KR102377950B1 - 베라프로스트-314d 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ 및 Ⅲ, 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

베라프로스트-314D 결정 및 그 제조방법{BERAPROST-314D CRYSTALS AND METHODS FOR PREPARATION THEREOF}
본 발명은 일반적으로 프로스타사이클린 유도체의 고체형, 특히 베라프로스트-314d의 고체 결정질 형태 및 그 제조방법에 관한 것이다.
베라프로스트는 화학식 A에 나타내어진 바와 같이, 4개의 이성질체(베라프로스트-314d, 베라프로스트-314d의 거울상 이성질체, 베라프로스트-315d 및 베라프로스트-315d의 거울상 이성질체)로 이루어진 천연 프로스타사이클린의 합성 벤조프로스타사이클린 유사체이다. 이 중에서, 광학적으로 순수한 베라프로스트-314d(에수베라프로스트(Esuberaprost), APS-314d 또는 BPS-314d로 명명됨)는 약리학적으로 활성인 이성질체이며, 현재 북아메리카 및 유럽에서 폐동맥고혈압과 같은 질환 치료용 흡입성 트레프로스티닐(Tyvaso®)에 있어서 부가된 유효성분(added-on active pharmaceutical ingredient)으로서 임상 시험 중이다. 베라프로스트-314d의 제조는 이전에 예를 들어, Heterocycles, 2000, 53, 1085-1092, US 8779170, 및 WO 2017/174439에 기술되었다.
화학식 A
Figure 112019135582750-pat00001
베라프로스트-314d 결정의 안정한 고체형은 상업적 고려를 위한 저장, 운송 및 취급에 광범위하게 이용될 수 있다. 또한, 고정된 물리화학적 특성을 갖는 안정한 베라프로스트-314d 결정은 일정한 작동 파라미터, 예를 들어, 정상 약학적 제형에 대한 용해도 및 약리학적 치료를 위한 지속적인 생체 흡수성을 제공할 수 있다. WO 2017/174439는 베라프로스트-314d의 결정형(결정형 I(Form I)로 명명됨)을 개시한다. 그러나, 베라프로스트-314d 결정형 I의 안정성 데이터를 개시하고 있지 않으므로, 베라프로스트-314d 결정형 I에 대한 결정질 변환이 존재하는지 여부가 불확실하다. 따라서, 안정한 베라프로스트-314d 결정을 제조하기 위한 통상적인 결정화 방법의 이점은 선행기술 참고문헌에 기초해서는 평가될 수 없다.
결과적으로, 상업적 이용을 위하여 실온에서 저장할 때 신규한 베라프로스트-314d 결정형이 안정하게 유지될 수 있는 효율적이고 경제적인 방식으로 베라프로스트-314d 결정의 안정한 고체 형태의 제조를 위한 결정화 방법에 대한 요구가 있다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ(Form Ⅱ)의 안정한 고체 형태, 및 그 제조방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 베라프로스트-314d를 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계; 온도를 낮추거나, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 6.1±0.2°, 6.6±0.2°, 7.2±0.2°, 12.1±0.2°및 16.3±0.2°에서 5개의 가장 강한 특성 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 (X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 갖는 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 62.2±1℃의 피크 개시 온도 및 약 67.5±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크(endothermic peak)를 포함하는 시차 주사 열량분석 (differential scanning calorimetry, DSC) 써모그램 패턴을 갖는 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 측면에 따르면, 본 발명은 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ(Form Ⅲ)의 고체 형태 및 그 제조방법을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ의 제조방법을 제공하며, 상기 방법은 베라프로스트-314d를 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계; 온도를 낮추거나, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 2θ 반사각: 6.2±0.2°, 7.2±0.2°, 12.4±0.2°, 15.7±0.2°및 19.3±0.2°에서 5개의 가장 강한 특성 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 61.9±1℃의 피크 개시 온도 및 약 66.2±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램 패턴을 갖는 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ을 제공한다.
본 발명은 상업적 이용을 위하여 결정질 변환 없이 실온에서 저장될 때 안정하게 유지될 수 있는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 고체 형태를 제공한다. 한편, 제조된 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ은 실온에서 유지되는 동안 결정형 Ⅱ로 천천히 변환될 것이다. 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 고체 형태가 베라프로스트-314d의 가장 안정한 형태임이 추가적으로 증명된다.
도 1은 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 시차 주사 열량분석 (DSC) 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 3은 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 4는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 DSC 써모그램 패턴을 나타낸다.
도 5는 1일 동안 실온에서의 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ으로부터 결정형 Ⅱ로의 결정질 변환을 나타낸다.
베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ 그 제조
본 발명의 일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 조 베라프로스트-314d를 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추거나, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 침전을 여과하여, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
(e) 선택적으로 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 건조시키는 단계.
제1 용매의 선택은 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ가 형성될 수 있는지 여부를 결정하는 중요한 인자이다. 본 발명에서, 조 베라프로스트-314d를 용해시키는데 이용되는 제1 용매는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트이다. 제1 용매의 부피는 조 베라프로스트-314d 1g 당, 약 0.5 ml 내지 약 100 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 50 ml, 더욱 바람직하게 약 2 ml 내지 약 25 ml일 수 있다. 제1 용매로 이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄을 이용하는 경우, 부피는 바람직하게 약 20 ml 이상이다. 조 베라프로스트-314d는 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 제1 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 -30℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
바람직한 실시형태에서, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매의 부피는 제1 용매 1 ml 당, 약 0.5 ml 내지 약 40 ml, 또는 약 30 ml 또는 약 20 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 10 ml, 더욱 바람직하게 약 2 ml 내지 약 5 ml일 수 있다. 제2 용매는 약 -30℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 -30℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 -20℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 -10℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 혼합물은 침전이 형성될 때까지, 약 18 시간 이상과 같은 시간 동안 얼음물 욕 (약 0~5℃)에서 교반된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 제2 용매, 또는 제1 용매와 제2 용매의 혼합물을 이용하여 침전을 세척하는 단계를 포함한다. 혼합 용매에서, 제1 용매와 제2 용매의 비율은 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:2 내지 약 1:10일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ는 하기 2θ 반사각: 6.1±0.2°, 6.6±0.2°, 7.2±0.2°, 12.1±0.2°및 16.3±0.2°에서 5개의 가장 강한 특성 피크를 나타내는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 14.3±0.2°, 19.5±0.2°, 19.7±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 21.4±0.2°, 22.3±0.2°, 23.2±0.2°, 24.8±0.2°및 26.6±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 XRPD 패턴은 도 1과 일치한다. 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 특정 데이터는 표 1에 나타내어진다.
Figure 112019135582750-pat00002
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 62.2±1℃의 피크 개시 온도 및 약 67.5±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 (DSC) 써모그램 패턴을 갖는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 2에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 제공한다.
본 발명의 방법에 이용된 유기 용매 시스템에 의해, 침전된 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ는 조밀한(compact) 고체 특성을 가지므로, 쉽게 여과될 수 있다. 또한, 잔류 용매는 실온에서, 고진공하에, 제거될 수 있다.
또한, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ는 안정한 결정질로서, 정상(normal) 저장 온도(약 -20℃) 하, 6개월의 방치 후에도, 다른 결정질 또는 불순물의 분해 산물 없이 우수한 안정성을 나타낸다.
베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ 및 그 제조
본 발명의 일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 조 베라프로스트-314d를 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
(b) 온도를 낮추거나, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매에 첨가하여, 균질한 용액에 첨가하는 단계;
(c) 침전이 형성될 때까지 교반하는 단계;
(d) 침전을 여과하여, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 분리하는 단계; 및
(e) 선택적으로 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 건조시키는 단계.
제3 용매의 선택은 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ이 형성될 수 있는지 여부를 결정하는 중요한 인자이다. 본 발명에서, 조 베라프로스트-314d를 용해시키는데 이용되는 제3 용매는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 및 그 혼합물, 바람직하게 메틸 tert-부틸 에테르 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 제3 용매의 부피는 조 베라프로스트-314d 1g 당, 약 0.5 ml 내지 약 100 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 50 ml, 더욱 바람직하게 약 2 ml 내지 약 25 ml일 수 있다. 제3 용매로 이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄을 이용하는 경우, 부피는 바람직하게 약 20 ml 이상이다. 조 베라프로스트-314d는 약 0℃ 내지 약 80℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 70℃, 더욱 바람직하게 실온 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 제3 용매에 용해될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 균질한 용액의 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도로 낮춰진다.
바람직한 실시형태에서, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매의 부피는 제3 용매 1 ml 당, 약 0.5 ml 내지 약 40 ml, 또는 약 30 ml, 또는 약 20 ml, 바람직하게 약 1 ml 내지 약 10 ml, 더욱 바람직하게 약 2 ml 내지 약 5 ml일 수 있다. 제4 용매는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 첨가될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 혼합물은 침전이 형성될 때까지, 약 18 시간 이상과 같은 시간 동안 실온(약 20~25℃)에서 교반된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 결정의 침전은 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게 약 10℃ 내지 약 50℃, 더욱 바람직하게 약 20℃ 내지 약 40℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 침전을 여과하는 단계는 제4 용매, 또는 제3 용매와 제4 용매의 혼합물을 이용하여 침전을 세척하는 단계를 포함한다. 혼합 용매에서, 제3 용매와 제4 용매의 비율은 약 1:1 내지 약 1:100, 바람직하게 약 1:2 내지 약 1:10일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ는 하기 2θ 반사각: 6.2±0.2°, 7.2±0.2°, 12.4±0.2°, 15.7±0.2°및 19.3±0.2°에서 5개의 가장 강한 특성 피크를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 11.9±0.2°, 14.3±0.2°, 17.5±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 20.4±0.2°, 21.5±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°및 24.8±0.2°에서 특징 피크를 더 포함한다. 더욱 바람직하게, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 XRPD 패턴은 도 3과 일치한다. 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 특정 데이터는 표 2에 나타내어진다.
Figure 112019135582750-pat00003
일 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 3에 나타내어진 XRPD 패턴을 갖는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 약 61.9±1℃의 피크 개시 온도 및 약 66.2±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 DSC 써모그램을 갖는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 제공한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명은 실질적으로 도 4에 나타내어진 DSC 써모그램 패턴을 갖는 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 제공한다.
베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 안정성
치료 분야에서의 응용에 있어서, 지속적인 물리화학적 특성을 갖는 실온에서 가장 안정한 결정형이 바람직하며, 일반적으로 약학적 제형 및 치료에 이용되기 위하여 선택된다.
일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ은 6개월 동안 정상 저장 온도 (약 20℃) 하에서 저장 중에 다른 결정질 없이 우수한 안정성을 나타내는 안정한 결정질 형태이다.
일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ는 6개월 동안 실온(약 20 내지 25℃)에서 저장 중에 다른 결정질 없이 우수한 안정성을 나타내는 안정한 결정질 형태이다.
일 실시형태에서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ은 실온에서 안정한 결정질 형태가 아니다. 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ은 도 5에 나타내어진 바와 같이 최대 1일 동안 실온에서 유지되는 중에 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ로 변환될 것이다. 이 결과는, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ가 실온에서 가장 안정한 결정질 형태라는 것을 나타낸다.
따라서, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ는 결정질 변환 없이 실온에서 가장 안정한 결정질 형태로서, 약학적 제형을 위한 지속적인 물리화학적 특성을 제공할 수 있으며, 상업적 고려를 위한 저장, 운송 및 취급에 광범위하고 안전하게 이용될 수 있다는 점에서 유리하다.
실시예
X선 분말 회절 (XRPD) 분석: XRPD 패턴은 고정된 발산 슬릿 및 1D LYNXEYE 검출기를 구비한 Bruker D2 PHASER 회절계에서 수집되었다. 샘플 (ca. 100 mg)을 샘플 홀더에 편평하게 놓았다. 제조된 샘플을 10 mA 내지 30 kV의 전력에서 CuKα 방사선을 이용하여 0.02도의 스텝 사이즈 및 1 초의 스텝 시간으로, 5° 내지 50°의 2θ 범위에 걸쳐 분석되었다. CuKβ 방사선은 발산 빔 니켈 필터에 의해 제거되었다.
퓨리에 변환 적외선 (FTIR) 분석: FTIR 스펙트럼은 Perkin Elmer 스펙트럼 100 기기에서 수집되었다. 샘플을 마노 유발 및 유봉을 이용하여 약 1:100 비율(w/w)로 포타슘 브로마이드 (KBr)와 혼합하였다. 혼합물을 2 분 동안 약 10 내지 13 톤의 압력에서 펠렛 다이에서 압축하였다. 수득된 디스크를 4 ㎝-1의 분해능에서 4000 ㎝-1 내지 650 ㎝-1 의 수집된 배경에 대하여 4회 스캔하였다. 데이터를 기준선 수정 및 정규화하였다.
시차주사열량분석 (DSC) 분석: DSC 패턴은 TA DISCOVERY DSC25 기기에서 수집되었다. 샘플(ca. 5 mg)을 닫힌 크림핑 알루미늄 뚜껑을 갖는 알루미늄 팬으로 칭량하였다. 제조된 샘플을 질소 흐름(ca. 50 ml/min) 하에서, 10℃/min의 스캔 속도로 10℃ 내지 100℃에서 분석하였다. 용융 온도 및 융합열(heat of fusion)은 측정 전 인듐(In)에 의해 보정되었다.
실시예 1
조 베라프로스트-314d의 제조
2,3,3a,8b-테트라하이드로-2-하이드록시-1-(3-하이드록시-4-메틸-1-옥텐-6-인일)-1H-사이클로펜타[b]벤조퓨란-5-부탄산 메틸 에스테르 (50.0 g, 121.2 mmol)를 200 ml 메탄올에 용해시킨 후, 200 ml 1N 수산화나트륨/물 용액을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 산-염기 추출에 의해 분리하고, 용매를 진공하 증발시켰다. 조 생성물을, 경사 용리액으로 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 33.2 g 조 베라프로스트-314d를 수득하였다.
실시예 2
베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 제조
조 베라프로스트-314d (1.00 g, 실시예 1로부터) 및 에틸 아세테이트 (10 ml)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헥산 (20 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생성될 때까지 혼합물을 얼음물 욕에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고 헹군 후, 고진공하, 24시간 동안 실온에서 건조하여, 0.75 g 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 1 및 도 2에 나타내어진 것과 같다.
실시예 3
베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 제조
조 베라프로스트-314d (1.00 g, 실시예 1로부터) 및 이소프로필 아세테이트 (20 ml)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헵탄 (40 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생성될 때까지 혼합물을 얼음물 욕에서 22ㅅ시간 동안 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고 헹군 후, 고진공하, 24시간 동안 실온에서 건조하여, 0.73 g 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 1 및 도 2에 나타내어진 것과 같다.
실시예 4
베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ의 제조
조 베라프로스트-314d (0.50 g, 실시예 1로부터) 및 아세톤 (7.5 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-펜탄 (15 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생성될 때까지, 혼합물을 얼음물 욕에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고 헹군 후, 고진공하, 24시간 동안 실온에서 건조하여, 0.36 g 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ를 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 1 및 도 2에 나타내어진 것과 같다.
실시예 5
베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 제조
조 베라프로스트-314d (1.00 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (15 ml)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헥산 (30 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생성될 때까지, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고 헹군 후, 고진공하, 24시간 동안 실온에서 건조하여, 0.74 g 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 3 및 도 4에 나타내어진 것과 같다.
실시예 6
베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 제조
조 베라프로스트-314d (0.5 g, 실시예 1로부터) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (10 ml)를 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-헵탄 (20 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생성될 때까지, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고 헹군 후, 고진공하, 24시간 동안 실온에서 건조하여, 0.37 g 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 3 및 도 4에 나타내어진 것과 같다.
실시예 7
베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 제조
조 베라프로스트-314d (0.5 g, 실시예 1로부터) 및 디클로로메탄 (10 ml)을 용해를 위하여 40℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. N-펜탄 (20 ml)을 천천히 적가하고, 고체 침전이 생성될 때까지, 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 수득된 현탁액을 여과하고 헹군 후, 고진공하, 24시간 동안 실온에서 건조하여, 0.35 g 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ을 수득하였다. XRPD 및 DSC 결과는 도 3 및 도 4에 나타내어진 것과 같다.
실시예 8
베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ으로부터 결정형 Ⅱ로의 결정질 변환
베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ (0.5 g, 실시예 5로부터)을 유리병에 넣고 1일 동안 실온에서 등온으로 하였다. 그 후, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ은 도 5에 나타내어진 바와 같이, 베라프로스트-314d 결정형 Ⅱ로 완전히 변환되었다.

Claims (14)

  1. 하기 2θ 반사각: 6.1±0.2°, 6.6±0.2°, 7.2±0.2°, 12.1±0.2°및 16.3±0.2°에서 5개의 가장 강한 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 14.3±0.2°, 19.5±0.2°, 19.7±0.2°, 20.6±0.2°, 20.9±0.2°, 21.4±0.2°, 22.3±0.2°, 23.2±0.2°, 24.8±0.2°및 26.6±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ.
  3. 제1항에 있어서,
    62.2±1℃의 피크 개시 온도(peak onset temperature) 및 67.5±1℃의 최대 피크(peak maximums)를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 (DSC) 써모그램 패턴을 더 갖는
    베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ.
  4. 베라프로스트-314d를 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 아세톤, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
    온도를 낮추거나, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및
    침전이 형성될 때까지 얼음 욕에서 교반하는 단계를 포함하며,
    상기 제1 용매로 이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄을 이용하는 경우, 상기 제1 용매의 부피는 베라프로스트-314d 1 g 당, 20 ml 이상인
    제1항에 따른 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 침전을 헹구기 위하여, 상기 제2 용매, 또는 상기 제1 용매와 상기 제2 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
    침전을 여과하여, 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ를 분리하는 단계; 및
    선택적으로 상기 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅱ를 건조시키는 단계를 더 포함하는
    방법.
  6. 하기 2θ 반사각: 6.2±0.2°, 7.2±0.2°, 12.4±0.2°, 15.7±0.2°및 19.3±0.2°에서 가장 강한 5개의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 XRPD 패턴은 하기 2θ 반사각: 11.9±0.2°, 14.3±0.2°, 17.5±0.2°, 17.9±0.2°, 18.7±0.2°, 20.4±0.2°, 21.5±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°및 24.8±0.2°에서 특징 피크를 더 포함하는
    베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ.
  8. 제6항에 있어서,
    61.9±1℃의 피크 개시 온도 및 66.2±1℃의 최대 피크를 갖는 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량분석 (DSC) 써모그램 패턴을 더 포함하는
    베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ.
  9. 베라프로스트-314d를 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 디클로로메탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 용매에 용해시켜, 균질한 용액을 형성하는 단계;
    온도를 낮추거나, 및/또는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄, 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제4 용매를 상기 균질한 용액에 첨가하는 단계; 및
    침전이 형성될 때까지 실온에서 교반하는 단계를 포함하며,
    상기 제3 용매로 이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄을 이용하는 경우, 상기 제3 용매의 부피는 베라프로스트-314d 1 g 당, 20 ml 이상인
    제8항에 따른 베라프로스트-314d 결정형 Ⅲ의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 침전을 헹구기 위하여, 상기 제4 용매, 또는 상기 제3 용매와 상기 제4 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
    상기 침전을 여과하여, 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ을 분리하는 단계; 및
    선택적으로 상기 베라프로스트-314d의 결정형 Ⅲ을 건조시키는 단계를 더 포함하는
    방법.
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