 액체 제형에 또한, 양호한 용해도, 양호한 안정성 및 긴 보관 기간(하기 표 1 내지 3을 참조)을 갖는 주사 또는 주입에 적합한 분말 또는 고체를 수득하기 위해 건조 공정을 가할 수 있다.
따라서 본 발명의 추가의 구현예는 레보시멘단 및 상기에 나타낸 바와 같은 하나 이상의 가용화제를 포함하는 건조된 분말 또는 고체이며, 여기에서 상기 레보시멘단은 가용화된 형태로 존재한다. 상기 건조된 약학적 조성물을 상기 가용화된 활성 성분을 포함하는 상기에 언급한 용액의 건조에 의해 수득할 수 있다. 상기 건조된 약학적 조성물은 투여전 재조성에 적합한 보관 형태이다.
상기와 같은 건조된 분말 또는 고체의 제조 방법은 (i) 용매 중에 하나 이상의 가용화제의 용액을 제공하고, (ii) 레보시멘단을 상기 용액에 첨가하고, (iii) 상기와 같이 수득된 용액을 멸균, 바람직하게는 멸균 여과하고, (iv) 선택적으로 상기 멸균된 용액을 분할 충전하고, (v) 상기 멸균된 용액을 건조, 바람직하게는 동결-건조 또는 분무-건조시키는 단계들을 포함한다.
상기 단계 (i) 내지 (iv)를 상기에 명시한 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 건조, 바람직하게는 동결-건조 또는 분무-건조 전에 하나의 구현예에 따라, 상기 건조시킬 용액의 pH를 바람직하게는 4.0 내지 8.0 범위, 보다 바람직하게는 4.0 내지 7.0 범위 및 가장 바람직하게는 약 5.0 내지 6.0의 pH로 조절할 수 있다. 상기 조절을 예를 들어 (ii) 단계 후 (iii) 단계 전에 수행할 수 있다. 이는 상기 활성 성분을 건조시키는 동안, 예를 들어 후속의 동결-건조를 위해 상기 용액을 완전히 동결시키는데 필요한 시간 동안 가수분해성 분해로부터 보호하는데 도움이 된다. 상기 pH의 조절을 위해서 바람직하게는 아세트산을 그의 낮은 휘발성으로 인해 사용한다. 상기 건조를 분무-건조 또는 동결-건조에 의해 달성할 수 있다. 이어서 재조성을 위해 상기 pH를 7.0 내지 8.0 범위의 pH로 조절할 수 있다.
분무-건조 및 동결-건조 공정은 숙련가에게 일반적으로 공지되어 있으며, 다양한 통상적인 유형의 분무-건조 및 동결 건조가 최신 기술 수준으로, 예를 들어 관련 교과서에 적합하게 기재되어 있다.
일반적으로 동결-건조 공정은 3개의 단계, 즉 동결, 1차 건조 및 2차 건조를 포함한다. 동결 중에 건조시키려는 용액은 고체 상태로 전환된다. 상기 동결을 비결정성 생성물의 붕괴 온도(Tc)인 임계 온도 아래에서 수행한다. 상기 동결은 또한 하나 이상의 어닐링 단계를 포함할 수 있다. 상기 1차 건조 중에 상기 동결된 용매는 감압하에서 승화되어 건조되고, 구조적으로 완전한 생성물을 생성한다. 상기 1차 건조를 저장온도(Ts) 및 챔버압력(Pc)의 조절에 의해 수행한다. 상기 2차 건조를, 상기 1차 건조후 생성물에 여전히 결합되어 있는 잔류 수분을 제거하기 위해 수행한다. 상기 잔류 수분 함량은 7 내지 8% 정도로 높을 수 있다. 상기 2차 건조를 보다 높은 저장온도에서 수행하여 상기 잔류 수분 함량을 감소시키며, 이는 바람직하게 3% 미만이다.
상기 미셀 시스템에 대해서, 상기 건조된 분말 중에서 미셀 구조가 유지되는 것으로 나타났다. 이어서 상기 분말을 용기 중에 보관하고, 바람직하게는 7.2 내지 7.6 범위의 pH를 갖는 수용액 또는 단순히 주입용수로 재조성할 수 있다. 상기 수용액 중에 완충제 및 다른 통상적인 약학적 부형제와 같은 추가의 첨가제를 첨가하는 것이 가능하게 된다. 특히, 본 발명의 하나의 구현예에 따라, 상기에 설명한 바와 같이, 건조 전에 상기 pH를 4.0 내지 6.0 범위로 조절하기 위해 산을 사용하고, 재조성을 위해 상기 사용된 용매의 pH를 적합한 완충제를 사용하여 바람직하게는 5.0 내지 8.0 범위의 pH, 보다 바람직하게는 7.2 내지 7.6 범위, 및 더욱 더 바람직하게는 약 7.4의 pH 값으로 조절할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 재조성을, 용매를 주사용 농축액이 달성되도록 하는 양으로 첨가함으로써 달성할 수 있다. 상기 농축액 중에 상기 활성 성분은 농축액 ㎖당 1 내지 15 ㎎ 활성 성분, 즉 레보시멘단의 양으로 포함된다. 보다 바람직하게, 상기 농도는 2 내지 12 ㎎/㎖, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 10 ㎎/㎖ 또는 2 내지 8 ㎎/㎖이다. 특히 바람직한 상기 농도는 적어도 2.5 ㎎ 레보시멘단/㎖ 이상이다. 본 발명의 추가의 구현예에 따르면, 상기 활성 성분의 농도는 3 ㎎/㎖ 이상, 바람직하게는 4 ㎎/㎖ 이상이다. 투여 전에 상기 농축액을 표준 주입액으로 추가 희석할 수 있다.
한편으로 상기 건조된 분말 또는 고체를 적합한 용매, 예를 들어 표준 주입액에 첨가하고 희석하여 투여용 주입액을 직접 수득할 수 있다. 이 경우에 적합한 용매는, 바람직하게는 7.2 내지 7.6 범위, 보다 바람직하게는 약 7.4의 pH 값을 가져야 한다. 상기 용매의 등장성이 필요되고 이는 예를 들어 상기 용매에 의해 제공될 수 있다.
유리하게 본 발명의 건조된 약학적 생성물을, 생리학적 pH이거나 또는 그에 가까운 pH 값을 갖는 용매로 재조성할 수 있다. 상기 용매는 높은 약학적 허용성을 갖도록 선택할 수 있다. 즉, 특히 유기 용매, 예를 들어 에탄올의 사용을 피할 수 있다. 환자 허용성을 개선시킬 수 있으며 부작용을 줄일 수 있다.
따라서 추가의 태양에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상술한 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 더 바람직하게, 상기 약학적 조성물은 울혈성 심부전 또는 급성 비대상성 심부전(ADHF)의 치료 방법에 유용하다.
바람직하게, 상기 약학적 조성물은 건조된 분말로서, 더욱 더 바람직하게는 동결건조된 형태로 존재하며, 상기에 명시한 바와 같이 적합한 용매를 첨가함으로써 투여전에 재조성된다. 즉, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한, 바람직하게는 울혈성 심부전 또는 급성 비대상성 심부전(ADHF)의 치료 방법에 사용하기 위한 상술한 건조된 분말에 관한 것이다.
상기 재조성을 바람직하게는 미생물에 의한 임의의 오염을 피하기 위해서 이상적으로는 의도된 투여시간에 또는 상기 시간에 가깝게 수행한다. 숙련가는 재조성용 약학적 조성물 및 재조성된 용액의 취급에 친숙하다.
투여를 위해서 상기 약학적 조성물을 정맥내 투여에 적합한 용액으로 재조성할 수 있으며, 상기 용액은 특히 주사용 농축액 또는 주입액 또는 주사액이다. 상기 주입 농축액은 레보시멘단을 1 내지 15 ㎎/㎖ 용액, 바람직하게는 2.5 ㎎/㎖ 용액의 양으로 포함한다. 상기 농축액을 초기 용량으로서, 바람직하게는 주입에 의해, 또는 연속 주입(일정한 주입속도에 의한 관류)을 위해 사용할 수 있다. 상기를 체중 ㎏ 및 간 기능에 따라 투여한다.
상기 재조성용 용매는 물, 바람직하게는 7.2 내지 7.6 범위의 pH를 갖는 물이거나, 또는 등장성 완충제 시스템, 바람직하게는 7.2 내지 7.6 범위의 pH를 갖는 등장성 완충제 시스템일 수 있다. 상기 재조성에 사용되는 용매는 등장성 및 생리학적으로 허용 가능한 pH가 달성될 수 있도록 하는 용매일 수 있다.
이제 본 발명을 하기의 실시예에 의해 추가로 설명한다.
실시예 1
가용화제로서 비타민 E-TPGS
셀라인(Celine)3D을 사용하여, 비타민 E TPGS-기재 약물 제형을 조사한다. 상기 미셀 특성 및 동결/해동 균질화 주기의 효과가 특히 중요하다. 상기 미셀의 하기의 성질들을 측정하였다:
·형태 및 모양 성질(부피, 면적, 주요 반경)
·상기 미셀의 모양 성질의 통계학적 분포
·상기 미셀 응집의 설명
·샘플 중 상기 미셀의 분포
측정된 샘플
등장성 포스페이트 완충제 pH 7.4 중의 비타민 E TPGS(20%(m/m) 제형의 2개 샘플을 공급하였다:
·제형, 1 ㎖, 상기 제형 중 10 ㎎/㎖ 레보시멘단
·대조용, 1 ㎖, 활성 약학 성분 없음
결과의 간단한 요약
상기 제형 및 대조용 샘플은 거의 동일한 양상을 나타내었다. 측정된 미셀 크기 및 일반적인 미셀 분포는 상기 둘 모두에서 동일하였다. 미셀 크기 분포는 6.5 내지 8.0 ㎚ 범위로 비교적 넓었으며, 이때 상기 제형 샘플은 9.3 ㎚에서 추가적인 피크를 나타내었다. 상기 미셀 크기에 대한 통계를 제공하였으며 이는 예상된 값과 잘 일치하였다.
3D 재구성은 단량체 응집체의 불규칙한 성질로 인해 가능하지 않았다.
실시예 2
a) 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린(SBECD)
제형:
레보시멘단: 250 ㎎
설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린(SBECD): 17.5 g
pH 조절을 위한 충분량의 NaOH 또는 가령, 아세트산
주사용수(WFI): ad 100 ㎖
과정:
상기 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린(SBECD)을 주사용수(WFI)에 용해시키고, 용액의 형성시 상기 레보시멘단을 상기 SBECD/물의 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가한다. 이어서 pH를 적합한 pH로 조절한다(상기 [0078] 아래를 참조). 상기와 같이 수득된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한다. 바이알당 5 ㎖의 상기 여과된 용액을 첨가하고 이어서 동결건조시킨다.
동결건조를 위해서, 저장온도(Ts)를 -5 ℃로 감소시키고 상기 충전된 바이알을 동결을 위해서 동결-건조 장치(스마트 라이오스타(SMART Lyostar) II)의 동결건조 챔버에 놓는다. 오스트발트 숙성을 사용하여 -40 ℃에서 동결 후 상기 Ts를 -15 ℃로 증가시키고, -15 ℃에서 어닐링 단계를 수행하여 보다 큰 얼음 결정을 수득한다. 상기 어닐링 후에 상기 저장온도를 다시 -40 ℃로 감소시켜 완전한 얼음 고화를 보장한다.
1차 건조(상기 얼음 결정이 수증기로 직접 이동함을 의미한다)를 위해서, 대략 0.09 mbar의 진공 또는 다른 적합한 진공 범위(가령,60 mTorr)를 적용하고, 이어서 상기 저장온도(Ts)를 5 ℃로 증가시키고 1차 건조의 종결(이는 다수의 수단에 의해서, 즉 피라니 게이지 압력 장치와 캐패시턴스 마노미터(capacitance manometer) 게이지와의 융합에 의해서, 또는 임계 위치(무선 온도 측정, 예를 들어 템프리스(TEMPRIS)(등록상표) 또는 열전쌍에 의한 "냉점")에서 상기 바이알 중의 Tp(생성물 온도)의 측정에 의해 검출할 수 있다)시까지 유지시킨다. 상기 2차 건조를 위해서 상기 온도(Ts)를 다시 40 ℃로 증가시키고 상기 샘플들을 추가로, 예를 들어 8시간 동안 건조시켜 3%(w/w) 이하의 물의 표적 잔류 수분을 수득한다.
성질:
상기 생성된 생성물의 성질은 하기와 같다: 케이크의 양호한 외관, 용이한 수중 용해성, 2분 미만의 재조성 시간을 가지며, 상기와 같이 수득된 용액은 등명한 황색을 띤 용액이다. 이어서 상기 용액의 pH를 적합한 pH(상기 [0078] 아래를 참조)로 조절할 수 있다.
b) 알파-사이클로덱스트린(α-CD)
제형:
레보시멘단: 250 ㎎
알파-사이클로덱스트린(α-CD): 9.73 g
pH 조절을 위한 충분량의 NaOH 또는 아세트산
주사용수(WFI): ad 100 ㎖
과정:
상기 알파-사이클로덱스트린(α-CD)을 주사용수(WFI)에 용해시키고, 용액의 형성시 상기 레보시멘단을 상기 SBECD/물의 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가한다. pH를 적합한 pH로 조절한다(상기 [0078] 아래를 참조). 상기와 같이 수득된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한다. 바이알당 5 ㎖의 상기 여과된 용액을 첨가하고 이어서 동결건조시킨다.
동결-건조를 위해서, 저장온도(Ts)를 -5 ℃로 감소시키고 상기 충전된 바이알을 동결을 위해서 동결-건조 장치(스마트 라이오스타 II)의 동결건조 챔버에 놓는다. 오스트발트 숙성을 사용하여 -40 ℃에서 동결 후 상기 Ts를 -15 ℃로 증가시키고 -15 ℃에서 어닐링 단계를 수행하여 보다 큰 얼음 결정을 수득한다. 상기 어닐링 후에 상기 저장온도를 다시 -40 ℃로 감소시켜 완전한 얼음 고화를 보장한다.
1차 건조(상기 얼음 결정이 수증기로 직접 이동함을 의미한다)를 위해서, 대략 0.09 mbar의 진공 또는 다른 적합한 진공 범위(가령,60 mTorr)를 적용하고, 이어서 상기 저장온도(Ts)를 5 ℃로 증가시키고 1차 건조의 종결(이는 다수의 수단에 의해서, 즉 피라니 게이지 압력 장치와 캐패시턴스 마노미터 게이지와의 융합에 의해서 또는 임계 위치(무선 온도 측정, 예를 들어 템프리스(등록상표) 또는 열전쌍에 의한 "냉점")에서 상기 바이알 중의 Tp(생성물 온도)의 측정에 의해 검출할 수 있다)시까지 유지시킨다. 상기 2차 건조를 위해서 상기 온도(Ts)를 다시 40 ℃로 증가시키고 상기 샘플들을 추가로, 예를 들어 8시간 동안 건조시켜 3%(w/w) 이하의 물의 표적 잔류 수분을 획득한다.
성질:
상기 생성된 생성물의 성질은 하기와 같다: 케이크의 양호한 외관, 용이한 수중 용해, 2분 미만의 재조성 시간을 가지며, 상기와 같이 수득된 용액은 등명한 황색을 띤 용액이다. 이어서 상기 용액의 pH를 적합한 pH(상기 [0078] 아래를 참조)로 조절할 수 있다.
c) 메틸-베타-사이클로덱스트린(MβCD)
제형:
레보시멘단: 250 ㎎
메틸-베타-사이클로덱스트린(MβCD): 5.4 g
pH 조절을 위한 충분량의 NaOH 또는 아세트산
주사용수(WFI): ad 100 ㎖
과정:
상기 메틸-베타-사이클로덱스트린(MβCD)을 주사용수(WFI)에 용해시키고, 용액의 형성시 상기 레보시멘단을 상기 SBECD/물의 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가한다. pH를 적합한 pH로 조절한다. 상기와 같이 수득된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한다. 바이알당 5 ㎖의 상기 여과된 용액을 첨가하고 이어서 동결건조시킨다.
동결-건조를 위해서, 저장온도(Ts)를 -5 ℃로 감소시키고 상기 충전된 바이알을 동결을 위해서 동결-건조 장치(스마트 라이오스타 II)의 동결건조 챔버에 놓는다. 오스트발트 숙성을 사용하여 -40 ℃에서 동결 후 상기 Ts를 -15 ℃로 증가시키고 -15 ℃에서 어닐링 단계를 수행하여 보다 큰 얼음 결정을 수득한다. 상기 어닐링 후에 상기 저장온도를 다시 -40 ℃로 감소시켜 완전한 얼음 고화를 보장한다.
1차 건조(상기 얼음 결정이 수증기로 직접 이동함을 의미한다)를 위해서, 대략 0.09 mbar의 진공 또는 다른 적합한 진공 범위(가령,60 mTorr)를 적용하고, 이어서 상기 저장온도(Ts)를 5 ℃로 증가시키고 1차 건조의 종결(이는 다수의 수단에 의해서, 즉 피라니 게이지 압력 장치와 캐패시턴스 마노미터 게이지와의 융합에 의해서 또는 임계 위치(무선 온도 측정, 예를 들어 템프리스(등록상표) 또는 열전쌍에 의한 "냉점")에서 상기 바이알 중의 Tp(생성물 온도)의 측정에 의해 검출할 수 있다)시까지 유지시킨다. 상기 2차 건조를 위해서 상기 온도(Ts)를 다시 40 ℃로 증가시키고 상기 샘플들을 추가로, 예를 들어 8시간 동안 건조시켜 3%(w/w) 이하의 물의 표적 잔류 수분을 획득한다.
성질:
상기 생성된 생성물의 성질은 하기와 같다: 케이크의 양호한 외관, 용이한 수중 용해, 2분 미만의 재조성 시간을 가지며, 상기와 같이 수득된 용액은 등명한 황색을 띤 용액이다. 이어서 상기 용액의 pH를 적합한 pH(상기 [0078] 아래를 참조)로 조절할 수 있다.
d) 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)(종래 기술)
제형:
레보시멘단: 250 ㎎
하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD): 17.5 g
pH 조절을 위한 충분량의 NaOH 또는 아세트산
주사용수(WFI): ad 100 ㎖
과정:
상기 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-β-CD)을 주사용수(WFI)에 용해시키고, 용액의 형성시 상기 레보시멘단을 HP-β-CD/물의 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가한다. pH를 적합한 pH로 조절한다. 상기와 같이 수득된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한다. 바이알당 5 ㎖의 상기 여과된 용액을 첨가하고 이어서 동결건조시킨다.
동결-건조를 위해서, 저장온도(Ts)를 -5 ℃로 감소시키고 상기 충전된 바이알을 동결을 위해서 동결-건조 장치(스마트 라이오스타 II)의 동결건조 챔버에 놓는다. 오스트발트 숙성을 사용하여 -40 ℃에서 동결 후 상기 Ts를 -15 ℃로 증가시키고 -15 ℃에서 어닐링 단계를 수행하여 보다 큰 얼음 결정을 수득한다. 상기 어닐링 후에 상기 저장온도를 다시 -40 ℃로 감소시켜 완전한 얼음 고화를 보장한다.
1차 건조(상기 얼음 결정이 수증기로 직접 이동함을 의미한다)를 위해서, 대략 0.09 mbar의 진공 또는 다른 적합한 진공 범위(가령,60 mTorr)를 적용하고, 이어서 상기 저장온도(Ts)를 5 ℃로 증가시키고 1차 건조의 종결(이는 다수의 수단에 의해서, 즉 피라니 게이지 압력 장치와 캐패시턴스 마노미터 게이지와의 융합에 의해서 또는 임계 위치(무선 온도 측정, 예를 들어 템프리스(등록상표) 또는 열전쌍에 의한 "냉점")에서 상기 바이알 중의 Tp(생성물 온도)의 측정에 의해 검출할 수 있다)시까지 유지시킨다. 상기 2차 건조를 위해서 상기 온도(Ts)를 다시 40 ℃로 증가시키고 상기 샘플들을 추가로, 예를 들어 8시간 동안 건조시켜 3%(w/w) 이하의 물의 표적 잔류 수분을 획득한다.
성질:
케이크의 양호한 외관, 용이한 수중 용해. 보관(2주) 후 황색에서 오렌지색으로 색상이 깊어졌다. 레보시멘단의 분해산물을 검출할 수 있다. 보다 낮은 pH 값(pH 6.0)에서 분해산물이 나타난다.
실시예 3
제형:
레보시멘단: 250 ㎎
주사용수 중 10%(w/w) TPGS: 10 g
글리신: 5 g
주사용수(WFI): ad 100 ㎖
과정:
먼저 상기 글리신 및 이어서 상기 TPGS를 주사용수(WFI)에 용해시키고, 용액의 형성시 상기 레보시멘단을 상기 글리신/TPGS/물의 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가한다. 상기와 같이 수득된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한다. 바이알당 5 ㎖의 상기 여과된 용액을 첨가하고 이어서 동결건조시킨다.
동결-건조를 위해서, 저장온도(Ts)를 -50 ℃로 감소시키고 상기 충전된 바이알을 동결을 위해서 동결건조 장치(스마트 라이오스타 III)의 동결건조 챔버에 놓는다. 오스트발트 숙성을 사용하여 -50 ℃에서 동결 후 상기 Ts를 -20 ℃로 증가시키고 -20 ℃에서 어닐링 단계를 수행하여 보다 큰 얼음 결정을 수득하며, 상기 동결건조(lyo) 부형제(글리신)의 결정화가 발생한다. 상기 어닐링 후에 상기 저장온도를 다시 -50 ℃로 감소시켜 완전한 얼음 고화를 보장한다.
1차 건조(상기 얼음 결정이 수증기로 직접 이동함을 의미한다)를 위해서, 대략 0.09 mbar의 진공 또는 다른 적합한 진공 범위(가령,60 mTorr)를 적용하고, 이어서 상기 저장온도(Ts)를 -10 ℃로 증가시키고 약간의 시간 동안 유지시키며, 잠시 후에 상기 Ts를 -5 ℃로 상승시키고 이어서 1차 건조의 종결(이는 다수의 수단에 의해서, 즉 피라니 게이지 압력 장치와 캐패시턴스 마노미터 게이지와의 융합에 의해서 또는 임계 위치(무선 온도 측정, 예를 들어 템프리스(등록상표) 또는 열전쌍에 의한 "냉점")에서 상기 바이알 중의 Tp(생성물 온도)의 측정에 의해 검출할 수 있다)시까지 10 ℃로 상승시킨다. 상기 2차 건조를 위해서 상기 온도(Ts)를 다시 40 ℃로 증가시키고 상기 샘플들을 추가로, 예를 들어 15시간 동안 건조시켜 1%(w/w) 이하의 물의 표적 잔류 수분을 획득한다.
성질:
상기 생성된 생성물의 성질은 하기와 같다: 케이크의 양호한 외관, 용이한 수중 용해.
실시예 4
제형:
레보시멘단: 250 ㎎
주사용수 중 5%(w/w) 나트륨 글리오콜레이트(SGC): 5 g
글리신: 5 g
주사용수(WFI): ad 100 ㎖
과정:
먼저 상기 글리신 및 이어서 상기 SGC를 주사용수(WFI)에 용해시키고, 용액의 형성시 상기 레보시멘단을 상기 SBECD/물의 교반된 용액에 조금씩 나누어 첨가한다. 상기와 같이 수득된 용액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과한다. 바이알당 5 ㎖의 상기 여과된 용액을 첨가하고 이어서 동결건조시킨다. pH 조절은 수행하지 않는다.
동결-건조를 위해서, 저장온도(Ts)를 -50 ℃로 감소시키고 상기 충전된 바이알을 동결을 위해서 동결건조 장치(스마트 라이오스타 III)의 동결건조 챔버에 놓는다. 오스트발트 숙성을 사용하여 -50 ℃에서 동결 후 상기 Ts를 -20 ℃로 증가시키고 -20 ℃에서 어닐링 단계를 수행하여 보다 큰 얼음 결정을 수득하며, 상기 동결건조 부형제(글리신)의 결정화가 발생한다. 상기 어닐링 후에 상기 저장온도를 다시 -50 ℃로 감소시켜 완전한 얼음 고화를 보장한다.
1차 건조(상기 얼음 결정이 수증기로 직접 이동함을 의미한다)를 위해서, 대략 0.09 mbar의 진공 또는 다른 적합한 진공 범위(가령,60 mTorr)를 적용하고, 이어서 상기 저장온도(Ts)를 -10 ℃로 증가시키고 약간의 시간 동안 유지시키며, 잠시 후에 상기 Ts를 -5 ℃로 상승시키고 이어서 1차 건조의 종결(이는 다수의 수단에 의해서, 즉 피라니 게이지 압력 장치와 캐패시턴스 마노미터 게이지와의 융합에 의해서 또는 임계 위치(무선 온도 측정, 예를 들어 템프리스(등록상표) 또는 열전쌍에 의한 "냉점")에서 상기 바이알 중의 Tp(생성물 온도)의 측정에 의해 검출할 수 있다)시까지 10 ℃로 상승시킨다. 상기 2차 건조를 위해서 상기 온도(Ts)를 다시 40 ℃로 증가시키고 상기 샘플들을 추가로, 예를 들어 15시간 동안 건조시켜 2%(w/w) 이하의 물의 표적 잔류 수분을 획득한다.
성질:
상기 생성된 생성물의 성질은 하기와 같다: 케이크의 양호한 외관, 용이한 수중 용해.
실시예 5
상이한 온도에서 3개월까지 종래 기술에 따른 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HP-베타-CD)/레보시멘단 복합체(1:1 복합체)와 비교한, 레보시멘단/SBECD 복합체(용해성 포접, 1:1 복합체)의 안정성 연구의 효과를 시험하였다(추가로 하기 표 1 및 2).
상이한 pH-값 및 상이한 시간에서 레보시멘단/HP-베타-CD 복합체의 용액의 안정화제의 그림을 하기에 나타낸다.
상이한 pH-값 및 상이한 시간에서 레보시멘단/SBECD 복합체의 안정화제 용액의 그림을 추가로 하기에 나타낸다.
결과는 생리학적 pH에서 SBECD와의 동결건조-제형이 HP-베타-CD의 경우보다 훨씬 더 안정적임을 보인다(하기 표 1, 2 및 3을 참조).
레보시멘단 제형의 화학적 안정성을 HPLC의 도움으로 분해산물 OR-1420의 미러링에 의해 시험하였다. 상기 레보시멘단 제형을 2 내지 8 ℃ 및 40 ℃/75% 상대습도에서 3개월 이하의 기간에 걸쳐 보관하였다. 적용한 분석학을 하기에 제공한다:
분석 방법
장비, 분석학적 매개변수 및 소프트웨어
샘플 제조, 희석, 샘플 바이알
백색유리 측정 플라스크, 백색유리 스냅 캡 바이알, 에펜도르프/브랜드 부피측정 미세 피펫(에어 큐션), 눈금이 새겨진 유리 피펫, UPLC 바이알.
화학물질
포름산 UPLC-등급
아세토니트릴 UPLC-등급
H20 UPLC-등급
메탄올 UPLC-등급
암퓨와(Ampuwa)
레보시멘단
액퀴티(Acquity) UPLC CSH C18 1.7 ㎛, 2.1x50 ㎜
정제 방법
장비, 분석학적 매개변수 및 소프트웨어
샘플 제조, 희석, 샘플 바이알
백색유리 측정 플라스크, 백색유리 스냅 캡 바이알, 에펜도르프/브랜드 부피측정 미세 피펫(에어 큐션), 눈금이 새겨진 유리 피펫, UPLC 바이알.
화학물질
포름산 UPLC-등급
아세토니트릴 UPLC-등급
H20 UPLC-등급
메탄올 UPLC-등급
암퓨와
레보시멘단
DBTA
액퀴티 UPLC CSH C18 1.7 ㎛, 2.1x50 ㎜
[표 1](2 내지 8 ℃에서 보관된 용액)
[표 2](25 ℃에서 보관된 동결건조물)
[표 3]
[표 4]

Claims (30)

  1. 활성 성분으로서 레보시멘단 및 가용화제로서 설포-부틸-에테르-베타-사이클로덱스트린을 포함하되, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 조용매의 사용은 배제된 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 레보시멘단은 가용화된 형태로 존재하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 레보시멘단은 복합체형성에 의해서 가용화되는 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1 항에 있어서, 수용액의 형태로 존재하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 에탄올 또는 프로필렌글리콜 또는 폴리알킬렌글리콜과 같은 조용매가 필요하지 않은 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 조용매가 필요하지 않은 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서, 가용화제의 양은 약학적 조성물의 2 내지 45 중량 퍼센트인 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 용액의 pH는 7.0 내지 8.0의 범위인 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 용액의 pH는 7.2 내지 7.8인 약학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 용액의 pH는 7.4인 약학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 정맥내 용도에 적합한 용액인 약학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 레보시멘단을 1 내지 15 ㎎/㎖ 용액의 양으로 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 레보시멘단을 2.5 ㎎/㎖ 용액의 양으로 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 6 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물로부터 수득되는 건조된 분말로, 가용화된 레보시멘단 및 선택적으로 동결-건조에 사용되는 적합한 약학적 비히클을 포함하는 용액을 건조시킴으로써 수득되는 건조된 분말.
  17. 제 16 항에 있어서, 건조는 동결-건조 또는 분무-건조인, 건조된 분말.
  18. 약제로서 사용하기 위한 제16항에 따른 건조된 분말.
  19. 울혈성 심부전 또는 급성 비대상성 심부전의 치료 방법에 사용하기 위한 제16항에 따른 건조된 분말.
  20. 제 19 항에 있어서, 투여를 위해 정맥내 투여에 적합한 용액으로 재조성되는 건조된 분말.
  21. 제 19 항에 있어서, 재조성을 위한 용매는 물, 또는 등장성 완충제 시스템인 건조된 분말.
  22. 제 21 항에 있어서, 재조성을 위한 용매는 7.2 내지 7.8 범위의 pH를 갖는 물인 건조된 분말.
  23. 제 21 항에 있어서, 재조성을 위한 용매는 7.2 내지 7.4 범위의 pH를 갖는 등장성 완충제 시스템인 건조된 분말.
  24. 제19항에 있어서, 레보시멘단을 1 내지 15 ㎎/㎖ 용액의 양으로 포함하는 정맥내 주입용 농축액이고, 상기 농축액은 7.2 내지 8.0 범위의 pH로 선택적으로 조절될 수 있는 건조된 분말.
  25. 제 24 항에 있어서, 레보시멘단을 2.5 ㎎/㎖ 내지 15 ㎎/㎖ 용액의 양으로 포함하는 건조된 분말.
  26. 제 16 항에 따른 건조된 분말의 제조 방법으로,
    (i) 용매 중에 하나 이상의 가용화제의 용액을 제공하고, 상기 용액을 4.0 내지 8.0 범위의 pH로 선택적으로 조절하며,
    (ii) 레보시멘단을 상기 용액에 첨가하고,
    (iii) 상기와 같이 수득된 용액을 멸균하고,
    (iv) 선택적으로 상기 멸균된 용액을 분할 충전하고,
    상기 멸균된 용액을 건조시키는
    단계들을 포함하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 하나 이상의 가용화제의 용액의 pH는 4.0 내지 7.0 범위인 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 하나 이상의 가용화제의 용액의 pH는 5.0 내지 6.0 범위인 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 건조는 동결-건조 또는 분무-건조인 방법.
  30. 제 26 항에 있어서, (iii) 단계에서, 상기와 같이 수득된 용액을 멸균 여과하는 방법.
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