KR102105533B1 - Amide derivative compound - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일측면은 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 일측면은 단백질분해효소 활성 수용체-2 저해제로 작용하는 조성물에 관한 것이고, 일측면에서 식품 조성물, 화장료 조성물 또는 약학 조성물에 관한 것이다.One aspect of the present invention relates to an amide derivative compound or a benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound, a prodrug thereof, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof will be. Another aspect of the invention relates to a composition that acts as a protease active receptor-2 inhibitor, and in one aspect to a food composition, cosmetic composition or pharmaceutical composition.

Description

아마이드 유도체 화합물 {AMIDE DERIVATIVE COMPOUND}Amide derivative compound {AMIDE DERIVATIVE COMPOUND}

본 명세서에 개시된 기술은 아마이드 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물에 관한 것이다. The technology disclosed herein relates to an amide derivative compound, its prodrug, its isomer, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate thereof.

멜라닌은 표피층에서 자외선을 차단하여 진피 아래 피부 기관을 보호하고, 생체 자유 라디칼을 흡수함으로써 피부를 보호하는 역할을 한다. 또한 멜라닌은 피부의 색깔을 결정하는 주요 인자이므로, 과잉으로 존재하는 경우 기미, 주근깨, 점 등 피부 색소 침착의 원인이기도 하다.Melanin protects the skin organs under the dermis by blocking ultraviolet rays in the epidermal layer and protects the skin by absorbing bio-free radicals. In addition, melanin is a major factor in determining the color of the skin, and if it is present in excess, it is also a cause of skin pigmentation such as spots, freckles, and spots.

멜라닌은 피부의 기저층에 존재하는 멜라노사이트에서 만들어지는데, 자외선이나 염증 등의 자극에 의해서 생성이 촉진된다고 알려져 있다. 따라서 외부 자극을 줄이고 신호 전달을 차단하거나, 멜라닌 생성 효소인 티로시나제의 합성 억제 또는 활성 저해를 통해 멜라닌의 생성을 감소시킬 수 있다. Melanin is made from melanocytes present in the base layer of the skin, and is known to promote production by irritation such as ultraviolet rays or inflammation. Therefore, it is possible to reduce external stimulation, block signal transmission, or reduce the production of melanin by inhibiting or inhibiting the synthesis or activity of the melanin-producing enzyme tyrosinase.

현재 코지산, 하이드로퀴논, 알부틴, 아젤라익산, 알로에신, 4-부틸레소시놀, 레스베라트롤, 세라마이드, 스핑고신-1-인산, 스핑고실포스포릴콜린 등이 티로시나제의 분해를 촉진하거나 당화를 조절하여 멜라닌 생성을 조절할 수 있다고 알려져 있다. 그러나 이들은 만족스럽지 않은 미백 효과, 낮은 안정성, 피부 자극 때문에 그 활용도가 높지 않다. Currently, kojic acid, hydroquinone, arbutin, azelaic acid, aloesine, 4-butylresorcinol, resveratrol, ceramide, sphingosine-1-phosphoric acid, sphingosylphosphorylcholine, etc. can promote the degradation of tyrosinase or regulate glycosylation. It is known that it can regulate melanin production. However, they are not highly utilized due to unsatisfactory whitening effect, low stability, and skin irritation.

최근, 단백질분해효소 활성 수용체-2(Proteinase-Activated Receptor-2: PAR-2)가 항소양증 즉, 아토피성 피부염, 두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 등과 같은 질환뿐만 아니라, 멜라닌 생성을 억제하며 이를 통하여 우수한 미백효능을 가질 수 있음 보고되었다. 따라서 우수한 PAR-2 억제제는 미백 효과, 항소양 효과 및 염증효과를 가지면서도 부작용이 적은 물질로 개발이 가능하다.In recent years, protease-activated receptor-2 (Proteinase-Activated Receptor-2: PAR-2) inhibits melanin production, as well as diseases such as atopic dermatitis, hives, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, etc. Through this, it has been reported that it can have excellent whitening efficacy. Therefore, an excellent PAR-2 inhibitor can be developed as a substance that has a whitening effect, an anti-pruritic effect, and an inflammatory effect while having few side effects.

Ardhaoui et al, "Effect of acyl donor chain length and substitutions patterns on the enzymatic acylation of flavonoids", Journal of Biotechnology 110(2004), pp265-271Ardhaoui et al, "Effect of acyl donor chain length and substitutions patterns on the enzymatic acylation of flavonoids", Journal of Biotechnology 110 (2004), pp265-271

본 발명의 일측면은 아마이드 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 제공하고자 한다. One aspect of the present invention is to provide an amide derivative compound, its prodrug, its isomer, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate thereof.

본 발명의 다른 일측면은 벤조 [c][1,2] 싸이아진(benzo [c][1,2] thiazine) 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 제공하고자 한다. Another aspect of the present invention is a benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound, a prodrug thereof, an isomer thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof , To provide hydrates or solvates thereof.

본 발명의 또 다른 일측면은 단백질분해효소 활성 수용체-2 저해제(Proteinase-Activated Receptor-2 inhibitor)용 조성물을 제공하고, 일측면에서는 미백 및 피부 아토피, 염증 예방 또는 치료용인 조성물을 제공하고자 한다. Another aspect of the present invention is to provide a composition for a protease-activated receptor-2 inhibitor (Proteinase-Activated Receptor-2 inhibitor), and in one aspect, to provide a composition for preventing or treating whitening and skin atopy, inflammation.

본 발명의 일 실시예는 하기 화학식 1로 나타내는 아마이드 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.One embodiment of the present invention provides an amide derivative compound represented by the following Chemical Formula 1, a prodrug, isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112013093853545-pat00001
Figure 112013093853545-pat00001

상기 화학식 1에서, In Chemical Formula 1,

R1은 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;R 1 is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;

R2는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 1-나프틸, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 2-프로필페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-싸이오메틸, 4-다이아미노페닐, 3-아세톡시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸에틸, 2-싸이오메틸페닐, 4-다이메틸아미노페닐, 2-클로로페닐, 3-아세틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-벤조산메틸, 및 2-벤조산-1-일로 이루어진 군에서 선택되고,R 2 is 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-biphenyl, 4 -Methoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 2-propylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-thiomethyl, 4-diaminophenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4 -Hydroxyphenyl, 1-naphthylethyl, 2-thiomethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-chlorophenyl, 3-acetylphenyl, 2-methoxyphenyl, methyl 2-benzoate, and 2-benzoic acid- Selected from the group consisting of 1-day,

A는 치환 또는 비치환의 탄소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 원자를 포함한 5원 또는 6원 방향족 고리이고;A is a 5- or 6-membered aromatic ring containing an atom selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbon, nitrogen, and sulfur;

B는 치환 또는 비치환의 질소 또는 산소이다.B is substituted or unsubstituted nitrogen or oxygen.

본 발명의 다른 실시예는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물인 아마이드 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다.Another embodiment of the present invention provides an amide derivative compound, a prodrug, isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, which is a benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound.

본 발명의 또 다른 실시예는 단백질분해효소 활성 수용체-2의 작용을 억제하는 아마이드 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 화장료 조성물 또는 약학 조성물을 제공한다. Another embodiment of the present invention is a amide derivative compound that inhibits the action of protease-activated receptor-2, a cosmetic composition comprising a prodrug, isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or Provided are pharmaceutical compositions.

본 발명의 일측면에 따른 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물은 단백질분해효소 활성 수용체-2 저해제로 작용할 수 있다. 따라서 본 발명의 일측면에 따른 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물은 단백질분해효소 활성 수용체-2 매개 질환의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. 본 발명의 일측면에 따른 화합물들은 항소양증, 미백 및 염증 등의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다. An amide derivative compound or a benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound, a prodrug thereof, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate thereof according to an aspect of the present invention It can act as a protease active receptor-2 inhibitor. Accordingly, an amide derivative compound or a benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound according to an aspect of the present invention, a prodrug thereof, an isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof Can be used for the prevention or treatment of protease-activated receptor-2 mediated diseases. The compounds according to one aspect of the present invention may be used for the prevention or treatment of anti-pruritic, whitening and inflammation.

본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 몸 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의의 개념이다.In the present specification, the term “skin” refers to a tissue that covers the body surface of an animal, and is the broadest concept including the scalp and hair, as well as tissue that covers a body surface such as a face or body.

본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 탄화수소 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 30개의 탄소 원자("C1 내지 C30 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 3 내지 25개의 탄소 원자("C3 내지 C25 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 5 내지 15개의 탄소 원자("C5 내지 C15 알킬")를 가질 수 있다."Alkyl" as used herein refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group. Hydrocarbon groups can be straight or branched. In one aspect of the invention "alkyl" may have 1 to 30 carbon atoms ("C 1 to C 30 alkyl"), and in another aspect 3 to 25 carbon atoms ("C 3 to C 25 alkyl") ), And in another aspect, may have 5 to 15 carbon atoms (“C 5 to C 15 alkyl”).

본 명세서에서 "시클로알킬"은 고리형 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 본 발명의 일측면에서 "시클로알킬"은 3 내지 30개의 탄소 원자("C3 내지 C30 시클로알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 3 내지 25개의 탄소 원자("C3 내지 C25 시클로알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 5 내지 15개의 탄소 원자("C5 내지 C15 시클로알킬")를 가질 수 있다.“Cycloalkyl” as used herein refers to a cyclic saturated aliphatic hydrocarbon group. In one aspect of the invention "cycloalkyl" may have 3 to 30 carbon atoms ("C 3 to C 30 cycloalkyl"), and in another aspect 3 to 25 carbon atoms ("C 3 to C 25 Cycloalkyl "), and in another aspect, 5 to 15 carbon atoms (" C 5 to C 15 cycloalkyl ").

본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 분자의 형태가 상이한 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성질체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함할 수 있다.“Isomers” as used herein are particularly optical isomers (eg, essentially pure enantiomers, essentially pure diastereomers or mixtures thereof, as well as conformational isomers) isomers (ie, isomers of different molecular form), positional isomers (especially tautomers) or geometric isomers (eg, cis-trans isomers).

본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용되는 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체의 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 일측면에서 약 95% 이상, 다른 일측면에서 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 또 다른 일측면에서 약 99% 이상, 또 다른 일측면에서 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.As used herein, “essentially pure”, when used in connection with, for example, enantiomers or diastereomers, contains at least about 90% specific compounds that can be exemplified as enantiomers or diastereomers, and about 95% in one aspect. Above, it means that at least about 97% or at least about 98% at one side, at least about 99% at another side, and at least about 99.5% (w / w) at another side.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용될 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인을 받거나, 또는 약전(pharmacopoeia, 藥典)에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다."Pharmaceutically acceptable" herein is approved by the government or equivalent regulatory body for use in animals, more specifically in humans, by avoiding significant toxic effects when used in conventional medicinal dosages. It means that it can be obtained or approved, listed in the pharmacopoeia (ia), or recognized as another general pharmacopoeia.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2- 하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, 터트-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.“Pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a salt according to an aspect of the present invention having pharmacologically acceptable and desirable pharmacological activity of a parent compound. The salt (1) is formed of an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc .; Or acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) Benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethane-disulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-Toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2,2,2] -oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tert Acid addition salts formed from organic acids such as butylacetic acid, lauryl sulfate, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, and muconic acid; Or (2) a salt formed when the acidic proton present in the parent compound is substituted.

본 명세서에서 "프로드럭(prodrug)"은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.As used herein, "prodrug" refers to a drug that chemically changes a drug to control its physical and chemical properties, and does not exhibit physiological activity itself, but is originally administered by the action of a chemical or enzyme in the body after administration. It can be turned into a drug of medicinal effect.

본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.As used herein, "hydrate" refers to a compound to which water is bound, and is a broad concept including an inclusion compound having no chemical bonding force between water and the compound.

본 명세서에서 "용매화물"은 용매화합물이라고도 하며, 용질의 분자나 이온과, 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.In the present specification, "solvate" is also referred to as a solvate, and refers to a higher order compound formed between a solute molecule or ion and a solvent molecule or ion.

본 명세서에 개시되는 기술은 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭(prodrug), 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물에 관한 것이다. 일측면에서 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다. The technology disclosed herein is directed to an amide derivative compound or a benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound, its prodrug, its isomer, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate thereof It is about. In one aspect, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound may be represented by the following Chemical Formula 1.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112013093853545-pat00002
Figure 112013093853545-pat00002

상기 화학식 1에서, In Chemical Formula 1,

R1은 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;R 1 is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;

R2는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 1-나프틸, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 2-프로필페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-싸이오메틸, 4-다이아미노페닐, 3-아세톡시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸에틸, 2-싸이오메틸페닐, 4-다이메틸아미노페닐, 2-클로로페닐, 3-아세틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-벤조산메틸, 및 2-벤조산-1-일로 이루어진 군에서 선택되고,R 2 is 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-biphenyl, 4 -Methoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 2-propylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-thiomethyl, 4-diaminophenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4 -Hydroxyphenyl, 1-naphthylethyl, 2-thiomethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-chlorophenyl, 3-acetylphenyl, 2-methoxyphenyl, methyl 2-benzoate, and 2-benzoic acid- Selected from the group consisting of 1-day,

A는 치환 또는 비치환의 탄소, 질소, 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 원자를 포함한 5원 또는 6원 방향족 고리이고;A is a 5- or 6-membered aromatic ring containing an atom selected from the group consisting of substituted or unsubstituted carbon, nitrogen, and sulfur;

B는 치환 또는 비치환의 질소 또는 산소이다.B is substituted or unsubstituted nitrogen or oxygen.

본 발명의 일측면에서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 하기 화학식 2로 나타낼 수 있다. In one aspect of the present invention, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound may be represented by the following Chemical Formula 2.

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112013093853545-pat00003
Figure 112013093853545-pat00003

화학식 2에서 R1 및 R2는 상기 기재와 동일하며,In Formula 2, R 1 and R 2 are the same as described above,

R3은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, R 3 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.

R4, R5, R6, 및 R7는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.

본 발명의 다른 일측면에서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다. In another aspect of the present invention, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound may be represented by the following Chemical Formula 3.

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112013093853545-pat00004
Figure 112013093853545-pat00004

화학식 3에서 R1 및 R2는 상기 기재와 동일하며,In Formula 3, R 1 and R 2 are the same as described above,

R8은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, R 8 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.

R9, R10, 및 R11는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.R 9 , R 10 , and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.

본 발명의 또 다른 일측면에서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 하기 화학식 4로 나타낼 수 있다. In another aspect of the present invention, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound may be represented by the following Chemical Formula 4.

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112013093853545-pat00005
Figure 112013093853545-pat00005

화학식 4에서 R1 및 R2는 상기 기재와 동일하며,In Formula 4, R 1 and R 2 are the same as described above,

R12은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고, R 12 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.

R13, 및 R14는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.R 13 and R 14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.

본 발명의 또 다른 일측면에서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 하기 화학식 5로 나타낼 수 있다. In another aspect of the present invention, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound may be represented by the following Chemical Formula 5.

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112013093853545-pat00006
Figure 112013093853545-pat00006

화학식 5에서 R1 및 R2는 상기 기재와 동일하며,In Formula 5, R 1 and R 2 are the same as described above,

R15, R16, R17, 및 R18은 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.

일측면에서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은:In one aspect, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound is:

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-메톡시페닐 아마이드,4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-methoxyphenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3-니트로페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3-nitrophenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-시아노페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-cyanophenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 2-바이페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 2-biphenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3-페녹시페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3-phenoxyphenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 2-프로필페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 2-propylphenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3,4-메틸렌디옥시페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3,4-methylenedioxyphenyl amide ,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (2-싸이오메틸페닐) 아마이드,4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (2-thiomethylphenyl) amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalen-1-yl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-다이메틸아미노페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-dimethylaminophenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalen-1-yl ethyl ) Amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3,4-다이클로로페닐 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3,4-dichlorophenyl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (2-클로로페닐) 아마이드,4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (2-chlorophenyl) amide,

1-부틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1-butyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalen-1-yl amide,

1-부틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 1-Butyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalen-1-yl ethyl ) Amide,

1-사이크로헥실메틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 1-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene-1 -Yl ethyl) amide,

1-사이크로헥실메틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalene-1- Ilamide,

1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-메톡시페닐) 아마이드, 1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Methoxyphenyl) amide,

1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1 -Ilamide,

1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (3-아세틸페닐) 아마이드, 1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (3- Acetylphenyl) amide,

1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-벤질옥시페닐) 아마이드, 1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Benzyloxyphenyl) amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3 카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 carbothioic acid naphthalene-1 -Ilamide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene -1-yl ethyl) amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 2,4-다이클로로페닐 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 2,4- Dichlorophenyl amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 2-메톡시페닐 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid 2- Methoxyphenyl amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 2,4-다이클로로페닐 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid 2, 4-dichlorophenyl amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 3,4-다이클로로페닐 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3,4- Dichlorophenyl amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1- Ilamide,

1-{[1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보닐]-아미노} 벤조산 메틸 에스테르, 1-{[1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-car Carbonyl] -amino} benzoic acid methyl ester,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-하이드록시페닐 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-hydroxy Phenylamide,

1-{[1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보닐]-아미노} 벤조산, 1-{[1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-car Carbonyl] -amino} benzoic acid,

1-(3-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3 카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (3-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 carbothioic acid naphthalene-1 -Ilamide,

1-(3-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 1- (3-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene -1-yl ethyl) amide,

1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 1- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 -Carboxylic acid (1-naphthalen-1-yl ethyl) amide,

1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 -Carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,

4-하이드록시-1-(4-메틸벤질)-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3 카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-1- (4-methylbenzyl) -2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 carbothioic acid naphthalene-1 -Ilamide,

1-(4-tert-부틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 1- (4-tert-butylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1 -Naphthalen-1-yl ethyl) amide,

1-(4-tert-부틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,1- (4-tert-butylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene- 1-day amide,

4-하이드록시-1-나프탈렌-2-일 메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3- 카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,4-hydroxy-1-naphthalen-2-yl methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalene- 1-day amide,

4-하이드록시-1-나프탈렌-2-일 메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드, 4-hydroxy-1-naphthalen-2-yl methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene -1-yl ethyl) amide,

4-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-메톡시페닐) 아마이드, 4-hydroxy-1- (4-methoxybenzyl) -2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Methoxyphenyl) amide,

1-(3-시아노벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (3-cyanobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1 -Ilamide,

6-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 6-Chloro-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl Amide,

6-클로로-1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 6-chloro-1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid Naphthalene-1-yl amide,

7-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 7-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl Amide,

7-클로로-1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 7-chloro-1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid Naphthalene-1-yl amide,

4-하이드록시-6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1- Ilamide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-6-메톡시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6-methoxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3- Carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,

4-하이드록시-6,7-디메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene- 1-day amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-6,7-디메톡시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine- 3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아-1,5-디아자-나프탈렌-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thia-1,5-diaza-naphthalene-3-carboxylic acid Naphthalene-1-yl amide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아-1,5-디아자-나프탈렌-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thia-1,5-diaza- Naphthalene-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,

4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-사이에노[3,2-c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -cyeno [3,2-c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1 -Ilamide,

1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-사이에노[3,2-c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 또는1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -cyeno [3,2-c] [1,2] thiazine-3 -Carboxylic acid naphthalen-1-yl amide, or

4-하이드록시-2,2-디옥소-2H-2λ6-벤조[e][1,2]옥사신-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드 화합물일 수 있다.4-hydroxy-2,2-dioxo-2H-2λ 6 -benzo [e] [1,2] oxacin-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide compound.

본 명세서에 개시되는 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭, 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물은 단백질분해효소 활성 수용체-2 활성을 저해할 수 있다. 또한, 이를 포함하는 조성물은 우수한 항소양 효과를 제공할 뿐 아니라 가려움, 피부 색소침착 또는 염증을 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있으며, 일측면에서 화장료 또는 약학 조성물일 수 있다. 또한, 이를 포함하는 조성물은 소양증을 예방 또는 치료할 수 있고, 소양증의 작용에 의해 이차적으로 유발되는 질환, 예컨대 아토피, 망막 박리, 염증, 감염 등을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 일측면에 따른 화합물들은 미백 및 염증 등을 예방 또는 치료할 수 있다. Amide derivative compounds or benzo [c] [1,2] thiazine derivative compounds disclosed herein, their prodrugs, isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof are protease active receptor- 2 Can inhibit activity. In addition, the composition comprising the same may not only provide an excellent anti-pruritic effect, but also may exhibit an effect of preventing or treating itching, skin pigmentation or inflammation, and may be a cosmetic or pharmaceutical composition in one aspect. In addition, the composition comprising the same may prevent or treat pruritus, and may prevent or treat diseases that are secondaryly caused by the action of pruritus, such as atopy, retinal detachment, inflammation, infection, and the like. Compounds according to an aspect of the present invention can prevent or treat whitening and inflammation.

본 발명의 일측면에 따른 조성물은 상기 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭, 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중량% 내지 20 중량%, 다른 일측면에서 0.01 중량% 내지 10 중량%, 또 다른 일측면에서 0.1 중량% 내지 5 중량%의 포함할 수 있다. 본 발명의 일측면에 따른 조성물의 함유량은 본 명세서에 개시된 효과를 나타내기에 적절하거나, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 유용한 범위라면 모두 가능하다. 일측면에서 본 명세서에 개시된 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물, 그의 프로드럭, 그의 이성질체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 함유량은 조성물 전체 중량을 기초로 0.001 중량% 미만인 경우 충분한 항소양 효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 안전성 및 제형 안정성이 낮아질 수 있다.The composition according to one aspect of the present invention comprises the above amide derivative compound or benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound, its prodrug, isomer, pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrate or solvate thereof 0.001% to 20% by weight based on the total weight, from 0.01% to 10% by weight on another side, and from 0.1% to 5% by weight on another side. The content of the composition according to one aspect of the present invention is suitable to exhibit the effects disclosed herein, or satisfies both the stability and safety of the composition, and may be any useful range in terms of cost effectiveness. In one aspect, the content of the amide derivative compound or benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound disclosed herein, its prodrug, its isomer, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate thereof is composed of If it is less than 0.001% by weight based on the total weight, a sufficient anti-pruritic effect cannot be obtained, and if it exceeds 20% by weight, safety and formulation stability may be lowered.

본 명세서에 개시된 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 기술분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.The cosmetic composition disclosed herein can be provided in any formulation suitable for topical application. For example, it may be provided in the form of a solution, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an aqueous phase, an emulsion obtained by dispersing an oil phase in an oil phase, suspension, solid, gel, powder, paste, foam or aerosol composition. Compositions of these formulations can be prepared according to conventional methods in the art.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 또는 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 일측면에서, 본 발명에 따른 화장료 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당해 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 일측면에서 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.The cosmetic composition according to the present invention may contain other ingredients that can give a synergistic effect to the main effect, or within a range that does not impair the main effect, in addition to the above-mentioned substances. In one aspect, the cosmetic composition according to the present invention is a moisturizer, emollient, surfactant, ultraviolet absorber, preservative, disinfectant, antioxidant, pH adjusting agent, organic and inorganic pigments, fragrances, coolants or limiting agents It can contain. The compounding amount of the above component can be easily selected by a person skilled in the art within a range that does not impair the object and effect of the present invention, and the compounding amount is from 0.01 to 5% by weight, based on the total weight of the composition. It may be 0.01 to 3% by weight.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention may be administered orally, parenteral, rectal, topical, transdermal, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous, and the like. Formulations for oral administration may be tablets, pills, soft and hard capsules, granules, powders, granules, liquids, emulsions or pellets, but are not limited thereto. It is not. Formulations for parenteral administration may be solutions, suspensions, emulsions, gels, injections, drops, suppositories, patches or sprays, but are not limited thereto. The formulations can be readily prepared according to conventional methods in the art, surfactants, excipients, hydrating agents, emulsifying accelerators, suspending agents, salts or buffers for controlling osmotic pressure, colorants, spices, stabilizers, preservatives, preservatives or Other commercial adjuvants can be used as appropriate.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 수 있다. 상기 인자에 기초한 적용량 결정은 당해 기술분야의 통상의 기술자의 인식 범위 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 일측면에서 0.001mg/kg/일 내지 100g/kg/일, 다른 일측면에서 0.1mg/kg/일 내지 1 g/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The active ingredient of the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention may vary depending on the age, gender, weight, pathology and severity of the subject to be administered, the route of administration, or the prescriber's judgment. The determination of the application amount based on the above factors is within the recognition range of those skilled in the art, and the daily dose is 0.001 mg / kg / day to 100 g / kg / day on one side, and 0.1 mg / kg on the other side. / Day to 1 g / kg / day, but is not limited thereto.

본 발명의 다른 일측면에 따른 조성물은 식품 조성물일 수 있다. 식품 조성물은 기호식품 또는 건강 식품 조성물을 포함한다. 상기 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 통상의 기술자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.The composition according to another aspect of the present invention may be a food composition. The food composition includes a preference food or health food composition. The formulation of the food composition is not particularly limited, for example, tablets, granules, powders, liquids such as drinks, caramels, gels, bars, and the like may be formulated. The food composition of each formulation can be formulated by appropriately selecting the ingredients commonly used in the field other than the active ingredients according to the formulation or purpose of use without difficulty, and synergistic effects may occur when applied simultaneously with other ingredients. have.

상기 유효성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.01mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.Determination of the dosage of the active ingredient is within the level of those skilled in the art, and its daily dosage is, for example, 0.01 mg / kg / day to 5000 mg / kg / day, more specifically 50 mg / kg / day to 500 mg / It may be kg / day, but is not limited thereto, and may vary according to various factors such as age, health condition, and complications of the subject to be administered.

이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로만 제공되는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, the configuration and effects of the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Experimental Examples. However, these examples and experimental examples are provided for the purpose of illustration only to aid understanding of the present invention, and the scope and scope of the present invention are not limited thereto.

[실시예 1] 4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조 [c][1,2] 싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드(화학식 6)의 제조[Example 1] 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1- Preparation of Ilamide (Formula 6)

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112013093853545-pat00007
Figure 112013093853545-pat00007

단계 1: 2-메탄설포닐아미노-벤조산 에틸 에스테르(화학식 7)의 제조Step 1: Preparation of 2-methanesulfonylamino-benzoic acid ethyl ester (Formula 7)

[화학식 7][Formula 7]

Figure 112013093853545-pat00008
Figure 112013093853545-pat00008

2-아미노벤조산 에틸 에스테르 2g를 디클로로메탄 10mL에 녹인 후, 0℃에서 피리딘 0.93mL 와 메탄설포닐 클로라이드 0.93mL 가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물 10mL를 가하여 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 3번 추출하였다. 디에틸에테르 층을 감압 하에 건조시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산 = 4:1)를 이용하여 분리 및 정제하여 흰색 고체의 생성물 2.35g을 수득하였다. 상기 화학식 7의 1H NMR 결과는 다음과 같다.After dissolving 2 g of 2-aminobenzoic acid ethyl ester in 10 mL of dichloromethane, 0.93 mL of pyridine and 0.93 mL of methanesulfonyl chloride were added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction by adding 10 mL of water, the reaction mixture was extracted three times with diethyl ether. The diethyl ether layer was dried under reduced pressure, and then separated and purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 1) to obtain 2.35 g of a white solid product. The 1 H NMR result of Formula 7 is as follows.

1H NMR (CDCl3, 300MHz): 10.51 (s, 1H), 8.074(dd, 1H), 7.74(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.13(t, 1H), 4.40 (q, 2H), 3.06(s, 3H), 1.42 (t, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 10.51 (s, 1H), 8.074 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.40 (q, 2H) ), 3.06 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)

단계 2: 2-(메탄설포닐메틸아미노)-벤조산 에틸 에스테르(화학식 8)의 제조Step 2: Preparation of 2- (methanesulfonylmethylamino) -benzoic acid ethyl ester (Formula 8)

[화학식 8][Formula 8]

Figure 112013093853545-pat00009
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2-메탄설포닐아미노-벤조산 에틸 에스테르 1g을 디메칠포름아마이드 10mL에 녹인 후, 포타슘카보네이트 1.13g과 메틸 아이오다이드 0.32mL를 가하여 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물 10mL를 가하여 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 3번 추출하였다. 디에틸에테르 층을 감압 하에 건조시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산 = 5:1)를 이용하여 분리 및 정제하여 흰색 고체의 생성물 0.83g을 수득하였다. 상기 화학식 8의 1H NMR 결과는 다음과 같다.1 g of 2-methanesulfonylamino-benzoic acid ethyl ester was dissolved in 10 mL of dimethyl formamide, 1.13 g of potassium carbonate and 0.32 mL of methyl iodide were added and stirred at 80 ° C for 15 hours. After completion of the reaction by adding 10 mL of water, the reaction mixture was extracted three times with diethyl ether. The diethyl ether layer was dried under reduced pressure, and then separated and purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 5: 1) to obtain 0.83 g of a white solid product. The 1 H NMR result of Formula 8 is as follows.

1H NMR (CDCl3, 300MHz): 7.88(d, 1H), 7.54(m, 1H), 7.43(m, 2H), 4.39(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.95(s, 3H), 1.40(t, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 7.88 (d, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) ), 1.40 (t, 3H)

단계 3: 1-메틸-2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진 -4-온(화학식 9)의 제조Step 3: Preparation of 1-methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-4-one (Formula 9)

[화학식 9][Formula 9]

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2-(메탄설포닐메틸아미노)-벤조산 에틸 에스테르 2-메탄설포닐아미노-벤조산 에틸 에스테르 0.83g을 디메칠포름아마이드 5mL에 녹인 후, 소디움 하이드라이드 0.26g(60%)을 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 10mL를 가하여 반응을 완결한 후, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 3번 추출하였다. 디에틸에테르 층을 감압 하에 건조시킨 후 실리카겔 컬럼크로마토그라피(에틸아세테이트:헥산 = 10:1)를 이용하여 분리 및 정제하여 흰색 고체의 생성물 0.4g을 수득하였다. 상기 화학식 9의 1H NMR 결과는 다음과 같다.2- (methanesulfonylmethylamino) -benzoic acid ethyl ester 0.83 g of 2-methanesulfonylamino-benzoic acid ethyl ester was dissolved in 5 mL of dimethylformamide, 0.26 g of sodium hydride (60%) was added, and the mixture was added at room temperature for 2 hours. Stir for a while. After completion of the reaction by adding 10 mL of water, the reaction mixture was extracted three times with diethyl ether. The diethyl ether layer was dried under reduced pressure, and then separated and purified using silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 10: 1) to obtain 0.4 g of a white solid product. The 1 H NMR result of Chemical Formula 9 is as follows.

1H NMR (CDCl3, 300MHz): 8.16(m,1H), 7.68(m, 1H), 7.21(m, 2H), 4.33(s, 2H), 3.45(s, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 8.16 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)

1-메틸-2,2-디옥소-2,3-디하이드로-1H-2λ6-벤조 [c][1,2] 싸이아진-4-온 0.05g을 무수 디메칠설폭사이드 2mL에 녹인 후, 트리에틸아민 0.04mL와 1-나프틸 이소시아네이트 0.04mL를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 10% 염산 5mL를 가하여 반응을 완결하고 얻어진 침전물을 물로 씻은 다음 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 0.2g을 수득하였다. 표제 화합물의 1H NMR 결과는 다음과 같다.After dissolving 0.05 g of 1-methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazin-4-one in 2 mL of anhydrous dimethyl sulfoxide , 0.04 mL of triethylamine and 0.04 mL of 1-naphthyl isocyanate were added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was completed by adding 5 mL of 10% hydrochloric acid, and the obtained precipitate was washed with water and then dried under reduced pressure to obtain 0.2 g of the title compound. The 1 H NMR result of the title compound is as follows.

1H NMR (CDCl3, 300MHz): 9.90 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.51 (s, 3H) 1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz): 9.90 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.34 (t, 1H), 7.24 (m, 2H) ), 3.51 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)

[실시예 2 내지 실시예 56] [Examples 2 to 56]

실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 실시예 2 내지 56을 제조하였다. 실시예 1 내지 56의 구조식 및 NMR 분석 데이터를 아래 표 1에 나타내었다.Examples 2 to 56 were prepared in substantially the same manner as in Example 1. The structural formulas and NMR analysis data of Examples 1 to 56 are shown in Table 1 below.

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[시험예 1] 가려움 완화 평가: PAR-2 활성 억제효과(in vitro, SLIGKV 처리, HEK: Human Epidermal Keratinocyte)[Test Example 1] Itching relief evaluation: PAR-2 activity inhibitory effect (in vitro, SLIGKV treatment, HEK: Human Epidermal Keratinocyte)

실험 하루 전 각질형성세포(세포주명: HaCaT 입수처: ATCC)를 96 웰(well) 플레이트에 4X10 cell/well이 되도록 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, HBSS(Hanks' Balanced Salt solution) 버퍼로 96 웰(well) 플레이트를 2회 세척한(washing) 후, 반응 버퍼(reaction buffer: 2uM Fluo-4-AM, 20% pluronic acid, 2.5mM probenecid)를 세포에 넣어주었다. 37℃, 5% CO2 인큐베이터(incubator)에서 30분, 상온에서 30분간 반응시킨 후, HBSS 버퍼로 2회 세척(washing)하고, 실시예 1 내지 56을 표 2의 농도로 세포에 처리하였다. 10분간 반응시킨 후, 2U/ml 트립신(Trypsin) 또는 5uM PAR-AP(SLIGKV)을 처리하고 80초간 세포 내 Ca2 + 농도 변화를 측정하였다. 세포 내 Ca2 + 농도 변화 측정은 플렉스테이션 3(FlexStation 3: Molecular Device,USA)를 이용하였다. 실시예 1 내지 56과 2U/ml 트립신(Trypsin) 또는 5uM PAR-AP(SLIGKV) 처리 후 80초간의 플렉스(flex)를 측정하여 얻어낸 값의 최소값과 최대값의 차를 구한 후, 그 값을 2U/ml Trypsin 또는 5uM PARAP(SLIGKV) 처리 시의 최소값과 최대값의 차와 비교하여 50% 저해하는 농도 IC50을 표 2와 같이 구하였다.One day before the experiment, keratinocytes (cell name: HaCaT available from ATCC) were dispensed into 4X10 cells / well in a 96 well plate, and cultured for 24 hours in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator. After 24 hours, after washing 96 well plates twice with HBSS (Hanks' Balanced Salt solution) buffer, reaction buffer (2uM Fluo-4-AM, 20% pluronic acid, 2.5mM) probenecid) was added to the cells. After reacting for 30 minutes at 37 ° C and 5% CO 2 incubator for 30 minutes at room temperature, the cells were washed twice with HBSS buffer, and the cells of Examples 1 to 56 were treated at the concentrations shown in Table 2. After reacting for 10 minutes, treated with 2U / ml trypsin (Trypsin) or 5uM PAR-AP (SLIGKV) and was measured in Ca 2 + concentration in the cell 80 seconds. In Ca 2 + concentration in the measurement cell presentation flex 3: was used (FlexStation 3 Molecular Device, USA) . Examples 1 to 56 and 2U / ml Trypsin or 5uM PAR-AP (SLIGKV) treatment followed by measuring the flex for 80 seconds to determine the difference between the minimum and maximum values obtained, and then 2U / ml Trypsin or 5uM PARAP (SLIGKV) compared to the difference between the minimum and maximum values when treated 50% inhibitory concentration IC 50 was obtained as shown in Table 2.

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상기 결과에서 알 수 있듯이, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 뛰어난 PAR2 저해 효과를 나타내었으며, 특히 실시예 19 와 23의 효과가 우수하였다. As can be seen from the above results, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound showed excellent PAR2 inhibitory effect, and particularly, the effects of Examples 19 and 23 were excellent.

따라서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 우수한 항소양 효과를 가짐을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound has an excellent anti-pruritic effect.

[시험예 2] IL-8 생성 억제 실험[Test Example 2] IL-8 production inhibition experiment

사람의 섬유아세포 (fibroblast)(PromoCell, Germany)를 6-웰 배양판에 1×105 세포의 농도로 접종하고, 24 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2 인큐베이터에서 배양하였다. H2O2 500μM을 웰에 처리하여 24 시간 동안 자극을 준 후, 칼슘나무 추출물을 농도별로 처리하여 48 시간 동안 반응시켰다. 반응 완료 후 배양액을 수거하여 ELISA 분석을 수행하였다. 이때 항염 및 자극완화제로 많이 사용되는 물질인 알파-비사보롤(α-bisaborol)을 대조군으로 사용하였다. IL-8은 엔도젠(Endogen)사의 키트를 사용하였으며, 각 회사의 매뉴얼에 명기된 방법에 따라 실험을 진행하였다. 억제 효과는 하기 수학식 1에 따라 계산하였으며, 측정 결과는 하기 표 3에 나타내었다.Human fibroblasts (PromoCell, Germany) were inoculated in a 6-well culture plate at a concentration of 1 × 10 5 cells, and cultured in a 37%, 5% CO 2 incubator for 24 hours. 500 μM of H 2 O 2 was treated in the wells to stimulate for 24 hours, and then calcium tree extract was treated by concentration to react for 48 hours. After the reaction was completed, the culture solution was collected and ELISA analysis was performed. At this time, alpha-bisaborol, a substance frequently used as an anti-inflammatory and anti-irritant, was used as a control. IL-8 used Endogen's kit, and experiments were conducted according to the method specified in each company's manual. The inhibitory effect was calculated according to Equation 1 below, and the measurement results are shown in Table 3 below.

[수학식 1][Equation 1]

억제 효과 = {1-(시험 시료-대조군)/(H2O2-대조군)} × 100Inhibitory effect = {1- (test sample-control) / (H 2 O 2 -control)} × 100

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상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 염증 매개 물질인 IL-8의 생성량이 본 발명의 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물인 실시예 23의 첨가에 의해 매우 현저하게 줄어들어 높은 억제 효과를 보임을 확인할 수 있다. As shown in Table 3, the amount of inflammatory mediator IL-8 is significantly reduced by the addition of the amide derivative compound or benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound of Example 23 of the present invention. It can be seen that it shows a high inhibitory effect.

따라서, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 우수한 염증을 예방 또는 치료 효과를 가짐을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound has an excellent anti-inflammatory or therapeutic effect.

[시험예 3] 멜라닌 생성 억제 효과 평가[Test Example 3] Evaluation of melanin production inhibitory effect

아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물의 멜라닌 생성 억제 효과를 우수한 미백 효과를 가지는 것으로 알려져 있는 코지산과 비교하여 측정하였다.The effect of inhibiting melanin production of the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound was measured in comparison with kojic acid, which is known to have an excellent whitening effect.

세포내 멜라닌 생성 정도는 Dooley의 방법에 의해 측정하였다. 세포주는 C57BL/6 의 피부 색소에서 유래된 Mel-Ab 세포주 (AmorePacific R&D unit, Korea)를 사용하였다. 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일폴볼-13-아세테이트(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지의 37℃, 5% CO2의 조건 하에서 이루어졌다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양 용기(well plate)에 다시 동일한 수(1x105 cells/well)로 접종한 후 이틀째부터 2일 연속으로 실험 물질들을 포함시킨 배지로 교체하는 방법으로 시험 물질을 처리하였다. 시험 물질로서, 실시예의 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물 5ppm, 10ppm, 25ppm 및 50ppm, 코지산 25ppm, 50ppm 및 100ppm과 DMSO(대조군)을 사용하였다. 5일째 이후 1N-NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여 내어 400nm에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 양을 측정하였다. 멜라노사이트의 멜라닌 생성을 반으로 감소시키기 위해 필요한 농도(IC50)를 계산하고, 그 결과를 아래 표에 나타내었다. Intracellular melanin production was measured by Dooley's method. The cell line was a Mel-Ab cell line derived from the skin pigment of C57BL / 6 (AmorePacific R & D unit, Korea). Cultures were 37 ° C., 5 ° C. in DMEM medium containing 10% placental serum, 100 nM 12-O-tetradecanoylpolbol-13-acetate, 1 nM Cholera Toxin. % CO 2 . The cultured Mel-Ab cells were detached with 0.25% trypsin-EDTA, and inoculated with the same number (1x10 5 cells / well) again in a 24-culture well plate for 2 consecutive days from the second day. Test materials were treated by replacing them with medium containing them. As test substances, the amide derivative compounds of the examples or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compounds 5 ppm, 10 ppm, 25 ppm and 50 ppm, kojic acid 25 ppm, 50 ppm and 100 ppm and DMSO (control) were used. After the 5th day, 1N-NaOH was treated to melt the melanin contained in the cells, and the amount of melanin was measured by measuring absorbance at 400nm. The concentration required to reduce the melanin production of melanocytes in half (IC 50 ) was calculated, and the results are shown in the table below.

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상기 결과에서 알 수 있듯이, 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 뛰어난 멜라닌 생성 억제 효과를 나타내었으며, 실시예 19는 그 효과가 코지산보다 아주 우수하였다. As can be seen from the above results, the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound exhibited an excellent melanin production inhibitory effect, and Example 19 had a much better effect than kojic acid.

따라서 아마이드 유도체 화합물 또는 벤조 [c][1,2] 싸이아진 유도체 화합물은 세포 내 멜라닌 생성을 억제함으로써 우수한 피부 미백 효과를 가짐을 알 수 있다.Therefore, it can be seen that the amide derivative compound or the benzo [c] [1,2] thiazine derivative compound has an excellent skin whitening effect by inhibiting melanin production in cells.

본 발명의 일측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.A formulation example of a composition according to one aspect of the present invention is described below, but can be applied to various other formulations, which are intended to be described in detail rather than to limit the present invention.

[제형예 1] 화장수[Formulation Example 1] Lotion

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.The lotion is prepared according to a conventional method with the composition shown in the table below.

Figure 112013093853545-pat00019
Figure 112013093853545-pat00019

[제형예 2]　영양 크림[Formulation Example 2] Nutrition Cream

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조한다.A nutrition cream is prepared according to a conventional method with the composition shown in the table below.

Figure 112013093853545-pat00020
Figure 112013093853545-pat00020

[제형예 3] 마사지 크림[Formulation Example 3] Massage Cream

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조한다.Massage cream is prepared according to a conventional method with the composition described in the table below.

Figure 112013093853545-pat00021
Figure 112013093853545-pat00021

[제형예 4] 팩 [Formulation Example 4] Pack

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조한다.Packs are prepared according to conventional methods with the compositions listed in the table below.

Figure 112013093853545-pat00022
Figure 112013093853545-pat00022

[제형예 5] 젤[Formulation Example 5] Gel

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.Gels are prepared according to a conventional method with the compositions listed in the table below.

Figure 112013093853545-pat00023
Figure 112013093853545-pat00023

[제형예 6] 연고[Formulation Example 6] Ointment

아래 표에 기재된 조성으로 통상적인 방법으로 연고를 제조한다.Ointments are prepared in the usual manner with the compositions listed in the table below.

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Figure 112013093853545-pat00024

[제형예 7] 연질 캡슐[Formulation Example 7] Soft capsule

실시예 1 내지 56으로 제조된 화합물 중 하나 이상 80μg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐당 400㎎씩 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 발명에 따른 조성물 400mg이 함유된 연질 캡슐을 제조한다. One or more of the compounds prepared in Examples 1 to 56, 80 μg, vitamin E 9 mg, vitamin C 9 mg, palm oil 2 mg, vegetable hardened oil 8 mg, lead 4 mg and lecithin 9 mg were mixed and mixed according to a conventional method to prepare a soft capsule filling solution. To manufacture. Each capsule is filled with 400mg to prepare a soft capsule. Then, separately from the above, a soft capsule sheet was prepared at a ratio of 66 parts by weight of gelatin, 24 parts by weight of glycerin and 10 parts by weight of sorbitol solution, and the filling solution was filled to prepare a soft capsule containing 400 mg of the composition according to the present invention.

[제형예 8] 정제[Formulation Example 8] Tablet

실시예 1 내지 56으로 제조된 화합물 중 하나 이상 80μg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6㎎을 첨가한다. 이들 조성물 500mg을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조한다.One or more of the compounds prepared in Examples 1 to 56, 80 μg, vitamin E 9 mg, vitamin C 9 mg, galactooligosaccharide 200 mg, lactose 60 mg and maltose 140 mg were mixed and granulated using a fluid bed dryer, followed by sugar ester (sugar ester) 6mg is added. Tablets are prepared by tableting 500 mg of these compositions in a conventional manner.

[제형예 9] 드링크제[Formulation Example 9] Drink

실시예 1 내지 56으로 제조된 화합물 중 하나 이상 80μg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4∼5초간 살균하여 드링크제를 제조한다.After mixing one or more of the compounds prepared in Examples 1 to 56 with 80 μg, vitamin E 9 mg, vitamin C 9 mg, glucose 10 g, citric acid 0.6 g, and liquid oligosaccharide 25 g, 300 ml of purified water was added to each bottle to fill 200 ml. do. After filling the bottle, sterilize at 130 ° C for 4 to 5 seconds to prepare a drink.

[제형예 10] 과립제[Formulation Example 10] Granules

실시예 1 내지 56으로 제조된 화합물 중 하나 이상 80μg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.One or more of the compounds prepared in Examples 1 to 56 was mixed with 80 μg, vitamin E 9 mg, vitamin C 9 mg, anhydrous crystalline glucose 250 mg and starch 550 mg, molded into granules using a fluidized bed granulator, and then filled into the fabric to form granules. To prepare.

[제형예 11] 주사제[Formulation Example 11] Injection

하기 표 11에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.Injections were prepared in a conventional manner according to the composition described in Table 11 below.

Figure 112013093853545-pat00025
Figure 112013093853545-pat00025

통상의 주사제의 제조 방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 함량으로 주사제를 제조한다.According to the conventional method for preparing an injection, an injection is prepared at the above content per ampoule (2 ml).

Claims (12)

1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-메톡시페닐) 아마이드 및 1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드 중 하나인 아마이드 유도체 화합물, 그의 광학 이성질체, 형태 이성질체, 기하 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Methoxyphenyl) amide and 1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 Amide derivative compound, one of the carbothioic acid naphthalen-1-yl amides, optical isomers, conformational isomers, geometric isomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof. 제1항에 따른 아마이드 유도체 화합물, 그의 광학 이성질체, 형태 이성질체, 기하 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 화장료 조성물. A cosmetic composition comprising the amide derivative compound according to claim 1, its optical isomer, conformational isomer, geometric isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate. 하기 화학식 2, 화학식 4 및 화학식 5 중 어느 하나로 나타내는 아마이드 유도체 화합물, 그의 광학 이성질체, 형태 이성질체, 기하 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
가려움증 예방 또는 치료용인 조성물:
[화학식 2]
Figure 112020006338927-pat00026

R1은 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 1-나프틸, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 2-프로필페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-싸이오메틸, 4-다이아미노페닐, 3-아세톡시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸에틸, 2-싸이오메틸페닐, 4-다이메틸아미노페닐, 2-클로로페닐, 3-아세틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-벤조산메틸, 및 2-벤조산-1-일로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고,
R4, R5, R6, 및 R7는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
[화학식 4]
Figure 112020006338927-pat00027

R1 및 R2는 화학식 2와 같고,
R12은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고,
R13, 및 R14는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
[화학식 5]
Figure 112020006338927-pat00028

R1 및 R2는 화학식 2와 같고,
R15, R16, R17, 및 R18은 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.An amide derivative compound represented by any one of the following Chemical Formula 2, Chemical Formula 4 and Chemical Formula 5, optical isomers, conformational isomers, geometric isomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
Compositions for the prevention or treatment of itching:
[Formula 2]
Figure 112020006338927-pat00026

R 1 is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
R 2 is 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-biphenyl, 4 -Methoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 2-propylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-thiomethyl, 4-diaminophenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4 -Hydroxyphenyl, 1-naphthylethyl, 2-thiomethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-chlorophenyl, 3-acetylphenyl, 2-methoxyphenyl, methyl 2-benzoate, and 2-benzoic acid- Selected from the group consisting of 1-day,
R 3 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.
R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.
[Formula 4]
Figure 112020006338927-pat00027

R 1 and R 2 are the same as in Chemical Formula 2,
R 12 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.
R 13 and R 14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.
[Formula 5]
Figure 112020006338927-pat00028

R 1 and R 2 are the same as in Chemical Formula 2,
R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy. 하기 화학식 2, 화학식 4 및 화학식 5 중 어느 하나로 나타내는 아마이드 유도체 화합물, 그의 광학 이성질체, 형태 이성질체, 기하 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
피부 아토피, 염증의 예방 또는 치료용인 조성물:
[화학식 2]
Figure 112020006338927-pat00029

R1은 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 1-나프틸, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 2-프로필페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-싸이오메틸, 4-다이아미노페닐, 3-아세톡시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸에틸, 2-싸이오메틸페닐, 4-다이메틸아미노페닐, 2-클로로페닐, 3-아세틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-벤조산메틸, 및 2-벤조산-1-일로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고,
R4, R5, R6, 및 R7는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
[화학식 4]
Figure 112020006338927-pat00030

R1 및 R2는 화학식 2와 같고,
R12은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고,
R13, 및 R14는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
[화학식 5]
Figure 112020006338927-pat00031

R1 및 R2는 화학식 2와 같고,
R15, R16, R17, 및 R18은 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.An amide derivative compound represented by any one of the following Chemical Formula 2, Chemical Formula 4 and Chemical Formula 5, optical isomers, conformational isomers, geometric isomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
Compositions for the prevention or treatment of skin atopy, inflammation:
[Formula 2]
Figure 112020006338927-pat00029

R 1 is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
R 2 is 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-biphenyl, 4 -Methoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 2-propylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-thiomethyl, 4-diaminophenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4 -Hydroxyphenyl, 1-naphthylethyl, 2-thiomethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-chlorophenyl, 3-acetylphenyl, 2-methoxyphenyl, methyl 2-benzoate, and 2-benzoic acid- Selected from the group consisting of 1-day,
R 3 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.
R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.
[Formula 4]
Figure 112020006338927-pat00030

R 1 and R 2 are the same as in Chemical Formula 2,
R 12 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.
R 13 and R 14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.
[Formula 5]
Figure 112020006338927-pat00031

R 1 and R 2 are the same as in Chemical Formula 2,
R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy. 하기 화학식 2, 화학식 4 및 화학식 5 중 어느 하나로 나타내는 아마이드 유도체 화합물, 그의 광학 이성질체, 형태 이성질체, 기하 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하고,
피부 미백 효능을 가지는 조성물:
[화학식 2]
Figure 112020006338927-pat00032

R1은 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 1-나프틸, 3-니트로페닐, 4-시아노페닐, 2-바이페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 2-프로필페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2-싸이오메틸, 4-다이아미노페닐, 3-아세톡시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸에틸, 2-싸이오메틸페닐, 4-다이메틸아미노페닐, 2-클로로페닐, 3-아세틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-벤조산메틸, 및 2-벤조산-1-일로 이루어진 군에서 선택되고,
R3은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고,
R4, R5, R6, 및 R7는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
[화학식 4]
Figure 112020006338927-pat00033

R1 및 R2는 화학식 2와 같고,
R12은 알킬, 시클로알킬 메틸, 2-나프틸 벤질, 4-플루오로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 3-시아노벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질, 4-터트부틸벤질, 2,5-트리플루오로메틸, 3,5-비스트리플루오로메틸벤질, 및 나프탈렌-2-일 메틸로 이루어진 군에서 선택되고,
R13, 및 R14는 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.
[화학식 5]
Figure 112020006338927-pat00034

R1 및 R2는 화학식 2와 같고,
R15, R16, R17, 및 R18은 각각 수소, 염소, 및 메톡시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. An amide derivative compound represented by any one of the following Chemical Formula 2, Chemical Formula 4 and Chemical Formula 5, optical isomers, conformational isomers, geometric isomers, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof,
Compositions with skin whitening efficacy:
[Formula 2]
Figure 112020006338927-pat00032

R 1 is selected from the group consisting of oxygen and sulfur;
R 2 is 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 1-naphthyl, 3-nitrophenyl, 4-cyanophenyl, 2-biphenyl, 4 -Methoxyphenyl, 3-phenoxyphenyl, 2-propylphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-thiomethyl, 4-diaminophenyl, 3-acetoxyphenyl, 4-benzyloxyphenyl, 4 -Hydroxyphenyl, 1-naphthylethyl, 2-thiomethylphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-chlorophenyl, 3-acetylphenyl, 2-methoxyphenyl, methyl 2-benzoate, and 2-benzoic acid- Selected from the group consisting of 1-day,
R 3 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.
R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.
[Formula 4]
Figure 112020006338927-pat00033

R 1 and R 2 are the same as in Chemical Formula 2,
R 12 is alkyl, cycloalkyl methyl, 2-naphthyl benzyl, 4-fluorobenzyl, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3-cyanobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methylbenzyl, 4- Tertbutylbenzyl, 2,5-trifluoromethyl, 3,5-bistrifluoromethylbenzyl, and naphthalen-2-yl methyl.
R 13 and R 14 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy.
[Formula 5]
Figure 112020006338927-pat00034

R 1 and R 2 are the same as in Chemical Formula 2,
R 15 , R 16 , R 17 , and R 18 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, and methoxy. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 상기 아마이드 유도체 화합물, 그의 광학 이성질체, 형태 이성질체, 기하 이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 조성물 전체 중량 기준으로 0.001 내지 20 중량%로 포함하는 조성물.The method according to any one of claims 2 to 5,
The composition comprises the amide derivative compound, its optical isomer, conformational isomer, geometric isomer, pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate in an amount of 0.001 to 20% by weight based on the total weight of the composition. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 아마이드 유도체 화합물은:
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-메톡시페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3-니트로페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-시아노페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 2-바이페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3-페녹시페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 2-프로필페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3,4-메틸렌디옥시페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (2-싸이오메틸페닐) 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-다이메틸아미노페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 3,4-다이클로로페닐 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (2-클로로페닐) 아마이드,
1-부틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-부틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
1-사이크로헥실메틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
1-사이크로헥실메틸-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c] [1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-메톡시페닐) 아마이드,
1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (3-아세틸페닐) 아마이드,
1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-벤질옥시페닐) 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 2,4-다이클로로페닐 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 2-메톡시페닐 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 2,4-다이클로로페닐 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 3,4-다이클로로페닐 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-{[1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보닐]-아미노} 벤조산 메틸 에스테르,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 4-하이드록시페닐 아마이드,
1-{[1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보닐]-아미노} 벤조산,
1-(3-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3 카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(3-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
1-(3,5-비스트리플루오로메틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-1-(4-메틸벤질)-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-tert-부틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
1-(4-tert-부틸벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-1-나프탈렌-2-일 메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3 카르보사이오산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-1-나프탈렌-2-일 메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (1-나프탈렌-1-일 에틸) 아마이드,
4-하이드록시-1-(4-메톡시벤질)-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 (4-메톡시페닐) 아마이드,
1-(3-시아노벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
6-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
6-클로로-1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
7-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
7-클로로-1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-6-메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-6-메톡시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-6,7-디메톡시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-6,7-디메톡시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-벤조[c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
4-하이드록시-1-메틸-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-사이에노[3,2-c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드,
1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-2,2-디옥소-1,2-디하이드로-2λ6-사이에노[3,2-c][1,2]싸이아진-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드, 및
4-하이드록시-2,2-디옥소-2H-2λ6-벤조[e][1,2]옥사신-3-카르복시산 나프탈렌-1-일 아마이드
로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
The method according to any one of claims 3 to 5,
The amide derivative compound is:
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-methoxyphenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3-nitrophenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-cyanophenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 2-biphenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3-phenoxyphenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 2-propylphenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3,4-methylenedioxyphenyl amide ,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (2-thiomethylphenyl) amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalen-1-yl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-dimethylaminophenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalen-1-yl ethyl ) Amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3,4-dichlorophenyl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (2-chlorophenyl) amide,
1-butyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalen-1-yl amide,
1-Butyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalen-1-yl ethyl ) Amide,
1-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene-1 -Yl ethyl) amide,
1-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalene-1- Ilamide,
1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Methoxyphenyl) amide,
1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1 -Ilamide,
1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (3- Acetylphenyl) amide,
1- (4-fluorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Benzyloxyphenyl) amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalene- 1-day amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene -1-yl ethyl) amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 2,4- Dichlorophenyl amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid 2- Methoxyphenyl amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid 2, 4-dichlorophenyl amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 3,4- Dichlorophenyl amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1- Ilamide,
1-{[1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-car Carbonyl] -amino} benzoic acid methyl ester,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid 4-hydroxy Phenylamide,
1-{[1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-car Carbonyl] -amino} benzoic acid,
1- (3-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 carbothioic acid naphthalene-1 -Ilamide,
1- (3-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene -1-yl ethyl) amide,
1- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 -Carboxylic acid (1-naphthalen-1-yl ethyl) amide,
1- (3,5-bistrifluoromethylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 -Carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,
4-hydroxy-1- (4-methylbenzyl) -2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carbothioic acid naphthalene- 1-day amide,
1- (4-tert-butylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1 -Naphthalen-1-yl ethyl) amide,
1- (4-tert-butylbenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene- 1-day amide,
4-hydroxy-1-naphthalen-2-yl methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3 carbothioic acid naphthalene-1 -Ilamide,
4-hydroxy-1-naphthalen-2-yl methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (1-naphthalene -1-yl ethyl) amide,
4-hydroxy-1- (4-methoxybenzyl) -2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid (4- Methoxyphenyl) amide,
1- (3-cyanobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1 -Ilamide,
6-Chloro-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl Amide,
6-chloro-1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid Naphthalene-1-yl amide,
7-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl Amide,
7-chloro-1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid Naphthalene-1-yl amide,
4-hydroxy-6-methoxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1- Ilamide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6-methoxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3- Carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,
4-hydroxy-6,7-dimethoxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene- 1-day amide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-6,7-dimethoxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -benzo [c] [1,2] thiazine- 3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide,
4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -cyeno [3,2-c] [1,2] thiazine-3-carboxylic acid naphthalene-1 -Ilamide,
1- (4-chlorobenzyl) -4-hydroxy-2,2-dioxo-1,2-dihydro-2λ 6 -cyeno [3,2-c] [1,2] thiazine-3 -Carboxylic acid naphthalen-1-yl amide, and
4-hydroxy-2,2-dioxo-2H-2λ 6 -benzo [e] [1,2] oxacin-3-carboxylic acid naphthalen-1-yl amide
Composition selected from the group consisting of.
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