KR102652797B1 - 알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물 - Google Patents

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줄리안 에이. 코델리
케빈 에스. 커리
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Abstract

본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112021060743399-pct00265

본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법, 및 염증성 질환을 치료하는 치료 방법을 제공한다.

Description

알파4베타7 인테그린의 억제를 위한 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 10월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/752,859에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 α4β7 인테그린 억제 작용을 갖는 신규 화합물, α4β7 인테그린 억제 작용을 갖는 화합물의 전구약물 및 그의 사용 및 제조 방법에 관한 것이다.
인테그린은 세포-세포 및 세포-세포외 매트릭스 상호작용을 비롯한 수많은 세포 과정에 관여하는 이종이량체 세포 표면 단백질이다. 세포외 리간드의 결합 시, 인테그린은 세포 내부로의 신호 전달을 매개하여, 림프구 세포 포획, 부착 및 조직 내로의 침윤을 유발한다.
인테그린은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 이종이량체 단백질이다. 18개의 공지된 알파 서브유닛 및 8개의 공지된 베타 서브유닛이 있다. α4β7 인테그린은 림프구의 표면 상에서 발현되고, 세포외 리간드 점막 어드레싱 세포 부착 분자-1 (MAdCAM-1)을 인식한다. α4β7 인테그린은 장 점막 내의 세정맥 및 장-연관 림프성 조직 (GALT) 내의 고 내피 세정맥 (HEV) 상에서 발현되는 MAdCAM-1과의 상호작용을 통해 장 조직으로의 림프구 트래픽킹 및 장 조직에서의 체류를 제어한다. 인테그린과 그의 각각의 리간드의 상호작용을 억제하는 것은 다양한 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 효과적인 방법으로서 제안된 바 있고, α4β7-MAdCAM-1 상호작용을 차단하는 것은 염증성 장 질환 (크론병 및 궤양성 결장염)에서 치료 이익을 나타냈다.
염증성 장 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 위한 개선된 α4β7 인테그린 길항제 분자가 필요하다.
본 개시내용은 α4β7 인테그린에 대한 억제제인 화합물을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물, 키트 및 화합물의 사용 (또는 투여) 및 제조 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 화합물을 또한 제공한다. 본 개시내용은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다. 더욱이, 본 개시내용은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112021060743399-pct00001
여기서
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR10 및 N으로부터 선택되고;
X3 및 X5는 각각 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
각각의 X4는 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
R1은 -L-A1, -L-A2, -L-A3, 및 -L-A4로부터 선택되고;
L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 A1, A2, A3, 또는 A4에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
A2는 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 및 임의로 1 또는 2개의 C(O)를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A3은 5-10원 시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A4는 -NRa1Ra2이고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)vRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)vNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 독립적으로 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2, 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-6할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb3은 C1-4알킬렌이고;
Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb5의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R8은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
여기서 R9의 각각의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R9는 R8에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, -C(O)Rb1, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8-원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일하거나 또는 인접한 원자에 부착되어 있는 2개의 R10은 C3-12시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-10원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R11의 각각의 C1-4알킬, -C(O)Rb1, 및 C1-4할로알킬은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R10 및 R11, 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 3-12원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
v는 1 및 2로부터 선택된다.
또한, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또한, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체를 포함하고, 추가로 제2 치료제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체를 포함하고, 추가로 제2 치료제를 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체를 포함하는 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
정의 및 일반적인 파라미터
하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범위에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공되는 것임이 인지되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 단어, 어구 및 기호는 이들이 사용되는 문맥에서 달리 나타낸 경우를 제외하고는 통상 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 대시는 편의적이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 잃지 않으면서 하나 이상의 대시와 함께 또는 대시 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하여 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.
하기 제시된 바와 같은 화학적 기 상의 물결선, 예를 들어,
Figure 112021060743399-pct00002
는 부착 지점을 나타내고, 즉 이는 기가 또 다른 기재된 기에 연결되는 파괴된 결합을 나타낸다.
접두어 "Cn1-n2"는 후속하는 기가 n1 내지 n2개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1-8 알킬"은 알킬 기가 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 일부 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있고; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH2)3CH3), sec-부틸 (즉, -CH(CH3)CH2CH3), 이소부틸 (즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알케닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C2-4 알키닐)를 갖는 지방족 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 또한 포함한다.
"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.
"알킬렌" (다른 기의 일부인 것 포함)은 분지형 및 비분지형 2가 "알킬" 기를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C1-20알킬렌), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C1-8 알킬렌), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C1-6 알킬렌), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C1-4 알킬렌)를 갖는다. 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 1-메틸에틸렌, 부틸렌, 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 또는 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 프로필렌 및 부틸렌의 정의는 동일한 수의 탄소를 갖는 해당 기의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 프로필은 또한 1-메틸에틸렌을 포함하고, 부틸렌은 1-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌 및 1,2-디메틸에틸렌을 포함한다.
"아실"은 기 -C(O)Ry를 지칭하며, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸-카르보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하고, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 -C(NH)(NH2)를 지칭한다.
"카르바모일"은 기 -O-C(O)NRyRz를 지칭하는 "O-카르바모일" 기 및 기 -NRyC(O)ORz를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.
"카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
"카르복실 에스테르"는 -OC(O)R 및 -C(O)OR 둘 다를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"구아니디노"는 -NHC(NH)(NH2)를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, 및 -CH2NRCH3를 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"알킬술포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
"알킬술피닐"은 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬이다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴 고리와 융합되는 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다.
"아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
"시아노" 또는 "카르보니트릴"은 기 -CN를 지칭한다.
"시클로알킬"은 단일 고리 또는 융합, 가교된 및 스피로 고리계를 포함하는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬 기는 또한 하나의 방향족 고리 및 하나의 비-방향족 고리를 갖는 융합된 고리계를 포함하나 완전 방향족 고리계는 아닌, 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계을 포함한다.
"가교된"은 고리 상의 비-인접 원자가 2가 치환기, 예컨대 알킬레닐 또는 헤테로알킬레닐 기 또는 단일 헤테로원자에 의해 연결된 고리 융합을 지칭한다. 퀴누클리디닐 및 아다만타닐이 가교된 고리계의 예이다.
용어 "융합된"은 인접한 고리에 결합된 고리를 지칭한다.
"스피로"는 동일한 탄소 원자에서 2개의 결합에 의해 연결된 고리 치환기를 지칭한다. 스피로 기의 예는 1,1-디에틸시클로펜탄, 디메틸-디옥솔란 및 4-벤질-4-메틸피페리딘을 포함하고, 여기서 시클로펜탄 및 피페리딘은 각각 스피로 치환기이다.
"스피로"는 또한 2개의 고리가 단일 공통 원자를 통해 연결된 비시클릭 부분을 지칭한다. 스피로 화합물은 완전 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 스피로 기의 예는 5-옥사-8-아자스피로[3.5]노난, 7-옥사-4-아자스피로[2.5]옥탄 및 5λ2-아자스피로[2.4]헵탄을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
"할로알킬"은 기 내의 가능한 수소 원자의 총 수까지의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF2) 및 트리플루오로메틸 (-CF3)을 포함한다.
"할로알콕실" 또는 "할로알콕시"는 기 내의 가능한 수소 원자의 총 수까지의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다. 할로알콕실의 예는 디플루오로메톡실 (-OCHF2), 및 트리플루오로메톡실 (-OCF3)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자, 즉 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 환상 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 또는 황은 산화될 수 있는 것인 단일 포화 또는 부분 불포화 비-방향족 고리 또는 비-방향족 다중 고리계를 지칭한다. 따라서, 용어는 1개 이상의 환상 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥시드 기를 갖는 고리를 포함한다. 용어는 1개 이상의 환상 C(O) 기를 갖는 고리를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 기는 5 내지 약 20개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 12개의 환상 원자, 예를 들어 3 내지 10개의 환상 원자, 예를 들어 5 내지 10개의 환상 원자 또는 예를 들어 5 내지 6개의 환상 원자를 갖는다. 따라서, 용어는 고리 내에 약 1 내지 6개의 환상 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 약 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 갖는 단일 포화 또는 부분 불포화 고리 (예를 들어, 3, 4, 5, 6 또는 7-원 고리)를 포함한다. 다중 축합된 고리 (예를 들어 비시클릭 헤테로시클릴) 계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용되는 경우에 융합된, 스피로 및 가교된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 헤테로사이클은 아제티딘, 아지리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 옥시란 (에폭시드), 옥세탄, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 퀴누클리딘, N-브로모피롤리딘, N-클로로피페리딘 등으로부터 유래된 기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클은 스피로사이클, 예컨대, 예를 들어, 아자 또는 옥소-스피로헵탄을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 하나의 방향족 고리 및 하나의 비-방향족 고리를 갖는 융합 고리계를 포함하나 완전 방향족 고리계는 아닌, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 부분 불포화 고리계를 포함한다. 예는 디히드로퀴놀린, 예를 들어 3,4-디히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 예를 들어 1,2-디히드로이소퀴놀린, 디히드로이미다졸, 테트라히드로이미다졸 등, 인돌린, 이소인돌린, 이소인돌론 (예를 들어, 이소인돌린-1-온), 이사틴, 디히드로프탈라진, 퀴놀리논, 스피로[시클로프로판-1,1'-이소인돌린]-3'-온 등을 포함한다. 헤테로사이클의 추가의 예는 예를 들어 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-옥사-7,9-디아자비시클로[3.3.1]노나닐 및 헥사히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사지닐을 포함한다.
"히드록실" 및 "히드록시"는 상호교환가능하게 사용되고, -OH를 지칭한다.
"옥소"는 기 (=O) 또는 (O)를 지칭한다. 화합물의 호변이성질체 형태가 존재하는 경우, 히드록실 및 옥소 기는 상호교환가능하다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 적어도 1개의 헤테로원자, 즉 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 질소 또는 황은 산화될 수 있는 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 호변이성질체 또는 공명 구조를 갖는 기를 포함한 방향족 기를 지칭한다. 따라서, 용어는 1개 이상의 환상 O, N, S, S(O), S(O)2, 및 N-옥시드 기를 갖는 고리를 포함한다. 용어는 1개 이상의 환상 C(O) 기를 갖는 고리를 포함한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 3 내지 20개의 고리 원자 (즉, 3-20원 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 원자 (즉, 3-12원 헤테로아릴) 또는 5 내지 10개의 고리 원자 (즉, 5-10원 헤테로아릴), 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 및 헤테로원자의 산화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딘-2(1H)-온, 피리다진-3(2H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 퀴놀린-2(1H)-온, 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴 및 피라졸릴을 포함한다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 그와 중첩되지 않는다.
"술포닐"은 기 -S(O)2R을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다. 술포닐의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 페닐술포닐 및 톨루엔술포닐이다.
기의 그래프 표현이 단일 결합된 질소 원자에서 종결될 때마다, 그 기는 달리 나타내지 않는 한 -NH 기를 나타낸다. 유사하게, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자(들)는 원자가를 완성하거나 안정성을 제공하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자의 지식의 관점에서 필요한 경우에 존재하는 것으로 내포되고 간주된다.
특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 지칭된 경우에는, 최종 언급된 기는 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 다른 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있음을 지칭한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 어느 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 무한히 부가되는 추가의 치환기를 갖는 치환기를 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 헤테로알킬 기 등에 의해 추가로 치환된, 그 자체로 치환된 아릴로 치환된, 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴 기)는 본원에 포함되도록 의도된 것은 아니다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하도록 의도된 것은 아니다. 이러한 허용될 수 없는 치환 패턴은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기는 그 자체로 비치환된다.
일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 추가 실시양태에서, "치환된 시클로알킬"은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 지칭하고; "치환된 헤테로시클릴"은 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로, 옥소 및 히드록실을 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로시클릴 기를 지칭하고; "치환된 아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 아릴 기를 지칭하고; "치환된 헤테로아릴"은 할로, 알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 시아노를 포함하는 1개 이상의 치환기를 갖는 헤테로아릴 기를 지칭하고, "치환된 술포닐"은 기 -S(O)2R이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되든 상관없이 및 호변이성질체 중에서의 평형의 특성에 상관없이, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것들이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 환자의 대사 연구, 반응 동력학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서 또는 방사성 치료에서 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화합물을 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 본원에 제공된 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 화합물 내의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
용어 주어진 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 주어진 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 모노, 디 또는 트리 시클로알킬 아민, 모노, 디 또는 트리 아릴아민 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보조 활성 성분은 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자가 중수소 원자 또는 D에 의해 대체될 수 있고, 여기서 n은 분자 내 수소 원자의 수인, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물이 또한 제공된다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중수소 원자는 수소 원자의 비-방사성 동위원소이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 포유동물에의 투여 시 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 반감기를 증가시키는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소 원자가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하기에 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성 제약상 허용되는 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인지할 것이다.
"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용으로 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.
"전구약물"은 인간 신체에의 투여 시 일부 화학적 또는 효소적 경로에 따라 생물학적 활성 모 약물로 전환되는 약물의 생물학적 불활성 유도체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 혼합물의 광학 이성질체, 라세미체 또는 그의 다른 혼합물이 제공된다. 이러한 상황에서, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 즉, 광학 활성 형태는 비대칭 합성에 의해 또는 라세미체의 분해에 의해 수득될 수 있다. 라세미체의 분해는, 예를 들어, 통상적인 방법 예컨대 분해제의 존재 하에서의 결정화 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 히드록시아미딘 화합물의 Z- 및 E- 형태 (또는 시스- 및 트랜스- 형태)가 또한 제공된다. 특히, 단지 하나의 명칭이 탄소-탄소 이중 결합 뿐만 아니라 히드록시아미딘 결합 둘 다에 명명되더라도 Z- 및 E- 형태가 포함된다.
키랄성이 명시되지 않았지만 존재하는 경우, 실시양태는 특정 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태; 또는 이러한 화합물(들)의 라세미 또는 비라세미 혼합물에 관한 것으로 이해된다.
"거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 1:1이 아닌 비에서의 거울상이성질체의 혼합물은 "비라세미" 혼합물이다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
"회전장애이성질체"는 단일 결합에 대한 장애 회전으로 인해 발생하는 입체이성질체이며, 여기서 결합에 대한 회전에 대한 장벽은 개별 입체이성질체의 단리를 가능하게 하기에 충분히 높다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물을 포함하는 본원에 제공된 조성물은 라세미 혼합물 또는 1종의 거울상이성질체를 거울상이성질체 과잉률로 함유하는 혼합물 또는 단일 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 각각의 및 모든 이성질체 형태가 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 같이 명백하게 본원에 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물의 킬레이트, 비-공유 착물 및 그의 혼합물이 또한 제공된다. "킬레이트"는 2개 (또는 그 초과)의 지점에서의 금속 이온에 대한 화합물의 배위에 의해 형성된다. "비-공유 착물"은 화합물과 또 다른 분자 사이에 공유 결합이 형성되지 않는, 화합물과 상기 분자의 상호작용에 의해 형성된다. 예를 들어, 반 데르 발스 상호작용, 수소 결합 및 정전기적 상호작용 (이온 결합으로 또한 불림)을 통해 착물화가 발생할 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1개 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 상태를 억제하는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태로부터 유발되는 1종 이상의 증상을 감소시키고/거나, 질환 또는 상태의 정도를 저하시키는 것); b) 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 임상 증상의 발생을 저속화 또는 정지시키는 것 (예를 들어, 질환 또는 상태를 안정화시키고/거나, 질환 또는 상태의 악화 또는 진행을 방지 또는 지연시키고/거나, 질환 또는 상태의 확산 (예를 들어, 전이)을 방지 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴행을 유발하는 것 (예를 들어, 질환 상태를 호전시키고/거나, 질환 또는 상태의 부분 또는 전체 완화를 제공하고/거나, 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 질환의 진행을 지연시키고/거나, 삶의 질을 증가시키고/거나, 생존을 연장시키는 것).
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 상태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태의 위험 또는 가족력이 있는 대상체 (인간 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었거나 대상일 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체 또는 혼합물에 대한 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 진행의 저속화를 제공하기 위해 대상체에게 투여되는 경우에 치료를 실시하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료 유효량은 α4β7 인테그린 활성의 억제에 반응하는 질환 또는 상태의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 치료 유효량은 대상체, 치료될 질환 또는 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 상태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "억제"는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 감소를 나타낸다. "α4β7 인테그린의 활성의 억제" 또는 그의 변형은 본 출원의 화합물의 부재 하의 α4β7 인테그린의 활성에 비해 본 출원의 화합물의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 α4β7 인테그린의 활성의 감소를 지칭한다. "α4β7 인테그린의 억제"는 본원에 기재된 화합물의 부재 하의 α4β7 인테그린의 활성에 비해 본원에 기재된 화합물의 존재에 대한 직접 또는 간접 반응으로서의 α4β7 인테그린 활성의 감소를 지칭한다. 일부 실시양태에서, α4β7 인테그린 활성의 억제는 치료 전에 동일한 대상체에서 또는 치료를 받지 않는 다른 대상체에서 비교될 수 있다.
화합물
α4β7 인테그린의 억제제로서 기능하는 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00003
여기서
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR10 및 N으로부터 선택되고;
X3 및 X5는 각각 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
각각의 X4는 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
R1은 -L-A1, -L-A2, -L-A3, 및 -L-A4로부터 선택되고;
L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 A1, A2, A3, 또는 A4에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
A2는 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 및 임의로 1 또는 2개의 C(O)를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A3은 5-10원 시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A4는 -NRa1Ra2이고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)vRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)vNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 독립적으로 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2, 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-6할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb3은 C1-4알킬렌이고;
Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb5의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R7은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R8은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
여기서 R9의 각각의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R9는 R8에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, -C(O)Rb1, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8-원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나;
또는 동일하거나 또는 인접한 원자에 부착되어 있는 2개의 R10은 C3-12시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-10원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R11은 독립적으로 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R11의 각각의 C1-4알킬, -C(O)Rb1, 및 C1-4할로알킬은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R10 및 R11, 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 3-12원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
v는 1 및 2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR10 및 N으로부터 선택되고;
X3 및 X5는 각각 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
각각의 X4는 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
R1은 A1, A2, 및 A3으로부터 선택되고;
A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
A2는 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 및 임의로 1 또는 2개의 C(O)를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
A3은 5-10원 시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환되고;
여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 -O-C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 -O-C3-8시클로알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 히드록실, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C1-6할로알콕실로부터 선택되고;
각각의 R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R5는 H이고;
R4는 H, 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)vRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)vNRb1Rb2, C6-10아릴, C3-10시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4의 각각의 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실은 독립적으로 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 시아노, 아지도, 옥소, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-6시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R4의 각각의 C6-10아릴, C3-10시클로알킬, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-10원 헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-6할로알킬은 독립적으로 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rb5는 독립적으로 히드록실, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb5의 각각의 C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb3은 C1-4알킬렌이고;
Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rb6은 독립적으로 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴이고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
R7은 H이고;
R8은 H이고;
R9는 H이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택되거나;
또는 동일하거나 또는 인접한 원자에 부착되어 있는 2개의 R10은 C3-10시클로알킬을 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 H, -C(O)Rb1, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬 및 C1-4할로알킬은 독립적으로 할로, 히드록실, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
v는 1 및 2로부터 선택되는 것인
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서,
R4는 H, -NRb1Rb2, -NRb1S(O)vRb4, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-10원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R4의 4-10원 헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rb는 독립적으로 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, 및 C1-8할로알킬로부터 선택되고;
Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-8할로알킬은 독립적으로 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rb5는 독립적으로 C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb5의 각각의 C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C3-6시클로알킬 및 페닐은 독립적으로 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rb6은 독립적으로 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Y 및 Z에 의해 형성된 고리는
Figure 112021060743399-pct00004
로부터 선택되고; 여기서 *는 R1에 대한 부착 지점을 나타내고; 여기서 각각의 기는 1 내지 7개의 R10으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 -NRa1Ra2로부터 선택되고; 여기서 R10의 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, Y 및 Z에 의해 형성된 고리는
Figure 112021060743399-pct00005
이고, 여기서 *는 R1에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Y 및 Z에 의해 형성된 고리는
Figure 112021060743399-pct00006
이다.
또한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00007
X3, X4, X5, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00008
여기서 u는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00009
여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00010
여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00011
여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (If)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00012
여기서 각각의 R22는 독립적으로 H 및 Ra로부터 선택되고; 여기서 r은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ig)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00013
여기서 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR22 및 N으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5 중 적어도 1개는 CR22이고; 여기서 R22는 H 및 Ra로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ih)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00014
여기서 각각의 V1, V2, 및 V3은 독립적으로 CR22 및 N으로부터 선택되고, 단 V1, V2, 및 V3 중 적어도 1개는 CR22이고; 여기서 R22는 H 및 Ra로부터 선택된다. Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ii)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00015
Rb1, Rb2, Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ij)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00016
여기서 W1은 CR31 및 N으로부터 선택되고; W2은 CR31R31, NR32, O, 및 S(O)2로부터 선택되고; 각각의 R31은 독립적으로 H 및 Rb로부터 선택되고; R32는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; t는 0 또는 1이다. Rb, Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Ik)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00017
Rb4, Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (Im)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00018
Y, Z, X1, X2, X3, X4, X5, n, Ra, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R22, 및 r은 상기와 같이 정의된다.
또한 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00019
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00020
Rb1, Rb2, R1, R2, R3, R5, R6, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIb)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00021
여기서 W1은 CR31, 및 N으로부터 선택되고; W2은 CR31R31, NR32, O, 및 S(O)2로부터 선택되고; 각각의 R31은 독립적으로 H, 및 Rb로부터 선택되고; R32는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고; t는 0 또는 1이다. Rb, R1, R2, R3, R5, R6, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIc)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00022
Rb4, R1, R2, R3, R5, R6, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IId)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00023
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00024
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IIIa)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00025
여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00026
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00027
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (VI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00028
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00029
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00030
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00031
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (X)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00032
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (XI)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00033
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (XII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00034
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (XIII)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00035
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (XIV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00036
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
또한 화학식 (XV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112021060743399-pct00037
여기서 X1, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CR10이다. 일부 실시양태에서, X1은 CR10이고, X2는 N이다. 일부 실시양태에서, X1은 N이고, X2는 CR10이다. 일부 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CR10이고, 각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CR10이고, 각각의 R10은 독립적으로 H, F, Cl, 시아노, 히드록실, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X3, X4, 및 X5는 각각 독립적으로 O, NR11, S, 및 C(R10)2로부터 선택되고, 단 X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 C(R10)2이다.
일부 실시양태에서, 2개의 R10은 Y 고리에 융합된 시클로프로필을 형성한다. 일부 실시양태에서, 2개의 R10은 7-8원 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 7-8원 가교된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서, 각각의 X1 및 X2는 CH이다.
일부 실시양태에서, L은 결합이고 R1은 -L-A1, -L-A2, 및 -L-A3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1이 -L-A4인 경우에, L은 결합이다.
일부 실시양태에서, A1, A2, 또는 A3은 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 피리디노닐, 퀴놀리노닐, 이소퀴놀리노닐, 퀴나졸린디오닐, 피라지노닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리다지노닐, 퀴나졸리노닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로시클로펜타[b]피리디노닐, 나프티리디노닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 및 크로메노닐로부터 선택되고, 여기서 이들 각각은 독립적으로 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00038
이고, 여기서 각각의 V1, V2, 및 V3은 독립적으로 CR22 및 N으로부터 선택되고, 단 V1, V2, 및 V3 중 적어도 1개 CR22이고; 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00039
이고, 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00040
이고, 여기서 각각의 Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR22, 및 N으로부터 선택되고, 단 Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5 중 적어도 1개는 CR22이고; 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00041
이고, 여기서 u는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00042
이고, 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00043
이고, 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00044
이고, 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00045
이고, 여기서 R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00046
이고, 여기서 r은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고, R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00047
로부터 선택되고 여기서 r은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고, R22는 H, 및 Ra로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00048
로부터 선택되고; 여기서 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00049
로부터 선택되고; 여기서 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00050
로부터 선택되고; 각각의 R1은 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, CN, -OH, NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, -O-C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, OH, CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, -N(CH3)2, -CH3, -OCH3, 및 -CF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, -S(O)2-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, -O-C3-6시클로알킬, -O-(3-6원 헤테로시클릴), 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 -O-C3-6시클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은 1 내지 3개의 Ra로 치환되고, 각각의 Ra는 독립적으로 F, Cl, Br, 시아노, 히드록실, -NH2, -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CH2F, -OCH2CHF2, -OCH2CF3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3,
Figure 112021060743399-pct00051
, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, -O-시클로프로필, -O-CH2-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-CH2시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-CH2시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-CH2시클로헥실, 및 -O-페닐로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00052
Figure 112021060743399-pct00053
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00054
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00055
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure 112021060743399-pct00056
이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 -O-C3-8시클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Ra는 F, Cl, Br, 시아노, -CH3, -CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCD3, -OCH2CH3, OCF3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 시클로프로필, 및 -O-시클로프로필로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, -NRb1Rb2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F, Cl, 시아노, 히드록실, -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, 시클로프로필, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -NH2, 및 -N(CH3)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 -CH3, -CD3, F, 및 Cl로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 독립적으로 F 또는 Cl이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 F이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R2 및 R6은 Cl이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R5는 독립적으로 H, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R3 및 R5는 H이다.
일부 실시양태에서, R4는 H, -NRb1Rb2, -NRb1S(O)vRb4, 및 N, O, S, 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 -NRb1Rb2이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NHRb2이고, 여기서 Rb2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 4-6원 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릴로부터 선택된다.
일부 실시양태 각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-6할로알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H, 및 C1-4알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H, 및 CH3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H이고, Rb2는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 5-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb1은 H이고, Rb2는 C1-6할로알킬이다. 일부 실시양태에서, Rb2는 -C1-5알킬렌-CF3이다. 일부 실시양태에서, Rb2는 -메틸렌-CF3, -에틸렌-CF3, -프로필렌-CF3, -부틸렌-CF3, 및 -펜틸렌-CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb2는 1 또는 2개의 Rb5로 치환된 -C1-5알킬렌-CF3이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb5는 독립적으로 히드록실, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb5는 독립적으로 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 페닐로부터 선택된다. Rb5의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 페닐은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRb1Rb2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rb5는 페닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 테트라히드로피라닐, 및 테트라히드로푸라닐로부터 선택되고; 각각의 Rb5는 F, Cl, CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3로부터 선택된 1개 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, Rb5는 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb5는 F, Cl, CN, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb5는 F, Cl, CN, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, Rb5는 비치환된 페닐이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00057
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00058
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00059
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는 1 내지 3개의 Rb로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이고; 각각의 Rb는 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, N, O, S, 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 R4는 4-6원 헤테로시클릴이다. 일부 실시양태에서, R4는 N, O, S, 및 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-10원 포화 고리
Figure 112021060743399-pct00060
이다.
일부 실시양태에서, R4는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 및 피롤리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는 F, Cl, CN, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된 5-6원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00061
로부터 선택되고; 각각의 R4는 할로, OH, CN, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00062
로부터 선택되고; 각각의 R4는 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 Rb로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는,
Figure 112021060743399-pct00063
로부터 선택되고; 각각의 R4는 F, Cl, OH, CN, NH2, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, C3-6시클로알킬, 및 -CH2C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00064
로부터 선택되고, 여기서 각각의 R4는 F, Cl, 히드록실, 시아노, -CH3, -CH(CH3)2, CH2CF3, 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00065
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00066
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00067
이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NRb1S(O)vRb4이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NHS(O)2Rb4이고, Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, Rb4는 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 페닐로부터 선택된다. 페닐은 할로, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리디닐로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 피리디닐은 F, 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, R4는 -NHS(O)2Rb4이고, Rb4는 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 및 페닐로부터 선택되고; 여기서 페닐은 할로, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피리디닐 또는 트리아졸릴로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00068
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00069
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4는
Figure 112021060743399-pct00070
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R7 및 R8은 H이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R7, R8, R10 및 R11은 H이다.
일부 실시양태에서, R9는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2C(O)N(CH3)2, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -CH2-O-C(O)CH3, -(CH2)2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)C(CH)3, -(CH2)2-O-C(O)C(CH)3, -CH2-O-C(O)-O-CH3, -CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(O)-O-C(CH3)3, -(CH2)2C(O)CH3,
Figure 112021060743399-pct00071
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 H, -CH2-O-C(O)C(CH)3, -CH(CH3)-O-C(O)-O-CH3,
Figure 112021060743399-pct00072
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 H이다.
일부 실시양태에서, R9는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R9는 프로필이다.
일부 실시양태에서, R9는 H이다. 일부 실시양태에서, R9는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 R9의 C1-6알킬은 할로, -NRa1Ra2, -C(O)NRa1Ra2, -O-C(O)-C1-4알킬, -O-C(O)-O-C1-4알킬, -O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, 및 N 및 O로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고, 여기서 R9의 C3-8시클로알킬, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여하는 경우, R9 에스테르는 R9가 H인 화합물을 화학 반응(들), 효소 촉매된 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과로서 생성한다. 일부 실시양태에서, R9가 H가 아닌 화합물은 전구약물일 수 있다.
일부 실시양태에서, R9는 R8에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성한다. 일부 실시양태에서, 5원 헤테로시클릴은 C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 5원 헤테로시클릴은 CH3, CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 치환된다. 일부 실시양태에서, 5원 헤테로시클릴은 페닐로 치환되고, 페닐은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10은 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R10은 H이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, -C(O)CH3, -CH3, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R11은 독립적으로 H, -CH3, 및 -C(O)CH3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, q는 1이다. 일부 실시양태에서, q는 2이다.
일부 실시양태에서, r은 1, 2, 및 3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, r은 3이다.
일부 실시양태에서, t는 0이다. 일부 실시양태에서, t는 1이다.
일부 실시양태에서, u는 1, 2, 및 3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, u는 3이다.
일부 실시양태에서, v는 2이다.
일부 실시양태에서, 각각의 V1, V2 및 V3은 독립적으로 CR22 또는 N이고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각각의 V1, V2 및 V3은 독립적으로 CR22 또는 N이고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, V1은 N이고, 각각의 V2 및 V3은 독립적으로 CR22이다. 일부 실시양태에서, V1은 N이고, 각각의 V2 및 V3은 독립적으로 CR22이고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H, 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, V1은 N이고, 각각의 V2 및 V3은 독립적으로 CR22이고, 여기서 각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, 및 -OCF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, W1은 N이고, W2은 O이다. 일부 실시양태에서, W1은 N이고, W2은 CH2이다. 일부 실시양태에서, W1은 N이고, W2은 S(O)2이다. 일부 실시양태에서, 각각의 Rb는 독립적으로 F, OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, 및 -CF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Y1, Y2, Y3, Y4, 및 Y5 중 적어도 1개는 N이다. 일부 실시양태에서, Y1은 N이고; 각각의 Y2, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR22이다. 일부 실시양태에서, Y2는 N이고; 각각의 Y1, Y3, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR22이다. 일부 실시양태에서, Y3은 N이고; 각각의 Y1, Y2, Y4, 및 Y5는 독립적으로 CR22이다. 일부 실시양태에서, Y4는 N이고; 각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y5는 독립적으로 CR22이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y5는 N이고; 각각의 Y1, Y2, 및 Y3은 독립적으로 CR22이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 1-113으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 실시예 114-205로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060743399-pct00073
Figure 112021060743399-pct00074
Figure 112021060743399-pct00075
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060743399-pct00076
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060743399-pct00077
이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은
Figure 112021060743399-pct00078
이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 개시된 기 (예를 들어, R1)의 각각의 및 모든 실시양태가 각각의 나머지 기 (예를 들어, R4, R9, X3 등)의 임의의 다른 실시양태와 조합되어 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 완전한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 용매화물, 또는 호변이성질체를 생성할 수 있으며, 이들 각각은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주됨을 인지한다.
약어 및 두문자어 목록
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화합물의 치료 용도
본원에 기재된 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내부와 같이 살아있는 개체 내부를 의미한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 시험관내 세포 배양물 및 개체로부터 수득된 유체 또는 조직 샘플을 포함한 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 예시적인 조직 샘플은 종양 및 그의 생검물을 포함한다. 이러한 문맥에서, 화합물은 치유 및 실험적 목적을 포함한 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 파라미터에 대한 α4β7 인테그린 억제제의 투여의 최적 스케줄 및/또는 투여를 결정하기 위해 생체외 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 수집된 정보는 실험적 목적을 위해 또는 클리닉에서 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 사용될 수 있다. 화합물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 하기 기재되거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 선택된 화합물은 인간 또는 비-인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투여량을 검사하기 위해 추가로 특징화될 수 있다. 이러한 특성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 검사될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Im), 화학식 (II), 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (VI), 화학식 (VII), 화학식 (VIII), 화학식 (IX), 화학식 (X), 화학식 (XI), 화학식 (XII), 화학식 (XIII), 화학식 (XIV), 화학식 (XV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 또는 중수소화 유사체는 α4β7 인테그린 활성의 억제에 반응성이거나 또는 반응성인 것으로 여겨지는 질환 상태, 장애 및 상태 (또한 집합적으로 "적응증"으로 지칭됨)를 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 α4β7 인테그린의 활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 과도한 또는 파괴성 면역 반응 또는 세포, 예컨대 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하거나, 면역억제를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 α4β7 인테그린의 억제제로서 유용한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 염증성 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린을 억제함으로써 치료에 적용가능한 환자에서의 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 화합물이 제공된다. 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 질환 또는 상태는 고형 종양, 당뇨병, 염증성 질환, 이식편 대 숙주 질환, 원발성 경화성 담관염, HIV, 자가면역 질환, 염증성 장 질환 (IBD), 알콜성 간염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 루푸스 신염을 포함한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 환자에서의 염증성 질환 또는 상태의 치료에 유용한 본원에 기재된 화합물이 제공된다.
"투여하는" 또는 "투여"는 1종 이상의 치료제를 환자에게 전달하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 투여는 본원에 기재된 화합물이 요법을 필요로 하는 환자에게 투여되는 유일한 활성 성분인 단독요법이다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 2종 이상의 치료제가 치료 과정 동안 함께 전달되도록 하는 공-투여이다. 일부 실시양태에서, 2종 이상의 치료제는 단일 투여 형태 또는 "조합된 투여 단위"로 공동-제제화되거나 또는 개별적으로 제제화되고, 후속적으로 조합된 투여 단위로 조합될 수 있으며, 이는 전형적으로 단일 또는 이중층 정제 또는 캡슐로서 정맥내 투여 또는 경구 투여를 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물을 그를 필요로 하는 인간 환자에게 유효량, 예컨대 상기 화합물의 용량당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시양태에서, 유효량은 용량당 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 또는 약 100 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제를 그를 필요로 하는 인간 환자에게 화합물에 대한 용량에 대하여 화합물 또는 제제의 용량당 각 작용제의 유효량, 독립적으로 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 용량당 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 독립적으로 용량당 화합물당 약 1 mg 내지 약 100 mg이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 화합물의 조합 치료의 유효량은 각각의 성분에 대해, 용량당 각각 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 200 mg 또는 약 500 mg이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용량 및/또는 본원에 기재된 화합물의 용량 및/또는 추가의 치료제의 용량의 조합을 1일에 1회, 1일에 2회, 또는 1일에 3회 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용량 및/또는 추가의 치료제의 용량을 화합물당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 로딩 용량으로서 제1일 및 최대 1달 동안 매일 또는 격일 또는 매주 투여한 다음, 이어서 본원에 기재된 화합물 및/또는 1종 이상의 추가의 치료제 또는 요법의 정기 요법을 투여한다. 유지 용량은 다중 성분 약물 요법의 각 성분에 대해 1일에 1회, 1일에 2회, 1일에 3회, 또는 매주 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg이다. 검증된 관리 제공자 또는 치료 의사는 어느 용량 요법이 특정한 환자 또는 특정한 제시 상태에 대해 최적인지 알고 있으며, 그 환자를 위한 적절한 치료 요법 결정을 내릴 것이다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 검증된 관리 제공자는 환자의 특정한 필요에 맞추기 위해 본원에 기재된 화합물 및/또는 추가의 치료제(들)의 용량 요법을 조정할 수 있다. 따라서, 실제로 투여되는 본원에 기재된 화합물의 용량의 양 및 추가의 치료제의 용량의 양은 치료될 상태(들), 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 (예를 들어, 염 또는 유리 염기) 및 그의 상대 활성, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함한 관련 환경을 고려하여 통상적으로 의사에 의해 결정될 것이다.
공-투여는 또한 성분 약물의 용량, 예를 들어 1종 이상의 본원에 기재된 화합물의 용량 및 1종 이상의 추가의 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5) 치료제(들)의 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 1종 이상의 본원에 기재된 화합물의 용량 및 1종 이상의 추가의 치료제(들)의 용량의 이러한 조합물은 동시에 또는 각각의 작용제 또는 조합물의 약동학적 및/또는 약역학적 특성에 따라 각각의 투여의 합리적인 기간 (예를 들어, 약 1분 내지 24시간) 내에 순차적으로 (차례로) 투여될 수 있다. 공-투여는 또한 치료 요법의 작용제가 고정된 투여 또는 조합된 투여 매질, 예를 들어 고체, 액체 또는 에어로졸 중에서 조합가능한 고정 조합물을 사용한 치료를 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 약물 또는 약물 성분을 제조하고/거나 투여하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 일부 실시양태는 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 제제를 투여하는 것 예컨대 예를 들어 키트를 통하여 투여하는 것을 포함하는, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법이다. 검증된 관리 제공자가 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물(들) 중 임의의 것 또는 화합물의 조합을 투여하거나 또는 그의 투여를 지시할 것으로 이해될 것이다.
"정맥내 투여"는 직접 정맥으로, 또는 "정맥내로" 물질을 투여하는 것이다. 다른 투여 경로와 비교하여, 정맥내 (IV) 경로는 신체 전반에 걸쳐 유체 및 의약을 전달하기 위한 보다 빠른 방법이다. 주입 펌프는 전달되는 의약의 유량 및 총량에 대한 정밀 제어를 가능하게 할 수 있다. 그러나, 유량의 변화가 심각한 결과를 갖지 않을 경우 또는 펌프가 이용가능하지 않을 경우에, 점적은 종종 단순하게 백을 환자의 수준보다 높게 위치시키고 속도를 조절하기 위해 클램프를 사용함으로써 유동되도록 둔다. 대안적으로, 신속 주입기는 환자가 높은 유량을 요구하고 IV 접근 장치가 이를 수용하기에 충분히 큰 직경의 것일 경우에 사용될 수 있다. 이는 유체 주위에 위치시켜 유체를 환자에게 강제하는 팽창가능한 커프 또는 주입되는 유체를 또한 가열할 수도 있는 유사한 전기 장치이다. 환자가 오로지 특정 시간에만 의약을 요구할 경우, 간헐적 주입이 사용되며, 이는 추가의 유체를 요구하지 않는다. 이는 정맥내 점적 (펌프 또는 중력 점적)에서와 동일한 기술을 사용할 수 있으나, 의약의 완전 용량이 제공된 후, 튜브가 IV 접근 장치로부터 분리된다. 일부 의약은 또한 IV 푸시 또는 볼루스에 의해 제공되며, 이는 시린지가 IV 접근 장치에 연결되고 의약이 직접 주입됨 (정맥을 자극할 수 있거나 너무 빠른 효과를 유발할 수 있을 경우에, 천천히)을 의미한다. 의약이 IV 튜브의 유체 스트림 내로 주입되면, 이것이 튜브로부터 환자에게 도달함을 보장하는 일부 수단이 존재해야 한다. 통상적으로 이것은 유체 스트림을 정상적으로 흐르게 하여 이에 따라 의약을 혈류로 전달하도록 함으로써 달성되지만, 그러나, 제2 유체 주입은 때때로 플러시로서 사용되어, 주입 후 의약을 혈류 내로 보다 신속하게 밀어낼 수 있도록 한다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 IV 투여에 의해 단독으로 또는 경구 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
"경구 투여"는 물질이 구강을 통해 섭취되는 투여 경로이고, 협측, 구순하 및 설하 투여, 뿐만 아니라 경장 투여 및 예를 들어 튜브를 통해 수행되어 의약이 구강 점막 중 어느 곳과도 직접 접촉하지 않는 경우가 아니라면 기도를 통한 것을 포함한다. 치료제의 경구 투여를 위한 전형적인 형태는 정제 또는 캡슐의 사용을 포함한다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물(들) 또는 화합물의 조합은 경구 경로에 의해 단독으로 또는 IV 또는 비경구 경로에 의해 치료 요법의 특정 성분의 투여와 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 조건의 치료에 유용하다. 적어도 부분적으로 α4β7 인테그린에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 비제한적 예는 비제한적으로 여드름, 산-유발 폐 손상, 애디슨병, 부신 증식증, 부신피질 기능부전, 성인-개시 스틸병, 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 연령-관련 황반 변성, 노화, 알콜성 간염, 알콜성 간 질환, 알레르겐-유발 천식, 알레르기성 기관지폐, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기, 알레르기성 뇌척수염, 알레르기성 신경염, 동종이식편 거부, 탈모증, 원형 탈모증, 알츠하이머병, 아밀로이드증, 근위축성 측삭 경화증, 협심증, 혈관부종, 혈관섬유종, 무한성 외배엽 이형성증-ill, 항-사구체 기저막 질환, 항원-항체 복합체 매개 질환, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 아프타성 구내염, 충수염, 관절염, 복수, 아스페르길루스증, 천식, 아테롬성동맥경화증, 아테롬성동맥경화판, 아토피성 피부염, 위축성 갑상선염, 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈 (면역 범혈구감소증, 발작성 야간 혈색소뇨), 자가면역 다발내분비병증, 자가면역 혈소판감소증 (특발성 혈소판감소성 자반증, 면역-매개 혈소판감소증), 자가면역 간염, 자가면역 갑상선 장애, 자가염증성 질환, 요통, 바실루스 안트라시스 감염, 베체트병, 벌 쏘임-유발 염증, 베체트 증후군, 벨 마비, 베릴륨중독증, 블라우 증후군, 골통, 세기관지염, 수포성 유천포창 (BP) 천식, 화상, 윤활낭염, 심장 비대, 손목 터널 증후군, 캐슬만병, 이화 장애, 백내장, 복강 질환, 뇌 동맥류, 화학적 자극제-유발 염증, 맥락망막염, 지방이영양증 및 승온 (CANDLE) 증후군을 동반한 만성 비정형 호중구성 피부병, 만성 심부전, 미숙아 만성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 만성 췌장염, 만성 전립선염, 만성 재발성 다초점성 골수염, 반흔성 탈모증, 결장염, 복합 부위 통증 증후군, 기관 이식의 합병증, 결막염, 결합 조직 질환, 접촉성 피부염, 각막 이식 신생혈관화, 각막 궤양, 크론병, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 피부 홍반성 루푸스 (CLE), 크립토코쿠스증, 낭성 섬유증, 인터류킨-1 수용체 길항제의 결핍 (DIRA), 피부염, 피부염 내독소혈증, 피부근염, 당뇨병성 황반 부종, 게실염, 습진, 뇌염, 자궁내막증, 내독소혈증, 호산구성 폐렴, 상과염, 수포성 표피박리증, 다형성 홍반, 적모구감소증, 식도염, 가족성 아밀로이드성 다발신경병증, 가족성 한랭 두드러기, 가족성 지중해열, 태아 성장 지연, 섬유근육통, 누공 크론병, 식품 알레르기, 거대 세포 동맥염, 녹내장, 교모세포종, 사구체 질환, 사구체 신염, 사구체신염, 글루텐-감수성 장병증, 통풍, 통풍성 관절염, 이식편-대-숙주 질환 (GVHD), 육아종성 간염, 그레이브스병, 성장판 손상, 길랑-바레 증후군, 장 질환, 탈모, 하시모토 갑상선염, 두부 손상, 두통, 청각 상실, 심장 질환, 혈관종, 용혈성 빈혈, 혈우병성 관절, 헤노흐-쇤라인 자반증, 간염, 유전성 주기성 발열 증후군, 결합 조직의 유전적 장애, 대상 포진 및 심플렉스, 화농성 한선염 (HS), 고관절 치환술, 호지킨병, 헌팅톤병, 유리질 막 질환, 과민성 염증 반응, 고암모니아혈증, 고칼슘혈증, 고콜레스테롤혈증, 과다호산구성 증후군 (HES), 회귀열을 동반한 고이뮤노글로불린혈증 D (HIDS), 과민성 폐장염, 비대성 골 형성, 형성부전성 및 다른 빈혈, 형성부전성 빈혈, 어린선, 특발성 탈수초성 다발신경병증, 특발성 염증성 근병증 (피부근염, 다발근염), 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소성 자반증, 이뮤노글로불린 신병증, 면역 복합체 신염, 면역 혈소판감소성 자반증 (ITP), 색소실조증 (IP, 블로흐-지멘스 증후군), 감염성 단핵구증, 감염성 질환 예컨대 바이러스성 질환 예컨대 AIDS (HIV 감염), A형, B형, C형, D형, 및 E형 간염, 포진; 염증, CNS의 염증, 염증성 장 질환 (IBD), 하기도의 염증성 질환 예컨대 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 상기도 예컨대 코 및 부비동의 염증성 질환 예컨대 비염 또는 부비동염, 염증성 호흡기도 질환, 염증성 허혈성 사건 예컨대 졸중 또는 심장 정지, 염증성 폐 질환, 염증성 근병증 예컨대 심근염, 염증성 간 질환, 염증성 신경병증, 염증성 통증, 곤충 교상-유발 염증, 간질성 방광염, 간질성 폐 질환, 홍채염, 자극-유발 염증, 허혈/재관류, 관절 치환술, 소아 관절염, 소아 류마티스 관절염, 각막염, 기생충 감염에 의해 유발된 신장 손상, 신장 이식 거부, 렙토스피라증, 백혈구 부착 결핍, 경화성 태선 (LS), 램버트-이튼 근무력 증후군, 뢰플러 증후군, 루푸스, 루푸스 신염, 라임병, 마르팡 증후군 (MFS), 비만 세포 활성화 증후군, 비만세포증, 수막염, 수막종, 중피종, 혼합 결합 조직 질환, 머클-웰스 증후군 (두드러기 난청 아밀로이드증), 점막염, 다발성 기관 손상 증후군, 다발성 경화증, 근육 소모, 근육 이영양증, 중증 근무력증 (MG), 골수이형성 증후군, 심근염, 근염, 코 부비동염, 괴사성 소장결장염, 신생아 발병 다기관 염증성 질환 (NOMID), 신생혈관 녹내장, 신증후군, 신경염, 신경병리학적 질환, 비-알레르겐 유발 천식, 비만, 안구 알레르기, 시신경염, 기관 이식 거부, 오시에르-웨버 증후군, 골관절염, 골형성 부전증, 골괴사, 골다공증, 골관절염, 이염, 산찬상 손발톱비대증, 파제트병, 골의 파제트병, 췌장염, 파킨슨병, 소아 류마티스학, 골반 염증성 질환, 천포창, 심상성 천포창 (PV), 수포성 유천포창 (BP), 심막염, 주기열, 치주염, 복막 자궁내막증, 악성 빈혈 (애디슨병), 백일해, PFAPA (주기열 아프타성 인두염 및 자궁경부 선병증), 인두염 및 선염 (PFAPA 증후군), 식물 자극제-유발 염증, 페포자충 감염, 폐렴, 폐장염, 덩굴 옻나무/우루시올 오일-유발 염증, 다발관절염 노도사, 다발연골염, 다낭성 신장 질환, 다발근육통 류마티스성, 거대 세포 동맥염, 다발근염, 낭염, 재관류 손상 및 이식 거부, 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 폐고혈압, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 직장염, 건선, 심상성 건선, 건선성 관절염, 건선성 표피, 정신사회적 응력 질환, 폐 질환, 폐 섬유증, 폐고혈압, 괴저성 농피증, 화농성 육아종 수정체후 섬유증식증, 화농성 무균 관절염, 레이노 증후군, 라이터병, 반응성 관절염, 신질환, 신장 이식편 거부, 재관류 손상, 호흡 곤란 증후군, 망막 질환, 수정체후 섬유증식증, 레이노 증후군, 류마티스성 심장염, 류마티스성 질환, 류마티스성 열, 류마티스 관절염, 비염, 비염 건선, 장미증, 사르코이드증, 슈니츨러 증후군, 공막염, 경화증, 경피증, 척추측만증, 지루, 패혈증, 패혈성 쇼크, 중증 통증, 세자리 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 실리카-유발 질환 (규폐증), 쇼그렌 증후군, 피부 질환, 피부 자극, 피부 발진, 피부 감작 (접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염), 수면 무호흡, 척수 손상, 척추관 협착, 척추관절병증, 스포츠 손상, 염좌 및 균주, 스티븐스-존슨 증후군 (SJS), 졸중, 지주막하 출혈, 일광화상, 활막 염증, 전신 염증 반응 증후군 (SIRS), 전신 홍반성 루푸스, 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 전신 혈관염, 전신-개시 소아 특발성 관절염, 측두 동맥염, 건염, 건활막염, 혈소판감소증, 갑상샘염, 갑상선염, 조직 이식, 톡소플라스마증, 트라코마, 이식 거부, 외상성 뇌 손상, 결핵, 세관간질성 신염, 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 연관된 주기성 증후군 (TRAPS), 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 제1형 또는 제2형 당뇨병으로부터의 합병증, 궤양성 결장염, 두드러기, 자궁 유섬유종, 포도막염, 포도막망막염, 혈관 재협착, 혈관염, 혈관염 (NHLBI), 백반증, 베게너 육아종증, 및 휘플병을 포함한다.
추가 실시양태에서, 방법은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애의 증상을 완화시키기 위해 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애의 증상을 갖는 포유동물을 확인하고, 포유동물에게 증상을 호전시키기 (즉, 중등도를 경감시키기)에 효과적인 양의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 염증성 질환 또는 LPS 유발 내독소 쇼크이다. 일부 실시양태에서, 질환은 자가면역 질환이다. 특정한 실시양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 중증 근무력증, 류마티스 관절염 (RA), 급성 파종성 뇌척수염, 특발성 혈소판감소성 자반증, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD), 패혈증, 건선, 쇼그렌 증후군, 자가면역 용혈성 빈혈, 천식, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 강직성 척추염, 급성 통풍 및 강직성 척추염, 반응성 관절염, 단일관절성 관절염, 골관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염 또는 건선성 관절염이다. 다른 실시양태에서, 질환은 염증이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 과도한 또는 파괴성 면역 반응, 예컨대 천식, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 루푸스이다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 염증성 장 질환 (IBD)이다. 본원에 사용된 용어 "염증성 장 질환" 또는 "IBD"는 위장관의 염증성 장애를 기재하는 집합적 용어이며, 그의 가장 흔한 형태는 궤양성 결장염 및 크론병이다. 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 IBD의 다른 형태는 전환 결장염, 허혈성 결장염, 감염성 결장염, 화학적 결장염, 현미경적 결장염 (콜라겐성 결장염 및 림프구성 결장염 포함), 비정형 결장염, 가막성 결장염, 전격성 결장염, 자폐 소장결장염, 불확정 결장염, 베체트병, 위십이지장 CD, 공회장염, 회장염, 회결장염, 크론 (육아종성) 결장염, 과민성 장 증후군, 점막염, 방사선 유발 장염, 단장 증후군, 복강 질환, 위 궤양, 게실염, 낭염, 직장염 및 만성 설사를 포함한다.
IBD를 치료 또는 예방하는 것은 IBD의 1종 이상의 증상을 호전 또는 감소시키는 것을 또한 포함한다. 본원에 사용된 용어 "IBD의 증상"은 검출된 증상 예컨대 복통, 설사, 직장 출혈, 체중 감소, 열, 식욕 상실 및 다른 보다 심각한 합병증, 예컨대 탈수, 빈혈 및 영양실조를 지칭한다. 다수의 이러한 증상은 정량 분석 처리된다 (예를 들어 체중 감소, 열, 빈혈 등). 일부 증상은 혈액 시험 (예를 들어, 빈혈) 또는 혈액의 존재 (예를 들어 직장 출혈)를 검출하는 시험으로부터 용이하게 결정된다. 용어 "여기서 상기 증상은 감소된다"는 질환으로부터의 회복 속도 (예를 들어 체중 증가 속도)에 대한 검출가능한 영향을 포함하나 이에 제한되지는 않는 검출가능한 증상의 정성적 또는 정량적 감소를 지칭한다. 진단은 전형적으로 점막의 내시경 관찰 및 내시경 생검 시편의 병리학적 검사에 의해 결정된다.
IBD의 과정은 다양하며, 종종 질환 완화 및 질환 악화의 간헐적 기간과 연관되어 있다. 다양한 방법이 IBD의 질환 활성 및 중증도 뿐만 아니라 IBD를 갖는 대상체에서의 치료에 대한 반응을 특징화하기 위해 기재된 바 있다. 본 방법에 따른 치료는 일반적으로 임의의 질환 활성 수준 또는 정도의 IBD를 갖는 대상체에게 적용가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성의 화합물의 투여에 의해 치료되는 질환 또는 상태는 급성 통풍 및 강직성 척추염, 알레르기성 장애, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 아테롬성동맥경화증, 박테리아 감염, 골암 통증 및 자궁내막증으로 인한 통증, BRAF 저항성 흑색종, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종, 화상, 윤활낭염, 항문부암, 내분비계암, 신장암 또는 요관암 (예를 들어 신세포 암종, 신우 암종), 음경암, 소장암, 갑상선암, 요도암, 혈액암 예컨대 급성 골수성 백혈병, 설암, 자궁경부 암종, 자궁내막 암종, 난관 암종, 신우 암종, 질 암종 또는 외음부 암종, 만성 골수성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병, 만성 통증, 전형적 바터 증후군, 감기 결막염, 관상동맥 심장 질환, 피부 또는 안내 흑색종, 피부염, 월경곤란증, 습진, 자궁내막증, 가족성 선종성 폴립증, 섬유근육통, 진균 감염, 통풍, 부인과 종양, 자궁 육종, 난관 암종, 두통, 혈우병성 관절병증, 파킨슨병, AIDS, 대상 포진, 호지킨병, 헌팅톤병, 과다프로스타글란딘 E 증후군, 인플루엔자, 홍채염, 소아 관절염, 소아 발병 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 요통 및 경부통, 림프구성 림프종, 근막 장애, 근염, 신경통, 신경변성 장애 예컨대 알츠하이머병, 신경염증성 장애, 신경병증성 통증, 외음부 암종, 파킨슨병, 소아 악성종양, 폐 섬유증 직장암, 비염, 사르코이드증, 연부 조직 육종, 공막염, 피부암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 염좌 및 좌상, 위암, 졸중, 아급성 및 만성 근골격 통증 증후군 예컨대 윤활낭염, 외과 또는 치과 절차, 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염과 연관된 증상, 활막염, 치통, 궤양, 자궁암, 자궁 육종, 포도막염, 혈관염, 바이러스 감염, 바이러스 감염 (예를 들어 인플루엔자) 및 상처 치유를 포함한다.
궤양성 결장염을 갖는 대상체에서의 질환 활성의 평가에 유용한 기준은, 예를 들어 문헌 [Truelove et al. (1955) Br Med J 2:1041-1048]에 기재되어 있다. 이들 기준을 사용하여, 질환 활성은 IBD를 갖는 대상체에서 경도 질환 활성 또는 중증 질환 활성으로서 특징화될 수 있다. 중증 질환 활성에 대한 모든 기준을 충족하지 않으며, 경도 질환 활성에 대한 기준을 초과하는 대상체는 중등도 질환 활성을 갖는 것으로서 분류된다.
본원에 개시된 치료 방법은 또한 질환 과정의 임의의 시점에 적용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 완화 (즉, 불활성 질환) 시간 주기 중인 IBD를 갖는 대상체에게 적용된다. 이러한 실시양태에서, 본 방법은 완화 시간 주기를 연장시킴 (예를 들어, 불활성 질환 기간을 연장시킴)으로써 또는 활성 질환의 발병을 방지, 감소 또는 지연시킴으로써 이익을 제공한다. 다른 실시양태에서, 방법은 활성 질환의 주기 동안 IBD를 갖는 대상체에 적용될 수 있다. 이러한 방법은 활성 질환 주기의 지속기간을 감소시키거나, IBD의 1종 이상의 증상을 감소 또는 호전시키거나 또는 IBD를 치료함으로써 이익을 제공한다.
임상 실시에서 IBD의 치료 효능을 결정하기 위한 방법이 기재된 바 있으며, 예를 들어 하기를 포함한다: 증상 제어; 누공 폐쇄; 요구되는 코르티코스테로이드 요법의 정도; 및 삶의 질에서의 개선. 건강-관련 삶의 질 (HRQL)은, IBD를 갖는 대상체에서 삶의 질을 평가하기 위해 임상 실시에 광범위하게 사용되는 염증성 장 질환 설문지 (IBDQ)를 사용하여 평가될 수 있다. (문헌 [Guyatt et al. (1989) Gastroenterology 96:804-810] 참조). 일부 실시양태에서, 질환 또는 상태는 면역-매개 간 손상, 질환 또는 상태이다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 알콜성 간염이다. 알콜성 간염은 만성 및 활성 알콜 남용을 갖는 대상체에서 발생하는 황달 및 간부전을 특징으로 하는 임상 증후군이다. (문헌 [Akriviadis E. et. al, Ann Gastroenterol. 2016 Apr-Jun; 29(2): 236-237] 참조). 알콜성 간염은 간경변증 및 간 세포의 섬유증을 초래할 수 있다. 글루코코르티코이드 (예를 들어 프레드니솔론) 및 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어 펜톡시필린)는 알콜성 간염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본원의 화합물은 독립적 치료로서 사용되거나 또는 알콜성 간염에 대한 현행 치료와 조합되어 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 제공된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태는 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 루푸스-관련 또는 다른 자가면역 장애 또는 SLE의 증상이다. 전신 홍반성 루푸스의 증상은 관절통, 관절 종창, 관절염, 피로, 탈모, 구내염, 림프절 팽윤, 태양광에 대한 감수성, 피부 발진, 두통, 무감각, 자통, 발작, 시각 문제, 성격 변화, 복통, 오심, 구토, 비정상적 심장 리듬, 객혈 및 호흡 곤란, 반점형 피부 색 및 레이노 현상을 포함한다.
조합 요법
본원에 기재된 화합물을 1종 이상의 추가의 활성제 또는 요법과 조합하여 환자에게 제공하는 치료 방법이 또한 제공된다.
따라서, 일부 실시양태에서, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태, 및/또는 α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태와 공동-존재하거나 그에 의해 악화되거나 촉발되는 질환 또는 증상, 예를 들어 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하는 방법은, 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물을, 적어도 부분적으로 α4β7에 의해 매개되는 질환 또는 상태, α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태에 부수적이거나 그와 공동-존재하는 알레르기성 장애 및/또는 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및/또는 급성 염증성 반응을 치료하는데 유용할 수 있는 추가의 작용제 (예를 들어, 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제)와 임의로 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 제2, 제3, 제4 또는 제5 활성제로의 치료는 본원에 기재된 화합물로의 치료 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 단일 투여 형태로 또 다른 치료제와 조합된다. 본원에 기재된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 적합한 치료제는 본원에 제공된 치료제 또는 본원에 제공된 적어도 1종의 치료제를 포함하는 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 화합물을 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 작용제의 예는 알파-태아단백질 조정제; 아데노신 A3 수용체 길항제; 아드레노메둘린 리간드; AKT1 유전자 억제제; 항생제; 항진균제; ASK1 억제제; ATPase 억제제; 베타 아드레날린수용체 길항제; BTK 억제제; 칼시뉴린 억제제; 탄수화물 대사 조정제; 카텝신 S 억제제; CCR9 케모카인 길항제; CD233 조정제; CD29 조정제; CD3 길항제; CD40 리간드 억제제; CD40 리간드 수용체 길항제; 케모카인 CXC 리간드 억제제; CHST15 유전자 억제제; 콜라겐 조정제; CSF-1 길항제; CX3CR1 케모카인 조정제; 에코바이오틱스; 에오탁신 리간드 억제제; EP4 프로스타노이드 수용체 효능제; F1F0 ATP 신타제 조정제; 파르네소이드 X 수용체 (FXR 및 NR1H4) 효능제 또는 조정제; 분변 미생물총 이식 (FMT); 프랙탈카인 리간드 억제제; 유리 지방산 수용체 2 길항제; GATA 3 전사 인자 억제제; 글루카곤-유사 펩티드 2 효능제; 글루코코르티코이드 효능제; 글루코코르티코이드 수용체 조정제; 구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제; HIF 프롤릴 히드록실라제 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; HLA 부류 II 항원 조정제; 저산소증 유도성 인자-1 자극제; ICAM1 유전자 억제제; IL-1 베타 리간드 조정제; IL-12 길항제; IL-13 길항제; IL-18 길항제; IL-22 효능제; IL-23 길항제; IL-23A 억제제; IL-6 길항제; IL-7 수용체 길항제; IL-8 수용체 길항제; 인테그린 알파-4/베타-1 길항제; 인테그린 알파-4/베타-7 길항제; 인테그린 길항제; 인터류킨 리간드 억제제; 인터류킨 수용체 17A 길항제; 인터류킨-1 베타 리간드; 인터류킨 1 유사 수용체 2 억제제; IL-6 수용체 조정제; JAK 티로신 키나제 억제제; Jak1 티로신 키나제 억제제; Jak3 티로신 키나제 억제제; 락토페린 자극제; LanC 유사 단백질 2 조정제; 백혈구 엘라스타제 억제제; 백혈구 프로테이나제-3 억제제; MAdCAM 억제제; 멜라닌 농축 호르몬 (MCH-1) 길항제; 멜라노코르틴 효능제; 메탈로프로테아제-9 억제제; 마이크로바이옴-표적화 치료제; 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제; 뉴레귤린-4 리간드; NLPR3 억제제; NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제; 핵 인자 카파 B 억제제; 오피오이드 수용체 길항제; OX40 리간드 억제제; 옥시도리덕타제 억제제; P2X7 퓨린수용체 조정제; PDE 4 억제제; 펠리노 상동체 1 억제제; PPAR 알파/델타 효능제; PPAR 감마 효능제; 단백질 fimH 억제제; P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제; Ret 티로신 키나제 수용체 억제제; RIP-1 키나제 억제제; RIP-2 키나제 억제제; RNA 폴리머라제 억제제; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 효능제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제; 줄기 세포 항원-1 억제제; 슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제; SYK 억제제; 조직 트랜스글루타미나제 억제제; TLR-3 길항제; TLR-4 길항제; 톨-유사 수용체 8 (TLR8) 억제제; TLR-9 효능제; TNF 알파 리간드 억제제; TNF 리간드 억제제; TNF 알파 리간드 조정제; TNF 길항제; TPL-2 억제제; 종양 괴사 인자 14 리간드 조정제; 종양 괴사 인자 15 리간드 억제제; Tyk2 티로신 키나제 억제제; 유형 I IL-1 수용체 길항제; 바닐로이드 VR1 효능제; 및 조눌린 억제제, 및 그의 조합을 포함한다.
아데노신 A3 수용체 길항제는 PBF-677을 포함한다.
아드레노메둘린 리간드는 아드레노메둘린을 포함한다.
항생제는 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 메트로니다졸, 반코마이신, 리파마이신, 리팍시민 및 토술플록사신을 포함한다.
ASK1 억제제는 GS-4997을 포함한다.
알파-태아단백질 조정제는 ACT-101을 포함한다.
항-CD28 억제제는 JNJ-3133 및 아바타셉트를 포함한다.
베타 아드레날린수용체 길항제는 NM-001을 포함한다.
BTK 억제제는 GS-4059를 포함한다.
칼시뉴린 억제제는 타크롤리무스 및 시클로스포린을 포함한다.
탄수화물 대사 조정제는 ASD-003을 포함한다.
카텝신 S 억제제는 VBY-129를 포함한다.
CCR9 케모카인 길항제는 CCX-507을 포함한다.
CD233 조정제는 GSK-2831781을 포함한다.
CD29 조정제는 PF-06687234를 포함한다.
CD3 길항제는 NI-0401을 포함한다.
CD4 길항제는 IT-1208을 포함한다.
CD40 리간드 억제제는 SAR-441344 및 레톨리주맙을 포함한다.
CD40 유전자 억제제는 NJA-730을 포함한다.
CD40 리간드 수용체 길항제는 FFP-104, BI-655064를 포함한다.
샤페로닌 결합 이뮤노글로불린 단백질은 IRL-201805를 포함한다.
케모카인 CXC 리간드 억제제는 LY-3041658을 포함한다.
CHST15 유전자 억제제는 STNM-01을 포함한다.
콜라겐 조정제는 ECCS-50 (DCCT-10)을 포함한다.
COT 단백질 키나제 억제제는 GS-4875를 포함한다.
CSF-1 길항제는 JNJ-40346527 (PRV-6527) 및 SNDX-6352를 포함한다.
CX3CR1 케모카인 조정제는 E-6130을 포함한다.
에코바이오틱스는 SER-287을 포함한다.
에오탁신 리간드 억제제는 베르틸리무맙을 포함한다.
EP4 프로스타노이드 수용체 효능제는 KAG-308을 포함한다.
F1F0 ATP 신타제 조정제는 LYC-30937 EC를 포함한다.
프랙탈카인 리간드 억제제는 퀘트몰리맙 (E-6011)을 포함한다.
유리 지방산 수용체 2 길항제는 GLPG-0974를 포함한다.
GATA 3 전사 인자 억제제는 SB-012를 포함한다.
글루카곤-유사 펩티드 2 효능제는 테두글루티드 및 아프라글루티드를 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 효능제는 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 덱사메타손 인산나트륨을 포함한다.
글루코코르티코이드 수용체 조정제/TNF 리간드 억제제는 ABBV-3373을 포함한다.
구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제는 돌카나티드를 포함한다.
HIF 프롤릴 히드록실라제 억제제는 DS-1093 및 AKB-4924를 포함한다.
HIF 프롤릴 히드록실라제-2 억제제/저산소증 유도성 인자-1 자극제는 GB-004를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 억제제는 기비노스타트를 포함한다.
히스톤 데아세틸라제-6 억제제는 CKD-506을 포함한다.
HLA 클래스 II 항원 조정제는 HLA 클래스 II 단백질 조정제를 포함한다.
ICAM1 유전자 억제제는 알리카포르센을 포함한다.
IL-12 길항제는 우스테키누맙 (IL12/IL23)을 포함한다.
IL-13 길항제는 트랄로키누맙을 포함한다.
IL-18 길항제는 GSK-1070806을 포함한다.
IL-22 효능제는 RG-7880을 포함한다.
IL-23 길항제는 틸드라키주맙, 리산키주맙 (BI-655066), 미리키주맙 (LY-3074828), 브라지쿠맙 (AMG-139) 및 PTG-200을 포함한다.
IL-23A 억제제는 구셀쿠맙을 포함한다.
IL-6 길항제는 올로키주맙을 포함한다.
IL-7 수용체 길항제는 OSE-127을 포함한다.
IL-8 수용체 길항제는 클로트리마졸을 포함한다.
인테그린 알파-4/베타-1 길항제는 나탈리주맙을 포함한다.
인테그린 알파-4/베타-7 길항제는 에트롤리주맙 (a4b7/aEb7), 베돌리주맙, 카로테가스트 메틸, TRK-170 (a4b7/a4b1), PN-10943 및 PTG-100을 포함한다.
인테그린 길항제는 E-6007을 포함한다.
인터류킨 리간드 억제제는 비메키주맙 (IL-17A/IL-17F)을 포함한다.
인터류킨 수용체 17A 길항제는 브로달루맙을 포함한다.
인터류킨-1 베타 리간드는 K(D)PT를 포함한다.
인터류킨 1 유사 수용체 2 억제제는 BI-655130을 포함한다.
IL-6 수용체 조정제는 올람키셉트를 포함한다.
JAK 티로신 키나제 억제제는 토파시티닙 (1/3), 페피시티닙 (1/3), TD-3504, TD-1473을 포함한다. Jak1 티로신 키나제 억제제는 WO2008/109943에 개시된 화합물을 포함한다. 다른 JAK 억제제의 예는 AT9283, AZD1480, 바리시티닙, BMS-911543, 페드라티닙, 필고티닙 (GLPG0634), 간도티닙 (LY2784544), INCB039110, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 (CYT0387), NS-018, 파크리티닙 (SB1518), 페피시티닙 (ASP015K), 룩솔리티닙, 토파시티닙 (이전에 타소시티닙), XL019, 우파다시티닙 (ABT-494), 필고티닙, GLPG-0555, SHR-0302 및 브레포시티닙 (PF-06700841) (JAK1/Tyk2)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Jak3 티로신 키나제 억제제는 PF-06651600을 포함한다.
락토페린 자극제는 재조합 인간 락토페린 (VEN-100)을 포함한다.
LanC 유사 단백질 2 조정제는 BT-11을 포함한다.
백혈구 엘라스타제 억제제/백혈구 프로테이나제-3 억제제는 티프렐레스타트를 포함한다.
MAdCAM 억제제는 SHP-647 (PF-547659)을 포함한다.
멜라닌 농축 호르몬 (MCH-1) 길항제는 CSTI-100을 포함한다.
멜라노코르틴 MC1 수용체 효능제는 ASP-3291 및 PL-8177을 포함한다.
메탈로프로테아제-9 억제제는 GS-5745를 포함한다.
마이크로바이옴 조정제는 ABI-M201을 포함한다.
나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제는 플레카나티드를 포함한다.
뉴레귤린-4 리간드는 NRG-4를 포함한다.
NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제는 JNJ-4500을 포함한다.
NLPR3 억제제는 다판수트릴, BMS-986299, SB-414, MCC-950, IFM-514, JT-194, PELA-167, 및 NBC-6을 포함한다.
파르네소이드 X 수용체 (FXR 및 NR1H4) 효능제 또는 조정제는 AGN-242266, 실로펙서 트로메타민 (GS-9674), EDP-305, EYP-001, GNF-5120, MET-409, 니두펙서 (LMB-763), 오베티콜산, TERN-101 및 트로피펙소르를 포함한다.
핵 인자 카파 B 억제제는 테타닉스를 포함한다.
오피오이드 수용체 길항제는 날트렉손 및 IRT-103을 포함한다.
OX40 리간드 억제제는 KHK-4083을 포함한다.
옥시도리덕타제 억제제는 올살라진을 포함한다.
펠리노 상동체 1 억제제는 BBT-401을 포함한다.
P2X7 퓨린수용체 조정제는 SGM-1019를 포함한다.
PDE 4 억제제는 아프레밀라스트를 포함한다.
PPAR 알파/델타 효능제는 엘라피브라노르 (GFT-1007)를 포함한다.
PPAR 감마 효능제는 GED-0507-34-레보를 포함한다.
단백질 fimH 억제제는 시보핌록 (EB-8018)을 포함한다.
P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제는 SEL-K2, AbGn-168H 및 네이훌리주맙을 포함한다.
Ret 티로신 키나제 수용체 억제제는 GSK-3179106을 포함한다.
RIP-1 키나제 억제제는 GSK-2982772를 포함한다.
RIP-2 키나제 억제제는 GSK-2983559를 포함한다.
스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제는 에트라시모드를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제는 오자니모드, 모크라비모드 (KRP-203), 및 BMS-986166을 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제/스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 효능제는 오자니모드를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제는 아미셀리모드 (MT-1303)를 포함한다.
스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제는 OPL-002를 포함한다.
줄기 세포 항원-1 억제제는 암피온 (DMI-9523)을 포함한다.
슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제는 미디스마제를 포함한다.
Syk 억제제는 GS-9876을 포함한다.
조직 트랜스글루타미나제 억제제는 잠필리맙을 포함한다.
TLR-3 길항제는 PRV-300을 포함한다.
TLR-4 길항제는 JKB-122를 포함한다.
톨-유사 수용체 8 (TLR8) 억제제는 E-6887, IMO-4200, IMO-8400, IMO-9200, MCT-465, MEDI-9197, 모톨리모드, 레시퀴모드, VTX-1463 및 VTX-763을 포함한다.
TLR-9 효능제는 코비톨리모드, IMO-2055, IMO-2125, 레피톨리모드, 리테니모드, MGN-1601 및 PUL-042를 포함한다.
TNF 알파 리간드 억제제는 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 인플릭시맙, 골리무맙, DLX-105, 데비오-0512, HMPL-004, CYT-020-TNFQb, 헤마이-007 및 V-565를 포함한다.
TNF 길항제는 AVX-470, 툴리네르셉트 및 에타네르셉트를 포함한다.
TPL-2 억제제는 GS-4875를 포함한다.
종양 괴사 인자 14 리간드 조정제는 AEVI-002를 포함한다.
종양 괴사 인자 15 리간드 억제제는 PF-06480605를 포함한다.
Tyk2 티로신 키나제 억제제는 PF-06826647 및 BMS-986165를 포함한다.
TrkA 수용체 길항제는 SNA-125를 포함한다.
유형 I IL-1 수용체 길항제는 아나킨라를 포함한다.
조눌린 억제제는 라라조티드 아세테이트를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 항-염증제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 항염증제는 NSAID, 비-특이적 및 COX-2 특이적 시클로옥시게나제 효소 억제제, 금 화합물, 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제, 면역억제제 및 메토트렉세이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
NSAID의 예는 이부프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센 및 나프록센 소듐, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐 및 미소프로스톨의 조합물, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 피록시캄, 인도메타신, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 케토프로펜, 소듐 나부메톤, 술파살라진, 톨메틴 소듐 및 히드록시클로로퀸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. NSAID의 예는 또한 COX-2 특이적 억제제 (즉, COX-1에 대한 IC50보다 적어도 50배 더 낮은 IC50로 COX-2를 억제하는 화합물), 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브, 루미라콕시브, 에토리콕시브 및/또는 로페콕시브를 포함한다.
추가 실시양태에서, 항염증제는 살리실레이트이다. 살리실레이트는 아세틸살리실산 또는 아스피린, 소듐 살리실레이트 및 콜린 및 마그네슘 살리실레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
항염증제는 또한 코르티코스테로이드일 수 있다. 예를 들어, 코르티코스테로이드는 코르티손, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트 및 프레드니손으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항염증 치료제는 금 화합물, 예컨대 골드 소듐 티오말레이트 또는 아우라노핀이다.
일부 실시양태에서, 항염증제는 대사 억제제, 예컨대 디히드로폴레이트 리덕타제 억제제, 예컨대 메토트렉세이트 또는 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 레플루노미드이다.
일부 실시양태에서는, 항염증 화합물은 항-C5 모노클로날 항체 (예컨대 에쿨리주맙 또는 펙셀리주맙), TNF 길항제, 예컨대 엔타네르셉트 또는 인플릭시맙 (이는 항-TNF 알파 모노클로날 항체임)이다.
본원에 기재된 화합물을 면역억제제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 레플루노미드, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린 또는 미코페놀레이트 모페틸이다.
본원에 기재된 화합물을 IBD의 치료를 위한 작용제 부류와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 IBD의 치료를 위한 작용제의 부류의 예는 ASK1 억제제, 베타 아드레날린수용체 길항제, BTK 억제제, 베타-글루쿠로니다제 억제제, 브라디키닌 수용체 조정제, 칼시뉴린 억제제, 칼슘 채널 억제제, 카텝신 S 억제제, CCR3 케모카인 길항제, CD40 리간드 수용체 길항제, 케모카인 CXC 리간드 억제제, CHST15 유전자 억제제, 콜라겐 조정제, CSF-1 길항제, 시클로옥시게나제 억제제, 시토크롬 P450 3A4 억제제, 에오탁신 리간드 억제제, EP4 프로스타노이드 수용체 효능제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, 프랙탈카인 리간드 억제제, 유리 지방산 수용체 2 길항제, GATA 3 전사 인자 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 2 효능제, 글루코코르티코이드 효능제, 구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, HLA 부류 II 항원 조정제, IL-12 길항제, IL-13 길항제, IL-23 길항제, IL-6 길항제, IL-6 수용체 조정제, 인터류킨-7 수용체 조정제, IL-7 길항제, IL-8 길항제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 인테그린 알파-E 길항제, 인테그린 길항제, 인테그린 베타-7 길항제, 인터류킨 리간드 억제제, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨-1 베타 리간드, 인터류킨-1 베타 리간드 조정제, IRAK4 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, Jak1 티로신 키나제 억제제, Jak3 티로신 키나제 억제제, LanC 유사 단백질 2 조정제, 리폭시게나제 조정제, MAdCAM 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 멜라노코르틴 효능제, 메탈로프로테아제-9 억제제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제, 뉴레귤린-4 리간드, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, 옥시도리덕타제 억제제, P2X7 퓨린수용체 효능제, PDE 4 억제제, 식세포작용 자극 펩티드 조정제, 칼륨 채널 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 효능제, 단백질 fimH 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제, RNA 폴리머라제 억제제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조정제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 조정제, STAT3 유전자 억제제, 줄기 세포 항원-1 억제제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 자극제, SYK 억제제, TGF 베타 1 리간드 억제제, 티물린 효능제, TLR 길항제, TLR 효능제, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 길항제, 종양 괴사 인자 14 리간드 조정제, 유형 II TNF 수용체 조정제, Tpl 2 억제제 및 조눌린 억제제를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 IBD의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 중수소화 유사체와 조합하여 사용될 수 있는 IBD의 치료를 위한 작용제의 예는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 제공된 것들, 및 ABX-464, 아달리무맙; 알리카포르센, ALLO-ASC-CD, AMG-966, 아나킨라, 아프레밀라스트; 알레쿠엘; AMG-139; 아미셀리모드, ASD-003, ASP-3291, AX-1505, BBT-401, 발살라지드; 베클로메타손 디프로피오네이트; BI-655130, BMS-986184; 부데소니드; CEQ-508; 세르톨리주맙; ChAdOx2-HAV, 덱사메타손 인산나트륨, DNVX-078, 에타네르셉트; 시비네티드; 클로스트리디움 부티리쿰; ETX-201, 골리무맙; GS-4997, GS-9876, GS-4875, GS-4059, 인플릭시맙; 메살라진, HLD-400, LYC-30937 EC; IONIS-JBI1-2.5Rx, JNJ-64304500, JNJ-4447, 날트렉손; 나탈리주맙; 네이훌리주맙, 올살라진; PH-46-A, 프로피오닐-L-카르니틴; PTG-100; 레메스템셀-L; 타크롤리무스; 테두글루티드; 토파시티닙; ASP-1002; 우스테키누맙; 베돌리주맙; AVX-470; INN-108; SGM-1019; PF-06480605; PF-06651600; PF-06687234; RBX-8225, SER-287; 테타닉스; TOP-1288; VBY-129; 99mTc-아넥신 V-128; 베르틸리무맙; DLX-105; 돌카나티드; FFP-104; 필고티닙; 포랄루맙; GED-0507-34-레보; 기비노스타트; GLPG-0974; 이베로가스트; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; 라라조티드 아세테이트; LY-3074828, 미디스마제; 올로키주맙; 오바세이브; P-28-GST; PF-547659; 프레드니솔론; QBECO; RBX-2660, RG-7835; JKB-122; SB-012; STNM-01; 데비오-0512; TRK-170; 주캡사이신; ABT-494; 암피온; BI-655066; 카로테가스트 메틸; 코비톨리모드; 엘라피브라노르; 에트롤리주맙; GS-5745; HMPL-004; LP-02, 오자니모드; 페피시티닙; 퀘트몰리맙 (E-6011); RHB-104; 리팍시민; 틸드라키주맙; 트랄로키누맙; 브로달루맙; 라퀴니모드; 플레카나티드; 비도플루디무스; 및 AZD-058을 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 이식편 대 숙주 질환의 치료를 위한 작용제의 예는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 제공된 것들, 및 [18F]F-AraG, AM-01, 알파 1 항트립신 자극제: AAT-IV 및 CSL-964; 알로세트라, 에파발류킨 알파 (AMG-592), 삼산화비소, ATIR-101, 벨라타셉트, 벨리무맙, 베타 락타마제 조정제: 리박사마제, 보르테조밉, 브렌툭시맙 베도틴, 브리모니딘, 브리모니딘 타르트레이트, 칸나비디올, 시클로스포린, CYP-001, um, 딜라누비셀, 도르나제 알파, DSM-9843, 에쿨리주맙, EDP-1066, 에베롤리무스, 푸레스템, GL-101, 이브루티닙, IMSUT-CORD, IRX-4204, 이톨리주맙, KD-025, MaaT-013, 밀라투주맙, 미조리빈, 미코페놀레이트 모페틸, MSCTC-0010, 날로티마젠 카르말류셀, MET-2, 닐로티닙, 나르소플리맙 (OMS-721), 파크리티닙, PF-05285401, 프로트뮨, QPI-1002, 레메스템셀-L, RGI-2001, 사라틴, SCM-CGH, 시롤리무스, T-알로10, 텔미사르탄, TOP-1288, TZ-101, 보클로스포린; CCR5 케모카인 길항제: 레론리맙 (PRO-140); CD40 리간드 수용체 길항제: 이스칼리맙; 보체 C1s 하위성분 억제제: CE-1145, 수팀리맙, 신리제, BIVV-009; B-림프구 항원 CD20 억제제: 오비누투주맙, 리툭시맙; CASP9 유전자 자극제: 리보젠렉류셀; CD3 길항제 또는 CD7 억제제: T-가드; 보체 C5a 인자 억제제: 올렌달리주맙; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제: 베겔로맙; JAK1/2 티로신 키나제 억제제: 룩솔리티닙; Jak1 티로신 키나제 억제제: 이타시티닙; 인터류킨-2 리간드: 알데스류킨; 인터류킨 22 리간드: F-652; IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제: 바실릭시맙 및 이놀리모맙; IL-6 수용체 효능제: PLX-1; IL-6 수용체 길항제: 클라자키주맙; OX40 리간드 억제제: KY-1005; 이러한 OX40 억제제의 예는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 U.S. 8,450,460에 개시된 화합물임; 신호 전달자 CD24 조정제: CD24-IgFc; 소마토스타틴 수용체 효능제: 티모글로불린; 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제: 포네시모드를 포함한다.
본원에 기재된 화합물을 원발성 경화성 담관염의 치료를 위한 작용제와 조합하여 투여하는 치료 방법이 본원에 포함된다. 본원에 기재된 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 원발성 경화성 담관염의 치료를 위한 작용제의 예는 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위해 본원에 제공된 것들, 및 BTT-1023, CM-101, 도코넥센트, GRI-0124, HTD-1801, HTD-2802, 히메크로몬, IDN-7314, NGM-282, 노르우르소데옥시콜산, ORBCEL-C, 인테그린 알파-V/베타-1 및 베타-6 길항제: PLN-74809; PPAR 델타 효능제: 셀라델파르 리신; SCT-5-27, PTGS2 유전자 및 TGF 베타 1 유전자 억제제: SCT-5-27 및 STP-705; 파르네소이드 X 수용체 (FXR, NR1H4) 효능제 또는 조정제: AGN-242266, 실로펙서 트로메타민 (GS-9674), EDP-305, EYP-001, GNF-5120, MET-409, 니두펙서 (LMB-763), 오베티콜산, TERN-101, 트로피펙소르; 간 X 수용체 길항제: DUR-928; 및 CCR5/CCR2 케모카인 길항제: 세니크리비록을 포함한다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV를 치료하기 위한 조합 약물, HIV를 치료하기 위한 다른 약물, HIV 프로테아제 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물, 면역-기반 요법, 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제, HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 리버스 트랜스크립타제 프라이밍 복합체 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, 약동학적 인핸서, HIV 유전자 요법 및 HIV 백신, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제 화합물, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 비-뉴클레오티드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 리버스 트랜스크립타제의 HIV 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, gp41 억제제, CXCR4 억제제, gp120 억제제, CCR5 억제제, 캡시드 중합 억제제, 약동학적 인핸서, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 또는 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제는 면역 조정제, 예를 들어, 면역자극제 또는 면역억제제이다. 특정의 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, Tim3, BTLA, KIR, A2aR, CD200 및/또는 PD-1 경로를 포함한 면역 체크포인트의 기능을 변경시킬 수 있는 작용제이다. 다른 실시양태에서, 면역 조정제는 면역 체크포인트 조정제이다. 예시적인 면역 체크포인트 조정제는 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙), 항-LAG-3 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Tim3 항체, 항-BTLA 항체, 항-KIR 항체, 항-A2aR 항체, 항 CD200 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CD28 항체, 항-CD80 또는 -CD86 항체, 항-B7RP1 항체, 항-B7-H3 항체, 항-HVEM 항체, 항-CD137 또는 -CD137L 항체, 항-OX40 또는 -OX40L 항체, 항-CD40 또는 -CD40L 항체, 항-GAL9 항체, 항-IL-10 항체 및 A2aR 약물을 포함한다. 특정의 이러한 면역 경로 유전자 산물의 경우, 이러한 유전자 산물의 길항제 또는 효능제의 사용이 고려되며, 이러한 유전자 산물의 소분자 조정제의 사용도 고려된다. 일부 실시양태에서, 면역 조정제는 시토카인 매개 신호전달 경로에서의 매개체의 기능을 변경시킬 수 있는 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 본원에 기재된 화합물)은 본원에 기재된 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물 10 mg 내지 1000 mg)으로 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종, 1 내지 3종, 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 투여량의 각각의 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 것과 동일하게 화합물의 임의의 투여량 (예를 들어, 화합물의 50 mg 내지 500 mg)으로 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 추가의 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 중수소화 유사체를 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4종, 1 또는 2종 또는 1 내지 3종 또는 1 내지 4종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다. 본 개시내용에 제공된 임의의 제약 조성물은 각각의 및 모든 조성물이 키트의 사용에 대해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 같이 동일하게 키트에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트 내의 지침서는 IBD의 치료를 위한 제약 조성물의 사용에 관한 것이다.
제조 물품
본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체가 함유되는 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 본 개시내용에 제공된 제약 조성물을 함유하는 병, 바이알, 앰플, 단일-사용 일회용 어플리케이터 등일 수 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있고, 한 측면에서 또한 암 또는 염증성 상태의 치료에 사용하기 위한 지침을 나타내는, 용기 상의 또는 용기와 회합된 라벨을 함유한다.
활성 성분이 적정한 화학적 및 물리적 안정성을 제공할 수 있는 임의의 물질, 예컨대 알루미늄 호일 백에 포장될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 화합물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 단위 투여 형태가 또한 제공된다.
본 개시내용에서 제공되는 임의의 제약 조성물은, 각각의 및 모든 조성물이 제조 물품 사용에 대해 구체적으로 및 개별적으로 열거되는 바와 같이 제조 물품에 사용될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 화합물; α4β7 인테그린에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 상태의 치료에서의 화합물의 사용에 대한 라벨 및/또는 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
또한, 본원에 기재된 화합물; 및 용기를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, 용기는 바이알, 병, 앰플, 사전로딩된 시린지 또는 정맥주사용 백일 수 있다.
본 개시내용의 화합물(들), 즉 본원에 기재된 화합물의 제제 또는 본원에 기재된 화합물과 추가의 작용제의 조합물은 상기 화합물 또는 그의 염을 1종 이상의 비-독성의 제약상 허용되는 비히클, 담체 및/또는 희석제 및/또는 본원에서 집합적으로 부형제 또는 담체 물질로 지칭되는 아주반트와 혼합함으로써 달성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로 및 치료 유효 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 또는 화합물의 조합은 경구로, 점막으로, 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로 및 비강내로, 통상적인 제약 부형제를 함유하는 투여 제제로 전달될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 치료제의 조합물은 정제, 캡슐 또는 예비혼합된 IV 용액 중의 고정 용량 또는 조합 용량 제제로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고정 용량 조합물은 바람직하게는 본원에 기재된 화합물 및 추가의 항염증제를 포함한다. 다른 고정 용량 제제는 사전혼합된 액체, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸화 스프레이 또는 패치 제공물을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 고정 용량 또는 조합 용량 제제는 본원에 기재된 화합물의 활성 성분 및 적어도 1종의 추가의 치료제의 동시 공-투여와 동의어이다
또한, 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 1종 이상의 표준 요법을 받고 있는 대상체에게 본원에 기재된 화합물을 투여하거나 또는 공-투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 따라서, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물은 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 또 다른 치료제 또는 그의 조합의 투여 전에, 그 동안에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 (i) 염증성 질환 또는 상태의 적어도 1종의 치료에 대해 실질적으로 불응성이거나, 또는 (ii) 염증성 질환 또는 상태의 치료를 사용한 치료 후에 재발을 갖거나, 또는 (i) 및 (ii) 둘 다인 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 염증성 질환 또는 상태의 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 치료 (염증성 질환 또는 상태의 표준 또는 실험적 치료 포함)에 불응성이다.
상기 치료제는, 본원에 개시된 화합물(들)과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 언급된 매뉴얼, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference]에 지시된 양으로 또는 검증된 관리 제공자, 즉 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본원에 기재된 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 특정의 다른 치료제는 이에 적용가능한 경우 단일 제제 또는 키트로 조합될 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐 또는 액체 제제는 하나의 고정 또는 조합 용량 제제 또는 요법으로 다른 정제, 캡슐 또는 액체 제제와 조합될 수 있다. 다른 조합이 개별적으로, 동시에 또는 달리 제공될 수 있다.
상기 반응 기준 중 임의의 것에서의 개선은 본 개시내용의 방법에 의해 구체적으로 제공된다.
합성
본 개시내용의 화합물은 본원에 개시된 방법 및 그의 상용 변형을 사용하여 제조될 수 있으며, 이는 본원의 개시내용 및 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 고려하여 명백할 것이다. 통상적이고 널리 공지된 합성 방법이 본원의 교시에 더하여 사용될 수 있다. 전형적인 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화학식 (I) 또는 다른 화학식 중 1종 이상으로 기재된 구조를 갖는 화합물 또는 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체 또는 중수소화 유사체의 합성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
일반적 합성
본 개시내용에 따른 화합물의 전형적인 실시양태는 하기 기재된 일반적 반응식 및/또는 실시예를 사용하여 합성될 수 있다. 본원의 기재를 고려하면, 반응식은 출발 물질을 유사한 구조를 갖는 다른 물질로 치환함으로써 변경되어 상응하게 상이한 생성물을 생성할 수 있음이 명백할 것이다. 합성의 기재는 상응하는 생성물을 제공하기 위해 출발 물질이 어떻게 변경될 수 있는지에 대한 수많은 예를 제공하기 위해 이어진다. 출발 물질은 전형적으로 상업적 공급원으로부터 수득되거나 또는 본 개시내용의 실시양태인 화합물을 합성하는 공개된 방법을 사용하여 합성되며, 합성될 화합물의 구조의 검토는 각각의 치환기의 정체를 제공할 것이다. 최종 생성물의 정체는 일반적으로 본원의 실시예를 고려하여 간단한 검사 과정에 의해 필요한 출발 물질의 정체를 명확하게 할 것이다. 본원의 반응식에 사용된 기 표지 (예를 들어, R1, Ra)는 단지 예시적 목적을 위한 것이고, 달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I) 또는 본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물 또는 그의 측면 또는 단편을 기재하기 위해 다른 곳에 사용된 표지와 명칭 또는 기능이 반드시 일치할 필요는 없다.
합성 반응 파라미터
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 하기 일반적 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 횟수, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 상용 최적화 절차에 의해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 특정 관능기가 원치않는 반응을 겪지 않도록 통상적인 보호기가 필수적일 수 있다. 다양한 관능기에 대한 적합한 보호기 뿐만 아니라 특정한 관능기를 보호 및 탈보호하기에 적합한 조건은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기는 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley, New York] 및 그에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 비대칭 ("키랄") 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원하는 경우에, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체-풍부한 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체 (및 풍부한 혼합물)는 달리 나타내지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체 (또는 풍부한 혼합물)는, 예를 들어 관련 기술분야에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어 키랄 칼럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 상업적 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.) (미국 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하다. 다른 것들은 표준 참조 교재, 예컨대 문헌 [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이와 관련하여 기재된 반응의 조건 하에 불활성인 용매 (예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 ("THF"), 디메틸포름아미드 ("DMF"), 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 (또는 디클로로메탄), 디에틸 에테르, 메탄올, 피리딘 등 포함)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에 사용된 용매는 불활성 유기 용매이고, 반응은 불활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액을 목적하는 부피 (즉, 100%)로 만들기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
본원에 제공된 바와 같은 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 합성될 수 있다. 하기 반응식에서, 그에 제시된 각각의 화합물은 임의의 단계에 존재하는 필요에 따라 보호기를 가질 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 표준 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 범위 내에 있다.
반응식 1은 본원에 제공된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)의 합성에 대한 예시적인 합성 경로를 나타낸다. 화학식 I 또는 다른 화학식의 화합물 또는 본원에 개시된 화합물을 전형적으로, 먼저 분자 코어 503을 제공하고, 이어서 적합한 커플링 조건 (예를 들어, 스즈키 커플링)을 사용하여 목적하는 R1 치환기를 부착시키고, 적합한 아미드 커플링 조건을 사용하여 목적하는 페닐아미드 치환기 (페닐에서 R2-R6에 의해 치환됨)를 부착시킴으로써 제조한다. 반응식 1에서, Y, Z, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X1, X2, X3, X4, X5, X6, 및 X7는 본원에 정의된 바와 같고, 고리 Y'는 임의로 X3, X4, 및 X5 사이에 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하고, R51은 이탈기 (예를 들어, 할로)이고; R52는 C1-6 알킬이고; R53는 히드록시 또는 이탈기 (예를 들어, 할로)이고; R54는 커플링 반응을 겪기에 적합한 모이어티 (예를 들어, 보론산 또는 할로)이고; R55는 O (즉, 옥소) 또는 N이고, 여기서 R55가 N인 경우에, R55는 E1에 대한 임의적인 고리의 구성성분이고; E1는 R55에서 임의로 고리화되는 이중 결합된 N-보조기이거나, 또는 E1는 단일 결합된 N-보호기 및 R8일 수 있고; R56는 금속-촉매된 커플링 반응을 겪기에 적합한 모이어티 (예를 들어, 할로, 또는 보론산 또는 그의 에스테르)이다.
반응식 1에서, 화합물 501을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, THF 등) 중에서 표준 친핵성 치환 조건 하에 (예를 들어, 염기를 사용함) 화합물 502와 반응시켜 화합물 503을 수득한다. 일반적으로, 화합물 502를 강염기, 예컨대 수산화칼륨 또는 부틸리튬을 사용하여 탈양성자화시키고, 이어서 화합물 501과 접촉시킨다. 반응을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 THF 중에서 수행한다. 반응은 전형적으로 약 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 약 5분 내지 약 1시간 동안 또는 약 0℃ 내지 50℃의 온도에서 약 1시간 내지 약 12시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 503을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
화합물 503을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산, 물 등) 중에서 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 (예를 들어, 팔라듐 촉매를 사용함) 화합물 507과 커플링시켜 화합물 508을 수득한다. 화합물 507은 화학식 R1-R54의 적절한 유도체이다. R54가 보론산 -B(OH)2 또는 그의 에스테르인 경우에, 화합물 507을 R56이 할로겐 (예를 들어, Br)인 화합물 503에 커플링시킨다. R54가 할로겐인 경우에, 화합물 503을 먼저 붕소의 적합한 공급원, 예를 들어 비스(피나콜레이토)디보론과 커플링시켜, R56에서 보론산 또는 그의 에스테르를 수득할 수 있다. 커플링 반응을 온화한 염기, 예를 들어 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨의 존재 하에 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다.
반응식 1
Figure 112021060743399-pct00085
반응을 전형적으로 금속 촉매와 적절한 리간드, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 또는 디클로로 1,1'-비스 (디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)의 존재 하에 약 60 내지 150℃의 온도에서 약 10분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 508을 통상적 수단에 의해 단리한다.
화합물 508을 E1을 제거하기에 충분한 산성 조건 하에 반응시킨다. 예를 들어, E1이 N에 이중 결합된 경우, 예컨대 E1이 디페닐메틴인 경우에, 화합물 508을 물 또는 알콜의 존재 하에 산과 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 508을 적합한 용매, 예컨대 메탄올/디옥산 중에서 HCl과 접촉시킬 수 있다. 대안적으로, E1이 N에 단일 결합된 경우에, 예컨대 E1이 트리틸 또는 tert-부톡시카르보닐인 경우에, 화합물 508을 불활성 용매 (예를 들어, 디옥산 또는 디클로로메탄) 중에서 산 (예를 들어, HCl 또는 트리플루오로아세트산)과 접촉시킬 수 있다. E1의 제거 후, 화합물 508의 N-H 유도체를 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, THF 등) 중에서 표준 아미드 커플링 조건 하에 화합물 505와 반응시켜 화합물 510을 수득한다. 화합물 505에서, R53은 이탈기 (예를 들어, 할로), 또는 -OH일 수 있다. R53이 -OH인 경우에, 화합물 505를 적합한 작용제, 예컨대 HATU를 사용하여 활성화시키고, 염기 (예를 들어, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화합물 508과 접촉시킨다. 반응을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, DMF 또는 THF 중에서 수행한다. R53이 이탈기인 경우에, 화합물 505를 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 THF 중에서 염기 (예를 들어, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화합물 508과 접촉시킨다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 30℃의 온도에서 약 5분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 510을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
대안적으로, 반응식 1에서, 화합물 503을 E1를 제거하기에 충분한 산성 조건 하에 반응시킨다. 예를 들어, E1이 N에 이중 결합된 경우에, 예컨대 E1이 디페닐메틴인 경우에, 화합물 503을 물 또는 알콜의 존재 하에 산과 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물 503을 적합한 용매, 예컨대 메탄올/디옥산 중에서 HCl과 접촉시킬 수 있다. 대안적으로, E1이 N에 단일 결합된 경우에, 예컨대 E1이 트리틸 또는 tert-부톡시카르보닐인 경우에, 화합물 503을 불활성 용매 (예를 들어, 디옥산 또는 디클로로메탄) 중에서 산 (예를 들어, HCl 또는 트리플루오로아세트산)과 접촉시킬 수 있다. E1의 제거 후, 화합물 503의 N-H 유도체를 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, THF 등) 중에서 표준 아미드 커플링 조건 하에 화합물 505와 반응시켜 화합물 506을 수득한다. 화합물 505에서, R53은 이탈기 (예를 들어, 할로), 또는 -OH일 수 있다. R53이 -OH인 경우에, 화합물 505를 적합한 작용제, 예컨대 HATU를 사용하여 활성화시키고, 염기 (예를 들어, 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화합물 503과 접촉시킨다. 반응을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄, DMF 또는 THF 중에서 수행한다. R53이 이탈기인 경우에, 화합물 505를 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 또는 THF 중에서 염기 (예를 들어, 유기 염기 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 화합물 503과 접촉시킨다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 30℃의 온도에서 약 5분 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 506을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
화합물 506을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, 디옥산, 물 등) 중에서 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 (예를 들어, 팔라듐 촉매를 사용함) 화합물 507과 커플링시켜 화합물 510을 수득한다. 화합물 507은 화학식 R1-R54의 적절한 유도체이다. R54가 보론산 -B(OH)2 또는 그의 에스테르인 경우에, 화합물 507을 R56이 할로겐 (예를 들어, Br)인 화합물 506에 커플링시킨다. R54이 할로겐인 경우에, 화합물 506을 먼저 붕소의 적합한 공급원, 예를 들어 비스(피나콜레이토)디보론과 커플링시켜, R56에서 보론산 또는 그의 에스테르를 수득할 수 있다. 커플링 반응을 온화한 염기, 예를 들어 아세트산칼륨, 탄산칼륨, 또는 중탄산나트륨의 존재 하에 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 반응을 전형적으로 금속 촉매와 적절한 리간드, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)의 존재 하에 약 60 내지 150℃의 온도에서 약 10분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 510을 통상적인 수단에 의해 단리한다.
화합물 510을 화합물 511에서와 같이 Y'-Z에서 임의로 환원시켜 고리 Y-Z를 형성한다. 화합물 510을 임의로 불활성 용매 중에서 환원제 (예를 들어, 수소), 및 금속 촉매를 포함하는 적합한 조건 하에 Y'-Z에서 환원시킨다. 예를 들어, 화합물 510을 0 내지 30℃에서 약 30분 내지 약 12시간 동안 불활성 용매 (예를 들어, THF, 에틸 아세테이트, 메탄올) 중에서 가압 수소 기체 (예를 들어, 20 내지 5000 psi) 및 산화백금과 접촉시킨다. 일반적으로, 화합물 510을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 수성 매질 (예를 들어, THF 및 물, 에탄올 및 물 등) 중에서 표준 수성 가수분해 조건 하에 (예를 들어, 염기 또는 산을 사용함) 가수분해하여 화합물 511을 수득한다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 30℃의 온도에서, 약 10분 내지 약 1시간 동안 또는 보다 높은 온도에서, 즉 30 내지 100℃에서 약 10분 내지 약 1시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 I의 생성물을 통상적 수단에 의해 단리한다.
R1 치환기는 E1 모이어티의 제거 전 (반응식 1에 제시된 바와 같음) 또는 후에 첨가될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 따라서, R1 모이어티를 반응식 1에 제시된 바와 같이 화학식 R1-R54의 적절한 시약과의 커플링 반응 조건 하에 코어-E1 화합물 503에 커플링시킬 수 있다. 대안적으로, R1 모이어티는 반응식 1에 제시된 바와 같이 화합물 505와의 반응 후에 화학식 R1-R54의 적절한 시약에 의해 코어 화합물 506에 커플링시킬 수 있다.
임의적인 합성
일부 실시양태에서, 화합물 501을 반응식 2에 예시된 경로에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 501-1의 합성에 대한 대안적 경로는 반응식 2에 제시된다. 반응식 2의 실시양태에서, R57은 H, 알콕시 또는 OH이고, R51은 할로, 예를 들어, 브로모 또는 클로로이다. 화합물 515를 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, THF 등) 중에서 카르보닐 함유 모이어티, 예컨대 알데히드, 에스테르 또는 카르복실산의 환원에 적합한 조건 하에 환원시켜 화합물 516을 수득한다. 환원 반응을 불활성 용매, 예를 들어 THF 중에서 수행하며, 여기서 화합물 515를 환원제, 예를 들어 수소화붕소리튬, 수소화알루미늄리튬 또는 보란과 접촉시킨다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 100℃의 온도에서, 약 10분 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 516을 통상적 수단에 의해 단리한다. 화합물 516을 할로겐화시켜 화합물 501-1을 수득한다. 할로겐화 반응을 불활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 수행하며, 여기서 화합물 516을 적합한 탈할로겐화수소화제, 예를 들어 사브로민화탄소 및 트리페닐포스핀 또는 HCl과 접촉시킨다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 50℃의 온도에서 약 10분 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 501-1을 통상적 수단에 의해 단리한다.
반응식 2
Figure 112021060743399-pct00086
일부 실시양태에서, 화합물 508을 반응식 3에 예시된 경로에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 508-1의 합성에 대한 대안적 경로는 반응식 3에 제시되며, 여기서 고리 Y-Z는 테트라히드로이소퀴놀리닐을 형성한다. 반응식 3의 실시양태에서, R54는 보론산 -B(OH)2이고, R55는 O이고, E1은 보호기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐)이고, E1과 R55 사이의 임의적인 고리는 부재한다. R52는 상기 정의된 바와 같다. 화합물 520을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 물 등) 중에서 표준 금속-촉매된 커플링 조건 하에 (예를 들어, 팔라듐 촉매를 사용함) 화합물 507과 커플링시켜 화합물 521을 수득한다. 커플링 반응을 온화한 염기, 예를 들어 탄산나트륨의 존재 하에 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 반응을 전형적으로 금속 촉매와 적절한 리간드, 예를 들어 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)의 존재 하에 약 60 내지 150℃의 온도에서 약 10분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 521을 통상적 수단에 의해 단리한다. 화합물 521을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, DMF 등) 중에서 헤크 금속-촉매된 커플링 조건 하에 (예를 들어, 팔라듐 촉매를 사용함) 화합물 522와 커플링시켜 화합물 523을 수득한다. 화합물 522는 적절한 아크릴레이트 유도체이다. 커플링 반응을 온화한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 불활성 용매, 예를 들어 수성 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행한다. 반응을 전형적으로 금속 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(II)의 존재 하에, 약 60 내지 150℃의 온도에서 약 10분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 화합물 523을 환원제 (예를 들어, 수소) 및 금속 촉매를 포함하는 적합한 조건 하에 임의로 불활성 용매 중에서 환원시킨다. 예를 들어, 화합물 523을 불활성 용매 (예를 들어, 메탄올 및 THF) 중에서 0 내지 100℃에서 약 30분 내지 약 12시간 동안 가압 수소 기체 (예를 들어, 20 내지 5000 psi) 및 탄소 상 팔라듐 (예를 들어, 10% Pd/C)과 접촉시킨다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 508-1을 통상적 수단에 의해 단리한다.
반응식 3
Figure 112021060743399-pct00087
일부 실시양태에서, 화합물 511은 반응식 4에 예시된 경로에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 510-1의 합성에 대한 대안적 경로는 반응식 4에 제시되며, 여기서 고리 Y-Z는 테트라히드로퀴놀리닐 또는 크로만을 형성한다. 반응식 4에서, X3은 O 또는 N이고, Y'-Z는 크로메닐 또는 퀴놀리닐을 형성한다. R52는 상기 기재된 바와 같다. 화합물 510-1의 반응을 표준 환원 조건 하에 수행하여 화합물 510-2를 수득한다. 화합물 510-1을 환원제 (예를 들어, 수소) 및 금속 촉매를 포함하는 적합한 조건 하에 임의로 불활성 용매 중에서 환원시킨다. 예를 들어, 화합물 510-1을 불활성 용매 (예를 들어, THF, 에틸 아세테이트, 메탄올) 중에서 0 내지 30℃에서 약 30분 내지 약 12시간 동안 가압 수소 기체 (예를 들어, 20 내지 5000 psi) 및 산화백금과 접촉시킨다. 생성물 화합물 510-2를 통상적인 수단에 의해 단리한다. 화합물 510-2를 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 수성 매질 (예를 들어, THF 및 물, 에탄올 및 물 등) 중에서 표준 수성 가수분해 조건 하에 (예를 들어, 염기 또는 산을 사용함) 가수분해하여 화합물 511-1을 수득한다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 30℃의 온도에서 약 10분 내지 약 1시간 동안 또는 보다 높은 온도에서, 즉 30 내지 100℃에서 약 10분 내지 약 1시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 화합물 511-1을 통상의 수단에 의해 단리한다.
반응식 4
Figure 112021060743399-pct00088
일부 실시양태에서, 화합물 515를 반응식 5에 예시된 경로에 의해 합성할 수 있다. 예를 들어, 화합물 515-1의 합성에 대한 대안적 경로는 반응식 5에 제시되며, 여기서 고리 Y'-Z는 크로메닐을 형성한다. 반응식 5에서, R56은 상기 기재된 바와 같고, R57은 메톡시이다. 화합물 525를 불활성 용매 (예를 들어, 아세토니트릴) 중에서 알킨 526 및 금속 촉매 (예를 들어, 염화구리(II))와 접촉시킴으로써 화합물 527을 형성하기 위한 화합물 525의 반응을 수행한다. 반응을 전형적으로 약 0 내지 30℃의 온도에서 약 10분 내지 약 24시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 527을 통상적 수단에 의해 단리한다. 이어서, 화합물 527을 임의로 불활성 분위기 하에 적합한 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 표준 조건 하에 (예를 들어, 금 촉매를 사용함) 고리화시켜 화합물 515-1을 수득한다. 반응을 전형적으로 금속 촉매 (예를 들어, (CH3CN)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]금(I) 헥사플루오로안티모네이트)의 존재 하에 약 0 내지 30℃의 온도에서 약 10분 내지 약 12시간 동안 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 생성물 화합물 515-1을 통상적 수단에 의해 단리한다.
반응식 5
Figure 112021060743399-pct00089
본원에 제공된 방법에 사용하기 위한 적합하게 치환된 화합물은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 또는 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 화합물 511의 이성질체의 분해를 표준 키랄 분리/분해 조건 (예를 들어, 키랄 크로마토그래피, 결정화 등)을 사용하여 수행할 수 있다.
실시예
본원에 기재된 신규 화합물을 제조하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 적합한 절차가 예를 들어 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다.
실시예 1
Figure 112021060743399-pct00090
에틸 8-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-카르복실레이트 (1A)의 합성: DMF (168 mL) 중 에틸 4-브로모-2,3-디히드록시벤조에이트 (16.8 g, 64.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (44.5 g, 322 mmol) 및 디브로모에탄 (18.3 g, 96.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 1A를 수득하였다.
(8-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)메탄올 (1B)의 합성: THF (160 mL) 중 화합물 1A (16.0 g, 55.7 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 THF (167 mL, 334 mmol) 중 2M LiBH4의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 2N HCl (pH ~4-5)을 사용하여 산성화시키고, 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 조정 (pH~8-9)하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 1B를 수득하였다.
5-브로모-8-(브로모메틸)-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신 (1C)의 합성: 디클로로메탄 (240 mL) 중 1B (12.0 g, 49.0 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (19.2 g, 73.4 mmol) 및 사브로민화탄소 (24.4 g, 73.4 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 4- 10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 1C를 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-((디페닐메틸렌)아미노)프로파노에이트 (1D)의 합성: 디클로로메탄 (291 mL) 중 -((디페닐메틸렌) 아미노)아세테이트 (9.70 g, 38.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (-)-신코니딘 (1.14 g, 3.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, KOH (78 mL, 50% 수성)을 첨가하고, 이어서 화합물 1C (13.0 g, 42.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 화합물 1D를 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (1E)의 합성: MeOH (110 mL) 중 1D (22.0 g, 45.8 mmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (154 mL, 4N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 포화NaHCO3을 사용하여 pH~8로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, DCM 중 2% MeOH로 용리시켜 라세미 1E의 60:40 혼합물을 수득하였다. 이성질체의 혼합물을 SFC에 의해 정제하여 화합물 1E를 수득하였다. 디클로로메탄 (70.0 mL) 중 화합물 1E (7.00 g, 22.1 mmol)에 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl의 용액 (22.1 mL, 4 N)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 화합물 1E를 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00091
메틸 (S)-3-(8-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (1F)의 합성: DCM (3.7 mL) 중 1E (116 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 (0.06 mL, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.32 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반되도록 한 다음, DCM 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (1G)의 합성: DMA 중 1F (154 mg, 0.34 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (171 mg, 0.68 mmol)에 이어서 KOAc (99 mg, 1.0 mmol) 및 카탁시움 A Pd G3 (12 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱한 다음, 90℃로 1시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물 (4x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 hex 중 EtOAc (0-50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (1H)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (0.6 mL) 중 1G (47 mg, 0.09 mmol), 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (19 mg, 0.08 mmol), Pd(PPh3)4 (4.5 mg, 0.004 mmol), 및 수성 Na2CO3 (0.12 mL, 2 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. EA 및 물을 첨가하고, 혼합물을 pH ~ 3-4로 산성화하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 가수분해된 에스테르와 함께 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 (1)의 합성: THF (0.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 1H (42 mg, 0.08 mmol)의 교반 용액에 LiOH·H2O (33 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 521.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.28 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 4.64 (td, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (m, 2H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 9.6 Hz, 1H).
실시예 2
Figure 112021060743399-pct00092
1-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (2A)의 합성: MeCN 중 1-브로모이소퀴놀린-3-아민 (1.56 g, 6.5 mmol)의 교반 용액에 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (2.22 g, 7.8 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실릴 클로라이드 (2.2 ml, 7.8 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 물 (4x) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-20%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (2B)의 합성: 표제 화합물을 트리메틸보록신 및 2A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
3-브로모-1-메틸-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (2C)의 합성: HBr (2.5 mL, 48% soln) 중 2B (54 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 Br2 (0.07 ml, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 유지하고, 이때 NaNO2 (82 mg, 1.2 mmol)를 물 중 용액 (2 mL)으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하면서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 Hex 중 EtOAc (0-10%)로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸) 이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (2D)의 합성: 표제 화합물을 1G 및 2C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-4-(트리플루오로메틸) 이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 (2)의 합성: 표제 화합물을 2D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 573.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 16.5, 8.0 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (td, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 - 6.76 (m, 2H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 3.96 (m, 4H), 3.21 (ddd, J = 38.1, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H).
실시예 3
비스boc-1-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (3A)의 합성: DCM (22 mL) 중 2A (955 mg, 3.3 mmol) 및 트리메틸아민 (1.14 mL, 8.2 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.79 g, 122 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (40 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 90분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, DCM 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00093
비스(boc)-4-(트리플루오로메틸)-1-비닐이소퀴놀린-3-아민 (3B)의 합성: 표제 화합물을 비닐보론산 피나콜 에스테르 및 3A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
비스Boc-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (3C)의 합성: EtOH (5 mL) 중 3B (57 mg, 0.13 mmol)의 교반 용액에 탄소 상 10% Pd (15 mg)를 첨가하였다. 반응물을 풍선을 사용하여 H2 기체 하에 두었다. 1시간 동안 격렬히 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (3D)의 합성: 실온에서 DCM (1.3 mL) 중 3C (57 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.3 mL, 114 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 이어서, DCM 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (3x)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물의 생성된 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
3-브로모-1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (3E)의 합성: 표제 화합물을 3D로 출발하여 실시예 2의 화합물 2C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (3F)의 합성: 표제 화합물을 1G 및 3E로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
((S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1-에틸-4-(트리플루오로메틸) 이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 (3)의 합성: 표제 화합물을 3F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 588.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 14.6, 8.4, 6.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.01 (m, 2H), 3.38 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.21 (ddd, J = 30.6, 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 17.6, 13.9, 9.5 Hz, 1H), 1.34 (td, J = 7.5, 2.0 Hz, 3H).
실시예 4
(2S,5R)-2-((8-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (4A)의 합성: 2-MeTHF (8.1 mL) 중 (R)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진 (0.44 mL, 184 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (1.6 mL, 헥산 중 1.6M 용액)을 -78℃에서 적가하였다. 25분 동안 교반한 후, 2-MeTHF (13 mL) 중 1C (500 mg, 1.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반되도록 하였다. H2O를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-40% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(2S,5R)-2-((8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b] [1,4]디옥신-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (4B)의 합성: 4A (303 mg, 0.74 mmol), (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 (308 mg, 1.47 mmol), K3PO4 (547 mg, 2.58 mmol), SPhos Pd G3 (575 mg, 0.74 mmol)의 교반 용액을 톨루엔 (5.8 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00094
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (4C)의 합성: 실온에서 MeCN (2 mL) 중 4B (100 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (0.5 mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 하고, 이어서 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 이어서, EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x, ~10 mL) 및 2-MeTHF (1x, ~10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 MeOH 중 DCM (0-5%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b] [1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (4D)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 4C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (4)의 합성: 표제 화합물을 4D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 526.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 10.1, 8.2, 5.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 3.9, 3.4 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.1, 10.1 Hz, 1H).
실시예 5
Figure 112021060743399-pct00095
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4] 디옥신-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (5A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 4C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (5)의 합성: 표제 화합물을 5A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 560.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 10.8, 8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.1, 10.8 Hz, 1H).
실시예 6
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4] 디옥신-5-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (6A)의 합성: DMF (2 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤조산 (28 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 4C (55 mg, 0.14 mmol), HATU (63 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 Hex 중 EtOAc (0-100%)로 용리시키면서 실리카 겔에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00096
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미도)프로판산 (6)의 합성: 표제 화합물을 6A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 574.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.30 - 6.88 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 9.7, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.16 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H).
실시예 7
Figure 112021060743399-pct00097
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4] 디옥신-5-일)-2-(2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)프로파노에이트 (7A)의 합성: 표제 화합물을 2-플루오로-6-메틸벤조산 및 4C로 출발하여 실시예 6의 화합물 6A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-2-(2-플루오로-6-메틸벤즈아미도)프로판산 (7)의 합성: 표제 화합물을 7A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 522.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 11.0, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 3.5 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.1, 11.0 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
실시예 8
Figure 112021060743399-pct00098
메틸 (R)-2,6-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조에이트 (8A)의 합성: 교반용 막대가 들은 압력 용기에 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (448 mg, 1.8 mmol), RuPhos (167 mg, 0.36 mmol), tBuBrettPhos Pd G3 (152 mg, 0.18 mmol), Cs2CO3 (1.75g, 5.4 mmol), (3R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린 히드로클로라이드 (410 mg, 2.1 mmol) 및 톨루엔 (3.6 mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드 상에서 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 표제 화합물의 생성된 조 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.
(R)-2,6-디플루오로-4-(3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤조산 (8B)의 합성: THF (13 mL) 중 8A (414 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 수성 LiOH (6.4 mL, 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 1M HCl을 사용하여 2-3으로 조정하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 이어서 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021060743399-pct00099
메틸 (2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (8C)의 합성: 표제 화합물을 4A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
5-(8-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일) 메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (8D)의 합성: 표제 화합물을 5-브로모-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 8C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (8E)의 합성: 실온에서 MeCN (2.9 mL) 중 8D (139 mg, 0.29 mmol)의 교반 용액에 수성 HCl (0.72 mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 MeOH 중 DCM (0-20%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (8F)의 합성: DCM (0.8 mL) 및 DMF (0.8 mL) 중 8E (42 mg, 0.1 mmol), 8B (28 mg, 0.1 mmol), DIPEA (0.12 mL, 0.69 mmol)의 교반 용액에 HATU (41 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반되도록 한 다음, 농축시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (0-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 회전장애이성질체 1 (8G) 및 메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 회전장애이성질체 2 (8H)의 제조: 8F를 IC 5 μm 4.6x100 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 50% MeOH/TFA를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 및 제2 용리 피크에 상응하는 8G 및 8H로서 확인하였다.
Figure 112021060743399-pct00100
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (8)의 합성: 표제 화합물을 키랄 HPLC로부터의 제1 용리 피크인 8G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 669.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 17.5, 7.9 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 11.3 Hz, 3H), 6.51 (dd, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.66 (s, 48H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 0H), 2.85 (ddd, J = 47.7, 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
실시예 9
Figure 112021060743399-pct00101
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (9)의 합성: 표제 화합물을 키랄 HPLC로부터의 제2 용리 피크인 8H로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 669.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 12.6, 9.8 Hz, 3H), 6.51 (dd, J = 12.1, 7.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.83 (m, 1H), 4.74 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 3H), 3.96 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 49H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 4H), 3.11 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 0H), 2.85 (ddd, J = 47.6, 13.9, 9.9 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.3 Hz, 3H).
tert-부틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (10A)의 합성: 디클로로메탄 (50 mL) 및 tert-부틸 알콜 (50 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (5 g, 21.1 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.2 g, 42.2 mol)에 이어서 4-디메틸 아미노피리딘 (0.8 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 시트르산 (100 mL)의 10% 수성 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 헥산 중에 현탁시키고, 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 10A를 수득하였다.
MS (m/z) 236.6 [M+H-C4H8]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
tert-부틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (10B)의 합성: 톨루엔 (5 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 (10A) (250 mg, 0.55 mmol), (R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-아민 (85 mg, 0.67 mmol), 및 탄산세슘 (904 mg, 2.8 mmol)의 교반 현탁액에 XPhos Pd G3 (42 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 폭기한 다음, 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 화합물 10B를 수득하였다.
MS (m/z) 284.1 [M+H-C4H8]+.
(R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조산 (10C)의 합성: 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤조에이트 (10B) (188 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 헥산 중 EtOAc로 용리시켜 화합물 10C를 수득하였다.
MS (m/z) 338.1 [M+H]+.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (10D)의 합성: 표제 화합물을 10C 및 8E로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 (10)의 합성: 표제 화합물을 10D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 641.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J = 14.0, 7.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.70 (m, 2H), 6.59 - 6.36 (m, 3H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.29 - 4.09 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.83 (ddd, J = 45.4, 13.9, 9.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.84 - 1.45 (m, 0H), 0.93 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 3H).
실시예 11
Figure 112021060743399-pct00102
메틸 (2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((8-(3-메톡시나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (11A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-3-메톡시나프탈렌 및 8C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((8-(3-메톡시나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (11B)의 합성: 표제 화합물을 11A로 출발하여 실시예 8의 화합물 8D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(3-메톡시나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (11C)의 합성: 표제 화합물을 11B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(3-메톡시나프탈렌-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 (11)의 합성: 표제 화합물을 11C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 520.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.29 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H).
실시예 12
Figure 112021060743399-pct00103
4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-아민 (12A)의 합성: MeCN 중 3-아미노 이소퀴놀린 (150 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,2-벤즈아이오독솔 (412.1 mg, 1.25 mmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실릴 클로라이드 (0.35 mL, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 헹구고, 용리액으로서 헥산 중 EtOAc를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (12B)의 합성: HBr (6.9 mL) 중 12A (91 mg, 0.43 mmol)의 교반 용액에 Br2 (0.13 ml, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 유지시키고, 이때 NaNO2 (147.96 mg, 2.14 mmol)를 물 (5 mL) 중 예비제조된 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반되도록 한 다음, 실온으로 60분 동안 가온되도록 하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 농축시키고, Hex/EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-(8-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일) 메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (12C)의 합성: 표제 화합물을 12B 및 8C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로 벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (12D)의 합성: 표제 화합물을 12C로 출발하여 실시예 8의 화합물 8D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로파노에이트 (12E)의 합성: 표제 화합물을 12D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)프로판산 (12)의 합성: 표제 화합물을 12E로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 560.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.14 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.38 - 4.04 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 32.6, 13.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 23.2, 13.9, 9.8 Hz, 1H).
실시예 13
1,4-디브로모-2,3-비스(브로모메틸)벤젠 (13A)의 합성: 사염화탄소 (5.6 L) 중 1,4-디브로모-2,3-디메틸벤젠 (700.0 g, 2.652 mol)의 교반 용액에 실온에서 N-브로모 숙신이미드 (944.0 g, 5.304 mol) 및 벤조일 퍼옥시드 (10.92 g, 0.045 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EA로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 석유 에테르 중 2% EA를 용리시키면서 100-200 메쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00104
4,7-디브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란 (13B)의 합성: 톨루엔 (1 L) 중 화합물 13A (100.0 g, 0.237 mol)의 교반 용액에 실온에서 활성 알루미나 (18.13 g, 5.453 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 패드를 EA로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 석유 에테르 중 8% EA로 용리시키면서 100-200 메쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-카르브알데히드 (13C)의 합성: THF (1 L) 중 화합물 13B (30 g, 0.108 mol)의 교반 용액에 0℃에서 이소프로필 염화마그네슘 (18.13 g, 0.216 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하고, n-BuLi (THF 중 1.6 M, 74.2 mL, 0.119 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. DMF (12.5 mL, 0.162 mol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (0.200 L)의 첨가로 켄칭하고, EA (0.500 L, 2x)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)메탄올 (13D)의 합성: THF (0.484 L) 및 MeOH (0.660 L) 중 화합물 13C (22 g, 96.89 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (5.04 g, 96.89 mmol)을 온도를 0℃ 미만으로 유지시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 가온하면서 교반되도록 하였다. 반응물을 얼음/물 슬러리로 켄칭하고, EA (0.500 L, 2x)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 20% EA로 용리시키면서 100-200 메쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
4-브로모-7-(브로모메틸)-1,3-디히드로이소벤조푸란 (13E)의 합성: DCM (0.180 L) 중 화합물 13D (20.0 g, 87.30 mmol)의 용액에 실온에서 트리페닐 포스핀 (34.31 g, 130.9 mmol) 및 사브로민화탄소 (43.4 g, 130.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중 2-6% EA로 용리시키면서 100-200 메쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-((디페닐 메틸렌)아미노)프로파노에이트 (13F)의 합성: DCM (0.540 L) 중 메틸 2-((디페닐메틸렌) 아미노)아세테이트 (18.0 g, 71.06 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (-)-신코니딘 (2.091 g, 7.106 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수산화칼륨 (50%, 0.144 L), 화합물 13E (19.71 g, 67.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 3시간 동안 가온하면서 교반되도록 하였다. 반응물을 물 (0.150 L)로 켄칭하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 수성 층을 DCM (0.300 L, 2x)으로 추출하고, 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일) 프로파노에이트 (13G)의 합성: 0℃에서 MeOH (0.190 L) 중 조 화합물 13F (38.0 g, 81.83 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl (0.266 L)을 첨가하였다 [주: HCl의 첨가 후 균질한 용액이 됨]. 반응 혼합물을 실온으로 3일 동안 가온하면서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (0.400 L) 중에 용해시키고, EA (0.400 L, 2x)로 세척하였다. 수성 층을 단리하고, pH를 포화 NaHCO3을 사용하여 (~8)로 조정하고, EA (0.400 L, 2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, DCM 중 2% MeOH로 용리시키면서 100-200 메쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 13G를 이성질체의 60:40 혼합물로서 수득하였다. 이성질체의 혼합물을 추가로 키랄 SFC에 의해 정제하여 표제 화합물 (피크 2)을 수득하였다. SFC 조건: 키랄팩 IA (30x250 mm) 5μ, 65% CO2, MeOH 중 35% 공용매 (0.5% DEA), 90.0 g/분, 90.0 bar, UV 225.0 nm, 스택 시간 5.40분, 110 mg 주입.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (13H)의 합성: 0℃에서 DCM (0.102 L) 중 화합물 G (SFC 피크 2, 10.2 g, 33.98 mmol)에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.041 L, 135.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하면서 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00105
메틸 (S)-3-(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트 (13I)의 합성: 표제 화합물을 10C 및 13H로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (13J)의 합성: 표제 화합물을 13I로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로 이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (13K)의 합성: DME (4.9 mL) 중 교반 용액 13I (196 mg, 0.32 mmol)에 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (122 mg, 0.38 mmol), XPhos Pd G3 (14 mg, 0.016 mmol) 및 수성 K3PO4 (1.1 mL, 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 90℃에서 15분 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (13)의 합성: 표제 화합물을 13K로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 662.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.45 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.07 (dt, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.6, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.76 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 1.53 (dp, J = 21.0, 7.4 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 14
Figure 112021060743399-pct00106
(2S,5R)-2-((7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (14A)의 합성: 표제 화합물을 13E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (14B)의 합성: 표제 화합물을 14A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
5-(7-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일) 메틸)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (14C)의 합성: 표제 화합물을 5-브로모-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 14B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘-5-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (14D)의 합성: 표제 화합물을 14C로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-1,3-디히드로 이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (14E)의 합성: 표제 화합물을 8B 및 14D로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일) 프로판산 (14)의 합성: 표제 화합물을 14E로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 653.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 11.8, 7.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.63 (dtd, J = 18.4, 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.20 (s, 4H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.9 Hz, 3H).
실시예 15
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-1,3-디히드로 이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (15A)의 합성: 표제 화합물을 10C 및 14D로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (15)의 합성: 표제 화합물을 15A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 625.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.77 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.61 (dddd, J = 15.5, 10.1, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 14.4, 9.5 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.77 (ddd, J = 14.0, 7.1, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.6, 14.3, 7.5 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00107
실시예 16
(2S,5R)-2-((7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (16A)의 합성: 표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 및 14A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소 벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (16B)의 합성: 표제 화합물을 16A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (16C)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 16B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (16)의 합성: 표제 화합물을 16C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 510.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 3H), 3.16 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H).
Figure 112021060743399-pct00108
실시예 17
Figure 112021060743399-pct00109
메틸 (S)-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (17A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 16B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (17): 표제 화합물을 17A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 542.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.09 (m, 2H), 4.82 (ddd, J = 11.1, 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.72 (q, J = 1.8 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 14.6, 4.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H).
실시예 18
Figure 112021060743399-pct00110
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (18A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 14D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(7-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘-5-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (18): 표제 화합물을 18A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 500.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.16 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 7.49 (ttd, J = 8.9, 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 15.5, 7.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.7, 5.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 4.83 - 4.77 (m, 2H), 4.70 (dddd, J = 22.6, 10.3, 8.2, 4.7 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 14.5, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 14.5, 10.3 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 8.4 Hz, 3H).
실시예 19
Figure 112021060743399-pct00111
메틸 (S)-3-(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로파노에이트 (19A)의 합성: 표제 화합물을 8B 및 13H로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (19B)의 합성: 표제 화합물을 19A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로 이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (19C)의 합성: 표제 화합물을 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 및 19B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(7-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (19)의 합성: 표제 화합물을 19B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 690.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 2.7 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.49 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 14.6, 5.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
실시예 20
Figure 112021060743399-pct00112
메틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤조에이트 (20A)의 합성: 표제 화합물을 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트 및 (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-아민로 출발하여 실시예 8의 화합물 8A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(R)-2,6-디플루오로-4-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤조산 (20B)의 합성: 표제 화합물을 20A로 출발하여 실시예 8의 화합물 8B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(7-브로모-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트 (20C)의 합성: 표제 화합물을 13H 및 20B로 출발하여 실시예 6의 화합물 6A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (20D)의 합성: 표제 화합물을 20C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (20E)의 합성: 표제 화합물을 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 및 20D로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00113
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (20)의 합성: 표제 화합물을 20D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 648.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 5.12 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.07 (dt, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 21
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (21A)의 합성: 표제 화합물을 3-아이오도-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 13J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (21)의 합성: 표제 화합물을 21A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 630.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 5.11 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.59 (td, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.4, 5.0 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00114
실시예 22
합성 3-클로로-1,4,6-트리메틸피리딘-2(1H)-온 (22A): DME 중 3-클로로-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (486 mg, 3.1 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (426 mg, 3.1 mmol) 및 아이오도메탄 (0.19 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 DCM 중 MeOH (0-30%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (22B)의 합성: 표제 화합물을 22A 및 13J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (22)의 합성: 표제 화합물을 22B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 608.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.86 - 4.78 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 18.3, 8.4 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 14.7, 9.8, 5.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00115
실시예 23
합성 4-메톡시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (23A): DMF (13.8 mL) 중 4-히드록시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (250 mg, 1.8 mmol)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (745 mg, 5.4 mmol) 및 아이오도메탄 (0.34 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, DCM 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 DCM 중 MeOH (0-20%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
3-브로모-4-메톡시-1,6-디메틸피리딘-2(1H)-온 (23B)의 합성: -40℃로 냉각된 DCM (28 mL) 중 23A (215 mg, 1.4 mmol)의 교반 용액에 DCM (7 mL) 중 Br2 (0.072 mL, 1.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 5분 후, 수성 5% NaHSO3을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 15분 동안 가온되도록 하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00116
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (23C)의 합성: 표제 화합물을 23B 및 13J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일) 프로판산 (23)의 합성: 표제 화합물을 23C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 624.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.4, 14.1, 7.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 24
Figure 112021060743399-pct00117
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(4,5-디메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (24A)의 합성: 표제 화합물을 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘 및 13J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(4,5-디메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (24)의 합성: 표제 화합물을 24A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 579.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.62 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.79 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.76 (dtd, J = 14.3, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 25
1,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (25A)의 합성: DMF 중 4-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.056 mmol)의 교반 용액에 NaH (25 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하고, 이때 버블링을 중지시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 p-톨루엔 술포네이트 (116 mg, 0.062 mmol)를 적가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 감압 하에 농축시키고, Hex/EA 0-100%로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00118
3-아이오도-1,4-디메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (25B)의 합성: TFA (0.8 mL) 중 25A (0.72 g, 4 mmol)의 교반 용액에 TFAA (1.6 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 100℃로 5분 동안 가열한 다음, NIS (1.08 g, 5 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, TFA를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로 이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (25C)의 합성: 표제 화합물을 25B 및 13J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (25)의 합성: 표제 화합물을 25C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 676.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.8, 4.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 11.4, 3.1 Hz, 2H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.81 - 4.61 (m, 3H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 14.5, 5.3 Hz, 1H), 2.94 (dt, J = 14.4, 9.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.78 (ddd, J = 13.9, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.5, 14.4, 7.5 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 26
Figure 112021060743399-pct00119
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일) 프로파노에이트 (26A)의 합성: 표제 화합물을 3-아이오도-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 19B로 출발하여 실시예 19의 화합물 19C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (26)의 합성: 표제 화합물을 26A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 658.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.99 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.91 (dt, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.6, 7.9, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 14.3, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.3, 9.6 Hz, 1H).
실시예 27
Figure 112021060743399-pct00120
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (27A)의 합성: 표제 화합물을 22A 및 19B로 출발하여 실시예 19의 화합물 19C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(7-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (27)의 합성: 표제 화합물을 27A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 636.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.85 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.09 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.24 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 4.9 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 14.8, 9.9, 5.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.86 (d, J = 7.7 Hz, 3H).
실시예 28
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(4,5-디메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (28A)의 합성: 표제 화합물을 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘 및 19B로 출발하여 실시예 19의 화합물 19C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00121
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(7-(4,5-디메틸피리미딘-2-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (28)의 합성: 표제 화합물을 28A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 607.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.65 (ddd, J = 10.1, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 4.0 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 12.9, 4.1, 2.2 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
실시예 29
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (29A)의 합성: 표제 화합물을 25B 및 19B로 출발하여 실시예 19의 화합물 19C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00122
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(7-(1,4-디메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (29)의 합성: 표제 화합물을 29A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 690.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 4.91 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 22.4, 11.0, 4.7 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.43 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.7, 4.7 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 14.5, 10.3 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 8.6 Hz, 3H).
실시예 30
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(7-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (30A)의 합성: 표제 화합물을 20D 및 22A로 출발하여 실시예 20의 화합물 20E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(7-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-1,3-디히드로이소벤조푸란-4-일)프로판산 (30)의 합성: 표제 화합물을 29A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 594.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.09 (q, J = 13.0, 12.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.43 (m, 3H), 3.41 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 14.5, 4.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 14.9, 10.0, 5.3 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 3H).
Figure 112021060743399-pct00123
실시예 31
Figure 112021060743399-pct00124
메틸 4-브로모-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 (31A)의 합성: 아세톤 (1500 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (200 g, 865.8 mmol), 및 K2CO3 (239 g, 1731.3 mmol)의 교반 현탁액에 톨루엔 중 프로파르길 브로마이드 80% (193 mL, 1298.1 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 물질을 추가로 펜탄으로 세척하여 31A를 수득하였다.
메틸 8-브로모-2H-크로멘-5-카르복실레이트 (31B)의 합성: 알루미늄 호일로 감싼 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (750 mL) 중 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]금(I) 헥사플루오로안티모네이트 (1.8 g, 2.33 mmol)의 교반 용액에, 헥사플루오로 안티모나이트 (0.64 g, 1.86 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 화합물 31A를 1 부분으로 첨가하고, 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 31B를 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
메틸 8-브로모크로만-5-카르복실레이트 (31C)의 합성: EtOAc (500 mL) 중 산화백금 (1.25 g, 5 mol%)의 교반 현탁액에 화합물 31B (25 g, 93.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 풍선 압력 하에 실온에서 8시간 동안 수소화시켰다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 5% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 31C를 수득하였다.
(8-브로모크로만-5-일)메탄올 (31D)의 합성: THF (200 mL) 중 화합물 31C의 교반 용액에 0℃에서 THF 중 2M LiBH4 (111 mL, 222 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃로 4시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 빙수로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 2N HCl을 사용하여 pH ~ 4-5로 조정하고, 40℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH ~ 8로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 31D를 수득하였다.
8-브로모-5-(브로모메틸)크로만 (31E)의 합성: DCM (350 mL) 중 화합물 31D (25 g, 103.3 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리페닐포스핀 (40.59 g, 154.9 mmol) 및 사브로민화탄소 (51.38 g, 154.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 4-10% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 화합물 31E를 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00125
메틸 3-(8-브로모크로만-5-일)-2-((디페닐메틸렌) 아미노) 프로파노에이트 (31F)의 합성: DCM (480 mL) 중 메틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (16 g, 63.16 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (-)-신코니딘 (1.86 g, 6.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 50% 수성 KOH 용액 (128 mL) 및 화합물 31E (24 g, 78.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 15분 동안 교반하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 31F를 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모크로만-5-일)프로파노에이트 (31G)의 합성: MeOH (350 mL) 중 31F (70 g, 146.8 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 1,4-디옥산 (490 mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 중에 용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3을 사용하여 pH~8로 조정하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 4% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 물질을 5μ 룩스 셀룰로스-2 (30x250 mm) 칼럼을 사용하여 키랄 SFC에 의해 CO2 중 30% (MeOH 중 15 mM 메탄올성 암모니아)로 용리시키면서 정제하여 화합물 31G (목적 화합물은 SFC로부터의 피크-1이었음)를 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모크로만-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (31H)의 합성: DCM (250 mL) 중 화합물 31G (25 g, 79.9 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4M HCl (79 mL, 317.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 화합물 31H를 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트 (31I)의 합성: 표제 화합물을 10C 및 31H로 출발하여 실시예 10의 화합물 10D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (31J)의 합성: 표제 화합물을 31I로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (31K)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 (31)의 합성: 표제 화합물을 31K로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 644.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.51 (td, J = 9.1, 4.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01 (dq, J = 7.5, 5.2, 3.7 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 32
메틸 (S)-3-(8-브로모크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로 메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로파노에이트 (32A)의 합성: 표제 화합물을 8B 및 31H로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (32B)의 합성: 표제 화합물을 32A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00126
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (32C)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 (32)의 합성: 표제 화합물을 32C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 672.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.54 (ddd, J = 9.6, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.02 (td, J = 6.6, 6.0, 3.6 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.39 (m, 1H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.79 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H).
실시예 33
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-3-옥소부탄아미드 (33A)의 합성: 개방형 바이알 (아세톤-부산물을 증발시키기 위함) 중에서 110℃의 톨루엔 (4.0 mL) 중 4-플루오로-N-메틸아닐린 (0.500 g, 4.00 mmol)의 용액에 2,2,6-트리메틸-4H-1,3-디옥신-4-온 (0.568 g, 4.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EA을 사용하여 정제하여 생성물 (케토 및 엔올 형태의 혼합물)을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00127
6-플루오로-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 (33B)의 합성: 33A (0.250 g, 1.20 mmol) 및 진한 H2SO4의 혼합물 (5.53 g, 56.4 mmol)을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 혼합물을 여과하여 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
6-플루오로-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 (33C)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 33B (0.210 g, 1.10 mmol), NBS (0.489 g, 2.75 mmol) 및 CH3CN (11 mL)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (33D)의 합성: 표제 화합물을 33C 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 (33)의 합성: 표제 화합물을 33D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 676.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.45 (m, 3H), 6.91 - 6.70 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 11.3, 4.1 Hz, 2H), 4.57 (dtd, J = 13.7, 9.2, 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.11 (ddd, J = 19.2, 14.5, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 19.9, 14.5, 10.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.14 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 34
Figure 112021060743399-pct00128
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (34A)의 합성: 표제 화합물을 33C 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 (34)의 합성: 표제 화합물을 34A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 704.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 8.0, 4.6 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 6.90 - 6.71 (m, 4H), 4.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.51 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 8.1, 6.6 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (ddd, J = 19.5, 14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J = 23.7, 14.5, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 35
Figure 112021060743399-pct00129
5-브로모이소크로만-8-아민 (35A)의 합성: 0℃에서 DMF (22.3 mL) 중 이소크로만-8-아민 (2.07 g, 11.15 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.18 g, 12.16 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
5,8-디브로모이소크로만 (35B)의 합성: N2 하에 ACN (15.58 mL) 중 브로민화구리 (II) (756.9 mg, 3.39 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 니트라이트 (0.44 mL, 3.73 mmol)를 적가하였다. 여기에 ACN (7.79 mL) 중 35A (772.9 mg, 3.39 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
5-브로모이소크로만-8-카르브알데히드 (35C)의 합성: -78℃에서 N2 하에 2-MeTHF (12.63 mL) 중 35B (1.29 g, 4.42 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (헥산 중 1.65M, 2.41 mL, 3.98 mmol)을 적가하고, 이를 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메틸 포르메이트 (0.55 mL, 8.84 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 제거하고, 반응물을 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(5-브로모이소크로만-8-일)메탄올 (35D)의 합성: 0℃에서 THF (6.43 mL) 및 MeOH (9.64 mL) 중 35C (232.4 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (36.5 mg, 0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 이를 교반하면서 실온으로 45분 동안 가온되도록 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
5-브로모-8-(브로모메틸)이소크로만 (35E)의 합성: 표제 화합물을 35D로 출발하여 실시예 13의 화합물 13E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((5-브로모이소크로만-8-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (35F)의 합성: 표제 화합물을 35E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소크로만-8-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (35G)의 합성: 표제 화합물을 35F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
6-플루오로-3-(8-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)이소크로만-5-일)-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 (35H)의 합성: 표제 화합물을 35G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(5-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)이소크로만-8-일)프로파노에이트 (35I)의 합성: 표제 화합물을 35H로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(5-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)이소크로만-8-일)프로파노에이트 (35J)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 35I로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(5-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)이소크로만-8-일)프로판산 (35)의 합성: 표제 화합물을 35J로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 15.7, 7.9 Hz, 3H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.73 (m, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.07 (td, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-((R)-8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 (7)의 제조: 6C를 AD-H 5 μm 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 50 mL/분으로 25% EtOH/TFA를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 549.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (tt, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 4H).
실시예 36
Figure 112021060743399-pct00130
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-((R)-8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (36)의 제조: 35를 AD-H 4.6 x100 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 30% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을에 상응하는 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91 - 4.73 (m, 2H), 4.68 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.8, 10.3 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 2H), 2.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 37
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-((R)-8-(4-플루오로-2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (37)의 제조: 35를 AD-H 4.6x100 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 30% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크에 상응하는 회전장애이성질체 2로서 확인하였다.
MS (m/z) 551.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.65 (ddd, J = 10.3, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (dp, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.9, 4.2 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.8, 10.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.13 (s, 3H).
실시예 38
메틸 4-브로모-3-((2-메틸알릴)옥시)벤조에이트 (38A)의 합성: 0℃에서 DMF (350 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (50 g, 216 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 9.52 g, 238 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이에, 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 (54.9 g, 606 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 이를 16시간 동안 교반하였다. 이를 빙수 500 mL에 붓고, 3:1 석유 에테르/EtOAc로 3회 추출하였다. 추출물을 포화 염화나트륨으로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 4-브로모-3-히드록시-2-(2-메틸알릴)벤조에이트 (38B)의 합성: N,N-디에틸아닐린 (157.5 mL) 중 38A (31.5 g 111 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 200℃로 3시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 용매를 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 1 N 염산으로 6회 및 염수로 2회 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이를 실리카 겔 (0-3% EtOAc/석유 에테르) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00131
메틸 7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르복실레이트 (38C)의 합성: 포름산 (120 mL) 중 38B (18.0 g, 63.1 mmol)의 교반 용액을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 생성된 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 2회 세척하여 표제 화합물을 수득하였다.
(7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메탄올 (38D)의 합성: 0℃에서 THF (50 mL) 중 38C (7.6 g, 27 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (1.06 g, 28 mmol)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이를 포화 수성 염화암모늄 (20 mL)을 첨가하여 0℃에서 켄칭하였다. 이에, EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 이를 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc로 4회 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 5:1 석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
7-브로모-4-(브로모메틸)-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란 (38E)의 합성: 표제 화합물을 38D로 출발하여 실시예 13의 화합물 13E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (38F)의 합성: 표제 화합물을 38E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (38G)의 합성: 표제 화합물을 38F로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(7-브로모-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (38H)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 38G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(2,2-디메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)프로파노에이트 (38G)의 합성: 톨루엔 중 38H (1.0 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.56 g, 1.1 mmol)에 이어서 KOAc (0.59 g, 6.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.081 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱한 다음, 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (5-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(2,2-디메틸-7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)프로판산 (38)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 DME (2 mL) 중 38G (150 mg, 0.27 mmol), 3-브로모-1-메틸퀴놀린-2(1H)-온 (78 mg, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0.014 mmol), 및 수성 K3PO4 (0.96 mL, 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 농축시킨 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 565.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.15 - 2.98 (m, 3H), 2.88 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
실시예 39
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (39A)의 합성: 표제 화합물을 25B 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 회전장애이성질체 1 (39B) 및 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 회전장애이성질체 2 (39C)의 제조: 39A를 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 30% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 39B 및 39C에 상응하는 제1 및 제2 용리 피크로서 확인하였다.
Figure 112021060743399-pct00132
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (39)의 합성: 표제 화합물을 39B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 704.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.91 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (ddt, J = 21.0, 10.6, 5.4 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.8, 9.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 40
Figure 112021060743399-pct00133
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (40)의 합성: 표제 화합물을 39C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 704.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dddd, J = 22.0, 17.3, 8.4, 5.2 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.8, 4.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H).
실시예 41
메틸 (S)-3-(8-브로모크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트 (41A)의 합성: 표제 화합물을 31H 및 20B로 출발하여 실시예 6의 화합물 6A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (41B)의 합성: 표제 화합물을 41A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00134
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (41C)의 합성: 표제 화합물을 3-아이오도-1,6-디메틸-4-(트리플루오로 메틸)피리딘-2(1H)-온 및 41B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 회전장애이성질체 1 (41D) 및 메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 회전장애이성질체 2 (41E)의 제조: 41C를 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 30% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 회전장애이성질체 1 및 2에 상응하는 제1 및 제2 용리 피크로서 확인하였다.
Figure 112021060743399-pct00135
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (41)의 합성: 표제 화합물을 41D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 662.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 19.5, 8.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 4.53 (td, J = 14.4, 13.9, 7.0 Hz, 2H), 3.93 (dp, J = 21.2, 5.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 15.0, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 42
Figure 112021060743399-pct00136
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (41)의 합성: 표제 화합물을 41E로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 662.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 4.52 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.8, 4.3 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 43
Figure 112021060743399-pct00137
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (43A)의 합성: 표제 화합물을 25B 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 (43)의 합성: 표제 화합물을 43A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 676.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.53 (dtd, J = 12.4, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.94 (ddt, J = 26.1, 10.6, 5.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.9, 4.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.9, 9.8 Hz, 1H), 2.72 (h, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (h, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 (ddd, J = 14.1, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.6, 14.5, 7.5 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 44 및 45
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (44) 및 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (45)의 제조: 43을 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 20% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 회전장애이성질체 1 (44) 및 2 (45)에 상응하는 제1 및 제2 용리 피크로서 확인하였다.
Figure 112021060743399-pct00138
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (44):
MS (m/z) 676.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.55 (ddd, J = 9.7, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.93 (dp, J = 21.2, 5.5 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.07 (dd, J = 14.8, 4.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.8, 9.7 Hz, 1H), 2.73 (td, J = 6.5, 2.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.2 Hz, 2H), 1.77 (ddt, J = 15.0, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.53 (ddq, J = 14.4, 10.3, 7.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (45):
MS (m/z) 676.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.50 - 6.40 (m, 3H), 4.52 (ddd, J = 9.9, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 6.9, 3.3 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J = 10.5, 6.9, 4.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.9, 4.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.8, 9.9 Hz, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.90 (ddt, J = 11.4, 6.4, 3.5 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J = 13.8, 7.3, 3.3 Hz, 1H), 1.53 (ddq, J = 14.3, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 46
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일) 프로파노에이트 (46A)의 합성: 표제 화합물을 23B 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 (46)의 합성: 표제 화합물을 46A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 666.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 4H), 3.32 - 3.17 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 14.9, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.7, 9.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (s, 2H).
Figure 112021060743399-pct00139
실시예 47
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일) 프로파노에이트 (47A)의 합성: 표제 화합물을 23B 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 (47)의 합성: 표제 화합물을 47A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 638.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.65 (m, 3H), 6.47 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.48 (td, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 3H), 3.41 - 3.32 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 9.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (ddq, J = 11.5, 7.4, 4.3, 3.7 Hz, 1H), 1.54 (ddt, J = 17.5, 14.3, 7.2 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00140
실시예 48
Figure 112021060743399-pct00141
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일) 프로파노에이트 (48A)의 합성: 표제 화합물을 23B 및 41B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(4-메톡시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 (48)의 합성: 표제 화합물을 48A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 624.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.63 (m, 2H), 6.44 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.49 (dt, J = 13.6, 7.9 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 6.3, 3.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.38 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.04 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 9.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 49
Figure 112021060743399-pct00142
3-클로로-1,5,6-트리메틸피라진-2(1H)-온 (49A)의 합성: 표제 화합물을 3-클로로-5,6-디메틸피라진-2(1H)-온으로 출발하여 실시예 22의 화합물 22A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (49B)의 합성: 표제 화합물을 49A 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)크로만-5-일)프로판산 (49)의 합성: 표제 화합물을 49B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 618.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 14.4, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 14.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 50
Figure 112021060743399-pct00143
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (50)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 DME (1.3 mL) 중 41B (150 mg, 0.29 mmol), 2-브로모-1,3-디클로로-5-플루오로벤젠 (209 mg, 0.21 mmol), XPhos Pd G2 (22 mg, 0.029 mmol), 및 수성 K3PO4 (01 mL, 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 M 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 30분 후, pH를 1M HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 635.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 6.95 - 6.74 (m, 3H), 6.41 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.66 - 4.37 (m, 2H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 51
Figure 112021060743399-pct00144
메틸 3-아미노-4-브로모-2-히드록시벤조에이트 (51A)의 합성: 75℃에서 디옥산 (22.4 mL) 중 메틸 3-아미노-2-히드록시벤조에이트 (3 g, 18 mmol)의 교반 용액에 디옥산 (22.4 mL) 중 NBS (3.5 g, 19.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 5-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (51B)의 합성: DMF (10 mL) 중 51A (980 mg, 4.0 mmol) 및 K2CO3 (2.75 g, 138 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,2-디브로모에탄 (0.52 mL, 6.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-50%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (51C)의 합성: 표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 및 51B로 출발하여 실시예 4의 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실레이트 (51D)의 합성: ACN (2.9 mL) 중 51C (207 mg, 0.58 mmol), KI (289 mg, 1.74 mmol) 및 K2CO3 (402 mg, 2.9 mmol)의 교반 용액에 실온에서 4-(클로로메틸)-1,2-디메톡시벤젠 (0.30 mL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 Hex 중 EtOAc (0-30%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)메탄올 (51E)의 합성: 표제 화합물을 51D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
8-(브로모메틸)-5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,4-디메톡시 벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (51F)의 합성: 표제 화합물을 51E로 출발하여 실시예 13의 화합물 13E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,4-디메톡시벤질)-8-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (51G)의 합성: 표제 화합물을 51F로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)프로파노에이트 (51H)의 합성: 표제 화합물을 51G로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,4-디메톡시벤질)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (51I)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 51H로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-8-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (51J)의 합성: DCM (1.3 mL) 및 TFA (1.3 mL) 중 51I (45 mg, 0.065 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아니솔 (0.71 mL, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하였다. DCM 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4] 옥사진-8-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (51)의 합성: 표제 화합물을 51J로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 525.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 9.9, 7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H).
실시예 52
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (52A)의 합성: 표제 화합물을 22A 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 (52)의 합성: 표제 화합물을 52A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 622.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.66 (m, 1H), 6.77 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.42 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 4H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00145
실시예 53
Figure 112021060743399-pct00146
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (53A)의 합성: 표제 화합물을 22A 및 53A로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로판산 (53)의 합성: 표제 화합물을 53A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 608.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 6.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 4.53 (td, J = 14.2, 8.4 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.07 (ddd, J = 15.1, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 14.6, 10.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.78 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 54
Figure 112021060743399-pct00147
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (54A)의 합성: 표제 화합물을 5-브로모-1,3,6-트리메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 31J로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 (54)의 합성: 표제 화합물을 54A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 639.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (p, J = 8.0 Hz, 3H), 6.45 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2H), 4.60 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 1H), 2.87 (ddd, J = 21.4, 17.3, 8.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (dq, J = 10.5, 3.6, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 17.6, 14.2, 7.3 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 55 및 56
Figure 112021060743399-pct00148
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (55) 및 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (56)의 제조: 54를 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 35% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 회전장애이성질체 1 및 2에 상응하는 제1 및 제2 용리 피크로서 확인하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (55):
MS (m/z) 639.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 3H), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 4.55 (ddd, J = 9.9, 7.9, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.6, 10.2 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.77 (dq, J = 10.6, 4.4, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3,6-트리메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (56):
MS (m/z) 639.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (p, J = 7.8 Hz, 3H), 6.45 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 4.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 5.5, 4.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 57
Figure 112021060743399-pct00149
메틸 (S)-3-(8-브로모크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (57A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 31H로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (57B)의 합성: 표제 화합물을 57A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (57C)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 57C로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 (57)의 합성: 표제 화합물을 57C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 533.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.18 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.4, 7.5, 3.7 Hz, 2H), 6.93 - 6.70 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.14 (ddd, J = 19.8, 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 24.4, 14.6, 10.0 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.98 - 1.79 (m, 2H).
실시예 58 및 59
Figure 112021060743399-pct00150
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (58) 및 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (59)의 제조: 57을 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 35% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 회전장애이성질체 1 및 2에 상응하는 제1 및 제2 용리 피크로서 확인하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (58):
MS (m/z) 533.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.18 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 7.5, 3.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.72 (m, 2H), 4.63 (td, J = 12.6, 7.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.13 (ddd, J = 19.7, 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 24.3, 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.5, 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.91 (q, J = 5.9 Hz, 2H).
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (59):
MS (m/z) 533.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 7.6, 3.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.70 (m, 2H), 4.72 - 4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.16 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.5, 10.1 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.91 (q, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 60
Figure 112021060743399-pct00151
메틸 (S)-3-(8-브로모크로만-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도) 프로파노에이트 (60A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 31H로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (60B)의 합성: 표제 화합물을 60A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 (60)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 및 60B로 출발하여 실시예 38의 화합물 38의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 565.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.17 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.61 (m, 1H), 3.96 (q, J = 5.6, 5.2 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.91 (ddd, J = 24.7, 14.8, 10.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
실시예 61 및 62
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (61) 및 (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도) -3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (62)의 제조: 60을 AD-H 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 30% MeOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체성 회전장애이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 회전장애이성질체 1 및 2에 상응하는 제1 및 제2 용리 피크로서 확인하였다.
Figure 112021060743399-pct00152
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 1 (61):
MS (m/z) 565.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 - 9.15 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.1, 7.7 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.4, 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.6, 10.1 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 11.3 Hz, 2H).
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)크로만-5-일)프로판산 회전장애이성질체 2 (62):
MS (m/z) 565.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 4.75 (td, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 2H), 2.15 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.91 (s, 2H).
실시예 63
(S)-3-(8-(4-브로모이소퀴놀린-3-일)크로만-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도) 프로판산 (63)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 DME (2 mL) 중 60B (100 mg, 0.19 mmol), 3,4-디브로모이소퀴놀린 (70 mg, 0.24 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0.009 mmol), 및 수성 K3PO4 (0.37 mL, 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 M 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 30분 후, pH를 1M HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 599.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 16.5, 8.4 Hz, 2H), 7.97 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 3H), 7.09 - 6.87 (m, 2H), 4.71 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.6, 4.7 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H).
Figure 112021060743399-pct00153
실시예 64
Figure 112021060743399-pct00154
1-브로모-2-시클로프로폭시-4,5-디플루오로벤젠 (64A)의 합성: DMF을 포함하는 마이크로웨이브 바이알 중 2-브로모-4,5-디플루오로페놀 (500 mg, 2.4 mmol)의 용액에 KI (397 mg, 2.4 mmol), Cs2CO3 (426 mg, 7.2 mmol) 및 브로모시클로프로판 (0.58 mL, 7.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 헥산 중 EtOAc (0-10%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(2-시클로프로폭시-4,5-디플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (64)의 합성: 표제 화합물을 64A 및 60A로 출발하여 실시예 63의 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 562.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.09 (dd, J = 11.2, 9.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (tt, J = 6.1, 2.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.7, 4.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 0.72 (td, J = 5.7, 1.8 Hz, 2H), 0.56 (dt, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H).
실시예 65
Figure 112021060743399-pct00155
(S)-3-(8-(4-브로모이소퀴놀린-3-일)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로판산 (65)의 합성: 표제 화합물을 3,4-디브로모이소퀴놀린 및 57B로 출발하여 실시예 63의 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 567.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 - 13.35 (s, 1H), 9.37 - 9.30 (m, 1H), 9.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 17.2, 8.3 Hz, 2H), 7.96 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (p, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.9, 3.5 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.46 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (ddd, J = 25.6, 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J = 24.9, 14.5, 10.0 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 3H).
실시예 66
Figure 112021060743399-pct00156
(S)-3-([8,8'-비크로만]-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (66)의 합성: 표제 화합물을 크로만-8-일보론산 및 57A로 출발하여 실시예 63의 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 494.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.80 - 6.70 (m, 2H), 4.56 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 4H), 3.09 (dd, J = 14.6, 4.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 1.99 - 1.78 (m, 3H).
실시예 67
Figure 112021060743399-pct00157
(S)-3-([8,8'-비크로만]-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (67)의 합성: 표제 화합물을 크로만-8-일보론산 및 60A로 출발하여 실시예 63의 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 526.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 12.60 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 7.02 - 6.87 (m, 1H), 6.87 - 6.70 (m, 4H), 4.68 (td, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 15.8, 5.1 Hz, 4H), 3.07 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.6, 9.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 1.88 (dq, J = 17.3, 6.4, 5.5 Hz, 3H).
실시예 68
Figure 112021060743399-pct00158
(S)-3-(8-(2-시클로프로폭시-4,5-디플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (68)의 합성: 표제 화합물을 64A 및 57B로 출발하여 실시예 63의 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 530.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.9, 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 3H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 4.56 (ddd, J = 10.0, 8.0, 4.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (tt, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 0.79 - 0.67 (m, 2H), 0.55 (dqt, J = 3.9, 3.0, 1.5 Hz, 2H).
실시예 69
Figure 112021060743399-pct00159
메틸 (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-1H-인다졸-3-일) 크로만-5-일)프로파노에이트 (69A)의 합성: 표제 화합물을 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸 및 60B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)크로만-5-일)프로판산 (69)의 합성: 표제 화합물을 69A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 524.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.9 Hz, 0H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.33 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.05 - 2.87 (m, 2H), 2.09 (q, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 70
(2S,5R)-2-((8-브로모크로만-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (70A)의 합성: 표제 화합물을 31E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((8-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)크로만-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (70B)의 합성: 표제 화합물을 70A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)크로만-5-일)프로파노에이트 (70C)의 합성: 표제 화합물을 70B로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐)크로만-5-일)프로파노에이트 (70D)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 70C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00160
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(4,5-디플루오로-2-메톡시페닐) 크로만-5-일)프로판산 (70)의 합성: 표제 화합물을 70D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 535.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.13 (ddd, J = 24.2, 12.1, 8.2 Hz, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 5.74 (s, 0H), 4.69 (ddd, J = 9.8, 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.6, 4.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.68 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.92 (q, J = 6.5, 6.0 Hz, 2H).
실시예 71
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)크로만-5-일)프로판산 (71)의 합성: 표제 화합물을 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 및 57A로 출발하여 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 556.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 6.83 - 6.64 (m, 2H), 6.60 (q, J = 1.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.93 (dt, J = 7.5, 4.2 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 3.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.9, 4.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.9, 9.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00161
실시예 72
Figure 112021060743399-pct00162
(S)-3-(8-(2-클로로-4-시아노페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로판산 (72)의 합성: 표제 화합물을 (2-클로로-4-시아노페닐)보론산 및 57A로 출발하여 화합물 63의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 497.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
실시예 73
(2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (73A)의 합성: 표제 화합물을 70A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
5-(5-(((2S,5S)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일) 메틸)크로만-8-일)-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (73B)의 합성: 바이알에 rac-(5S)-3,6-디메톡시-2-(1-메틸에틸)-5-[[8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 크로만-5-일]메틸]-2,5-디히드로피라진 73A (0.1 g, 0.2 mmol), 5-브로모-1,3-디메틸-피리미딘-2,4-디온 (0.24 g, 1.1 mmol), 인산칼륨 (0.23 g, 1.1 mmol), XPhos Pd G2 (0.01 g, 0.01 mmol)에 이어서 DME (2 mL)를 첨가하였다. 계를 퍼징하고, 질소로 3회 플러싱하고, 밀봉하고, 85℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 5 mL EtOAc 및 5 mL 물로 희석하였다. 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 실리카 겔 (DCM:MeOH, 0에서 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00163
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (73C)의 합성: THF 중 1,3-디메틸-5-[5-[[rac-(2S)-3,6-디메톡시-5-(1-메틸에틸)-2,5-디히드로피라진-2-일]메틸]크로만-8-일]피리미딘-2,4-디온 (0.1 g, 0 mol)에 디옥산 (0.58 mL) 중 2 N HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (73D)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 73C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 (73)의 합성: 표제 화합물을 73D로 출발하여 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 500.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.02 (dt, J = 6.9, 3.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.6, 9.8 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 7.0, 4.1 Hz, 2H).
실시예 74
Figure 112021060743399-pct00164
(2S,5S)-2-((8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (74A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-1,3-디클로로-5-플루오로벤젠 및 73A로 출발하여 실시예 38의 화합물 38의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)프로파노에이트 (74A)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-1,3-디클로로-5-플루오로벤젠 및 73A로 출발하여 화합물 38의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)프로파노에이트 (74B)의 합성: 표제 화합물을 74A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (74C)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 74B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (74)의 합성: 표제 화합물을 73D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 524.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 4.64 (ddd, J = 10.2, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.14 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 75
Figure 112021060743399-pct00165
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (75A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 74B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디클로로 벤즈아미도)프로판산 (74)의 합성: 표제 화합물을 75A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 558.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H),, 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 10.6, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.12 (dd, J = 14.7, 4.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.01 - 1.74 (m, 2H).
실시예 76
Figure 112021060743399-pct00166
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (76)의 합성: 표제 화합물을 49A 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 665.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 3H), 5.01 - 4.84 (m, 1H), 4.58 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
실시예 77
(메틸 4-브로모-3-(프로프-2-인-1-일옥시)벤조에이트 (77A)의 합성: 아세톤 (17 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (1.17 g, 5.08 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (1.40 g, 10.15 mmol)에 이어서 프로파르길 브로마이드 (0.56 mL, 7.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00167
메틸 8-브로모-2H-크로멘-5-카르복실레이트 (77B)의 합성: 디클로로메탄 (7.78 mL) 중 77A (209 mg, 0.778 mmol)의 용액을 함유하는 반응 용기를 광으로부터의 분해를 회피하기 위해 알루미늄 호일로 감쌌다. 이 용액에 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]금(I) 헥사플루오로안티모네이트 (30 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 헹구고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 4-브로모-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-카르복실레이트 (77C)의 합성: 디클로로메탄 (0.61 mL) 중 디에틸아연 (헥산 중 1.0 M, 0.61 mL, 0.61 mmol)의 용액을 질소로 플러싱하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 디클로로메탄 (0.30 mL) 중 트리플루오로아세트산 (0.05 mL, 0.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디클로로메탄 (0.30 mL) 중 디아이오도메탄 (0.05 mL, 0.61 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 디클로로메탄 (0.30 mL) 중 77B (82 mg, 0.30 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 이를 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(4-브로모-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-일)메탄올 (77D)의 합성: N2 하에 THF (50 mL) 중 77C (2.81 g, 9.91 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소리튬 (2.16 g, 99.1 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 1M HCl을 적가하고, 반응물을 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 추출하고, 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
4-브로모-7-(브로모메틸)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘 (77E)의 합성: 표제 화합물을 77D로 출발하여 실시예 13의 화합물 13E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((4-브로모-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (77F)의 합성: 표제 화합물을 77E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로 시클로프로파[c]크로멘-7-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (77G)의 합성: 표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 및 77F로 출발하여 실시예 4의 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (2S)-2-아미노-3-(4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-일)프로파노에이트 (77H)의 합성: 표제 화합물을 77G로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (2S)-3-(4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로 시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (77I)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 77H로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S)-3-(4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파 [c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (77)의 합성: 표제 화합물을 77I로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 536.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 2H), 9.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.12 (td, J = 8.8, 7.5 Hz, 4H), 6.95 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.69 (td, J = 8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 10.7, 3.3, 1.8 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 10.7, 6.3, 2.5 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.9, 14.4, 4.6 Hz, 2H), 3.07 (dt, J = 14.5, 9.6 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J = 13.7, 8.6, 5.1 Hz, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.15 (qd, J = 7.9, 4.2 Hz, 2H).
실시예 78 및 79
Figure 112021060743399-pct00168
(S)-3-((1aR,7bS)-4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (78)의 제조: 77을 IE 4.6x150 mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 15% IPA를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 536.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dtd, J = 8.9, 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 9.6, 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 2.18 (td, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.85 (td, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 1.14 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 0.79 (q, J = 4.7 Hz, 1H).
(S)-3-((1aS,7bR)-4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (79)의 제조: 77을 IE 4.6x100mm 칼럼을 사용하여 유량 3 mL/분으로 15% IPA를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 536.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dq, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.49 (tt, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.78 (ddd, J = 10.4, 8.1, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.7, 1.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.5, 10.4 Hz, 1H), 2.20 (td, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.81 (dtt, J = 8.2, 5.8, 2.6 Hz, 1H), 1.16 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 0.79 (q, J = 4.7 Hz, 1H).
실시예 80
Figure 112021060743399-pct00169
메틸 (2S)-3-(4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로 시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (80A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 80A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S)-3-(4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로 시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (80)의 합성: 표제 화합물을 80A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 568.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 2H), 9.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 6.98 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.73 (td, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 4.07 (td, J = 11.2, 1.8 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J = 13.4, 10.7, 2.6 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 15.2, 4.3 Hz, 2H), 3.03 (ddd, J = 14.4, 10.4, 7.0 Hz, 2H), 2.19 (dtd, J = 13.0, 8.5, 4.6 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 26.1, 8.3 Hz, 2H), 1.15 (qd, J = 8.1, 4.4 Hz, 2H), 0.77 (dq, J = 9.2, 4.7 Hz, 2H).
실시예 81 및 82
Figure 112021060743399-pct00170
(S)-3-((1aR,7bS)-4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로 시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (81)의 제조: 80을 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 20% EtOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제1 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 568.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 9.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.4, 10.1 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 8.0, 7.4 Hz, 1H), 1.16 (td, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 0.80 (q, J = 4.6 Hz, 1H).
(S)-3-((1aS,7bR)-4-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-7-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (82)의 제조: 80을 IC 21x250 mm 칼럼을 사용하여 유량 60 mL/분으로 20% EtOH를 공용매로 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 그의 2종의 부분입체이성질체로 분리하였다. 표제 화합물을 제2 용리 피크로서 확인하였다.
MS (m/z) 568.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dq, J = 8.7, 2.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.6, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.39 (m, J = 8.3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.4, 10.8 Hz, 1H), 2.22 (td, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 1.81 (td, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 1.18 (td, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 0.78 (q, J = 4.7 Hz, 1H).
실시예 83
Figure 112021060743399-pct00171
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로파노에이트 (83A)의 합성: 표제 화합물을 8B 및 83A로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)프로판산 (83)의 합성: THF (0.5 mL) 중 83A (45 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 NaOH의 용액 (0.7 mL, 물 중 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 677.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 5.3 Hz, 2H).
실시예 84
Figure 112021060743399-pct00172
메틸 (R)-2,6-디플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤조에이트 (84A)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄-1-아민 및 메틸 4-브로모-2,6-디플루오로벤조에이트로 출발하여 실시예 8의 화합물 8A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(R)-2,6-디플루오로-4-((2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤조산 (84B)의 합성: 표제 화합물을 84A로 출발하여 실시예 8의 화합물 8B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미도)프로파노에이트 (84C)의 합성: 표제 화합물을 31G 및 84B로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (84D)의 합성: 표제 화합물을 84C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미도)프로판산 (84)의 합성: 마이크로웨이브 바이알에 DME (1.3 mL) 중 84D (150 mg, 0.26 mmol), 2-브로모-1,3-디클로로-5-플루오로벤젠 (125 mg, 0.51 mmol), XPhos Pd G2 (20 mg, 0.026 mmol), 및 수성 K3PO4 (0.89 mL, 1M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 2 M 수성 NaOH (1 mL)를 첨가하였다. 30분 후, pH를 1M HCl을 사용하여 ~3으로 조정하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 697.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 5H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.75 - 5.63 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.08 (dd, J = 14.6, 4.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.90 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 85
Figure 112021060743399-pct00173
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일) 프로판산 (85)의 합성: 표제 화합물을 5-브로모-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 84D로 출발하여 실시예 84의 화합물 84의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 673.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 17.6, 8.7 Hz, 3H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.62 (m, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 14.5, 4.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 1.90 (d, J = 2.6 Hz, 2H).
실시예 86
Figure 112021060743399-pct00174
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노) 벤즈아미도)-3-(8-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)크로만-5-일)프로판산 (86)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 및 84D로 출발하여 실시예 84의 화합물 84의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 680.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 - 8.78 (m, 1H), 8.78 - 8.66 (m, 1H), 8.26 - 8.14 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.51 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 6.92 - 6.73 (m, 2H), 6.55 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 3.9 Hz, 0H), 3.20 - 3.00 (m, 1H), 2.98 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.89 (s, 2H).
실시예 87
Figure 112021060743399-pct00175
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸)아미노)벤즈아미도)프로판산 (87)의 합성: 표제 화합물을 4-브로모-3,5-디클로로벤조니트릴 및 84D로 출발하여 실시예 84의 화합물 84의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 704.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 3.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.09 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 10.2 Hz, 1H), 2.75 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H).
실시예 88
Figure 112021060743399-pct00176
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-일)크로만-5-일)프로판산 (88)의 합성: 표제 화합물을 5-브로모-1,3-디메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 및 41B로 출발하여 실시예 84의 화합물 84의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 611.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 17.9, 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 14.6, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.5, 9.7 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (s, 0H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 89
Figure 112021060743399-pct00177
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)-3-(8-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)크로만-5-일)프로판산 (89)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 및 41B로 출발하여 실시예 84의 화합물 84의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 618.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.80 - 8.62 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 11.0, 2.8 Hz, 3H), 4.51 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 4.13 - 3.94 (m, 1H), 3.23 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 4H).
실시예 90
Figure 112021060743399-pct00178
1-브로모-2-(에티닐옥시)-4,5-디플루오로벤젠 (90A)의 합성: 미네랄 오일 (230 mg, 4.8 mmol) 중 DMF (5 mL) 중 2-브로모-4,5-디플루오로페놀 (1 g, 4.8 mmol)에 실온에서 60% NaH의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 1-브로모프로프-1-인 (0.5 mL, 5.7 mmol)을 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. EtOAc 및 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔에 의해 헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
8-브로모-5,6-디플루오로-2H-크로멘 (90B)의 합성: 표제 화합물을 90A로 출발하여 실시예 77의 화합물 77B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
8-브로모-5,6-디플루오로-2H-크로멘 (90C)의 합성: H2 하에 풍선이 장착된 플라스크 내의 EtOAc (5 mL) 중 90B (242 mg, 0.98 mmol)의 용액에 PtO2 (22 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(5',6'-디플루오로-[8,8'-비크로만]-5-일)프로판산 (90)의 합성: 디옥산 (4 mL)에서 90C (100 mg, 0.40 mmol), 60B (235 mg, 0.48 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (102 mg, 0.40 mmol), SPhos Pd(크로틸)Cl (49 mg, 0.08 mmol)을 합하였다. N2로 10분 동안 용액을 퍼징하고, 이어서 디클로로[1,1'-비스(디알킬/디아릴 포스피노)페로센]팔라듐(II) (49 mg, 0.060 mmol) 및 물 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃로 3시간 동안 가열하였다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 562.1. [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 11.1, 9.3 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (td, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 7.5, 4.9 Hz, 4H), 3.08 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.97 - 2.59 (m, 6H), 1.99 - 1.74 (m, 2H).
실시예 91
Figure 112021060743399-pct00179
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(((R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)아미노)벤즈아미도)프로판산 (91)의 합성: 표제 화합물을 4-브로모-3,5-디클로로벤조니트릴 및 41B로 출발하여 실시예 84의 화합물 84의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 642.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 6.41 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.41 (m, 2H), 4.00 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.7, 10.1 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.92 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 92
메틸 2,6-디플루오로-4-(메틸술폰아미도)벤조에이트 (92A)의 합성: DCM 중 메틸 4-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트 (500 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 메틸 술포닐 클로라이드 (0.31 ml, 0.4 mmol), 및 피리딘 (1.08 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 1 M HCl, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
2,6-디플루오로-4-(메틸술폰아미도)벤조산 (92B)의 합성: THF 중 92A (534 mg, 0.2 mmol)의 교반 용액에 수성 LiOH (5 mL, 2 M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반되도록 하고, 물로 희석하고, 1 M HCl로 산성화시켰다. 물질을 DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 EA/헥산을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00180
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(메틸술폰아미도)벤즈아미도)프로파노에이트 (92C)의 합성: 표제 화합물을 74B 및 92B로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)-2-(2,6-디플루오로-4-(메틸술폰아미도)벤즈아미도)프로판산 (92)의 합성: THF (0.5 mL) 중 92C (23 mg, 0.04 mmol)의 교반 용액에 수성 NaOH의 용액 (0.4 mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 617.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.73 (m, 4H), 4.61 (ddd, J = 10.2, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.90 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.92 (q, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 93
2-브로모-1,3-디메톡시-5-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐) 벤젠 (93A)의 합성: THF (1 mL) 중 2-브로모-5-아이오도-1,3-디메톡시벤젠 (155 mg, 0.45 mmol), CuI (9 mg, 0.045 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (16 mg, 0.023 mmol)의 용액에 1-에티닐-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (84 mg, 0.45 mmol)에 이어서 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 40℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00181
(2S,5S)-2-((8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (93B)의 합성: 표제 화합물을 78A 및 93B로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2,6-디메톡시-4-((4-(트리플루오로메톡시) 페닐)에티닐)페닐)크로만-5-일)프로파노에이트 (93C)의 합성: 표제 화합물을 93B로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(2,6-디메톡시-4-((4-(트리플루오로메톡시)페닐)에티닐)페닐)크로만-5-일)프로파노에이트 (93D)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 93D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)-3-(8-(2,6-디메톡시-4-((4-(트리플루오로 메톡시)페닐)에티닐)페닐)크로만-5-일)프로판산 (93)의 합성: 표제 화합물을 93D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 714.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 3H), 6.86 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 36.4, 7.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 3.07 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 1.89 (s, 2H).
실시예 94
Figure 112021060743399-pct00182
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1,6-디메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (94)의 합성: 표제 화합물을 25B 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 718.3, [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 4H), 6.43 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.61 (dq, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 2H).
실시예 95
메틸 4-브로모-3-((2-메틸부트-3-인-2-일)옥시)벤조에이트 (95A)의 합성: 0℃에서 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (2.3 g, 10 mmol) 및 ACN (100 mL)이 들은 화염 건조 플라스크에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (1.94 mL, 13 mmol) 및 염화구리 (II) (13 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 3-클로로-3-메틸부트-1-인 (1.33g, 13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하고, 농축시키고, 헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00183
메틸 8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-카르복실레이트 (95B)의 합성: DCM (50 mL) 중 메틸 4-브로모-3-((2-메틸부트-3-인-2-일)옥시)벤조에이트 (3 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 (아세토니트릴)[(2-비페닐)디-tert-부틸포스핀]금(I) 헥사플루오로 안티모네이트 (0.39 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 농축시키고 헥산 중 EtOAc (0-40%)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
(8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)메탄올 (95C)의 합성: 0℃에서 메틸 8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-카르복실레이트 (600 mg, 2 mmol) 및 THF (5 mL)의 교반 용액에 수소화붕소리튬 (5 mL, 5 mmol, 1 N)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 진한 로쉘 염 용액 1 mL를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용리액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 EtOAc (0-60%)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
8-브로모-5-(브로모메틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘 (95D)의 합성: DCM (3mL) 중 (8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)메탄올 (527 mg, 1.96 mmol)의 교반 용액에 삼브로민화인 (DCM 중 1N, 1.96 mL, 1.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 실리카 겔에 직접 로딩하고, 헥산 중 EtOAc (0-20%)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
(2S,5R)-2-((8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (95E)의 합성: -78℃에서 (R)-2,5-디히드로-3,6-디메톡시-2-이소프로필피라진 (1.01 ml, 5.66 mmol) 및 THF (28 mL)를 함유하는 화염 건조 바이알에 헥산 중 n-부틸리튬 2.5 M (2.26 ml, 5.66 mmol)을 적가하였다. 8-브로모-5-(브로모메틸)-2,2-디메틸-2H-크로멘 (1.044 g, 3.1 mmol)을 첨가할 때 반응물을 20분 동안 교반하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 염화암모늄 (포화)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산 중 EtOAc (0-10%)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)프로파노에이트 (95F)의 합성:
(2S,5R)-2-((8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 및 THF (20 mL)의 교반 용액에 2 N HCl (11.5 mL, 23 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 염기성이 될 때까지 중탄산나트륨 (포화)으로 처리하였다. 유기 층을 농축시키고, 디클로로메탄 중 MeOH (0-30%)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (95G)의 합성: 0℃에서 메틸 (S)-2-아미노-3-(8-브로모-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)프로파노에이트 (360 mg, 1.06 mmol) 및 DCM (5 mL)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.37 mL, 2.12 mmol), 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 (0.15 ml, 1.06 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 (포화, 1 mL)을 첨가하고, 유기 층을 농축시키고, 헥산 중 EtOAc (0-100%)로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸크로만-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (95)의 합성: THF (5 mL) 및 메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도) 프로파노에이트 (129 mg, 0.216 mmol)가 들은 바이알을 질소로 퍼징하고, 산화백금 (IV) (10 mg, 0.044 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 수소 기체로 폭기하고, 수소의 풍선 하에 4시간 동안 두었다. 이어서, 수산화리튬 (1N, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, TFA를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 다시 농축시키고, 0.4% TFA를 함유하는 ACN 및 물로 용리시키면서 역상 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 586.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.4 Hz, 0H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.76 (ddd, J = 10.6, 8.4, 4.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 1.78 (dq, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 1.13 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
실시예 96
에틸 9-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-카르복실레이트 (96A)의 합성: DMF (10.5 mL) 중 에틸 4-브로모-2,3-디히드록시벤조에이트 (1.10 g, 4.21 mmol) 및 탄산칼륨 (2.91 g, 21.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1,3-디브로모프로판 (1.28 g, 6.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 물 (30.0 mL) 및 EA (30.0 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 EA (30.0 mL, 3x)로 추출하고, 합한 유기부를 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산/EA 0-50%로 용리시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(9-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-일)메탄올 (96B)의 합성: 0℃에서 THF (28.8 mL) 중 96A (1.24 g, 4.32 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (4.76 mL, 4.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물 (0.90 mL)에 이어서 1M NaOH (0.90 mL) 및 물의 제2 분취물 (2.70 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 무수 황산나트륨을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하면서 45분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
6-브로모-9-(브로모메틸)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (96C)의 합성: 표제 화합물을 96B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00184
(2S,5R)-2-((9-브로모-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-일) 메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (96D)의 합성: 표제 화합물을 96C로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((9-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]디옥세핀-6-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (96E)의 합성: 표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 및 96D로 출발하여 실시예 4의 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(9-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-일)프로파노에이트 (96F)의 합성: 표제 화합물을 96E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(9-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-6-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (96G)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 96F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(9-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]디옥세핀-6-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (96)의 합성: 표제 화합물을 96G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 540.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 9.2, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (p, J = 5.9, 5.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.7, 10.3 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 97
Figure 112021060743399-pct00185
메틸 (S)-3-(9-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]디옥세핀-6-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로파노에이트 (97A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 96F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(9-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2H-벤조[b] [1,4]디옥세핀-6-일)-2-(2,6-디클로로벤즈아미도)프로판산 (97)의 합성: 표제 화합물을 96G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 572.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J = 11.0, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 11.0 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 98
Figure 112021060743399-pct00186
(5-브로모크로만-8-일)메탄올 (98A)의 합성: THF (4 mL) 중 5-브로모크로만-8-카르복실산 (1.5 g, 5.8 mol)의 교반 현탁액에 0℃에서 THF (17.5 mL, 17.5 mmol) 중 1 M BH3의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 6 M HCl (10 mL)로 켄칭하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 KOH을 사용하여 ~13으로 조정하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 물질을 230-400 메쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc (10-100%)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
5-브로모-8-(클로로메틸)크로만 (98B)의 합성: 화합물 98A (597 mg, 2 mmol)에 디옥산 (2.5 mL) 중 4 N HCl의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
(2S,5R)-2-((5-브로모크로만-8-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (98C)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 및 98B로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-8-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (98D)의 합성: 표제 화합물을 (2,6-디클로로-4-플루오로페닐)보론산 및 98C로 출발하여 실시예 4의 화합물 4B의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-8-일)프로파노에이트 (98E)의 합성: 표제 화합물을 98D로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-8-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (98F)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 98E로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(5-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)크로만-8-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (98)의 합성: 표제 화합물을 98F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 568.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 6.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 10.1, 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (dd, J = 6.5, 3.8 Hz, 1H).
실시예 99
Figure 112021060743399-pct00187
메틸 (S)-2-아미노-3-(5-브로모크로만-8-일)프로파노에이트 (99A)의 합성: 표제 화합물을 98C로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(5-브로모크로만-8-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도) 프로파노에이트 (99B)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 99A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(5-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시 페닐)크로만-8-일)프로판산 (99)의 합성: 마이크로웨이브 튜브에 들은 DME (1.5 mL) 중 용액 99B (103 mg, 0.23 mmol)에 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 (60 mg, 0.25 mmol), XPhos Pd G3 (10 mg, 0.011 mmol) 및 수성 Na2CO3 (0.4 mL, 2 M)을 첨가하였다. 반응물을 질소로 탈기하고, 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 물질을 여과한 다음, 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 556.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (ddd, J = 15.0, 8.3, 6.5 Hz, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 6.64 (s, 2H), 6.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.62 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 100
메틸 (S)-3-(5-브로모크로만-8-일)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로 피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤즈아미도)프로파노에이트 (100A)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도)벤조산 및 99A로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)페닐)술폰아미도) 벤즈아미도)-3-(5-(4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)크로만-8-일)프로판산 (100)의 합성: 표제 화합물을 (4-(에톡시메틸)-2,6-디메톡시페닐)보론산 및 100A로 출발하여 실시예 99의 화합물 99의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 806.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (dt, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.06 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 14.3, 4.7 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Figure 112021060743399-pct00188
실시예 101
8-브로모-5-메틸퀴놀린 (101A)의 합성: 니트로벤젠 (660 mL) 중 2-브로모-5-메틸 아닐린 (1200 g, 6.45 mol), 및 75% H2SO4 (3.6 L)의 교반 용액에 실온에서 글리세롤 (1180 g, 6.45 mol)을 첨가하고, 이어서 150℃에서 3시간 동안 천천히 가열하였다. 주의: 매우 발열 반응임. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 빙수에 부었다. pH를 수성 10N NaOH를 사용하여 ~10으로 조정하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 DCM/헥산 (5:1) 중에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 101A를 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00189
8-브로모-5-(브로모메틸)퀴놀린 (101B)의 합성: 벤젠 (7.5 L) 중 화합물 101A (500 g, 2.25 mol)의 교반 용액에 실온에서 NBS (481 g, 2.7 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 텅스텐 광원 하에 80℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 물질을 실온에서 헥산 중 20% EtOAc로 연화처리하고, 헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 101B를 수득하였다.
8-브로모-5-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)퀴놀린 (101C)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 및 101B로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
5-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (101D)의 합성: 표제 화합물을 101C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)퀴놀린 (101E)의 합성: 표제 화합물을 2-브로모-1,3-디클로로-5-플루오로벤젠 및 101D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-5-일) 프로파노에이트 (101F)의 합성: 표제 화합물을 101E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (101G)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 101F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)프로판산 (101H)의 합성: 표제 화합물을 101G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (101)의 합성: 화합물 101H (61mg, 0.18 mmol)를 파르 진탕기 병에 첨가하고, 이어서 EtOAc (15 mL) 및 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. PtO2 (12 mg, 0.06 mmol) 및 AcOH (여러 방울)을 첨가하고, 병을 60 psi 수소 기체 하에 진탕기에 두고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 524.7 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.48 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.57 - 6.44 (m, 2H), 4.58 (ddd, J = 9.8, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 3H), 2.83 (dd, J = 14.7, 9.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 1.80 (q, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 102
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로 퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (102)의 합성: MeOH (5 mL) 중 101 (70 mg, 0.134 mmol)의 용액에 CH2O (37% 수성 용액, 0.02 mL, 0.67 mmol) 및 HOAc (0.01 mL, 0.134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시킨 후, NaBH3CN (25 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
MS (m/z) 538.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.04 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.9, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 2.72 (q, J = 6.1, 5.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.83 (q, J = 6.1 Hz, 2H).
Figure 112021060743399-pct00190
실시예 103
Figure 112021060743399-pct00191
메틸 (S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (103A)의 합성: 표제 화합물을 101G로 출발하여 101의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
tert-부틸 (S)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (103B)의 합성: DCM 중 103A의 교반 용액 (188 mg, 0.35 mmol)에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (115 mg, 0.53 mmol), TEA (0.15 mL, 1.05 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-30% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 (S)-8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-(2,6-디플루오로 벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-카르복실레이트 (103C)의 합성: 아세톤 중 103B의 교반 용액 (154 mg, 0.24 mmol)에 15% MgSO4 (0.24 mL, 1.95 mmol), KMnO4 (191 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-(8-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-5-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (103)의 합성: DCM 중 4의 교반 용액 (115 mg, 0.18 mmol)에 TFA (0.41 mL, 5.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 THF 중에 재용해시키고, LiOH (0.65 mL, 1M)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
MS (m/z) 537.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (tt, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 10.0, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 3.02 - 2.87 (m, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H).
실시예 104
7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르브알데히드 (104A)의 합성: 표제 화합물을 4,7-디브로모-2,3-디히드로-1H-인덴으로 출발하여 실시예 13의 13C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메탄올 (104B)의 합성: 표제 화합물을 104A로 출발하여 실시예 13의 13D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
4-브로모-7-(브로모메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴 (104C)의 합성: 표제 화합물을 104B로 출발하여 실시예 13의 13E의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(2S,5R)-2-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 (104D)의 합성: 표제 화합물을 (R)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진 및 104C로 출발하여 실시예 4의 화합물 4A의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00192
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노에이트 (104F)의 합성: 표제 화합물을 104E로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로파노에이트 (104G)의 합성: 표제 화합물을 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 104F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-3-(7-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)프로판산 (104)의 합성: 표제 화합물을 104G로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 508.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 14.9, 8.5, 6.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 9.5, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.5, 4.7 Hz, 1H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.55 - 2. (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.00 (q, J = 7.2, 6.8 Hz, 2H).
실시예 105
Figure 112021060743399-pct00193
(2R,5S)-2-이소프로필-3,6-디메톡시-5-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸)-2,5-디히드로피라진 (105A)의 합성: 표제 화합물을 104D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1G의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
6-플루오로-3-(7-(((2S,5R)-5-이소프로필-3,6-디메톡시-2,5-디히드로피라진-2-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1,4-디메틸퀴놀린-2(1H)-온 (105B)의 합성: 표제 화합물을 31K 및 105A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1H의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(7-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로 퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노에이트 (105C)의 합성: 표제 화합물을 105B로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(7-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로파노에이트 (105D)의 합성: 표제 화합물을 105C로 출발하여 실시예 1의 화합물 1F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(7-(6-플루오로-1,4-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)프로판산 (105)의 합성: 표제 화합물을 105D로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 535.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.43 (m, 4H), 7.19 - 7.04 (m, 3H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.17 (td, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.87 (m, 3H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 2.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.98 (q, J = 6.7 Hz, 2H).
실시예 106
Figure 112021060743399-pct00194
5-브로모-8-(2,6-디메톡시페닐)이소퀴놀린 (106A)의 합성: ACN (20 mL) 중 5,8-디브로모이소퀴놀린 (1.58 g, 5.50 mmol) 및 (2,6-디메톡시페닐)보론산 (1.00 g, 5.50 mmol)의 교반 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (193 mg, 0.275 mmol)를 첨가하였다. 탄산나트륨의 2.0 M 수성 용액 (5.77 mL, 11.54 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 조사하였다. 반응 혼합물로부터, 유기 층을 가만히 따르고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (Z)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(8-(2,6-디메톡시페닐) 이소퀴놀린-5-일)아크릴레이트 (106B)의 합성: DMF (2.70 mL) 중 106A의 교반 용액 (250.0 mg, 0.726 mmol)에 아세트산팔라듐 (II) (24.5 mg, 0.109 mmol)을 첨가하였다. 이를 N2로 30분 동안 탈기하였다. 분리형 용기에서, 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아크릴레이트 (292.3 mg, 1.45 mmol) 및 테트라부틸암모늄 클로라이드 (242.2 mg, 0.872 mmol)를 DMF (2 mL) 중에서 교반하였다. 브로마이드 용액을 아크릴레이트 용액에 첨가하고, 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.843 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 물질을 실리카 상에 직접 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-100% EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00195
메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(8-(2,6-디메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (106C) 및 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-3-(8-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (106D)의 합성: THF (2.70 mL) 중 106B (200.0 mg, 0.431 mmol), 및 MeOH의 교반 용액에 탄소 상 팔라듐 (25.5 mg, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 파르 수소화기에서 65 psi 하에 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 10-100% EtOAc에 이어서 DCM 중 0-20% MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 화합물을 수득하였다.
메틸 2-아미노-3-(8-(2,6-디메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (106E)의 합성: 표제 화합물을 106C로 출발하여 실시예 3의 화합물 3D의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 2-(4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술폰아미도)-2,6-디플루오로벤즈아미도)-3-(8-(2,6-디메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (106F)의 합성: 표제 화합물을 4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술폰아미도)-2,6-디플루오로벤조산 및 106E로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
2-(4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술폰아미도)-2,6-디플루오로 벤즈아미도)-3-(8-(2,6-디메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로판산 (106)의 합성: 표제 화합물을 106F로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 733.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 11.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.11 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 5H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 3.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.66 (m, 4H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 6H), 3.19 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 4H).
실시예 107
메틸 3-(2-아세틸-8-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소 퀴놀린-5-일)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트 (107A)의 합성: DCM (6 mL) 중 106D (95 mg, 0.20 mmol)의 교반 용액에 아세트산 무수물 (0.03 mL, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반되도록 한 다음, EtOAc 및 포화 수성 NH4OH을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 추가로 정제 없이 수득하였다.
메틸 3-(2-아세틸-8-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로 이소퀴놀린-5-일)-2-아미노프로파노에이트 (107B)의 합성: 표제 화합물을 107A로 출발하여 실시예 4의 화합물 4C의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
메틸 2-(4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술폰아미도)-2,6-디플루오로 벤즈아미도)-3-(2-아세틸-8-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로파노에이트 (107C)의 합성: 표제 화합물을 4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술폰아미도)-2,6-디플루오로벤조산 및 107B로 출발하여 실시예 8의 화합물 8F의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112021060743399-pct00196
2-(4-((4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)술폰아미도)-2,6-디플루오로 벤즈아미도)-3-(8-(2,6-디메톡시페닐)-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)프로판산 (107)의 합성: 표제 화합물을 107로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 761.3. [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 9.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.14 - 7.98 (m, 4H), 7.32 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 4H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 14.7, 4.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.76 (s, 1H).
실시예 108
메틸 (S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (108A)의 합성: 표제 화합물을 49A 및 32B로 출발하여 실시예 13의 화합물 13K의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
(S)-2-(2,6-디플루오로-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)벤즈아미도)-3-(8-(4,5,6-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-일)크로만-5-일)프로판산 (108)의 합성: 표제 화합물을 108A로 출발하여 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대해 제시된 방법에 따라 제조하였다.
MS (m/z) 651.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 3H), 4.96 - 4.87 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.75 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.47 (d, J = 1.3 Hz, 4H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.6, 4.6 Hz, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 2H).
Figure 112021060743399-pct00197
실시예 114
메틸 (S)-3-(8-((디페닐메틸렌)아미노)크로만-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (114B)의 합성: 디옥산 (80 mL) 중 114A (6.30 g, 11.3 mmol), 벤조페논 이민 (4.10 g, 22.6 mmol), 탄산세슘 (11.1 g, 34.0 mmol), 및 Pd-176 (456 mg, 0.566 mmol)의 용액을 95℃로 22시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112021060743399-pct00198
메틸 (S)-3-(8-아미노크로만-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 ( 114 C)의 합성: THF (50 mL) 중 114B (7.44 g, 11.3 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.57 g, 22.6 mmol)에 이어서 아세트산나트륨 3수화물 (4.62 g, 34.0 mmol) 및 메탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 EtOAc를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(3-(5-(3-메톡시-3-옥소-2-(트리틸아미노)프로필)크로만-8-일)우레이도)이소니코티네이트 (114D)의 합성: 무수 조건 하에 디이소프로필에틸아민 (1.06 mL, 6.09 mmol)을 DCM (2.00 mL) 중 4-(메톡시카르보닐)니코틴산 (618 mg, 4.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 포스겐 (2.90 mL, 4.06 mmol)을 첨가하였다. 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 114C (1.00 g, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용리액으로서 DCM 중 MeOH를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)크로만-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (114E)의 합성: 탄산칼륨 (773 mg, 5.59 mmol)을 메탄올 (25.0 mL) 중 114D (750 mg, 1.12 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)크로만-5-일)-2-(트리틸아미노)프로파노에이트 (114F)의 합성: DMF (1.50 mL) 중 114E (696 mg, 1.09 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (753 mg, 5.45 mmol) 및 메틸 토실레이트 (0.16 mL, 1.09 mmol)를 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
메틸 (S)-2-아미노-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (114G)의 합성: DCM (5.00 mL) 중 114F (110 mg, 0.169 mmol)의 용액에 TFA (0.13 mL, 1.69 mmol) 및 트리에틸실란 (2 방울)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112021060743399-pct00199
메틸 (S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)크로만-5-일)프로파노에이트 (114)의 합성: DCM (15.0 mL) 중 7의 용액 (692 mg, 1.69 mmol)에 8B (630 mg, 2.02 mmol), HATU (769 mg, 2.02 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.76 mL, 10.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 조 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 용리액으로서 물 중 MeCN을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 701.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.79 - 8.47 (m, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.66 - 6.24 (m, 6H), 5.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.21 - 3.97 (m, 5H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.7, 2.2 Hz, 6H), 3.65 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.19 (dt, J = 7.8, 3.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.57 (m, 2H), 2.35 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.05 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
실시예 115
Figure 112021060743399-pct00200
(S)-2-(2-플루오로-6-메틸-4-((R)-3-(트리플루오로메틸)모르폴리노) 벤즈아미도)-3-(8-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)크로만-5-일)프로판산 (115)의 합성: THF (2.00 mL) 중 114 (293 mg, 0.416 mmol)의 용액에 1.5 M 수성 LiOH 용액 (0.56 mL, 0.833 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중 4N HCl (0.21 mL, 4.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 디옥산 중 추가 4N HCl (0.42 mL, 8.33 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 MeOH를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z) 686.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 4.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.93 (s, 3H).
하기 표 1 내의 화합물을 본원에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
표 1
Figure 112021060743399-pct00201
Figure 112021060743399-pct00202
Figure 112021060743399-pct00203
Figure 112021060743399-pct00204
Figure 112021060743399-pct00205
Figure 112021060743399-pct00206
Figure 112021060743399-pct00207
Figure 112021060743399-pct00208
Figure 112021060743399-pct00209
Figure 112021060743399-pct00210
Figure 112021060743399-pct00211
Figure 112021060743399-pct00212
Figure 112021060743399-pct00213
Figure 112021060743399-pct00214
Figure 112021060743399-pct00215
Figure 112021060743399-pct00216
Figure 112021060743399-pct00217
Figure 112021060743399-pct00218
Figure 112021060743399-pct00219
Figure 112021060743399-pct00220
Figure 112021060743399-pct00221
Figure 112021060743399-pct00222
Figure 112021060743399-pct00223
Figure 112021060743399-pct00224
Figure 112021060743399-pct00225
인테그린 세포 포획 검정
MadCAM-1과의 α4β7 인테그린 상호작용을 방지하는데 있어서 억제제의 효력을 재조합 MadCAM-1 세포외 도메인-코팅된 플레이트 상의 α4β7 인테그린 발현 세포의 포획을 모니터링함으로써 측정하였다.
384-웰 플레이트 (코닝(Corning) 3702)를 MAdCAM-1 20μL을 웰당 1.0 μg/mL로 분배하고 4℃에서 밤새 인큐베이션함으로써 MadCAM-1 세포외 도메인으로 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 PBS로 세척하고, 3% BSA로 2시간 동안 차단한 후, 다시 세척하였다.
RPMI8866 세포를 스핀 다운시키고, 검정 배지 (DMEM + 0.5%FBS + 0.5 mM MnCl2) 중에 0.5x106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 사전에 웰당 시험 화합물 60 nL이 스폿팅된 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) 781280)에 분배하였다 (60 μL/웰). 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 50 μL을 차단된 MadCAM-1-코팅된 플레이트로 옮기고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 훽스트 33342 (0.06 mg/mL)를 함유하는 12% 글루타르알데히드 10μL을 세포에 첨가하였다 (2% 글루타르알데히드 및 0.01 mg/mL 최종 농도). 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 웰당 PBS 70μL로 3회 세척하고, 셀로믹스 어레이스캔(Cellomics ArrayScan) 기기 상에서 영상화하였다. 플레이트에 결합되어 있는 세포를 계수하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하여 시험 화합물의 EC50를 결정하였다. 결과는 표 2에 제시된다.
표 2. α4β7 인테그린 세포 포획 검정 결과
Figure 112021060743399-pct00226
Figure 112021060743399-pct00227

Claims (54)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021060743399-pct00228

    여기서
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 CR10 및 N으로부터 선택되고;
    X3 및 X5는 각각 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
    각각의 X4는 독립적으로 NR11, O, S, C(O), 및 C(R10)2로부터 선택되고;
    R1은 -L-A1, -L-A2, -L-A3, 및 -L-A4로부터 선택되고;
    L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 A1, A2, A3, 또는 A4에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
    A2는 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 및 임의로 1 또는 2개의 C(O)를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
    A3은 5-10원 시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
    A4는 -NRa1Ra2이고;
    여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)vRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)vNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 독립적으로 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
    R2, R3, R4, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2, 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-6할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
    Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Rb3은 C1-4알킬렌이고;
    Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb5의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R7은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    R8은 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    R9는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
    여기서 R9의 각각의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R9는 R8에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, -C(O)Rb1, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8-원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 동일하거나 또는 인접한 원자에 부착되어 있는 2개의 R10은 C3-12시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-10원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R11은 독립적으로 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고; 여기서 R11의 각각의 C1-4알킬, -C(O)Rb1, 및 C1-4할로알킬은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 R10 및 R11, 또는 2개의 R11은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3-12원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 3-12원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    n은 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    v는 1 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, Y 및 Z에 의해 형성된 고리가
    Figure 112021060743399-pct00229

    로부터 선택되고;
    여기서 *는 R1에 대한 부착 지점을 나타내고;
    여기서 각각의 기는 1 내지 7개의 R10으로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 R10은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 -NRa1Ra2로부터 선택되고; 여기서 R10의 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되는 것인
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021060743399-pct00230
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021060743399-pct00231
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 벤조티아졸릴, 피리디노닐, 퀴놀리노닐, 이소퀴놀리노닐, 퀴나졸린디오닐, 피라지노닐, 피리미디노닐, 피리미딘디오닐, 피리다지노닐, 퀴나졸리노닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로시클로펜타[b]피리디노닐, 나프티리디노닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 및 크로메노닐로부터 선택되고, 여기서 각각의 R1은 독립적으로 1 내지 4개의 Ra로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R2 및 R6이 독립적으로 -CH3, -CD3, F, 및 Cl로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4가

    로부터 선택되고; 여기서 각각의 R4가 F, Cl, 시아노, 히드록실, NH2, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, C3-6시클로알킬, 및 -CH2C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4가

    로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, -CH2C(O)N(CH3)2, -(CH2)2 N(CH2CH3)2, -CH2-O-C(O)CH3, -(CH2)2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)C(CH)3, -(CH2)2-O-C(O)C(CH)3, -CH2-O-C(O)-O-CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2, -CH2-O-C(O)-O-C (CH3)3, -(CH2)2C(O)CH3, 로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R9가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

    여기서
    R1은 -L-A1, -L-A2, -L-A3, 및 -L-A4로부터 선택되고;
    L은 결합, -O-, -O-C(O)-*, -NH-, -C(O)-N(H)-*, 및 -N(H)-C(O)-*로부터 선택되고; 여기서 *는 A1, A2, A3, 또는 A4에 대한 L의 부착 지점을 나타내고;
    A1은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환된 C6-10아릴이고;
    A2는 S, N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 및 임의로 1 또는 2개의 C(O)를 함유하는 5-10원 헤테로아릴이고; 여기서 A2는 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
    A3은 5-10원 시클로알킬 또는 5-14원 헤테로시클릴이고; 여기서 A3은 1 내지 6개의 Ra로 임의로 치환되고;
    A4는 -NRa1Ra2이고;
    여기서 각각의 Ra는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, -S(O)m-C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬로부터 선택되고;
    Ra의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕실, 및 -S(O)m-C1-6알킬은 1 내지 3개의 Ra3으로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra3은 독립적으로 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알콕실, C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Ra3의 각각의 C3-8시클로알킬, 페닐, 및 3-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 1 내지 3개의 Ra4로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ra4는 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알콕실, C3-8시클로알킬, 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Ra의 각각의 C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, -O-(3-6원 헤테로시클릴), -O-C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, -O-페닐, 및 -O-C3-8시클로알킬은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R2, R3, R5, 및 R6은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, C1-8할로알콕실, -NRb1Rb2, -Rb3S(O)mRb4, -S(O)mRb4, -NRb1S(O)vRb4, -COORb1, -CONRb1Rb2, -NRb1COORb2, -NRb1CORb4, -Rb3NRb1Rb2, -S(O)vNRb1Rb2, C3-12시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-12원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    R2, R3, R5, 및 R6의 각각의 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕실, C1-8할로알킬, 및 C1-8할로알콕실은 독립적으로 1 내지 2개의 Rc로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 아지도, 옥소, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rc의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-6할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R2, R3, R5, 및 R6의 각각의 C6-10아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 1 내지 5개의 Rb로 임의로 치환되고;
    R2, R3, R5, 및 R6의 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-12원 헤테로시클릴은 독립적으로 =CRb1Rb2, 및 Rb로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 각각의 Rb는 독립적으로 아지도, 시아노, 할로, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb의 각각의 C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb1 및 Rb2는 독립적으로 H, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴로부터 선택되고;
    Rb1 및 Rb2의 각각의 C1-8알킬 및 C1-6할로알킬은 1 내지 2개의 Rb5로 임의로 치환되고;
    Rb1 및 Rb2의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 3-8원 헤테로시클릴은 독립적으로 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-8알킬, C1-8할로알킬, C1-6알콕실, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    Rb3은 C1-4알킬렌이고;
    Rb4는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb4의 각각의 C1-4알킬, C1-4할로알킬, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 1 내지 3개의 Rb6으로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb5는 독립적으로 시아노, 히드록실, C1-4알콕실, C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 Rb5의 각각의 C3-8시클로알킬, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, 및 4-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, 히드록실, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Rb6은 독립적으로 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, C3-6시클로알킬, 페닐, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 Rb6의 각각의 C3-6시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 및 C1-4알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3, 또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 여기서 각각의 C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C3-6시클로알킬, 또는 5-6원 헤테로시클릴은 할로, 시아노, -NRa1Ra2, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, C3-8시클로알킬, 3-6원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, C1-4알킬렌-C6-10아릴, 및 C1-4알킬렌-(5-6원 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R9는 H, C1-6알킬, -C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-C(O)NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-O-C1-4알킬, -C1-4알킬렌-O-C(O)-C1-4알킬렌-NRa1Ra2, -C1-4알킬렌-O-C1-4알킬, C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴, 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)로부터 선택되고;
    여기서 R9의 각각의 C3-8시클로알킬, -C1-4알킬렌-C3-8시클로알킬, 4-6원 헤테로시클릴 및 -C1-4알킬렌-(4-6원 헤테로시클릴)은 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, 및 C1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R9는 H에 부착되어 있는 N과 함께, 5원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 5원 헤테로시클릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6할로알킬, 및 C6-10아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 C6-10아릴은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕실, 및 C1-6할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록실, -C(O)Rb1, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, C1-4할로알콕실, C3-10시클로알킬, 3-8-원 헤테로시클릴, C6-10아릴, 및 5-6원 헤테로아릴은 독립적으로 할로, 히드록실, 시아노, -NRa1Ra2, C1-4알킬, C1-4할로알킬, C1-4알콕실, 및 C3-6시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나;
    또는 동일하거나 또는 인접한 원자에 부착되어 있는 2개의 R10은 C3-12시클로알킬 또는 3-10원 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 각각의 C3-12시클로알킬 및 3-10원 헤테로시클릴은 H, 할로, C1-4알킬, C1-4알콕실, C1-4할로알킬, 및 C1-4할로알콕실로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra1 및 Ra2는 독립적으로 H, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
    v는 1 및 2로부터 선택되고;
    W1은 CR31 및 N으로부터 선택되고;
    W2은 CR31R31, NR32, O, 및 S(O)2로부터 선택되고;
    각각의 R31은 독립적으로 H 및 Rb로부터 선택되고;
    R32는 H, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로부터 선택되고;
    q는 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
    t는 0 또는 1이다.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 (IIIa)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.








  16. 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.











  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    ,
  18. 제1항, 제2항, 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 염증성 장 질환 (IBD), 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. 유효량의 제1항, 제2항, 및 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 장 질환 (IBD), 이식편 대 숙주 질환 (GVHD), 또는 원발성 경화성 담관염 (PSC)을 치료하기 위한 제약 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 적어도 1종 이상의 추가의 치료제가 독립적으로 JAK 티로신 키나제 억제제, 종양 진행 유전자좌 2 (Tumor Progression Locus 2; TPL2) 억제제, 및 IRAK4 억제제로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 추가의 치료제가 JAK 티로신 키나제 억제제이고, 여기서 JAK 티로신 키나제 억제제는 필고티닙인 제약 조성물.
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