KR102398473B1 - Tam 패밀리 키나제 억제제로서의 아미노피리딘 유도체 - Google Patents

Tam 패밀리 키나제 억제제로서의 아미노피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

TAM 패밀리 키나제 억제제로서 유용한, 아미노피리딘 유도체 및 약학 조성물이 본원에서 제공된다.

Description

TAM 패밀리 키나제 억제제로서의 아미노피리딘 유도체{AMINOPYRIDINE DERIVATIVES AS TAM FAMILY KINASE INHIBITORS}
관련 출원의 상호 참조
본원은, 그 전체가 본원에서 참고로 인용되는, 2013년 11월 27일자로 출원된 미국 가특허출원 제 61/909,828 호 및 2013년 11월 27일자로 출원된 미국 가특허출원 제 61/909,830 호의 제 35 U.S.C. 호 제 119(e) 항 하에서 이점을 주장한다.
기술 분야
본원은, 단백질 키나제인 Tyro3, Axl 및 Mer(TAM 패밀리 키나제)를 억제하는 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 상기 화합물 및/또는 전구약물의 중간체 및 합성 방법, 상기 화합물 및/또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물, 및 예를 들어 TAM 패밀리 키나제 억제에 반응하는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방 및/또는 적어도 부분적으로 비정상 TAM 패밀리 키나제 활성에 의해 매개되는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방을 비롯한 다양한 상황에서의 상기 화합물 및/또는 전구약물의 사용 방법을 제공한다.
관련 분야의 설명
수용체 티로신 키나제(RTK)는 막관통단백질이고, 세포밖 배지로부터 세포질로의 신호를 변환하는, 세포밖 리간드를 위한 센서로서 작용한다. 이들의 활성은 점증, 인산화, 및 하류 신호화 경로의 활성을 유도하고, 이는 궁극적으로 증식, 성장, 분화 또는 운동성과 같은 세포 작용을 조절한다. RTK의 개선된 활성 및/또는 비정상 과발현 수준은 여러가지의 인간의 암과 관련되어 왔고, 이는 이러한 인간 암에 대한 억제제의 개발에 대해 강한 흥미를 유발하여 왔다. Tyro-3, Axl, 및 Mer은 부착 분자 유사 세포밖 영역(adhesion molecular like extracellular domain) 및 키나제 영역 내부에서의 보존 서열에 의해 특징화되는 RTK의 TAM 패밀리를 구성한다. 다양한 수준의 특수성 및 친화도로, TAM 키나제는 비타민 K-의존성 리간드 Gas6 및/또는 단백질 S에 의해 활성화될 수 있다. 강한 증거는 양쪽 암과의 이들의 관련성(기능상 획득) 및 자가면역(기능상 손실)을 지지한다. TAM 키나제 신호화는, 증식, 생존, 이동, 침입 및 혈관 형성을 비롯한, 많은 것이 암의 특징인, 많은 세포 반응에 연루되어 왔다. 추가로, TAM은 대식세포 및 수지상 세포에서의 염증 억제를 통해, 및 사멸 세포(apoptotic cell)의 식균작용의 증진을 통해 선천 면역에서의 중심 역할을 한다. TAM 키나제의 발암 활성이 PI3K/AKT 경로를 통해 매개되는 것으로 보이지만, JAK-STAT 경로는, 면역 반응에서의 그의 작용에 있어서 중요하다. TAM 키나제의 과발현은 20개 초과의 인간 암에서 관찰되어 왔다. 이들의 발현 수준은, 보다 짧아진 진행-부재 및 총 생존과 상관관계가 있는 것으로 보이고, 이들의 상향조절은 세포독성 약물 및 표적 치료에 대한 암 내성과 관련되어 왔다.
다양한 인간 종양 세포주에서 폭넓게 발현되어 왔지만, Tyro3, Axl, 및 Mer은 이들의 각각의 조직-특이적 발현 패턴을 나타낸다. Tyro-3은 신경계에서 높게 발현되는 반면, Axl은 도처에서 발현된다. 높은 수준의 Mer은 종종 조혈 혈통, 예를 들어 단핵구/대식세포, 수지상 세포, NK 세포, NKT 세포, 거대핵세포, 및 혈소판에서 종종 발견된다.
Axl 및 Mer에 비해, Tyro3은 TAM 패밀리 중 덜 연구된 키나제이다. 종양형성에서의 Tyro3의 영향은, 최근에만 최근 연구에 의해 입증되었는데, 상기 연구는 Tyro3이, 흑색종 세포에 생존 이득을 부여함으로써, BRAF 또는 NRAS 상태와 무관하게, 흑색종을 앓는 환자의 불량한 결과와 연관된 흑색종의 잠재적 종양 유전자이다. 또한, 인단백질성 선별에 의해 폐암에서 유의적으로 상향조절되는 키나제 중 하나로서 확인되어 왔다. 높은 수준의 Tyro3 발현은, 갑상선암과 연관성이 있어 왔다.
TAM 키나제 패밀리의 창시 멤버로서, Axl은 만성 골수성 백혈병(CML)에서의 형질전환 유전자로서 발견되었다. 그 이후로, Axl의 과발현은 폭넓은 인간 암에서 보고되어 왔고, 폐, 전립선, 유방 및 췌장의 암에서의 전이 및 침입성과 관련된다. Axl은 또한 유방암 전이 및 EMT의 중요한 조절자이다. Axl 키나제의 활성은, 폐 암에서의 EGFR 표적 치료에 대한 내성을 수여한다. Axl의 상향조절은, CML 및 위장관기질 종양에서의 이마티닙에 대한 내성 및 유방암에서의 라파티닙에 대한 내성의 기작으로서 연루되어 왔다. Axl 발현은 또한 AML, NSCLC 및 난소암에서의 화학내성과 관련되어 왔다.
Mer은 폭넓게 다양한 암에서 과발현/과활성화되고, 조혈세포암 및 고형암, 예를 들어 백혈병, 비-소형 세포 폐암, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 유방암, 결장암, 위암, 뇌하수체샘종, 및 횡문근육종에서의 치료제로서 확립되어 왔다. Mer의 종양형성 포텐셜은, 미토겐-활성화 단백질 키나제 및 포스포이노시티드 3-키나제 경로를 비롯한 몇몇의 정규 종양형성 신호 경로의 활성화, 뿐만 아니라 서바이빈 및 Bcl-2와 같은 프로생존 단백질, 및 국소 부착 키나제 및 미오신 경쇄 2를 비롯한 이동-관련 단백질, 전사 패밀리 구성원의 활성자 및 신호 전환자의 조절을 통해 매개된다. 종양 세포에서, 이러한 신호화 사건은 기능상 표현형, 예를 들어 감소된 세포자멸사, 증가된 이주, 화학내성, 증가된 콜로니 형성, 및 뮤린 모델에서의 증가된 종양 형성을 유발한다. 반대로, 유전자 또는 약리학적 수단에 의한 Mer 억제는 이러한 프로-발암성 표현형을 뒤집을 수 있다.
현재까지, 하기 문헌들이 Tyro3, Axl 및/또는 Mer의 기술된 작은 분자 억제제를 보고하고 있다: 문헌[Zhang et al., J. Med. Chem., 2014, 57, 7031-7041]; 문헌[Rho et al., Cancer Res., 2014, 74, 253-262]; 문헌[Traore et al., Euro. J. Med. Chem., 2013, 70, 789-801]; 문헌[Zhang et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 9683-9692]; 문헌[Zhang et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 96939700]; 문헌[Liu et al., Euro. J. Med. Chem., 2013, 65, 83-93]; 문헌[Powell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1051-1055]; 문헌[Powell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2013, 23, 1046-1050]; 문헌[Suarez et al., Euro. J. Med. Chem., 2013, 61, 2-25]; 문헌[M. F. Burbridge et al., Mol. Cancer Ther., 2013, 12, 1749-1762]; 문헌[Powell et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 190-193]; 문헌[Liu et al., ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 129-134]; 문헌[Mollard et al., ACS Med. Chem. Lett., 2011, 2, 907912]; 문헌[Holland et al., Cancer Res., 2010, 70(4), 1544-1554.]; 문헌[Ono et al., poster number MEDI-393, 244th ACS National Meeting & Exposition, Philadelphia, PA, Aug 19-23, 2012]; 문헌[Zhang et al., poster number MEDI-56, 244th ACS National Meeting & Exposition, Philadelphia, PA, Aug 19-23, 2012]; 문헌[Yang et al., poster number MEDI-265, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, August 28-September 1, 2011]; 문헌[Zhang et al., poster number MEDI-62, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, August 28-September 1, 2011]; 문헌[Wang et al., poster number MEDI-18, 242nd ACS National Meeting & Exposition, Denver, CO, August 28-September 1, 2011]; 문헌[Huang et al., J. Stru. Biol. 2009, 165, 88-96]. Axl 억제제는 또한 하기에 개시되어 있다: US2008188455A1; WO2007030680A2; WO2008045978A1; WO2008080134A2; WO2008083353A1; WO2008083354A1; WO2008083356A1; WO2008083357A1; WO2008083367A2; WO2008128072A2; WO2009007390A2; WO2009024825A1; WO2009047514A1; WO2009053737A2; WO2009054864A1; WO2009127417A1; WO2010005876A2; WO2010005879A1; WO2010083465A1; WO2010090764A1; WO2011045084A1; WO2011138751A2; WO2012028332A1; WO2012135800A1; WO2013074633A1; WO2013115280A1; WO2013162061A1.
본 개시내용은, TAM 패밀리 키나제의 활성을 억제할 수 있는 2-아미노피리딘 유도체를 제공한다. TAM 패밀리 키나제의 활성을 억제하기 위해서 이러한 유도체를 사용하는 방법, 및 이러한 유도체를 포함하는 약학 조성물도 개시되어 있다.
하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 토토머, 그의 동위원소-풍부 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 약학 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016059161092-pct00001
상기 식에서,
W는
Figure 112016059161092-pct00002
이고,
A, A1 및 A2는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
L은 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R6)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)t-(여기서, t는 0, 1, 또는 2이다), -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -SO2N(R6)-, 또는 -N(R6)CON(R6)-이되, 단 L이 헤테로아릴이면, L은 피리디닐, 피라지닐 또는 티에닐이 아니고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴이고;
R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 알키닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 또는 할로알킬이고;
R5는, 각각의 경우에, 수소, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 또는 할로알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로알킬이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA]
Figure 112016059161092-pct00003
상기 식에서, A, A1, A2, R1, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IA1의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA1]
Figure 112016059161092-pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA2의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA2]
Figure 112016059161092-pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA3의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA3]
Figure 112016059161092-pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA4의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA4]
Figure 112016059161092-pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA5의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA5]
Figure 112016059161092-pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA6의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA6]
Figure 112016059161092-pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA7의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA7]
Figure 112016059161092-pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 I의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB]
Figure 112016059161092-pct00011
상기 식에서,
A, A1, A2, R1, R3, R4, 및 R5는 앞에서 정의하는 바와 같고;
L은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고;
X는 -O-, -NR8-, 또는 -C(R9)2-이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 -C(O)R10-이고;
각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고;
R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 또는 아르알킬이다.
화학식 IB의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB1의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB1]
Figure 112016059161092-pct00012
상기 식에서, A, A1, A2, R1, R3, R4, R7, 및 R8은 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IB의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB2의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB2]
Figure 112016059161092-pct00013
상기 식에서, A, A1, A2, R1, R3, R4, 및 R7은 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IB의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB3의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB3]
Figure 112016059161092-pct00014
상기 식에서, A, A1, A2, R1, R3, R4, R7, 및 R9는 앞에서 정의하는 바와 같다.
또다른 실시양태는, 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB 중 임의의 하나의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 나타낸 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 본원에 개시된 구체적인 화합물 중 임의의 하나의 약학 조성물을 제공한다.
또다른 실시양태는, 백혈병 및 림프종의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의, 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 백혈병 및 림프종의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 자궁 내막증의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의, 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 자궁 내막증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 재협착증의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 재협착증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 아테롬성 동맥 경화증/혈전증의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥 경화증/혈전증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 건선의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 건선의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 노인황반변성 또는 당뇨병성 망막병증의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 노인황반변성 또는 당뇨병성 망막병증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 미숙아 망막병증의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 미숙아 망막병증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 신장 이식 거부의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 신장 이식 거부의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 류마티스성 관절염의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 류마티스성 관절염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 골관절염의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 골다공증의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 골다공증의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 백내장의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 백내장의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태는, 종양 전이의 예방/치료 또는 전이된 종양의 치료가 필요한 대상에게, 약학적 유효량의 화학식 I, 화학식 IA, 또는 화학식 IB의 화합물, 또는 화학식 IA1, 화학식 IA2, 화학식 IA3, 화학식 IA4, 화학식 IA5, 화학식 IA6, 화학식 IA7, 화학식 IB1, 화학식 IB2, 또는 화학식 IB3으로 표현된 하부 구조물 중 임의의 하나, 또는 이들을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는, 종양 전이의 예방/치료 방법 또는 전이된 종양의 치료 방법을 제공한다.
정의
본원에서 지칭된 특정한 화학 기는, 지정된 화학 기에서 발견되는 탄소 원자의 총 갯수를 나타내는 약칭 명명법으로 진행된다. 예를 들어, C7-C12알킬은, 총 탄소수 7 내지 12의, 하기에서 정의된 바와 같은, 알킬 기를 나타내고, C4-C12사이클로알킬알킬은, 총 탄소수 4 내지 12의, 하기에서 정의된 바와 같은, 사이클로알킬알킬 기를 나타낸다. 약칭 명명법에서의 총 탄소수는, 기술된 기의 치환체에 존재할 수도 있는 탄소는 포함하지 않는다.
따라서, 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용되는 경우, 다르게 언급되지 않는 한, 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
"아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
"메톡시"는 -OCH3 라디칼을 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"트라이플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
"티오옥소"는 =S를 지칭한다.
"아실"은 -C(O)R14 라디칼을 지칭하되, 여기서 R14는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다;
"알킬"은, 치환되지 않은 경우에, 단지 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 어떠한 불포화기도 함유하지 않으며, 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 쇄 라디칼이며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸에틸(t-부틸) 등이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알킬 기는 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다. "알케닐"이란, 치환되지 않은 경우, 단지 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭하며, 예를 들어, 에테닐, 프로프-1-엔일, 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-다이엔일 등이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알케닐 기는, 본원에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다.
"알키닐"는, 치환되지 않은 경우, 단지 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭하며, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 알키닐기는, 본원에서 정의되는 바와 같이, 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다. "알킬렌" 및 "알킬렌 쇄"는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 구성되고, 어떠한 불포화기도 함유하지 않고, 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 쇄이고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는, 쇄 내부의 하나의 탄소 원자를 통해 또는 쇄 내부의 임의의 2개의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 또는 라디칼 기에 부착될 수도 있다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 쇄"는, 분자의 나머지를 라디칼 기에 연결하고, 탄소 및 수소만으로 구성되고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하고, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 쇄는, 단일 결합을 통해 분자의 나머지에, 및 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지로의 및 라디칼 기로의 알케닐렌 쇄의 부착점은, 쇄 내의 하나의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소들을 통할 수 있다.
"알콕시"란, Ra가 앞에서 정의된 알킬 라디칼인, 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 라디칼에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"아릴"이란, 치환되지 않은 경우, 단지 수소 및 탄소만으로 구성되고 6개 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 방향족 단일환 또는 다중환 탄화수소 고리를 지칭하되, 여기서 고리 시스템은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수도 있다. 아릴 기는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 플루오레닐, 페닐 및 나프틸을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, "아릴" 또는 "아르"라는 접두어(예를 들어, "아르알킬"에서와 같음)는, 본원에서 정의하는 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함함을 의미한다. "아르알킬"이란, 화학식 -RaRb(여기서, Ra는 앞에서 정의하는 바와 같은 알킬 라디칼이고 Rb는 앞에서 정의하는 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다)의 라디칼로서, 예를 들어 벤질, 다이페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은, 아릴 기에 대해 앞에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"아르알케닐"은 화학식 -RcRb(여기서, Rc는 앞에서 정의하는 바와 같은 알케닐 라디칼이고 Rb는 앞에서 정의하는 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다)의 라디칼을 지칭하되, 이는 앞에서 설명한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은, 아릴 기에 대해 앞에서 기술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐 부분은, 알케닐 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"아르알키닐"은 화학식 -RdRb(여기서, Rd는 앞에서 정의하는 바와 같은 알키닐 라디칼이고, Rb는 앞에서 정의하는 바와 같은 하나 이상의 아릴 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은, 아릴 기에 대해 앞에서 기술한 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐 부분은, 알키닐 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"사이클로알킬"이란, 치환되지 않은 경우, 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고, 3개 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 포화되거나 불포화되고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되어 있는, 안정한 비-방향족 단일환 또는 이중환 탄화수소이며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데칼리닐 등이다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급하지 않은 한, "사이클로알킬"이란, 본원에서 정의하는 바와 같이, 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함함을 의미한다. "사이클로알킬알킬"이란, 화학식 -RaRd(여기서, Ra는 앞에서 정의하는 바와 같은 알킬 라디칼이고 Rd는 앞에서 정의하는 바와 같은 사이클로알킬 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 사이클로알킬 라디칼의 사이클로알킬 부분은, 사이클로알킬 라디칼에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 사이클로알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 라디칼에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"할로"란 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은, 앞에서 정의하는 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 앞에서 정의하는 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 알킬 라디칼의 하나 이상의 탄소는 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환될 수도 있다. 할로알킬의 예는, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로-프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"할로알케닐"은, 앞에서 정의하는 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 앞에서 정의하는 바와 같은 알케닐 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 2-브로모에테닐, 3-브로모프로프-1-엔일 등이다. 할로알케닐 라디칼의 알케닐 부분은 알킬 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로사이클릴"은, 고리 원자로서, 하나 이상의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 3원 내지 18원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 헤테로사이클릴 라디칼은 단일환식, 2환식, 3환식 또는 4환식 고리 시스템이며, 이는 접합되거나 연결된 고리 시스템을 포함할 수도 있으며; 헤테로사이클릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있거나; 질소 원자는 선택적으로 4기화될(quaternized) 수도 있고; 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수도 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 다이옥솔란일, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트라이티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, "헤테로사이클릴"이라는 용어는, 본원에서 정의하는 바와 같이, 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 앞에서 정의하는 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴이 또다른 잔기의 치환체인 경우, 헤테로사이클릴은 1가이며, 이는, 헤테로사이클릴이 단일 고리 원자에 의해 다른 잔기에 연결됨을 의미한다. 1가 헤테로사이클릴의 예는 헤테로사이클릴 기가 알킬 기의 치환체인 헤테로사이클릴알킬의 라디칼에서 발견될 수 있다. 헤테로사이클릴이 화학식 I의 연결기 잔기(L)인 경우, 헤테로사이클릴은 2가 라디칼이다. 이러한 경우, 헤테로사이클릴(L로서)은 그의 고리 원자들 중 2개에 의해 2-아미노피리딘 잔기 및 화학식 I의 R2에 연결된다. 2가 헤테로사이클릴의 예는 하기 화학식의 1,4-피페리디닐이다:
Figure 112016059161092-pct00015
"헤테로사이클릴알킬"은 화학식 -RaRe(여기서, Ra는 앞에서 정의하는 바와 같은 알킬 라디칼이고, Re는 앞에서 정의하는 바와 같은 헤테로사이클릴 라디칼이다)의 라디칼을 지칭하되, 헤테로사이클릴이 질소-함유 헤테로사이클릴인 경우, 헤테로사이클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수도 있다. 헤테로사이클릴알킬의 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 헤테로사이클릴알킬 라디칼의 헤테로사이클릴 부분은, 헤테로사이클릴 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴"은, 고리 원자로서, 하나 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군 중에서 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 이러한 개시내용의 목적을 위해서, 헤테로아릴 라디칼은 단일환식, 2환식, 3환식 또는 4환식 고리 시스템일 수도 있으며, 이는 접합되거나 연결된 고리 시스템을 포함할 수도 있고; 헤테로아릴 라디칼 내 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수도 있고; 질소 원자는 선택적으로 4기화될 수도 있다. 그 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2a]피리디닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 다이벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시란일, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, "헤테로아릴"이라는 용어는, 본원에서 정의하는 바와 같이, 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는, 앞에서 정의하는 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함함을 의미한다. 본원에서 정의하는 바와 같이, 헤테로아릴은 1가 또는 2가일 수도 있다. 헤테로아릴이 또다른 잔기의 치환체인 경우, 헤테로아릴은 1가이며, 이는, 헤테로아릴이 단일 고리 원자에 의해 다른 잔기에 연결됨을 의미한다. 1가 헤테로아릴의 예는, 알킬 기가 헤테로아릴 기에 의해 치환된, 헤테로아릴알킬의 라디칼에서 발견될 수 있다. 헤테로아릴이 화학식 I의 연결기 잔기 L인 경우, 헤테로아릴은 2가 라디칼이다. 이러한 경우에, 헤테로아릴(L로서)은 2-아미노피리딘 잔기 및 화학식 I의 R2에 그의 고리 원자들 중 2개에 의해 연결된다. 2가 헤테로아릴의 예는 하기에서 도시된, 1H-피라졸-4-일1이다:
Figure 112016059161092-pct00016
"헤테로아릴알킬"은, 화학식 RaRf(여기서, Ra는 앞에서 정의하는 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rf는 앞에서 정의하는 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은, 헤테로아릴 기의 경우 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"헤테로아릴알케닐"은, 화학식 RcRg(여기서, Rc는 앞에서 정의하는 바와 같은 알케닐 라디칼이고, Rg는 앞에서 정의하는 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알케닐 라디칼의 헤테로아릴 부분은, 헤테로아릴 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다. 헤테로아릴알케닐 라디칼의 알케닐 부분은, 알케닐 기에 대해 앞에서 정의하는 바와 같이 선택적으로 치환될 수도 있다.
"N-헤테로아릴"은 헤테로아릴의 아집단이고, 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 지칭한다. 다르게는 헤테로아릴은 본원에서 정의하는 바와 같다. N-헤테로아릴의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프틸리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테르리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 트리아지닐을 포함한다.
"N-헤테로사이클릴"은, 헤테로사이클릴의 아집단이고, 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴을 지칭한다. 다르게는, 헤테로사이클릴은 본원에서 정의하는 바와 같다. N-헤테로사이클릴의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐을 포함한다.
"치환체"는 또다른 분자에 결합되거나 또다른 분자에 결합될 수 있는 라디칼(하나의 수소 이외의 원자 또는 작용기)을 지칭한다. 따라서, 치환체는 하기 라디칼 중 임의의 하나이다: 알킬, 알케닐, 아미노, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16)(여기서, t는 1 내지 2이다), -S(O)tOR16(여기서, t는 1 내지 2이다), -S(O)tR16(여기서, t는 0 내지 2이다), 및 -S(O)tN(R14)2(여기서, t는 1 내지 2이다)(상기 화학식에서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(선택적으로 하나 이상의 할로 기로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 전술한 치환체 각각은, 다른 언급이 없는 한, 치환되지 않는다.
"전구약물"이란, 생리적 조건 하에서 또는 용매첨가분해(solvolysis)에 의해 화학식 I의 생물학적-활성 화합물 또는 상기 하부 구조물 중 임의의 것으로 전환될 수도 있는 화합물을 지칭한다. 따라서, "전구약물"이란, 약학적으로 허용가능한 것으로, 화학식 I의 화합물 또는 상기 하부 구조물 중 임의의 것의 대사 전구체를 지칭한다: 후자는 또한 "모 화합물"로 지칭된다. 전구약물은, 그의 투여가 필요한 대상에게 투여되는 경우 비활성일 수도 있지만, 생체 내에서, 활성 화합물, 즉 모 화합물로 전환된다. 전구약물은 예를 들어 혈관 내에서 가수분해에 의해, 전형적으로 신속하게 변환되어서, 모 화합물이 수득된다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에 용해도, 조직 적합성 또는 서방성(delayed release)을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 79, 2124, Elsevier, Amsterdam] 참고).
전구약물의 논의는, 둘 다 본원에서 참고로 전체가 인용되는, 문헌[Higuchi, T., et al., "Prodrugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
"전구약물"이라는 용어는, 이러한 전구약물이 포유동물 대상에게 투여될 때, 생체 내에서 상기 개시내용의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유-결합 담체를 포함함을 의미한다. 상기 개시내용의 화합물의 전구약물은 화학식 I의 화합물 또는 하부 구조물 중 임의의 것에 존재하는 작용기를 개질함으로써 제조될 수도 있어서, 일상적인 조작 또는 생체 내에서, 상기 개질부가 끊어지는 경우, 모 화합물이 된다. 전구약물은, 개시된 전구약물이 포유동물 대상에게 투여되는 경우, 절단되어 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 기를 각각 복원하는 임의의 기에, 하이드록시, 아미노, 또는 머캅토 기가 결합된, 상기 개시내용의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 또는 하부 구조물의 임의의 것인 화합물 내 아세테이트, 포르메이트, 및 알콜 또는 아민 작용기의 포스페이트 유도체를 포함한다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조물"이란, 반응 혼합물 및 배합물로부터 효과적인 치료제로 유용한 정도의 순도로 단리되는 것을 견디기에 충분히 튼튼한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
"포유동물" 또는 "포유동물 대상"은, 인간, 및 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼 등과 같은 가축을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"란, 상황들 중 이후에 기술된 사건이 일어날 수도 있거나 일어나지 않을 수도 있다는 점, 및 상기 기술이, 상기 사건 또는 정황이 일어나는 경우 및 이들이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"이란, 상기 아릴 라디칼이 치환될 수도 있거나 치환되지 않을 수도 있다는 점, 및 상기 기술이 치환된 아릴 라디칼 및 어떠한 치환체도 없는 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 점을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제"란, 제한하지는 않지만, 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로, 미국 식약청에 의해 승인된 것들인, 임의의 아쥬반트, 담체, 부형제, 활주제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 강화제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란, 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 원치않는 것이 아니고, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산, 및 이로서 한정하는 것은 아니지만, 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 카본산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 말델산, 메탄설폰산, 점액산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 운데실렌산 등으로 형성된 것인 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용가능한 염기 부가염"이라는 용어는, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 다르게 원치않는 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염들은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리 산으로의 첨가에 의해 제조된다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예를 들어 천연적으로 발생된 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 암모니아, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 다이에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라브아민, 콜린, 베타인, 베네트아민, 벤즈아틴, 에틸렌다이아민, 글루코스아민, 메틸글루코아민, 테오브로민, 트라이에탄올아민, 트로메트아민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인 등이다.
종종, 결정화는 개시내용의 화합물의 용매화물을 형성한다. 본원에 사용될 때, "용매화물"이란, 용매의 하나 이상의 분자들과 함께, 본 개시내용의 화합물의 하나 이상의 분자들을 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는, 수화물인 경우, 물일 수도 있다. 다르게는, 용매는 유기 용매일 수도 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은, 1수화물, 2수화물, 헤미수화물, 세스퀴하이드레이트(sesquihydrate), 3수화물, 4수화물 등, 뿐만 아니라 해당하는 용매화 형태로서 존재할 수도 있다. 본 개시내용의 화합물은 진정한 용매화물일 수도 있지만, 다른 경우에는, 본 개시내용의 화합물은 단순히 우발적인 물을 보유할 수도 있거나, 물과 일부 우발적인 물의 혼합물일 수도 있다.
"약학 조성물"이란, 본 개시내용의 화합물 및 생물학적으로 활성인 화합물의 포유 동물, 예를 들어 인간으로의 수송을 위해 당업계에서 일반적으로 허용된 매질의 배합물을 지칭한다. 이러한 매질은 이들을 위한 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료-유효량"은, 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우, 포유동물, 바람직하게는 인간의 병태 또는 질환의, 뒤에서 정의하는 바와 같은 치료에 영향을 미치기에 충분한, 본 개시내용의 화합물의 양을 지칭한다. "치료-유효량"을 구성하는 본 개시내용의 화합물의 양은, 화합물, 병태와 그의 심각도, 및 치료될 포유동물의 연령에 따라 변할 것이지만, 그 자체의 지식 및 본 개시내용에 관련하여 당 분야의 숙련자들 중 하나에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"란, 흥미로운 질환 또는 질병을 앓는 포유동물, 바람직하게는 인간에서의 관심있는 질환 또는 병태의 치료를 포괄하고;
(i) 포유동물에서 질환 또는 병태가 발생하는 것을 예방하는 것, 특히 이러한 포유동물이 상기 병태에 취약하지만 아직 이것을 진단받기 이전에, 예방하는 것;
(ii) 질환 또는 병태를 억제하는 것, 즉 그의 발달을 막는 것; 또는
(iii) 질환 또는 병태를 경감시키는 것, 즉 질병 또는 병태의 퇴행을 유발하는 것
을 포함한다.
본원에 사용될 때, "질환" 및 "병태"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수도 있거나, 특정한 병 또는 병태가 공지된 병인을 갖지 않을 수 있다는(따라서, 원인이 아직 밝혀지지 않았다는) 점에서 다르고, 따라서 질환으로서 아직 인정되지는 않지만 단지 원치않은 병태 또는 증후가 있되, 여기서 다소 구체적인 세트의 증후들은 임상의에 의해 확인된 것이다.
본 개시내용의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 비대칭성 중심을 함유할 수도 있고 따라서 절대 입체화학의 측면에서 정의될 수도 있는, 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태, 예를 들어 (R)-이나 (S)-, 또는 아미노산의 경우 (D)-나 (L)-를 발생시킬 수도 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세믹 및 광학적으로 순수한 형태를 포함함을 의미한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는, 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 준비될 수 있거나, 통상적인 기법, 예를 들어 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC를 사용하여 분해될 수도 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 구조적 비대칭의 기타 중심을 포함하고, 구체적으로 다르게 언급하지 않는다면, 상기 화합물은 E 및 Z 구조적 이성질체 둘 다를 포함하는 것을 의도한다. 유사하게, 모든 토토머 형태도 포괄하는 것을 의도한다.
"입체이성질체"는, 동일한 결합으로 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상이한 3차원 구조(이는 상호교환가능하지 않음)를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로의 중첩되지 않은 거울상을 갖는 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "에난티오머"를 포함한다.
"토토머"는, 분자의 하나의 원자로부터 동일한 분자의 다른 원자로 양성자가 이동하는 것을 지칭한다. 본 개시내용은 임의의 상기 화합물의 토토머를 포함한다.
"동위원소-풍부 유도체"라는 용어는, 하나 이상의 원자가 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 화합물을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물에 내포되기에 적합한 동위원소의 예는, 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 38Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어, 123I 및 125I, 질소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 31P, 32P 및 33P, 및 황, 예를 들어 35S를 포함한다. 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H로의 치환은, 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정한 치료상 장점들, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구사항을 제공할 수도 있고, 따라서 일부 상황에서 선호될 수도 있다. 본 개시내용의 동위원소-풍부 화합물은, 일반적으로 당업계의 숙련자들에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비-풍부 시약 대신에 적절한 동위원소-풍부 시약을 사용함으로써 첨부된 실시예 및 제조 영역에서 기술된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
결합이 점선(---)으로서 도시된 경우, 상기 위치는 이중 결합의 가능성을 허용하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 연결기 W의 구조는 하기와 같다:
Figure 112016059161092-pct00017
상기 식에서, 각각의 점선 결합은, 필수적인 것은 아니지만, 이중 결합의 존재를 나타낼 수도 있다. 예를 들어, A가 -NH=인 경우, A는 각각 단일 결합 및 이중 결합에 의해, 2개의 인접한 탄소 원자에 연결된다. 다른 한편으로, A가 -O -로 정의되면, A는 단일 결합에 의해 각각 2개의 인접한 탄소에 연결된다. W의 소정의 고리 구조물 내 이중 결합의 위치 및 갯수는, 당업계의 숙련자에 의해 인식되는 바와 같이, 원자가 요구사항을 충족시켜야 한다.
본원에 사용된 화학물질 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 켐드로우 버젼12.0.2.1076(캠브릿지소프트 코포레이션(Cambridgesoft Corp.), 미국 매사츄세츠주 캠브릿지 소재)에 의해 사용되는 것과 같은 화학물질 명명 특징을 사용하고 이에 의존한다. 본원에 사용된 복잡한 화학물질 명칭의 경우, 치환체 기는, 이것이 부착된 기 앞에 명명된다. 예를 들어, 사이클로프로필에틸은, 사이클로프로필 치환체를 갖는 에틸 주쇄를 포함한다. 화학물질 구조 도표에서, 원자가를 완성시키기 위해서 충분한 수소 원자에 결합되는 것이 가정된 일부 탄소 원자를 제외하고는, 모든 결합이 인정된다(identified).
예를 들어, W가 2 및 5 위치에서 2-아미노피리딘 잔기 및 R1에 연결된 2가 옥사졸린 잔기,
Figure 112016059161092-pct00018
이고, L이 1H-피라졸-4-일이고, R1이 4-클로로페닐이고, R2가 1-(피페리딘-4-일)이고, R3, R4 및 R5가 각각 수소인 하기 화학식의 화합물은, 본원에서 3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민으로서 명명된다:
Figure 112016059161092-pct00019
W가 2-아미노피리딘 잔기 및 R1기와 연결되는 2개의 가능한 방법, 즉 옥사졸릴이 전술한 바와 같이 그의 2 위치에서 2-아미노피리딘 잔기에 연결될 수도 있거나; 옥사졸릴이 2-아미노피리딘 잔기에 그의 5 위치에서 연결될 수도 있음에 주목해야 한다. 따라서, 하기 화합물, 즉 L이 1H-피라졸-4-일이고, R1이 4-클로로페닐이고, R2가 1-(피페리딘-4-일)이고, R3, R4 및 R5가 수소인 화합물은 화학식 I에 의해 포괄된다:
Figure 112016059161092-pct00020
유사하게, 2가 라디칼인 연결기 L은 2-아미노피리딘 및 R2기와 연결되는 2가지 가능한 방식을 가질 수도 있다. 예를 들어, L이 아미도 연결기, 즉 -CON(R6)-인 경우, 화학식 I의 화합물은 2-아미노피리딘 잔기에 직접 연결된 카보닐 부분을 가질 수도 있다. 화학식 I의 또다른 화합물은 R2기에 직접 연결된 카보닐 부분을 가질 수도 있다.
또다른 예로서, W가 2 및 5 위치에서 2-아미노피리딘 및 R1기에 연결된 2가 1,3,4-옥사디아졸릴 잔기인
Figure 112016059161092-pct00021
이고, L이 1H-피라졸-4-일이고, R1이 2,6-다이클로로페닐이고, R2가 1-(피페리딘-4-일)이고, R3 및 R4가 각각 수소인, 본 개시내용의 요약에서 설명된 바와 같은, 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식의 화합물은, 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민으로서 명명된다:
Figure 112016059161092-pct00022
실시양태
TAM 패밀리 키나제 억제제로서 유용한 아미노피리딘 유도체가 본원에서 제공된다. 하나의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 토토머, 그의 동위원소-풍부 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 약학 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112016059161092-pct00023
상기 식에서,
W는
Figure 112016059161092-pct00024
이고,
A, A1 및 A2는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
L은 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R6)-, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -S(O)t-(여기서, t는 0, 1, 또는 2이다), -CON(R6)-, -N(R6)CO-, -SO2N(R6)-, 또는 -N(R6)CON(R6)-이되, 단 L이 헤테로아릴이면, L은 피리디닐, 피라지닐 또는 티에닐이 아니고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴이고;
R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 아르알케닐, 알키닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 또는 할로알킬 중에서 선택되고;
R5는, 각각의 경우에, 수소, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로, 또는 할로알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 또는 할로알킬이다.
추가의 실시양태에서, L은 헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, L은 N-헤테로아릴이다.
또다른 실시양태에서, L은 2가 피로졸릴 잔기이다. 특정 실시양태에서, L은 1H-피라졸-4-일이고, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA로 대표된다.
[화학식 IA]
Figure 112016059161092-pct00025
상기 식에서, A, A1, A2, R1, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IA1의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA1]
Figure 112016059161092-pct00026
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA1의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA1의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA1의 다른 실시양태에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA1의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA1의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 N-헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 피페리디닐 또는 치환된 피페리디닐이다.
화학식 IA1의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 테트라하이드로피라닐이다.
화학식 IA1의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 사이클로헥실이다.
화학식 IA1의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이고, R2는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA1의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA1의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 피페리디닐 또는 치환된 피페리디닐이다.
특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐(하나 이상의 할로에 의해 치환된 페닐을 포함함)이고, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 1-피페리딘-4-일(알킬 또는 아실로 1-위치에서 치환된 1-피페리딘-4-일을 포함함)이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA1의 화합물은 하기와 같다:
3급-부틸-4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3-(5-페닐옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논; 또는
5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민.
화학식 IA1의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 테트라하이드로피라닐이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA1의 화합물은,
3-(5-페닐옥사졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA1의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 사이클로헥실이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA1의 화합물은:
3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민이다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 헤테로아릴(예를 들어, 피리디닐)이고, R2는 헤테로사이클릴이다.
보다 구체적인 실시양태에서, 상기 화합물은 5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA2의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA2]
Figure 112016059161092-pct00027
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA2의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA2의 또다른 실시양태에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 N-헤테로사이클릴이다.
화학식 IA2의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 피페리디닐이나 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA2의 화합물은:
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-(5-페닐이속사졸-3-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-페닐이속사졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA3의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA3]
Figure 112016059161092-pct00028
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA3의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA3의 또다른 실시양태에서, R2는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 N-헤테로사이클릴이다.
화학식 IA3의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA3의 화합물은:
3-(5-페닐푸란-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민;
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(5-페닐푸란-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA4의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA4]
Figure 112016059161092-pct00029
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA4의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 사이클로알킬알킬이다.
화학식 IA4의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA4의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴이다.
화학식 IA4의 추가의 구체적인 실시양태에서, R1은 아르알킬이다. 보다 구체적으로, R1은 벤질이다.
화학식 IA4의 추가의 구체적인 실시양태에서, R1은 사이클로알킬알킬이다. 보다 구체적으로, R1은 사이클로알킬알킬이다.
화학식 IA4의 앞의 실시양태 중 임의의 실시양태에서, R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA4의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 N-헤테로사이클릴이다.
화학식 IA4의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐이다.
화학식 IA4의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 테트라하이드로피라닐이다.
화학식 IA4의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 IA4의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이고, R2는 N-헤테로사이클릴을 비롯한 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA4의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 페닐, 또는 하나 이상의 할로 또는 알킬로 치환된 페닐이고, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA4의 화합물은:
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-메틸펜탄-1-온;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-도데실피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA4의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA4의 화합물은:
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-(트라이플루오로메틸)-티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트; 또는
5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA4의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 사이클로알킬알킬 또는 아르알킬이고, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA4의 화합물은:
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(사이클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
3-(5-(사이클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트; 또는
3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA4의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 수소이다.
다양한 구체적인 실시양태에서, 화학식 IA4의 화합물은:
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA4의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 사이클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IA4의 화합물은:
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA4의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 테트라하이드로피라닐이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IA4의 화합물은:
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA5의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA5]
Figure 112016059161092-pct00030
화학식 IA5의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA5의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 N-헤테로사이클릴이다.
화학식 IA5의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
화학식 IA5의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 IA5의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이고, R2는 N-헤테로사이클릴을 비롯한 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA5의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 수소, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
화학식 IA5의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 피페리디닐, 치환된 피페리디닐이다.
특정 실시양태에서, 화학식 IA5의 화합물은:
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
1-(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(1-도데실피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA5의 다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 수소, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
구체적인 실시양태에서, 화학식 IA5의 화합물은:
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA6의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA6]
Figure 112016059161092-pct00031
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA6의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA6의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 N-헤테로사이클릴이다.
화학식 IA6의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
화학식 IA6의 보다 다른 구체적인 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 IA6의 특정한 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이고, R2는 N-헤테로사이클릴을 비롯한 헤테로사이클릴이다.
화학식 IA6의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이고, R1은 아릴이거나, 보다 구체적으로, 페닐 또는 치환된 페닐이고, R2는 수소, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 사이클로헥실이다.
구체적인 실시양태에서, 화학식 IA6의 화합물은:
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
3-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 IA의 화합물 중에서, 또다른 실시양태는 하기 화학식 IA7의 화합물을 제공한다:
[화학식 IA7]
Figure 112016059161092-pct00032
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 앞에서 정의하는 바와 같다.
화학식 IA7의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IA7의 보다 구체적인 실시양태에서, R2는 헤테로사이클릴이다. 보다 구체적으로, R2는 피페리디닐이거나 치환된 피페리디닐이다.
구체적인 실시양태에서, 화학식 IA7의 화합물은:
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤-3-일)피리딘-2-아민이다.
화학식 I의 화합물 중에서, 실시양태는 화학식 IB의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB]
Figure 112016059161092-pct00033
상기 식에서,
A, A1, A2, R1, R3, R4, 및 R5는 앞에서 정의하는 바와 같고;
L은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이고;
R7은 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고;
X는 -O-, -NR8-, 또는 -C(R9)2-이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 -C(O)R10-이고;
각각의 R9은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 또는 할로이고;
R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 또는 아르알킬이다.
화학식 IB의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB1의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB1]
Figure 112016059161092-pct00034
상기 식에서,
A, A1 및 A2 각각이 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
각각의 R3, R4 및 R7은 수소이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 -C(O)R10-이고;
R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시, 또는 아르알킬이다.
화학식 IB1의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IB1의 또다른 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 피리디닐, 치환된 피리디닐, 피라지닐, 치환된 피라지닐, 티아졸릴, 치환된 티아졸릴이다.
화학식 IB1의 추가의 구체적인 실시양태에서, R1은 아르알킬이다. 보다 구체적으로, R1은 벤질이다.
화학식 IB1의 추가의 구체적인 실시양태에서, R1은 사이클로알킬알킬이다. 보다 구체적으로, R1은 사이클로프로필알킬이다.
화학식 IB의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB2의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB2]
Figure 112016059161092-pct00035
상기 식에서,
각각의 A, A1 및 A2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R3, R4 및 R7은 수소이다.
화학식 IB2의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
화학식 IB의 화합물 중에서, 실시양태는 하기 화학식 IB3의 화합물을 제공한다:
[화학식 IB3]
Figure 112016059161092-pct00036
상기 식에서,
각각의 A, A1 및 A2는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
각각의 R3, R4, R7 및 R9는 수소이다.
화학식 IB3의 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 아릴이다. 보다 구체적으로, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다.
상기 개시내용의 화합물의 용도 및 테스트
본 개시내용은, 화합물, 상기 화합물의 약학 조성물 및 사용 방법, 및 본 개시내용의 화합물을 유효량으로 투여함으로써, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 키나제 활성, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 매개되는 질환 및 병태, 바람직하게는 혈관 형성 및/또는 세포의 중식 및 이주에 의해 특징화된 것과 관련된 질환 및 병태, 구체적으로, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 질환(neurodisorder) 등의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 화합물은, 인간 Tyro3, Axl 또는 Mer의 활성을 개별적으로, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 조절, 바람직하게는 억제한다.
Tyro3, Axl 또는 Mer의 활성을 개별적으로, 또는 이들의 임의의 조합에 의해, 조절, 특히 억제하는데 있어서의 본 개시내용의 화합물의 일반적인 가치는, 실시예 21에서 기술되는 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 억제자 또는 이들의 임의의 조합의 억제자이며, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 비정상 키나제 활성 또는 이들의 임의의 조합의 결과이거나, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 키나제 활성 또는 이들의 임의의 조합의 조정에 의해 개선될 수도 있는, 모든 인간의 질환 및 질병을 비롯한, 인간 및 기타 생물 내 질환 및 질병을 치료하기에 유용하다.
본원에서 정의하는 바와 같이, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 비정상 키나제 활성 또는 이들의 임의의 조합에 의해 매개되는 질환 또는 병태는, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 활성이 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합이 상승되고/되거나, Tyro3, Axl 또는 Mer의 활성 또는 이들의 임의의 조합으로 치료되는 개인의 병태 개선을 유발하는 것으로 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 병태로서 정의된다. 본원에서 정의하는 바와 같이, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 비정상 키나제 활성 또는 이들의 임의의 조합에 의해 매개되는 질환 또는 병태는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 암, 염증성 질환, 자가면역 질환 및 신경 질환이거나 이와 관련된 질환 또는 병태를 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 활성 또는 이들의 임의의 조합의 조정에 의해 완화되는 질환 또는 병태는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 고체 종양, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 유방, 신장, 자궁 내막, 난소, 갑상선, 및 비-소세포(non-small cell) 폐 암종, 흑색종, 전립선 암종, 육종, 위암 및 포도막 흑색종; 액체 종양, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 백혈병, 특히 골수성 백혈병 및 림프종; 자궁 내막증, 혈관 질환/상처, 예를 들어, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 재협착증, 아테롬성 동맥 경화증 및 혈전증, 건선; 시력 감퇴로 인한 시력 장애; 당뇨병성 망막병증 및 미숙아 망막병증; 신장 질환, 예를 들어, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 사구체 신염, 당뇨병성 신장증 및 신장 이식 거부, 류마티스성 관절염; 골관절염, 골다공증 및 백내장을 포함한다.
상기 이외에, 본 개시내용의 화합물은, 하기 생물학적 과정에 의해 영향을 받는 질환 및 병태의 치료에 유용하다: 암에서 나타나는 것과 같은, 침입, 이주, 전이, 또는 약물 내성; 암에서 나타나는 것과 같은, 줄기 세포 생물학; 자궁 내막증에서 나타나는 것과 같은, 침입, 이주, 부착, 또는 혈관 형성; 심혈관 질환, 고혈압 또는 혈관 상처에서 나타내는 것과 같은, 심실재형성; 골다공증 또는 골관절염에서 나타나는 것과 같은, 뼈 항상성; 예를 들어 에볼라 바이러스 감염에서 나타나는 바와 같은 바이러스 감염; 또는 비만에서 나타나는 것과 같은 분화. 본 개시내용의 화합물은, 폐혈증을 치료하고/치료하거나, 백신 아쥬반트로서 작용하고/작용하거나, 면역 손상 환자 내 면역 반응을 강화함으로써, 염증 과정을 조정하기 위해서 사용될 수 있다.
하기 동물 모델들은, 나타낸 질환 또는 병태를 치료하는데 있어서의 본 개시내용의 화합물의 사용을 위해, 본 개시내용의 화합물을 테스트하는데 있어서 당업계의 숙련자들에게 지침을 제공한다.
본 개시내용의 화합물은, 각각 약학적 유효량의 상기 화합물을 투여하거나, 또는 Tyro3, Axl 또는 Mer을 발현하거나 또는 이들 3종의 키나제의 임의의 조합을 공동-발현하는, 인간 암 세포주, 예를 들어, 이로서 한정하는 것은 아니지만, A549, K562, HeLa, MDA-MB-231, SK-OV-3, OVCAR-8, DU145, H1299, ACHN, A498 및 Caki-1을 사용하여 SCID 마우스 모델 내 이종이식에서 상기 화합물을 테스트함으로써, 백혈병 및 림프종을 치료하는데 사용될 수도 있거나, 백혈병 및 림프종의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다.
본 개시내용의 화합물은 인간 AML 및 CML 백혈병 세포주를 사용하여 SCID 또는 nu/nu 마우스 내 이종이식 내 백혈병의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다.
본 개시내용의 화합물은, 각각, 자궁내막증의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여하거나 또는 자궁 내막증의 동계 마우스 모델을 사용함으로써, 자궁 내막증의 치료에 사용하거나 자궁 내막증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Somigliana, E. et al., "Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of Endometriosis", Hum. Reprod. 1999, 14(12), 2944-2950] 참고). 상기 화합물은 또한, 자궁 내막증의 래트 모델을 사용함으로써 자궁 내막증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Lebovic, D.I. et al., "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis", Fertil. Steril., 2004, 82 Suppl 3, 1008-1013] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 재협착증의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 풍선-손상된 래트 목동맥 모델을 사용함으로써, 재협착증의 치료에 사용하거나 재협착증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Kim, D.W. et al., "Novel oral formulation of paclitaxel inhibits neointimal hyperplasia in a rat carotid artery injury model", Circulation, 2004, 109(12), 1558-1563). 본 개시내용의 화합물은, apoE 결핍 마우스 모델에서의 경피적 혈관 심장동맥 확장술(percutaneous transluminal coronary angioplasty)을 사용함으로써, 재협측증의 치료에서의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[von der Thusen, J. H. et al., "Adenoviral transfer of endothelial nitric oxide synthase attenuates lesion formation in a novel murine model of postangioplasty restenosis", Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2004, 24(2), 357-362] 참고).
본 개시내용의 화합물은, ApoE 결핍 마우스 모델에서 또는 아테롬성 동맥 경화증/혈전증의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써, 아테롬성 동맥 경화증/혈전증의 치료에 사용하거나 아테롬성 동맥 경화증/혈전증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Nakashima, Y. et al., "ApoE-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree", Arterioscler. Thromb., 1994, 14(1), 133-140] 참고).
본 개시내용의 화합물은 또한, 각각 혈전증의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 콜라겐-에피네프린-유도된 폐혈전색전증 모델 및 울혈 유도된 정맥 혈전증 모델을 사용함으로써, 혈전층의 치료에 사용할 수도 있거나, 혈전증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Angelillo-Scherrer A. et al., "Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy", J. Clin. Invest., 2005,115, 237-246] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 건선의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 SCID 마우스 모델 또는 건선의 인간 피부 모델을 사용함으로써, 건선의 치료에 사용하거나 건선의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Nickoloff, B.J. et al., "Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model", Am. J. Pathol., 1995, 146(3), 580-588)] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 나이-관련 시력 감퇴 또는 당뇨병성 망막병증의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 래트 각막 혈관 형성 모델 또는 레이저-유도된 마우스 맥락막혈관신생 모델을 사용함으로써, 나이-관련 시력 감퇴 또는 당뇨병성 망막병증의 치료에 사용하거나 나이-관련 시력 감퇴 또는 당뇨병성 망막병증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(래트 각막 혈관 형성 모델 관련 문헌[Sarayba MA, Li L, Tungsiripat T, Liu NH, Sweet PM, Patel AJ, Osann KE, Chittiboyina A, Benson SC, Pershadsingh HA, Chuck RS. Inhibition of corneal neovascularization by a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand. Exp. Eye. Res., 2005, 80(3), 435-442] 또는 레이저-유도된 마우스 맥락막혈관신생 관련 문헌[Bora, P. S., et al., "Immunotherapy for choroidal neovascularization in a laser-induced mouse model simulating exudative (wet) macular degeneration", Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2003, 100(5), 2679-2684] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 미숙아 망막병증의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 마우스 미숙아 망막병증 모델에서, 미숙아 망막병증의 치료에 사용하거나 미숙아 망막병증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Smith, L.E. et al., "Oxygen-induced retinopathy in the mouse", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1994, 35(1), 101-111] 참고). 본 개시내용의 화합물은, 래트 안티-Thyl.1-유도된 실험 혈관 간세포 증식 사구체신염 모델에서 사구체 신염 또는 당뇨병성 신장증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(앞에서 인용된 스미쓰 엘. 이 등의 문헌 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 신장 이식 거부의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 만성 신장 이식 거부의 래트 모델을 사용함으로써, 신장 이식 거부의 치료에 사용하거나 신장 이식 거부의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Yin, J. L. et al., "Expression of growth arrest-specific gene 6 and its receptors in a rat model of chronic renal transplant rejection", Transplantation, 2002, 73(4), 657-660)] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각 류마티스성 관절염의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 CAIA 마우스 모델을 사용함으로써, 류마티스성 관절염의 치료에 사용하거나 류마티스성 관절염의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Phadke, K. et al., "Evaluation of the effects of various anti-arthritic drugs on type Il collagen-induced mouse arthritis model", lmmunopharmacology, 1985, 10(1), 51-60] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 골관절염의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 STR/ORT 마우스 모델을 사용함으로써, 골관절염의 치료에 사용하거나 골관절염의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(문헌[Brewster, M. et al., "Ro 32-3555, an orally active collagenase selective inhibitor, prevents structural damage in the STR/ORT mouse model of osteoarthritis", Arthritis. Rheum., 1998, 41(9), 1639-1644] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 골다공의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써, 또는 난소적출된 래트 모델 또는 난소적출된 마우스 모델을 사용함으로써, 골다공증의 치료에 사용하거나 골다공증의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(난소적출된 래트 마우스의 경우 문헌[Wronski, TJ. et al., "Endocrine and pharmacological suppressors of bone turnover protect against osteopenia in ovariectomized rats", Endocrinology, 1989, 125(2), 810-816] 또는 난소적출된 마우스 모델의 경우 문헌[Alexander, J. M. et al., "Human parathyroid hormone 1-34 reverses bone loss in ovariectomized mice", J Bone Miner Res., 2001, 16(9), 1665-1673]; 문헌[Fujioka, M. et al., "Equol, a metabolite of daidzein, inhibits bone loss in ovariectomized mice", J. Nut., 2004, 134(10), 2623-2627] 참고).
본 개시내용의 화합물은, 각각, 백내장의 치료가 필요한 대상에게 약학적 유효량을 투여함으로써 또는 H2O2-유도된 모델 또는 에모리 마우스 모델을 사용함으로써, 백내장의 치료에 사용하거나 백내장의 치료에서의 이들의 용도에 대해 테스트할 수도 있다(H2O2-유도된 모델의 경우, 문헌[Kadoya, K. et al., "Role of calpain in hydrogen peroxide induced cataract", Curr. Eye Res., 1993, 12(4), 341-346], 또는 에모리 마우스 모델의 경우, 문헌[Sheets, N. L. et al., "Cataract- and lens-specific up-regulation of ARK receptor tyrosine kinase in Emory mouse cataract", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2002, 43(6), 1870-1875] 참조).
전형적으로, 개별적인 Tyro3, Axl 또는 Mer의 활성, 또는 이들의 임의의 조합의 성공적인 억제 치료제는, 하기 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구복용은 20% 이상이어야만 한다. 동물 모델 효능은 약 20 mg/Kg 미만, 2 mg/Kg 미만, 1 mg/Kg 미만, 또는 0.5 mg/Kg 미만이고, 표적 인간 투여량은 10 내지 250 mg/70 Kg이되, 이러한 범위 밖의 투여량도 허용가능할 수도 있다("mg/Kg"는, 이것을 투여받는 대상의 체중(kg) 당 화합물의 밀리그램을 의미한다). 요구되는 투여는, 바람직하게는 하루에 1회 또는 2회 이상 또는 식사 시간이어야만 한다. 치료 지수(또는 치료 투여량에 대한 중독 투여량의 비)는 10 초과여야 한다. IC50("억제 농도 - 50%")는, 키나제 활성 분석에서, 구체적인 시간 동안, 키나제 활성의 50% 억제를 달성하는데 요구되는 화합물의 양의 척도이다. Tyro3, Axl 또는 Mer, 바람직하게는 인간 Tyro3, Axl 또는 Mer의 키나제 활성을 측정하기 위한 임의의 방법이, 상기 Tyro3, Axl 또는 Mer 활성을 억제하는데 있어서, 본 개시내용의 방법에서 유용한 화합물의 활성을 분석하기 위해서 사용될 수도 있다. 본 개시내용의 화합물은, 바람직하게는 10 mM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM, 및 가장 바람직하게는 20 nM 미만의, 15 내지 60 분 재조합 인간 키나제 분석에서의 IC50을 입증하였다. 본 개시내용의 화합물은 가역적 억제(즉, 경쟁 억제) 또는 비가역 억제를 보일 수도 있고, 바람직하게는 다른 단백질 키나제는 억제하지 않는다.
Tyro3, Axl 또는 Mer 억제제로서의 본 개시내용의 화합물의 확인은, 실시예 18에 기술된 바와 같거나, 그 절차가 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있는, 33P-방사선표지된 포스페이트 이동 분석을 사용하고 재조합 인간 Tyro3, Axl 및 Mer 단백질을 사용함으로써 용이하게 달성되었다. 이러한 분석으로 테스트할 때, 본 개시내용의 화합물은 테스트 화합물의 10 μM 농도에서 50% 초과의 억제 활성, 바람직하게는 60% 초과의 억제 활성, 보다 바람직하게는 70% 초과의 억제 활성, 심지어 보다 바람직하게는 80% 초과의 억제 활성, 가장 바람직하게는 90% 초과의 억제 활성을 가져서, 본 개시내용의 화합물이 Tyro3, Axl 및 Mer의 키나제 활성의 잠재적인 억제제임을 입증하였다.
이러한 결과는 테스트 화합물과, Tyro3, Axl 및 Mer의 키나제 활성 사이의 구조-활성 관계(SAR)의 분석에 대한 기초를 제공한다. 특정한 기들은 보다 잠재적인 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은, 치료제로서의 용도를 위해, 본 개시내용의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하기 위해서 사용될 수도 있다. 본원에 개시된 화합물을 테스트하는 다른 방법도 당분야의 숙련자들에게는 용이하게 입수가능하다. 따라서, 추가로, Tyro3, Axl 및 Mer 활성을 억제하는 화합물의 능력의 측정은 생체 내에서 달성될 수도 있다. 하나의 이러한 실시양태에서, 이것은, 상기 화학작용제를, 특정 종양 이식 모델로 고생하는 동물에게 투여하고, 그다음 상기 동물에서의 종양 성장 속도의 변화를 검출함으로써, 상기 종양의 치료에 있어서 유용한 치료제를 확인함으로써 달성된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예를 들어 이러한 질환으로 고통받고 상기 질환의 치료가 필요한 인간 환자일 수도 있다.
이러한 생체 내 공정의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물에서의 Tyro3, Axl 또는 Mer 활성의 상기 변화는, 활성의 감소이며, 바람직하게는 상기 Tyro3, Axl 또는 Mer 억제제가 다른 키나제의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않는 경우이다.
본 개시내용의 화합물은 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 함께 동반될 수 있는 알킬화제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 플루오로우라실(5-FU) 단독으로 또는 류코보린과 함께; 다른 피리미딘 유사체, 예를 들어 UFT, 카페시타빈, 젬시타빈 및 시타라빈, 알킬 설포네이트, 예를 들어 부술판(만성 과립구 백혈병 치료에 사용됨), 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조데파, 카르보쿠온, 메투레데파 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예를 들어 알트레트아민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포르아미드, 트라이에틸렌티오포스포르아미드 및 트라이메틸올멜라민; 및 니트로젠 머스타드, 예를 들어, 클로람부실(만성 림프성 백혈병, 원발성 고분자글로불린혈증 및 비-호지킨 림프종의 치료에 사용됨), 사이클로포스파미드[호지킨 질환, 다발성 골수종, 신경아세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름(WiIm) 종양 및 횡문근육종육종의 치료에 사용됨], 에스트라무스틴, 이포스파미드, 노벰브리친, 프레드니무스틴 및 우라실 머스타드(원발성 혈소판 증가증, 비-호지킨 림프종, 호지킨 질환 및 난소암의 치료에 사용됨); 및 트리아진, 예를 들어 다카르바진(연조직 육종의 치료에 사용됨)을 포함한다.
함께 동반될 수 있는 항대사물질 화학치료제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 엽산 유사체, 예를 들어 메토트렉세이트(급성 림프성 백혈병, 융모암, 균상식육종, 유방암, 머리 및 목 암, 및 골육종의 치료에 사용됨) 및 프테로프테린; 및 푸린 유사체, 예를 들어 급성 과립구, 급성 림프성 및 만성 과립구 백혈병의 치료에서 용도가 발견되는 머캅토푸린 및 티오쿠아닌을 포함한다. 함께 동반될 수 있는 천연 물질계 화학치료제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴(유방암 및 고환암의 치료에 사용됨), 빈크리스틴 및 빈데신; 에피포도필로톡신, 예를 들어 에토포시드 및 테니포시드(둘 다 고환암 및 카포시 육종의 치료에 유용함); 항생제 화학치료제, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신(위장, 자궁 목, 결장, 유발, 방광 및 췌장의 암을 치료하기 위해 사용됨), 닥티노마이신, 테모졸로미드, 플리카마이신, 블레오마이신(피부, 식도 및 비뇨생식관의 암의 치료에 사용됨); 및 효소 화학치료제, 예를 들어 L-아스파라기나제를 포함한다.
함께 동반될 수 있는 기타 신호전달 억제제의 예는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 제피티니브, 에르로티니브, 소라페니브, 헤르셉틴, 이마티니브, 다사티니브, 수니티니브, 닐로티니브, 랍파티니브, 파조파니브, 반데타니브, 베무라페니브, 크리조티니브, 룩소리티니브, 악시티니브, 보수티니브, 레고라페니브, 토파시티니브, 카보잔티니브, 포나티니브, 다브라페니브, 트라메티니브, 및 아파티니브를 포함한다.
본 개시내용의 화합물과 함께 동반될 수 있는 다른 약제들은, 이로서 한정하는 것은 아나지만, COX-II 억제제, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 비옥스, 셀레브렉스(셀레콕시브), 발데콕시브, 파라콕시브, 로페콕시브; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 예를 들어, 이로서 한정하는 것은 아니지만, AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830을 포함한다.
본 개시내용의 약학 조성물 및 투여
본 개시내용은 또한, 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 하부 구조물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 개시내용은, 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 혈관 형성 및/또는 세포 증식 및 이주와 관련된 질환, 특히 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 질환 등을 치료하기 위한, 또는 개별적인 Tyro3, Axl 및 Mer의 활성 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 조절하기 위해 효과적인 양으로, 약학적으로 허용가능한 담체 내에 화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB 또는 그의 하부 구조물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는, 본 개시내용의 상기 화합물의 투여 이전에, 과증식 질환, 특히 암, 염증성 질환, 자가면역 질환, 신경 질환 등을 갖고, 본 개시내용의 화합물은 상기 지질 수준을 줄이기 위해 효과적인 양으로 존재한다.
본원에서 유용한 약학 조성물은 또한, 상기 조성물을 수용하는 개인에게 해로운 항체의 생산을 그 자체로 유도하지 않는 임의의 약학 제제를 포함하고 지나친 독성 없이 투여될 수 있는, 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 약학적으로 허용가능한 담체는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 액체, 예를 들어 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및 기타 부형제의 철저한 논의가 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 존재한다.
당업계의 숙련자라면, 또한 투여 방법(경구, 정맥내, 흡입, 피하 등), 투여 형태, 적합한 약학적 부형제 및 이를 필요로 하는 대상으로의 화합물의 수송과 관련된 기타 사항에 익숙하다.
본 개시내용의 대안의 용도에서, 다양한 질환의 치료 또는 이들로부터의 보호에 유용한 기타 화합물을 발견하기 위해서, 본 개시내용의 화합물은 비교 목적을 위해 예시적인 약제로서 생체 외 또는 생체 내 연구에 사용될 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약학 조성물로의 본 개시내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는, 유사한 유용성을 제공하기 위한 약제의 투여의 임의의 허용되는 모드를 통해 수행될 수 있다. 본 개시내용의 약학 조성물은, 본 개시내용의 화합물을, 적절한 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체, 또는 기체 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 젤, 미세구 및 에어로졸로 제형화될 수도 있다. 이러한 약학 조성물의 투여의 전형적인 경로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강을 포함한다. 본원에 사용되는 비경구라는 용어는, 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 투입 기법을 포함한다. 본 개시내용의 약학 조성물은, 환자에게 상기 조성물 투여시, 본원에 함유된 활성 성분들이 생체이용이 가능하게 되도록 제형화된다. 대상 또는 환자에게 투여될 조성물들은 하나 이상의 투여 단위체의 형태를 가지며, 여기서, 예를 들어, 정제는 단일 투여 단위체일 수도 있고, 에어로졸 형태의 본 개시내용의 화합물의 용기는, 여러 개의 투여 단위체를 보유할 수도 있다. 이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 공지되어 있거나, 당분야의 숙련자들에게 명백할 것이다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)] 참고). 투여될 조성물은, 임의의 경우에, 본 개시내용의 기법과 관련하여 흥미로운 질환 또는 병태의 치료를 위해, 치료-유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 것이다.
본 개시내용의 약학 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수도 있다. 하나의 양태에서, 담체(들)은 입자형이어서, 상기 조성물은 정제 또는 분말 형태이다. 상기 담체(들)은 액체일 수도 있고, 상기 조성물은, 예를 들어 경구 오일, 주사가능한 액체, 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸일 수도 있다.
경구 투여가 의도된 경우, 약학 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이며, 여기서, 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가, 고체 또는 액체로서 본원에서 고려되는 형태 내부에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서, 약학 조성물은 분말, 과립, 타정된 정제, 알약, 캡슐, 츄잉검, 웨이퍼 등의 형태로 배합될 수도 있다. 이러한 고체 조성물은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 추가로, 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 나트륨 알기네이트, 프리모겔, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 규소 다이옥사이드; 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린; 착향료, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미료; 및 착색제 중 하나 이상이 존재할 수도 있다.
약학 조성물이 캡슐 형태, 예를 들어 젤라틴 캡슐인 경우, 이것은, 전술한 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일을 함유할 수도 있다.
약학 조성물은 액체, 예를 들어 엘릭시르, 시럽, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태일 수도 있다. 액체는, 2가지 예를 들어, 경구 투여를 위한 것 또는 주사에 의한 전달을 위한 것일 수도 있다. 경구 투여를 의도하는 경우, 바람직한 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 풍미 개선제 중 하나 이상을 포함한다. 주사에 의해 투여되는 것을 의도하는 조성물에서, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정화제 및 등장제 중 하나 이상이 첨가될 수도 있다.
본 개시내용의 액체 약학 조성물은, 이들이 용액, 현탁액 또는 기타이든 아니든, 하기 아쥬반트 중 하나 이상을 포함할 수도 있다: 살균 희석제, 예를 들어 주사용 물, 염수 용액, 바람직하게는 생리식염수, 링거액, 등장성 나트륨 클로라이드, 고정유, 예를 들어 합성 모노 또는 다이글리세라이드(이는 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수도 있다), 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항세균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코브산 또는 나트륨 비설파이트; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 긴장성의 조절을 위한 시약, 예를 들어 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로스. 비경구 제제는, 앰플, 일회용 주사기 또는 다중 투여 바이알(이는 유리 또는 플라스틱으로 만들어짐)에 포장될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 아쥬반트이다. 주사가능한 약학 조성물은 바람직하게는 살균 상태이다. 비경구 또는 경구 투여 둘 다가 의도된 본 개시내용의 액체 약학 조성물은, 적합한 투여량이 수득되도록 본 개시내용의 화합물을 일정량 함유해야만 한다. 전형적으로, 이 양은, 조성물 내 본 개시내용의 화합물의 0.01% 이상이다. 경구 투여를 위해 의도된 경우, 이 양은, 상기 조성물의 중량의 0.1 내지 약 70중량% 사이로 변할 수도 있다. 바람직한 경구 약학 조성물은 본 개시내용의 화합물을 약 4% 내지 약 75%로 함유한다. 본 개시내용에 따른 바람직한 약학 조성물 및 제제는, 비경구 투여 단위량이 본 개시내용의 희석 이전에 상기 화합물을 0.01 내지 10중량%로 함유하도록, 제조된다.
본 개시내용의 약학 조성물은 국소 투여를 위해 의도될 수 있고, 이 경우, 담체는 용액, 유화액, 연고 또는 겔 베이스를 적절하게 포함할 수도 있다. 예를 들어, 염기는 페트롤라텀, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀납, 미네랄 오일, 희석제, 예를 들어 물 및 알콜, 및 유화제 및 안정화제 중 하나 이상을 포함할 수도 있다. 증점제는, 국소 투여를 위해 약학 조성물에 존재될 수도 있다. 경피 투여를 위해 의도된 경우, 상기 조성물은 경피 패치 또는 이온 도입 장치를 포함할 수도 있다. 국소 제형은, 본 개시내용의 화합물의 농도를 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 체적 당 중량)으로 함유할 수도 있다. 본 개시내용의 약학 조성물은 직장에서 녹아서 약재를 방출하는, 예를 들어 좌제의 형태로 직장 투여를 의도할 수도 있다. 직장 투여를 위한 조성물은 자극시키지 않는 적절한 부형제로서 유질 염기를 함유할 수도 있다. 이러한 염기는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 본 개시내용의 약학 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위체의 물리적 형태를 개질하는 다양한 물질을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 활성 성분 주변에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수도 있다. 코팅을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이고, 예를 들어 당, 셀락, 및 기타 장-코팅제 중에서 선택될 수도 있다. 대안으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 포장될 수도 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 개시내용의 약학 조성물은, 본 개시내용의 화합물을 결합하여 상기 화합물의 전달을 보조하는 약제를 포함할 수도 있다. 이러한 작용으로 작동할 수 있는 적합한 약제는, 단일클론성 또는 다클론성 항체, 단백질 또는 리포좀을 포함한다. 본 개시내용의 약학 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위체로 구성될 수도 있다. 에어로졸이라는 용어는, 콜로이드 특성의 것으로부터 가압된 포장재로 구성된 시스템까지의 다양한 시스템을 의미하기 위해서 사용된다. 전달은, 활성 성분을 분배하는 적합한 펌프 시스템에 의해 또는 가압되거나 액화된 가스에 의한 것일 수도 있다. 본 개시내용의 화합물의 에어로졸은, 활성 성분(들)을 전달하기 위해서, 단일상, 2상, 또는 3상의 시스템으로 전달될 수도 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하부용기 등을 포함하며, 이들은 함께 키트를 형성할 수도 있다. 당업계의 숙련자라면, 지나친 실험 없이, 바람직한 에어로졸을 결정할 수도 있다. 본 개시내용의 약학 조성물은 약학 분야에 공지된 방법론에 의해 제조될 수도 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되는 것이 의도된 약학 조성물은 본 개시내용의 화합물을 살균된 증류수와 합하여 용액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 계면활성제는 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하도록 첨가될 수도 있다. 계면활성제는, 수성 전달 시스템에서 화합물의 균질한 부유 또는 용해를 용이하게 하도록, 본 개시내용의 화합물과 비-공유결합으로 상호작용하는 화합물이다.
본 개시내용의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은, 사용되는 구체적인 화합물의 활성; 상기 화합물의 대사 안정성 및 상기 화합물의 작용 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 모드 및 투여 시간; 배설 속도; 약재 조합; 구체적인 질환 또는 병태의 심각도; 및 대상이 받는 치료를 비롯한 다양한 인자에 따라 변할 수도 있는 치료 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 치료 유효량의 1일 투여량은 (70 kg 포유동물의 경우) 0.001 mg/kg (즉, 0.7 mg) 내지 약 100 mg/kg (즉, 7.0 gm)이고; 바람직하게, 치료 효과적인 투여량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 0.01 mg/kg (즉, 7 mg) 내지 약 50 mg/kg (즉, 3.5 g)이고; 보다 바람직하게, 치료 효과적인 투여량은 (70 kg 포유동물의 경우) 약 1 mg/kg (즉, 70 mg) 내지 약 25 mg/kg (즉, 1.75 g)이다.
화학식 I, 화학식 IA, 화학식 IB, 또는 그의 하부구조의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체는, 하나 이상의 다른 치료제의 투여와 동시에, 투여 이전에, 또는 투여 이후에, 투여될 수도 있다. 이러한 병용 치로는, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 활성제를 함유하는 단일 약학 투여 제형의 투여, 뿐만 아니라 그 자체의 개별적인 약학 투여 제형의 형태로 본 개시내용의 화합물 및 각각의 활성제를 투여함을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 다른 활성제는, 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물, 또는 개별적인 경구 투여 제형으로 투여되는 각각의 약재로 환자에게 투여될 수 있다. 개별적인 투여 제형이 사용되는 경우, 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 활성제는, 필수적으로 동일한 시간에, 즉 동시에, 또는 개별적으로 시차를 둔 시간에서, 즉 순차적으로 투여될 수 있고; 병용 치료는 모든 이러한 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
화합물의 동위원소 강화
동위원소 강화란, 소정의 원소의 동위원소의 상대적인 존재비가 바뀌어서, 하나의 특정한 통위원소가 풍부하고 그의 다른 동위원소 형태는 결핍된 원소의 형태를 만드는 공정이다. 약재의 동위원소 강화는, 원치않는 대사물질을 줄이거나 감소시키는 것; 모 약재의 반감기를 증가시키는 것; 목적하는 효과를 달성하기 위해서 요구되는 투여의 회수를 줄이는 것; 목적하는 효과를 달성하기 위해 필요한 투여량을 줄이는 것; 임의의 것이 형성된다면, 활성 대사물질의 형성을 증가시키는 것; 및/또는, 구체적인 조직 내 해로운 대사물질의 생산을 줄이는 것 및/또는 병용 치료를 위해 보다 효율적인 약재 및/또는 안전한 약재를 만드는, 용도를 위해 사용되고, 병용 치료는 의도적이거나 의도적이지 않다.
이들 동위원소 중 하나를 원자로 치환하는 것은, 화학 반응의 반응 속도의 변화를 유발할 것이다. 이러한 현상은, 동적 동위원소 효과로서 공지되어 있다. 예를 들어, C-H 결합이 화학 반응에서의 속도-결정 단계 동안 끊어지면(즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계), 상기 수소를 중수소로 치환하면, 반응 속도의 감소를 유발할 수 있고 공정이 느려질 것이다. 이러한 현상은 중수소 동적 동위원소 효과로서 공지되어 있다(문헌[Foster et. al., Adv. Drug Res., 1985, 14, 1-36; Kushner et. al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79-88] 참고).
중수소화와 같은 동위원소 강화에 의한, 약의 대사작용, 약동학, 약력학, 및 독성 프로파일의 개선은, 하기 예에 의해 입증되어 왔다: 문헌[Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 1982, 69, 1127-1133]; 문헌[Gately et. al., J. Nucl. Med., 1986, 27, 388-394]; 문헌[Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 1987, 15, 589-594]; 문헌[Mangold et. al., Mutation Res., 1994, 308, 33-42]; 문헌[Zello et. al., Metabolism, 1994, 43, 487-491]; 문헌[Wade D., Chem. Biol. Interact., 1999, 117, 191-637].
화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 제조
하기 설명에서, 도시된 화학식들의 치환체 및/또는 변형들의 조합은, 이러한 기여가 안정한 화합물을 유발하는 경우에만, 허용가능하다는 점이 이해된다.
당업계의 숙련자들은, 하기에서 기술된 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수도 있음을 인식할 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 아미노, 머캅토 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시를 위한 적합한 보호기는, 트라이알킬실릴 또는 다이아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸다이메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노를 위한 적합한 보호기는, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 등을 포함한다. 머캅토를 위한 적합한 보호 기는, -C(O)-R"(여기서, R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다), p-메톡시벤질, 트리틸 등이다. 카복실산을 위한 적합한 보호기는, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스터를 포함한다.
보호기는, 본원에 기술되는 바와 같고 당업계의 숙련자들에게 잘 공지된, 표준 기법에 따라 첨가 또는 제거될 수도 있다.
보호 기의 사용은, 문헌[Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley]에 보다 상세하게 기술되어 있다. 상기 보호 기는, 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수도 있다.
본 개시내용의 화합물의 이러한 보호 유도체가 이러한 약리학적 활성을 보유하지 않을 수도 있지만, 당분야의 숙련자들이라면, 이들이 포유동물에게 투여될 수도 있고, 그 이후에 체내에서 대사되어서 약리학적 활성인 본 개시내용의 화합물을 형성할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로 기술될 수도 있다. 본 개시내용의 화합물의 모든 전구약물이 본 개시내용의 범주에 속한다.
하기 반응식은 본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시한다. 당분야의 숙련자들 중 하나는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 이러한 화합물을 만들 수 있음을 이해할 것이다. 일반적으로, 출발 성분들은 시그마 알드리치, 랜캐스터 신테시스 인코포레이티드(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI, 및 플루오로켐 유에스에이(FluoroChem USA) 등과 같은 공급원으로부터 수득될 수도 있거나, 당업계의 숙련자들에게 공지된 공급원에 따라 합성될 수 있거나(예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, 및 Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조) 또는 본 개시내용에서 기술된 바와 같이 제조될 수도 있다.
대표적인 실시예로서, W가
Figure 112016059161092-pct00037
[즉, A는 -O-이고, A1은 -C(R5)=이고; A2는 -N=이다]이고 R5가 수소인 화학식 IA1의 화합물은, 하기 반응식 1에서 기술한 바와 같은 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016059161092-pct00038
전술한 반응식의 출발 물질은 시판중이거나, 본원에 개시된 방법에 의해 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I 또는 화학식 IA1의 화합물은 하기와 같은 앞의 반응식으로 제조된다.
출발물질인 α-브로모 케톤(101)은 데레핀 반응(Delepine reaction) 조건 하에서 헥사메틸렌테트라민으로 처리하여, 하이드로클로라이드 염으로서 α-아미노 케톤(102)을 수득한다. 아미드 형성 조건 하에서, 2-아미노-5-브로모니코틴산(103)은 커플링제의 존재하에서 화합물(102), 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만 EDCI와 반응하여 화합물(104)을 형성한다. 옥사졸 화합물(105)은 산 고리화 조건 하에서 수득된다. 이러한 옥사졸 화합물은 스즈키 커플링 반응 하에서 붕소 시약(106)으로 커플링되어, W가
Figure 112016059161092-pct00039
이고 R5가 수소인 화학식 IA1의 화합물을 수득한다.
W가
Figure 112016059161092-pct00040
[즉, A가 -C(R5)=이고; A1이 -O-이고, A2가 -N=이다]고 R5가 수소인 화학식 IA2의 화합물은 하기 반응식 2에서 기술한 바와 같은 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112016059161092-pct00041
앞의 반응식을 위한 출발 물질은 시판 중이거나 본원에 개시된 방법에 의해 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 일반적으로, 화학식 IA2의 화합물은 하기와 같이 앞의 반응식으로 제조된다.
출발물질인, 거의 치환된 2-아미노-5-브로모니코틴산 알데하이드(201)는 환류 하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염과 반응하여 니코틴산 알독심 중간체(202)를 수득한다. 이 옥심 화합물을, 그다음 N-클로로숙신이미드로 처리하여 염소화된 옥심 화합물(203)을 발생시키고 이는 아세틸렌 화합물(204)로 고리화되어 이속사졸 화합물(205)을 제공한다. 이 이속사졸 화합물을, 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 붕소 시약(206)으로 커플링하여 화학식 IA2의 화합물을 제공한다.
대안으로, W가
Figure 112016059161092-pct00042
[즉, A가 -O-이고, 각각의 A1 및 A2가 -C(R5)=이다]이고 각각의 R5가 수소인 화학식 IA3의 화합물이, 반응식 3에서 기술한 바와 같은 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112016059161092-pct00043
앞의 반응식을 위한 출발 물질은 시판 중이거나 본원에 개시된 방법에 의해 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 일반적으로, 하기 화학식 IA3의 화합물은 하기와 같이 앞의 반응식으로 제조한다.
출발물질인 α-케토알켄(301)은, 티아졸리움 촉매, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸리움 클로라이드의 존재하에서 스테터 반응 조건 하에서 알데하이드 화합물(302)(예를 들어, 적절하게 치환된 2-아미노-5-브로모니코틴산 알데하이드)와 반응하여, 1,4-다이온 화합물(303)을 제공하며, 이는 팔-크노르 푸란 합성 조건 하에서 고리화되어 푸란 화합물(304)을 제공한다. 이러한 푸란 화합물은, 추가로 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 붕소 시약(306)과 커플링되어서 화학식 IA3의 화합물을 제공한다.
일반적으로, W가
Figure 112016059161092-pct00044
[즉, A가 -O-이고, A1 및 A2는 각각 -N=이다]인 화학식 IA4의 화합물은, 반응식 4에서 기술된 바와 같은 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112016059161092-pct00045
앞의 반응식을 위한 출발 물질은 시판 중이거나 본원에 개시된 방법에 의해 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 하기와 같이 앞의 반응식으로 제조한다:
출발물질인 카복실산(104)은, 커플링제, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, HATU 및 염기, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만 트라이에틸아민의 존재하에서, 하이드라지드(402)와 반응하여, 1,2-다이아실히드라진 화합물(403)을 발생시킨다. 탈수제, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 트라이페닐포스핀/탄소 테트라브로마이드의 존재 하에서 화합물(403)의 사이클로탈수화는 1,3,4-옥사디아졸(404)을 발생시킨다. 이 옥사디아졸 화합물은, 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 붕소 시약(406)과 커플링하여 화학식 IA4의 화합물을 제공한다.
W가
Figure 112016059161092-pct00046
(즉, A가 -N=이고, A1이 -N=이고, A2가 -O-이다)인, 본 개시내용의 화학식 IA5의 화합물은, 반응식 5에서 기술된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112016059161092-pct00047
앞의 반응식을 위한 출발 물질은 시판 중이거나 본원에 개시된 방법에 의해 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 하기와 같은 앞의 반응식으로 제조한다:
니트릴 화합물(501)을 염기, 예를 들어, 이로서 한정하는 것은 아니지만 트라이에틸아민의 존재하에서 환류하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여, 아미독심 화합물(502)을 발생시킨다. 커플링제, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만 EDCI의 존재하에서 적절하게 치환된 니코틴산(503)과 아미독심 화합물(602)의 축합 반응은 화합물(504)을 만든다. 피리딘의 존재하에서 환류 하에서, 화합물(504)이 고리화되어 1,2,4-옥사디아졸 화합물(505)을 수득한다. 이러한 옥사디아졸 화합물은 스즈키 커플링 반응 조건 하에서 붕소 시약(506)과 커플링되어서 화학식 IA5의 화합물을 제공한다.
W가
Figure 112016059161092-pct00048
(즉, A가 -N=이고, A1이 -O-이고, A2가 -N=이다)인 본 개시내용의 화학식 IA6의 화합물은, 반응식 6에서 기술한 바와 같은 일반적인 절차를 따라 합성될 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112016059161092-pct00049
앞의 반응식을 위한 출발 물질은 시판 중이거나 본원에 개시된 방법에 의해 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 하기와 같이 앞의 반응식으로 제조한다:
니트릴 화합물(601)은, 염기, 예를 들어 이로서 한정하는 것은 아니지만, 트라이에틸아민의 존재 하에서, 환류 하에서, 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 아미독심 화합물(602)을 만든다. 커플링제, 예를 들어, 이로서 한정하는 것은 아니지만, EDCI의 존재 하에, 아미독심(602)과 카복실산(303)의 축합은 화합물(604)을 만든다. 피리딘의 존재 하에서 환류하면, 화합물(604)을 고리화하여 1,2,4-옥사디아졸 화합물(605)을 제공한다. 이 옥사디아졸 화합물을 스즈키 커플링제 조건 하에서 붕소 시약(606)으로 처리하여 본 개시내용의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I, 화학식 IA와 화학식 IB, 및 그의 하부 구조물의 화합물을 위한 합성 기법에 대한 보다 구체적인 세부 사항이 본원에서 제공된다. 다르게 제공되지 않는 한, 합성에 사용되는 모든 시약 및 반응은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있고, 일상적인 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
제조
제조 1
2-아미노-1-페닐에타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112016059161092-pct00050
25 ㎖의 클로로폼 내 2-브로모-1-페닐에타논 (5.00 g, 25.0 mmol)의 용액에, 15 ㎖의 클로로폼 내 헥사메틸렌테트라아민(3.50 g, 25.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하여 백색 고체를 수득하였다. 여과에 의해 수집된 백색 고체를 50 ㎖의 메탄올에 용해하고 10.0 ㎖의 농축된 염화수소산을 첨가하였다. 3시간 동안 혼합물을 환류하여 백색 침전물을 제공하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하여 2-아미노-1-페닐에타논 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 66%의 수율(2.80 g)로 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 그다음 단계의 반응에서 바로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (br s, 3H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 4.54 (s, 2H).
제조 1.1
2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112016059161092-pct00051
제조 1에 기술된 절차를 따르되, 2-브로모-1-페닐에타논을 대신하여 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논을 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (br s, 3H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.53 (s, 2H).
제조 1.2
2-아미노-1-(3-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112016059161092-pct00052
제조 1에 기술된 절차를 따르되, 2-브로모-1-페닐에타논을 대신하여 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에타논을 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-1-(3-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 96% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (br s, 3H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 4.57 (s, 2H).
제조 2
2-아미노-5-브로모-N-(2-옥소-2-페닐에틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112016059161092-pct00053
40 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카복실산 (0.43 g, 2.00 mmol) 및 2-아미노-1-페닐에타논 하이드로클로라이드 (0.51 g, 3.00 mmol)의 현탁액에, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 (1.19 g, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 이후에, 1:1의 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 2-아미노-5-브로모-N-(2-옥소-2-페닐에틸)니코틴아마이드를 황색 고체로서 72% 수율(0.48 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.24 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.57 (br s, 2H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
제조 2.1
2-아미노-5-브로모-N-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112016059161092-pct00054
제조 2에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-1-페닐-에타논 하이드로클로라이드를 대신하여 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-5-브로모-N-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)-니코틴아마이드를 황색 고체로서 55% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.58 (br s, 2H), 4.77 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
제조 3
5-브로모-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00055
10 ㎖의 농축된 황산 내 2-아미노-5-브로모-N-(2-옥소-2-페닐에틸)니코틴아마이드 (450 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 20 ㎖의 빙냉한 물과 혼합하고 수성 암모니아로 중화하여 황색 침전물을 수득하였다. 흡입 여과한 이후에, 황색 침전물을 물로 세척하여 5-브로모-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 88% 수율(375 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.54-7.34 (m, 4H), 6.85 (br s, 2H).
제조 3.1
5-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00056
제조 3에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모-N-(2-옥소-2-페닐에틸)니코틴아마이드를 대신하여 2-아미노-5-브로모-N-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)니코틴아마이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(4-클로로페닐)-옥사졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 86% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 6.75 (br s, 2H).
제조 4
5-브로모-3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00057
100 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카복실산(1.75 g, 8.09 mmol) 및 2-아미노-1-(3-클로로페닐)에타논 하이드로클로라이드(2.50 g, 12.1 mmol)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(3.19 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하여 황색 침전물을 수득하였다. 여과 후, 상기 황색 침전물을 물로 세척하여 황색 고체를 수득하고, 이것을 10 ml의 농축된 황산과 혼합하고, 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ml의 빙냉된 물과 혼합하고 암모니아 용액으로 중화하여 황색 침전물을 수득하였다. 흡입 여과 이후에, 황색 침전물을 다이클로로메탄으로 세척하여 5-브로모-3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민을 주황색 고체로서 77% (2.00 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): ?8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 2H), 6.78 (br s, 2H).
제조 5
5-브로모-3-(5-페닐이속사졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00058
A. 아세토니트릴(150 ㎖) 내 2-아미노피리딘-3-카브알데하이드 (10.1 g, 81.0 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (15.1 g, 84.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 수집된 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조하여, 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카브알데하이드를 갈색 고체로서 79% 수율(12.9 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (br s, 2H).
B. 95% 에탄올 (150 ㎖) 내 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카브알데하이드 (8.90 g, 44.3 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (3.72 g, 53.1 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (4.36 g, 53.1 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)에서 재-용해하고, 염수(2 x 300 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 250 ㎖)로 역세척하였다. 유기 층을 모아 염수(2 x 250 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 여과하였다. 여액의 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카브알데하이드 옥심을 황색 고체로서 90% 수율 (8.60 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.4 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (br s, 2H).
C. 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카브알데하이드 옥심 (4.32 g, 20.0 mmol)의 현탁액에 N-클로로숙신이미드 (2.99 g, 22.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고, 그다음 상온으로 냉각하고, 그다음 다이클로로메탄 (100 ㎖), 페닐아세틸렌 (2.24 ㎖, 20.0 mmol) 및 트라이에틸아민 (4.20 ㎖, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 그다음 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 희석하고, 염수 (4 x 300 ㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 x 300 ㎖)로 역세척하였다. 유기층을 모아 염수 (3 x 150 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 여과하였다. 여액의 용매를 진공 하에서 제거하고, 헥산: 에틸 아세테이트(10:1로부터 5:1로) 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-(5-페닐이속사졸-3-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 6% 수율(366 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.40-6.25 (br s, 2H).
제조 6
5-브로모-3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00059
A. 클로로폼 내 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 (2.00 g, 11.9 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.44 g, 14.2 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 0.1 M 염화수소산 용액 (2 × 20 ㎖) 및 염수 (20 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 건조시켜 1-페닐프로프-2-엔-1-온을 황색 액체로서 91% 수율(1.42 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H).
B. 5 ㎖의 다이옥산 내 1-페닐프로프-2-엔-1-온 (1.40 g, 10.6 mmol), 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카브알데하이드 (1.70 g, 8.48 mmol) 및 트라이에틸아민의 혼합물을 10 분 동안 100 ℃에서 가열하고, 그다음 0.5 시간 동안 20 ㎖의 다이옥산 내 3-벤질-5-(2-하이드록시에틸)-4-메틸티아졸륨 클로라이드(0.49 g, 1.59 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 100℃로 가열하고, 그다음 농축하였다. 잔류물은, 헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-4-페닐부탄-1,4-다이온을 황색 고체로서 13% 수율 (300 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H).
C. 10 ㎖의 톨루엔 내 1-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-4-페닐부탄-1,4-다이온 (300 mg, 0.900 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (0.860 g, 4.50 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하고, 그다음 농축하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨으로 중화하고, 그다음 다이클로로메탄(3 × 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 용액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액의 용매를 진공 하에서 제거하고, 헥산 내 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 5-브로모-3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 48% 수율 (136 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.23 (br s, 2H).
제조 7
5-브로모-3-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00060
A. 100ml의 아세트산 내 1-(피리딘-3-일)에타논 (10.0 g, 82.4 mmol)의 용액에, 아세트산 내 48% (w/v) 브롬화수소산(21.8 ㎖, 123.6 mmol)을 첨가하고, 그다음 브롬을 적가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 60 ℃로 가열하여 백색 침전물을 수득하였다. 여과 후, 상기 고체를 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하고, 이것을 200 ㎖의 아세토니트릴과 혼합하고 나트륨 다이포르밀아미드(16.9 g, 178 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-포르밀-N-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)포름아마이드를 황색을 띠는 왁스로서 23% 수율(1.6 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.23 (m, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.89-8.83 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
B. 150 ㎖의 에탄올 내 N-포르밀-N-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)포름아마이드 (1.60 g, 8.33 mmol)의 용액에 10.0 ㎖의 농축된 염화수소산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하여 백색 침전물을 수득하고, 이것을 여과에 의해 수집하고 빙냉 에탄올로 세척하여 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에타논 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 81% 수율(1.17 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.25-9.22 (m, 1H), 8.93-8.90 (m, 1H), 8.62-8.53 (br s, 3H), 8.63-8.49 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H).
C. 40 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카복실산(0.566 g, 2.60 mmol) 및 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에타논 하이드로클로라이드 (0.500 g, 2.90 mmol)의 용액에 HATU (1.97 g, 5.20 mmol)를 첨가하고, 그다음 N,N-다이이소프로필에틸아민 (1.00 ㎖, 5.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하여 백색 침전물을 수득하였다. 여과한 후, 백색 침전물을 물로 세척하여 2-아미노-5-브로모-N-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-3-카복사미드를 백색 고체로서 69% 수율(0.60 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.17-9.14 (m, 1H), 9.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.82-8.78 (m, 1H), 8.35-8.28 (m, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.21 (br s, 2H), 4.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
D. 25 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모-N-(2-옥소-2-(피리딘-3-일)에틸)피리딘-3-카복사미드 (0.56 g, 1.67 mmol)의 차가운(0 ℃) 현탁액에 트라이에틸아민 (1.14 ㎖, 8.35 mmol)을 첨가하고, 그다음 트라이페닐포스핀(0.55 g, 2.09 mmol) 및 테트라브로모메탄 (0.69 g, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 3:2 에틸 아세테이트:다이클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 황색 고체를 수득하고, 이것을 메탄올에서 재결정함으로써 추가로 정제하여 5-브로모-3-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 35% 수율(0.185 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.02-8.98 (m, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 6.75 (br s, 2H).
제조 8
2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00061
1. 100 ㎖의 아세트산 내 2-아미노니코틴산(1)(13.8 g, 100 mmol)의 현탁액에 20 분 동안 브롬(5.70 ㎖, 110 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, 증발하고, 에테르(50 ㎖)로 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 다이에틸 에테르(2 x 20 ㎖)로 세척하고, 공기 중에서 건조하였다. 생성물인 2-아미노-5-브로모니코틴산 하이드로브로마이드를 갈색 고체로서 93 % 수율(27.8 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (br s, 4H).
2. 150 ㎖의 메탄올 내 2-아미노-5-브로모니코틴산 하이드로브로마이드 (18.8 g, 60.0 mmol)의 현탁액에 농축된 황산(6 ㎖)을 첨가하였다. 2일 동안 혼합물을 75 ℃로 가열하고, 증발하고, 물(100 ㎖)로 희석하고, 고체인 중탄산나트륨으로 pH 7 내지 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출액을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공 하에서 건조하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1/4)으로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트를 백색 고체로서 36% 수율(5.0 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
3. 테트라하이드로푸란/메탄올 (30 ㎖/30 ㎖) 내 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트(4.95 g, 21.4 mmol)의 용액에 5.2 ㎖의 하이드라진 수화물(NH2NH.H2O)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 75 ℃에서 교반하고, 냉각하였다. 고체를 여과함으로써 수집하고, 메탄올 (2 x 10 ㎖)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드를 백색 고체(3.6 g)로 수득하였다. 여액을 증발시키고 다이클로로메탄 내 5% 메탄올로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 또다른 1.1 g의 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드를 백색 고체(총 4.7 g, 95%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.74 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.42 (s, 2H).
제조 9
2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00062
18 ㎖의 피리딘 내 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드(0.71 g, 3.08 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, 다이클로로메탄 (5 ㎖) 내 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드[조질, 3.24 mmol, 옥살릴 클로라이드와 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조산(0.68 g, 3.24 mmol)으로부터 제조됨]의 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 상온으로 승온시키고 증발시켰다. 잔류물을, 다이클로로메탄 내 3% 메탄올로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노-하이드라지드를 백색 고체로서 26% 수율 (0.34 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.24 (br s, 2H).
제조 9.1
2-아미노-N'-벤조일-5-브로모니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00063
제조 9에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응하기 위해서, 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여, 벤조일 클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-N'-벤조일-5-브로모니코티노하이드라지드를 백색 고체로서 72% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.5 (s, 2H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.22 (br s, 2H).
제조 9.2
2-아미노-5-브로모-N'-(4-(3급-부틸)벤조일)니코티노하이드라지드의 합성의 제조
Figure 112016059161092-pct00064
제조 9에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여 4-3급-부틸벤조일 클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-5-브로모-N'-(4-(3급-부틸)벤조일)-니코티노하이드라지드를 백색 고체로서 정량적인 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.5 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.22 (br s, 2H), 1.23 (s, 9H).
제조 9.3
2-아미노-5-브로모-N'-(2,5-다이플루오로벤조일)니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00065
제조 9에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여 2,5-다이플루오로벤조일 클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,5-다이플루오로벤조일)-니코티노하이드라지드를 백색 고체로서 94% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.6 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.23 (br s, 2H).
제조 9.4
2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로벤조일)니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00066
제조 9에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로벤조일)니코티노하이드라지드를 백색 고체로서 97% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.7 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.23 (br s, 2H).
제조 9.5
2-아미노-5-브로모-N'-(4-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00067
제조 9에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-5-브로모-N'-(4-플루오로벤조일)니코틴하이드라지드를 백색 고체로서 71% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.5 (s, 2H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.82 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.21 (br s, 2H).
제조 9.6
2-아미노-5-브로모-N'-(사이클로헥산카보닐)니코티노하이드라지드의 제조
Figure 112016059161092-pct00068
제조 9에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일 클로라이드를 대신하여 사이클로헥산카보닐 클로라이드를 사용한다는 차이점이 있으며, 2-아미노-5-브로모-N'-(사이클로헥산카보닐)니코티노하이드라지드를 백색 고체로서 16% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (br s, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 3H).
제조 10
5-브로모-3-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00069
피콜린산 (149 mg, 99 %, 1.20 mmol), 2-아미노-5-브로모-N'-니코티노일니코티노하이드라지드 (231 mg, 1.00 mmol) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (576 mg, 1.50 mmol)를 N,N-다이메틸포름아마이드 (3.0 ㎖)에 용해하고, 그다음 트라이에틸아민 (0.282 ㎖, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 그다음 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 염수(2 x 50 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 이후에, 잔류물을 진공하에서 건조시켜 황색 고체인 N'-(2-아미노-5-브로모니코티노일)피콜리노하이드라지드를 수득하고, 이것을 다이클로로메탄 (20 ㎖)에 현탁하고, 그다음 트라이에틸아민 (0.697 ㎖, 5.00 mmol), 트라이페닐포스핀 (331 mg, 1.25 mmol) 및 사염화탄소 (419 mg, 99 %, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 그다음 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (5.0 ㎖)로 처리하고 여과하였다. 수집된 고체를 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 5-브로모-3-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 59% 수율 (188 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 6.90-6.70 (br s, 2 H).
제조 10.1
5-브로모-3-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00070
제조 10에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서, 피콜린산 대신에 니코틴산을 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 62 % 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.38 (s, 1H), 8.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.85-6.55 (br s, 2H).
제조 10.2
5-브로모-3-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00071
제조 10에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 피콜린산 대신에 피라진-2-카복실산을 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 57% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9.33 (s, 1H), 8.64-8.60 (m, 2H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20-7.05 (br s, 2H).
제조 10.3
3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-브로모피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00072
제조 10에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 피콜린산 대신에 2-페닐 아세트산을 사용한다는 차이점이 있으며, 3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-브로모피리딘-2-아민을 백색 고체로서 49% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.80-6.55 (br s, 2H), 4.28 (s, 2H).
제조 10.4
5-브로모-3-(5-(사이클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00073
제조 10에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 피콜린산 대신에 2-사이클로프로필아세트산을 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(사이클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-아민을 황색 고체로서 38% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85-6.60 (br s, 2H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27-1.16 (m, 1H), 0.71-0.65 (m, 2H), 0.39-0.36 (m, 2H).
제조 10.5
5-브로모-3-(5-(티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00074
제조 10에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 피콜린산 대신에 티아졸-2-카복실산을 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 53% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00-6.85 (br s, 2H).
제조 10.6
5-브로모-3-(5-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00075
제조 10에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모니코티노하이드라지드와 반응시키기 위해서 피콜린산 대신에 4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-카복실산을 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(4-(트라이플루오로메틸)-티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 35% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.85-6.55 (br s, 2H).
제조 11
5-브로모-3-(5-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00076
20 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)-니코티노하이드라지드 (0.34 g, 0.81 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민 (0.59 ㎖, 4.30 mmol), 트라이페닐포스핀 (0.28 g, 1.05 mmol) 및 테트라브로모메탄 (CBr4) (0.35 g, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트/다이클로로메탄 (1/20)으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-(5-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 연갈색 고체로서 38% 수율(0.125 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.53 (br s, 2H).
제조 11.1
5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00077
제조 11에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 대신하여 2-아미노-N'-벤조일-5-브로모니코티노하이드라지드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 89% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.48 (br s, 2H).
제조 11.2
5-브로모-3-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00078
제조 11에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 대신하여 2-아미노-5-브로모-N'-(4-(3급-부틸)벤조일)니코티노하이드라지드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(4-(3급-부틸)-페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 82% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.49 (br s, 2H), 1.31 (s, 9H).
제조 11.3
5-브로모-3-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00079
제조 11에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 대신하여, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,5-다이플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(2,5-다이플루오로-페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 87% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23-8.17 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.49 (br s, 2H).
제조 11.4
5-브로모-3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00080
제조 11에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 대신하여, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로벤조일)니코티노하이드라지드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(2,6-다이클로로-페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 70% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.53 (br s, 2H).
제조 11.5
5-브로모-3-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00081
제조 11에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모-N'-(2,6-다이클로로-3-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 대신하여 2-아미노-5-브로모-N'-(4-플루오로벤조일)니코티노하이드라지드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 연황색 고체로서 83% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27-8.23 (m, 2H), 7.48 (br s, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H).
제조 12
1-사이클로헥실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 제조
Figure 112016059161092-pct00082
1. 다이클로로메탄 (50 ㎖) 내 사이클로헥산올(2.50 g, 25.0 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 트라이에틸아민 (7.00 ㎖, 50.0 mmol)을 첨가하고, 그다음 메탄설포닐 클로라이드 (2.91 ㎖, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 시간 동안 상온에서 교반하고, 다이클로로메탄 (50 ㎖)으로 희석하고, 1 N 염화수소산 용액 (20 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (30 ㎖), 물 (30 ㎖), 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 건조하였다. 용매를 제거한 후, 조질의 사이클로헥실 메탄설포네이트를 연황색 오일로 수득하였다(4.47 g, 100%의 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ4.75-4.67 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 1H), 1.46-1.25 (m, 3H).
2. 다이메틸포름아마이드 (25 ㎖) 내 4-브로모-1H-피라졸 (2.21 g, 15.0 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 60% 수산화나트륨(0.900 g, 22.5 mmol)을 나눠서 첨가하였다. 30 분 후, 다이메틸포름아마이드 (4 ㎖) 내 사이클로헥실 메탄설포네이트 (2.84 g, 16.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 105 ℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 희석하고, 물(2 x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조하였다. 용매를 제거한 이후의 잔류물을, 헥산 내 5% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1-사이클로헥실-1H-피라졸을 백색 고체로서 33% 수율 (1.14 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.45 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.13-4.05 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 3H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 1H).
3. 다이메틸 설폭사이드 (10 ㎖) 내 4-브로모-1-사이클로헥실-1H-피라졸 (1.13 g, 4.95 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (1.47 g, 15 mmol), 피나콜 다이보론 (1.52 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 그다음 PdCl2(dppf) (0.300 g, 0.400 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 탈기하고 20 시간 동안 90 ℃로 가열하고, 에틸 아세테이트 (80 ㎖)로 희석하고, 물 (2 x 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조하였다. 용매를 제거한 이후의 잔류물을, 헥산 내 10% 에틸 아세테이트로 용리된 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-사이클로헥실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 백색 고체로서 20% 수율 (0.265 g)로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.48-1.34 (m, 3H), 1.32 (s, 12H).
제조 13
N'-하이드록시벤즈아미딘의 제조
Figure 112016059161092-pct00083
벤조니트릴 (5.00 g, 48.5 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (8.42 g, 121 mmol) 및 트라이에틸아민 (30 ㎖)의 혼합물을 7시간 동안 30 ㎖의 에탄올에서 환류하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔유물(백색 현탁액)을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 수집된 유기 용액을 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 이후에, N'-하이드록시벤즈아미딘을 회색 검으로서 70% 수율(4.60 g)에서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65-7.60 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 3H), 4.95 (br s, 2H).
제조 13.1
(Z)-2,6-다이클로로-N'-하이드록시벤즈아미딘의 제조
Figure 112016059161092-pct00084
제조 13에 기술된 절차를 따르되, 벤조니트릴 대신에 2,6-다이클로로벤조니트릴을 사용한다는 차이점이 있으며, (Z)-2,6-다이클로로-N'-하이드록시벤즈아미딘을 백색 고체로서 37% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.38 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 5.88 (br s, 2H).
제조 14
N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)벤즈이미다미드의 제조
Figure 112016059161092-pct00085
30 ㎖의 다이클로로메탄 내 N'-하이드록시벤즈아미딘 (0.50 g, 3.68 mmol) 및 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카복실산(0.83 g, 4.05 mmol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (1.45 g, 7.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 다이클로로메탄 내 5% 메탄올로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 다이클로로메탄 및 에틸 에테르로 처리하여 N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)-벤즈이미다미드를 황색 고체로서 32% 수율(0.25 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 7.04 (br s, 2H).
제조 14.1
(Z)-N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)-2,6-다이클로로벤즈이미다미드의 제조
Figure 112016059161092-pct00086
제조 14에 기술된 절차를 따르되, 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카복실산과 반응하기 위해서 N'-하이드록시벤즈아미딘를 대신하여 (Z)-2,6-다이클로로-N'-하이드록시벤즈아미딘을 사용한다는 차이점이 있으며, (Z)-N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)-2,6-다이클로로벤즈이미다미드를 황색을 띤 고체로서 41% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.34 (br s, 4H).
제조 15
5-브로모-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00087
5 ㎖의 피리딘 내 N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)벤즈이미다미드 (0.30 g, 0.90 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 냉각한 후, 침전물이 형성되었다. 중력 여과에 의해 피리딘을 제거한 후, 침전물을 물로 세척하여 5-브로모-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 92% 수율(0.25 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.66 (br s, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H).
제조 15.1
5-브로모-3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00088
제조 15에 기술된 절차를 따르되, N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)벤즈이미다미드를 대신하여 N'-((2-아미노-5-브로모니코티노일)옥시)-2,6-다이클로로벤즈이미다미드를 사용한다는 차이점이 있으며, 5-브로모-3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민을 황색을 띤 고체로서 67% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.80 (br s, 2H).
제조 16
(Z)-2-아미노-5-브로모-N'-하이드록시니코틴이미다미드의 제조
Figure 112016059161092-pct00089
40 ㎖의 에탄올 내 2-아미노-5-브로모피리딘-3-카보니트릴 (2.00 g, 10.1 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.06 g, 15.3 mmol) 및 24 ㎖의 트라이에틸아민의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 빙냉된 물에 부어서 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하여 분리하고 물로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 모아, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시켜, 백색 고체를 수득하고, 이것을 이전에 수득된 백색 고체와 합쳐서, (Z)-2-아미노-N'-(벤조일옥시)-5-브로모니코틴이미다미드를 정량적인 수율 (2.30 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.95 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 5.93 (s, 2H).
제조 17
5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00090
A. 다이클로로메탄 (10 ㎖) 내 벤조산(319 mg, 2.60 mmol), 2-아미노-5-브로모-N'-하이드록시피리딘-3-카복스아미딘 (400 mg, 1.73 mmol) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 (627 mg, 3.24 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반하고, 백색 고체가 침전되었다. 여과에 의해 고체를 모으고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, (Z)-2-아미노-N'-(벤조일옥시)-5-브로모니코틴이미다미드를 백색 고체로서 73% 수율 (422 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.04 (br s, 2H).
B. 피리딘 (6.0 ㎖, 77.0 mmol) 내 (Z)-2-아미노-N'-(벤조일옥시)-5-브로모-니코틴이미다미드 (405 mg, 1.21 mmol)의 현탁액을 110-115℃에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 고도의 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(4 X 10 ㎖)과 공비혼합하고, 진공 하에서 30 분 동안 건조하였다. 건조된 잔류물을 메탄올 (10 ㎖)로 처리하고, 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 모으고, 메탄올 (약 20 ㎖)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민을 황색 고체(285 mg, 74%)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.25-8.20 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.30-6.17 (br s, 2H).
제조 18
5-브로모-3-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00091
A. 5 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모-N'-하이드록시피리딘-3-카복스아미딘(74 mg, 0.344 mmol) 및 2,5-다이클로로벤조산(72 mg, 0.378 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카보다이이미드 (98 mg, 0.516 mmol) 및 1 ㎖의 N,N-다이메틸포름아마이드를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 그다음 물을 첨가하여 반응을 급랭(quench)시켰다. 생성된 혼합물을 다이클로로메탄 (2 × 10 ㎖)으로 추출하였다. 유기 용액을 모아 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과하고 용매를 제거한 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Z)-2-아미노-5-브로모-N'-((2,5-다이클로로벤조일)옥시)-니코틴이미다미드를 백색 고체로서 72 % 수율 (96 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (br s, 2H), 7.08 (br s, 2H).
B. 5 ㎖의 피리딘 내 (Z)-2-아미노-5-브로모-N'-((2,5-다이클로로벤조일)옥시)-니코틴이미다미드 (170 mg, 0.463 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 피리딘을 진공 하에서 제거하였다. 생성된 백색 고체를 물로 세척하고 여과에 의해 모았다. 모은 백색 고체를 에틸 아세테이트:다이클로로메탄 (1:10)의 혼합물로 세척하여, 나머지 출발 물질을 제거하여 순수한 5-브로모-3-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민을 황색 고체로서 34% 수율 (60 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.12 (br s, 2H).
제조 19
3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112016059161092-pct00092
A. 750 ㎖의 다이클로로메탄 내 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (175 g, 0.87 mol)의 차가운 용액 (0℃)에 트라이에틸아민 (237 ㎖, 1.74 mol)을 적가하고, 그다음 메실 클로라이드 (101 ㎖, 1.31 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 그다음 400 ㎖의 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (2 × 750 ㎖), 물 (1 × 600 ㎖) 및 염수 (1 × 600 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 용매를 제거하자 3급-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 96.8% 수율 (235 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.90-4.82 (m, 1H), 3.73-3.64 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
B. 80 ㎖의 다이클로로메탄 내 4-브로모-1H-피라졸 (14.9 g, 0.10 mol)의 차가운 용액 (0℃)에 수산화나트륨 (8.13 g, 0.20 mol)을 나눠서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그다음 30 ㎖의 N,N-다이메틸포름아마이드 내 3급-부틸 4-((메틸설포닐)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 (34.0 g, 0.12 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제로 3급-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 58% 수율 (19.5 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.44 (s 1H), 4.35-4.20 (m, 3H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
C. 50 ㎖의 다이메틸 설폭사이드 내 3급-부틸 4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (20.0 g, 0.61 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (30.8 g, 0.12 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (17.8 g, 0.18 mol)의 혼합물을 10 분 동안 질소 가스로 퍼징하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (3.55 g, 4.85 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 또다른 10 분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 질소 분위기 하에서 80℃에서 밤새 가열하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (2 × 200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 이후에, 헥산으로 용리된 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오일을 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정하여 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 44% 수율 (10 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.32-4.13 (m, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).
제조 20
5-브로모-3-(5-사이클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112016059161092-pct00093
15 ㎖의 다이클로로메탄 내 2-아미노-5-브로모-N'-(사이클로헥산카보닐)-니코티노하이드라지드 (0.20 g, 0.59 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민 (0.40 ㎖, 2.93 mmol) 및 아세트산 무수물(13 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 그다음 트라이페닐포스핀 (0.19 g, 0.73 mmol) 및 테트라브로모메탄 (0.24 g, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 5-브로모-3-(5-사이클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민을 백색 고체로서 77% 수율 (0.14 g)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 2H), 3.04-2.95 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H).
제조 21
3급-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112016059161092-pct00094
A. 6 ㎖의 N,N-다이메틸포름아마이드 내 피롤(611 mg, 9.11 mmol)의 빙냉 용액에 수산화나트륨 (364 mg, 9.11 mmol, 광유 내 60%)을 천천히 첨가하였다. 1시간 동안 상온에서 교반한 후, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-일 메탄설포네이트를 천천히 첨가하였다. 그다음, 혼합물을 110℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거한 후, 헥산 내 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 21% 수율(317 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.75-6.71 (m, 2H), 6.18-6.15 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
B. -78℃에서 30 ㎖의 무수 테트라하이드로푸란 내 3급-부틸 4-(1H-피롤-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.03 g, 3.72 mmol)의 용액에 인 트라이브로마이드 (60 mg, 0.220 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (663 mg, 3.72 mmol)를 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 이것을 밤새 냉동고(-15 ℃)에 두었다. 상기 혼합물에 트라이에틸아민 (0.42 g, 1 당량) 및 헥산 (40 ㎖)을 첨가한 후, 백색 고체가 침전되었다. 현탁액을 중성 알루미늄 옥사이드 패드를 통해 여과하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여액의 용매를 제거한 후, 3급-부틸 4-(3-브로모-1H-피롤-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.23 g)를 황색을 띤 오일로 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계 반응을 위해 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.71-6.69 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.16-6.13 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
C. 밀봉된 튜브 내 20 ㎖의 다이옥산 내 3급-부틸 4-(3-브로모-1H-피롤-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (1.23 g, 3.7 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (1.90 g, 7.4 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (1.09 g, 11.1 mmol)의 용액을 10 분 동안 질소 가스로 탈기하고, 그다음 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 (270 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 또다른 10 분 동안 탈기하였다. 튜브를 밀봉하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 모아 증발하고 헥산 내 15% 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피롤-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 14% 수율(70 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.19-7.17 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.32 (s, 12　H).
제조 22
1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 제조
Figure 112016059161092-pct00095
A. 다이클로로메탄 (85 ㎖) 내 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (5.00 g, 49.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트라이에틸아민 (5.95 ㎖, 58.8 mmol)을 첨가하고, 그다음 메탄설포닐 클로라이드 (6.74 ㎖, 58.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 다이클로로메탄 (85 ㎖)으로 희석하고, 그다음 순차적으로, 0.5 N 염화수소산 용액 (40 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (50 ㎖), 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 조질의 생성물인 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (8.6 g, 97.4%)를 연황색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 4.95-4.85 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H).
B. N,N-다이메틸포름아마이드 (10 ㎖) 내 4-브로모-1H-피라졸 (3.00 g, 20.4 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 60% 수산화나트륨 (0.90 g, 22.5 mmol)을 나눠서 첨가하고, 그다음 30 분 이후에, N,N-다이메틸포름아마이드 (10 ㎖) 내 테트라하이드로-2H-피란-4-일 메탄설포네이트 (5.52 g, 30.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 가열하고, 상온으로 냉각하고, 물 (50 ㎖)로 혼합하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (2.90 g, 62%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 4H).
C. 다이메틸 설폭사이드 (25 ㎖) 내 4-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (2.90 g, 12.6 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트 (4.94 g, 50.4 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (6.40 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 탈기하고, 그다음 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II) (0.922 g, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 탈기하고, 밤새 90℃로 가열하고, 에틸 아세테이트 (80 ㎖)로 희석하고, 물 (2 × 20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 여과하였다. 여액의 용매를 제거하고, 헥산 내 20% 에틸 아세테이트로 용리되는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여, 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.66 g, 19%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.32 (s, 12H).
실시예
실시예 1
3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112016059161092-pct00096
다이메틸 설폭사이드 (5 ㎖) 내 5-브로모-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (0.112 g, 0.353 mmol)의 용액에 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.160 g, 0.424 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.140 g, 1.40 mmol) 및 PdCl2(dppf) (26.0 mg, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 질소로 탈기하고, 증발하고, 20 시간 동안 100 ℃에서 가열하고, 냉각하고, 50 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에서 건조시키고, 잔류물을 헥산 내 60% 에틸 아세테이트로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 24% 수율 (42 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 3H), 7.78 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 6.63 (br s, 2H), 4.38-4.23 (m, 3H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.06-1.83 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
하기 표는, 앞의 공정에 따라 제조된 화학식 IA4의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00097
Figure 112016059161092-pct00098
실시예 2
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00099
밀봉된 튜브 내 5 ㎖의 10:1 다이옥산:물 내 5-브로모-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.33 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.11 g, 0.40 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.54 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 탈기하고, 그다음 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (38 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가로 10 분 동안 탈기하고 그다음 밤새 100 ℃로 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 20% 수율 (25 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 6.66 (br s, 2H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 4H); MS (ES+): m/z 389.3 (M + 1).
하기 표는, 앞의 공정에 따라 제조된 화학식 IA5의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00100
Figure 112016059161092-pct00101
Figure 112016059161092-pct00102
Figure 112016059161092-pct00103
실시예 3
3-(5-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00104
다이클로로메탄 (3 ㎖) 내 3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (30.0 mg, 0.052 mmol)의 용액에 다이에틸 에테르 (1.00 ㎖, 2.00 mmol) 내 2 N 염화수소산의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (5 ㎖)으로 희석하고, 다이클로로메탄 (3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 추출액을 모아 염수(10 ㎖)로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 92% 수율(23 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 6.61 (br s, 2H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H); MS (ES+): m/z 474.2, 475.2 및 476.3 (M　+　1).
하기 표는, 앞의 절차에 따라 제조된 화학식 IA4의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00105
Figure 112016059161092-pct00106
Figure 112016059161092-pct00107
Figure 112016059161092-pct00108
실시예 4
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00109
다이클로로메탄 (3 ㎖) 내 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (62.0 mg, 0.136 mmol)의 용액에, 아세트산 무수물 (0.013 ㎖, 0.136 mmol)을 첨가하고, 그다음 0℃에서 트라이에틸아민 (0.098 ㎖, 0.700 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 다이클로로메탄 (20 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세척하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 다이클로로메탄 내 5% 메탄올로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 81% 수율 (55 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.10 (br s, 2H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.30-2.16 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 2H); MS (ES+): m/z 498.3, 499.3 및 500.3 (M + 1).
실시예 4.1
1-(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00110
실시예 4에 기술된 절차에 따르되, 아세트산 무수물과 반응하기 위해서 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 대신하여 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 사용한다는 차이점이 있으며, 표제 화합물을 연황색 고체로서 60% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 6.67 (br s, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H); MS (ES+): m/z 430.5 (M + 1).
실시예 5
3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00111
다이클로로메탄/메탄올 (2 ㎖/2 ㎖) 내 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (62.0 mg, 0.136 mmol)의 냉각된(0 ℃) 용액에 물 내 37% 포름알데하이드 (0.0110 ㎖, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (11.0 mg, 0.148 mmol)를 10 분 후에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 상온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 0.1% 암모늄 하이드록사이드를 함유하는 다이클로로메탄 내 3-5% 메탄올로 용리된 플래쉬 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 81% 수율 (52 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 6.62 (br s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.22-3.03 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.20 (m, 4H), 2.20-2.08 (m, 2H); MS (ES+): m/z 470.3, 471.3 및 472.4 (M + 1).
하기 표는, 앞의 절차에 따라 제조된 화학식 IA4의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00112
Figure 112016059161092-pct00113
실시예 6
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-메틸펜탄-1-온의 합성
Figure 112016059161092-pct00114
N,N-다이메틸포름아마이드 (1.0 ㎖)에 용해된 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (63.0 mg, 0.138 mmol), 4-메틸펜탄산 (0.021 ㎖, 0.166 mmol) 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (78.7 mg, 99%, 0.20 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민 (0.039 ㎖, 0.276 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 ㎖)로 희석하고, 염수 (2 x 30 ㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하였다. 여과 및 용매 제거 후에, 다이클로로메탄:메탄올:NH4OH (200:6:1로부터 200:8:1까지)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 39% 수율 (30.0 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 6.86-6.60 (br s, 2H), 4.80-4073 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS: (ES+): m/z 554.4, 555.3, 및 556.3 (M + 1), 576.3, 577.3 및 578.3 (M + Na).
실시예 7
(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00115
1 ㎖의 피리딘 내 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (60 mg, 0.15 mmol)의 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (28 μL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 20 ㎖의 물을 첨가하여, 황색 침전물을 수득하였다. 여과에 의해 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 다이클로로메탄 내 5% 메탄올로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 66% 수율 (45 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18-8.13 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 3H), 6.69 (br s, 2H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.84-0.78 (m, 2H); MS (ES+): m/z 456.5 (M + 1).
실시예 7.1
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00116
실시예 7에 기술된 절차를 따르되, 사이클로프로판카보닐 클로라이드와 반응시키기 위해서 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 대신하여 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-아민을 사용한다는 차이점이 있으며, 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 41% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 3H), 6.82 (br s, 2H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.38-3.22 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.36-2.14 (m, 2H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 2H); MS (ES+): m/z 524.3, 525.3 및 526.3 (M + 1).
실시예 7.2
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00117
실시예 7에 기술된 절차를 따르되, 벤조일 클로라이드와 반응하기 위해서 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 대신하여 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-아민을 사용한다는 차이점이 있으며, 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 83% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 5H), 6.74 (br s, 2H), 4.95-4.75 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.05-3.78 (m, 1H), 3.25-1.95 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 2H); MS (ES+): m/z 560.3, 561.3 및 562.3 (M + 1).
실시예 8
5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00118
밀봉된 튜브에서, 1,4-다이옥산/물 (2.0 ㎖, 4:1) 내 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민 (70.0 mg, 0.221 mmol), 1-사이클로헥실-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (61.0 mg, 0.221 mmol) 및 세슘 카보네이트 (145 mg, 0.442 mmol)의 혼합물을 질소 가스로 10분 동안 탈기하고, 그다음 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (26.0 mg, 22.1 μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 또다른 10 분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고 밤새 100℃에서 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, 다이클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올로 처리하고 여과하였다. 여액을 농축하고 100:1 내지 50:1의 다이클로로메탄:메탄올로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 41% 수율 (35 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.25-6.10 (br s, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 3H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.37-1.25 (m, 1H). MS (ES+): m/z 387.3 (M + 1), 409.4 (M + Na).
실시예 9
3-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00119
A. 5 ㎖의 10:1 다이옥산:물을 보유하는 밀봉된 튜브 내 5-브로모-3-(5-사이클로헥실-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민 (80 mg, 0.208 mmol), 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (94 mg, 0.249 mmol) 및 세슘 카보네이트 (338 mg, 1.04 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기하고, 그다음 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) (24 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 또다른 10 분 동안 탈기하고 그다음 밀봉하고 밤새 110℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 및 헥산 내 40% 에틸 아세테이트로 용리된 제조용 박막 크로마토그래피로 정제하여, 3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 30% 수율 (33 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 4.38-4.20 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
B. 5 ㎖의 다이클로로메탄 내 3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (20 mg, 0.15 mmol)의 현탁액에 에테르 내 2M HCl, 3 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 1:10:89의 암모늄 하이드록사이드:메탄올:다이클로로메탄으로 용리된 제조용 박막 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 68% 수율 (11 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.19 (br s, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H); MS (ES+): m/z 456.3 및 458.3 (M + 1).
실시예 10
3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00120
밀봉된 튜브 내 3 ㎖의 10:1 다이옥산:물 내 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민 (50 mg, 0.16 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (55 mg, 0.20 mmol), 및 세슘 카보네이트 (0.22 g, 0.82 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 그다음 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0) (10 mg, 0.008 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 10 분 동안 퍼징하고 밤새 110℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 다이클로로메탄 내 2% 메탄올로 용리되는 제조용 박막 크로마토그래피 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 39% 수율 (25 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 6.20 (br s, 2H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 4H); MS (ES+): m/z 389.2 (M + 1).
실시예 11
3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00121
A. 밀봉된 튜브에서 5 ㎖의 10:1 다이옥산:물 내 5-브로모-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.33 mmol), 3급-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (0.15 mg, 0.40 mmol), 및 세슘 카보네이트 (0.54 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소 가스로 퍼징하고, 그다음 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 10 분 동안 퍼징하고, 그다음 밤새 110℃로 가열하였다. 용매를 제거한 후, 다이클로로메탄 내 2% 메탄올로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색을 띤 고체로서 63% 수율 (100 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 6.19 (br s, 2H), 4.47-4.20 (m, 3H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
B. 5 ㎖의 다이클로로메탄 내 3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (100 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 에테르 내 2M HCl, 3 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 20 ㎖의 다이클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 용액을 수집하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하였다. 여과 및 진공에서의 용매의 제거 이후에, 1:10:89 암모늄 하이드록사이드:메탄올:다이클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 50% 수율(40 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 6.19 (br s, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H); MS (ES+): m/z 388.4 (M + 1).
실시예 12
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00122
상온에서 5 ㎖의 다이클로로메탄 내 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (50 mg, 0.11 mmol)의 현탁액에 트라이에틸아민 (77 μL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 그다음 페닐아세틸 클로라이드 (18 μL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 순수한 에틸 아세테이트로 용리된 제조용 박막 크로마토그래피 및 컬럼 크로마토그래피에 의해 상기 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 34% 수율 (21 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 6.64 (br s, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 1H); MS (ES+): m/z 596.2, 597.2 및 598.2 (M + Na).
실시예 12.1
(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00123
실시예 12에 기술된 절차를 따르되, 벤조일 클로라이드과 반응시키기 위해서, 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 대신하여, 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 사용한다는 차이점이 있으며, 표제 화합물을 연황색을 띤 고체로서 45% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.47-7.43 (m, 5H), 6.68 (br s, 2H), 4.98-4.82 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.25-3.00 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 2H); MS (ES+): m/z 492.4 (M + 1).
실시예 12.2
1-(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00124
실시예 12에 기술된 절차를 따르되, 페닐아세틸 클로라이드와 반응시키기 위해서 3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 대신하여, 3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 사용한다는 차이점이 있으며, 표제 화합물을 연황색을 띤 고체로서 49% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19-8.13 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 5H), 6.68 (br s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.40-4.28 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H); MS (ES+): m/z 506.4 (M + 1).
실시예 13
3-(5-페닐옥사졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00125
5 ㎖의 10:1 다이옥산:물을 보유하는 밀봉된 튜브에서, 5-브로모-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민 (60 mg, 0.20 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (56 mg, 0.20 mmol) 및 세슘 카보네이트 (0.32 g, 1.00 mmol)의 혼합물을 10 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0) (23 mg, 0.02 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 또다른 10 분 동안 탈기하였다. 생성된 혼합물을 밀봉하고 밤새 100 ℃로 가열하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 18% 수율 (14 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 6.68 (br s, 2H), 4.50-4.38 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.63-3.53 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 4H); MS (ES+): m/z 388.3 (M + 1).
하기 표는, 앞의 공정에 따라 제조된 화학식 IA1의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00126
Figure 112016059161092-pct00127
Figure 112016059161092-pct00128
실시예 14
3-(5-페닐옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00129
4 ㎖의 다이클로로메탄 내 3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (60 mg, 0.12 mmol)의 용액에 에틸 에테르 내 2 M 염화수소산, 1.0 ㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (3 × 20 ㎖)으로 세척하고, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하였다. 수용액을 다이클로로메탄 (2 × 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기 용액을 모아 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하였다. 진공 하에서 유기 층의 용매를 제거한 후, 1:10:89 암모늄 하이드록사이드:메탄올:다이클로로-메탄으로 용리되는 제조용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 56% 수율 (26 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H); MS (ES+): m/z 387.4 (M + 1).
하기 표는, 앞의 공정에 따라 제조된 화학식 IA1의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00130
Figure 112016059161092-pct00131
실시예 15
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00132
0 ℃에서 5 ㎖의 다이클로로메탄 내 3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (13 μL, 0.14 mmol)을 첨가하고, 트라이에틸아민 (99 μL, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 상온으로 승온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 다이클로로메탄 내 5% 메탄올로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하고, 그다음 메탄올로부터 재결정하여, 표제 화합물을 황색을 띤 고체로서 51% 수율 (33 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.34 (br s, 2H), 4.49-4.37 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H); MS (ES+): m/z 463.4 및 465.4 (M + 1).
실시예 15.1
1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00133
실시예 15에 기술된 절차에 따르면, 아세트산 무수물과 반응시키기 위해서, 3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 대신에 3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 사용한다는 차이점이 있으며, 표제 화합물을 황색 고체로서 65% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H); MS (ES+): m/z 485.3 및 487.3 (M + Na).
실시예 16
(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논의 합성
Figure 112016059161092-pct00134
1 ㎖의 피리딘 내 3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (15 μL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 다이클로로메탄 내 5% 메탄올로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하고, 그다음 메탄올과 물의 혼합된 용매로부터 재결정하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 63% 수율 (43 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.72 (br s, 2H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.40-3.22 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H); MS (ES+): m/z 511.4 및 513.4 (M + Na).
하기 표는, 앞의 절차에 따라 제조된 화학식 IA1의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00135
Figure 112016059161092-pct00136
실시예 17
3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure 112016059161092-pct00137
0 ℃에서 4 ㎖의 다이클로로메탄 및 메탄올 (1:1) 내 3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민 (50 mg, 0.12 mmol)의 용액에 포름알데하이드 (10 μL, 0.14 mmol)를 첨가하고, 그다음 나트륨 시아노보로하이드라이드 (9 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온으로 승온시키고 추가 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 1:10:89의 암모늄 하이드록사이드:메탄올 :다이클로로메탄으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피로 상기 잔류물을 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 83% 수율 (43.2 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 6H); MS (ES+): m/z 435.3 및 437.3 (M + 1).
하기 표는, 앞의 공정에 따라 제조된 화학식 IA4의 화합물의 부가적인 실시예를 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00138
생물학적 실시예
실시예 18
키나제 효소 활성 분석
활성 재조합 키나제 단백질의 제조:
재조합 인간 Tyro3 (455-말단, 유전자 수탁번호 NM_006293), 인간 Axl (473-말단, 유전자 수탁번호 NM_021913) 및 인간 Mer (578-872, 유전자 수탁번호 NM_006343)는 N-말단 GST 태그를 사용하여 Sf9 곤충 세포 내 바큘로바이러스에 의해 독립적으로 발현되었다. 재조합 단백질을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 10 mM 글루타티온, 0.1 mM EDTA, 0.25 mM DTT, 0.1 mM PMSF 및 25% 글리세롤을 함유하는 배지에서 -70℃에서 저장하였다. 재조합 단백질은, 원심분리 이후에 보다 작은 양으로 나누어서, 가장 유리한 성능을 위해서 반복되는 취급 및/또는 여러번의 냉동/해동 사이클을 피하였다.
분석 시약의 제조:
키나제 분석 완충액: 이 완충용액은 25 mM MOPS, pH 7.2, 12.5 mM β-글리세롤-포스페이트, 25 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM EDTA 및 DTT 0.25 mM(이는 사용 직전에 첨가됨)으로 구성되었다.
키나제 희석 완충액: 키나제 분석 완충액을 증류수로 1:4 비율(5배 희석)로 희석하였다.
[33P]-ATP 분석 칵테일: 고안된 방사능작용 영역에서, 250 μM [33P]-ATP 분석 칵테일은, 150 μL의 10 mM ATP 스탁 용액, 100 μL [33P]-ATP (1 mci/100 μL), 5.75 ㎖의 키나제 분석 완충액인 성분을 첨가함으로써 제조되었다. 이 용액은 -20℃에서 1 ㎖ 액적에 저장하였다.
ATP 스탁 용액(10 mM): ATP 스탁 용액은, 10 ㎖의 키나제 분석 완충액에 55 mg의 ATP를 용해시킴으로써 제조되었다. 이것을 -20℃에서 200 μL 분위액으로 저장하였다.
활성 키나제 스탁 용액: 활성 재조합 키나제 단백질(0.1 νg/μL)을 키나제 희석 완충액으로 희석하였고, 활성은 계대 희석법을 사용하여 분석하였다. 비활성은 nmoL/분/mg으로 표현된다.
기질: 폴리(4:1 glu:tyr)는 키나제 Tyro3, Axl 및 Mer 각각에 대해 사용된 기질이다. 펩타이드 기질을 물에 용해시켜 1 mg/mL의 최종 농도를 제공한다.
테스트 화합물 용액: 테스트 화합물을 DMSO에 용해시켜 10 mM 용액을 수득하였다. 분석 용액은, 5 μL의 이 용액을 955 μL의 10% DMSO/물에 첨가함으로써 50 μM의 최종 농도를 수득하였다.
분석 절차:
모든 3종의 키나제의 효소 활성을 하기와 같이 측정하였다. 96-웰 플레이트를 사용하여, 모든 웰들을 3개의 카테고리로 나누었다: 블랭크 웰, 백그라운드 웰, 및 테스트 웰. 테스트 웰에, 5 μL의 테스트 화합물 용액 및 5 μL의 기질 용액을 첨가하였다. 대조군 웰에, 5 μL의 10% DMSO/물 및 5 μL의 기질 용액을 첨가하였다. 블랭크 웰에, 10 μL의 10% DMSO/물을 첨가하였다. 각각의 웰에서, 10 μL의 활성 키나제 스탁 용액을 첨가하여 각각의 웰에서의 체적을 20 μL로 만들었다. 모든 테스트 샘플, 대조군, 및 블랭크는 2쌍씩 수행하였다. 5 μL의 [33P]-ATP 분석 칵테일을 첨가함으로써 반응을 개시하고, 각각의 웰에서 최종 체적을 25 μL로 만들었다. 상기 혼합물을 상온에서 30분동안 인큐베이션 하였다. 10 μL의 반응 혼합물을 밀리포어 멀티스크린 여과판(Millipore MultiScreen filter plate, 캣 번호 MSPHN6B50)으로 옮겨서, 반응을 종결하였다. 15 분 동안 일정하게 약하게 흔들면서, 여과판을 1% 인산 용액으로 세척하고, 이 단계를 1회 반복하였다. 여과판을 공기 중에 건조시킨 후, 각각의 웰에 섬광 유체를 첨가하고, CPM 내 각각의 웰에서의 방사능을 마이크로베타 트라이룩스(Microbeta TriLux)로 계수하였다. 각각의 테스트 웰에서의 보정된 CPM은, 블랭크 웰 값의 평균 값을 뺌으로써 결정되었다. 테스트 화합물에 의한 키나제 효소 활성의 억제율은, 하기 수학식 1을 사용하여 결정되었다:
[수학식 1]
억제율(%) = [1-(테스트 웰 내 보정된 CPM의 평균)/(대조군 웰 내 보정된 CPM의 평균)]×100
IC50 값은, 테스트 화합물의 계대 희석 후에 유사한 방식으로 측정되었다. 각각의 농도에서의 억제율은, 상기 수학식 1을 따라 계산되었다. IC50는, 프리즘 5, 버젼 5.01을 사용하는 로그 유닛에서 농도에 대한 억제율(%)의 곡선으로부터 계산하였다.
하기 표는, 본 개시내용의 화합물의 Tyro3, Axl 및 Mer의 억제 활성을 요약한다. "+"는 IC50가 10 μM 초과임을 나타내고; "++"는 1 μM < IC50 < 10 μM임을 나타내고; "+++"는 0.5 μM < IC50 < 1 μM임을 나타내고, "++++"는 IC50 < 0.5 μM임을 나타낸다.
Figure 112016059161092-pct00139
Figure 112016059161092-pct00140
Figure 112016059161092-pct00141
Figure 112016059161092-pct00142
Figure 112016059161092-pct00143
Figure 112016059161092-pct00144
실시예 19
세포 생사판별 분석
세포주 및 시약: A549 세포들을 10% 소 태아 혈청[FBS, 라이프 테크놀로지(Life technologies)]을 함유하는, 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글 배지(DMEM, 하이클론(HyClone))에서 배양하고, 37℃에서 5% CO2와 함께 가습된 배양기에서 유지하였다.
세포 생사판별 분석 프로토콜: 0.5% FBS를 함유하는 DMEN, 180 μL 내 5 x 103 A549 세포를 96-웰 편평한 바닥의 플레이트[코스타(Costar)]에 시딩하고, 24시간 동안 5% CO2와 함께 37℃에서 가습된 배양기에서 인큐베이션 하였다. 계대 희석 이후의 상이한 농도의 테스트 화합물(20 μL)을, 각 웰마다 200 μL의 최종 체적이 되도록 웰에 첨가하였다. 0 화합물 농도를 갖는 웰을 대조군 웰로서 사용하였고, 테스트 웰들은 테스트 화합물을 상이한 농도로 함유하였다. 블랭크 웰에는 배지 자체만을 첨가하였다. 48시간의 인큐베이션 이후에, 40 μL의 MTS[프로메가(Promega)]를 각각의 웰에 첨가하고, 상기 플레이트를 37℃에서 10분 내지 1시간 동안 인큐베이션 하였다. 세포 생사판별은, 마이크로플레이트 분광광도계[(모레큘러 디바이스(Molecular Devices)]를 사용하여 490 nm에서 광학 밀도를 측정함으로써 추산되었다.
실시예 20
티미딘 도입 분석
0.5% FBS를 함유하는 DMEM, 180 μL 내 1 x 104 A549 세포를 96-웰 백색 이소플레이트[퍼킨 엘머(PerkinElmer)]에 시딩하고, 24시간 동안 5% CO2로 37℃에서 가습된 인큐베이터에서 인큐베이션 하였다. 계대 희석 이후의 상이한 농도의 테스트 화합물을, 웰 당 200 μL의 최종 체적까지 웰에 첨가하였다. 0 화합물 농도를 갖는 웰은 대조군 웰로서 사용되었고 상이한 농도의 테스트 화합물을 함유하는 웰은 테스트 웰로서 사용되었다. 블랭크 웰에, 물만 첨가하였다. 24시간의 인큐베이션 이후에, 각각의 웰을 1 μCi의 [3H]티미딘(비활성, 26.8 Ci/mmol, 퍼킨엘머)으로 라벨링하고, 플레이트를 다시 밤새 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 한 후, 50 μL의 차가운 트라이클로로아세트산을 각각의 웰에 첨가하고, 상기 플레이트를 1 내지 2시간 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 후속적으로, 상기 플레이트들을 증류수로 5회 세척하고 상온에서 공기-건조하였다. 각각의 웰에 섬광 액체를 첨가하고, CPM 내 방사능을, 마이크로베타 프리룩스(퍼킨 엘머) 계수기를 사용하여 계수하였다. 각각의 웰 내의 보정된 CPM은, 블랭크 웰 값의 평균 값을 뺌으로써 결정되었다. 테스트 화합물에 의한 테스트된 농도에서의 티미딘 도입의 억제율은, 하기 수학식 2로 결정되었다:
[수학식 2]
억제율(%)=[1-(테스트 웰 내 보정된 CPM의 평균)/(대조군 웰 내 보정된 CPM의 평균)]×100
그다음, IC50은, 프리즘 5, 버젼 5.01을 사용하는 로그 유닛에서 농도에 대한 억제율(%)의 곡선으로부터 계산하였다.
실시예 21
콜로니 형성 분석(방법 #1)
A549 세포는, 1시간 동안 37℃에서 0.5% FBS를 함유하는 DMEM에서 상이한 농도(5 μM, 1 μM, 0.2 μM)로 테스트 화합물에 의해 처리되었다. 처리 이후에, 세포를 6-웰 플레이트에 앞에서 요약한 바와 같이 상이한 농도로 테스트 화합물을 함유하는 아가에 시딩하고, 상기 플레이트를 2주 동안 37℃에서 인큐베이션 하였다. 상이한 농도의 테스트 화합물을 함유하는 DMEM을 아가의 상부에 첨가하고, 상기 DMEM은 2 내지 3일 마다 바꿨다. 살아있는 콜로니들은 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 계수하였다. 이 실시예는, 콜로니 형성을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 입증하는 것이다.
실시예 22
콜로니 형성 분석(방법 #2)
17,500개 A549 세포들을 6-웰 플레이트의 각각의 웰 내 아가에 시딩하고 6일 동안 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 배양하고 콜로니들을 형성하였다. 상이한 농도를 갖는 DMEM에 용해된 테스트 화합물을 플레이트의 테스트 웰에 첨가하고, 테스트 화합물이 없는 DMEM 또는 희석된 DMSO를 갖는 DMEM을 대조군 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 18일 내지 20일 동안 37℃에서 인큐베이션 하였고, 이 기간 동안, 다양한 농도의 테스트 화합물 및 10% FBS를 함유하는 DMEM는 2 내지 3일마다 바꿨다. 살아있는 콜로니를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 계수하였다. 이 실시예는, 콜로니들이 정착된 이후의 콜로니의 성장을 억제하고/억제하거나, 정착된 콜로니를 제거하는 테스트 화합물의 능력을 입증하는 것이다.
실시예 23
웨스턴 블롯 분석
5 x 105 A549 세포를, 밤새 6-웰 플레이트에서 FBS를 함유하지 않는 DMEM에서 굶기고, 37℃에서 30분 동안 혈청-부재 배지에서 상이한 농도의 테스트 화합물로 처리하였다. 그 후, 37℃에서 30 분 동안, 셀들을 Gas6 (400 ng/mL)의 존재 또는 부재하에서 자극하였다. 포스페이트 억제제 및 프로테아즈 억제제 칵테일로 보충된 빙냉된 RIPA 완충제[50 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% (v/v) 트리톤-X 100, 0.1 (w/v) SDS]를 사용하여, 테스트 화합물 처리된 세포들로부터 전체 단백질을 추출하였다. 단백질 농도를 브래드포드 분석을 사용하여 측정하였다. 전체 단백질의 20 마이크로그램을 10% SDS-PAGE 겔 위에 분획화하고 니트로셀룰로스 막[바이오라드(Bio-rad)]으로 옮겼다. 단백질 전달 후, 폰슈(Ponseau) S 용액[엠피 바이오메디칼(MP Biomedicals)]으로 막들을 가역적으로 염색함으로써, 전달 효율 및 부하량(loading)을 확인하였다. 막은 1시간 동안 0.1% 트윈-20(TBST)을 함유하는 트리스-완충된 염수(TBS)에서 5% 비-지방 분유로 상온에서 블록킹하고 4℃에서 Axl, Tyro3, 포스포-AKT(Ser473), 총 AKT 또는 β-액틴으로 1차 항체와 함께 인큐베이션 하였다. 밤새 인큐베이션 한 후, 막을 TBST로 세척하고, 상온에서 1시간 동안 2차 홍당무 퍼옥시다제(HRP)-라벨링 항체[잭슨 이뮤노리서치 래보러토리즈 인코포레이티드(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc.)]와 함께 인큐베이션 하였다. 2차 항체와 함께 인큐베이션 한 후, 막을 TBST로 세척하였다. 결합 항체 착체를 검출하고 루미나타 클레시코 웨스턴 HRP 기질(Luminata Classico Western HRP Substrate; 밀리포어(Mlillipore))을 사용하여 가시화하였다.
본 출원의 데이타 시트에 열거되고/열거되거나 본 명세서에서 인용된, 미국특허, 미국특허출원 공개공보, 미국특허출원, 해외 특허, 해외 특허출원, 및 특허 이외의 출판물 전부는, 그 전체가 참고로서 본원에서 인용된다.
전술한 내용으로부터, 본 개시내용의 구체적인 실시양태는 설명할 목적으로 본원에서 설명된 것이지만, 본 개시내용의 진의 및 범주로부터 벗어나지 않으면서, 다양하게 변형될 수 있음이 인식될 것이다. 따라서, 본 개시내용은, 첨부된 특허청구범위에 의한 경우를 제외하고는, 제한되지 않는다.

Claims (77)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 에난티오머 또는 토토머, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112021132100802-pct00145

    상기 식에서,
    W는
    Figure 112021132100802-pct00146
    이고,
    A, A1 및 A2는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
    L은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이되, 단 L이 헤테로아릴인 경우, L은 피리디닐, 피라지닐 또는 티에닐이 아니고;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 수소, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴이고;
    R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 할로, 또는 할로알킬 중에서 선택되고;
    R5는, 각각의 경우에, 수소, 알킬, 할로, 또는 할로알킬이고;
    R1은 할로, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    R2가 수소가 아닌 경우, R2는 할로, 알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로아릴, 및 -C(O)-아르알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 치환 또는 비치환되고;
    상기 사이클로알킬알킬은 화학식 -RaRd이며 여기서 Ra는 알킬이고 Rd는 사이클로알킬이고, 상기 아르알킬은 화학식 -RaRb이며 여기서 Ra는 알킬이고 Rb는 아릴이고, 상기 헤테로사이클릴알킬은 화학식 -RaRe이며 여기서 Ra는 알킬이고 Re는 헤테로사이클릴이며, 상기 헤테로아릴알킬은 화학식 -RaRf이며 여기서 Ra는 알킬이고 Rf는 헤테로아릴이며;
    상기 알킬 및 할로알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 상기 사이클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖고, 상기 아릴 및 할로아릴은 6 내지 19개의 탄소 원자를 갖고, 상기 헤테로사이클릴은 고리 원자로서 하나 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 18원 비-방향족 고리이며, 상기 헤테로아릴은 고리 원자로서 하나 이상의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, L이 2가 피라졸릴 잔기이고 화합물이 하기 화학식 IA로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA]
    Figure 112021053105865-pct00147
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA1로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA1]
    Figure 112019121086383-pct00148
  4. 제3항에 있어서, R1이 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 페닐, 또는 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 페닐인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R2가 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인, 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R2가 피페리디닐; 할로, 알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로아릴, 또는 -C(O)-아르알킬로 치환된 피페리디닐; 테트라하이드로피라닐; 또는 사이클로헥실인, 화합물.
  8. 제3항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 수소이고;
    R1이 페닐, 또는 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 페닐이고;
    R2가 1-피페리딘-4-일, 또는 할로, 알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로아릴, 또는 -C(O)-아르알킬로 치환된 1-피페리딘-4-일인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA2로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA2]
    Figure 112019121086383-pct00149
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA3으로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA3]
    Figure 112019121086383-pct00150
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA4로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA4]
    Figure 112019121086383-pct00151
  12. 제11항에 있어서, R1이 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 사이클로알킬알킬인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R1이 페닐; 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 페닐; 벤질; 또는 사이클로프로필알킬인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R1이 피리디닐; 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐; 피라지닐; 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 피라지닐; 티아졸릴; 또는 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 티아졸릴인, 화합물.
  15. 제11항에 있어서, R2가 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인, 화합물.
  16. 제11항에 있어서,
    R3 및 R4가 각각 수소이고;
    R1이 페닐, 또는 할로, 알킬 또는 할로알킬로 치환된 페닐이고;
    R2가 피페리디닐, 또는 할로, 알킬, -C(O)O-알킬, -C(O)-알킬, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-할로아릴, 또는 -C(O)-아르알킬로 치환된 피페리디닐인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA5로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA5]
    Figure 112019121086383-pct00152
  18. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IA6으로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA6]
    Figure 112019121086383-pct00153
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA7로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IA7]
    Figure 112019121086383-pct00154
  20. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IB로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IB]
    Figure 112021053105865-pct00155

    상기 식에서,
    A, A1 및 A2 각각은 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    L은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    R7은 수소, 알킬, 또는 할로이고;
    X는 -O-, -NR8-, 또는 -C(R9)2-이고;
    R8은 수소, 알킬, 또는 -C(O)R10-이고;
    각각의 R9는 독립적으로 수소, 알킬, 또는 할로이고;
    R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬이다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 IB1로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IB1]
    Figure 112021053105865-pct00156

    상기 식에서,
    A, A1 및 A2는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고;
    R3, R4 및 R7은 각각 수소이고,
    R8은 수소, 알킬, 또는 -C(O)R10-이고;
    R10은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 아르알킬이다.
  22. 제20항에 있어서, 하기 화학식 IB2로 표현되는, 화합물:
    [화학식 IB2]
    Figure 112019121086383-pct00157

    상기 식에서,
    A, A1 및 A2는 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 -N=, -CR5=, 또는 -O-이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴이고;
    R3, R4 및 R7은 각각 수소이다.
  23. 제1항에 있어서,
    3급-부틸-4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-페닐옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
    3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
    3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
    3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(4-플루오로페닐)메타논;
    5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐옥사졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(3-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(4-클로로페닐)옥사졸-2-일)-5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐옥사졸-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피리딘-3-일)옥사졸-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐이속사졸-3-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐이속사졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐이속사졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐푸란-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐푸란-2-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐푸란-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,6-다이클로로-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-메틸펜탄-1-온;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
    (4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(1-도데실피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피라진-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피리딘-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(4-(트라이플루오로메틸)-티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-(사이클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-(사이클로프로필메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3급-부틸 4-(4-(6-아미노-5-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
    3-(5-벤질-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(4-(3급-부틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,5-다이플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논;
    (4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(사이클로프로필)메타논;
    5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
    (4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(페닐)메타논;
    1-(4-(4-(6-아미노-5-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-2-페닐에타논;
    3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(1-도데실피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-(2,6-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-사이클로헥실-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    5-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-(2,5-다이클로로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민;
    3-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민; 또는
    3-(5-(2,6-다이클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피롤-3-일)피리딘-2-아민인, 화합물.
  24. 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 질환이 백혈병, 림프종, 자궁내막증, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증/혈전증, 건선, 노인황반변성, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 신장 이식 거부, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 백내장, 전이된 종양, 암, 유방암, 신장암, 자궁내막암, 난소암, 갑상선암, 비-소세포 폐 암종, 흑색종, 전립선 암종, 육종, 위암, 포도막 흑색종, 췌장암, 및 교모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 백혈병, 림프종, 자궁내막증, 재협착증, 아테롬성 동맥경화증/혈전증, 건선, 노인황반변성, 당뇨성 망막병증, 미숙아 망막병증, 신장 이식 거부, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 백내장, 전이된 종양, 암, 유방암, 신장암, 자궁내막암, 난소암, 갑상선암, 비-소세포 폐 암종, 흑색종, 전립선 암종, 육종, 위암, 포도막 흑색종, 췌장암, 및 교모세포종으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
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