KR102253721B1 - 벤조티오펜 화합물 - Google Patents

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이쿠미 구리와키
히로유키 히사미치
노부아키 다케시타
류이치 다케자와
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명자들은, IK1 채널 활성화제에 대하여 검토하여, 벤조티오펜 화합물이 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증에 유용성을 나타내는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
Figure 112015126889396-pct00033

식 (Ⅰ) 로 나타내는 본 발명 화합물은 IK1 채널 활성화 작용을 가져, 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 등의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다. IK1 채널 활성화제는 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료약으로서도 사용할 수 있다.

Description

벤조티오펜 화합물{BENZOTHIOPHENE COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 특히 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 벤조티오펜 화합물에 관한 것이다. 또, 중간 컨덕턴스 칼슘 활성화 칼륨 채널 활성화제 (이하, IK1 채널 활성화제라고 한다.) 를 함유하는 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료약에 관한 것이다.
칼슘에 의해 활성화되는 칼륨 채널은 여러 가지 동물 세포에 발현되며, 세포의 기능 조절에 중요한 역할을 하고 있다. 즉, 칼슘에 의해 활성화되는 칼륨 채널은 흥분성 및 비흥분성 세포에 있어서 세포내 칼슘의 상승에 반응하여 개구됨으로써 칼륨 배출을 실시하고, 후과분극 (afterhyperpolarization) 을 유도하여 막전위를 조절한다. 칼슘에 의해 활성화되는 칼륨 채널은, 고컨덕턴스 채널 (BK), 저컨덕턴스 채널 (SK), 중간 컨덕턴스 채널 (IK) 로 분류된다. 이들 채널 중에서, IK 채널에 대해서는 임파구, 적혈구, 선유아세포, 혈관 내피 세포, 기도 상피, 소화관, 말초 신경, 후근 신경절 등에 발현이 인정되어, 이들이 표적이 되는 질환에 대한 관여가 시사된다 (Current Medicinal Chemistry, 2007 년, vol.14, p.1437 ∼ 1457). 또, IK1/SK dual 개구제가 내장 과민이나 변통 이상을 개선하는 것이 보고되어 있는 (Gastroenterology, 2008 년, vol.134, Issue 4, Supplement 1, p.A-544, T1386) 점에서, 과민성 장증후군 (IBS) 에 대한 치료의 가능성이 시사된다.
한편, IK1 채널은 지각 신경계에 단백질 발현이 인정되지만, 신경 장애성 동통 모델이나 염증성 동통 모델에 있어서 발현 레벨에 변동은 없다는 보고 (Neuroscience, 2005 년, vol.131, p.161 ∼ 175) 나, PPAR agonist 의 진통 작용에 IK1 이 관여한다는 보고 (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2006 년, vol.319, p.1051 ∼ 1061) 는 있지만, IK1 채널과 동통 질환의 관련성에 대해서 일정한 견해는 얻어지지 않았다. 또한, 병태 동물 모델을 사용하여 IK1 채널 활성화제가 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증에 유효한 것을 나타낸 보고는 없다.
의약, 특히 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공한다.
또, IK1 채널 활성화제를 함유하는 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료약에 관한 것이다.
본 발명자들은, IK1 채널 활성화제에 대해서 예의 검토한 결과, 본 발명의 벤조티오펜 화합물이 양호한 작용을 갖는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염, 그리고, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112015126889396-pct00001
(식 중,
X 는, -O-, -CH2-, -NH- 또는 -N(저급 알킬)-,
n 은, 1 내지 3 의 정수,
R1 은, -H, 할로겐 또는 저급 알킬,
R2 및 R3 은, 각각 동일 또는 서로 상이하고, -H, 할로겐, 저급 알킬 또는 할로 저급 알킬,
R4 는, -H 또는 -Lk-NH-R0,
Lk 는, 저급 알킬렌 또는 결합,
R0 은, 저급 알킬, -저급 알킬렌-OH 또는 시클로알킬,
여기에서, R4 가 -H 인 경우, X 는 -N(저급 알킬)- 이고,
R5 는, -H 또는 저급 알킬이다.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떤 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또, 병태 모델 동물을 사용한 약리 시험에 의해, IK1 채널 활성화제가, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증에 유효한 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, IK1 채널 활성화제를 유효 성분으로서 함유하는 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료약에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 당해 의약 조성물은, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염을 함유하는 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 치료약을 포함한다.
또한, 본 발명은,
(1) 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염의 사용,
(2) 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 치료를 위한 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염의 사용,
(3) 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 치료를 위한 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염, 및
(4) 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 치료 방법, 에 관한 것이다.
또한, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 어느 양태로서는, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염은, IK1 채널 활성화 작용을 가져, 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 등의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다.
IK1 채널 활성화제는, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 등의 예방 및/또는 치료약으로서도 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서 「저급 알킬」이란, 직사슬 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6 인 알킬 (C1-6 알킬이라고도 한다. 이하, 탄소수를 동일하게 표기한다.), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이다. 다른 양태로는 C1-4 알킬이고, 또 다른 양태로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 tert-부틸이고, 또 다른 양태로는 메틸이고, 또 다른 양태로는 직사슬 또는 분지상의 탄소수가 4 인 알킬 (C4 알킬) 이고, 또 다른 양태로는 tert-부틸이다.
본 명세서에 있어서 「할로 저급 알킬」이란, 1 내지 5 개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이다. 다른 양태로는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고, 또 다른 양태로는 -CF3 이다.
본 명세서에 있어서 「저급 알킬렌」이란, 직사슬 또는 분지상의 C1-6 의 알킬렌, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로는 C1 -4 알킬렌이고, 또 다른 양태로서 C4 알킬렌이며, 또 다른 양태로는 메틸렌이다.
본 명세서에 있어서 「할로겐」은, F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬」이란, 탄소수가 3 내지 10 (C3 -10) 인 포화 탄화수소 고리기이고, 가교를 가지고 있어도 된다. 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 다른 양태로는 탄소수가 3 내지 8 인 시클로알킬 (C3-8 시클로알킬) 이고, 또 다른 양태로는 시클로부틸이다.
본 발명의 임의의 양태를 이하에 나타낸다.
(1) R1 이 -H, -F 또는 -CH3 이고, 다른 양태로서 R1 이 -H 또는 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서 R1 이 -H 또는 -CH3 이고, 또 다른 양태로서 R1 이 -H 이고, 또 다른 양태로서 R1 이 할로겐이고, 또 다른 양태로서 R1 이 -F 이고, 또 다른 양태로서 R1 이 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서 R1 이 -CH3 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(2) R2 가 -H 또는 할로겐이고, 다른 양태로서 R2 가 -H, -F 또는 -Cl 이고, 또 다른 양태로서 R2 가 -H 이고, 또 다른 양태로서 R2 가 할로겐이고, 또 다른 양태로서 R2 가 -F 또는 -Cl 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(3) R3 이 할로겐 또는 할로 저급 알킬이고, 다른 양태로서 R3 이 -F, -Cl 또는 -CF3 이고, 또 다른 양태로서 R3 이 할로겐이고, 또 다른 양태로서 R3 이 -F 또는 -Cl 이고, 또 다른 양태로서 R3 이 -Cl 이고, 또 다른 양태로서 R3 이 할로 저급 알킬이고, 또 다른 양태로서 R3 이 -CF3 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(4) R4 가 -Lk-NH-R0 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(5) Lk 가 저급 알킬렌이고, 다른 양태로서 Lk 가 C1 -4 알킬렌이고, 또 다른 양태로서 Lk 가 -CH2- 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(6) R0 이 C4 알킬, -C4 알킬렌-OH 또는 C3-8 시클로알킬이고, 다른 양태로서 R0 이 C3-8 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서 R0 이 시클로부틸이고, 또 다른 양태로서 R0 이 C4 알킬이고, 또 다른 양태로서 R0 이 tert-부틸인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(7) R5 가 -H 또는 -CH3 이고, 다른 양태로서 R5 가 -H 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(8) X 가 -O- 또는 -CH2- 이고, 다른 양태로서 X 가 -O- 이고, 또 다른 양태로서 X 가 -CH2- 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(9) n 이 2 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(10) 상기 (1) ∼ (9) 에 기재된 양태 중 2 이상의 조합인 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
또, 상기 (10) 의 조합으로서 구체적으로는, 예를 들어 이하의 양태를 들 수 있다
(11) R1 이 저급 알킬이고, R2 가 -H 이고, R3 이 할로겐이고, R4 가 -Lk-NH-R0 이고, Lk 가 -CH2- 이고, R0 이 C3-8 시클로알킬이고, R5 가 -H 이고, X 가 -O- 이고, n 이 2 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(12) R1 이 -H 이고, R2 가 할로겐이고, R3 이 할로 저급 알킬이고, R4 가 -Lk-NH-R0 이고, Lk 가 -CH2- 이고, R0 이 C3-8 시클로알킬이고, R5 가 -H 이고, X 가 -O- 이고, n 이 2 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(13) R1 이 저급 알킬이고, R2 가 할로겐이고, R3 이 할로겐이고, R4 가 -Lk-NH-R0 이고, Lk 가 -CH2- 이고, R0 이 C3-8 시클로알킬이고, R5 가 -H 이고, X 가 -O- 이고, n 이 2 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
또, 상기 (10) 의 조합의 구체적인 다른 양태로는, 이하의 (a) 내지 (f) 를 들 수 있다.
(a) R4 가 -Lk-NH-R0 인, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염.
(b) X 가 -O- 또는 -CH2- 인, (a) 의 화합물 또는 그 염.
(c) n 이 2 인, (b) 의 화합물 또는 그 염.
(d) Lk 가 -CH2- 인, (c) 의 화합물 또는 그 염.
(e) R5 가 -H 인, (d) 의 화합물 또는 그 염.
(f) R0 이 C4 알킬, -C4 알킬렌-OH 또는 C3-8 시클로알킬인, (e)　의 화합물 또는 그 염.
본 발명에 포함되는 구체적인 화합물의 어느 양태로서, 이하의 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산.
5-(6-클로로-2-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산.
2-{(3R)-3-[(tert-부틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}-5-[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-3-일]벤조산.
5-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-3-일]-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산.
또는,
5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산.
본 발명에 포함되는 구체적인 화합물의 다른 양태로서, 이하의 화합물 또는 그 염을 들 수 있다.
5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산 브롬화수소산염.
5-(6-클로로-2-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산 염산염.
2-{(3R)-3-[(tert-부틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}-5-[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-3-일]벤조산 염산염.
5-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-3-일]-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산 염산염.
또는,
5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산 염산염.
식 (Ⅰ) 의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (Ⅰ) 의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또, 식 (Ⅰ) 의 화합물에는, 부제 탄소 원자나 축 부제를 갖는 경우가 있으며, 이것에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 혹은 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로는, 예를 들어, Prog. Med., 1985 년, 5 권, p.2157 ∼ 2161 이나, 「의약품의 개발」(히로카와 서점) 1990 년, 제 7 권, 분자 설계, p.163 ∼ 198 에 기재된 기를 들 수 있다.
또, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 염이란, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염으로, 치환기의 종류에 따라 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파르트산, 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은, 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그 염의 각종의 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또, 본 발명은, 여러 가지의 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그 염은, 그 기본 구조 혹은 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지의 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기 (용이하게 당해 관능기에 전화 가능한 기) 로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이와 같은 보호기로는, 예를 들어, 우츠 (P. G. M. Wuts) 및 그린 (T. W. Greene) 저술의 「Greene＇s Protective Groups in Organic Synthesis (제 4 판, 2006 년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있으며, 이들의 반응 조건에 따라 적절히 선택하여 사용하면 된다. 이와 같은 방법에서는, 당해 보호기를 도입하여 반응을 실시한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 프로드러그는, 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정 기를 도입, 혹은 얻어진 식 (Ⅰ) 의 화합물을 사용하여 추가로 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다. 반응은, 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
이하, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 당해 설명에 제공한 참고 문헌을 참조하여 실시할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은, 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
[화학식 2]
Figure 112015126889396-pct00002
(식 중, Hal 은 Cl, Br 또는 I 를 나타낸다.)
식 (Ⅰ) 의 화합물에는, (ⅰ) R5 가 저급 알킬인 식 (Ⅰ) 의 화합물 (이하, 식 (Ⅰ-1) 의 화합물이라고 한다.), 및 (ⅱ) R5 가 -H 인 식 (Ⅰ) 의 화합물 (이하, 식 (Ⅰ-2) 의 화합물이라고 한다.) 이 있으며, 이하에 각각의 일반적인 제조법을 기재한다.
(ⅰ) 식 (Ⅰ-1) 의 화합물은, 화합물 (A) 와 화합물 (B) 로부터 제조할 수 있다. 본 반응은 보론산 화합물 (A) 와 화합물 (B) 를 반응시켜 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는, 이른바 스즈키 커플링이다. 반응은 무용매 중, 또는 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, Et2O, THF, DME, 디옥산 등의 에테르류, DCM, DCE, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN 등의 비프로톤성 용매 등 반응에 불활성인 용매 중, 실온으로부터 가열 환류하에 실시할 수 있다. 반응은 팔라듐, 포스핀 리간드 및 금속 염기 공존하에서 실시한다. 팔라듐으로는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2dba3 등을 사용할 수 있다. 포스핀 리간드로는, BINAP, DPPF, PPh3, P(But)3 등을 사용할 수 있다. 금속 염기로는, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, NaOBut, K3PO4 등을 사용할 수 있다.
(ⅱ) 식 (Ⅰ-2) 의 화합물은, 식 (Ⅰ-1) 의 화합물의 R5 를 탈알킬함으로써 제조할 수 있다. 당해 탈알킬은, 예를 들어 가수분해 등이다. 알칼리 가수분해의 경우, NaOH, KOH, Na2CO3, Cs2CO3 등의 금속 염기를 사용할 수 있다. 산가수분해의 경우, 염산 등을 사용할 수 있다. 모두 반응 온도는 빙랭하 내지 환류 조건하에서, 기질이 분해되지 않는 조건에서 반응을 실시할 수 있다. 용매로는, MeOH, EtOH 등의 알코올, DMF, DMSO 등의 비프로톤성 용매나, 물 혹은 그들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
(원료 합성 1)
[화학식 3]
Figure 112015126889396-pct00003
원료 화합물 (A) 는, 화합물 (1) 과 붕산트리이소프로필 등의 붕산 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다.
본 반응에서는, 화합물 (1) 과 붕산트리이소프로필 등의 붕산 화합물을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물에 냉각하, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 0 ℃ 에서, nBuLi 등의 유기 리튬 시약을 첨가하고, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 저온 내지 실온하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 반응을 저해하지 않는 용매이면 되며, 헥산 등의 탄화수소류, Et2O, THF 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
(원료 합성 2)
[화학식 4]
Figure 112015126889396-pct00004
원료 화합물 (B) 는, 화합물 (2) 와 화합물 (3) 의 반응에 의해 얻을 수 있다.
본 반응에서는, 화합물 (2) 와 화합물 (3) 을 등량 혹은 일방을 과잉량 사용하여, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 냉각하 내지 가열 환류하, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 에 있어서, 통상적으로 0.1 시간 ∼ 5 일간 교반한다. 여기에서 사용되는 용매의 예로는, 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, EtOAc, CH3CN 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. TEA, DIPEA 등의 유기 염기, 또는 K2CO3, Na2CO3 혹은 KOH 등의 무기 염기의 존재하에서 반응을 실시하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
[문헌]
S. R. Sandler 및 W. Karo 저술의 「Organic Functional Group Preparations」, 제 2 판, 제 1 권, Academic Press Inc., 1991 년
일본 화학회 편찬 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」14 권 (2005 년) (마루젠)
(원료 합성 3)
[화학식 5]
Figure 112015126889396-pct00005
(식 중, Lv 는 할로겐, -OMs, -OTs 등을 나타낸다.)
원료 화합물 (B) 의 일 양태인 화합물 (B-1) 은, 화합물 (2) 를 화합물 (3-1) 과 반응시켜 얻어진 (4) 를, 화합물 (5) 로 변환한 후, 화합물 (6) 을 반응시킴으로써 얻어진다. 화합물 (4) 는, 화합물 (2) 및 화합물 (3-1) 로부터 전술한 원료 합성 2 에 기재된 방법과 동일하게 하여 얻어진다. 화합물 (5) 는, 화합물 (4) 의 OH 기를 통상의 방법 (일본 화학회 편찬의 「실험 화학 강좌 (제 5 판)」 14 권 (2005 년) (마루젠) 등) 을 이용하여, 할로겐, -OMs 나 -OTs 등의 탈리기로 변환함으로써 얻어진다. 최종 단계에서, 화합물 (B-1) 은, 화합물 (5) 와 화합물 (6) 을, 상기 원료 합성 2 와 동일한 조건을 사용하여 반응시킴으로써 얻어진다.
식 (Ⅰ) 의 화합물은 유리 화합물, 그 염, 수화물, 용매화물, 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 식 (Ⅰ) 의 화합물의 염은, 통상적인 방법의 조염 반응에 제공함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 실시된다.
각종의 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나, 혹은 이성체 간의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는, 라세미체의 일반적인 광학 분할법 (예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 칼럼 등을 사용한 크로마토그래피 등) 에 의해 얻어지고, 또 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
또한, 시험예 2 내지 시험예 6 에 있어서, 피험약은 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 현탁액을 사용하였다.
시험예 1 : IK1 채널 개구 활성 측정 시험
384 웰 마이크로 플레이트에 12000 cells/well 이 되도록 세포 ((1) T84 세포 (IK1 채널을 발현하고 있는 것이 알려져 있다) 또는 (2) 인간 IK1 채널 발현 세포 (도입 유전자 : NM_002250.2 사용 세포 : CHO dhfr-)) 를 파종하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 배지를 흡인하고, FLIPR Membrane Potential Assay Reagent (FLIPR Membrane Potential Assay kit, Molecular Devices 사) 를 20 ㎕ 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. 형광 강도를 530 ㎚/590 ㎚ 으로 측정하고, pre 값으로 하였다. 피험약이 들어 있는 버퍼 용액 (HBSS 중에 0.01 ％ pluronic acid 및 20 mM Hepes-NaOH (pH 7.4) ; 0.2 ％ CHAPS 를 함유함) 을 20 ㎕ 첨가하고, 실온에서 1 시간 인큐베이션한 후, post 값을 측정하였다. NS-309 (6,7-디클로로-1H-인돌-2,3-디온 3-옥심, Sigma-Aldrich 사 ; 0.2 μM ; DMSO 용액) 처리를 100 ％ 로 하고, DMSO 처리를 0 ％ 로 했을 때의 상대값으로부터 피험약의 활성을 구하였다. 각 농도에 있어서의 활성값 (％) 을 피험약의 농도에 대해 플롯하고, Logistic 회귀법에 의해 EC50 값을 산출하였다.
본 발명에 있어서의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 IK1 채널 개구 작용의 EC50 값을 하기 표에 나타낸다 (표 중, No. 는 번호, Ex 는 실시예 화합물 번호를 각각 의미한다. 이하 동일.). 표 1 에는 T84 세포를 사용했을 때의 결과를 나타내고, 표 2 에는 인간 IK1 채널 발현 세포 (도입 유전자 : NM_002250.2, 사용 세포 : CHO dhfr-) 를 사용했을 때의 결과를 나타냈다.
Figure 112015126889396-pct00006
Figure 112015126889396-pct00007
시험예 2 : 래트 결장 확장 자극에 의한 복통에 대한 효과
Wistar 웅성 래트 (닛폰 쿠레아사) 에 이소플루란 마취하에서 결장에 벌룬을 삽입하였다. 각성 후, 피험약을 경구 투여하고, 1 시간 후에 벌룬 확장 유발의 복통을 복부 굴곡 반응을 지표로 하여 계측하였다. 자극은 5 분 간격으로, 각 자극 (15, 30, 45, 60 ㎜Hg) 을 5 분간 반복하여 실시하였다. 용매군과 피험약군의 유의차 검정은 Student's t-test 혹은 Dunnett 다중 비교 검정을 이용하여 군간 비교로 실시하였다. 각 검정에 있어서 P ＜ 0.05 일 때에 유의차가 있다고 판단하였다.
본 발명에 있어서의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의, 래트 결장 확장 자극에 의한 복통 시험에 있어서의 유효성을 하기 표에 나타낸다 (표 중, MED 는 최소 유효량을 의미한다. 이하, 동일.). 실시예 화합물 Ex10 및 Ex18 은, 각각 하기 표에 나타내는 용량에서 유의한 작용을 나타냈다.
Figure 112015126889396-pct00008
시험예 3 : 아쥬반트 유발 관절염 래트의 뒷다리 하중차에 대한 억제 효과
본 모델은 염증성 동통을 검토하는 모델이다. 자성 Lewis 래트 (닛폰 찰스 리버사) 의 오른쪽 뒷다리 발바닥에 10 ㎎/㎖ 가 되도록 유동 파라핀으로 현탁한 결핵 사균 H37Ra (DIFCO 사) 50 ㎕ 를 피하 투여하였다. 다음날에 용매 또는 피험약을 경구 투여하였다. 1 혹은 2 시간 후에 좌우 뒷다리의 하중차를 Incapacitance Tester (Linton Instrumentation 사) 를 사용하여 계측하였다. 용매군과 피험약군의 유의차 검정은 Student's t-test 혹은 Dunnett 다중 비교 검정을 이용하여 군간 비교로 실시하였다. 각 검정에 있어서 p ＜ 0.05 일 때에 유의차가 있다고 판단하였다.
본 발명에 있어서의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의, 아쥬반트 유발 관절염 래트 시험에 있어서의 유효성을 하기 표에 나타낸다. 실시예 화합물 Ex10, Ex11, Ex14 및 Ex18 은, 각각 하기 표에 나타내는 용량으로 유의한 작용을 나타냈다.
Figure 112015126889396-pct00009
시험예 4 : 모노요오드아세테이트 유발 변형성 관절증 모델에 있어서의 뒷다리 하중차에 대한 억제 효과
본 모델은 변형성 관절증의 모델이 되었으며, 본 모델을 사용하여 변형성 관절증성 동통에 관한 작용을 평가할 수 있다. 본 시험은 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2010 년, vol.334, p.955 ∼ 963 에 기초하여 실시하였다. 이소플루란 마취하에서, 웅성 SD 래트 (닛폰 찰스 리버사) 의 오른쪽 슬관절강 내에 모노요오드아세테이트 (이하, MIA 라고 한다) (Sigma-Aldrich 사) 용액을 1 ㎎/site 단회 투여하였다. MIA 는 생리 식염수에 용해하여 27 게이지 0.5 인치 바늘을 사용하여 50 ㎕ 투여하였다. MIA 투여 3 주일 후에 용매 또는 피험약을 경구 투여하였다. 1 혹은 2 시간 후에 좌우 뒷다리의 하중차를 Incapacitance Tester (Linton Instrumentation 사) 를 사용하여 계측하였다. 용매군과 피험약군의 유의차 검정은 Student's t-test 혹은 Dunnett 다중 비교 검정을 이용하여 군간 비교로 실시하였다. 각 검정에 있어서 p ＜ 0.05 일 때에 유의차가 있다고 판단하였다.
본 발명에 있어서의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 모노요오드아세테이트 유발 변형성 관절증 모델에 대한 유효성을 하기 표에 나타낸다. 실시예 화합물 Ex10, Ex11, Ex14 및 Ex18 은, 각각 하기 표에 나타내는 용량으로 유의한 작용을 나타냈다.
Figure 112015126889396-pct00010
시험예 5 : 레세르핀 유발 근통 모델에 있어서의 압통 임계값에 대한 효과
본 모델은 섬유근 통증 병태를 본뜬 모델이다. 본 시험은, Pain, 2009 년, vol.146, p26 ∼ 33 의 기재에 기초하여 실시하였다. 웅성 SD 래트 (닛폰 SLC 사) 에 레세르핀 (1 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 3 일간 피하 투여하였다. 5 일 후에 용매 또는 피험약을 경구 투여하였다. 2 시간 후에 장딴지 복근에서 Randall-Selitto 기기 (무로마치 기계사) 를 사용하여 압통 임계값을 계측하였다. 용매군과 피험약 투여군의 유의차 검정은 Student's t-test 혹은 Dunnett 다중 비교 검정을 이용하여 군간 비교로 실시하였다. 여기에서, 레세르핀을 투여하지 않은 정상 래트에 용매를 투여한 값을 100 ％, 용매를 투여한 레세르핀군의 값을 0 ％ 로 하였다. 각 검정에 있어서 p ＜ 0.05 일 때에 유의차가 있는 것으로 판단하였다.
그 결과, 본 발명에 있어서의 대표적인 실시예 화합물 10 (Ex10) 은, 1 ㎎/㎏ 의 투여에서는 50 ％ 를 초과한 개선율을 나타냈다. 이것은 유의한 작용이었다.
시험예 6 : 미주 신경 절제 래트에 있어서의 압통 임계값에 대한 작용
본 모델은, 섬유근 통증형의 증상을 나타내는 모델이라는 것이 보고되어 있다. 본 모델은 Neuroscience, 2009 년, vol.164, p.1252 ∼ 1262 에 기초하여 제작하였다. 웅성 SD 래트 (닛폰 SLC 사) 를 솜노펜틸 (Somnopentyl) 로 마취하고, 검상 돌기 부근의 털을 깎았다. 검상 돌기로부터 꼬리 부분측으로 정중선을 따라 절개하였다. 횡격막하에서 위, 식도를 노출시키고, 식도의 양측에 있는 미주 신경을 절제하였다. 근육, 피부를 순서대로 봉합하였다. 수술 후 1 ∼ 3 주일 후 압통 임계값의 저하를 확인하였다. 용매 또는 피험약을 경구 투여하고, 2 시간 후에 장딴지 복근에서 Randall-Selitto 기기 (무로마치 기계사) 를 사용하여 압통 임계값을 계측하였다. 용매군과 피험약군의 유의차 검정은 Student's t-test 혹은 Dunnett 다중 비교 검정을 이용하여 군간 비교로 실시하였다. 각 검정에 있어서 p ＜ 0.05 일 때에 유의차가 있는 것으로 판단하였다.
본 발명에 있어서의 몇 가지의 대표적인 실시예 화합물의 유효성을 의사 (擬似) 수술군에 용매를 투여한 군의 값을 100 ％, 수술군에 용매를 투여한 군의 값을 0 ％ 로 한 개선율로 하기 표에 나타낸다. 실시예의 화합물 Ex10, Ex14, Ex15 및 Ex18 은, 각각 하기 표에 나타내는 용량으로 유의한 작용을 나타냈다.
Figure 112015126889396-pct00011
상기 시험의 결과, 몇 가지의 대표적인 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염이, IK1 채널 개구 활성을 나타내는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명 화합물은 IK1 채널 개구 활성, 즉, IK1 채널 활성화 작용을 갖는 것이 나타났다.
또, 상기 시험의 결과, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염은, 래트 결장 확장 자극에 대한 복통에 대한 효과, 아쥬반트 유발 관절염 래트의 뒷다리 하중차에 대한 억제 효과, 모노요오드아세테이트 유발 변형성 관절증 모델에 있어서의 뒷다리 하중차에 대한 억제 효과, 레세르핀 유발 근통 모델에 있어서의 압통 임계값에 대한 효과, 및 미주 신경 절제 래트에 있어서의 압통 임계값, 의 점에 있어서 유효성을 나타냈다. 따라서, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염은, 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 등의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 여기에서, 내장통은, 어느 양태에서는 IBS 증상 (복통) 이다. 또, 변형성 관절증성 동통이란, 변형성 관절증에 의한 동통이다.
또한, 상기 시험의 결과로부터, IK1 채널 활성화제가 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 또는 섬유근 통증 등의 예방 및/또는 치료에도 사용할 수 있는 것이 발견되었다.
식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여 통상적으로 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 눈 연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제 (貼付劑), 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 (糖衣) 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 EtOH 를 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 EtOH 와 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 함유해도 된다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
외용제로는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 눈 연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 공지된 부형제나, 추가로, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송 (吹送) 을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수 회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.
통상적으로 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 ∼ 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 10 ㎎/㎏ 가 적당하고, 이것을 1 회로 혹은 2 회 ∼ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중당 약 0.0001 ∼ 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 ∼ 복수 회로 나누어 투여한다. 또, 경점막제로는, 체중당 약 0.001 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 ∼ 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 ∼ 100 중량％, 어느 양태로서는 0.01 ∼ 50 중량％ 의 유효 성분인 1 종 또는 그 이상의 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그 염을 함유한다.
식 (Ⅰ) 의 화합물은, 전술한 식 (Ⅰ) 의 화합물이 유효성을 나타낼 것으로 생각되는 질환의 여러 가지의 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제라 하더라도 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은, 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또, 원료 화합물의 제조법을 제조예에, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조법을 실시예에 각각 나타낸다. 또, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내어지는 구체적인 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 식 (Ⅰ) 의 화합물은 이들의 제조법의 조합, 혹은 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또, 실시예, 제조예, 하기 표 중 및 명세서 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
AIBN : 2,2'-아조비스이소부티로니트릴, brine : 포화 식염수, BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, CHAPS : 3-[(3-콜아미드프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트, DCE : 디클로로에탄, DCM : 디클로로메탄, DIPEA : 디이소프로필에틸아민, DME : 1,2-디메톡시에탄, DMF : N,N-디메틸포름아미드, DMSO : 디메틸술폭사이드, DPPF : 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, Et2O : 디에틸에테르, EtOAc : 아세트산에틸, EtOH : 에탄올, HBSS : 행크스 평형염액, Hepes : 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산, Hepes-NaOH (pH 7.4) : NaOH 를 사용하여 pH 를 7.4 로 조정한 Hepes 수용액, KOBut : 칼륨 tert-부톡시드, MED : 최소 유효량, MeOH : 메탄올, MgSO4 : 무수 황산마그네슘, Na2SO4 : 무수 황산나트륨, NaOBut : 나트륨 tert-부톡시드, Pd(OAc)2 : 아세트산팔라듐(Ⅱ), Pd2dba3 : 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), Pd(PPh3)4 : 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), P(But)3 : 트리-tert-부틸포스핀, PPh3 : 트리페닐포스핀, nBuLi : 노말 부틸리튬, TEA : 트리에틸아민, THF : 테트라하이드로푸란, 실리카겔 칼럼 : 실리카겔 칼럼 크로마토그래피.
-OMs : 메탄술포닐옥시, -OTs :p-톨루엔술포닐옥시.
No.: 번호, Pr : 제조예 화합물 번호, Ex : 실시예 화합물 번호, Ref : 참고로 한 실시예 또는 제조예 (예를 들어, 하기 표에서 Ex15 의 Ref 의 란에 Ex10 이라고 기재되어 있는 경우에는, 실시예 화합물 15 (Ex15) 가 실시예 화합물 10 (Ex10) 의 문장 실시예에 기재된 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있는 것을 나타낸다.), Dat : 물리 화학 데이터, Str : 화학 구조식, Inf : 광학 활성의 정보, 및 화합물의 염의 정보를 나타낸다 (Chiral 은 광학 활성체인 것을 나타낸다. 염에 관해서 특별히 기재가 없는 경우에는, 프리체인 것을 나타낸다. 또, 예를 들어 표 중에서 HCl 이라고 기재가 있는 경우에는 일염산염인 것을 나타낸다.).
NMR (CDCl3) : CDCl3 용매 중에서 측정한 1H-NMR 의 케미컬 시프트 δ 값, NMR (DMSO-d6) : DMSO-d6 용매 중에서 측정한 1H-NMR 의 케미컬 시프트 δ 값, NMR (DMSO-d6+D2O) : DMSO-d6 에 D2O 를 첨가하여 측정한 1H-NMR 의 케미컬 시프트 δ 값.
EI : EI-MS 로 측정한 m/z 값, ESI : ESI-MS 로 측정한 m/z 값, APCI : APCI-MS 로 측정한 m/z 값, APCI/ESI : APCI 와 ESI 를 동시에 측정한 m/z 값. 또한, ESI 등의 접미사에 ＋ 또는 － 가 있는 경우, ＋ 는 포지티브 이온 모드, － 는 네거티브 이온 모드에서 측정한 MS 값을 의미한다.
또, 편의상, 농도 ㏖/ℓ 를 M 이라고 표기한다. 예를 들어, 1 M NaOH 수용액은 1 ㏖/ℓ 의 NaOH 수용액인 것을 의미한다.
분말 X 선 회절은, RINT-TTRII (RIGAKU 사) 를 사용하여, 관구 (管球) : Cu, 관 전류 : 300 ㎃, 관 전압 : 50 ㎸, 샘플링 폭 : 0.020°, 주사 속도 : 4°/min, 파장 : 1.54056 Å, 측정 회절각 범위 (2θ) : 2.5 ∼ 40°의 조건에서 측정하였다.
각 결정은 각각 분말 X 선 회절 패턴으로 특징지어지지만, 분말 X 선 회절은 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 결정 격자 간격이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 바뀔 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안 된다.
제조예 1
6-클로로-1-벤조티오펜 (6.00 g) 및 THF (180 ㎖) 의 혼합물에, -78 ℃ 에서 nBuLi 의 헥산 용액 (1.59 M, 33.6 ㎖) 을 적하하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 로 승온하여 5 분간 교반한 후, -40 ℃ 에서 요오드메탄 (10.1 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온하고, 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하에 농축하여 6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜 (6.41 g) 을 얻었다.
제조예 2
6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜 (6.40 g), 클로로포름 (100 ㎖) 및 브롬 (5.88 g) 의 혼합물을 실온에서 18 시간 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 유기층을 물, 10 ％ Na2S2O3 수용액, 이어서 brine 으로 순서대로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 3-브로모-6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜 (8.50 g) 을 얻었다.
제조예 3
6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜 (1.57 g), 아세트산 (8 ㎖) 및 N-브로모숙신산이미드 (1.58 g) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 포화 Na2S2O3 수용액, 포화 Na2CO3 수용액, 물, 이어서 brine 으로 순서대로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 3-브로모-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜 (1.94 g) 을 얻었다.
제조예 4
6-클로로-5-플루오로-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (10.0 g) 과 THF (100 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하에서 보란-황화디메틸 착물 (12.4 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 또한, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간, 이어서 디옥산 (50 ㎖) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 빙랭한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, (6-클로로-5-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)메탄올 (3.83 g) 을 얻었다.
제조예 5
(6-클로로-5-플루오로-1-벤조티오펜-2-일)메탄올 (5.94 g) 을 DCM (59 ㎖) 에 용해시키고, 빙랭하에서 염화티오닐 (4.89 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염화티오닐 (1.63 g) 을 추가로 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 EtOAc 를 첨가하고, 유기층을 포화 중조수, 이어서 brine 으로 순서대로 세정하고, MgSO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 6-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로-1-벤조티오펜 (4.93 g) 을 얻었다.
제조예 6
6-클로로-2-(클로로메틸)-5-플루오로-1-벤조티오펜 (4.93 g) 과 THF (47 ㎖) 의 혼합물을, 수소화리튬알루미늄 (1.19 g) 과 THF (30 ㎖) 의 혼합물에 빙랭하에서 첨가하고, 빙랭하에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 빙랭하에서 물 (1.2 ㎖), 15 ％ NaOH 수용액 (1.2 ㎖), 이어서 물 (3.6 ㎖) 을 순서대로 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 분리하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜 (4.02 g) 을 얻었다.
제조예 7
4-클로로-2,5-디플루오로벤즈알데히드 (21.1 g), 로다닌 (16.7 g), 아세트산나트륨 (39.2 g) 및 아세트산 (68 ㎖) 의 혼합물을 4 시간 가열 환류하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 3 시간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 감압하에 건조시켰다 (34.1 g). 얻어진 것 (34.1 g) 에 NaOH (31.7 g) 의 물 (284 ㎖) 용액을 첨가하고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 농염산 (66 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하였다 (29.3 g). 얻어진 것 (29.3 g) 과 DMSO (293 ㎖) 및 KOBut (26.2 g) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 포화 시트르산수 (450 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 석출물을 여과 채취하고, 물로 세정 후, 감압하 건조시켜 6-클로로-5-플루오로-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (21.9 g) 을 얻었다.
제조예 8
6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (2.17 g), 구리 (0.25 g) 및 퀴놀린 (8 ㎖) 의 혼합물을 200 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하였다. 유기층을 1 M 염산, 이어서 brine 으로 순서대로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜 (1.62 g) 을 얻었다.
제조예 9
6-클로로-1-벤조티오펜 (7.20 g) 및 THF (216 ㎖) 의 혼합물에, -78 ℃ 에서 nBuLi 의 헥산 용액 (2.76 M ; 18.6 ㎖) 을 적하하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃ 로 승온하여 5 분간 교반한 후, -40 ℃ 에서 N-플루오로벤젠술폰이미드 (21.5 g) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 승온시키고, 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 6-클로로-2-플루오로-1-벤조티오펜 (3.12 g) 을 얻었다.
제조예 10
아르곤 분위기하에서, 3-브로모-6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜 (8.48 g), 붕산트리이소프로필 (11.0 g) 및 THF (148 ㎖) 의 혼합물에, -78 ℃ 에서 nBuLi 의 헥산 용액 (1.59 M ; 36.7 ㎖) 을 적하하고, -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을, 실온까지 승온하여 1 시간 교반한 후, 실온에서 1 M 염산을 첨가하여 30 분간 교반하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 석출물을 여과 채취하였다. 여과 채취한 것을 감압하 건조시켜, (6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)보론산 (1.47 g) 을 얻었다.
제조예 11
아르곤 분위기하에서, 6-클로로-2-플루오로-1-벤조티오펜 (3.11 g) 및 THF (62 ㎖) 의 혼합물에, -78 ℃ 에서 nBuLi 의 헥산 용액 (2.76 M ; 9.1 ㎖) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 40 분간에 걸쳐 -50 ℃ 까지 승온한 후, 붕산트리이소프로필 (6.27 g) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 12 시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 1 M 염산을 첨가하여 15 분간 교반하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 EtOAc 와 헥산의 혼합 용매를 첨가하고, 발생된 석출물을 여과 채취하였다. 여과 채취한 것을 감압하에 건조시켜, (6-클로로-2-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)보론산 (2.81 g) 을 얻었다.
제조예 12
아르곤 분위기하에서, 1-브로모-2-클로로-5-플루오로-4-메틸벤젠 (8.10 g) 및 THF (55 ㎖) 의 혼합물에, -10 ℃ 에서 이소프로필마그네슘클로라이드의 THF 용액 (2.0 M ; 27.2 ㎖) 을 적하하고, -10 ℃ 에서 45 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, -75 ℃ 에서 요오드 (18.4 g) 및 THF (26 ㎖) 의 혼합물을 적하하고, -75 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 -75 ℃ 에서 포화 Na2S2O3 수용액을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 실온에서 포화 중조수를 첨가한 후, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하여 1-클로로-4-플루오로-2-요오드-5-메틸벤젠 (9.71 g) 을 얻었다.
제조예 13
1-클로로-4-플루오로-2-요오드-5-메틸벤젠 (9.71 g) 및 DMF (120 ㎖) 의 혼합물에, 실온에서 디플루오로(플루오로술포닐)아세트산메틸에스테르 (18.2 ㎖) 및 요오드화구리 (2.74 g) 를 첨가하고, 아르곤 분위기하에서, 95 ℃ 에서 3 시간 반 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에, EtOAc 를 첨가하여 교반 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 여과 분리하였다. 여과액에 물을 첨가한 후, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 1-클로로-4-플루오로-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (5.64 g) 을 얻었다.
제조예 14
1-클로로-4-플루오로-5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (5.64 g) 및 사염화탄소 (85 ㎖) 의 혼합물에, 실온에서 N-브로모숙신산이미드 (5.19 g), AIBN (218 ㎎) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭하고, N-브로모숙신산이미드 (5.19 g), AIBN (218 ㎎) 을 추가하고, 80 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 포화 중조수, 포화 Na2S2O3 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산) 으로 정제하여, 1-(브로모메틸)-5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.08 g) 을 얻었다.
제조예 15
1-(브로모메틸)-5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (3.08 g) 과 아세토니트릴 (31 ㎖) 의 혼합물에, 4-메틸모르폴린 4-옥사이드 (2.47 g) 를 첨가하고, 수욕하에서 1 시간, 추가로 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙랭하에서 포화 염화암모늄수를 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-클로로-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (1.32 g) 를 얻었다.
제조예 16
5-브로모-2-플루오로벤조산메틸에스테르 (5.00 g), (2S)-모르폴린-2-일메탄올 (3.39 g), DIPEA (4.16 g) 및 DMSO (25 ㎖) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 36 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 와 Et2O 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 brine 으로 순서대로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-브로모-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (4.69 g) 를 얻었다.
제조예 17
5-브로모-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (3.08 g), DCM (46 ㎖) 및 TEA (2.83 g) 의 혼합물에, 실온에서 염화메탄술포닐 (2.35 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물과 DMSO (15 ㎖) 및 시클로부틸아민 (6.63 g) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 와 Et2O 의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 brine 으로 순서대로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-브로모-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산메틸에스테르 (1.96 g) 를 얻었다.
제조예 18
(4-[4-브로모-2-(메톡시카르보닐)페닐]-1,4-디아제판-1-카르복실산 tert-부틸) (3.00 g), MeOH (10 ㎖), 및 염화수소의 디옥산 용액 (4 M ; 10 ㎖) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 포화 중조수를 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하여 5-브로모-2-(1,4-디아제판-1-일)벤조산메틸에스테르 (1.96 g) 를 얻었다.
제조예 19
5-브로모-2-(1,4-디아제판-1-일)벤조산메틸에스테르 (950 ㎎) 에, DCE (19 ㎖), 아세트산 (364 ㎎), 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (1.93 g) 을 순서대로 혼합하고, 아세트알데히드 (401 ㎎) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고 10 분간 격렬하게 교반한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-브로모-2-(4-에틸-1,4-디아제판-1-일)벤조산메틸에스테르 (624 ㎎) 를 얻었다.
제조예 21
(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)보론산 (598 ㎎), 5-브로모-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (577 ㎎), Pd(PPh3)4 (202 ㎎), DME (11.5 ㎖) 및 2 M Na2CO3 수용액 (2.6 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 분위기하 80 ℃ 에서 5 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물을 EtOAc 와 Et2O 의 혼합 용매를 사용하여 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (750 ㎎) 를 얻었다.
제조예 21-1
(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)보론산 (2.40 g), 5-브로모-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (2.50 g), Pd(PPh3)4 (875 ㎎), DME (50 ㎖) 및 2 M Na2CO3 수용액 (11.4 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 분위기하 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (3.18 g) 를 얻었다.
제조예 22
아르곤 분위기하에서, 5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (740 ㎎), DCM (14.8 ㎖) 및 TEA (0.69 ㎖) 의 혼합물에, 빙랭하에서 염화메탄술포닐 (0.28 ㎖) 을 첨가하고, 실온으로 승온하여 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (791 ㎎) 를 얻었다.
제조예 22-1
5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (3.18 g), DCM (32 ㎖) 및 TEA (2.24 g) 의 혼합물에, 빙랭하에서 염화메탄술포닐 (1.86 g) 을 첨가하고, 동일 온도에서 1.5 시간 교반하였다. 빙랭하에서 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하여 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (3.58 g) 를 얻었다.
실시예 1
(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)보론산 (1.02 g), 5-브로모-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산메틸에스테르 (898 ㎎), Pd(PPh3)4 (271 ㎎), DME (29 ㎖) 및 2 M Na2CO3 수용액 (4.7 ㎖) 의 혼합물을 아르곤 분위기하 100 ℃ 에서 18 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산메틸에스테르 (970 ㎎) 를 얻었다.
실시예 10
5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산메틸에스테르 (950 ㎎), 1 M NaOH 수용액 (9.5 ㎖) 및 EtOH (10 ㎖) 의 혼합물을, 50 ℃ 에서 12 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물을 1 M 염산으로 중화시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을, 옥타데실 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 0.001 M 염산/디옥산) 으로 정제하였다. 용출 획분을 감압하에 농축시킨 후, EtOH 와 혼합하고, 1 M 염산 (1.8 ㎖) 을 첨가하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH 로 세정하여, 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산일염산염 (830 ㎎) 을 얻었다.
실시예 25
5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(2S)-2-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}모르폴린-4-일]벤조산메틸에스테르 (1.00 g), DMSO (10 ㎖) 및 시클로부틸아민 (1.35 g) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 12 시간 교반한 후, 80 ℃ 에서 추가로 12 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산메틸에스테르 (845 ㎎) 를 얻었다.
실시예 30
5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(3S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일]벤조산메틸에스테르 (293 ㎎), DCM (5 ㎖) 및 TEA (207 ㎎) 의 혼합물에, 실온에서 염화메탄술포닐 (178 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 실온에서 반응 혼합물에 포화 중조수를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물과 DMSO (4 ㎖) 및 1-아미노-2-메틸-2-프로판올 (610 ㎎) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 18 시간 교반한 후, 80 ℃ 에서 추가로 6 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 brine 으로 세정하고, Na2SO4 로 건조 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 헥산/EtOAc) 으로 정제하여, 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-[(3R)-3-{[(2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노]메틸}피페리딘-1-일]벤조산메틸에스테르 (114 ㎎) 를 얻었다.
실시예 31
아르곤 분위기하에서, 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산메틸에스테르 (2.05 g), 1 M NaOH 수용액 (6.0 ㎖) 및 MeOH (15 ㎖) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 19 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 반응 혼합물에 1 M 염산 (6.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (용출 용매 : 클로로포름/MeOH) 으로 정제하였다. 정제물을 디옥산/H2O (40 ㎖/2 ㎖) 와 혼합하고, 47 ％ 브롬화수소산 수용액 (0.70 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 13 시간 교반하였다. 실온까지 방랭한 후, 석출물을 여과 채취하여, 5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산일브롬화수소산염 (1.65 g) 을 얻었다.
상기 제조예 혹은 실시예의 방법과 동일하게 하여, 하기 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure 112015126889396-pct00012
Figure 112015126889396-pct00013
Figure 112015126889396-pct00014
Figure 112015126889396-pct00015
Figure 112015126889396-pct00016
Figure 112015126889396-pct00017
Figure 112015126889396-pct00018
Figure 112015126889396-pct00019
Figure 112015126889396-pct00020
Figure 112015126889396-pct00021
Figure 112015126889396-pct00022
Figure 112015126889396-pct00023
Figure 112015126889396-pct00024
Figure 112015126889396-pct00025
Figure 112015126889396-pct00026
Figure 112015126889396-pct00027
Figure 112015126889396-pct00028
Figure 112015126889396-pct00029
Figure 112015126889396-pct00030
Figure 112015126889396-pct00031
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물은, IK1 채널 활성화 작용을 가져, 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증 등의 예방 및/또는 치료약으로서 사용할 수 있다.
또, 본 발명에 의해 얻어진 지견에 의해, IK1 채널 활성화제는, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 또는 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료약으로서도 사용할 수 있다.

Claims (20)

  1. 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112020125796118-pct00032

    (식 중,
    X 는, -O-, -CH2-, -NH- 또는 -N(C1-6 알킬)-,
    n 은, 1 내지 3 의 정수,
    R1 은, -H, 할로겐 또는 C1-6 알킬,
    R2 및 R3 은, 각각 동일 또는 서로 상이하고, -H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 할로 C1-6 알킬,
    R4 는, -H 또는 -Lk-NH-R0,
    Lk 는, C1-6 알킬렌 또는 결합,
    R0 은, C1-6 알킬, -C1-6 알킬렌-OH 또는 C3-10 시클로알킬,
    여기에서, R4 가 -H 인 경우, X 는 -N(C1-6 알킬)- 이고,
    R5 는, -H 또는 C1-6 알킬이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    R4 가 -Lk-NH-R0 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X 가 -O- 또는 -CH2- 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    n 이 2 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Lk 가 -CH2- 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R5 가 -H 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R0 이 C4 알킬, -C4 알킬렌-OH 또는 C3-8 시클로알킬인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 C1-6 알킬이고, R2 가 -H 이고, R3 이 할로겐이고, R4 가 -Lk-NH-R0 이고, Lk 가 -CH2- 이고, R0 이 C3-8 시클로알킬이고, R5 가 -H 이고, X 가 -O- 이고, n 이 2 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 C1-6 알킬이고, R2 가 할로겐이고, R3 이 할로겐이고, R4 가 -Lk-NH-R0 이고, Lk 가 -CH2- 이고, R0 이 C3-8 시클로알킬이고, R5 가 -H 이고, X 가 -O- 이고, n 이 2 인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 7 항에 있어서,
    하기의 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산,
    5-(6-클로로-2-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산,
    2-{(3R)-3-[(tert-부틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}-5-[6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-3-일]벤조산,
    5-[5-클로로-6-(트리플루오로메틸)-1-벤조티오펜-3-일]-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산,
    및
    5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산.
  11. 제 10 항에 있어서,
    5-(6-클로로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산 또는 그 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 10 항에 있어서,
    5-(6-클로로-5-플루오로-2-메틸-1-벤조티오펜-3-일)-2-{(2R)-2-[(시클로부틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}벤조산 또는 그 염인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 10 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물로서,
    내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 및 섬유근 통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방용 혹은 치료용 의약 조성물인 의약 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 의약 조성물이 중간 컨덕턴스 칼슘 활성화 칼륨 채널 활성화제인 의약 조성물.
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 있어서,
    내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 및 섬유근 통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료용 의약 조성물의 제조를 위해 사용되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 및 섬유근 통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료를 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    화합물 또는 그 염의 유효량을 대상에 투여하는 것으로 이루어지는 내장통, 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 및 섬유근 통증으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환의 예방 혹은 치료 방법에서 사용되는, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 10 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 중간 컨덕턴스 칼슘 활성화 칼륨 채널 활성화제를 유효 성분으로 하는 염증성 동통, 변형성 관절증성 동통, 신경 장애성 동통 및 섬유근 통증의 예방 및/또는 치료약.
  20. 삭제
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