KR101980002B1 - Inflammation and wound treatment complex for controlled delivery of a dual-loaded drug - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증 및 상처 치료 복합체에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 치료 물질이 담지된 실리카 나노 입자 및 히알루론산을 통해서, 두 가지 이상의 치료 물질이 상처 부위, 특히 안구 표면 손상 부위에 동시에 적용이 되어 상처 치유가 촉진되는, 염증 및 상처 치료 복합체에 관한 것이다.
이에, 본 발명에 따른 염증 및 상처 치료 복합체를 통해서, 안구, 피부, 구강점막, 비강 점막, 내부 장기 등의 외상 또는 감염 질환 치료에 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.The present invention relates to an inflammation and wound healing complex, and more particularly, through the treatment of a silica nanoparticle bearing a therapeutic substance and hyaluronic acid, two or more therapeutic substances are simultaneously applied to a wound site, Inflammatory and wound healing complexes in which wound healing is promoted.
Therefore, it is expected that it can be usefully used in the treatment of trauma or infectious diseases such as eye, skin, oral mucosa, nasal mucosa, internal organs, etc. through the inflammation and wound healing complex according to the present invention.

Description

이중 약물전달이 가능한 염증 및 상처 치료 복합체{Inflammation and wound treatment complex for controlled delivery of a dual-loaded drug}BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention [0001] The present invention relates to an inflammatory and wound treatment complex capable of dual drug delivery,

본 발명은 염증 및 상처 치료 복합체에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 상기 치료 복합체에 포함된 산화질소 및 히알루론산 등 두 가지 이상의 치료 물질이 상처 부위 (특히, 안구 표면 손상 등)에 동시에 적용됨으로써, 상처 치료 및 염증 조절이 가능한 치료 복합체에 관한 것이다.The present invention relates to an inflammation and wound healing complex, and more particularly, to a combination of two or more therapeutic substances, such as nitric oxide and hyaluronic acid contained in the therapeutic complex, simultaneously applied to a wound site (particularly, Wound healing, and inflammation.

일반적으로 창상, 외상 등과 같은 물리적 손상에 따른 상처를 효과적으로 치료하기 위해서는 드레싱 (Wound dressing)을 사용한다. 상처 치료용 드레싱이 가져야 할 특성으로는 상처와의 접촉면에서 적당한 습기의 유지능력이 필요하고, 상처 분비물의 조절능력, 상처에 대한 드레싱의 부착 및 제거의 용이성, 외부의 상처부위간의 공기 및 수증기 관통성, 외부에 대한 상처부위의 단열성, 박테리아의 침입에 대한 저항성, 인체에 대한 무독성, 우수한 기계적 물성 등이 요구된다.Wound dressing is generally used to effectively treat wounds caused by physical injuries such as wound and trauma. The characteristics of dressing for wound healing include proper ability to maintain moisture on the contact surface with the wound, ability to control wound exudates, ease of dressing attachment and removal to the wound, air and water vapor penetration between the external wound area Resistance to scratching, bacterial penetration, non-toxicity to the human body, and excellent mechanical properties are required.

한편, 각막의 손상이나, 수술 시 안구 표면질환의 치료를 위해서는 10-0 나일론 봉합을 시행하는 등 고난이도의 외과 수술 기술이 필요하고, 수술 시간이 오래 걸리는 등의 단점이 있었다. 또한, 봉합에 따른 여러 부작용, 예컨대 봉합 농양, 육아종 형성, 조직 괴사 등이 발생하는 실정이다.On the other hand, in order to treat corneal damage and ocular surface disease during surgery, 10-0 nylon suture is required, which requires a high-level surgical technique and it takes a long time to operate. In addition, various adverse effects associated with suture such as suture abscess, granuloma formation, and tissue necrosis have occurred.

따라서, 안구를 포함하는 상처 부위에 밀착 접촉하여 효과적으로 약물을 전달하여 상처 치유의 촉진이 가능한 장치의 개발이 주요한 과제의 대상이 되고 있고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나(한국등록특허 10-1132625), 아직은 미비한 실정이다.Accordingly, development of a device capable of promoting wound healing by effectively bringing the drug in close contact with the wound including the eyeball has been a subject of major research and research has been conducted (Korean Patent No. 10-1132625) , Yet it is not enough.

대한민국 특허등록 제10-1132625호Korean Patent Registration No. 10-1132625

본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 이중으로 약물을 포집하고, 상처 부위에 밀착 접촉하여 약물이 방출됨으로써, 상처 치유 효과가 뛰어난 염증 및 상처 치료 복합체를 발명하였다.Disclosure of the Invention The present invention has been conceived to solve the problems as described above. The present inventors have invented a complex of inflammation and wound healing, which is capable of collecting a drug and discharging the drug in intimate contact with a wound site.

이에, 본 발명의 목적은SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly,

치료 물질이 담지되는 실리카 나노입자; 및A silica nanoparticle on which a therapeutic substance is supported; And

상기 실리카 나노입자와 결합하는 히알루론산을 포함하는, 염증 및 상처 치료용 복합체를 제공하는 것이다.And a hyaluronic acid that binds to the silica nanoparticles.

본 발명의 다른 목적은Another object of the present invention is

실리카 나노입자와 결합하는 히알루론산을 포함하는, 염증 및 상처 치료용 복합체를 포함하는 콘택트렌즈를 제공하는 것이다.And a hyaluronic acid that binds to the silica nanoparticles. The present invention also provides a contact lens comprising the complex for inflammation and wound healing.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be solved by the present invention is not limited to the above-mentioned problems, and other matters not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object,

치료 물질이 담지되는 실리카 나노입자; 및A silica nanoparticle on which a therapeutic substance is supported; And

상기 실리카 나노입자와 결합하는 히알루론산을 포함하는, 염증 및 상처 치료용 복합체를 제공한다.And a hyaluronic acid that binds to the silica nanoparticles.

바람직하게는, 상기 치료 물질은, 산화질소일 수 있다.Preferably, the therapeutic material may be nitric oxide.

바람직하게는, 상기 실리카 나노입자는, 30 내지 400nm의 크기를 가질 수 있다.Preferably, the silica nanoparticles may have a size of 30 to 400 nm.

바람직하게는, 상기 실리카 나노입자는, 세포 손상을 나타내지 않을 수 있다.Preferably, the silica nanoparticles may not exhibit cell damage.

바람직하게는, 상기 치료 물질, 실리카 나노입자 및 히알루론산은, 세포 생존율을 증가시킬 수 있다.Preferably, the therapeutic material, silica nanoparticles, and hyaluronic acid can increase cell viability.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은In order to achieve the above object,

실리카 나노입자와 결합하는 히알루론산을 포함하는, 염증 및 상처 치료용 복합체를 포함하는 콘택트렌즈를 제공한다.And a hyaluronic acid that binds to the silica nanoparticles. The present invention also provides a contact lens comprising a complex for inflammation and wound healing.

본 발명에 따른 염증 및 상처 치료 복합체는 치료 물질이 실리카 나노입자 및 히알루론산을 통해서, 두 가지 이상의 치료 물질이 상처 부위 (특히, 안구 표면 손상 등)에 동시에 적용되며, 치료 물질의 방출 속도의 조절이 가능한 바, 이로 인해 효과적으로 상처 및 염증 조절이 가능할 수 있다.The inflammation and wound healing complex according to the present invention is characterized in that the therapeutic substance is simultaneously applied to the wound region (in particular, eye surface damage, etc.) through silica nanoparticles and hyaluronic acid, This is possible, thereby effectively controlling wound and inflammation.

또한, 상기 치료 복합체는 안구, 피부, 구강점막, 비강 점막, 내부 장기 등의 적용하여 외상 치유가 가능할 것으로 판단되며, 특히, 콘택트렌즈 형상으로 제작되어 안구 표면의 난치성 염증 또는 외상이 발생할 때, 효과적으로 적용이 가능할 것으로 기대된다.In addition, the therapeutic complex is considered to be able to cure trauma by applying the eye, skin, oral mucosa, nasal mucosa, internal organs, etc. Especially, when the contact lens is made into a shape of a contact lens to cause intractable inflammation or trauma of the eyeball, Is expected to be applicable.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체를 이용하여 안구 표면의 염증을 치료하는 상태를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에서, 치료 물질로 사용되는 산화질소의 농도에 따른 세포 생존 증가 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3a 내지 3c는 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에서, 치료 물질로 사용되는 산화질소가 실험동물 (Balb/c 생쥐)의 기계적 각막 외상과 화학적 각막 외상에서 상처 치유를 촉진하고 각막 혼탁을 감소시키는 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에서, 히알루론산에 따른 각막 세포 생존 증가 효과를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5a 및 5b는 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에서 실리카 나노입자에 의한 각막 상피세포의 생존률이 실리카 나노입자에 의하여 감소하지 않으며 세포막 파괴 정도를 나타내는 LDH도 증가하지 않는 결과를 나타낸 것이다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에서 실리카 나노입자의 처리에 따른 p-mTOR 신호의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7a 내지 7d는 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에서 실리카 나노입자를 각막 간질세포에 처리하였을 때, 세포 상태를 전자 현미경으로 촬영한 결과를 나타낸 것이다.
도 8a 및 8b는 100 μg/mL 농도의 각막세포에 50, 100 및 150 nm크기의 실리카 나노입자를 24시간 처리한 후, vimentin의 변화를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 염증 및 상처 치료 복합체에서 실리카 나노입자에 의한 각막 상피세포의 염증성 사이토카인인 IL-6가 감소된 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 염증 및 상처 치료 복합체에서 실리카 나노입자에 의한 각막 상피세포의 염증성 사이토카인인 IL-1β가 감소된 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 복합막의 형태를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 복합막에서 30시간 까지 안정적으로 산화질소가 방출된다는 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 각막 상피세포가 손상된 토끼 모델에서, 본 발명의 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 복합막의 상피재생 효과를 나타낸 것이다.
도 14는 각막 상피세포가 손상된 토끼 모델에서, 본 발명의 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 복합막에 의한 상피세포 결손 직경의 감소를 나타낸 것이다. FIG. 1 illustrates a condition for treating inflammation of the ocular surface using an inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention.
FIG. 2 shows the results of confirming the effect of increasing the cell survival according to the concentration of nitric oxide used as a therapeutic substance in the inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention.
FIGS. 3A through 3C are graphs showing that in the inflammation and wound treatment complex according to an embodiment of the present invention, nitric oxide used as a therapeutic substance promotes wound healing in mechanical and corneal trauma of an experimental animal (Balb / c mice) And corneal opacity.
FIG. 4 is a graph showing the effect of hyaluronic acid on corneal cell survival in inflammation and wound healing complexes according to an embodiment of the present invention.
5a and 5b show that the survival rate of the corneal epithelial cells by the silica nanoparticles in the inflammation and wound healing complex according to one embodiment of the present invention is not decreased by the silica nanoparticles and that the LDH indicating the degree of cell membrane destruction is not increased .
6a and 6b show the results of confirming the change of the p-mTOR signal according to the treatment of silica nanoparticles in the inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention.
FIGS. 7a to 7d show electron microscopic photographs of cell states of silica nanoparticles treated with corneal stromal cells in the inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention. FIG.
FIGS. 8A and 8B show the results of examining changes in vimentin after treating corneal cells at a concentration of 100 μg / mL with 50 nm, 100 nm, and 150 nm silica nanoparticles for 24 hours.
Figure 9 shows the results of reduced IL-6, an inflammatory cytokine of corneal epithelial cells by silica nanoparticles in the inflammation and wound healing complexes of the present invention.
Figure 10 shows the results of reduced IL-1 beta, an inflammatory cytokine of corneal epithelial cells by silica nanoparticles in the inflammation and wound healing complexes of the present invention.
Fig. 11 shows the morphology of the composite membrane synthesized with the nitric oxide-releasing nanoparticle of the present invention and hyaluronic acid.
FIG. 12 shows the results of stable nitric oxide release for up to 30 hours in the composite membrane prepared by synthesizing the nitric oxide-releasing nano-particles and hyaluronic acid of the present invention.
13 shows the epithelial regeneration effect of the composite membrane prepared by synthesizing the nitric oxide-releasing nanoparticle of the present invention and hyaluronic acid in the rabbit model in which corneal epithelial cells are injured.
FIG. 14 shows reduction of epithelial cell defect diameter by a composite membrane synthesized from nitric oxide-releasing nanoparticles of the present invention and hyaluronic acid in a rabbit model in which corneal epithelial cells were injured.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체는, 실리카 나노입자 및 히알루론산에 각각에 치료 물질을 내포함으로써, 외상이 발생한 부위에 접촉시켜 상기 치료 물질을 외상 부위로 전달할 수 있다. 이와 같은 구성을 채택함으로써, 치료 기간 동안 외상 부위에 접촉한 상태로 효율적인 약물의 전달이 가능하며, 이로 인해, 빠른 상처 치유가 가능할 수 있을 것으로 기대된다.The inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention can transfer the therapeutic substance to the traumatic region by bringing the therapeutic substance into each of the silica nanoparticles and the hyaluronic acid by contacting the region where the trauma occurs. By adopting such a structure, it is possible to efficiently deliver drugs in contact with the traumatic region during the treatment period, and it is expected that rapid wound healing will be possible.

이하에서는, 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체를 구성하는 각각의 구성요소에 대하여 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, each component constituting the inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention will be described in detail.

본 발명에 있어서, 치료 물질은 환부에 적용하여 조직의 재생을 유도하는 등 상처 치료 및 염증 조절을 하기 위한 물질로서, 이 때, 상기 치료 물질로는 산화질소를 사용하는 것이 바람직하나, 원하는 치료 효과에 대응하는 치료 물질을 사용하여 치료 효과를 높일 수 있다면, 이에 제한 없이 사용 가능하다. 이 때, 상기 산화질소는 상처 부위의 활성산소 (Oxygen frree radical) 제거, 염증 조절, 혈관형성 및 상피화에 영향을 미치는바, 상처를 신속하게 치료할 수 있다.In the present invention, the therapeutic substance is a substance for treating wound healing and inflammation such as inducing regeneration of tissues by applying to the affected zone, wherein nitrogen oxide is preferably used as the therapeutic substance, Can be used without limitation as long as it can increase the therapeutic effect by using the therapeutic substance corresponding to the drug. At this time, the nitric oxide affects the removal of oxygen radicals, inflammation control, angiogenesis and epithelialization of the injured area, so that the wound can be quickly treated.

다만, 상기 산화질소는 기체 성분으로 이루어져 있기 때문에 임상적으로 적용함에 있어서 어려움이 있었다. 이에, 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체는 기체 성분의 산화질소를 치료 물질로써 임상에 적용하기 위해서, 실리카 나노 입자를 사용하여 상기 산화질소를 포장하였다. 이 때, 상기 나노 입자는 물과 반응하는 조건에서 녹음으로써 내포된 산화질소가 유리되는바, 이로 인해, 상기 산화질소의 배출 속도의 조절이 가능할 수 있다. 더욱이, 상기 실리카 나노입자는, 30 내지 400nm의 크기를 가질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.However, since the nitrogen oxide is composed of a gaseous component, it has difficulty in clinical application. Thus, in order to apply the gas component nitric oxide as a therapeutic substance to clinical use, the complex of inflammation and wound treatment according to an embodiment of the present invention was packed with the nitric oxide using the silica nanoparticles. At this time, the nanoparticles are released under the condition that the nanoparticles react with water, so that the release rate of the nitrogen oxide can be adjusted. Moreover, the silica nanoparticles may have a size of 30 to 400 nm, but are not limited thereto.

본 발명에 있어서, 히알루론산 (hyaluronic acid)은 상피재생을 촉진하여 상처 치유에 도움을 주며, 생체 내에 정상적으로 존재하는 성분으로서, 안구 표면의 경우 인공눈물의 주재료로 사용되고 있다.In the present invention, hyaluronic acid promotes epithelial regeneration to help healing wounds, and is a component normally present in the living body. In the case of the ocular surface, hyaluronic acid is used as a main ingredient of artificial tears.

한편, 본 발명은 두 가지 이상의 치료 물질이 상처 부위 (특히, 안구 표면 손상 등)에 동시에 적용되어, 상처 치료 및 염증 조절을 보다 효과적으로 유도할 수 있게 한다. 이를 위해서 상기 치료 물질을 내포하는 실리카 나노 입자 및 히알루론산은 결합하여 복합체를 형성하는 것이 바람직하다.On the other hand, the present invention allows two or more therapeutic substances to be simultaneously applied to a wound site (in particular, eye surface damage, etc.) to more effectively induce wound healing and inflammation control. For this purpose, it is preferable that the silica nanoparticles containing the therapeutic substance and hyaluronic acid are combined to form a complex.

이 때, 상기 실리카 나노 입자 및 히알루론산 간의 결합이란, 융합, 혼합, 코팅 또는 적층 등의 형태로 이루어질 수 있으며, 이 때, 히알루론산을 기반으로 하고, 상기 나노 입자가 포함되는 형태가 바람직할 수 있다. 이로 인해, 상기 복합체가 상처 부위와 직접적으로 접촉하면, 히알루론산이 상기 상처 부위에서 유리되어 치료가 시작되면 내포되어 있던 실리카 나노 입자가 상처 부위에 노출되어 내부에 있던 치료 물질이 유리되어, 상기 히알루론산과 동시에 치유가 진행될 수 있으며, 이로 인해 상처 치유의 촉진이 가능할 수 있다.In this case, the bond between the silica nanoparticles and hyaluronic acid may be in the form of fusion, mixing, coating, or lamination. In this case, the form in which the nanoparticles are contained is preferably based on hyaluronic acid have. Therefore, when the complex is in direct contact with a wound site, hyaluronic acid is liberated from the wound site, and when the treatment is started, the nano-sized silica nanoparticles are exposed to the wound area to release the therapeutic material therein, The healing process can be carried out at the same time as Lonic acid, so that it is possible to promote the wound healing.

한편, 상기 치유 과정이 진행됨에 있어서, 상처 부위에 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체가 견고하게 밀착 접촉되는 것이 바람직하며, 이를 위해서 상기 복합체는 반고형으로 이루지는 것이 바람직하다. 이로 인해 시간이 지나감에 따라 상처 부위에서 밀착 접촉된 형태로 변형될 수 있다. 특히, 판모양 또는 콘택트렌즈 형상으로 이루어져 안구에 적용할 경우 안구 표면의 난치성 염증 등의 치료에도 효과적으로 이용될 수 있다. 상기 콘택트렌즈는 당업계의 통상적인 제조방법으로 제조될 수 있으며, 이 때, 본 발명의 염증 및 상처 치료 복합체를 포함하여 제조되는 것이 바람직하다. 상기 콘택트렌즈는 하드렌즈, 소프트렌즈 또는 토릭렌즈 등 일반적으로 사용되는 콘택트렌즈의 재질 및/또는 형태로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. Meanwhile, it is preferable that the inflammation and wound treatment complex according to one embodiment of the present invention is firmly contacted to the wound site when the healing process proceeds, and thus the composite is preferably semi-solid. As a result, as time goes by, it can be deformed into a close contact form at the wound site. In particular, it is in the form of a plate or contact lens, and can be effectively used for treatment of intractable inflammation of the eyeball surface when applied to the eyeball. The contact lens may be manufactured by a conventional manufacturing method in the art, and it is preferable that the contact lens is manufactured including the inflammation and wound healing complex of the present invention. The contact lens may be made of a material and / or a shape of a commonly used contact lens such as a hard lens, a soft lens or a toric lens, but is not limited thereto.

본 발명의 콘택트렌즈는 그 제조에 필요하고 적절한 각종 기제 및/또는 첨가물을 포함할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 공지의 염증 및/또는 상처 치료 물질을 더 포함할 수 있다.The contact lens of the present invention may contain various kinds of bases and / or additives necessary and suitable for its production, and may further include known inflammation and / or wound treatment materials to the extent that the effect is not deteriorated.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체를 사용하는 상태를 도시한 것이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 일실시예에 따른 염증 및 상처 치료 복합체를 사용하기 위해서는 외상이 발생한 위치에 상기 염증 및 상처 치료 복합체를 덮어준다. 이 때, 외상 부위는 피부, 안구, 구강점막, 비강 점막, 내부 장기 등일 수 있으며, 바람직하게는 안구일 수 있다. 이 후, 상기 염증 및 상처 치료 복합체의 히알루론산에 의해서 외상 부위에서 치료가 시작이 되고, 히알루론산이 유리되기 시작하면, 내포되어 있던 실리카 나노입자가 외상 부위에 노출되고, 수분에 의해서 녹게 되면 내부의 치료 물질인 산화 질소가 배출되어 히알루론산과 동시에 상처 치유 과정이 진행될 수 있는바, 상처 치유가 촉진되면서, 치료 물질이 지속적으로 배출이 가능한바, 지속적인 상처 부위의 치료가 가능할 수 있다.Figure 1 illustrates the use of an inflammation and wound healing complex according to one embodiment of the present invention. As shown in FIG. 1, in order to use the inflammation and wound healing complex according to an embodiment of the present invention, the inflammation and wound healing complex is covered at the place where the trauma occurs. At this time, the traumatic region may be skin, eyeball, oral mucosa, nasal mucosa, internal organs, and the like, and may be an eyeball. Then, when the hyaluronic acid begins to be liberated by the hyaluronic acid of the inflammation and wound healing complex and the hyaluronic acid begins to be liberated, the contained silica nanoparticles are exposed to the traumatic region, and when they are dissolved by moisture, And the wound healing process can be carried out at the same time as hyaluronic acid. As the wound healing is promoted, the therapeutic substance can be continuously discharged, so that it is possible to continuously treat the wound area.

본 발명의 일실시예에서는, 치료 물질에 따른 상처 부위의 치유 효과를 확인하기 위해서, 치료 물질로서 사용되는 산화 질소에 따른 각막 세포의 생존 증가 효과를 확인하는 실험을 진행하였으며, 히알루론산의 각막 세포의 생존 증가 효과를 확인하였고, 또한, 실리카 나노 입자의 농도 및 크기에 따른 각막 세포의 생존 증가 효과 및 염증성 사이토카인 감소 효과를 확인하였다 (실시예 1 내지 4 참조).In an embodiment of the present invention, in order to confirm the healing effect of wound sites according to a therapeutic substance, experiments were conducted to confirm the effect of increasing the survival of corneal cells depending on the nitrogen oxide used as a therapeutic substance. And also confirmed the effect of increasing the survival of corneal cells and the effect of reducing inflammatory cytokines according to the concentration and size of silica nanoparticles (see Examples 1 to 4).

또한, 본 발명의 일실시예에서는, 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 복합막의 각막 세포 치료 효과를 확인하였다(실시예 5 참조).In addition, in one embodiment of the present invention, the effect of treating the corneal epithelial cell with a complex membrane synthesized from nitric oxide-releasing nanoparticles and hyaluronic acid was confirmed (see Example 5).

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in order to facilitate understanding of the present invention. However, the following examples are provided only for the purpose of easier understanding of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.

[[ 실시예Example ]]

실시예Example 1. 산화질소에 따른 상처 치료 효과 확인 1. Identification of wound healing effect by nitric oxide

1-1. 1-1. in vitro in vitro 각막 세포에서의 산화질소 효과 확인Identification of nitric oxide effect in corneal cells

본 발명에 따른 염증 및 상처 치료 복합체에 있어서, 치료 물질로 사용되는 산화질소의 상처 치유 효과를 확인하기 위해서, 산화질소의 농도에 따른 각막 상피, 간질 및 내피세포의 생존 증가 효과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 산화질소를 유리하는 NaNO2를 상기 세포 각막 세포에 1000nM까지의 농도로 첨가하고 24시간 후, 세포 생존율을 확인하였다.In order to confirm the wound healing effect of nitric oxide used as a therapeutic substance in the inflammation and wound healing complex according to the present invention, the effect of increasing the nitric oxide concentration on the corneal epithelium, epilepsy and endothelial cell viability was confirmed. More specifically, NaNO 2 liberating nitric oxide was added to the cell corneal cells at a concentration up to 1000 nM, and cell viability was confirmed after 24 hours.

그 결과, 도 2에 도시된 바와 같이, 세포 생존이 유의하게 증가하고 있는 것을 확인할 수 있었다.As a result, it was confirmed that the cell survival was significantly increased as shown in FIG.

1-2. 1-2. In In vivovivo 동물모델에서의 산화질소 효과 확인 Identification of nitric oxide effects in animal models

산화질소의 상처 치유 효과를 더욱 확인하기 위해서, 동물 모델 (Balb/c 생쥐)을 이용한 실험을 진행하였다. 보다 구체적으로, Balb/c 생쥐 10마리의 각막에 0.1 N의 NaOH를 이용하여 화학적 화상을 유발한 후, 산화질소 치료군에는 산화질소 10μM을 하루 4회 점안하고, 각막 상피 결손부위의 % 및 각막의 혼탁 정도를 1일에서 5일까지 추적하여 대조군과 비교하는 실험을 진행하였다.In order to further confirm the wound healing effect of nitric oxide, an experiment using an animal model (Balb / c mice) was carried out. More specifically, 10 corneas of Balb / c mice were exposed to 0.1 N NaOH for chemical burns, followed by nitric oxide 10 μM NO x 4 times per day, and% of corneal epithelium defects and corneas The degree of turbidity was monitored from day 1 to day 5 to compare with the control group.

그 결과, 도 3a에 도시된 바와 같이, 산화질소 치료군에서 각막결손부위의 %가 유의하게 낮은 것을 확인할 수 있었으며, 또한, 도 3b에 도시된 바와 같이, 산화질소 치료군에서 각막 혼탁을 감소시키는 결과를 보였다.As a result, as shown in FIG. 3A, it was confirmed that the percentage of corneal defect sites was significantly lower in the nitric oxide treatment group, and as shown in FIG. 3B, the results of decreasing corneal haze in the nitric oxide treatment group It looked.

더욱이, Balb/c 생쥐 5마리의 각막에 수술칼을 이용하여 각막 상피 손상율을 100% 가한 후, 산화질소 치료군에는 산화질소 100μM을 하루 4회 점안하여 상피 손상 회복에 따른 상피 결손 %를 1일에서 5일까지 추적하여 대조군과 비교하는 실험을 진행하였다.In addition, 100% of corneal epithelial injury rate was applied to five corneas of Balb / c mice using a surgical knife, and 100 μM of nitric oxide was administered to the nitric oxide treatment group four times a day, To 5 days, and the experiment was compared with the control group.

그 결과, 도 3c에 도시된 바와 같이, 산화질소 치료군에서 유의하게 빠른 각막 상피 치유가 관찰되었다.As a result, as shown in FIG. 3C, a significantly faster corneal epithelial healing was observed in the nitric oxide treatment group.

이에, 실험동물 (Balb/c생쥐)의 기계적 각막 외상과 화학적 각막 외상에서 상처 치유 촉진 효과를 확인하였다.Thus, the wound healing promoting effect was confirmed in the mechanical corneal trauma and the chemical corneal trauma of the experimental animals (Balb / c mice).

실시예Example 2. 히알루론산 ( 2. Hyaluronic acid ( HyaluronicHyaluronic acid)의 각막 세포 생존 증가 효과 확인 acid) to increase corneal cell survival

본 발명에 따른 히알루론산의 치유 효과를 확인하기 위해서, 각막 내피세포 배양액에 상기 히알루론산을 농도별로(0, 0.1, 1, 10, 100 및 1000 ㎍/㎖) 첨가하였고, 각막 간질세포 배양액에 상기 히알루론산을 농도별로 (0, 10, 50 100, 500 및 1000 ng/㎖) 첨가하여 24시간 및 48시간 후 세포 생존율을 확인하였다.In order to confirm the healing effect of the hyaluronic acid according to the present invention, hyaluronic acid was added to the corneal endothelial cell culture solution at concentrations of 0, 0.1, 1, 10, 100, and 1000 / / Hyaluronic acid was added at different concentrations (0, 10, 50, 100, 500 and 1000 ng / ml) to confirm cell viability after 24 and 48 hours.

그 결과, 도 4에 도시된 바와 같이, 히알루론산에 의해서 각막 내피 세포 및 간질 세포의 세포 생존이 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in FIG. 4, it was confirmed that cell viability of corneal endothelial cells and stromal cells was significantly increased by hyaluronic acid.

실시예Example 3. 실리카 나노입자의 유해성 확인 3. Identification of hazard of silica nanoparticles

본 발명에 따른 실리카 나노 입자가 각막 세포의 미치는 영향을 확인하기 위해서, 50, 100 및 150 ㎚ 크기의 나노입자를 농도별 (0, 25, 50 및 100 ㎍/㎖) 세포 배양액에 처리하여 CCK-8 assay 및 세포막 파괴지표인 LDH를 확인하는 실험을 진행하였다.In order to confirm the effects of the silica nanoparticles according to the present invention on the corneal cells, nanoparticles of 50, 100 and 150 nm size were treated with cell cultures of 0, 25, 50 and 100 ㎍ / 8 assay and LDH as an indicator of cell membrane destruction.

그 결과, 도 5a에 도시된 바와 같이, 24시간 후, 세포 생존력 (CCK-8 kit로 측정)이 유의하게 증가하여 각막 상피세포의 생존률이 실리카 나노입자에 의하여 감소하지 않았으며, 도 5b에 도시된 바와 같이, LDH는 증가하지 않았는바, 실리카 나노입자에 의한 세포막 파괴가 나타나지 않는 것을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in FIG. 5A, the cell viability (measured by CCK-8 kit) was significantly increased after 24 hours, and the survival rate of the corneal epithelial cells was not decreased by the silica nanoparticles. As a result, it was confirmed that the cell membrane destruction due to the silica nanoparticles was not observed, as the LDH did not increase.

또한, 도 6에 도시된 바와 같이, 실리카 나노입자의 농도에 따라 각막 상피세포에서 활성화된 p-mTOR가 유의하게 증가되는 것을 확인하였다.In addition, as shown in FIG. 6, it was confirmed that p-mTOR activated in corneal epithelial cells was significantly increased according to the concentration of silica nanoparticles.

더욱이, 실리카 나노입자가 각막 세포의 미치는 영향을 더욱 확인하기 위해서, 도 7에 도시된 바와 같이, 실리카 나노입자를 각막 간질세포에 처리하였다. 이 때, 100 ㎍/㎖ 농도에 실리카 나노입자 크기별로 (50, 100, 150 ㎚) 처리하였으며, 세포 상태를 전자 현미경으로 관찰하였다.Furthermore, in order to further confirm the influence of the silica nanoparticles on the corneal cells, the silica nanoparticles were treated on the corneal stromal cells as shown in FIG. At this time, the silica nanoparticles were treated at a concentration of 100 μg / ml (50, 100, 150 nm) and the cell state was observed with an electron microscope.

그 결과, 도 7에 도시된 바와 같이, 각 크기별 나노입자를 세포의 노출하여도 세포의 구조가 잘 유지되며, 미토콘드리아와 핵막의 손상도 없는 것을 확인하였다.As a result, as shown in FIG. 7, it was confirmed that even when the nanoparticles of each size were exposed to the cells, the cell structure was well maintained and the mitochondria and the nuclear membrane were not damaged.

이에 더하여, 나노 입자에 따른 각막 혼탁이 발생하는지 확인하기 위하여, 100 ㎍/㎖ 농도에 실리카 나노입자 크기별로 (50, 100, 150 ㎚) 24시간 처리하여 각막 간질세포의 근섬유세포로의 분화 표지자인 vimentin의 변화를 확인하였다.In addition, in order to investigate whether corneal opacity caused by nanoparticles occurs, it was treated with silica nanoparticle size (50, 100, 150 ㎚) at a concentration of 100 ㎍ / and vimentin.

그 결과, 도 8에 도시된 바와 같이, 상기 실리카 나노입자를 24시간 처리하여도 vimentin이 증가하지 않았는바, 각막 혼탁 예방 효과가 있음을 확인할 수 있었다.As a result, as shown in FIG. 8, even when the silica nanoparticles were treated for 24 hours, vimentin did not increase and it was confirmed that corneal opacity was effectively prevented.

실시예Example 4. 산화질소 방출 실리카 나노입자의 유효성 확인 4. Validation of nitric oxide-releasing silica nanoparticles

본 발명에 따른 실리카 나노 입자가 각막 세포의 미치는 영향을 확인하기 위해서, 녹농균에 의해 각막에 세균성 각막염이 유발된 생쥐(Balb/c)를 산화질소 방출 실리카 나노입자를 이용하여 7일간 치료하여 염증성 사이토카인을 확인하는 실험을 진행하였다.In order to confirm the influence of the corneal cells on the silica nanoparticles according to the present invention, mice (Balb / c) in which bacterial keratitis was induced in the cornea by Pseudomonas aeruginosa were treated with nitric oxide-releasing silica nanoparticles for 7 days, The experiment to confirm the cine was carried out.

그 결과, 도 9 및 도 10에 도시된 바와 같이, 각막에서 발현되는 주요 염증성 사이토카인인 IL-6 및 IL-1β가 유의하게 감소함을 확인하였다.As a result, as shown in Figs. 9 and 10, it was confirmed that the major inflammatory cytokines IL-6 and IL-1? Expressed in the cornea were significantly reduced.

실시예Example 5. 산화질소 방출  5. Nitric oxide release 복합막의Composite membrane 유효성 확인 Validation

5-1. 5-1. 복합막Composite membrane 제작 making

본 발명에 따른 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 콘택트렌즈 형태의 복합막을 도 11과 같이 제작하였다. A composite membrane in the form of a contact lens synthesized from the nitric oxide-releasing nanoparticles and hyaluronic acid according to the present invention was prepared as shown in FIG.

상기와 같이 제작한 산화질소 방출 복합막은 도 12에 도시된 바와 같이, 30시간 까지 안정적으로 산화질소를 방출하였다.The nitric oxide-releasing composite membrane thus prepared stably released nitric oxide until 30 hours, as shown in Fig.

5-2. 5-2. In In vivovivo 동물모델에서의  In an animal model 복합막Composite membrane 효과 확인 Check the effect

본 발명에 따른 산화질소 방출 나노입자 및 히알루론산을 합성한 복합막의 효과를 확인하기 위하여, 토끼 각막에 수술칼을 이용하여 지름 8mm의 각막상피를 제거한 후, 실험군 (산화질소 히알루론산 복합막) 7마리 및 대조군 (무치료) 7마리의 각막 상피의 재생 속도를 비교하는 실험을 진행하였다. In order to confirm the effect of the composite membrane synthesized from nitric oxide-releasing nanoparticles and hyaluronic acid according to the present invention, a corneal epithelium having a diameter of 8 mm was removed using a surgical knife in the rabbit cornea, and the experimental group (nitric oxide hyaluronic acid composite membrane) 7 Experiments were conducted to compare the regeneration rates of 7 corneal epithelium and control (untreated) 7 corneal epithelium.

그 결과, 외상 후 4일에 측정한 각막 재생속도는 대조군에 비하여 실험군에서 유의하게 빠름을 확인하였다(도 13).As a result, it was confirmed that the regeneration rate of the cornea at 4 days after trauma was significantly faster in the experimental group than in the control group (FIG. 13).

또한, 도 14에 도시된 바와 같이, 외상 후 4일에 측정한 잔존 각막 상피 결손의 크기 (직경)는 대조군 (control)에 비하여 복합막군 (study)에서 유의하게 작음을(p=0.020, Student's T test) 확인하였다.In addition, as shown in FIG. 14, the size (diameter) of the residual corneal epithelium defect on the 4th day after trauma was significantly smaller (p = 0.020, Student's T test).

즉, 본 발명에 따른 복합막은 기계적 각막 상피 손상 후 상피재생을 유의하게 증가시킨다는 것을 확인하였다.That is, it was confirmed that the composite membrane according to the present invention significantly increased epithelial regeneration after mechanical corneal epithelial damage.

전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.It will be understood by those skilled in the art that the foregoing description of the present invention is for illustrative purposes only and that those of ordinary skill in the art can readily understand that various changes and modifications may be made without departing from the spirit or essential characteristics of the present invention. will be. It is therefore to be understood that the above-described embodiments are illustrative in all aspects and not restrictive.

Claims (6)

안구 염증 및 상처 치료용 복합체 조성물에 있어서,
상기 조성물은 치료 물질이 담지되는 실리카 나노입자; 및
상기 실리카 나노입자와 결합하는 히알루론산을 포함하고,
상기 치료 물질은 산화질소인 것인 안구 염증 및 상처 치료용 복합체 조성물.
In a complex composition for treating eye inflammation and wound,
The composition comprises silica nanoparticles on which the therapeutic substance is supported; And
And hyaluronic acid binding to the silica nanoparticles,
Wherein the therapeutic agent is nitric oxide.
삭제delete 제1항에 있어서, 상기 실리카 나노입자는, 30 내지 400nm의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는, 안구 염증 및 상처 치료용 복합체 조성물.
The composite composition for treating eye inflammation and wound according to claim 1, wherein the silica nanoparticles have a size of 30 to 400 nm.
제1항에 있어서, 상기 실리카 나노입자는, 세포 손상을 나타내지 않는 것을 특징으로 하는, 안구 염증 및 상처 치료용 복합체 조성물.
The composite composition for treating eye inflammation and wound according to claim 1, wherein the silica nanoparticles do not exhibit cell damage.
제1항에 있어서, 상기 치료 물질, 실리카 나노입자 및 히알루론산은, 세포 생존율을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 안구 염증 및 상처 치료용 복합체 조성물.The complex composition for treating eye inflammation and wound according to claim 1, wherein the therapeutic substance, silica nanoparticles and hyaluronic acid increase cell viability. 제1항의 복합체 조성물을 포함하는 콘택트렌즈.A contact lens comprising the composite composition of claim 1.
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