KR101812356B1 - 아릴메톡시 이소인돌린 유도체 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

아릴메톡시 이소인돌린 유도체 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

4'-아릴메톡시 이소인돌린 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체, 및 전구약물이 제공된다. 이들 화합물의 사용 방법 및 제약 조성물이 개시된다.

Description

아릴메톡시 이소인돌린 유도체 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 {ARYLMETHOXY ISOINDOLINE DERIVATIVES AND COMPOSITIONS COMPRISING AND METHODS OF USING THE SAME}
1. 분야
본원에는 4'-아릴메톡시 이소인돌린 유도체가 제공된다. 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 상기 화합물 및 조성물을 사용하여 다양한 장애를 치료, 예방 및 관리하는 방법이 또한 개시된다.
2. 배경
2.1 암 및 다른 질환의 병리생물학
암은 일차적으로는 주어진 정상 조직으로부터 유도된 비정상 세포의 수의 증가, 이러한 비정상 세포에 의한 인접 조직의 침습, 또는 국부 림프절 및 떨어진 부위로의 악성 세포의 림프성 또는 혈액성 전파 (전이)를 특징으로 한다. 임상 데이터 및 분자 생물학적 연구는, 암이 가벼운 전신생물성 변화로 시작하여 특정 조건 하에서 신생물성으로 진행될 수 있는 다단계 과정이라고 나타낸다. 신생물성 병변은 클론에 의해 진행될 수 있으며, 특히 신생물성 세포가 숙주의 면역 감시로부터 벗어나는 조건 하에 침습, 성장, 전이 및 이질성에 대한 능력의 증가를 일으킬 수 있다. 문헌 [Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., Immunology, 17.1-17.12 (3rd ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993)].
의학 문헌에는 매우 다양한 암이 상세하게 기술되어 있다. 예는 폐, 결장, 직장, 전립선, 유방, 뇌 및 장의 암을 포함한다. 암의 발병률은 일반인이 나이가 들수록, 새로운 암이 발생할수록 그리고 의심 집단 (예를 들어, AIDS 감염자 또는 과도하게 일광에 노출된 사람들)이 늘어날수록 계속 증가한다. 그러나, 암의 치료를 위한 옵션은 제한적이다. 예를 들어, 혈액암 (예를 들어, 다발성 골수종)의 경우, 특히 통상적인 화학요법이 실패하고, 골수 이식이 옵션이 아닌 경우, 이용가능한 치료 옵션은 거의 없다. 따라서, 암 환자를 치료하는데 사용할 수 있는 신규의 방법 및 조성물에 대한 막대한 요구가 존재한다.
많은 유형의 암은 혈관신생으로 알려져 있는 과정인 신규 혈관 형성과 연관되어 있다. 종양-유도 혈관신생에 관련된 메카니즘 중 몇몇은 밝혀져 있다. 이들 중 가장 직접적인 메카니즘은 종양 세포에 의한 혈관신생 특성을 갖는 시토카인의 분비이다. 이러한 시토카인의 예는 산성 및 염기성 섬유모세포 성장 인자 (a,b-FGF), 안지오제닌, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 및 TNF-α를 포함한다. 다르게는, 종양 세포는 프로테아제의 생성 및 일부 시토카인 (예를 들어, b-FGF)이 저장되는 세포외 기질의 후속적 파괴를 통해 혈관신생 펩티드를 방출할 수 있다. 또한, 혈관신생은 염증 세포 (특히 대식세포)의 모집 및 그의 혈관신생 시토카인 (예를 들어, TNF-α, b-FGF)의 후속적 방출을 통해 간접적으로 유도될 수 있다.
다양한 다른 질환 및 장애는 또한 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되어 있거나, 또는 이를 특징으로 한다. 예를 들어, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 신생혈관 질환, 망막 신생혈관 질환, 피부홍조 (각의 신생혈관형성), 바이러스성 질환, 유전 질환, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 질환 및 의학적 상태에서 증가되거나 비조절된 혈관신생이 연루되어 있다. 이러한 질환 및 상태의 예는 당뇨병성 망막병증; 미숙아 망막병증; 각막 이식편 거부; 신생혈관 녹내장; 수정체후 섬유증식증; 관절염; 및 증식성 유리체망막병증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 혈관신생을 제어하거나, 또는 TNF-α를 비롯한 특정 시토카인의 생성을 억제할 수 있는 화합물이 다양한 질환 및 상태의 치료 및 예방에 유용할 수 있다.
2.2 암의 치료 방법
현재 암 요법은 환자에게서 신생물성 세포를 근절하기 위한 수술, 화학요법, 호르몬 요법 및/또는 방사선 치료를 포함할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., Chapter 12, Section IV] 참조). 최근에, 암 요법은 또한 생물학적 요법 또는 면역요법을 포함할 수 있다. 이러한 접근법은 모두 환자에 대해 상당한 취약점을 갖는다. 예를 들어, 수술은 환자의 건강 또는 연령으로 인해 금지될 수 있거나, 또는 환자에게 허용되지 않을 수 있다.
추가로, 수술은 신생물성 조직을 완전하게 제거하지 못할 수 있다. 방사선 요법은 신생물성 조직이 정상 조직보다 방사선에 보다 높은 민감성을 나타낼 때만 효과적이다. 방사선 요법은 또한 종종 심각한 부작용을 끌어낼 수 있다. 호르몬 요법은 단일 작용제로서는 거의 제공되지 않는다. 호르몬 요법이 효과적일 수는 있지만, 다른 치료법으로 대다수의 암 세포를 제거한 후에 암의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해서 종종 사용된다. 생물학적 요법 및 면역요법은 횟수가 제한되며, 발진 또는 종창, 독감-유사 증상, 예컨대 열, 오한 및 피로, 소화관 문제 또는 알레르기 반응과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
화학요법과 관련하여, 암의 치료에 이용가능한 다양한 화학요법제가 존재한다. 대다수의 암 화학요법제는 DNA 복제 및 수반되는 세포 분열을 방지하기 위해 데옥시리보뉴클레오티드 트리포스페이트 전구체의 생합성을 억제하여 간접적으로 또는 직접적으로 DNA 합성을 억제함으로써 작용한다. 문헌 [Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Ed. (McGraw Hill, New York)].
다양한 화학요법제의 이용가능성에도 불구하고, 화학요법은 많은 단점을 갖는다. 문헌 [Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein and Federman, eds., ch. 12, sect. 10, 1998]. 거의 모든 화학요법제는 독성이며, 화학요법은 심한 오심, 골수 기능억제 및 면역억제를 비롯한 심각하고 종종 위험한 부작용을 야기한다. 추가로, 화학요법제의 조합 투여의 경우라도, 다수의 종양 세포는 내성을 띠거나, 또는 화학요법제에 대한 내성을 발생시킬 수 있다. 사실상, 치료 프로토콜에 사용된 특정 화학요법제에 대해 내성인 이들 세포는 대게 이들 작용제가 특정 치료법에 사용된 다른 약물과는 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 경우라 할지라도, 다른 약물에 내성을 갖는 것으로 드러났다. 이런 현상을 다면발현성 약물 내성 또는 다중약물 내성이라고 한다. 약물 내성으로 인해, 다수의 암은 표준 화학요법 치료 프로토콜에 대해 불응성인 것으로 드러났거나, 또는 불응성이 되었다.
바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 다른 질환 또는 상태가 또한 치료하기가 어렵다. 그러나, 프로타민, 헤파인 및 스테로이드와 같은 일부 화합물이 특정 구체적 질환의 치료에 유용한 것으로 제안되었다. 문헌 [Taylor et al., Nature 297:307 (1982); Folkman et al., Science 221:719 (1983)]; 및 미국 특허 번호 5,001,116 및 4,994,443.
여전히, 종래의 요법과 연관된 독성 및/또는 부작용을 감소시키거나 피하면서, 수술, 방사선 요법, 화학요법 및 호르몬 요법과 같은 표준 치료법에 대해 불응성인 질환을 비롯한 암 및 다른 질환 및 상태의 치료, 예방 및 관리에 안전하고 효과적인 방법이 상당히 요구된다.
3. 개요
본원에는 4'-아릴메톡시 이소인돌린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체가 제공된다.
다양한 질환 또는 장애의 치료 및 관리 방법이 또한 제공된다. 방법은 이러한 치료 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함한다.
다양한 질환 및 장애의 예방이 필요한 환자에게 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애의 예방 방법이 또한 제공된다.
본원에는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물, 단일 단위 투여 형태, 투여 요법 및 키트가 또한 제공된다.
4. 상세한 설명
한 실시양태에서, 이소인돌린 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트, 및 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다양한 질환 및 장애의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 다양한 질환 및 장애의 치료, 관리 및 예방 방법이 제공된다. 질환 및 장애의 예는 본원에 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체는 또 다른 약물 ("제2 활성제") 또는 치료와 조합되어 투여된다. 제2 활성제는, 그 예가 본원에 제공되는 소분자 및 대분자 (예를 들어, 단백질 및 항체), 뿐만 아니라 줄기 세포를 포함한다. 본원에 제공된 화합물의 투여와 조합하여 사용할 수 있는 방법 또는 요법은 본원에 기재된 다양한 장애의 치료, 예방 또는 관리에 현재 사용되는 수술, 수혈, 면역요법, 생물학적 요법, 방사선 요법, 및 기타 비-약물 기반 요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본원에 제공된 방법에 사용할 수 있는 제약 조성물 (예를 들어, 단일 단위 투여 형태)이 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체, 및 임의로 제2 활성제를 포함한다.
4.1 화합물
한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112012072807067-pct00001
상기 식에서:
X는 C=O 또는 CH2이고;
R1은 -Y-R3이고;
R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
Y는 6 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 (이들 각각은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음); 또는 결합이고;
R3은 -(CH2)n-아릴, -O-(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-O-아릴 (여기서, 아릴은 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨); 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 중수소; 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)의 1개 이상으로 임의로 치환됨);
-(CH2)n-헤테로사이클, -O-(CH2)n-헤테로사이클 또는 -(CH2)n-O-헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨); 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 중수소; 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)의 1개 이상으로 임의로 치환됨); 또는
-(CH2)n-헤테로아릴, -O-(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨); 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 중수소; 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)의 1개 이상으로 임의로 치환됨)이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, X는 C=O이다. 또 다른 실시양태에서, C는 CH2이다.
한 실시양태에서, R2는 H이다. 또 다른 실시양태에서, R2는 (C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, Y는 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 결합이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -(CH2)n-아릴이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -O-(CH2)n-아릴이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -(CH2)n-O-아릴이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -(CH2)n-헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -(CH2)n-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -O-(CH2)n-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R3은 비치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 옥소로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 아미노로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 카르복실로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 시아노로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 히드록실로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 중수소로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 6 내지 10원 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -CONH2로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R3은 1개 이상의 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)로 치환된 -(CH2)n-O-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다.
X, R1, R2, Y, R3 및 n에 대해 본원에 제공된 정의로부터 유래할 수 있는 모든 구체적인 조합이 포함된다.
한 실시양태에서, X는 CH2이다.
한 실시양태에서, Y는 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 페닐이다.
Y가 페닐인 또 다른 실시양태에서, R3은 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다.
한 실시양태에서, Y는 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 10원 헤테로 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 벤조[d]티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 벤조푸란이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 퀴놀린이다.
Y가 헤테로아릴인 또 다른 실시양태에서, R3은 -(CH2)n-헤테로사이클이다. 한 실시양태에서, 헤테로사이클은 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이다.
한 실시양태에서, Y는 결합이다. Y가 결합인 또 다른 실시양태에서, R3은 -(CH2)n-헤테로사이클 또는 -(CH2)n-헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, 예는
Figure 112012072807067-pct00002
Figure 112012072807067-pct00003
Figure 112012072807067-pct00004
Figure 112012072807067-pct00005
Figure 112012072807067-pct00006
Figure 112012072807067-pct00007
Figure 112012072807067-pct00008
Figure 112012072807067-pct00009
Figure 112012072807067-pct00010
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112012072807067-pct00011
상기 식에서:
R4는 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프탈렌, 2,3-디히드로-1H-인덴, 벤조[d][1,2,3]트리아졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[d]옥사졸 이소인돌린 또는 크로만인 비치환된 9 내지 10원 비시클릭 고리이고;
단, 비시클릭 고리가 벤조푸란 또는 벤조티오펜인 경우에, 상기 고리는 2-위치를 통해 이소인돌 고리에 연결되지 않는다.
한 실시양태에서, R4는 벤조티아졸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 퀴놀린이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 이소퀴놀린이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 나프탈렌이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 2,3-디히드로-1H-인덴이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 벤조[d][1,2,3]트리아졸이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 이미다조[1,2-a]피리딘이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 벤조푸란이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 2,3-디히드로벤조푸란이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 벤조티오펜이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 벤조[d]옥사졸 이소인돌린이다. 또 다른 실시양태에서, R4는 크로만이다.
한 실시양태에서, 구체적인 예는
Figure 112012072807067-pct00012
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
<화학식 III>
Figure 112012072807067-pct00013
상기 식에서:
X는 CH2 또는 C=O이고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 카르바모일, 아미노, -SO2R8, -CONR9R10, -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6)알콕시이고, 상기 알킬 또는 알콕시는 임의로 1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 치환될 수 있고;
R8은 (C1-C6)알킬 ((C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로 임의로 치환됨); 아미노 ((C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로 임의로 치환됨); 또는 6 내지 10원 헤테로사이클 ((C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로 임의로 치환됨)이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 6 내지 10원 아릴, -COO-(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬-CHO, -(C0-C6)알킬-COOH, -(C0-C6)알킬-NR9'R10', -(C0-C6)알킬-(5 내지 10원 헤테로사이클), -(C1-C6)알킬-OH, -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬이거나; 또는
R9 및 R10은 함께 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R9' 및 R10'은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
단, R5 내지 R7의 모두가 수소일 수 없고;
단, R5 내지 R7 중 1개가 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 2개가 둘 다 클로라이드인 경우에, 2개의 클로라이드 원자는 페닐 고리의 3 및 4 위치 상에 존재할 수 없다.
한 실시양태에서, R5는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 니트로이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 카르바모일이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -SO2R8이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -CONR9R10이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(C1-C6)알킬 (1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 임의로 치환됨)이다. 또 다른 실시양태에서, R5는 -(C1-C6)알콕시 (1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, R6은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 니트로이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 카르바모일이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 -SO2R8이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 -CONR9R10이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 -(C1-C6)알킬 (1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 임의로 치환됨)이다. 또 다른 실시양태에서, R6은 -(C1-C6)알콕시 (1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, R7은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 니트로이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 카르바모일이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 아미노이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 -SO2R8이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 -CONR9R10이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 -(C1-C6)알킬 (1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 임의로 치환됨)이다. 또 다른 실시양태에서, R7은 -(C1-C6)알콕시 (1개 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실 또는 NR9R10으로 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, R8은 (C1-C6)알킬 ((C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로 임의로 치환됨)이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 아미노 ((C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로 임의로 치환됨)이다. 또 다른 실시양태에서, R8은 6 내지 10원 헤테로사이클 ((C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴로 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, R9는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 6 내지 10원 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -COO-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -(C0-C6)알킬-CHO이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -(C0-C6)알킬-COOH이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -(C0-C6)알킬-NR9'R10'이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -(C0-C6)알킬-(5 내지 10원 헤테로사이클)이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -(C1-C6)알킬-OH이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R9는 (C3-C6)시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R10은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 6 내지 10원 아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -COO-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -(C0-C6)알킬-CHO이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -(C0-C6)알킬-COOH이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -(C0-C6)알킬-NR9'R10'이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -(C0-C6)알킬-(5 내지 10원 헤테로사이클)이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -(C1-C6)알킬-OH이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 -(C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 (C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R10은 (C3-C6)시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R9 및 R10은 함께 5 내지 6원 고리를 형성한다. 한 실시양태에서, 고리는 1개 이상의 헤테로원자를 포함한다. 한 실시양태에서, 헤테로원자는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R9'은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R9'은 (C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, R10'은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R10'은 (C1-C6)알킬이다.
특정 실시양태에서, R5 내지 R10 및 R9' 내지 R10'의 임의의 조합으로부터 유래한 화합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, R5 내지 R7 중 1개는 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 2개는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R5 내지 R7 중 1개는 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 2개는 (C1-C6)알콕시이다. 한 실시양태에서, R5 내지 R7 중 1개는 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 2개는 (C1-C6)알킬이다. 한 실시양태에서, R5는 수소이고, R6은 할로겐이고, R7은 (C1-C6)알콕시이다.
한 실시양태에서, R5 내지 R7 중 2개는 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 1개는 할로겐이다. 한 실시양태에서, R5 내지 R7 중 2개는 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 1개는 (C1-C6)알콕시이다. 한 실시양태에서, R5 내지 R7 중 2개는 수소이고, R5 내지 R7 중 나머지 1개는 (C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, 구체적인 예는
Figure 112012072807067-pct00014
Figure 112012072807067-pct00015
Figure 112012072807067-pct00016
Figure 112012072807067-pct00017
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
<화학식 IV>
Figure 112012072807067-pct00018
상기 식에서:
X는 N 또는 C이고;
Y는 CH2 또는 C=O이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C6-C10)아릴, -CO(C1-C6)알킬, -CO(C3-C6)시클로알킬, -CO(C6-C10)아릴, -COO(C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소, 3 내지 10원 헤테로사이클, 6 내지 10원 헤테로아릴, -NHCO(C1-C6)알킬, -(CH2)n-페닐, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)시클로알킬, -SO2(C6-C10)아릴 또는 -NR14R15이고, 여기서 각각의 기의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 -(C1-C6)알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
R13은 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
한 실시양태에서, X는 N이다. 또 다른 실시양태에서, X는 C이다.
한 실시양태에서, Y는 CH2이다. 또 다른 실시양태에서, Y는 C=O이다.
한 실시양태에서, R11은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -(C1-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -(C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -(C6-C10)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -CO(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -CO(C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -CO(C6-C10)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -COO(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 옥소이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 3 내지 10원 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 6 내지 10원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -NHCO(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -(CH2)n-페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -SO2(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -SO2(C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -SO2(C6-C10)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R11은 -NR14R15이다. 또 다른 실시양태에서, R11의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 및/또는 -(C1-C6)알콕시로 치환된다.
한 실시양태에서, R12는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -(C1-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -(C1-C6)알콕시이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -(C6-C10)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -CO(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -CO(C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -CO(C6-C10)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -COO(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 할로겐이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 히드록실이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 옥소이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 3 내지 10원 헤테로사이클이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 6 내지 10원 헤테로아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -NHCO(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -(CH2)n-페닐이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -SO2(C1-C6)알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -SO2(C3-C6)시클로알킬이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -SO2(C6-C10)아릴이다. 또 다른 실시양태에서, R12는 -NR14R15이다. 또 다른 실시양태에서, R12의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 및/또는 -(C1-C6)알콕시로 치환된다.
한 실시양태에서, R13은 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R13은 -(C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, R14는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R14는 -(C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, R15는 수소이다. 또 다른 실시양태에서, R15는 -(C1-C6)알킬이다.
한 실시양태에서, n은 0이다. 또 다른 실시양태에서, n은 1이다. 또 다른 실시양태에서, n은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 3이다.
한 실시양태에서, 상기에 정의된 바와 같은 X, Y, R11 내지 R15 및 n 중 임의의 조합으로부터 유래한 화합물이 본원에 제공된다.
한 실시양태에서, 구체적인 예는
Figure 112012072807067-pct00019
Figure 112012072807067-pct00020
Figure 112012072807067-pct00021
Figure 112012072807067-pct00022
Figure 112012072807067-pct00023
Figure 112012072807067-pct00024
Figure 112012072807067-pct00025
또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 제공된다.
Figure 112012072807067-pct00026
Figure 112012072807067-pct00027
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 유기산 및 무기산을 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 적합한 비-독성 산은 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 글루콘산, 글루탐산, 글루쿠론산, 갈락투론산, 글리시드산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 프로피온산, 인산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기 및 유기 산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 염산, 브로민화수소산, 인산 및 황산이 적합하다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물이다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해되거나, 산화되거나, 또는 달리 반응하여 상기 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생체분해가능한 모이어티, 예컨대 생체분해가능한 아미드, 생체분해가능한 에스테르, 생체분해가능한 카르바메이트, 생체분해가능한 카르보네이트, 생체분해가능한 우레이드, 및 생체분해가능한 포스페이트 유사체를 포함하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 전구약물의 다른 예는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 화합물을 포함한다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "생체분해가능한 카르바메이트", "생체분해가능한 카르보네이트", "생체분해가능한 우레이드" 및 "생체분해가능한 포스페이트"는 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으면서 상기 화합물에 생체내 유리한 특성, 예컨대 흡수, 작용의 지속기간 또는 작용의 개시를 부여할 수 있거나; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서 생물학적으로 활성인 화합물로 전환되는, 화합물의 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 각각 의미한다. 생체분해가능한 카르바메이트의 예는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민 모이어티를 포함하는 카르바메이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 순수한 본원에 제공된 화합물 및 거울상이성질체적으로/입체이성질체적으로 풍부한 본원에 제공된 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 순수한"은, 화합물의 한 입체이성질체를 포함하며 그 화합물의 다른 입체이성질체는 실질적으로 없는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량% 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량% 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량% 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량% 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 98 중량% 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 2 중량% 미만으로 포함하거나, 화합물의 한 입체이성질체를 약 99 중량% 초과로 포함하고 화합물의 다른 입체이성질체를 약 1 중량% 미만으로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "입체이성질체적으로 풍부한"은 약 55 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체를 포함하거나, 약 60 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체를 포함하거나, 또는 약 70 중량% 초과 또는 약 80 중량% 초과의 화합물의 한 입체이성질체를 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다. 유사하게, 용어 "거울상이성질체적으로 풍부한"은 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 용어 "알킬"은 본원에 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 6, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, 및 -n-헥실을 포함하고; 포화 분지형 알킬은 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 알케닐은 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 예시적 알케닐 탄소 쇄는 2 내지 20개의 탄소를 함유하고, 특정 실시양태에서 1 내지 8개의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 16개의 탄소의 알케닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 5개의 이중 결합을 함유한다.
본원에 사용된 바와 같이, 알키닐은 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 2 내지 20개의 탄소의 알키닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 8개의 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 16개의 탄소의 알키닐 탄소 쇄는 특정 실시양태에서 1 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 본원에서 예시적 알케닐 및 알키닐 기는 에텐, 프로펜, 부텐, 펜텐, 아세틸렌 및 헥신을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 1 또는 약 2개의 탄소 내지 약 6개 이하의 탄소를 갖는 탄소 쇄를 지징한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은, 시클릭이고, 3 내지 15, 3 내지 9, 3 내지 6, 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 함유하고, 탄소 원자들 사이에 교호 또는 공명 이중 결합이 없는 알킬의 종을 의미한다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환된 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 시클로알킬은 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 시클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, S 및 O (그러나 이에 제한되지 않음)에 의해 치환된 시클로알킬을 의미한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 2 내지 14, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 5 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 헤테로시클로알킬일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 카르보시클릭 아릴 기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조는 1개 이상의 고리 구조를 갖는 화합물, 예컨대 모노-, 비- 또는 트리시클릭 화합물, 뿐만 아니라 벤조-융합된 카르보시클릭 모이어티, 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등을 포함한다. 특히, 아릴 기는 모노-, 비-, 또는 트리시클릭 고리일 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 특정 실시양태에서 약 5 내지 약 15원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상, 한 실시양태에서 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 비롯한, 그러나 이에 제한되지는 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴 기는 임의로 벤젠 고리로 융합될 수 있다. 헤테로아릴 기는 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-메틸피롤릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로시클릴"은, 한 실시양태에서 3 내지 10원, 또 다른 실시양태에서 4 내지 7원, 추가 실시양태에서 5 내지 6원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비방향족 고리계를 지칭하며, 여기서 고리계 내의 원자 중 1개 이상, 특정 실시양태에서 1 내지 3개는 헤테로원자, 즉 질소, 산소 또는 황을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로원자(들)가 질소인 실시양태에서, 질소는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아실, 구아니디노로 임의로 치환되거나, 또는 질소는 4급화되어 암모늄 기를 형성할 수 있으며, 여기서 치환기는 상기와 같이 선택된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 1개가 아릴 기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중 1개가 헤테로아릴 기에 의해 대체된 알킬 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬아미노카르보닐"은 C(O)NHR (여기서, R은 알킬, 예컨대 저급 알킬임)을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "디알킬아미노카르보닐"은 C(O)NR'R (여기서, R' 및 R은 독립적으로 알킬, 예컨대 저급 알킬임)을 지칭하고; "카르복스아미드"는 화학식 -NR'COR (여기서, R' 및 R은 각각 독립적으로 알킬, 예를 들어 저급 알킬임)의 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NHR (여기서, R은 아릴, 예컨대 저급 아릴, 예컨대 페닐임)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
임의의 주어진 치환기의 수가 규정되지 않은 경우에 (예를 들어, "할로알킬"), 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다.
도시된 구조 및 그 구조에 주어진 명칭이 불일치하는 경우에, 도시된 구조에 더 비중을 두어야 함을 주의해야 한다. 또한, 구조 또는 구조 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 나타나 있지 않은 경우, 상기 구조 또는 구조 일부가 그의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
4.2 치료, 예방 및 관리 방법
본원에는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 (예를 들어, 수화물), 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 사용하여 다양한 질환 또는 장애를 치료, 예방 및/또는 관리하는 방법이 제공된다.
질환 또는 장애의 예는 암, 혈관신생과 연관된 장애, 통증, 예컨대 (그러나 이에 제한되지는 않음) 복합 부위 통증 증후군 ("CRPS"), 황반 변성 ("MD") 및 관련 증후군, 피부 질환, 폐 장애, 석면-관련 장애, 기생충성 질환, 면역결핍 장애, CNS 장애, CNS 손상, 아테롬성동맥경화증 및 관련 장애, 수면 기능장애 및 관련 장애, 혈색소병증 및 관련 장애 (예를 들어, 빈혈), TNFα 관련 장애, 및 다른 다양한 질환 및 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애, 또는 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어는 이러한 질환 또는 장애가 있는 대상체에게 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 투여함으로써 유발되는, 상기 질환 또는 장애의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "예방하는"은 증상의 발생 이전에, 특히 본원에 기재된 암 및/또는 다른 장애의 위험이 있는 환자에게, 본원에 제공된 화합물을 다른 추가 활성 화합물과 함께 또는 다른 추가 활성 화합물 없이 투여하거나 또는 그것으로 치료하는 것을 의미한다. 용어 "예방"은 특정한 질환의 증상의 억제 또는 감소를 포함한다. 특히, 질환의 가족력이 있는 환자는 특정 실시양태에서 예방 요법의 후보자이다. 또한, 증상 재발 병력이 있는 환자가 또한 예방에 대한 잠재적 후보이다. 이와 관련하여, 용어 "예방"은 용어 "예방적 치료"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상의 진행, 확산 또는 악화를 예방하거나 늦추는 것을 의미한다. 특정 경우에서, 대상체가 예방제 또는 치료제로부터 얻는 유익한 효과가 질환 또는 장애의 치유를 초래하지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하거나, 또는 그 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전체적 요법을 개선하거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소 또는 제거하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환의 증상을 억제 또는 감소시키거나, 질환의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 단독으로 또는 기타 작용제와 함께 질환의 증상 또는 질환의 재발의 억제 또는 감소에서 예방적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전체적 예방을 개선하거나, 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
암 및 전암 상태의 예는 뮬러(Muller) 등의 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517, 젤디스(Zeldis)의 다양한 미국 특허 공보, 예를 들어 2004년 11월 4일자로 공개된 공보 번호 2004/0220144A1 (골수이형성 증후군의 치료); 2004년 2월 12일자로 공개된 2004/0029832A1 (다양한 유형의 암의 치료); 및 2004년 5월 6일자로 공개된 2004/0087546 (골수증식성 질환의 치료)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예는 또한 2004년 12월 2일자로 공개된 WO 2004/103274에 기재된 것을 포함한다. 이들 참고문헌은 모두 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
암의 구체적인 예는 흑색종과 같은 피부암; 림프절의 암; 유방암; 자궁경부암; 자궁암; 위장관암; 폐암; 난소암; 전립선암; 결장암; 직장암; 구강암; 뇌암; 두경부암; 인후암; 고환암; 신장암; 췌장암; 골암; 비장암; 간암; 방광암; 후두암; 비도암; 및 AIDS-관련 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 또한 혈액 및 골수의 암, 예컨대 다발성 골수종, 및 급성 및 만성 백혈병, 예를 들어 림프모구성, 골수성, 림프구성 및 골수구성 백혈병의 치료에 유용하다. 본원에 제공된 화합물은 또한 원발성 또는 전이성 종양의 치료, 예방 또는 관리에 사용될 수 있다.
다른 특정 암은 진행성 악성종양, 아밀로이드증, 신경모세포종, 수막종, 혈관주위세포종, 다발성 뇌 전이, 다형성 교모세포종, 교모세포종, 뇌간 신경교종, 불량한 예후의 악성 뇌 종양, 악성 신경교종, 재발성 악성 신경교종, 역형성 성상세포종, 역형성 핍지교종, 신경내분비 종양, 직장 선암종, 듀크스 C & D 결장직장암, 절제불가능한 결장직장 암종, 전이성 간세포 암종, 카포시 육종, 핵형 급성 골수모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 피부 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 저등급 여포성 림프종, 전이성 흑색종 (안구 흑색종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 국소화된 흑색종), 악성 중피종, 악성 흉막 삼출 중피종 증후군, 복막 암종, 유두상 장액성 암종, 부인과 육종, 연부 조직 육종, 경피증, 피부 혈관염, 랑게르한스 세포 조직구증, 평할근육종, 진행성 골화성 섬유이형성증, 호르몬 불응성 전립선암, 절제된 고위험 연부 조직 육종, 절제불가능한 간세포 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 무증상 골수종, 무통성 골수종, 난관암, 안드로겐 독립성 전립선암, 안드로겐 의존성 IV기 비전이성 전립선암, 호르몬-불감성 전립선암, 화학요법-불감성 전립선암, 유두상 갑상선 암종, 여포성 갑상선 암종, 수질 갑상선 암종 및 평활근종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적 실시양태에서, 암은 전이성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 화학요법 또는 방사선에 불응성이거나 또는 내성이다.
한 실시양태에서, 본원에는 2006년 2월 9일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0030594 (본원에 그 전체 내용이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 재발성, 불응성 또는 내성이 있는 백혈병을 비롯한, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병과 같은 다양한 형태의 백혈병의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다.
용어 "백혈병"은 혈액-형성 조직의 악성 신생물을 의미한다. 백혈병은 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 백혈병은 통상의 요법에 대해 재발성, 불응성 또는 내성일 수 있다. 용어 "재발성"은 요법 이후에 백혈병에 차도가 있었던 환자에게서 골수 내에 백혈병 세포가 되돌아오고, 정상 혈액 세포가 감소하는 상황을 의미한다. 용어 "불응성 또는 내성"은 강도 높은 치료 이후에도, 환자가 그의 골수 내에 잔류 백혈병 세포를 갖는 상황을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본원에는 비-호지킨 림프종 (NHL)을 비롯한 다양한 유형의 림프종의 치료, 예방 또는 관리 방법이 제공된다. 용어 "림프종"은 세망내피계 및 림프계에서 생기는 신생물의 이질성 군을 의미한다. "NHL"은 림프절, 골수, 비장, 간 및 위장관을 비롯한 면역계 부위에서의 림프성 세포의 악성 모노클로날 증식을 의미한다. NHL의 예는 외투 세포 림프종 (MCL), 중간 분화된 림프구성 림프종, 중간 림프구성 림프종 (ILL), 미만성 저분화 림프구성 림프종 (PDL), 중심세포 림프종, 미만성 소분할 세포 림프종 (DSCCL), 여포성 림프종, 및 현미경으로 볼 수 있는 임의의 유형의 외투 세포 림프종 (결절성, 미만성, 분아형 및 외투 구역 림프종)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 예는 염증성 질환, 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 유전 질환, 알레르기성 질환, 박테리아성 질환, 안구 신생혈관 질환, 맥락막 혈관신생 질환, 망막 신생혈관 질환 및 피부 홍조 (각의 신생혈관형성)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하지 않은 혈관신생과 연관되거나, 또는 이를 특징으로 하는 질환 및 장애의 구체적인 예는 관절염, 자궁내막증, 크론병, 심부전, 진행성 심부전, 신장애, 내독소혈증, 독성 쇼크 증후군, 골관절염, 레트로바이러스 복제, 소모병, 수막염, 실리카-유발 섬유증, 석면-유발 섬유증, 수의학적 장애, 악성종양-관련 고칼슘혈증, 졸중, 순환성 쇼크, 치주염, 치은염, 대적혈구성 빈혈, 불응성 빈혈 및 5q-결실 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
통증의 예는 2005년 9월 15일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 2005/0203142 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 통증의 구체적인 유형은 침해수용성 통증, 신경병증성 통증, 침해수용성 통증 및 신경병증성 통증의 혼합형 통증, 내장 통증, 편두통, 두통 및 수술후 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
침해수용성 통증의 예는 화학 또는 열 화상과 연관된 통증, 피부의 자상, 피부의 타박상, 골관절염, 류마티스 관절염, 건염 및 근막 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신경병증성 통증의 예는 CRPS 유형 I, CRPS 유형 II, 반사성 교감신경 이영양증 (RSD), 반사성 신경혈관 이영양증, 반사성 이영양증, 교감신경성 지속 통증 증후군, 작열통, 골의 수덱(Sudeck) 위축, 통증성신경이영양증, 어깨 손 증후군, 외상후 이영양증, 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 암 관련 통증, 환지 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 척수 손상 통증, 중추성 졸중후 통증, 신경근병증, 당뇨병성 신경병증, 졸중후 통증, 매독성 신경병증, 및 빈크리스틴 및 벨케이드와 같은 약물에 의해 유발된 상태와 같은 기타 통증성 신경병증성 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "복합 부위 통증 증후군", "CRPS" 및 "CRPS 및 관련 증후군"은 이질통 (통상적으로는 통증이 없는 자극에 대한 통증성 반응) 및 통각과민 (통상적으로는 약간의 통증만이 있는 자극에 대한 과민한 반응)을 비롯한 자발적 또는 유발된 통증; 자극성 사건에 대한 불균형적 통증 (예를 들어, 발목 염좌 후 수년간의 심한 통증); 단일 말초신경 분포에 한정되지 않은 국소 통증; 및 영양성 피부 변화 (모발 및 손톱 성장 이상 및 피부 궤양)와 연관된 자율신경계 조절이상 (예를 들어, 부종, 혈류 변경 및 다한증) 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다.
MD 및 관련 증후군의 예는 2004년 5월 13일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 2004/0091455 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 위축성 (건성) MD, 삼출성 (습성) MD, 연령-관련 황반병증 (ARM), 맥락막 신생혈관형성 (CNVM), 망막 색소 상피 박리 (PED) 및 망막 색소 상피 (RPE)의 위축을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부 질환의 예는 2005년 9월 29일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0214328A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 각화증 및 관련 증상, 표피의 과도성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애, 여드름 및 주름을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "각화증"은 광선 각화증, 지루성 각화증, 각화극세포종, 모낭 각화증 (다리에 질환), 역 모낭 각화증, 수장족저 각피증 (PPK, 수장족저 각화증), 모공 각화증 및 벽토양 각화증을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 각질층의 국한된 과도성장의 존재가 뚜렷한 표피 상의 임의의 병변을 의미한다. 용어 "광선 각화증"은 또한 노년성 각화증, 노인성 각화증, 노인성 사마귀, 노인성 편평사마귀, 일광 각화증, 각피증 또는 각화종을 의미한다. 용어 "지루성 각화증"은 또한 지루성 사마귀, 노인성 사마귀 또는 기저 세포 유두종을 의미한다. 각화증은 하기 증상: 거친 모양, 비늘형, 홍반성 구진, 플라크, 노출된 표면 (예를 들어, 얼굴, 손, 귀, 목, 다리 및 흉부) 상의 침상골 또는 결절, 피각이라고 칭하는 케라틴의 돌출, 과다각화증, 모세혈관확장증, 탄력섬유증, 착색된 흑색사마귀, 극세포증, 부전각화증, 이상각화증, 유두종증, 기저 세포의 과다색소침착, 세포 이형성, 유사분열상, 비정상적 세포-세포 부착, 농밀한 염증성 침윤물, 및 적은 유병률의 편평 세포 암종 중 하나 이상을 특징으로 한다.
표피의 과도성장을 특징으로 하는 피부 질환 또는 장애의 예는 유두종 바이러스와 연관된 감염, 비소 각화증, 레제르-트렐라 징후, 사마귀양 이상각화종 (WD), 소극성 속모증 (TS), 가변성 홍반각피증 (EKV), 태아 어린선 (사피양 어린선), 지관절 배결절증, 피부 멜라닌극세포종, 한공각화증, 건선, 편평 세포 암종, 융합성 망상 유두종증 (CRP), 연성섬유종, 피각, 코우덴병 (다발성 과오종 증후군), 흑색 구진성 피부병 (DPN), 표피 모반 증후군 (ENS), 심상성 어린선, 전염성 연속종, 결절성 양진 및 흑색 극세포증 (AN)을 비롯한 (이에 제한되지는 않음), 표피의 과도성장의 존재가 뚜렷한 임의의 상태, 질환 또는 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
폐 장애의 예는 2005년 10월 27일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0239842A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 폐고혈압 및 관련 장애를 포함한다. 폐고혈압 및 관련 장애의 예는 원발성 폐고혈압 (PPH); 속발성 폐고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 전모세혈관 폐고혈압; 폐 동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 신경총형성 폐 동맥병증; 기능성 클래스 I 내지 클래스 IV 폐고혈압; 및 좌심실 기능장애, 승모판 질환, 교착성 심낭염, 대동맥 협착, 심근병증, 종격 섬유증, 폐정맥 환류 이상, 폐정맥 폐색성 질환, 콜라겐 정맥 질환, 선천성 심장 질환, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천성 심장 질환, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성 노출, 신생아 폐 질환, 폐포-모세관 이형성, 겸상 적혈구 질환, 기타 응집 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 전신 및 피부 루푸스를 비롯한 루푸스, 주혈흡충증, 사르코이드증 또는 폐 모세혈관종증과 연관되거나, 이와 관련되거나 또는 이에 속발성인 폐고혈압을 포함한다.
석면-관련 장애의 예는 2005년 5월 12일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0100529 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 중피종, 석면증, 악성 흉막 삼출, 양성 삼출성 삼출, 흉막 플라크, 흉막 석회화, 미만성 흉막 증점, 원형 무기폐, 섬유성 종괴 및 폐암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기생충성 질환의 예는 2006년 7월 13일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0154880 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기생충성 질환은 피. 팔시파리움(P. falcifarium), 피. 오발레(P. ovale), 피. 비박스(P. vivax), 피. 말라리아에(P. malariae), 엘. 도노바리(L. donovari), 엘. 인판툼(L. infantum), 엘. 아에티오피카(L. aethiopica), 엘. 메이저(L. major), 엘. 트로피카(L. tropica), 엘. 멕시카나(L. mexicana), 엘. 브라질리엔시스(L. braziliensis), 티. 곤디이(T. Gondii), 비. 미크로티(B. microti), 비. 디버전스(B. divergens), 비. 콜라이(B. coli), 씨. 파르붐(C. parvum), 씨. 카예타넨시스(C. cayetanensis), 이. 히스톨리티카(E. histolytica), 아이. 벨리(I. belli), 에스. 만소니이(S. mansonii), 에스. 하에마토비움(S. haematobium), 트리파노소마(Trypanosoma) 아종, 톡소플라스마(Toxoplasma) 아종 및 오. 볼불루스(O. volvulus)와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인간 세포내 기생충에 의해 야기된 질환 및 장애를 포함한다. 바베시아 보비스(Babesia bovis), 바베시아 카니스(Babesia canis), 바네시아 깁소니(Banesia Gibsoni), 베스노이티아 다링기(Besnoitia darlingi), 시타욱스준 펠리스(Cytauxzoon felis), 에이메리아(Eimeria) 아종, 하몬디아(Hammondia) 아종 및 테이레리아(Theileria) 아종과 같은 (이에 제한되지는 않음) 비-인간 세포내 기생충에 의해 야기된 기타 질환 및 장애가 또한 포함된다. 구체적인 예는 말라리아, 바베시아증, 트리파노소마증, 리슈마니아증, 톡소플라스마증, 수막뇌염, 각막염, 아메바증, 편모충증, 크립토스포리디아증, 포자충증, 원포자충증, 미포자충증, 회충증, 편충증, 구충증, 분선충증, 개회충증, 선모충증, 림프 사상충증, 회선사상충증, 사상충증, 주혈흡충증, 및 동물 주혈흡충에 의해 야기된 피부염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
면역결핍 장애의 예는 2005년 11월 30일에 제출된 미국 출원 번호 11/289,723 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 아데노신 데아미나제 결핍증, 정상 또는 상승된 Ig를 갖는 항체 결핍, 운동실조-모세혈관확장증, 무표지 림프구 증후군, 공통 가변성 면역결핍, 고-IgM을 갖는 Ig 결핍증, Ig 중쇄 결실, IgA 결핍, 흉선종을 갖는 면역결핍, 세망 이생성, 네젤로프 증후군, 선택적 IgG 서브클래스 결핍, 유아기의 일시적 저감마글로불린혈증, 비스코트-알드리치 증후군, X-연관 무감마글로불린증, X-연관 중증 복합 면역결핍을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 장애의 예는 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0143344 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 기타 신경면역학적 장애, 예컨대 투렛 증후군, 섬망, 또는 단기간에 걸쳐서 일어나는 의식 장애, 및 기억상실 장애, 또는 기타 중추신경계 손상 없이 일어나는 이산적 기억 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 예는 2006년 6월 8일자로 공개된 미국 공보 번호 2006/0122228 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 원발성 뇌 손상, 속발성 뇌 손상, 외상성 뇌 손상, 소상성 뇌 손상, 미만성 축삭 손상, 두부 손상, 뇌진탕, 뇌진탕후 증후군, 뇌 좌상 및 열상, 경막하 혈종, 표피 혈종, 외상후 간질, 만성 식물 상태, 완전 SCI, 불완전 SCI, 급성 SCI, 아급성 SCI, 만성 SCI, 중심 척수 증후군, 브라운-세쿼드 증후군, 전방 척수 증후군, 척수 원추 증후군, 말총 증후군, 신경원성 쇼크, 척수성 쇼크, 의식 수준 변화, 두통, 오심, 구토, 기억 상실, 어지러움증, 복시, 흐린 시력, 감정 불안정, 수면 장애, 과민성, 집중 장애, 신경과민, 행동 장애, 인지 결핍 및 발작을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) CNS 손상/훼손 및 관련 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 질환 또는 장애는 바이러스성, 유전성, 알레르기성 및 자가면역성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 HIV, 간염, 성인 호흡 곤란 증후군, 골 재흡수 질환, 만성 폐 염증성 질환, 피부염, 낭성 섬유종, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 패혈증 증후군, 후허혈성 재관류 손상, 수막염, 건선, 섬유증 질환, 악액질, 이식편 대 숙주 질환, 이식편 거부, 자가면역 질환, 류마티스 척추염, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성-장 질환, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, 방사선 손상, 암, 천식 또는 고산소증성 폐포 손상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
아테롬성동맥경화증 및 관련 상태의 예는 2002년 5월 9일자로 공개된 미국 공보 번호 2002/0054899 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 혈관성형술, 스텐팅, 죽종절제술 및 이식과 같은 혈관 시술 후의 재협착을 비롯한 아테롬성동맥경화증과 관련된 모든 형태의 상태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원은 신장 혈관성형술, 경피적 관상동맥 시술 (PCI), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 경동맥 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA), 관상 동맥 우회 이식, 스텐트를 이식하는 혈관성형술, 장골, 대퇴 또는 슬와 동맥의 말초 경피 경관 시술, 및 주입형 인공 이식편을 사용하는 수술적 개입과 같은 (이에 제한되지는 않음) 심혈관계 및 신장계 질환을 비롯한 모든 형태의 혈관 중재술을 고려한다. 하기 차트는 치료가 필요할 수 있는 주요 체동맥의 목록을 제공하며, 본원에서는 이들 모두를 고려한다.
<표 1>
Figure 112012072807067-pct00028
수면 기능장애 및 관련 증후군의 예는 2005년 10월 6일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0222209A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 코골이, 수면 무호흡, 불면증, 기면증, 하지 불안 증후군, 야경증, 몽유병, 수면중 섭식, 및 만성 신경성 또는 염증성 상태와 연관된 수면 기능장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 만성 신경성 또는 염증성 상태는 복합 부위 통증 증후군, 만성 요통, 근골격 통증, 관절염, 신경근병증, 암과 연관된 통증, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 내장 통증, 방광 통증, 만성 췌장염, 신경병증 (당뇨병성, 포진후, 외상성 또는 염증성), 및 신경변성 장애, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 운동완만; 근강직; 파킨슨병의 진전; 파킨슨병의 보행; 운동 정지; 우울증; 장기 기억 결함, 루빈스타인-테이비 증후군 (RTS); 치매; 자세 불안정; 운동감소 장애; 시누클레인 장애; 다계통 위축; 줄무늬체흑질 변성; 올리브뇌교소뇌 위축; 샤이-드래거 증후군; 파킨슨병의 특징을 갖는 운동 뉴런 질환; 루이 소체 치매; 타우 병리상태 장애; 진행성 핵상마비; 피질기저핵 변성; 전두측두엽 치매; 아밀로이드 병리상태 장애; 경도 인지 장애; 파킨슨증이 있는 알츠하이머병; 윌슨병; 할러포르덴-스파츠 질환; 체디악-하가시 질환; SCA-3 척수소뇌성 운동실조; X-연관 근육긴장이상 파킨슨증; 프리온 질환; 운동과다 장애; 무도병; 발리스무스; 근육긴장이상 진전; 근위축성 측삭 경화증 (ALS); CNS 외상 및 간대성근경련을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈색소병증 및 관련 장애의 예는 2005년 6월 30일자로 공개된 미국 공보 번호 2005/0143420A1 (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 혈색소병증, 겸상 적혈구성 빈혈, 및 CD34+ 세포의 분화와 관련된 임의의 기타 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
TNFα 관련 장애의 예는 WO 98/03502 및 WO 98/54170 (둘 다 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 내독소혈증 또는 독성 쇼크 증후군; 악액질; 성인 호흡 곤란 증후군; 골 재흡수 질환, 예컨대 관절염; 고칼슘혈증; 이식편 대 숙주 반응; 뇌 말라리아; 염증; 종양 성장; 만성 폐 염증성 질환; 재관류 손상; 심근경색; 졸중; 순환성 쇼크; 류마티스 관절염; 크론병; HIV 감염 및 AIDS; 기타 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염, 건선성 관절염 및 기타 관절염 상태, 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 이식편 대 숙주 질환, 소모병, 크론병, 궤양성 결장염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 나병에서의 ENL, HIV, AIDS, 및 AIDS에서의 기회감염; 장애, 예컨대 패혈성 쇼크, 패혈증, 내독소성 쇼크, 혈류역학적 쇼크 및 패혈증 증후군, 후허혈성 재관류 손상, 말라리아, 미코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전, 섬유증 질환, 악액질, 이식편 거부, 종양원성 또는 암성 상태, 천식, 자가면역 질환, 방사선 손상, 및 고산소증성 폐포 손상; 바이러스 감염, 예컨대 헤르페스 바이러스에 의해 야기된 감염; 바이러스성 결막염; 또는 아토피성 피부염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 다양한 면역학적 응용에서의 화합물의 용도, 즉 백신접종과의 조합에서, 예를 들어 백신 아주반트로서의 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 백신과의 조합에서 본원에 제공된 화합물의 사용의 임의의 방법 및 방식이 본원에서 고려되지만, 이러한 사용의 비제한적 예는 2005년 9월 1일자로 공개된 미국 가출원 번호 60/712,823 (그의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 투여 요법에 따른 백신 아주반트로서 본원에 제공된 화합물의 사용이다. 이들 실시양태는 또한 암 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방하기 위한 백신과 조합된 본원에 제공된 화합물의 용도, 및 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 알레르기 반응의 감소 또는 탈감작화에서의 본원에 제공된 화합물의 기타 다양한 용도에 관한 것이다.
본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물의 용량은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 적응증; 환자의 연령 및 상태; 및 존재하는 경우에 사용하는 제2 활성제의 양과 같은 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 양으로 사용될 수 있고, 통상의 방식으로 (예를 들어, 치료, 예방 또는 관리 기간 중 매일 동일한 양을 투여), 주기적으로 (예를 들어, 1주 투여, 1주 휴약), 또는 치료, 예방 또는 관리 기간에 걸쳐서 증가되거나 감소되는 양으로 조절될 수 있다. 다른 실시양태에서, 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있다.
4.3 제2 활성제
본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체는 본원에 제공된 방법 및 조성물에서 다른 약리 활성 화합물 ("제2 활성제")과 조합될 수 있다. 특정 조합물은 특정 유형의 질환 또는 장애, 및 이러한 질환 또는 장애와 연관된 상태 및 증상의 치료에서 상승적으로 작용할 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물은 또한 특정 제2 활성제와 연관된 역효과를 완화시키는 작용을 하거나, 그 반대일 수 있다.
하나 이상의 제2 활성 성분 또는 작용제를 본원에 제공된 방법 및 조성물에 사용할 수 있다. 제2 활성제는 대분자 (예를 들어, 단백질) 또는 소분자 (예를 들어, 합성 무기, 유기금속 또는 유기 분자)일 수 있다.
대분자 활성제의 예는 조혈 성장 인자, 시토카인, 및 모노클로날 및 폴리클로날 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 활성제의 구체적인 예는 항-CD40 모노클로날 항체 (예컨대, 예를 들어 SGN-40); 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대, 예를 들어 SAHA 및 LAQ 824); 열 충격 단백질-90 억제제 (예컨대, 예를 들어 17-AAG); 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 키나제 억제제; 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 (예컨대, 예를 들어 PTK787); 인슐린 성장 인자 수용체 억제제; 리소포스파티드산 아실트랜스퍼라제 억제제; IkB 키나제 억제제; p38MAPK 억제제; EGFR 억제제 (예컨대, 예를 들어 게피티닙 및 에를로티닙 HCL); HER-2 항체 (예컨대, 예를 들어 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®) 및 페르투주맙 (옴니타그(Omnitarg)TM); VEGFR 항체 (예컨대, 예를 들어 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)TM); VEGFR 억제제 (예컨대, 예를 들어 flk-1 특이적 키나제 억제제, SU5416 및 ptk787/zk222584); P13K 억제제 (예컨대, 예를 들어 워트만닌); C-Met 억제제 (예컨대, 예를 들어 PHA-665752); 모노클로날 항체 (예컨대, 예를 들어 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)®), 토시투모맙 (벡사르(Bexxar)®), 에드레콜로맙 (파노렉스(Panorex)®) 및 G250); 및 항-TNF-α 항체이다. 소분자 활성제의 예는 항암제 및 항생제 (예를 들어, 클라리트로마이신)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물과 조합될 수 있는 구체적인 제2 활성 화합물은 치료, 예방 또는 관리할 구체적인 적응증에 따라 달라진다.
예를 들어, 암의 치료, 예방 또는 관리를 위한 제2 활성제는 세막사닙; 시클로스포린; 에타네르셉트; 독시시클린; 보르테조밉; 라파티닙 (티케르브(Tykerb)®); 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 히드로클로라이드; 아크로닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스페를린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 히드로클로라이드; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 술페이트; 브레퀴나르 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 히드로클로라이드; 카르젤레신; 세데핀골; 셀레콕시브; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 히드로클로라이드; 데시타빈; 덱소르마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 히드로클로라이드; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로르니틴 히드로클로라이드; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 히드로클로라이드; 에르불로졸; 에소루비신 히드로클로라이드; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 히드로클로라이드; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아; 이다루비신 히드로클로라이드; 이포스파미드; 일모포신; 이프로플라틴; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 란테오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 히드로클로라이드; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 히드로클로라이드; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 히드로클로라이드; 메게스트롤 아세테이트; 메렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메투레데파; 미틴도미드; 미토카르신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 히드로클로라이드; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 히드로클로라이드; 플리카마이신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 히드로클로라이드; 퓨로마이신; 퓨로마이신 히드로클로라이드; 피라조푸린; 리보프린; 사핀골; 사핀골 히드로클로라이드; 세무스틴; 심트라젠; 스파포세이트 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 히드로클로라이드; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 썰로피너; 탈리소마이신; 테코갈란 나트륨; 탁소테레; 테가푸르; 텔록스안트론 히드로클로라이드; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 히드로클로라이드; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글라이신산 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 지노스타틴 및 조루비신 히드로클로라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기타 제2 작용제는 20-에피-1,25 디히드록시비타민 D3; 5-에티닐우라실; 아비라테론; 아클라루비신; 아실풀벤; 아데시페놀; 아도젤레신; 알데스류킨; ALL-TK 길항제; 알트레타민; 암바무스틴; 아미독스; 아미포스틴; 아미노레불린산; 암루비신; 암사크린; 아나그렐리드; 아나스트로졸; 안드로그라폴리드; 혈관신생 억제제; 길항제 D; 길항제 G; 안타렉릭스; 항-등쪽화 형태발생 단백질-1; 항안드로겐, 전립선 암종; 항에스트로겐; 항네오플라스톤; 안티센스 올리고뉴클레오티드; 아피디콜린 글리시네이트; 아폽토시스 유전자 조절제; 아폽토시스 조절제; 아퓨린산; ara-CDP-DL-PTBA; 아르기닌 데아미나제; 아술라크린; 아타메스탄; 아트리무스틴; 악시나스타틴 1; 악시나스타틴 2; 악시나스타틴 3; 아자세트론; 아자톡신; 아자티로신; 바카틴 III 유도체; 발라놀; 바티마스타트; BCR/ABL 길항제; 벤조클로린; 벤조일스타우로스포린; 베타 락탐 유도체; 베타-알레틴; 베타클라마이신 B; 베툴린산; bFGF 억제제; 비칼루타미드; 비산트렌; 비스아지리디닐스퍼민; 비스나피드; 비스트라텐 A; 비젤레신; 브레플레이트; 브로피리민; 부도티탄; 부티오닌 술폭시민; 칼시포트리올; 칼포스틴 C; 캄토테신 유도체; 카페시타빈; 카르복스아미드-아미노-트리아졸; 카르복시아미도트리아졸; 카레스트(CaRest) M3; CARN 700; 연골 유도 억제제; 카르젤레신; 카세인 키나제 억제제 (ICOS); 카스타노스퍼민; 세크로핀 B; 세트로렐릭스; 클로른스; 클로로퀴녹살린 술폰아미드; 시카프로스트; 시스-포르피린; 클라드리빈; 클로미펜 유사체; 클로트리마졸; 콜리스마이신 A; 콜리스마이신 B; 콤브레타스타틴 A4; 콤브레타스타틴 유사체; 코나게닌; 크람베시딘 816; 크리스나톨; 크립토피신 8; 크립토피신 A 유도체; 큐라신 A; 시클로펜트안트라퀴논; 시클로플라탐; 시페마이신; 시타라빈 옥포스페이트; 세포용해 인자; 사이토스타틴; 다클릭시마브; 데시타빈; 데히드로디뎀닌 B; 데스로렐린; 덱사메타손; 덱시포스파미드; 덱스라족산; 데그베라파밀; 디아지쿠온; 디뎀닌 B; 디독스; 디에틸노르스퍼민; 디히드로-5-아자사이티딘; 디히드로탁솔, 9-; 디옥사마이신; 디페닐 스피로무스틴; 도세탁셀; 도코사놀; 돌라세트론; 독시플루리딘; 독소루비신; 드롤록시펜; 드로나비놀; 듀오카르마이신 SA; 에브셀렌; 에코무스틴; 에델포신; 에드레콜로마브; 에플로르니틴; 엘레멘; 에미테푸르; 에피루비신; 에프리스테리드; 에스트라무스틴 유사체; 에스트로겐 효능제; 에스트로겐 길항제; 에타니다졸; 에토포시드 포스페이트; 엑세메스탄; 파드로졸; 파자라빈; 펜레티니드; 필그라스팀; 피나스테리드; 플라보피리돌; 플레젤라스틴; 플루아스테론; 플루다라빈; 플루오로다우노루니신 히드로클로라이드; 포르페니멕스; 포르메스탄; 포스트리에신; 포테무스틴; 가돌리늄 텍사피린; 갈륨 니트레이트; 갈로시타빈; 가니렐릭스; 젤라티나제 억제제; 겜시타빈; 글루타티온 억제제; 헵술팜; 헤레굴린; 헥사메틸렌 비스아세트아미드; 하이페리신; 이반드론산; 이다루비신; 이독시펜; 이드라만톤; 일모포신; 이로마스타트; 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 이미퀴모드; 면역자극 펩티드; 인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 억제제; 인터페론 효능제; 인터페론; 인터류킨; 이오벤구안; 아이오도독소루비신; 이포메아놀, 4-; 이로플락트; 이르소글라딘; 이소벤가졸; 이소호모할리콘드린 B; 이타세트론; 자스플라키놀리드; 카하랄리드 F; 라멜라린-N 트리아세테이트; 란레오티드; 레이나마이신; 레노그라스팀; 렌티난 술페이트; 렙톨스타틴; 레트로졸; 백혈병 억제 인자; 백혈구 알파 인터페론; 류프롤리드+에스트로겐+프로게스테론; 류프로렐린; 레바미솔; 리아로졸; 선형 폴리아민 유사체; 친유성 디사카라이드 펩티드; 친유성 백금 화합물; 리소클린아미드 7; 로바플라틴; 롬브리신; 로메트렉솔; 로니다민; 로속산트론; 록소리빈; 루르토테칸; 루테티움 텍사피린; 리소필린; 용균성 펩티드; 마이탄신; 만노스타틴 A; 마리마스타트; 마소프로콜; 마스핀; 마트릴리신 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 메노가릴; 메르바론; 메테렐린; 메티오니나제; 메토클로프라미드; MIF 억제제; 미페프리스톤; 밀테포신; 미리모스팀; 미토구아존; 미토락톨; 미토마이신 유사체; 미토나피드; 미토톡신 섬유모세포 성장 인자-사포린; 미톡산트론; 모파로텐; 몰그라모스팀; 에르비툭스(Erbitux), 인간 융모막 고나도트로핀; 모노포스포릴 지질 A+마이오박테리아 세포벽 sk; 모피다몰; 머스타드 항암제; 마이카퍼옥시드 B; 마이코박테리아 세포벽 추출물; 마이리아포론; N-아세틸디날린; N-치환된 벤즈아미드; 나파렐린; 나그레스팁; 날록손+펜타조신; 나파빈; 나프테르핀; 나르토그라스팀; 네다플라틴; 네모루비신; 네리드론산; 닐루타미드; 니사마이신; 산화질소 조절제; 니트록시드 항산화제; 니트룰린; 오블리머센 (게나센스(Genasense)®), O6-벤질구아닌; 옥트레오티드; 오키세논; 올리고뉴클레오티드; 오나프리스톤; 온단세트론; 온단세트론; 오라신; 경구 시토카인 유도제; 오르마플라틴; 오사테론; 옥살리플라틴; 옥사우노마이신; 파클리탁셀; 파클리탁셀 유사체; 파클리탁셀 유도체; 팔라우아민; 팔미토일리족신; 파미드론산; 파낙시트리올; 파노미펜; 파라박틴; 파젤립틴; 페가스파르가제; 펠데신; 펜토산 폴리술페이트 나트륨; 펜토스타틴; 펜트로졸; 퍼플루브론; 퍼포스파미드; 페릴릴 알콜; 페나지노마이신; 페닐아세테이트; 포스파타제 억제제; 피시바닐; 필로카르핀 히드로클로라이드; 피라루비신; 피리트렉심; 플라세틴 A; 플라세틴 B; 플라스미노겐 활성제 억제제; 백금 착체; 백금 화합물; 백금-트리아민 착체; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니손; 프로필 비스-아크리돈; 프로스타글란딘 J2; 프로테아솜 억제제; 단백질 A-기재 면역 조절제; 단백질 키나제 C 억제제; 단백질 키나제 C 억제제, 미세조류; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제; 퓨르퓨린; 피라졸로아크리딘; 피리독실화 헤모글로빈 폴리옥시에틸렌 컨쥬게이트; raf 길항제; 랄티트렉세드; 라모세트론; ras 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제; ras 억제제; ras-GAP 억제제; 탈메틸화된 레텔립틴; 레늄 Re 186 에티드로네이트; 리족신; 리보자임; RII 레틴아미드; 로히투킨; 로무르티드; 로퀴니멕스; 루비기논 B1; 루복실; 사핀골; 사인토핀; SarCNU; 사르코피톨 A; 사르그라모스팀; Sdi 1 모방체; 세무스틴; 노쇠 유도된 억제제 1; 센스 올리고뉴클레오티드; 신호 변환 억제제; 시조피란; 소부족산; 나트륨 보로캅테이트; 나트륨 페닐아세테이트; 솔베롤; 소마토메딘 결합 단백질; 소너민; 스파르포스산; 스피카마이신 D; 스피로무스틴; 스플레노펜틴; 스폰기스타틴 1; 스쿠알라민; 스티피아미드; 스트로멜리신 억제제; 술피노신; 과활성 혈관활성 장 펩티드 길항제; 수라디스타; 수라민; 스와인소닌; 탈리무스틴; 타목시펜 메티오디드; 타우로무스틴; 타자로텐; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔루라피릴리움; 텔로머라제 억제제; 테모포르핀; 테니포시드; 테트라클로로데카옥시드; 테트라조민; 탈리블라스틴; 티오코랄린; 트롬보포이에틴; 트롬보포이에틴 모방체; 티말파신; 티모포이에틴 수용체 효능제; 티모트리난; 갑상선 자극 호르몬; 주석 에틸 에티오퓨르퓨린; 티라파자민; 티타노센 비클로라이드; 톱센틴; 토레미펜; 전사 억제제; 트레티노인; 트리아세틸우리딘; 트리시리빈; 트리메트렉세이트; 트립토렐린; 트로피세트론; 투로스테리드; 티로신 키나제 억제제; 티르포스틴; UBC 억제제; 우베니멕스; 비뇨생식동 유래 성장 억제 인자; 우로키나제 수용체 길항제; 바프레오티드; 바리올린 B; 벨라레솔; 베라민; 베르딘스; 베르테포르핀; 비노렐빈; 빈잘틴; 비탁신; 보로졸; 자노테론; 제니플라틴; 질라스코르브; 및 지노스타틴 스티말라머를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
구체적인 제2 활성제는 2-메톡시에스트라디올, 텔로메스타틴, 다발성 골수종 세포에서의 아폽토시스의 유도제 (예컨대, 예를 들어 TRAIL), 스타틴, 세막사닙, 시클로스포린, 에타네르셉트, 독시시클린, 보르테조밉, 오블리메르센 (제나센스(Genasense)®), 레미케이드, 도세탁셀, 셀레콕시브, 멜팔란, 덱사메타손 (데카드론(Decadron)®), 스테로이드, 겜시타빈, 시스플라티눔, 테모졸로미드, 에토포시드, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 아리사(Arisa)®, 탁솔, 탁소테레, 플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸, 젤로다, CPT-11, 인터페론 알파, PEG화 인터페론 알파 (예를 들어, PEG 인트론-A), 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포솜 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파클리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(Doxil)®), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 에스트라무스틴 나트륨 포스페이트 (엠사이트(Emcyt)®), 술린닥 및 에토포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 치료, 예방 또는 관리할 적응증에 따른 구체적인 제2 작용제의 예는 미국 특허 번호 6,281,230 및 5,635,517; 미국 공보 번호 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 및 2005/0143344; 및 미국 가출원 번호 60/631,870 (이들 모두 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에서 찾을 수 있다.
통증의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근이완제, 비마약성 진통제, 오피오이드 진통제, 항염증제, cox-2 억제제, 면역조절제, 알파-아드레날린성 수용체 효능제 또는 길항제, 면역억제제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, 케타민, 기타 마취제, NMDA 길항제, 및 예를 들어 문헌 [Physician's Desk Reference 2003]에 있는 기타 치료제와 같은 통증의 치료 또는 예방에 사용되는 통상적인 치료제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 살리실산 아세테이트 (아스피린(Aspirin)®), 셀레콕시브 (셀레브렉스(Celebrex)®), 엔브렐(Enbrel)®, 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴(Neurontin)®), 페니토인 (딜란틴(Dilantin)®), 카르바마제핀 (테그레톨(Tegretol)®), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈(Trileptal)®), 발프로산 (데파켄(Depakene)®), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토로락 (아큘라(Acular)®), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스(Catapress)®), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨아민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로(Pamelor)®), 아미트립틸린 (엘라빌(Elavil)®), 이미프라민 (토프라닐(Tofranil)®), 독세핀 (시네쿠안(Sinequan)®), 클로미프라민 (아나프라닐(Anafranil)®), 플루옥세틴 (프로작(Prozac)®), 세르트랄린 (졸로프트(Zoloft)®), 나프록센, 네파조돈 (세르존(Serzone)®), 벤라팍신 (에펙서(Effexor)®), 트라조돈 (데시렐(Desyrel)®), 부프로피온 (웰부트린(Wellbutrin)®), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리진, 비옥스, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘 및 페녹시벤즈아민이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
황반 변성 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 스테로이드, 광 감작제, 인테그린, 항산화제, 인터페론, 크산틴 유도체, 성장 호르몬, 신경영양 인자, 신생혈관형성의 조절제, 항-VEGF 항체, 프로스타글란딘, 항생제, 피토에스트로겐, 항-염증성 화합물 또는 항혈관신생 화합물, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 베르테포르핀, 퓨를리틴, 혈관신생억제 스테로이드, rhuFab, 인터페론-2α, 펜톡시필린, 주석 에티오푸르푸린, 모텍사핀, 루센티스, 루테튬, 9-플루오로-11,21-디히드록시-16,17-1-메틸에틸리딘비스(옥시)프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 라타노프로스트 (미국 특허 번호 6,225,348 참조), 테트라시클린 및 그의 유도체, 리파마이신 및 그의 유도체, 마크롤리드, 메트로니다졸 (미국 특허 번호 6,218,369 및 6,015,803), 게니스테인, 게니스틴, 6'-O-Mal 게니스틴, 6'-O-Ac 게니스틴, 다이드제인, 다이드진, 6'-O-Mal 다이드진, 6'-O-Ac 다이드진, 글리시테인, 글리시틴, 6'-O-Mal 글리시틴, 비오카닌 A, 포르모노네틴 (미국 특허 번호 6,001,368), 트리암시놀론 아세토미드, 덱사메타손 (미국 특허 번호 5,770,589), 탈리도미드, 글루타티온 (미국 특허 번호 5,632,984), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF), 형질전환 성장 인자 b (TGF-b), 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF), 플라스미노겐 활성제 인자 유형 2 (PAI-2), EYE101 (아이테크 파마슈티칼스(Eyetech Pharmaceuticals)), LY333531 (일라이 릴리(Eli Lilly)), 미라반트(Miravant) 및 레티서트(RETISERT) 임플란트 (바슈 앤 롬(Bausch ＆ Lomb))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
피부 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 각질용해제, 레티노이드, α-히드록시산, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 스테로이드 및 면역조절제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 5-플루오로우라실, 마소프로콜, 트리클로로아세트산, 살리실산, 락트산, 암모늄 락테이트, 우레아, 트레티노인, 이소트레티노인, 항생제, 콜라겐, 보툴리눔 독소, 인터페론, 코르티코스테로이드, 트랜스레틴산 및 콜라겐, 예컨대 인간 태반 콜라겐, 동물 태반 콜라겐, 더마로겐(Dermalogen), 알로덤(AlloDerm), 파시아(Fascia), 시메트라(Cymetra), 오토로겐(Autologen), 자이덤(Zyderm), 자이플라스트(Zyplast), 레소플라스트(Resoplast) 및 이소라겐(Isolagen)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
폐고혈압 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 항응고제, 이뇨제, 강심성 글리코시드, 칼슘 채널 차단제, 혈관확장제, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 길항제, 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, PDE V 억제제), 엔도펩티다제 억제제, 지질 저하제, 트롬복산 억제제, 및 폐동맥 압력을 감소시키는 것으로 공지된 기타 치료제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 와파린 (쿠마딘(Coumadin)®), 이뇨제, 강심성 글리코시드, 디곡신-산소, 딜티아젬, 니페디핀, 혈관확장제, 예컨대 프로스타시클린 (예를 들어, 프로스타글란딘 I2 (PGI2), 에포프로스테놀 (EPO, 플로란(Floran)®), 트레프로스티닐 (레모둘린(Remodulin)®), 산화질소 (NO), 보센탄 (트라클리르(Tracleer)®), 암로디핀, 에포프로스테놀 (플로란(Floran)®), 트레프로스티닐 (레모둘린(Remodulin)®), 프로스타시클린, 타달라필 (시알리스(Cialis)®), 심바스타틴 (조코르(Zocor)®), 오마파트릴라트 (반레브(Vanlev)®), 이르베사르탄 (아바프로(Avapro)®), 프라바스타틴 (프라바콜(Pravachol)®), 디곡신, L-아르기닌, 일로프로스트, 베타프로스트 및 실데나필 (비아그라(Viagra)®)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
석면-관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 안트라시클린, 백금, 알킬화제, 오블리메르센 (게나센스®), 시스플라티눔, 시클로포스파미드, 테모다르, 카르보플라틴, 프로카르바진, 글리아델, 타목시펜, 토포테칸, 메토트렉세이트, 탁소테레, 이리노테칸, 카페시타빈, 시스플라틴, 티오테파, 플루다라빈, 카르보플라틴, 리포솜 다우노루비신, 시타라빈, 독세탁솔, 파실리탁셀, 빈블라스틴, IL-2, GM-CSF, 다카르바진, 비노렐빈, 졸레드론산, 팔미트로네이트, 비악신, 부술판, 프레드니손, 비스포스포네이트, 삼산화비소, 빈크리스틴, 독소루비신 (독실(Doxil)®), 파클리탁셀, 간시클로비르, 아드리아마이신, 블레오마이신, 히알루로니다제, 미토마이신 C, 메파크린, 티오테파, 테트라시클린 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기생충성 질환의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 클로로퀸, 퀴닌, 퀴니딘, 피리메타민, 술파디아진, 독시시클린, 클린다마이신, 메플로퀸, 할로판트린, 프리마퀸, 히드록시클로로퀸, 프로구아닐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 수라민, 펜타미딘, 멜라르소프롤, 니푸르티목스, 벤즈니다졸, 암포테리신 B, 5가 안티모니 화합물 (예를 들어, 나트륨 스티보글루쿠로네이트), 인터페론 감마, 이트라코나졸, 죽은 전편모충과 BCG의 조합물, 류코보린, 코르티코스테로이드, 술폰아미드, 스피라마이신, IgG (혈청학), 트리메토프림 및 술파메톡사졸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
면역결핍 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 암피실린, 테트라시클린, 페니실린, 세팔로스포린, 스트렙토마이신, 카나마이신 및 에리트로마이신과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항생제 (치료용 또는 예방용); 아만타딘, 리만타딘, 아시클로비르 및 리바비린과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항바이러스제; 이뮤노글로불린; 혈장; 레바미 솔 및 이소프리노신과 같은 (이에 제한되지는 않음) 면역 증강 약물; 감마글로불린, 전이 인자, 인터류킨 및 인터페론과 같은 (이에 제한되지는 않음) 생물제제; 흉선 호르몬과 같은 (이에 제한되지는 않음) 호르몬; 및 B 세포 자극인자 (예를 들어, BAFF/BlyS), 시토카인 (예를 들어, IL-2, IL-4, 및 IL-5), 성장 인자 (예를 들어, TGF-α), 항체 (예를 들어, 항-CD40 및 IgM), 비메틸화된 CpG 모티프를 함유하는 올리고뉴클레오티드 및 백신 (예를 들어, 바이러스성 및 종양 펩티드 백신)과 같은 (이에 제한되지는 않음) 기타 면역학적 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 오피오이드; 레보도파(Levodopa), L-도파(L-DOPA), 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트(Sinemet) CR 및 시메트렐(Symmetrel)과 같은 (이에 제한되지는 않음) 도파민 효능제 또는 길항제; 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진 및 이소카르복사지드와 같은 (이에 제한되지는 않음) MAO 억제제; 톨카폰 및 엔타카폰과 같은 (이에 제한되지는 않음) COMT 억제제; 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포늄 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포늄, 피리도스티그민 및 데메카리움과 같은 (이에 제한되지는 않음) 콜린에스테라제 억제제; 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, Rho-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론 또는 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드와 같은 (이에 제한되지는 않음) 항염증제; 및 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로카나비놀, 티에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물과 같은 (이에 제한되지는 않음) 항구토제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
CNS 손상 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 면역조절제, 면역억제제, 항고혈압제, 항경련제, 섬유소용해제, 항혈소판제, 항정신병제, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 아만타딘, 및 CNS 손상/훼손 및 관련 증후군을 갖는 환자에게 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 및 베타메타손과 같은 (이에 제한되지는 않음) 글루코코르티코이드); 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토롤락, 디클로페낙, 플루르빈프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존 및 벤즈브로마론을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 항염증제; db-cAMP를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) cAMP 유사체; l-트레오-메틸페니데이트, d-트레오-메틸페니데이트, dl-트레오-메틸페니데이트, l-에리트로-메틸페니데이트, d-에리트로-메틸페니데이트, dl-에리트로-메틸페니데이트 및 그의 혼합물을 비롯한 메틸페니데이트 약물을 포함하는 작용제; 및 만니톨, 푸로세미드, 글리세롤 및 우레아와 같은 (이에 제한되지는 않음) 이뇨제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
수면 기능장애 및 관련 증후군의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 삼환계 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 항간질제 (가바펜틴, 프레가발린, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 레비티라세탐, 토피라메이트), 항부정맥제, 나트륨 채널 차단제, 선택적 염증 매개물 억제제, 오피오이드 작용제, 제2 면역조절 화합물, 조합 작용제, 및 수면 요법에 사용되는 기타 공지되거나 통상적인 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 예는 뉴로틴, 옥시콘틴, 모르핀, 토피라메이트, 아미트립틸린, 노르트립틸린, 카르바마제핀, 레보도파, L-도파, 코카인, α-메틸-티로신, 레세르핀, 테트라베나진, 벤조트로핀, 파르길린, 페노돌팜 메실레이트, 카베르골린, 프라미펙솔 디히드로클로라이드, 로피노롤, 아만타딘 히드로클로라이드, 셀레길린 히드로클로라이드, 카르비도파, 페르골리드 메실레이트, 시네메트 CR, 시메트렐, 이프로니아지드, 클로르길린, 페넬진, 이소카르복스아지드, 톨카폰, 엔타카폰, 피소스티그민 살리실레이트, 피소스티그민 술페이트, 피소스티그민 브로마이드, 메오스티그민 브로마이드, 네오스티그민 메틸술페이트, 암베노님 클로라이드, 에드로포니움 클로라이드, 타크린, 프랄리독심 클로라이드, 오비독심 클로라이드, 트리메독심 브로마이드, 디아세틸 모녹심, 엔드로포니움, 피리도스티그민, 데메카리움, 나프록센 나트륨, 디클로페낙 나트륨, 디클로페낙 칼륨, 셀레콕시브, 술린닥, 옥사프로진, 디플루니살, 에토돌락, 멜록시캄, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부메톤, 레페콕시브, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 금 염, RHo-D 면역 글로불린, 미코페닐레이트 모페틸, 시클로스포린, 아자티오프린, 타크롤리무스, 바실릭시맙, 다클리주맙, 살리실산, 아세틸살리실산, 메틸 살리실레이트, 디플루니살, 살살레이트, 올살라진, 술파살라진, 아세트아미노펜, 인도메타신, 술린닥, 메페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 톨메틴, 케토로락, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 피복시캄, 테녹시캄, 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 아파존, 질류톤, 아우로티오글루코스, 금 나트륨 티오말레이트, 아우라노핀, 메토트렉세이트, 콜히친, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 베타메타손 및 기타 글루코코르티코이드, 메토클로프로미드, 돔페리돈, 프로클로페라진, 프로메타진, 클로르프로마진, 트리메토벤즈아미드, 온단세트론, 그라니세트론, 히드록시진, 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드, 아자세트론, 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴, 브로모프리드, 부클리진, 클레보프리드, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디페니돌, 돌라세트론, 메클리진, 메탈라탈, 메토피마진, 나빌론, 옥시페른딜, 피파마진, 스코폴라민, 술피리드, 테트라히드로칸나비놀, 트리에틸페라진, 티오프로페라진, 트로피세트론 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
혈색소병증 및 관련 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 사용할 수 있는 제2 활성제의 예는 인터류킨, 예컨대 IL-2 (재조합 IL-II ("rIL2") 및 카나리폭스 IL-2 포함), IL-10, IL-12 및 IL-18; 인터페론, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 베타-I a 및 인터페론 감마-I b; 및 G-CSF; 히드록시우레아; 부티레이트 또는 부티레이트 유도체; 아산화질소; 히드록시 우레아; 헤목신(HEMOXIN)TM (니프리산(NIPRISAN)TM; 미국 특허 번호 5,800,819 참조); 가르도스(Gardos) 채널 길항제, 예컨대 클로트리마졸 및 트리아릴 메탄 유도체; 데페록사민(Deferoxamine); 단백질 C; 및 혈액, 또는 혈액 대체물, 예컨대 헤모스판(Hemospan)TM 또는 헤모스판TM PS (산가르트(Sangart))의 투입을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 클라트레이트, 입체이성질체 또는 전구약물, 및 제2 활성제의 환자로의 투여는 동시에 또는 순차적으로 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 일어날 수 있다. 특정한 활성제에 이용되는 특정한 투여 경로의 적합성은 활성제 자체 (예를 들어, 혈류로 들어가기 전에 분해되지 않고 경구 투여될 수 있는지 여부) 및 치료할 질환에 따라 달라질 것이다. 본원에 제공된 화합물에 대한 투여 경로 중 하나는 경구이다. 제2 활성제 또는 활성 성분에 대한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 문헌 [Physicians' Desk Reference (60th ed., 2006)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제2 활성제는 약 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 정맥내로 또는 피하로 투여된다. 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정한 작용제, 치료 또는 관리할 질환의 유형, 질환의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시에 투여되는 본원에 제공된 화합물 및 임의의 선택적인 추가 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
본원의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 생물학적 요법 및 면역요법을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 통상적인 요법과 연관된 역효과 또는 바람직하지 않은 효과를 감소, 치료 및/또는 예방하는 방법이 또한 포함된다. 본원에 제공된 화합물 및 기타 활성 성분은 통상적인 요법과 연관된 역효과가 발생하기 이전, 도중 또는 이후에 환자에게 투여될 수 있다.
4.4 주기 요법
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 예방제 또는 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 주기 요법은 일정 기간 동안 활성제를 투여한 후, 일정 기간 동안 휴약기 (즉, 투여의 중단)가 있고, 이런 순차적 투여를 반복하는 것과 관련된다. 주기 요법은 1개 이상의 요법에 대한 내성의 발생을 감소시키고/거나, 상기 요법 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/거나 치료 효능을 증진시킬 수 있다.
결과적으로, 한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 약 1주 또는 2주의 휴약기를 두고 4 내지 6주 주기로 단일 또는 분할 용량으로 매일 투여된다. 주기 요법은 추가로 빈도, 횟수 및 투여 주기의 길이가 증가하는 것을 허용한다. 따라서, 또 다른 실시양태는 단독으로 투여될 때의 전형적인 주기보다 더 많은 주기의 본원에 제공된 화합물의 투여를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 또한 제2 활성 성분도 투여되지 않는 환자에게 전형적으로 용량-제한 독성을 야기하는 것 보다 더 많은 횟수의 주기로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 매일 및 3 또는 4주 동안 연속적으로 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된 후, 1 또는 2주의 휴약기가 후속된다. 다른 실시양태에서, 상기 용량은 약 1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 150 mg, 약 1 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 1 mg 내지 약 20 mg일 수 있으며, 휴약기가 후속된다.
한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분은 경구 투여되는데, 4 내지 6주의 주기 동안 본원에 제공된 화합물의 투여가 제2 활성 성분보다 30 내지 60분 먼저 일어난다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성 성분의 조합물은 매 주기마다 약 90분에 걸쳐서 정맥내 주입에 의해 투여된다.
전형적으로, 조합 치료제가 환자에게 투여되는 주기의 횟수는 약 1 내지 약 24회의 주기, 약 2 내지 약 16회의 주기, 또는 약 4 내지 약 3회의 주기일 것이다.
4.5 제약 조성물 및 투여 형태
제약 조성물은 개별적인 단일 단위 투여 형태의 제제로 사용될 수 있다. 제약 조성물 및 본원에 제공된 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함한다. 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태는 또한, 1개 이상의 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 선택적 제2의 또는 부가적인 활성 성분의 예는 상기 섹션 4.3에 개시되어 있다.
본원에 제공된 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 국소 (예를 들어, 점안제 또는 기타 안과 제제), 경피 또는 피부통과 투여에 적합하다. 투여 형태의 예는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 카쉐; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌제; 분말; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 국소 투여하기에 적합한 점안제 또는 안과용 제제; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 이것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환의 장기 치료에 사용되는 투여 형태보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 이것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분을, 동일한 질환의 치료에 사용되는 경구 투여 형태보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 구체적인 투여 형태가 사용되는 상기 및 기타 방식은 서로 다를 것이며, 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정한 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태로 혼입되기에 적합한지의 여부는 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 당업계에 널리 공지된 다양한 인자에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제는 비경구 투여 형태에 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 내의 특정 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 활성 성분의 분해는 락토스와 같은 일부 부형제에 의해서 또는 물에 노출될 때 가속화될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분이 특히 이러한 가속화된 분해가 쉽다. 결과적으로, 만약 있다 하더라도, 모노- 또는 디-사카라이드 이외의 락토스를 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에 사용된 용어 "락토스-무함유"는, 만약 있다 하더라도, 존재하는 락토스의 양이 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 불충분한 양임을 의미한다.
락토스-무함유 조성물은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia (USP) 25-NF20 (2002)]에 나열된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용성인 양 및 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 한 실시양태에서, 락토스-무함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분 및 스테아르산마그네슘을 포함한다.
또한, 물이 일부 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문에, 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 예를 들어, 제약 업계에서는 시간에 따른 제제의 특성, 예컨대 저장 수명 또는 안정성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5%)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 운송 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습기 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 저장 중에 수분 및/또는 습기와의 실질적 접촉이 예상되는 경우, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 바람직하게는 무수물이다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, 무수 조성물은 그들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 물에 대한 노출을 방지한다고 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태가 제공된다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭된 이러한 화합물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
부형제의 양 및 유형과 마찬가지로, 투여 형태 내의 활성 성분의 양 및 구체적인 유형은 환자에게 투여될 경로와 같은 (이에 제한되지는 않음) 인자에 따라 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.10 내지 약 500 mg의 양으로 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태는 본원에 제공된 화합물을 약 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 양으로 포함한다.
다른 실시양태에서, 투여 형태는 제2 활성 성분을 1 내지 약 1000 mg, 약 5 내지 약 500 mg, 약 10 내지 약 350 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 물론, 제2 활성제의 구체적인 양은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리할 질환 또는 장애, 및 본원에 제공된 화합물 및 환자에게 동시에 투여되는 임의의 선택적 추가의 활성제의 양(들)에 따라 달라질 것이다.
4.5.1 경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들어, 향미첨가 시럽)와 같은 (이에 제한되지는 않음) 별개의 투약 형태로 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 예정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자에게 널리 공지된 제약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)]을 참조한다.
본원에 제공된 경구 투여 형태는 통상적인 제약 배합 기술에 따라 활성 성분을 하나 이상의 부형제와의 친밀 혼합물로 조합시킴으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐제이며, 이 경우, 고체 부형제가 이용된다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 필요한 경우에 생성물을 원하는 외양으로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에 제공된 경구 투여 형태에 사용할 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
적합한 형태의 미세결정질 셀룰로스는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (펜실베니아주 마커스 훅 소재의 FMC 코포레이션(FMC Corporation) 아메리칸 비스코스(American Viscose) 부서 아비셀 영업팀으로부터 입수가능)로 시판되는 물질, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC-581로 시판되는 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 아비셀-PH-103TM 및 스타치(Starch) 1500 LM을 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충천제의 예는 활석, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 제약 조성물 내의 결합제 또는 충전제는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 붕해되는 정제를 제공하기 위해서 조성물 내에 사용될 수 있다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 한편, 너무 적게 함유하는 것들은 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에서 붕해되지 못할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시키는 너무 많거나 너무 적은 양이 아닌, 충분량의 붕해제를 고체 경구 투여 형태를 형성하는데 사용할 수 있다. 붕해제의 사용량은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 이를 쉽게 인식할 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량%, 또는 붕해제를 약 1 내지 약 5 중량%로 포함한다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용할 수 있는 붕해제는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 기타 전분, 점토, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 경질 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제는, 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (에어로실200(AEROSIL200), 메릴랜드주 발티모어의 더블유.알. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에 의해 제조), 합성 실리카의 응집된 에어로졸 (텍사스주 플라노의 데구사 캄파니(Degussa Co.)에 의해 시판), CAB-O-SIL (매사추세츠주 보스톤의 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에 의해 시판되는 발열성 이산화규소 제품) 및 그의 혼합물이 포함된다. 사용될 경우, 윤활제는 그들이 혼입될 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 고체 경구 투여 형태는 본원에 제공된 화합물, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다.
4.5.2 제어 방출 투여 형태
본원에 제공된 화합물과 같은 활성 성분은 통상의 당업자에게 널리 공지되어 있는 제어 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 예는 하기 미국 특허 번호에 기재되어 있는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 6,699,500 (이들 각각은 본원에 참조로써 포함됨). 이러한 투약 형태는 예를 들면 다양한 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하는 히드로프로필메틸 셀룰로스, 기타 중합체 매트릭스, 젤, 투과가능 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포솜, 마이크로구체, 또는 그의 조합을 사용하여, 하나 이상 활성 성분의 저속 방출 또는 제어 방출을 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 포함하여 통상의 당업자에게 공지되어 있는 적합한 제어 방출 제제를 본원에 제공된 활성 성분과 함께 사용하기 위하여 용이하게 선택될 수 있다. 따라서 본원에 제공된 조성물은 제어 방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿과 같은 (이에 제한되지는 않음) 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태이다.
모든 제어 방출 제약 제품은 그의 비제어 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 향상시킨다는 공통적인 목표를 가지고 있다. 이상적으로, 의학적 치료에서의 적정하게 설계된 제어 방출 제제의 사용은 최소량의 시간 이내에 상태를 치유 또는 제어하는 데에 최소의 약물 물질을 사용하는 것을 특징으로 한다. 제어 방출 제제의 이점는 약물 활성의 연장, 투약 빈도의 감소, 및 대상 순응도의 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출 제제는 약물의 혈중 농도와 같은 작용 또는 기타 특성들의 개시 시간에 영향을 주는 데에 사용될 수 있으며, 그에 따라 부작용 (예컨대 악영향)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어 방출 제제는 처음에는 원하는 치료 효과를 신속하게 산출하는 약물 (활성 성분)의 양을 방출하고, 점차적으로 계속하여 다른 약물 양을 방출하여, 연장된 시간 기간 동안 해당 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하도록 설계된다. 신체 내에서 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 신체로부터 대사 및 배출되는 약물의 양을 대체할 속도로 약물이 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 비제한적으로 pH, 온도, 효소, 물, 또는 기타 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 조건들에 의해 자극될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약물은 정맥내 주입, 이식가능 삼투 펌프, 경피 패치, 리포솜, 또는 기타 투여 양식을 사용하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 실시양태에서, 중합체 물질을 사용할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템이 숙련 진료의에 의해 결정되는 대상의 적절한 부위에 위치되며, 즉 그에 따라 전신적인 투여량의 일부만을 필요로 할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 기타 제어 방출 시스템에 대해서는 랑거(Langer)에 의한 고찰 (문헌 [Science 249:1527-1533 (1990)])에 논의되어 있다. 활성 성분은 체액에 불용성인 외부 중합체 막, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 삼원공중합체 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체에 의해 둘러싸인 고체 내부 매트릭스, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화 또는 비가소화 폴리비닐클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 히드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교되고 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 중에 분산될 수 있다. 이어서, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 외부 중합체 막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중 활성 성분의 백분율은 구체적인 그의 특성, 뿐만 아니라 대체상의 요구도에 따라 크게 달라진다.
4.5.3 비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내를 비롯한 (이에 제한되지는 않음) 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 비경구 투여 형태의 투여는 오염물에 대한 환자의 자연적 방어를 우회하며, 따라서, 이러한 실시양태에서, 비경구 투여 형태는 환자에게 투여되기 전에 멸균되거나, 또는 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예는 즉석 주사용 용액, 즉석 주사용 건조 제품 (제약상 허용되는 비히클 중에 용해 또는 현탁시킴), 즉석 주사용 현탁액, 및 에멀젼을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 개시되는 활성 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 비경구 투여 형태에 혼입될 수도 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체를 사용하여 본원에 제공된 화합물의 용해도를 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,134,127 (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
4.5.4 국소 및 점막 투여 형태
본원에 제공된 국소 및 점막 투여 형태는 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀젼, 현탁액, 점안제 또는 기타 안과 제제, 또는 당업자에게 공지된 기타 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 and 2000)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내 점막 조직을 치료하는데 적합한 투여 형태는 구강세척제 또는 경구 겔로서 제제화될 수 있다.
본원에 포함된 국소 및 점막 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 업계의 당업자에게 널리 공지되어 있고, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정한 조직에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 부형제는 비독성이며 제약상 허용되는 용액, 에멀젼 또는 겔을 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 습윤제 또는 보습제를 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수 있다. 추가의 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th, 18th and 20th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980, 1990 and 2000)]을 참조한다.
또한, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH를 조절하여 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 등장성을 조절하여 전달을 향상시킬 수 있다. 또한, 스테아레이트와 같은 화합물을 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1개 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 변경함으로써 전달을 향상시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 스테아레이트는 제제용 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 또는 전달-강화제 또는 침투-강화제로서 작용할 수 있다. 다른 실시양태에서, 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해서 활성 성분의 염, 용매화물, 전구약물, 클라트레이트 또는 입체이성질체를 사용할 수 있다.
4.6 키트
한 실시양태에서, 본원에 제공된 활성 성분은 동시에 또는 동일한 투여 경로로 환자에게 투여되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 적절한 양의 활성 성분의 투여를 간소화시킬 수 있는 키트가 제공된다.
한 실시양태에서, 키트는 본원에 제공된 화합물의 투여 형태를 포함한다. 키트는 오블리메르센 (게나센스®), 멜팔란, G-CSF, GM-CSF, EPO, 토포테칸, 다카르바진, 이리노테칸, 탁소테레, IFN, COX-2 억제제, 펜톡시필린, 시프로플록사신, 덱사메타손, IL2, IL8, IL18, Ara-C, 비노렐빈, 이소트레티노인, 13 시스-레티노산, 또는 그의 약리학상 활성인 돌연변이체 또는 유도체, 또는 그의 조합물과 같은 추가의 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 활성 성분의 예는 본원에 개시된 것 (예를 들어, 섹션 4.3 참조)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 실시양태에서, 키트는 활성 성분을 투여하는데 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 시린지, 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하는데 사용할 수 있는 이식용 세포 또는 혈액, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 상키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성할 수 있는, 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예는 주사용수 USP; 수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 락테이트화 링거 주사액; 수혼화성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클, 예컨대 (이에 제한되지는 않음) 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5. 실시예
청구된 대상의 특정 실시양태는 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
5.1 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00029
5.1.1 3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00030
3-히드록시-2-메틸벤조산 (105 g, 690 mmol)을 응축기, 온도계 및 교반용 막대가 구비된 2L 3구 둥근 바닥 플라스크에 들은 MeOH (800 mL)에 첨가하고, 이어서 MeOH (250 mL)를 첨가하였다. H2SO4 (10 mL, 180 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 62℃에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물 (200 mL)을 물 (600 mL)에 실온에서 천천히 첨가하고, 백색 고체가 형성되었다. 현탁액을 빙조 중에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (5 x 250 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체 (100 g, 87% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00031
5.1.2 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00032
교반용 막대 및 온도계가 구비된 1L 3구 RB 플라스크에 DMF (300 mL), 메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (90 g, 542 mmol) 및 이미다졸 (92 g, 1,354 mmol)을 첨가하였다. TBDMS-Cl (90 g, 596 mmol)을 상기 용액에 내부 온도를 15-19℃ 사이에서 조절하기 위해 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 첨가 후, 내부 온도를 1℃ 미만으로 떨어뜨렸다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (500 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 2 부분 (700 mL x 2)으로 나누었다. 각각의 부분을 EtOAc (700 mL)로 추출하였다. 각각의 유기 층을 냉수 (350 mL) 및 염수 (350 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 합한 유기 층을 농축시켜 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 담갈색 오일 (160 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00033
5.1.3 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00034
NBS (49.8 g, 280 mmol)를 실온에서 메틸 아세테이트 (500 mL) 중 메틸 3-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)-2-메틸벤조에이트 (78.4 g, 280 mmol)에 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 생성된 반응 혼합물을 40℃의 오일조에서 가열하고, 환류 하에 300 wt 태양광 전구로 4시간 동안 비추었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Na2SO3 용액 (2 x 600 mL, 50% 포화 농도), 물 (500 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 목탄으로 탈색하였다. 유기 층을 농축시켜 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조산 메틸 에스테르를 담갈색 오일 (96 g, 91% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00035
5.1.4 4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00036
2L 둥근 바닥 플라스크에 들은 아세토니트릴 (1100 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조에이트 (137.5 g, 325 mmol)의 교반 용액에 메틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (70.4 g, 358 mmol)를 첨가하였다. 현탁액에 DIPEA (119 ml, 683 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 첨가하고, 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 오일조에서 40℃에서 23시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (600 mL) 중에서 교반하였고, 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르 (400 mL)로 세척하였다. 여과물을 HCl (1N, 200 mL), NaHCO3 (포화 200 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. 수성 산 층 및 염기성 층을 개별적으로 유지하였다. 이어서, 고체를 추가로 에테르 (250 mL)로 세척하고, 액체를 상기 산 용액 및 염기성 용액으로 세척하였다. 두 유기 층을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 갈색 오일 (152 g, 115% 조 수율, 77% 순도, H NMR에 의함)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00037
5.1.5 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)- 부티르산 메틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00038
DMF (500 mL) 및 물 (55 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (152 g, 288 mmol)의 차가운 교반 용액에 K2CO3 (19.89 g, 144 mmol)을 조금씩 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물에, HCl (12M, 23.99 ml, 288 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 아세토니트릴 (280 mL)을 혼합물에 첨가하고, 고체가 침전되었다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 아세토니트릴 (50 mL x 4)로 세척하였다. 여과물을 고진공 하에 농축시켜 황색 오일 (168 g)을 수득하였다. 오일을 아세토니트릴 (600 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴 (25 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 고진공 하에 농축시켜 황색 오일 (169 g)을 수득하였으며, 이를 물 (1200 mL) 및 에테르 (1000 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수용액을 고진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (160 mL) 중에서 교반하였고, 백색 고체가 밤새 교반한 후 형성되었다. 혼합물을 여과하여 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (46 g, 54% 수율)로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 추가로 아세토니트릴 (60 mL)로 결정화하여 추가량의 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체(11.7 g, 14% 수율)로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코(ISCO) 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가량의 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌 -2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (13.2 g, 15% 수율)로서 수득하였다. 수득한 전체 생성물은 83% 수율로 70.9 g이었다.
Figure 112012072807067-pct00039
5.2 3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00040
5.2.1 절차 1
단계 1: THF (60 mL) 중 3-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (2.5 g, 8.56 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (중합체 지지됨 1.6 mmol/g, 12 g, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (3.96 mL, 18.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. (4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올 (2.62 g,12.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 (구배, 생성물이 6% 메탄올에서 나왔음)로 용리시키면서 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (2.2 g, 54% 수율)를 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (2.2 g, 4.57 mmol)의 THF 용액 (50 mL)에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.51 g, 4.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 1N HCl (5 mL, 5 mmol)에 이어서 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 X 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체에 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 이어서 헥산 (10 mL)을 교반 하에 첨가하였다. 현탁액을 여과하여 3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.5 g, 73% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00041
5.2.2 절차 2
단계 1: 2-L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (30 g, 103 mmol), 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (81 g, 308 mmol) 및 탄산칼륨 (14.19 g, 103 mmol) 및 아세토니트릴 (1.2 L)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 고체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 2개의 실리카 겔 칼럼 (각각 330 g) 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH를 사용하여 용리시켜 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (40 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00042
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (36.5 g, 77 mmol)의 CH2Cl2 용액에 실온에서 모르폴린 (14.72 ml, 169 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc 350 mL 중에 용해시키고, 물 (50 mLx3)로 세척하였다. 유기 층을 회전 증발기 상에서 농축시켜 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 발포성 고체 (39 g, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00043
단계 3: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (40 g, 83 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (9.80 g, 87 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl 용액 45 mL를 첨가하고, 이어서 포화 NaHCO3 용액 200 mL를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 EtOAc 500 mL로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 분리하였다. 유기 층을 물 (50 mL x 3) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 회전 증발기로 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르 (300 mL) 중에서 교반하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하여 3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (28.5 g, 72% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00044
5.3 3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-데카듀테로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00045
단계 1: 퍼듀테로-피페리딘 (d11, 98% D, 136 mg, 1.42 mmol)을 건조 MeCN (9 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 60℃로 2시간 동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 4℃에서 밤새 보관하였다. 냉각시키자 고체가 형성되었고, 슬러리를 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (40 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 4-카르바모일-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-데카듀테로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (490 mg, 97% 수율)로서 수득하였다. LCMS MH = 532. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 실온에서 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-2-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-데카듀테로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (490 mg, 0.92 mmol)의 용액에 고체로서의 KOtBu (109 mg, 0.96 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 첨가시 용액의 색이 연한 황색에서 심황색으로 변하였으며, 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 교반하였다. 추가량의 KOtBu (14 mg)를 반응에 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 약 17시간 후, 또 다른 양의 KOtBu (28 mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 아세트산 (0.158 mL, 2.76 mmol)으로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (75 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가량의 EtOAc (75 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 고체를 수득하였다. Et2O (20 mL)를 고체 조 생성물에 첨가하고, 슬러리를 초음파처리에 의해 연화처리한 후, 고체를 여과하고 추가의 Et2O로 세척하였다. 케이크를 흡인 건조시켜 3-{4-[4-(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-데카듀테로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 연황색 고체 (205 mg, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00046
5.4 3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00047
단계 1: MeCN (9 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.42 mmol)의 용액에 2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-모르폴린 (d8, 98% D, 136 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물 (백색 슬러리)을 농축 건조시키고, 고체 잔류물을 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (35 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 4-카르바모일-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (0.5 g, 99% 수율)로서 수득하였다. LCMS MH = 532. 고체를 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-2-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 0.94 mmol)의 냉각된 용액에 고체로서의 KOtBu (0.137 g, 1.22 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액은 심황색으로 변화하였다. 빙조를 즉시 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 약 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 아세트산 (0.162 mL, 2.82 mmol)을 첨가하여 켄칭하였다.
휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc (125 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (약 75 mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 고체 400 mg을 수득하였다. 이 백색 고체를 Et2O (25 mL)로 슬러리로 만들고 격렬히 소용돌이치게 하고, 초음파처리하여 연화처리를 도왔다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 약 1/2시간 동안 필터 깔때기로 흡인 건조시켰다. 케이크를 60℃의 진공 오븐에 수시간 동안 보관하여 3-{4-[4-(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테로-모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (236 mg, 55% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00048
5.5 3-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00049
단계 1: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.3 g, 1 mmol)의 THF 용액 (15 mL)에 트리페닐 포스핀 수지 (1.38 g, 2.2 mmol/g 로딩, 2.2 mmol) 및 DIAD (0.43 mL, 2.2 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 유지하였다. 혼합물에 (2-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올 (0.31 g, 1.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.07 g, 15% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.07 g, 0.15 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (20 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액, 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3-[4-(2-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (30 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00050
5.6 3-[4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00051
단계 1: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.42 mmol)의 THF (10 mL) 용액에 트리페닐 포스핀 수지 (2.3 g, 2.2 mmol/g 로딩, 6.84 mmol) 및 DIAD (1.33 mL, 6.84 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 유지하였다. 혼합물에 (3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올 (1.06 g, 3.42 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.50 g, 30%)를 수득하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.3 g, 0.6 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.6 mL g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3-[4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (120 mg, 44% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00052
5.7 3-(1-옥소-4-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤질옥시)이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00053
단계 1: DMF (80 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (4.0 g, 32.8 mmol) 및 Cs2CO3 (26.7 g, 81.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (6.7 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가온한 다음, 80℃에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 냉수 (200 mL)와 함께 교반하고, 수성 층을 EtOAC (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 2N NaOH (40 mL), 물 (3X40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (K2CO3)시켰다. 용매를 제거하여 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)벤즈알데히드 (5.9 g, 81% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00054
단계 2: 시약 알콜 (60 mL) 중 4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)벤즈알데히드 (5.8 g, 26.5 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -60℃로 냉각시켰다. LiBH4/THF (2M, 15.9 mL, 31.9 mmol)를 -60℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 천천히 켄칭한 다음, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (80 mL) 및 2N NaOH (20 mL)와 함께 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2X30 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, NH4OH: CH3OH: CH2Cl2 0.5: 3: 97)에 의해 정제하여 4-[(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메탄올 (2.5 g, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00055
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 g, 5.5 mmol)를 5-8℃에서 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol), 4-[(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메탄올 (0.9 g, 4.1 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.8 g, 5.5 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH:CH2Cl2 = 3:97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (1.0 g, 77%)를 수득하였다.
단계 4: KO-t-Bu/THF의 용액 (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol)을 5℃에서 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (1.0 g, 2.1 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 포화 Na2CO3 (25 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (3X40 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (K2CO3)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH:CH2Cl2 = 5:95)에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-(4-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)-벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00056
5.8 3-[4-(3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00057
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에 3-클로로-4-메틸-벤조산 (1.5 g, 9 mmol) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (25 mL)를 채웠다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일, 3-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-클로로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.66 g, 0.9 mmol)의 CCl4 용액 (50 mL)에 NBS (1.58 g, 9 mol)를 첨가하였다. 현탁액을 300-W 태양광 램프로 비추고, 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일, 4-브로모메틸-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-브로모메틸-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 아세토니트릴 용액 (30 mL)에 모르폴린 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc (30 mL) 및 물 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3 단계 동안 1.0 g, 42%)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.7 mmol)의 THF 용액 (30 mL)에 LiAlH4 (3.7 mL, THF 중 1M, 3.7 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭한 다음, EtOAc (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 추출 후, 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 EtOAc 및 헥산으로 용리시키면서 정제하여 (3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올을 오일 (0.6 g, 70%)로서 수득하였다.
단계 5: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.32 g, 1.1 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 트리페닐 포스핀 수지 (1.94 g, 1.6 mmol/g 로딩, 2.42 mmol) 및 DIAD (0.477 mL, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 (3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올 (0.40 g, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.40 g, 73%)를 수득하였다.
단계 6: 4-카르바모일-4-[4-(3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.64 g, 1.2 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.14 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액, 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH (5 ml) 중에서 교반하고, 여과하여 3-[4-(3-클로로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00058
5.9 3-(4-(4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00059
단계 1: DMF (80 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (4.0 g, 32.8 mmol) 및 Cs2CO3 (26.7 g, 81.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (7.3 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 오일조 중에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 냉수 (200 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3 X 50 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 2N NaOH (25 mL), 물 (3 X 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (K2CO3)시켰다. 용매를 제거하여 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드 (6.2 g, 81% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00060
단계 2: LiBH4/THF (2M, 15.9 mL, 31.7 mmol)를 -60℃에서 시약 알콜 (60 mL) 중 4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-벤즈알데히드 (6.2 g, 26.4 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (80 mL) 및 1N NaOH (30 mL)와 함께 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2X30 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, NH4OH: CH3OH: CH2Cl2 0.5: 3: 100)에 의해 정제하여 [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메탄올 (4.2 g, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00061
단계 3: 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.8 g, 5.5 mmol)을 건조 CH2Cl2 (20 mL)와 함께 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol) 및 [4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메탄올 (1.0 g, 4.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 g, 5.5 mmol)를 5-8℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-모르폴리노에톡시)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트 (1.0 g, 71%)를 수득하였다.
단계 4: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.6 mL, 2.6 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-모르폴리노에톡시)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.1 g, 2.1 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 포화 Na2CO3 (25 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (3X40 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (K2CO3)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (Al2O3, CH3OH CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(4-(2-모르폴리노에톡시)-벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 16% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00062
5.10 3-[4-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00063
단계 1: 사염화탄소 (30 mL) 중 3-플루오로-4-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5.45 g, 32.4 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (5.48 g, 30.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 300W 광으로 비추었다. 혼합물을 2시간 동안 가열한 다음, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르를 밝은 녹색 오일 (9.1 g, 113% 조 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 모르폴린 (28.3 mL, 324.4 mmol)을 아세토니트릴 (40 mL) 중 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (8.01 g, 32.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물 (40 mL)을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 10% → 40% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체 (5.58 g, 68% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00064
단계 3: 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1.0 M, 8.06 mL, 8.06 mmol)을 THF (20 mL) 중 3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.02 g, 4.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이것을 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨을 적가하여 켄칭하였다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 합한 에틸 아세테이트 여과물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (35분 동안 20% → 90% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올을 유성 고체 (0.81 g, 89% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00065
단계 4: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 1.60 g, 2.60 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 (3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올 (0.39 g, 1.71 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.37 ml, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.50 g, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, MeOH (3 x 20 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (0.54 g, 63% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: 칼륨 tert-부톡시드 (0.12 g, 1.08 mmol)를 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.54 g, 1.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (3 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 mL)으로 중화시키고, 신속하게 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (90분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.36 g, 72% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00066
5.11 3-{4-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00067
단계 1: 4-(2-브로모에틸)벤조산 (25 g, 109 mmol) 및 트리플루오로보란 에테레이트 (13.71 ml, 109 mmol)의 THF 용액에 보란 (196 ml, 196 mmol)을 적하 깔때기를 통해 0℃에서 2시간 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MeOH를 탁한 현탁액이 투명해지고 더 이상의 버블이 형성되지 않을 때까지 적가하였다. 투명한 용액을 회전 증발기로 농축시키고, 생성된 고체를 물 (100 mL) 중에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액을 여과하여 4-(2-클로로-에틸)-벤조산을 백색 고체 (25 g, 107%)로서 수득하였다.
단계 2: (4-(2-브로모에틸)페닐)메탄올 (25 g, 116 mmol)의 아세토니트릴 용액에 모르폴린 (25.3 ml, 291 mmol)을 첨가하였다. NaI를 한 번에 모두 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에테르 (100 mL) 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 생성된 고체를 1N HCl 중에 용해시키고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 수성 층을 1N NaOH를 사용하여 pH = 7-8로 중화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하여 [4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-메탄올을 백색 고체 (13 g, 60%)로서 수득하였다.
단계 3: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.7 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 트리페닐 포스핀 수지 (2.3 g, 1.6 mmol/g 로딩, 3.74 mmol) 및 DIAD (0.73 mL, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 [4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-메탄올 (0.65 g, 2.94 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (0.74 g, 88%)로서 수득하였다.
단계 4: 4-카르바모일-4-{4-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 (0.74 g, 1.5 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.16 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3-{4-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (620 mg, 87% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00068
5.12 3-[4-(4-이미다졸-1-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00069
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 10 g, 16 mmol)을 0℃에서 THF (100 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.49 g, 8.52 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (3.36 ml, 17.04 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (2.00 g, 12.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 수지를 메탄올 (3 x 30 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (3.38 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00070
단계 2: 이미다졸 (0.19 g, 2.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.24 mL, 1.42 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.61 g, 1.42 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물에 탄산칼륨 (0.20 g, 1.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-[4-(4-이미다졸-1-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.12 g, 37% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00071
5.13 3-{4-[4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00072
단계 1: DMF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 4.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (784 μl, 4.49 mmol), 및 K2CO3 (620 mg, 4.49 mmol)의 슬러리를 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 (4-클로로메틸-페닐)-메탄올 (902 mg, 4.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 피페리딘 (800 μl)을 혼합물에 첨가하여 소비되지 않은 (4-클로로메틸-페닐)-메탄올을 제거하였다. 혼합물을 70℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 수성 1N HCl을 사용하여 pH를 약 4로 조정하고, 상을 분리 깔때기로 분할하였다. 수성 층을 NaCl로 포화시키고, 추가의 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 황갈색 오일 3.5 g을 수득하였다. 이 오일의 일부 (2.1 g)를 SiO2 플래쉬 칼럼 (콤비플래쉬, 80 g SiO2 사전 패킹된 칼럼, MeOH/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-2-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체 (1.1 g, 90% 수율, 정제된 일부를 기준으로 함)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00073
단계 2: 빙조 중에서 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (5 mL) 중 4-카르바모일-2-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.55 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (115 μl, 0.66 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (47 μl, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 약 45분 동안 교반한 다음, 추가량의 MsCl (20 μl)을 첨가하였다. 반응은 10분 후에 완결되었다 (LCMS에 의해 판단함). 조 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 추가로 진공 오븐 하에 40℃에서 밤새 건조시켜 조 생성물을 백색 고체 (320 mg)로서 수득하였다. LCMS는 수득한 고체가 4-카르바모일-2-[4-(4-메탄술포닐옥시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르 및 4-카르바모일-2-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (각각 MH = 533 및 473)의 약 5: 1 혼합물을 함유함을 나타내었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 아세토니트릴 (5 mL) 중 조 생성물 (293 mg, 0.55 mmol, 이전 단계로부터의 정량적 수율을 가정함) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (240 μl, 1.375 mmol)의 용액에 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (82 mg, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 45분 동안 교반한 다음, 추가량의 티오모르폴린 1,1-디옥시드 (82 mg, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 환류 하에 약 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 4-카르바모일-2-{4-[4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체 (340 mg)로서 수득하였다. LCMS MH = 572. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: THF (10 mL) 중 4-카르바모일-2-{4-[4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 KOtBu의 1M 용액 (402 μl, 0.402 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반한 다음, 추가량의 KOtBu (100 μl)를 첨가하였다. 대략 또 다른 2.5시간 후, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 1N 수성 HCl 용액으로 옮겼다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 최소량의 DMF 및 1N HCl (1:1) 중에 재용해시키고, 여과하였다. 조 생성물을 함유하는 여과물을 C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-{4-[4-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (113 mg, 56% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00074
5.14 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00075
단계 1: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.45 g, 1.5 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 트리페닐 포스핀 수지 (1.75 g, 1.6 mmol/g 로딩, 2.86 mmol) 및 DIAD (0.55 mL, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 4-(4-히드록시메틸-벤질)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 (0.85 g, 90%)로서 수득하였다.
단계 2: 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g, 1.5 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.16 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 (660 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00076
5.15 3-[1-옥소-4-(4-피페리딘-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 염화수소
Figure 112012072807067-pct00077
4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.0 mmol)의 CH2Cl2 용액 (10 mL)에 에테르 용액 중 염화수소 (2.0 M, 5 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를 에테르와 함께 교반하여 3-[1-옥소-4-(4-피페리딘-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 히드로겐 클로라이드를 백색 고체 (194 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00078
5.16 3-(4-((5-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00079
단계 1: 헥사메틸렌테트라민 (14.0 g, 100 mmol)을 트리플루오로아세트산 (100 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (12.2 g, 100 mmol)의 교반 용액에 N2 하에 한 번에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 오일조에서 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 3N HCl 140 mL로 켄칭하고, 실온으로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (4X100 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 농축시켰다. 에탄올 (15 mL)을 잔류물에 40℃에서 첨가한 다음, 빙조에서 30분 동안 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 차가운 에탄올 (10 mL)로 세척하여 5-포르밀살리실알데히드 (5.0 g, 33% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00080
단계 2: DMF (40 mL) 중 5-포르밀살리실알데히드 (3.9 g, 26.0 mmol), 에틸 브로모아세테이트 (4.4 g, 26.0 mmol), 탄산칼륨 (5.4 g, 39.0 mmol) 및 분자체 (3.9 g)의 혼합물을 85℃ 오일조에서 2시간 동안, 이어서 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (3X50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 (20 mL) 및 헥산 (20 mL)과 함께 교반하여 에틸 5-포르밀벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.3 g, 59% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00081
단계 3: 모르폴린 (1.2 g, 13.8 mmol)을 메탄올 (60 mL) 중 에틸 5-포르밀벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 분자체 (4A, 1.5 g)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.4 g, 6.9 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.7 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (K2CO3)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: CH2Cl2 40: 60)에 의해 정제하여 5-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.2 g, 61% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00082
단계 4: THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 8 mL, 8.0 mmol)의 용액을 빙조에서 5℃까지 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 5-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.8 g, 6.2 mmol)의 용액을 5-10℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 빙조 중에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 포화 Na2CO3 (50 mL)으로 조심스럽게 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3X40 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 5: 95)에 의해 정제하여 (5-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (1.3 g, 86% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00083
단계 5: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.1 mmol)를 3-5℃에서 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.5 g, 4.4 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol) 및 5-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (0.9 g, 3.6 mmol)의 용액을 3-6℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (2X30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (K2CO3). 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 5: 95)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((5-모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 64% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00084
단계 6: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 1.9 mL, 1.9 mmol)을 5℃에서 THF (25 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((5-모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 1.7 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (15 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (K2CO3)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 5:95)에 의해 정제하여 3-(4-((5-모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00085
5.17 3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00086
단계 1: 250-mL RB 플라스크에서, L-글루타민 α-tert-부틸 에스테르 (7.83 g, 32.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.46 ml, 65.6 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중 슬러리로 만들었다. 현탁액을 약 10분 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 (20 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조에이트 (11.4 g, 29.8 mmol)의 용액을 약 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 느린 환류 (80℃) 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 약 1시간 동안 냉각되도록 한 다음, 물 (15 mL) 중 플루오린화세슘 (4.53 g, 29.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 격렬히 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 탈실릴화가 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 고체를 추가의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물 및 세척물 (전체 부피 200 mL)을 EtOAc (300 mL)로 추가로 희석하고, 1-L 분리 깔때기로 옮기고, 0.5 N 수성 KH2PO4 (100 mL, pH ~5)로 세척하였다. 수성 층에 1N HCl을 조금씩 첨가하였다 (~20 mL, pH는 pH 7-8로부터 pH ~5로 변화하였음, pH 시험지 사용). NaCl (~10 g) 및 EtOAc (~200 mL)를 수성 층에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기에서 격렬히 진탕시켰다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 회백색 고체 15 g을 수득하였다. 조 생성물을 함유하는 이 고체를 아세토니트릴 (200 mL)로 슬러리로 만들고, 현탁액을 오일조에서 교반하면서 환류 (85℃) 하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 냉각되도록 한 다음, 4℃에서 추가로 2시간 동안 숙성시켰다. 형성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하였다. 플라스크에 들은 나머지 고체를 약간의 MTBE를 사용하여 필터 깔때기로 옮겼다. 케이크를 추가의 MTBE (전체 여과물 부피 ~300 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에 40℃에서 수시간 동안 두어 tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 백색 고체 (7.3 g 72% 수율, 출발 물질 및 생성물의 순도에 대해 조정함)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00087
단계 2: 250-mL RB 플라스크에서, tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (3 g, 8.79 mmol) 및 폴리스티렌 상 트리페닐 포스핀 (1.6 mmol/g 수지, 10.99 g, 17.59 mmol)을 실온에서 THF (100 mL, 1220 mmol) 중 슬러리로 만들었다. 수지를 5분 동안 서서히 교반하면서 팽윤되도록 한 다음, 혼합물을 0℃의 빙조에서 냉각시켰다. 혼합물에, DIAD (3.42 mL, 17.59 mmol)를 시린지를 사용하여 급속한 적가 방식으로 첨가하였다. 10분 후, (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (2.066 g, 13.19 mmol)을 고체로서 한 번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 수지를 흡인 여과하고, 필터 깔때기 상에서 디클로로메탄 및 MeOH (2X, ~50 mL 각각의 세척)의 세척액으로 연속적으로 헹구었다. 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 시럽으로 농축시키고, 이를 EtOAc (~300 mL)와 물 (~100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황갈색 오일 (~10 g)로서 수득하였다. 오일을 SiO2 플래쉬 칼럼 (콤비플래쉬, 330 g SiO2 사전 패킹된 칼럼, 디클로로메탄 중 0% → 5% MeOH 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 백색 발포체로서 수득하였으며, 이를 미세한 분말 (3.6 g, 87% 수율)로 분쇄하였다.
Figure 112012072807067-pct00088
단계 3: 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.529 mmol)의 용액에 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (183 mg, 1.586 mmol) 및 DIEA (0.138 ml, 0.793 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 추가로 진공 오븐에서 건조시켜 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 투명한 유리질 고체 (360 mg)로서 수득하였다. LCMS MH = 552. 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 4: tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.528 mmol, 이전 단계로부터의 이론적 수율을 가정함)를 건조 THF (5 mL)에 녹였다. 실온에서 교반 용액에 KOtBu (0.581 ml, 0.581 mmol, THF 중 1.0 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물 (연황색 투명한 용액)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 또 다른 1.1 당량의 KOtBu를 첨가 (0.581 ml, 0.581 mmol, 1.0 M THF)하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하였다 (LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냄). 반응 혼합물을 얼음에서 냉각시킨 다음, MeCN 중 2M 포름산 (50 mL)이 들은 플라스크로 조금씩 옮겼다. 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이를 최소량의 물/DMF 혼합물 (~ 2mL / 8 mL) 중에 용해시키고, 여과하고, 조 생성물을 함유하는 여과물을 C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5 → 30% MeCN, 12분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-(4-(((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (55 mg, 22% 수율, 단계 3 및 단계 4에 걸침)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00089
5.18 3-(1-옥소-4-((5-(피페리딘-1-일)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00090
단계 1: EtOAc (300 mL) 중 에틸 5-니트로벤조푸란-2-카르복실레이트 (5.0 g, 21.2 mmol) 및 10%Pd/C (05.g)의 혼합물을 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 4: 6)에 의해 정제하여 에틸 5-아미노벤조푸란-2-카르복실레이트 (4.5 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00091
단계 2: N,N-디이소프로필에틸아민 (3.8 g, 29.2 mmol)을 톨루엔 (40 mL) 중 에틸 5-아미노벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.5 g, 12.2 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄 (5.0 g, 21.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃ 오일조에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 톨루엔 (25 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 1:9)에 의해 정제하여 에틸 5-피페리딘-1-일-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.0 g, 89%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00092
단계 3: THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 11 mL, 11 mmol)의 용액을 3℃로 냉각시켰다. THF (30 mL) 중 에틸 5-피페리딘-1-일-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.9 g, 10.7 mmol)의 용액을 3-10℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 Na2CO3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 함께 교반하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3X40 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: CH2Cl2 3: 7)에 의해 정제하여 (5-피페리딘-1-일-벤조푸란-2-일)-메탄올 (2.4 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00093
단계 4: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.1 mmol)를 3-6℃에서 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.5 g, 4.4 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol) 및 (5-피페리딘-1-일-벤조푸란-2-일)-메탄올 (0.8 g, 3.6 mmol)의 용액을 3-6℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (2X35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((5-피페리딘-1-일)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.7 g, 51% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00094
단계 5: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((5-피페리딘-1-일)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.6 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 천천히 첨가하고, 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (15 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-((5-(피페리딘-1-일)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00095
5.19 4-아미노-1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피리디늄 포르메이트
Figure 112012072807067-pct00096
피리딘-4-아민 (0.82 g, 8.70 mmol)을 DMF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.75 g, 1.74 mmol)의 교반 용액에 50℃에서 3시간 동안 첨가하였다. 혼합물에 탄산칼륨 (0.24 g, 1.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-아미노-1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피리디늄 포르메이트를 갈색 고체 (0.20 g, 26% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00097
5.20 3-(1-옥소-4-((5-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00098
단계 1: 피페리딘 (1.2 g, 14.1 mmol)을 메탄올 (60 mL) 중 에틸 5-포르밀벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 분자체 (1.5 g)를 첨가하고, 이어서 아세트산 (0.4 g, 6.9 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.7 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메탄올 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (K2CO3). 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 5-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 49% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00099
단계 2: THF (15 mL) 중 5-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-2-카르복실산 에틸 에스테르 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액을 5-8℃에서 THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 4.4 mL, 4.4 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 Na2CO3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 함께 교반하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2X30 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 (5-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (0.5 g, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00100
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.6 g, 3.1 mmol)를 3-5℃에서 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.5 g, 3.1 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 2.0 mmol) 및 (5-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (0.5 g, 2.0 mmol)의 용액을 3-6℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((5-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.6 g, 56% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00101
단계 4: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((5-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.6 g, 1.1 mmol) 및 K2CO3 (0.2 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)와 함께 교반하였다. 고체를 수집하고, 아세톤 (10 mL) 및 헥산 (10 mL)으로 다시 슬러리로 만들어 3-(1-옥소-4-((5-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00102
5.21 tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112012072807067-pct00103
단계 1: BH3 .THF (2.88 ml, 2.88 mmol, THF 중 1.0 M)를 THF (10 ml) 중 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤조산 (800 mg, 2.62 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 15분 후, 빙조를 제거하고, 투명한 용액을 밤새 (~17시간) 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, H2O (25 mL)로 켄칭하였다. EtOAc (100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1N NaHCO3 (~40 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 다시 농축시킨 다음, 40℃에서 진공 오븐 중에서 건조시켜 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 투명한 오일 (707 mg, 93% 수율)로서 수득하였다. 오일은 정치 시 응고하였고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00104
단계 2: THF (25 ml) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 1.96 mmol)의 용액에 폴리스티렌 상 트리페닐 포스핀 (1.6 gm/mmol, 1.845 g, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 수지를 실온에서 수분 동안 팽윤되도록 한 다음, 반응 혼합물을 0℃의 빙조에서 냉각시켰다. DIAD (0.574 ml, 2.95 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 약 15분 후, tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.70 g, 2.40 mmol)를 건조 THF 중 용액 (5 mL)으로서 첨가하였다. 약 10분 후, 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 수지를 디클로로메탄에 이어서 MeOH (3x 팽윤/수축 주기)로 연속적으로 세척하였다. 최종 MeOH 세척 후, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 EtOAc (~200 mL)와 Na2CO3 (포화 ~70 mL) 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 발포체를 수득하였으며, 이를 40℃의 진공 오븐에 밤새 보관하여 tert-부틸 4-(4-((2-(5-아미노-1-tert-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트) (1.9 g, 이론적 수율을 가정함)을 수득하였다. 수득한 발포체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: KOtBu (0.722 mL, 0.722 mmol, THF 중 1.0 M)를 건조 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(5-아미노-1-tert-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.408 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 추가량의 KOtBu (0.722 mL, 0.722 mmol)를 반응 혼합물에 2.5시간 후에 첨가하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 약 20분 후, 혼합물을 냉각 0.5 N 수성 HCl (~50 mL)로 옮겼다. EtOAc (250 mL)를 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 추가로 진공 오븐 중에서 건조시켜 황갈색 오일 380 mg을 수득하였다. 조 생성물을 최소량의 DMF (~10 mL) 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 30 → 80% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체 (84 mg, 39% 수율, 단계 2 및 단계 3에 대해서 임)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00105
5.22 3-(1-옥소-4-(4-(피페리딘-4-일)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염화수소
Figure 112012072807067-pct00106
Et2O 중 2N HCl (10 mL, 20.00 mmol)을 tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (54 mg, 0.101 mmol)에 첨가하였다. 반응 플라스크를, 플라스크의 벽면에 달라붙은 고체가 느슨해지도록 초음파처리하고, 생성된 현탁액을 밀봉하고, 실온에서 교반하였다. 약 4시간 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 추가의 Et2O로 희석한 다음, 소결 깔때기를 통해 흡인 하에 여과하였다. 반응 플라스크에 들은 나머지 고체를 깔때기로 옮기고, 추가의 Et2O로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐 하에 40℃에서 건조시켜 3-(1-옥소-4-(4-(피페리딘-4-일)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 솜털모양의 회백색 고체 히드로클로라이드 염 (47 mg, 99% 수율)으로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00107
5.23 3-{4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00108
단계 1: (트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데히드 (500 mg, 1.64 mmol)를 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 메틸 4-포르밀벤조에이트 (2.0 g, 12.18 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, (트리페닐포스포라닐리덴)아세트알데히드 (500 mg, 1.64 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 21시간 동안 유지한 다음, (트리페닐 포스포라닐리덴)아세트알데히드 (3.5 g, 11.45 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 환류 하에 8시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석한 다음, 각각 NH4Cl (포화 40 mL), 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 암색 고체를 수득하였다. 암색 고체를 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 현탁시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 (50 mLx3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-옥소-프로페닐)-벤조산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (1.04 g, 33% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00109
단계 2: 모르폴린 (0.715 ml, 8.20 mmol)을 (E)-메틸 4-(3-옥소프로프-1-에닐)벤조에이트 (520 mg, 2.73 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 투명한 용액에 분자체 (2.2 g) 및 아세트산 (0.157 ml, 2.73 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, 나트륨 시아노보로히드라이드 (258 mg, 4.10 mmol)를 상기 황색 반응 현탁액에 첨가하였다. 반응은 실온에서 15분 내에 완결되었다. (E)-메틸 4-(3-옥소프로프-1-에닐)벤조에이트) (512 mg)로 출발한 반응의 또 다른 배치와 합해진 반응 혼합물에 물 (2 mL)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-모르폴린-4-일-프로페닐)-벤조산 메틸 에스테르를 황색 액체 (550 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00110
단계 3: 탄소 상 팔라듐 (120 mg, 0.056 mmol)을 MeOH (20 mL) 중 (E)-메틸 4-(3-모르폴리노프로프-1-에닐)벤조에이트 (710 mg, 2.72 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 진공을 걸었다. H2 (1 atm)로 충전된 반응물을 실온에서 교반하였으며, 반응은 1시간 내에 완결되었다. (E)-메틸 4-(3-모르폴리노프로프-1-에닐)벤조에이트 (50 mg)로 출발한 반응의 또 다른 배치와 합해진 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 MeOH (20 mL x 3)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤조산 메틸 에스테르를 투명한 고체 (690 mg, 90% 수율)로서 수득하였으며, 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00111
단계 4: THF (2 M) 용액 중 LiAlH4 (1.3 mL, 2.62 mmol)를 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 메틸 4-(3-모르폴리노프로필)벤조에이트 (690 mg, 2.62 mmol)의 교반 용액에 -78℃ 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 하에 30분 동안 교반한 다음, 천천히 0℃가 되도록 하였다. 2시간 이후에, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 1.3 mL LiAlH4 (THF 중 2M)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후에 차가운 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물에, NaOH (0.6 mL, 10 N) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 셀라이트를 통해 여과하였다. 고체를 EtOAc (40 mLx4)로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 [4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-페닐]-메탄올을 투명한 오일 (600 mg, 97% 조 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00112
단계 5: 중합체 결합된 PPh3 (727 mg, 2.77 mmol, 1.6 mmol/g)을 THF(17 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 1.540 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, DIAD (0.539 ml, 2.77 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, THF (3 mL) 중 (4-(3-모르폴리노프로필)페닐)메탄올 (471 mg, 2.001mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응은 진행을 멈추었다. 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (100 mg)로 출발한 반응의 또 다른 배치와 합해진 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 (25 mL x 6)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 유리-유사 고체 (450 mg, 47% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00113
단계 6: 0℃에서 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로필)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 0.785 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (88 mg, 0.785 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 차가운 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 이어서 HCl (aq, 1N, 1 mL), NaHCO3 (포화 0.6 mL) 및 염수 (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(3-모르폴리노프로필)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (50 mg)로 출발한 반응의 또 다른 배치로부터의 유기 층과 합하였다. 혼합물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 고체 (460 mg)를 수득하였다. 고체를 에테르 (15 mL)로 연화처리하여 3-{4-[4-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (165 mg, 41% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00114
5.24 3-(1-옥소-4-((6-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00115
단계 1: DMF (40 mL) 중 2-히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (4.6 g, 33.9 mmol), 에틸 2-브로모아세테이트 (5.7 g, 33.9 mmol), K2CO3 (7.0 g, 50.9 mmol) 및 분자체 (4.6 g)의 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (3X50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:헥산 = 1:9)에 의해 정제하여 에틸 6-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.1 g, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00116
단계 2: N-브로모숙신이미드 (5.6 g, 31.5 mmol)를 CCl4 (50 mL) 중 에틸 6-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.1 g, 15.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 300W 전구로 5시간 동안 비추면서 70℃ 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAC: 헥산 = 1:9)에 의해 정제하여 에틸 6-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.8 g, 66% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00117
단계 3: 아세톤 (10 mL) 중 피페리딘 (1.0 g, 11.3 mmol), K2CO3 (3.6 g, 26 mmol) 및 18-크라운-6 (촉매량)의 혼합물을 60℃ 오일조에서 가열하였다. 아세톤 (10 mL) 중 에틸 6-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.0 g, 7.1 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 60℃ 오일조에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2X35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 에틸 6-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 73% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00118
단계 4: THF (20 mL) 중 에틸 6-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.2 mmol)의 용액을 3-8℃에서 THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 6.7 mL, 6.7 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 3℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 Na2CO3 (50 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3X40 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 [6-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일]메탄올 (0.9 g, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00119
단계 5: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.0 mmol)를 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.4 g, 4.3 mmol)의 교반 현탁액에 3-6℃에서 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol) 및 [6-(피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일]메탄올 (0.9 g, 3.5 mmol)의 용액을 3-6℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((6-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.9 g, 64%)를 수득하였다.
단계 6: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((6-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.9 g, 1.7 mmol) 및 K2CO3 (0.2 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 EtOAc (10 mL)와 함께 교반하였다. 고체를 수집하고, 뜨거운 아세톤 (10 mL)으로 다시 슬러리로 만들어 3-(1-옥소-4-((6-피페리딘-1-일메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.19 g, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00120
5.25 3-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일) 메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00121
단계 1: 4N HCl (50 mL) 중 N-메틸 1,2-페닐렌디아민 (5.4 g, 44.0 mmol) 및 글리콜산 (5.0 g, 66.0 mmol)의 혼합물을 45분 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 빙조에서 격렬히 교반하면서 냉각시키고, 고체 중탄산나트륨으로 조심스럽게 중화시켰다. 고체를 수집하고, 1,4-디옥산 (40 mL)으로부터 재결정화하여 (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 (5.7 g, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00122
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.0 g, 4.9 mmol)를 THF (150 mL) 중 메틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 2.5 mmol), (1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄올 (0.6 g, 3.7 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.6 g, 4.9 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-2-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 60%)를 수득하였다.
단계 3: 칼륨 t-부톡시드/THF (1M, 1.5 mL, 1.5 mmol)를 THF (30 mL) 및 DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-2-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 1.5 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (30 mL)와 함께 교반하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2X35 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)과 함께 교반하였다. 고체를 수집하고, 에테르 (10 mL)로 다시 슬러리로 만들어 백색 고체로서의 3-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 42%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00123
5.26 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00124
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 1.76 g, 2.19 mmol)을 0℃에서 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.29 g, 1.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.44 ml, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.43 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL)에 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일 (0.27 g, 55% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.06 g, 0.55 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.27 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl (2 ml)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체 (0.15 g, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00125
5.27 3-[1-옥소-4-(피페리딘-4-일메톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00126
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 1.76 g, 2.19 mmol)을 0℃에서 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.29 g, 1.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.44 ml, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-히드록시메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.43 g, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL)에 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일 (0.27 g, 55% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.060 g, 0.55 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.27 g, 0.55 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl (2 ml)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체 (0.15 g, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00127
단계 3: 2M HCl/에테르 (20 mL)를 디클로로메탄 (3 mL) 중 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.090 g, 0.196 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과한 다음 건조시켜 3-[1-옥소-4-(피페리딘-4-일메톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.076 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00128
5.28 3-[1-옥소-4-(테트라히드로-피란-3-일메톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00129
단계 1: 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (1.6 g, 2.06 mmol, 1.25 mmol/g)을 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DIAD (412 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에, (테트라히드로-피란-3-일)-메탄올 (239 mg, 2.06 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 17시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (6 x 20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(테트라히드로-피란-3-일메톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (256 mg, 64% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00130
단계 2: KOtBu (72 mg, 0.64 mmol)를 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(테트라히드로-피란-3-일메톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.0.64 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응물에 HCl (수성 0.1N, 6 mL)을 첨가하고, 이어서 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[1-옥소-4-(테트라히드로-피란-3-일메톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (36 mg, 16% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00131
5.29 3-(4-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00132
단계 1: 아이오도메탄 (10.9 g, 77.1 mmol)을 DMF (30 mL) 중 1H-인다졸-3-카르복실산 (5.0 g, 30.8 mmol) 및 탄산칼륨 (12.8 g, 92.5 mmol)의 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃ 오일조에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수 (200 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (4X50 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (3X40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 2:8)에 의해 정제하여 메틸 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (3.9 g, 66% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00133
단계 2: 에테르 (100 mL) 중 메틸 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (3.8 g, 20.0 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. LiBH4/THF의 용액 (2M, 15.0 mL, 30 mmol)을 5-10℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 빙조에서 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 물 (2X40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 4: 6)에 의해 정제하여 (1-메틸-1H-인다졸-3-일)-메탄올 (2.8 g, 86% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00134
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 g, 6.4 mmol)를 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 3.2 mmol), (1-메틸-1H-인다졸-3-일)-메탄올 (0.8 g, 4.8 mmol), 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.1 g, 6.4 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 36%)를 수득하였다.
단계 4: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 0.9 mL, 0.9 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((1-메틸-1H-인다졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.4 g, 0.9 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-((1-메틸-1H-인다졸-3-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00135
5.30 3-(4-((3-메틸벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00136
단계 1: 보란/THF (1M, 22.7 mL, 22.7 mmol)를 5-7℃에서 THF (30 mL) 중 3-메틸벤조푸란-2-카르복실산 (2 g, 11.4 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 5시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (15 mL)로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (35 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 수성 층을 CH2Cl2 (2X35 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 (25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)에 의해 정제하여 (3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (1.4 g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00137
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 g, 6.2 mmol)를 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트 (0.9 g, 3.1 mmol), (3-메틸-벤조푸란-2-일)-메탄올 (0.8 g, 4.6 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.1 g, 6.2 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((3-메틸-벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 72%)를 수득하였다.
단계 3: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.2 mL, 2.2 mmol)을 5℃에서 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((3-메틸-벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 1N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-((3-메틸벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00138
5.31 3-(1-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00139
0℃로 냉각시킨 THF (15 mL) 중 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (0.63 g, 1.88 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.25 g, 0.86 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.37 ml, 1.88 mmol)를 적가하였다. 이어서, 3-피리딜 카르비놀 (0.10 mL, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이스코 플래쉬 (40 g 칼럼, 30분 동안 MeOH/CH2Cl2 0/100 → 5/95의 구배, 5/95에서 생성물 용리됨)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
THF (10 mL) 중에서 교반하고 0℃로 냉각시킨 조 생성물에 KOtBu (0.064 g, 0.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 아세트산 (5 방울)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 이것을 중탄산나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 농축시켜 3-(1-옥소-4-(피리딘-2-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘 2,6-디온을 백색 고체 (0.13 g, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00140
5.32 3-(4-((2-메틸이소인돌린-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00141
단계 1: LiAlH4/THF의 용액 (1M, 24 mL, 24 mmol)을 5℃에서 THF (30 mL) 중 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 12.0 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 물 (2X25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 (2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-메탄올 (1.2 g, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00142
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9 g, 4.6 mmol)를 3-5℃에서 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.9 g, 4.9 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 3.1 mmol) 및 (2-메틸-2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-메탄올 (0.7 g, 4.0 mmol)의 용액을 3-6℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시켰다. CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (2X30 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((2-메틸이소인돌린-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 39% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00143
단계 3: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((2-메틸이소인돌린-5-일)메톡시)-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.3 g, 0.6 mol) 및 K2CO3 (0.09 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔류물을 물 (20 mL)과 함께 교반하였다. 고체를 수집하고, 아세톤 (10 mL)으로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-((2-메틸이소인돌린-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00144
5.33 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00145
단계 1: 톨루엔 (20 mL) 중 에틸 2-아미노-2-티옥소아세테이트 (2 g, 15.02 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (2.193 g, 17.27 mmol)의 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 이스코 (120 g 실리카 겔 칼럼, 30분 동안 0% → 20% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 에틸 4-(클로로메틸)티아졸-2-카르복실레이트를 황색 오일 (2.07 g, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00146
단계 2: 아세토니트릴 (30 ml) 중 에틸 4-(클로로메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (1.5 g, 7.29 mmol)의 용액에 모르폴린 (1.27 g, 14.59 mmol) 및 트리에틸 아민 (2.03 ml, 14.59 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 20 ml), 물 (2 x 50 mL), 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 에틸 4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (1.72 g, 92% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00147
단계 3: THF (10 ml) 중 에틸 4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-카르복실레이트 (0.8 g, 3.12 mmol)의 용액에 0℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액 (톨루엔 중 1 M, 9.36 mL, 9.36 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 로쉘 염 (1.0 M, 50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 투명한 상 분리를 달성하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메탄올 (600 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00148
단계 4: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 4.13 g, 6.61 mmol)을 0℃에서 THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (966 mg, 3.31 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.34 g, 6.61 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, (4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메탄올 (850 mg, 3.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 디클로로메탄 및 메탄올 (2 x 50 ml 각각 세척)로 헹구었다. 합한 여과물 및 세척물을 농축시키고, 이스코 (80 g 실리카 겔 칼럼, 40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (360 mg, 22% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00149
단계 5: THF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (320 mg, 0.65 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (73 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (0.5 mL)으로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 아세토니트릴 (4 mL)로 다시 슬러리로 만들어 백색 고체 (200 mg, 67% 수율)로서의 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00150
5.34 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시 메틸]-벤질}-피롤리딘-2- 카르복실산
Figure 112012072807067-pct00151
단계 1: 아세토니트릴 (18 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (900 mg, 1.89 mmol)의 교반 용액에 (S)-tert-부틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 (357 mg, 2.08 mmol) 및 DIPEA (0.661 ml, 3.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 밤새 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 NaHCO3 (aq, 포화, 15 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 조 1-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌 -4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담갈색 오일 (1.23 g)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00152
단계 2: 테트라히드로푸란 (18 ml) 중 (2S)-tert-부틸 1-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.071 g, 1.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 칼륨 t-부틸옥시드 (0.212 g, 1.89 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액은 황색으로 즉시 변화하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (70 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1N, aq, 3 mL)에 의해 산성화시킨 다음, NaHCO3 (aq, 포화, 3mL)으로 염기성화시켰다. 혼합물에 염수 (15 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 수성 층을 DCM (25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM (2 mL) 및 에테르 (40 mL) 중에서 밤새 교반하고, 여과하여 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (700 mg, 69% 수율)로서 수득하였다. 여과물을 농축시켜 일부 불순물을 포함하는 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제2 수확물을 회백색 고체 (301 mg, 30% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00153
단계 3: DCM (5 ml) 중 (2S)-tert-부틸 1-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (620 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 디에틸 에테르 중 염화수소, 2M (5.81 ml, 11.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하자, 반응이 완결되었다.
반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시 메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 (170 mg, 31% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00154
5.35 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00155
단계 1: 아세토니트릴 (15 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸 (139 mg, 2.020 mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (800 mg, 1.683 mmol) 및 DIPEA (0.588 ml, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 NaHCO3 (포화 aq, 5 mL) 및 염수 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시킨 후 이스코 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (710 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00156
단계 2: 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 메틸 4-(4-(4-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (710 mg, 1.53 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 KOtBu (200 mg, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, KOtBu (40 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 30분 이후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, HCl(1N, aq, 4 mL)에 의해 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 (포화, aq, 4 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 에테르 (30 mL) 중에 현탁시키고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 현탁액을 여과하여 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (440 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00157
5.36 3-[4-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00158
단계 1: 실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에 1,4-옥사제판 히드로클로라이드 (208 mg, 1.51 mmol) 및 DIPEA (0.44 ml, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, DCM (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 NaHCO3 (aq, 포화 5 mL) 및 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 4-카르바모일-4-[4-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 점착성 오일 (810 mg)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00159
단계 2: 0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-(4-(4-((1,4-옥사제판-4-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (625 mg, 1.26 mmol)의 교반 현탁액에 KOtBu (142 mg, 1.26 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, KOtBu (70 mg)를 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, HCl (aq, 1N, 3 mL)에 의해 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 (aq, 포화, 3 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (20 mL) 중에서 교반하고, 여과하여 3-[4-(4-[1,4]옥사제판-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (484 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00160
5.37 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00161
단계 1. 아세토니트릴 (15 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸 (139 mg, 2.020 mmol)의 교반 용액에 실온에서 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (800 mg, 1.683 mmol) 및 DIPEA (0.588 ml, 3.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 또 다른 동일한 반응 혼합물 (이것의 12.5% 규모)에 이어서 1H-1,2,3-트리아졸 (60 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, DCM (50 mL), NaHCO3 (포화 aq, 5 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 농축시킨 후 이스코 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 점착성 투명한 오일 (102 mg, 9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00162
단계 2. 0℃에서 테트라히드로푸란 (부피: 4 ml) 중 메틸 4-(4-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (100 mg, 0.216 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (29.1 mg, 0.259 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. KOtBu (30 mg, 0.26 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (40 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 HCl (aq, 1N, 2 mL)에 의해 산성화시킨 다음, NaHCO3 (aq, 포화, 2 mL)에 의해 염기성화시키고, 이어서 염수 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 디에틸 에테르 (10 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,3]트리아졸-2-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (56 mg, 32% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00163
5.38 3-(4-((6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조
Figure 112012072807067-pct00164
단계 1: DMF (40 mL) 중 2-히드록시-4-메틸벤즈알데히드 (4.2 g, 31.1 mmol), 탄산칼륨 (5.6 g, 40.5 mmol) 및 분자체 (4.0 g)의 혼합물을 50℃로 가열하였다. 에틸 브로모아세테이트 (5.2 g, 31.1 mmol)를 50-55℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 20분 동안 가열한 다음, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (3X60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2)에 의해 정제하여 에틸 6-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트 (1 g, 16%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00165
단계 2: CCl4 (20 mL) 중 에틸 6-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.9 g, 4.6 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (1 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 300W 전구로 비추면서 오일조 중에서 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 혼합물을 크로마토그래피 (SiO2, 10%EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 6-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.3 g, 100%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00166
단계 3: 아세톤 (15 mL) 중 탄산칼륨 (3.6 g, 26 mmol), 모르폴린 (1.0 g, 11.3 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6의 혼합물을 오일조 중에서 60℃에서 가열하였다. 아세톤 (15 mL) 중 에틸 6-(브로모메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.0 g, 7.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 60℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2X30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 15분 동안 30% EtOAc/헥산에 이어서, 20분에 걸쳐 60%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 에틸 6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.2 g, 60%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00167
단계 4: THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 5.4 mL, 5.4 mmol)의 용액을 빙조에서 5℃까지 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 에틸 6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.2 g, 4.2 mmol)의 용액을 5-10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조 중에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 포화 Na2CO3 (40 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3X30 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 (6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메탄올 (0.9 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00168
단계 5: THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.5 g, 4.3 mmol)의 혼합물을 빙조에서 3℃까지 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.6 mmol)를 3-5℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 (6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메탄올 (0.9 g, 3.6 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 3.1 mmol)의 용액을 3-8℃에서 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 20분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 20분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 44%)를 수득하였다.
단계 6: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 1.9 mmol) 및 탄산칼륨 (0.3 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (80 mL)로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (3X35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 20분 동안 유지)에 의해 정제하여 3-(4-((6-(모르폴리노메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.24 g, 26%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00169
5.39 3-(1-옥소-4-(4-(티오모르폴리노메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00170
Figure 112012072807067-pct00171
단계 1 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트:
1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (2.71 g, 10.26 mmol)을 건조 아세토니트릴 (40 mL) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 완전한 용해가 일어날 때까지 (~15분) 60℃로 가온하였다. 온도를 50℃로 감소시키고, 용액에 고체로서의 K2CO3 (0.473 g, 3.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1 g, 3.42 mmol, 본원에 기재된 제조)를 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 50℃에서 ~3시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 페놀 출발 물질 이 소모되었다는 것을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 소용돌이 치게 하고, 흡인 하에 여과하였다. 플라스크 및 필터 깔때기에 남아 있는 고체를 최소량의 MeCN (~5 mL)으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체 2.6 g을 수득하였다. 고체를 최소량의 DCM 중에 용해시키고, SiO2 플래쉬 칼럼 (콤비플래쉬, 40 g SiO2 사전 패킹된 칼럼)을 이용하여 정제하였다. 칼럼을 100% DCM으로 ~15분 동안, DCM 중 5% MeOH로의 구배로 5분에 걸쳐, DCM 중 5% MeOH에서 유지시켜 용리시켰다. 분획을 합하고, 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 백색 고체 (1.3 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00172
Figure 112012072807067-pct00173
단계 2. 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온:
메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.05 g, 4.31 mmol)를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -76℃까지 냉각시켰다. 교반하면서, 고체 KOtBu (0.532 g, 4.74 mmol)를 투명한 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물이 연황색이 되었으며, ~90분 동안 -76℃에서 교반하였다. 1N 수성 HCl의 냉각된 용액 (20 mL)을 온도를 -76℃에서 유지하면서 신속하게 반응 혼합물에 옮겼다. 혼합물이 즉시 우윳빛 백색으로 변하였으며, 건조 CO2/아세톤 조를 제거하고, 혼합물을 교반하면서 가온하였다. 혼합물을 회전증발기로 농축시켜 대부분의 THF (160 mbar 및 수조 ~35℃에서 고정된 부피로 농축됨)를 제거하였다. 반응 혼합물의 농축시, 백색 고체가 침전되었다. 백색 슬러리를 추가량의 물 (~80 mL)로 희석한 다음, 흡인 여과하였다. 케이크를 충분한 물 (전체 여과물 부피 ~150 mL)로 세척하고 흡인 건조하였다. 케이크를 Et2O (~50 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 하에 40℃에서 밤새 두어 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.8 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00174
고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00175
단계 3. 3-(1-옥소-4-(4-(티오모르폴리노메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온:
20-mL 반응 바이알에서, 티오모르폴린 (62.8 mg, 0.609 mmol)을 MeCN (5 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 0.338 mmol)의 용액에 첨가하였다. 투명한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙초산 1.5 mL의 첨가로 켄칭하였다. 슬러리가 형성되었으며, 이를 EtOAc (100 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 고체를 수득하였다. 고체를 물로 연화처리하고 초음파처리하여 자유 유동하는 고체를 수득하였다. 이 고체를 여과, 흡인건조에 의해 수집한 다음, 진공 오븐 하에 40℃에서 건조시켜 3-(1-옥소-4-(4-(티오모르폴리노메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (127 mg, 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00176
5.40 3-{1-옥소-4-[4-(1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00177
20-mL 반응 바이알에서, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.197 mL, 1.128 mmol)을 MeCN (5 mL) 중 1-옥소-티오모르폴린 히드로클로라이드 (97 mg, 0.620 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 초음파처리하여 고체를 부수었다. 완전한 용해시, 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 0.564 mmol)를 용액에 한 번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 1시간 후, MeCN (~5 mL)을 첨가하여 교반을 개선하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc (15 mL)로 희석하였다. 슬러리를 수분 동안 교반한 다음, 미세-공극 필터 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 케이크를 소량의 EtOAc (~5 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음 진공 오븐 하에 40℃에서 추가로 건조시켜 3-{1-옥소-4-[4-(1-옥소-티오모르폴린-4-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (110 mg, 40% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00178
5.41 (S)-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-모르폴리노메틸)벤질옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00179
단계 1: 250 ml RBF에서, 디메틸 3-히드록시프탈레이트 (1 g, 4.76 mmol) 및 폴리스티렌 상 트리페닐 포스핀 (1.6 mmol/g 수지) (2.98 g, 4.76 mmol)을 실온에서 THF (40 ml)로 슬러리로 만들었다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, DIAD (1.850 ml, 9.52 mmol)를 시린지를 통해 첨가하고, 10분 후, THF (10 ml) 중 (4-(모르폴리노메틸)페닐) 메탄올 (0.986 g, 4.76 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 DCM 및 MeOH의 세척물 (2 x 50 ml 각각 세척)로 헹구고, 합한 여과물 및 세척물을 진공 하에 시럽으로 농축시켰다. 잔류물을 이스코 (80 g 칼럼, DCM 중 MeOH 구배 50분 동안 0-5, DCM 중 5% MeOH 20분 동안)에 의해 정제하여 디메틸 3-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)프탈레이트 (770 mg, 41% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00180
단계 2: EtOH (20 ml, 343 mmol) 중 디메틸 3-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시) 프탈레이트 (770 mg, 1.928 mmol)의 용액에 NaOH (3N, 10 mL, 12N 용액으로부터 미리 제조)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발 건조시켰다. HCl (1N)을 잔류물에 첨가하고, pH를 3으로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(4-(모르폴리노메틸)벤즈 일옥시)프탈산을 백색 고체 (350 mg, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00181
단계 3: 피리딘 (20 ml) 중 3-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)프탈산 (300 mg, 0.808 mmol) 및 (S)-3-아미노-3-메틸피페리딘-2,6-디온 히드로브로마이드 (198 mg, 0.889 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 피리딘을 감압 하에 스트리핑하고, 잔류물을 EtOAc (50 ml)와 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 물 (2x10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 이스코 (12 g 칼럼, DCM 중 MeOH 구배 25분 동안 0-3%)에 의해 정제하여 (S)-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)이소인돌린-1,3-디온 (100 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00182
5.42 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00183
단계 1: 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (20 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.804 g, 1.691 mmol)의 용액에 실온에서 1H-1,2,4-트리아졸 (0.350 g, 5.07 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.839 ml, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.53 g, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00184
이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조에 들은 THF (20 ml) 중 메틸 4-(4-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (0.49 g, 1.057 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.119 g, 1.057 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 1N HCl (2 ml)을 첨가하고, 포화 중탄산나트륨 (3 ml)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 0% → 4% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.177 g, 39% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00185
5.43 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2- 카르복실산
Figure 112012072807067-pct00186
단계 1: 1-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실온에서 아세토니트릴 (12 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소 인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (798 mg, 1.679 mmol) 및 (R)-tert-부틸 피롤리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (418 mg, 2.015 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.586 ml, 3.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 이것을 DCM (50 mL)으로 희석하였다. 용액을 NaHCO3 (포화, aq, 5 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일 (840 mg, 88% 수율)로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00187
1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 테트라히드로푸란 (13 mL) 중 (2R)-tert-부틸 1-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (840 mg, 1.485 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (167 mg, 1.485 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1N, aq, 3 mL)에 이어서 NaHCO3 (aq, 포화, 3 mL) 및 염수 (15 mL)의 첨가에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 NaCl (10 ml 염수 +10 mL 물)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 점착성 투명한 오일 (810 mg, 102% 조 수율)로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00188
단계 3: 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산
DCM (부피: 5 ml) 중 (2R)-tert-부틸 1-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.795 g, 1.489 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 HCl, 2M (11.17 ml, 22.34 mmol)을 실온에서 4일 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 새로운 2M HCl (에테르, 15 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피롤리딘-2-카르복실산을 회백색 고체 (420 mg, 57.5% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00189
5.44 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00190
단계 1: 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (20 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.804 g, 1.691 mmol)의 용액에 실온에서 1H-1,2,4-트리아졸 (0.350 g, 5.07 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.839 ml, 5.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.25 g, 32% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00191
이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조에 들은 THF (15 ml) 중 메틸 4-(4-(4-((4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (0.23 g, 0.496 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.134 g, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (pH=2까지 2 ml)을 첨가한 다음, 포화 중탄산나트륨 (pH=7까지 3 ml)으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (40 ml)를 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 0% → 10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-[1-옥소-4-(4-[1,2,4]트리아졸-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (58 mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00192
5.45 3-(4-((4-((2-메틸-1H-이미다졸-1- 일)메틸)벤질) 옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00193
아세토니트릴 (5 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.128 mmol) 및 2-메틸-1H-이미다졸 (0.108 g, 1.315 mmol)의 현탁액에 실온에서 DIEA (0.22 ml, 1.260 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (3 X 10 mL)로 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC (엑스브릿지 C18, 10 μm, 50 x 250 mm, 143 mL/min, 240 nM, 2/98/2분, 13분 동안 95/5 CH3CN 중 0.1%포름산 / H2O 중 0.1% 포름산 구배)에 의해 정제하고, 목적 분획을 수집하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하고, 오일에 EtOAc (20 mL)를 첨가하여 고체를 수득하고, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, EtOAc (10 mL) 및 에테르 (10 mL)로 세척하여 3-(4-((4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (43 mg, 8.6% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00194
5.46 3-{4-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00195
단계 1: 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 제조
1000 mL RBF에 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (9.76 g, 33.4 mmol), 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (26.4 g, 100 mmol) 및 탄산칼륨 (4.61 g, 33.4 mmol)을 채우고, CH3CN 500 mL를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하고, 여과하고, CH3CN (20 ml)로 헹구었다. 여과물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (13.4 g, 84% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00196
단계 2: 4-카르바모일-4-{4-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르의 제조
메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.052 mmol)의 CH3CN 용액에 인돌린 (0.142 ml, 1.262 mmol) 및 DIPEA (0.220 ml, 1.262 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (15 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 (포화 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 회전 증발기로 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(2,3-디히드로-인돌-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 고체 (0.5 g, 93%)를 수득하였다. 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 3: 3-{4-[4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로--이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
메틸 5-아미노-4-(4-(4-(인돌린-1-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 0.974 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 KOtBu (0.131 g, 1.168 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물에 1N HCl 2 mL, 이어서 포화 NaHCO3 10 mL 및 EtOAc 25 mL를 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기 층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-{4-[4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로--이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (200 mg, 43%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00197
5.47 3-(4-((3-(모르폴리노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5- 일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00198
단계 1: 수소화붕소나트륨 (179 mg, 4.72 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중 에틸 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-카르복실레이트 (900 mg, 4.72 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, HCl (1N, 5 mL)로 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 (3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올 510 mg을 수득하였으며, 조물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 3.16 g, 5.05 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (984 mg, 3.37 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.02 g, 5.05 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반시킨 후, (3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메탄올 (500 mg, 3.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 에틸 아세테이트 (10 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 증발 건조시켰다. 조 물질을 이스코 (80 g 칼럼, 40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (480 mg, 34% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00199
단계 3: 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (460 mg, 1.088 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.114 mL, 1.306 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.182 mL, 1.306 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 조물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(모르폴리노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (410 mg, 80% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00200
단계 4: THF 중 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(모르폴리노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (350 mg, 0.739 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (83 mg, 0.739 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (20 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (1 mL)으로 켄칭하고, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-(4-((3-(모르폴리노메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (230 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00201
5.48 3-{4-[3-(4-이소프로필-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]- 1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00202
3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.43 g, 0.970 mmol)의 CH3CN 용액 (15 ml)에 실온에서 4-이소프로필피페리딘 (0.160 g, 1.261 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.321 ml, 1.940 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 현탁액을 진공 하에 증발시켜 CH3CN을 제거하였다. 생성된 백색 고체를 물 (50 ml) 중에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 (72 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00203
5.49 3-{1-옥소-4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00204
3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.442 g, 0.997 mmol)의 CH3CN 용액 (15 ml)에 실온에서 4-페닐피페리딘 (0.209 g, 1.296 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.330 ml, 1.994 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 물 (50 ml) 중에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 역세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 회백색 고체 (~0.5 g)를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 (10 ml) 중에서 50℃ 오일조 중에서 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 3-{1-옥소-4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.36 g, 69% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00205
5.50 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드
Figure 112012072807067-pct00206
단계 1: 4-[4-(4-아지도메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 에탄올 (40 mL) 중 나트륨 아지드 (0.226 g, 3.47 mmol)의 혼합물에 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 이것을 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-[4-(4-아지도메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 황색 점착성 고체 (1.5 g, 109% 조 수율))로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00207
단계 2: 프로핀산 아미드
에틸 프로피올레이트 (2 g, 20.39 mmol)를 교반 수성 암모니아 (5.99 g, 102 mmol)에 -78℃에서 7 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 하에 1시간 동안 교반하고, 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시켜 프로핀산 아미드를 황색 오일 (1.41 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00208
단계 3: 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-카르바모일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에 에탄올 (2 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(아지도메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.69 mmol) 및 프로피올아미드 (81 mg, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (20 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-카르바모일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 고체 (255 mg, 73% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00209
단계 4: 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드
실온에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.49 mmol)의 교반 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (55.4 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 냉장고 중에 밤새 유지하였다. 반응 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (110 mg, 1.0 mmol)를 2 부분으로 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이를 EtOAc (30 mL)로 희석하였다. 현탁액에 HCl (aq, 1N, 4 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 여과물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하고, 생성물을 CH3CN (5 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드를 백색 고체 (21 mg, 9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00210
5.51 3-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드
Figure 112012072807067-pct00211
단계 1: 4-[4-(4-아지도메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 에탄올 (40 mL) 중 나트륨 아지드 (0.226 g, 3.47 mmol)의 혼합물에 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 이것을 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-[4-(4-아지도메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 황색 점착성 고체 (1.5 g, 109% 조 수율))로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00212
단계 2: 프로핀산 아미드
에틸 프로피올레이트 (2 g, 20.39 mmol)를 교반하는 수성 암모니아 (5.99 g, 102 mmol)에 -78℃에서 7 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃ 하에 1시간 동안 교반하고, 실온이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축시켜 프로핀산 아미드를 황색 오일 (1.41 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00213
단계 3: 4-카르바모일-4-{4-[4-(5-카르바모일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
마이크로웨이브 바이알에 에탄올 (2 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(아지도메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.686 mmol) 및 프로피올아미드 (81 mg, 1.166 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (20 mL)에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(5-카르바모일-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 고체 (50 mg, 14% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00214
단계 4: 3-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드
실온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((5-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (50.0 mg, 0.099 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (41.00 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 여기에 EtOAc (15 mL)를 첨가하고, 이어서 HCl (1N, aq, 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 NaHCO3 (aq, 포화, 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 CH3CN (4 mL) 및 에테르 (15 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 여과하여 3-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질}-3H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드를 백색 고체 (40 mg, 85% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00215
5.52 (R)-3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00216
단계 1: 3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-히드록시-2-메틸벤조산 (105 g, 690 mmol)을 응축기, 온도계 및 교반용 막대가 구비된 2L 3구 RB 플라스크에 들은 MeOH (800 mL)에 첨가하고, 이어서 MeOH (250 ml)을 첨가하였다. 이어서 H2SO4 (10 mL, 180 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 62℃에서 17시간 동안 교반한 후, 이것을 농축시켰다. 잔류물 (200 mL)을 물 (600 mL)에 실온에서 천천히 첨가하고, 백색 고체가 형성되었다. 현탁액을 빙조 중에서 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (5 x 250 mL)로 세척하고, 건조시켜 3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체 (100 g, 87% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00217
단계 2: 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
교반용 막대 및 온도계가 구비된 1L 3구 RB 플라스크에 DMF (300 mL), 메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (90 g, 542 mmol) 및 이미다졸 (92 g, 1354 mmol)을 첨가하였다. TBDMS-Cl (90 g, 596 mmol)을 상기 용액에 내부 온도를 15-19℃ 사이에서 조절하기 위해 조금씩 20분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 후 내부 온도를 10℃ 미만으로 떨어뜨렸다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (500 mL)에 첨가하고, 생성된 용액을 2 부분 (700 mlx2)으로 나누었다. 각각의 부분을 EtOAc (700 mL)로 추출하였다. 이어서 각각의 유기 층을 냉수 (350 ml) 및 염수(350 ml)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 담갈색 오일 (160 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00218
단계 3: 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조산 메틸 에스테르
NBS (49.8 g, 280 mmol)를 실온에서 메틸 아세테이트 (500 mL) 중 메틸 3-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)-2-메틸벤조에이트 (78.4 g, 280 mmol)에 첨가하여 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 생성된 반응 혼합물을 오일조에서 40℃로 가열하고, 환류 하에 4시간 동안 300wt 태양광 전구로 비추었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Na2SO3 용액 2 x (600 mL, 50% 포화 농도), 물 (500 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 목탄으로 탈색시켰다. 유기 층을 농축시켜 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤조산 메틸 에스테르를 담갈색 오일 (96 g, 91% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00219
단계 4: (R) 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 벤질 에스테르
아세토니트릴 (130 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조에이트 (15.32 g, 36.7 mmol)의 교반 용액에 실온에서 (R)-벤질 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (10 g, 36.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액에 DIPEA (13.45 ml, 77 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하고, 현탁액이 투명한 용액이 되었다. 반응 혼합물을 40℃에서 31시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 가열한 후, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (120 mL) 중에서 교반하였고, 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 디에틸 에테르 (80 mLx4)로 세척하였다. 여과물을 HCl (1N aq, 80 mL) 및 NaHCO3 (수성, 포화, 80 mL)로 연속적으로 세척한 후, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 (R) 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 벤질 에스테르를 담황색 점착성 고체 (15.0 g, 101% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00220
단계 5: (R) 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 벤질 에스테르
~15℃에서 DMF (40 mL) 및 물 (4.4 mL) 중 (R)-벤질 5-아미노-4-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (8.37 g, 17.3 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (1.20 g, 8.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 담황색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 이것에 아세토니트릴 (50 mL)을 첨가하고, 이어서 염화수소 (aq, 12N, 1.7 ml, 20.8 mmol)를 첨가하고, 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 (R) 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 벤질 에스테르를 유리-유사 점착성 고체 (5.75 g, 90% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00221
단계 6: (R) 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 벤질 에스테르
실온에서 아세토니트릴 (35 mL) 중 (R)-벤질 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1 g, 2.71 mmol)의 교반 용액에 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (2.15 g, 8.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.375 g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 (R) 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 벤질 에스테르를 투명한 점착성 고체 (1.18 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00222
단계 7: (R) 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 벤질 에스테르
아세토니트릴 (10 mL) 중 (R)-벤질 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (395 mg, 0.716 mmol)의 용액에 실온에서 모르폴린 (0.187 ml, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 (포화 aq, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 (R) 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 벤질 에스테르를 점착성 고체 (350 mg, 88% 조 수율)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00223
단계 8: (R)-3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (R)-벤질 5-아미노-4-(4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (350 mg, 0.6 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (70.4 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, KOtBu (10 mg)를 첨가하였다. 이어서 반응이 추가 1시간 내에 완결되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, HCl (2 mL, 1N)로 산성화시키고, NaHCO3 (포화 aq, 5 mL)로 중화시켰다. 혼합물에 염수 (10 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 점착성 백색 고체를 에테르 (40 mL) 중에서 교반하여 (R) 3-[4-(4-모르폴린 -4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (252 mg, 89% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00224
5.53 3-(4-((5-모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00225
단계 1: 2,3-디클로로-5H-1,2,3디티아졸륨 클로라이드 (6.7 g, 32.2 mmol)를 CH2Cl2 (130 mL) 중 2-브로모-5-메틸아닐린 (6.0 g, 32.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 피리딘 (5.1 g, 64.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2X40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 (20 mL) 및 헥산 (20 mL)과 함께 교반하여 (Z)-2-브로모-N-(4-클로로-5H-1,2,3-디티아졸-5-일리덴)-5-메틸아닐린 (7.9 g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00226
단계 2: 피리딘 (100 mL) 중 (Z)-2-브로모-N-(4-클로로-5H-1,2,3-디티아졸-5-일리덴)-5-메틸아닐린 (7.9 g, 24.6 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (5.2 g, 27.1 mmol)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (100 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc 층을 물 (3X50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 20분 동안 4/6 헥산/CH2Cl2에 이어서, 15분 동안 2/8까지)에 의해 정제하여 5-메틸벤조[d]티아졸-2-카르보니트릴 (3.1 g, 71%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00227
단계 3: 메탄올 (100 mL) 중 5-메틸벤조[d]티아졸-2-카르보니트릴 (3.0 g, 17.2 mmol)의 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 나트륨 메톡시드/메탄올의 용액 (25% wt, 13 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 6N HCl (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2X35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 15분 동안 2/8 헥산/CH2Cl2에 이어서, 10분에 걸쳐 CH2Cl2까지, 그리고 10분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-메틸벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (3.2 g, 88%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00228
단계 4: 메틸 아세테이트 (50 mL) 중 메틸 5-메틸벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (3.1 g, 15.1 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3.0 g, 16.6 mmol)의 혼합물을 60℃ 오일조에서 반응 혼합물에 300W 전구를 비추면서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (2X40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 15분 동안 2/8 CH2Cl2/헥산에 이어서, 15분 동안 CH2Cl2까지)에 의해 정제하여 메틸5-(브로모메틸)벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (2.8 g, 65%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00229
단계 5: 아세톤 (30 mL) 중 메틸 5-(브로모메틸)벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (2.8 g, 9.8 mmol)의 용액을 60℃ 오일조에서 아세톤 (20 mL) 중 모르폴린 (1.3 g, 14.7 mmol) 및 탄산칼륨 (4.7 g, 34.2 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 3시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2X40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 10분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 20분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (2.3 g, 80%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00230
단계 6: THF (50 mL) 중 메틸 5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-카르복실레이트 (2.2 g, 2.5 mmol)의 용액을 THF (20 mL) 중 LiAlH(t-BuO)3/THF (1M, 15.3 mL, 15.3 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 물 (35 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 10분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 20분 동안 유지)에 의해 정제하여 (5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)메탄올 (1.8 g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00231
단계 7: THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (4.1 g, 4.9 mmol)의 현탁액 혼합물을 3℃로 냉각시켰다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9 g, 4.6 mmol)를 3-5℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 메틸5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 3.4 mmol) 및 (5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)메탄올 (1.1 g, 4.1 mmol)의 용액을 3-8℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 10분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 20분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.95 g, 52%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00232
단계 8: 칼륨 tert-부톡시드/THF (1M, 1.7 mL, 1.7 mmol)를 5℃에서 THF (25 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 1.7 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세톤으로부터 재결정화하여 3-(4-((5-(모르폴리노메틸)벤조[d]티아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.4 g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00233
5.54 3-(4-((4-((4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질) 옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00234
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.40 g, 0.90 mmol) 및 4,5-디메틸-1H-이미다졸 (0.24 g, 2.49 mmol)의 혼합물에 실온에서 N,N-디이소프로필에틸 아민 (0.16 ml, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 현탁액에 0.2 M 인산염 완충액 pH 7.4 (50 mL)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액에 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 용매의 부분을 제거하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하여 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC (엑스브릿지 C18, 10 μm, 50 x 250 mm, 143 mL/min, 240 nM, 2/98/2 분, 13분 동안 98/2 CH3CN 0.1% 포름산/H2O 0.1% 포름산으로의 구배)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. 오일에 에테르 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 에테르 (10 mL)로 세척하여 3-(4-((4-((4,5-디메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (110 mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00235
5.55 3-(4-((3-(모르폴리노메틸)이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00236
단계 1: (3-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)메탄올
THF (100 mL) 중 에틸 3-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)이속사졸-5-카르복실레이트 (3.7 g, 14.49 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 톨루엔 (43.5 mL) 중 DIBALH의 1M 용액을 30분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 나트륨 칼륨 타르트레이트의 1M 수용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 이어서 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (150 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물 2.5 g을 오렌지색 오일로서 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00237
단계 2: (4S)-메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-이속사졸-5-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트
THF (200 mL) 중 (S)-메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸-5-옥소펜타노에이트 (3.4 g, 11.7 mmol), (3-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)메탄올 (2.5 g, 11.7 mmol), 및 트리페닐포스핀, 중합체-결합물, 3 mmol/g (7.8 g, 23 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD (4.6 ml, 23.5 mmol)를 첨가하였다. 60분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배로 크로마토그래피하였다. 생성물을 2% MeOH로 용리시켜 3.4 g을 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00238
단계 3: 3-(4-((3-(히드록시메틸)이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
(4S)-메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((3-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)이속사졸-5-일)메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (2.75 g, 5.64 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (0.633 g, 5.64 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, AcOH (100 mL) 및 물 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 증발시켰다. 건조 중간체 (1.86 g, 5.0 mmol)의 부분을 아세토니트릴 (100 mL) 중에 용해시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.389 ml, 5.00 mmol) 및 TEA (0.730 ml, 5.25 mmol)로 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (0.438 ml, 5.64 mmol) 및 TEA (0.823 ml, 5.92 mmol)를 다시 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 혼합물을 AcOH (1 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 포화 수성 NaHCO3 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 혼합물을 증발시키고, 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 ~2% MeOH로 용리시켰다. 건조시킨 후의 수율은 1.6 g (71%)이었다.
Figure 112012072807067-pct00239
단계 4: 3-(4-((3-(모르폴리노메틸)이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (10 mL) 중 (5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이속사졸-3-일)메틸 메탄술포네이트 (0.5 g, 1.113 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 모르폴린 (0.116 ml, 1.335 mmol) 및 DIEA (0.252 ml, 1.446 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 그 온도에서 교반하였다. 16시간 후, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 진공 하에 건조시켰다. 생성물을 백색 고체 (0.4 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00240
5.56 3-{4-[4-(4-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00241
단계 1: 4-[4-(4-아지도메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 에탄올 (40 mL) 중 나트륨 아지드 (0.226 g, 3.47 mmol)의 혼합물에 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 환류 하에 4시간 동안 가열한 후, 이것을 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-[4-(4-아지도메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 황색 점착성 고체 (1.5 g, 109% 조 수율))로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00242
단계 2: 4-{4-[4-(4-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
3,3-디메틸부트-1-인 (752 mg, 9.2 mmol), 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(아지도메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 0.9 mmol) 및 톨루엔 (4 mL)을 마이크로웨이브 바이알에서 밀봉하고, 마이크로웨이브 오븐에서 125℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-{4-[4-(4-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 밝은 유리-유사 고체 (160 mg, 34% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00243
단계 3: 3-{4-[4-(4-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-tert-부틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (160 mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (34.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 EtOAC (30 mL)로 희석한 다음, HCl (1N, aq, 2 mL)로 산성화하였다. 생성된 혼합물에 NaHCO3 (수성, 포화, 2 mL) 및 염수 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 및 정제용HPLC에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (15 mg, 10% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00244
5.57 3-(1-옥소-4-((4-((2,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-1-일) 메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트
Figure 112012072807067-pct00245
단계 1: 2,4,5-트리메틸-1H-이미다졸
아세트알데히드 (0.32 ml, 5.8 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 (20 mL) 중 비아세틸 (0.51 ml, 5.8 mmol), 아세트산암모늄 (4.03 g, 52.3 mmol) 및 아세트산 (8 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 오븐에 5분 동안 180℃에서 두었다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH4OH aq의 혼합물 (30 mL) 천천히에 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물을 EtOAC (3x 35 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2,4,5-트리메틸-1H-이미다졸을 갈색 오일 (460 mg, 77% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00246
단계 2: 3-(1-옥소-4-((4-((2,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트
아세토니트릴 (8 mL) 중 2,4,5-트리메틸-1H-이미다졸 (447 mg, 4.1 mmol)의 교반 용액에 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 0.9 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.482 ml, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 교반한 후, 여기에 EtOAC (70 mL) 및 NaHCO3 (aq, 포화, 25 mL)을 첨가하였다. 약각의 고체가 형성되고, 여과하였다. 여과물을 추출하고, 유기 층을 농축시켰다. 고체와 합한 잔류물을 정제용HPLC에 의해 정제하여 담갈색 고체를 수득하였으며, 이를 CH3CN (4 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 중에서 교반에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-((4-((2,4,5-트리메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트를 회백색 고체 (93 mg, 20% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00247
5.58 3-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00248
단계 1: DMF (10 mL) 중 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (500 mg, 3.77 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1103 mg, 3.77 mmol) 및 K2CO3 (573 mg, 4.15 mmol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 포화 탄산나트륨 (10 mL), 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 이스코 (80 g 칼럼, 50분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (860 mg, 59% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00249
단계 2: THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (422 mg, 1.087 mmol)의 혼합물에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (146 mg, 1.304 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (1N로 켄칭하고, 1.5 mL), 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 아세토니트릴 (5 mL)로 다시 슬러리로 만들고, 여과하여 3-(4-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 33% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00250
5.59 3-{4-[4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로--이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00251
메틸 5-아미노-4-(4-(4-(이소인돌린-2-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 0.974 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.131 g, 1.168 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 1N HCl에 이어서 2 mL, 포화 NaHCO3 10 mL 및 EtOAc 25 mL를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 농축시키고, 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼에 의해 DCM 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 CH3CN 2 mL로부터 재결정화하여 3-{4-[4-(1,3-디히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로--이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온 (60 mg,.13%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00252
5.60 3-{4-[4-(4-tert-부틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시] -1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00253
단계 1: 5-tert-부틸-1H-이미다졸
1-브로모-3,3-디메틸부탄-2-온 (2.0 g, 11.2 mmol) 및 포름아미드 (1.11 g, 24.6 mmol)를 마이크로웨이브 바이알에서 혼합하고, 밀봉된 튜브에서 147℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 헵탄 (50 mL)으로 추출하였다. 수성 층에 K2CO3 (10%wt aq, ~25 mL)을 pH 10까지 첨가하였다. 생성된 용액을 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 5-tert-부틸-1H-이미다졸을 점착성 황색 오일 (560 mg, 40% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00254
단계 2: 4-{4-[4-(4-tert-부틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (10 mL) 중 4-tert-부틸-1H-이미다졸 (549 mg, 4.4 mmol)의 교반 용액에 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.3 mmol) 및 DIPEA (0.66 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 mL)로 희석하고, 혼합물을 NaHCO3 (aq, 포화, 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-{4-[4-(4-tert-부틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (540 mg, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00255
단계 3: 3-{4-[4-(4-tert-부틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-tert-부틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (540 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (50 mL)로 희석한 다음, HCl (1N, aq, 4 mL)에 의해 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 (aq, 포화, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 중에서 교반에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-tert-부틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (327, 64% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00256
화합물의 구조를 NOSEY에 의해 확인하였다.
5.61 (S)-3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00257
단계 1: (S)-4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 제조
2-L 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (30 g, 103 mmol), 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (81 g, 308 mmol) 및 탄산칼륨 (14.19 g, 103 mmol) 및 아세토니트릴 (1.2 L)을 채웠다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 고체를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 2개의 실리카 겔 칼럼 (각각 330 g) 상에 로딩하고 CH2Cl2/MeOH를 이용하여 용리시켜 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (40 g, 82%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00258
단계 2: (S)-4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (36.5 g, 77 mmol)의 CH2Cl2 용액에 0℃에서 모르폴린 (14.72 ml, 169 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 CH2Cl2 200 mL를 첨가하고, 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 (S)-4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 백색 발포체 (39 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00259
단계 3: (S)-3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온의 제조
(S)-메틸 5-아미노-4-(4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (45 g, 93 mmol)의 THF 용액에 -78℃에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (10.49 g, 93 mmol)을 조금씩 (2 g X5) 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 1N HCl 용액 250 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 200 mL를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (150 mLx2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL x 3) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 회전 증발기 상에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이어서 이것을 CH3CN (100 mL)으로부터 재결정화하여 (S)-3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (32 g, 76%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00260
5.62 3-(1-옥소-4-((4-(((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1- 일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00261
단계 1: (S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (198 mg, 1.420 mmol)을 고체 내지 아세토니트릴 (5 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 0.947 mmol)의 용액으로서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 추가량의 DIEA (0.165 ml, 0.947 mmol) 및 (S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘 (60 mg, 0.43 mmol)을 충전하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 추가로 ~16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하고, 수성 층을 추가의 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-((4-(((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트를 황색 유리질 고체 (500 mg, 99% 조 수율)로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00262
단계 2: DMF (5 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (500 mg, 0.937 mmol)의 용액에 무수 탄산칼륨 (155 mg, 1.125 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 ~17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (~150 mL)로 희석하고, 1N 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 오일을 DMF (6 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상에 0.1% 포름산, 5 → 80% MeCN, 30분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합한 다음, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 진공 오븐 중에서 이 고체를 추가로 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-(((S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (275 mg, 58% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00263
5.63 (S)-3-메틸-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00264
단계 1: (S)-3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (100 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조에이트 (4.31 g, 12 mmol) 및 (S)-3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-아미늄 브로마이드 (2.68 g, 12.00 mmol)의 혼합물에 DIEA (3.4 g, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 48시간 동안 가열하였다. 이어서, AcOH 50 mL를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고, 15분 후, 혼합물을 증발시켜 아세토니트릴을 제거한 다음, 나머지 아세트산 용액을 환류 하에 가열하였다. 1시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 아세트산 (30 mL) 및 물 (50 mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 2.6 g (79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00265
단계 2: (S)-3-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온
DMF (10 mL) 중 (S)-3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 1.094 mmol), 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (0.866 g, 3.28 mmol), 및 탄산나트륨 (0.116 g, 1.094 mmol)의 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물 (75 mL)과 에틸 아세테이트 (75 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배를 이용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 2% MeOH로 용리시켰다. 건조시킨 후, 수율은 190 mg (38% 수율)이었다.
Figure 112012072807067-pct00266
단계 3: (S)-3-메틸-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
(S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 0.219 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 모르폴린 (0.021 ml, 0.241 mmol) 및 DIEA (0.046 ml, 0.262 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 1N HCl (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 산성 수성 추출물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하고, 고체 탄산나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들고, 이어서 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 90 mg을 백색 고체로서 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00267
5.64 3-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00268
단계 1: THF (20 mL) 중 메틸 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1 g, 6.49 mmol)의 용액에 0℃에서 dibal-H (톨루엔 중 1 M, 19.46 mL, 19.46 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 로쉘 염의 용액 (1.0 M, 50 ml)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 투명한 상 분리가 달성될 때까지 교반하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (700 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00269
단계 2: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 3.96 g, 6.34 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (927 mg, 3.17 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.28 g, 6.34 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올 (400 mg, 3.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 에틸 아세테이트 (10 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (340 mg 27% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00270
단계 3: THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (340 mg, 0.849 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (105 mg, 0.934 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. HCl (1N, 1.5 mL)을 반응에 첨가하여 켄칭시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (5 mL)을 적가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(4-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 48% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00271
5.65 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(티오모르폴리노메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00272
단계 1: 디메틸 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)프탈레이트
디메틸 3-히드록시프탈레이트 (10 g, 47.6 mmol) 및 (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (7.82 g, 50.0 mmol)을 건조 DMF (60 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 K2CO3 (6.90 g, 50.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 물 (100 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 디메틸 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)-프탈레이트를 점성 호박색 오일 (19 g)로서 수득하였다. LCMS: MH = 331. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)프탈산
디메틸 3-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)프탈레이트 (19 g 실제 wt, 15.72 g, 47.6 mmol, 이전 단계로부터의 정량적 수율을 가정함)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성 NaOH (10 N, 25 mL, 250 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 시럽으로 농축시키고, 이어서 얼음 상에서 6N HCl (45 mL)을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 즉시, 고체가 침전되었으며, 슬러리를 물 (~60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 케이크를 추가의 물 (~60 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에 60℃에서 4시간 동안 두어 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)프탈산을 연황색 고체 (13.9 g, 디메틸 3-히드록시프탈레이트로부터의 97% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00273
고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.915 g, 5.56 mmol)를 건조 피리딘 (15 mL) 중 3-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)프탈산 (1.4 g, 4.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 118℃로 16시간 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N HCl (~25 mL)의 느린 첨가로 산성화시켰다. 혼합물을 추가로 물 (~170 mL)로 희석하고, 이어서 ~30분 동안 초음파처리하여 고체 응집물을 부수었다. 생성된 암색 슬러리를 매질 공극 소결 깔때기 상에서 여과하고, 암색 고체를 추가의 물 (70 mL)로 세척하였다. 케이크를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 하에 60℃에서 2.5시간 동안 두어 암청색 고체 1.6 g을 수득하였다. 고체를 DCM, MeCN, 및 MeOH (각각 ~100 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 탈색 목탄으로 처리하였다. 혼합물을 소용돌이치게 하고, 이어서 여과지를 사용하여 중력-여과하였다. 여과물/세척액 (암색 호박색)을 다시 한번 탈색 목탄으로 처리하고, 이어서 셀라이트 층으로 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 물로 연화처리하고, 흡인 하에 여과하였다. 케이크를 추가의 물 (~100 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 하에 60℃에서 4시간 동안 두어 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체 (1.2 gm, 68% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00274
단계 4: 4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
DCM 및 MeCN의 혼합물 (25 mL, 10 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)이소인돌린-1,3-디온 (1.05 g, 2.66 mmol)의 현탁액을 빙조 중에서 교반하였다. 혼합물에 PBr3 (0.502 mL, 5.32 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaBr (0.822 g, 7.99 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.077 g, 0.240 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 14시간 동안 계속하였다. 반응물을 진공 하에 회백색 고체로 농축시키고, 고체를 물 중에서 격렬하게 교반하여 다시 슬러리로 만들고, 이어서 여과하였다 (중간 소결 깔때기). 케이크를 충분량의 물 (~250 mL, 여과물 및 세척물의 전체 부피)로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 50℃에서 건조시켜 4-((4-(브로모메틸)벤질)-옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (1.21 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00275
단계 5: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(티오모르폴리노메틸)벤질) 옥시)이소인돌린-1,3-디온
MeCN (10 mL) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol)의 슬러리에 티오모르폴린 (62.1 mg, 0.601 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.143 mL, 0.820 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 ~15분 동안 교반한 후 투명하게 되었고, 이어서 서서히, 고체가 용액으로부터 침전하였다. ~2시간 후, 반응 혼합물을 추가량의 DIEA (0.143 mL, 0.820 mmol)로 처리하고, 슬러리를 일정하게 교반하면서 ~1시간 동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 서서히 교반하면서 실온으로 천천히 냉각시켰다. 2시간 후, 슬러리를 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 반응 바이알 중 잔류 고체를 최소량의 MeCN (1 mL)로 깔때기 상에서 헹구었다. 케이크를 물 (3 X 10 mL)로 세척하였다. 나머지 고체를 진공 오븐에서 60℃ 하에 4시간 동안 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(티오모르폴리노메틸)-벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (225 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00276
5.66 3-(4-((6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00277
단계 1: 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (9.0 g, 46.2 mmol)를 에탄올 (50 mL) 중 5-메틸피리딘-2-아민 (5.0 g, 46.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 20분 동안 20% EtOAc/CH2Cl2에 이어서, 30분에 걸쳐 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 에틸 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (3.8 g, 40%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00278
단계 2: 메틸 아세테이트 (50 mL) 중 에틸 6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (3.7 g, 18.2 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3.2 g, 18.2 mmol)의 혼합물을 300W 전구로 반응 혼합물 상에서 비추면서 3시간 동안 60℃ 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2X35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 25분 동안 20% EtOAc/CH2Cl2)에 의해 정제하여 에틸 3-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (4.7 g, 90%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00279
단계 3: CCl4 (75 mL) 중 에틸 3-브로모-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (4.5 g, 15.8 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.8 g, 17.8 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (0.6 g)의 혼합물을 300W 전구로 반응 혼합물 상에 비추면서 3시간 동안 75℃ 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2X30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 10% EtOAc/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 20%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 에틸 3-브로모-6-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (2.5 g, 44%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00280
단계 4: 아세톤 (50 mL) 및 DMF (40 mL) 중 에틸 3-브로모-6-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (2.4 g, 6.7 mmol)의 용액을 아세톤 (50 mL) 중 모르폴린 (0.9 g, 10.1 mol), 탄산칼륨 (3.3 g, 23.6 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6의 교반 혼합물에 60℃ 오일조에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 오일조에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAC (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2X35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 에테르와 함께 교반하여 에틸 3-브로모-6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.4 g, 55%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00281
단계 5: LiAlH4/THF (1M, 3.9 mL, 3.9 mmol)를 0-5℃에서 THF (40 mL) 중 에틸 3-브로모-6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (1.2 g, 3.3 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 mL), 2N NaOH (1 mL), 물 (4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 (6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (0.6 g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00282
단계 6: THF (30 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.5 g, 3.4 mmol)을 빙조에서 3℃까지 냉각시켰다. 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (0.6 g, 3.2 mmol)를 3-5℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (70 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 2.3 mmol) 및 (6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올 (0.6 g, 2.3 mmol)의 용액을 5-10℃에서 천천히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (35 mL), 물 (35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 10%까지, 그리고 10분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 43%)를 수득하였다.
단계 7: THF (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((-6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 0.9 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 5분 동안 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드/THF의 용액 (1M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 조에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (3 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 포화 NaHCO3 (8 mL)을 사용하여 pH=8로 염기성화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (3X30 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 침전시켜 3-(4-((6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.4 g, 83%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00283
5.67 3-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00284
단계 1 4-카르바모일-4-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시] -1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르의 제조
메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.37 g, 0.778 mmol)의 CH3CN 용액에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.124 g, 0.934 mmol) 및 DIPEA (0.272 ml, 1.557 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, CH2Cl2 및 물로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (0.4 g, 97%)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2 3-{4-[4-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
메틸 5-아미노-4-(4-(4-((3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.4 g, 0.758 mmol)의 CH3CN 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.094 g, 0.834 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl에 이어서 NaHCO3 (포화, 5 mL) 5 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물에 CH2Cl2 (20 mL), 물 (20 mL)을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 CH3CN 4 mL로부터 재결정화하여 백색 고체 170 mg (45%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00285
5.68 3-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00286
아세토니트릴 (8 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.79 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아세토니트릴 (2 mL) 및 DIPEA (0.21 ml, 1.2 mmol) 중 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (128 mg, 0.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-{4-[4-(2,3-디히드로-벤조[1,4]옥사진-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (208 mg, 53% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00287
5.69 3-{4-[4-(2,3-디히드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00288
아세토니트릴 (8 mL) 중 2,3,4,5-테트라히드로벤조[f][1,4]옥사제핀 (141 mg, 0.9 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.79 mmol) 및 DIPEA (0.21 ml, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 후, 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (30 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-{4-[4-(2,3-디히드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (216 mg, 54% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00289
5.70 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00290
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 3.5 g, 5.6 mmol)을 THF (30 mL) 중 디메틸 3-히드록시프탈레이트 (647 mg, 3.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.13 g, 5.6 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, (4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메탄올 (600 mg, 2.80 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 에틸 아세테이트 (10 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 50분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 디메틸 3-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)프탈레이트 (800 mg, 70% 수율)를 수득하였다.
단계 2: 에탄올 (20 ml) 중 디메틸 3-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)프탈레이트 (320 mg, 0.787 mmol) 및 수산화나트륨 (10 ml, 30.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발 건조시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하고, 수성 층을 분리하고, HCl (3N, 15 mL)로 산성화시키고, 이어서 진공 하에 증발 건조시켰다. 조 물질을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 피리딘 (20 mL) 중 3-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)프탈산 (298 mg, 0.787 mmol) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (155 mg, 0.944 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 피리딘을 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (20 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 생성물을 정제용 HPLC (구배 조건: 15분 동안 물 중 0-20% 아세토니트릴, 0.1% 포름산)에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(모르폴리노메틸)티아졸-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온 (39 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00291
5.71 3-(4-((1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3- 일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00292
단계 1: 250 mL 둥근 병 플라스크에 메틸 1,5-디메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2 g, 12.97 mmol), NBS (2.309 g, 12.97 mmol), AIBN (0.213 g, 1.297 mmol), 뿐만 아니라 CCl4 (40 ml, 415 mmol)를 채웠다. 혼합물을 질소 하에 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 이스코 (120 g 칼럼, 50분, 30% 30분 중 에틸 아세테이트/헥산 구배 0% → 30%)에 의해 정제하여 메틸 5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 17% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00293
단계 2: 아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 5-(브로모메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.145 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.280 ml, 3.22 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.449 ml, 3.22 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨 (20 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 메틸 1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (450 mg, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00294
단계 3: THF (15 mL) 중 메틸 1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (450 mg, 1.881 mmol)의 혼합물에 0℃에서 Dibal-H (5.64 mL, 5.64 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 로쉘 염 (1.0 M, 10 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3x20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 (1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄올 (300 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00295
단계 4: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 1.78 g, 2.84 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (415 mg 1.420 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 DIAD (574 mg, 2.84 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 (1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄올 (300 mg, 1.420 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 DCM 중 MeOH 0-5% 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (270 mg, 39% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00296
단계 5: THF 중 메틸 5-아미노-4-(4-((1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.515 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (63.6 mg, 0.566 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (1N, 1.5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (5 mL)과 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시키고, 고체를 에테르 (10 mL)로 다시 슬러리로 만들고, 여과하여 3-(4-((1-메틸-5-(모르폴리노메틸)-1H-피라졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (130 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00297
5.72 4-((4-((7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00298
건조 MeCN (10 mL) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol) 및 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (81 mg, 0.601 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.334 mL, 1.914 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 바이알 캡을 제거한 채로 80℃로 가온하였다. 대부분의 고체를 용해시키고, 혼합물을 원래 부피의 ~1/2로 농축시켰다. ~2.5시간 후, 혼합물을 서서히 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 농후한 슬러리가 형성되었으며, 이를 4℃에서 밤새 숙성시켰다. 슬러리를 DIEA (250 μL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하고, 케이크를 물 (~30 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 하에 50℃에서 6시간 동안 추가로 건조시켜 4-((4-((7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체 (275 mg, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00299
5.73 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00300
아세토니트릴 (15 mL) 중 4-페닐-1H-이미다졸 (179 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (0.30 ml, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 40℃에서 7시간 동안 가열한 후, 여기에 EtOAc (60 mL), 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하였다. 이어서, 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하여 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 추출하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (190 mg, 33% 수율)로서 수득하였다. ROESY로 생성물의 이성질체 구조를 확인하였다.
Figure 112012072807067-pct00301
5.74 3-(4-((3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)이속사졸-5- 일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00302
아세토니트릴 (10 mL) 중 (5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이속사졸-3-일)메틸 메탄술포네이트 (.25 g, 0.556 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 4-메틸피페리딘 (0.066 g, 0.668 mmol) 및 TEA (0.073 g, 0.719 mmol)를 첨가하고, 빙조를 제거하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 물 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 1% 수성 HCl (100 mL)로 추출하고, 이 추출물을 5% 수성 Na2CO3 (50 mL)에 의해 염기성화시키고, EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 180 mg (72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00303
5.75 3-(4-((3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6- 일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00304
단계 1: CH3CN (200 mL) 중 에틸 6-아미노니코티네이트 (8.3 g, 49.9 mmol) 및 클로로아세트알데히드 (물 중 50%, 15.7 g, 99.9 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)와 함께 교반하고, 포화 NaHCO3 (120 mL)으로 염기성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2X40 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (8.3 g, 87%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00305
단계 2: 빙초산 (5 mL) 중 에틸 이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (2.9 g, 15.4 mmol), 37% 수성 포름알데히드 (1.3 g, 15.4 mmol) 및 모르폴린 (1.4 g, 15.4 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가온하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 2N NaOH를 사용하여 pH=8로 염기성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (2X40 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 에틸 3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (4.1 g, 92%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00306
단계 3: THF (50 mL) 중 에틸3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (4.1 g, 14.2 mmol)의 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 리튬 트리-tert-부톡시알루미늄 히드라이드/THF의 용액 (1M, 29 mL, 29 mmol)을 천천히 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (1.5 mL), 2N NaOH (1.5 mL) 및 물 (4.5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 필터를 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 포화 NaHCO3 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 10분 동안 3% CH3OH/CH2Cl2에 이어서, 10분에 걸쳐 10%, 그리고 30분 동안 유지)에 의해 정제하여 (3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올 (1.5 g, 42%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00307
단계 4: THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (6.2 g, 8.7 mmol)의 혼합물을 빙조에서 3℃로 냉각시켰다. 디이소프로필아자디카르복실레이트 (1.5 g, 7.6 mmol)을 3-5℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (120 mL) 중 (3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올 (1.4 g, 5.8 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.7 g, 5.8 mmol)의 용액을 5-8℃에서 천천히 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (120 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 10분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 20분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.3 g, 43%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00308
단계 5: THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.2 g, 2.4 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 15분 동안 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.6 mL, 2.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 조 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3을 사용하여 pH=8로 염기성화시키고, CH2Cl2 (3X30 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 10분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 3-(4-((3-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.8 g, 69%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00309
5.76 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00310
단계 1: 재증류된 모르폴린 (3.81 mL, 43.7 mmol)을 THF (300 mL) 중에 용해시키고, 질소 기체 조건 하에 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-부틸리튬 (27.3 mL, 43.7 mmol) (헥산 중 1.6 M)을 적가하고, 생성된 용액을 추가 20분 동안 교반하였다. 후속적으로 THF (8 mL) 중 푸란-3-카르브알데히드 (4 g, 41.6 mmol)를 천천히 첨가하고, 추가 20분 후 sec-부틸리튬 (31.2 mL, 43.7 mmol) (시클로헥산 중 1.4 M)을 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. THF (8 mL) 중에 용해시킨 메틸 클로로포르메이트 (4.33 g, 45.8 mmoL)를 천천히 도입하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 추가로 20분 동안 실온에서 교반하고, 용액을 빙냉 10% HCl (400 mL, 2.87 M)에 부었다. 층을 분리하고, 수성 상을 에테르 (4 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시키고, 조물질을 이스코 (330 g 칼럼, 60분 동안 EtOAc/헥산 구배 0% → 20%, 20분 동안 20%)에 의해 정제하여 메틸 4-포르밀푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 23% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00311
단계 2: 디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 4-포르밀푸란-2-카르복실레이트 (800 mg, 5.19 mmol)의 용액에 모르폴린 (1.357 mL, 15.57 mmol) 및 아세트산 (1.783 mL, 31.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3300 mg, 15.57 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 30 mL), 포화 중탄산나트륨 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공 하에 증발시켜 메틸 4-(모르폴리노메틸)푸란-2-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00312
단계 3: THF (30 mL) 중 메틸 4-(모르폴리노메틸)푸란-2-카르복실레이트 (1.12 g, 4.97 mmol)의 용액에 0℃에서 톨루엔 중 Dibal-H (14.92 ml, 14.92 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 로쉘 염의 용액 (1.0 M, 50 ml)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (3x40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 (4-(모르폴리노메틸)푸란-2-일)메탄올을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00313
단계 4: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 1.98 g, 3.16 mmol)을 THF (50 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (615 mg, 2.104 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하고, 이어서 DIAD (638 mg, 3.16 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 (4-(모르폴리노메틸)푸란-2-일)메탄올 (415 mg, 2.104 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트 (10 x 20 mL), 메탄올 (5 x 10 mL)로 세척하고, 합한 유기 상을 증발 건조시키고, 조 물질을 이스코 (80 g 칼럼, 45분 동안 DCM 중 MeOH 0-5% 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (440 mg, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00314
단계 5: THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((4-(모르폴리노메틸)푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (440 mg, 0.933 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드(126 mg, 1.120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (20 mg, 0.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (1N, 3mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 (10 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켜 고체를 수득하였으며, 고체를 아세토니트릴 (4 mL) 중에서 다시 슬러리화시키고, 여과하여 3-(4-((4-(모르폴리노메틸)푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (160 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00315
5.77 3-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]- 1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00316
단계 1: 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
트리페닐 포스펜 (중합체-지지됨, 1.6 mmol/g, 3.3 g)을 THF (100 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.444 g, 8.36 mmol)의 교반 백색 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (2.470 ml, 12.54 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반하고, 이어서 THF (20 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.32 g, 10.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 현탁액을 여과하고, MeOH(2 x 20 ml), CH2Cl2(2 x 30 ml)로 헹구고, 여과물을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (80 ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (50 ml)로 세척하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 발포성 오일 (2.2 g, 45% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피페리딘-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
실온에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 염화수소 (에테르 중 2 M) (10 ml, 38.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 현탁액을 여과하고, 에테르로 헹구고, 생성된 황색 고체를 건조시켜 2.02 g, 111% 조 수율 (HCl 염)을 수득하였다. 생성물을 이후에 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-카르바모일-4-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르의 제조
MeOH (15 ml) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 히드로클로라이드 (1.24 g, 2.403 mmol)의 교반 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.397 ml, 2.403 mmol), 프로판-2-온 (1.252 ml, 16.82 mmol), 아세트산 (0.069 ml, 1.201 mmol), 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.302 g, 4.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수 (30 ml)를 혼합물에 붓고, 침전물이 형성되었으며, 이를 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 40 ml), 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 발포성 오일 (1.11 g, 89% 조 수율)을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조 (0℃) 중 테트라히드로푸란 (12 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((1-이소프로필피페리딘-4-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.09 g, 2.090 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.246 g, 2.194 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (pH=1까지)을 첨가한 다음, 포화 중탄산나트륨 (pH=7까지)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 발포성 고체로 농축시키고, 이것을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 발포성 고체 (0.33 g, 32% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00317
5.78 3-{4-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00318
단계 1: (4-브로모메틸-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르
티오닐 클로라이드 (20 mL, 274 mmol) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (2.6 g, 11.35 mmol)의 교반 용액을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM (2 mL) 중 2-메틸프로판-2-올 (20 ml, 213 mmol)의 교반 용액에 빙수조 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 빙수조 2시간 동안 및 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)에 첨가하였다. 유기 상을 H2O (20 mL), NaHCO3 (포화, aq, 20 mL) 및 염수 (25 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (4-브로모 메틸-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 담황색 액체 (2.4 g, 74% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00319
단계 2: 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 5.13 mmol) 및 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸)페닐) 아세테이트 (2.2 g, 7.7 mmol)의 교반 혼합물에 탄산칼륨 (1.42 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 27시간 동안 교반하고, 그 사이에 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸) 페닐) 아세테이트 (800 mg, 2.9 mmol)를 두 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 담갈색 고체를 아세토니트릴 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 담황색 점착성 고체 (2.1 g, 82% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00320
단계 3: 4-카르바모일-4-[4-(4-카르복시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 DCM (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.1 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 물 (0.38 ml, 21.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA (1.63 ml, 21.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그 사이에 TFA (3.2 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 유지하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-카르바모일-4-[4-(4-카르복시 메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (2.3 g, 123% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00321
단계 4: 4-카르바모일-4-{4-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
THF (3 mL) 중 2-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)아세트산 (500 mg, 1.1 mmol) 및 CDI (166 mg, 1.0 mmol)의 혼합물. 혼합물을 50℃에서 25분 동안 교반한 다음, THF (6 mL) 중 N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (125 mg, 1.022 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 50℃에서 21시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, NH4OH (aq, 10% wt, 2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 분홍색 고체 (185 mg, 31% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00322
단계 5: 3-{4-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃ (물/빙조)에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (660 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (155 mg, 1.4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 이어서 HCl (aq, 1N, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, NaHCO3 (수성, 포화, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 이스코로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 추가 교반에 의해 정제하여 3-{4-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (328 mg, 34% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00323
5.79 3-(4-((2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6- 일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00324
단계 1: 아세토니트릴 (100 mL) 중 에틸 6-아미노니코티네이트 (5.0 g, 30.1 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (5.7 g, 45.1 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (35 mL)과 함께 교반하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 25분 동안 30% EtOAc/CH2Cl2에 이어서, 15분에 걸쳐 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (4.7 g, 65%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00325
단계 2: 디이소부틸알루미늄 히드라이드/톨루엔 (1M, 22.0 mL, 22.0 mmol)을 0℃에서 THF (60 mL) 중 에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (2.1 g, 8.8 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (5 mL)로 켄칭하였다. CH2Cl2 (70 mL) 및 포화 NaHCO3 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (60 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르 (25 mL)와 함께 교반하여 (2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올 (1.1 g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00326
단계 3: 아세토니트릴 (30 mL) 중 (2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올 (1.5 g, 7.4 mmol), 모르폴린 (1.0 g, 11.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 g, 11.1 mmol)의 현탁액 혼합물을 70℃ 오일조에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 중에 용해시키고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 10분 동안 3% CH3OH/CH2Cl2에 이어서, 10분에 걸쳐 10%까지, 그리고 40분 동안 유지)에 의해 정제하여 (2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올 (1.0 g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00327
단계 4: THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (4.3 g, 6.1 mmol)의 혼합물을 빙조에서 3℃까지 냉각시켰다. 디이소프로필 아자디카르복실레이트 (1.1 g, 5.3 mmol)를 3-5℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.2 g, 4.0 mmol) 및 (2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메탄올 (1.1 g, 4.0 mmol)의 용액을 5-8℃에서 천천히 첨가하였다. 3℃에서 5분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (60 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (120 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (35 mL), 물 (35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.2 g, 57%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00328
단계 5: THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.2 g, 2.2 mmol)의 용액을 빙조에서 15분 동안 냉각시켰다. 칼륨 tert-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.5 mL, 2.5 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 빙조 중에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (5 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (7 mL)을 사용하여 pH=8로 염기성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2 (3X30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세톤 (10 mL)으로부터 결정화하여 3-(4-((2-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.6 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00329
5.80 3-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00330
단계 1: (4-브로모메틸-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르
티오닐 클로라이드 (20 mL, 274 mmol) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (2.6 g, 11.35 mmol)의 교반 용액을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM (2 mL) 중 2-메틸프로판-2-올 (20 ml, 213 mmol)의 교반 용액에 빙수조 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 빙수조 하에 2시간 동안, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)에 첨가하였다. 유기 상을 H2O (20 mL), NaHCO3 (포화, aq, 20 mL), 및 염수 (25 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (4-브로모 메틸-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 담황색 액체 (2.4 g, 74% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00331
단계 2: 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 5.13 mmol) 및 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸)페닐) 아세테이트 (2.2 g, 7.7 mmol)의 교반 혼합물에 탄산칼륨 (1.42 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 27시간 동안 교반하고, 그 사이에 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸) 페닐)아세테이트 (800 mg, 2.9 mmol)를 두 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 담갈색 고체를 아세토니트릴 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 담황색 점착성 고체 (2.1 g, 82% 조 수율)로서 수득하였다. LCMS MH = 497.
단계 3: 4-카르바모일-4-[4-(4-카르복시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 DCM (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.1 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 물 (0.38 ml, 21.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 TFA (1.63 ml, 21.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그 사이에 TFA (3.2 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 유지히고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-카르바모일-4-[4-(4-카르복시 메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (2.3 g, 123% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00332
단계 4: 4-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
THF (4 mL) 중 2-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)아세트산 (621 mg, 1.4 mmol)의 용액에 CDI (208 mg, 1.28 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (6 mL) 중 벤젠-1,2-디아민 (139 mg, 1.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, NH4OH (aq, 10% wt, 2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 황색 고체 (266 mg, 40% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00333
단계 5: 3-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-(4-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (260 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (62.6 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 사이에 KOtBu (50 mg, 0.4 mmol)를 두 번에 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 이어서 HCl (aq, 1N, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에 NaHCO3 (포화, aq, 20 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 회백색 고체 (110 mg)를 수득하였다. 회백색 고체를 EtOAc (10 mL) 중에서 환류 하에 가열에 의해 정제하여 3-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (33 mg, 14% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00334
5.81 3-{4-[4-(옥타히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00335
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.357 g, 0.805 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 시스-옥타 히드로-이소인돌 히드로클로라이드 (0.195 g, 1.208 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.466 ml, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 회백색 고체를 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 80 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 회백색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(옥타히드로-이소인돌-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (20 mg, 5% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00336
5.82 3-(4-((4-((7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00337
단계 1: (S)-메틸 5-아미노-4-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (2.71 g, 10.26 mmol)을 건조 아세토니트릴 (40 mL) 중에 현탁시켰다. 슬러리를 완전한 용해가 일어날 때까지 (~15분) 60℃로 가온하였다. 온도를 50℃로 감소시키고, 용액에 고체로서의 K2CO3 (0.473 g, 3.42 mmol)를 첨가하고, 이어서 (S)-메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1 g, 3.42 mmol, 본원에 기재된 제조)를 첨가하였다. 생성된 백색 슬러리를 50℃에서 ~3시간 동안 교반하였으며, 이 때 LCMS는 페놀 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 조 반응 혼합물을 빙빙 돌려주고, 흡인 하에 여과하였다. 플라스크 및 필터 깔때기에 있는 나머지 고체를 최소량의 MeCM (~5 mL)으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 백색 고체 2.6 g을 수득하였다. 고체를 최소량의 DCM 중에 용해시키고, SiO2 플래쉬 칼럼 (콤비플래쉬, 40 g SiO2 사전 패킹된 칼럼)을 이용하여 정제하였다. 칼럼을 ~15분 동안 100% DCM, 5분에 걸쳐 DCM 중 5% MeOH까지 구배에 이어서, DCM 중 5% MeOH에서 유지하여 용리시켰다. 분획을 합하고, 농축시켜 (S) 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 백색 고체 (1.3 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00338
단계 2: (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
(S)-메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.05 g, 4.31 mmol)를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -76℃까지 냉각시켰다. 교반하면서, 고체 KOtBu (0.532 g, 4.74 mmol)를 투명한 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물이 연황색이 되었고, 이를 -76℃에서 ~90분 동안 교반하였다. 1N 수성 HCl의 냉각된 용액 (20 mL)을 온도를 -76℃로 유지하면서 반응 혼합물로 신속하게 옮겼다. 혼합물이 즉시 우윳빛 백색으로 변하였고, 건조 CO2/아세톤 조를 제거하고, 혼합물을 교반하면서 가온되도록 하였다. 혼합물을 회전증발기로 농축시켜 대부분의 THF를 제거하였다 (160 mbar 및 수조 ~35℃에서 고정된 부피로 농축됨). 반응 혼합물의 농축시, 백색 고체가 침전되었다. 백색 슬러리를 추가량의 물 (~80 mL)로 희석한 다음, 흡인 여과하였다. 케이크를 충분량의 물 (전체 여과물 부피 ~150 mL)로 세척하고, 흡인 건조하였다. 케이크를 Et2O (~50 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 하에 40℃에서 밤새 두어 (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (1.8 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00339
고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 벤질 브로마이드 생성물의 입체 화학은 그로부터 유도된 생성물의 입체화학적 결과로부터 추론하였다.
단계 3: 3-(4-((4-((7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
20-mL 섬광 바이알에서, MeCN (5 mL, 96 mmol)을 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol) 및 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 (72.6 mg, 0.541 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. DIEA (0.236 mL, 1.354 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 3-(4-((4-((7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (198 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00340
5.83 3-(1-옥소-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로- [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00341
단계 1: 3-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (5 g, 17.11 mmol), (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (2.81 g, 17.96 mmol), 및 무수 탄산칼륨 (2.60 g, 18.82 mmol)이 채워진 둥근 바닥 플라스크에 DMF (50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응이 진행되고 이어서 LCMS를 수행하였다. ~3시간 후, DIEA (3.29 mL, 18.82 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. ~18시간 후, 고체 KI (1.6 g, 9.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온하고, ~2일 동안 교반하였다. 목적 생성물 및 비고리화 글루타르이미드 전구체의 혼합물을 함유하는 반응 혼합물을 추가로 80℃로 ~30시간 동안 가온하였다. 조 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소결 깔때기 상에서 여과하고, 제거된 고체를 최소량의 MeCN로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 DMF가 증류되기 시작할 때까지 회전증발기 상에서 농축시켰다. 농축된 혼합물을 수성 1N HCl (~150 mL) 및 물 (~700 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 700 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl (200 mL), 1N Na2CO3 (2 x 300 mL) 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 ~400 mL로 농축시켰다. 활성탄 (~11 g)을 첨가하고, 슬러리를 ~15분 동안 교반한 다음, 중간 소결 깔때기 상 셀라이트 층 상에서 흡인 하에 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체 (4.1 g)를 수득하였다. 고체를 MeCN (60 mL) 중에서 초음파처리 및 온건한 가열의 도움으로 슬러리로 만들었다. 혼합물을 교반하면서 ~30분 동안 60℃에서 가열하고, 이어서 실온으로 냉각되도록 하였다. Et2O (~30 mL)를 첨가하고, 슬러리를 간헐적인 초음파처리와 함께 교반하였다. 고체를 중간 소결 깔때기 상에서 여과에 의해 수집하고, 케이크를 추가의 Et2O로 세척한 다음, 흡인 건조하였다. 나머지 고체를 진공 오븐 중에서 40℃에서 건조시켜 3-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (3.4 g, 52% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00342
단계 2: 3-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 건조 MeCN (40 mL) 중 3-(4-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (2.4 g, 6.31 mmol)의 잘 교반된 현탁액에 PBr3 (1.19 mL, 12.6 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 교반 혼합물에 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (0.203 g, 0.631 mmol)를 첨가하였다. ~5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~4.5시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)이 있는 얼음 상 플라스크에 부었다. 생성된 농후한 슬러리를 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 플라스크 중 잔류 고체를 추가의 물이 있는 필터 깔때기로 옮겼다. 케이크를 충분량의 물 및 헥산 (~150 mL)으로 세척한 다음 흡인 건조시켰다. 고체를 Et2O (~50 mL)에 의해 슬러리로 만들고, 10분 동안 교반하고, 이어서 흡인 여과로 수집하였다. 케이크를 추가의 Et2O (~50 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 40℃에서 밤새 건조시켜 3-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (2.61 g, 93%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00343
단계 3: 3-(1-옥소-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
건조 MeCN (5 mL, 96 mmol) 중 (3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol)) 및 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (95 mg, 0.496 mmol)의 슬러리에 DIEA (0.197 mL, 1.128 mmol)를 첨가하고, 생성된 백색 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 40℃로 추가 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시켰다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 물 (~50 mL)로 세척하고, 진공 오븐 하에 50℃에서 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (135 mg, 54% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00344
5.84 3-{4-[4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00345
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.365 g, 0.823 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (0.247 g, 1.235 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.408 ml, 2.470 mmol)을 실온에서 밤새 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 ml) 중에서 교반하고, 포화 NaHCO3 (2 x 30 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 오일로 증발시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온 (0.26 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00346
5.85 3-(4-((3-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)이속사졸-5- 일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00347
아세토니트릴 (10 mL) 중 (5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이속사졸-3-일)메틸 메탄술포네이트 (0.28 g, 0.623 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4-이소프로필피페리딘 (0.095 g, 0.748 mmol) 및 DIEA (0.11 g, 0.810 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (75 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 물 (75 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 1N HCl (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc (75 mL)로 세척하고, 이어서 고체 탄산나트륨으로 염기성으로 만들고, 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (75 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 180 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00348
5.86 3-{4-[4-(2-메틸-4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00349
아세토니트릴 (15 mL) 중 2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸 (157 mg, 0.99 mmol)의 교반 용액에 실온에서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (400 mg, 0.9 mmol) 및 DIPEA (0.24 ml, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL) 및 NaHCO3 (aq, 포화, 20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 추출하였다. 약간의 고체가 형성되었으며, 혼합물을 여과하였다. 이어서 고체를 DCM (20 mL) 및 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 모든 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-{4-[4-(2-메틸-4-페닐-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (310 mg, 66% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00350
위치 이성질체 구조를 ROESY에 의해 확인하였다.
5.87 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure 112012072807067-pct00351
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.358 g, 0.808 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (0.192 g, 1.211 mmol)을 첨가하고, 현탁액이 형성되었다. 이어서, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.267 ml, 1.615 mmol)을 첨가하고, 이것은 투명한 용액이 되었다. 이것을 10분 내에 다시 혼탁해졌다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체에 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 교반하고, 여과하고, 여과물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-카르보니트릴 (0.324 g, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00352
5.88 3-(4-((5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00353
단계 1: 아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 5-(클로로메틸)피콜리네이트 (3.00 g, 16.14 mmol)의 용액을 모르폴린 (4.5 mL, 51.7 mmol)에 첨가하였다. 생성된 암색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (~100 mL)로 희석하고, 형성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 유성 잔류물을 EtOAc (125 mL)와 1N NaHCO3 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가량의 EtOAc (~100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-(모르폴리노메틸)피콜리네이트를 암색 오일 (3.4 g, 89% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00354
생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2℃ (빙조 중)에서 THF (30 ml) 중 메틸 5-(모르폴리노메틸)피콜리네이트 (3.4 g, 14.39 mmol)의 잘 교반된 용액에, THF 중 수소화알루미늄리튬 (15.83 ml, 15.83 mmol)의 1M 용액을 시린지를 통해 첨가하였다. 기체가 발생하였고, 충전된 반응 혼합물을 ~2℃에서 ~1시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃에서 1N NaHCO3의 느린 첨가 (20 mL)에 의해 켄칭한 다음, EtOAc (~300 mL) 및 H2O (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 교반한 다음, 1N 로쉘 염의 수용액을 첨가하고, 유화액을 나뉘게 하였다. 수성 층을 EtOAc (300 mL)로 추출하였다. 수성 층을 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc를 사용하여 한번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 최소량의 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 (5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)메탄올을 오렌지색 오일 (1.7 g, 56% 조 수율)로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00355
단계 3: 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 3.42 mmol) 및 폴리스티렌 상 트리페닐 포스핀 (1.6 mmol/g 수지) (4.28 g, 6.84 mmol)을 실온에서 THF (30 mL) 중에서 슬러리로 만들었다. 수지를 서서히 교반하면서 약 5분 동안 팽윤되도록 한 다음, 혼합물을 빙조에서 0℃에서 냉각시키고, DIAD (1.330 mL, 6.84 mmol)를 시린지를 사용하여 급속한 적가 방식으로 첨가하였다. 약 10분 후, THF (5 mL) 중 (5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)메탄올 (1.069 g, 5.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 1.5시간 후, 수지를 조질 소결 깔때기 상에서 여과하고, 수지를 연속적인 팽윤/수축 주기 (DCM / MeOH 세척)로 3회 헹구었다. 여과물 (호박색)을 진공 하에 농축시켜 조 메틸 5-아미노-4-(4-((5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 갈색 오일 (3.3 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 0℃ (빙조)에서 건조 THF (10 mL) 중 조 메틸 5-아미노-4-(4-((5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1 g, 1.036 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.233 g, 2.072 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 ~10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. ~3시간 후, 반응 혼합물을 얼음 상 MeCN (~50 mL) 중 20% AcOH의 냉각 용액으로 옮겼다. 생성된 용액을 농축 건조시키고, 갈색 유성 잔류물을 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (35 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (~150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축 건조시켜 유리질 고체를 수득하였다. 고체를 MeCN/Et2O로부터 재결정화하고, 여과하고, 추가의 Et2O로 세척하여 3-(4-((5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 밝은 황갈색 고체 (78 mg, 17% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00356
5.89 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 포름산
Figure 112012072807067-pct00357
단계 1: 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 3.0 g, 3.78 mmol)을 THF (30 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.50 g, 1.72 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.75 ml, 3.78 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, (4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-메탄올 (0.71 g, 3.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, w/ MeOH (10 mL), 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 세척하고, w/ MeOH(10 mL), 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 3회 더 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (120 g, 60분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 발포성 백색 고체 (0.62 g, 75% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온의 제조
칼륨 tert-부톡시드 (0.14 g, 1.25 mmol)를 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.60 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl의 몇번의 피펫팅으로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨으로 pH = 8로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)와 합하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 다음, 이스코 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (40 g, 40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.13 g, 23% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00358
단계 3: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 포름산의 제조
과산화수소 (10.24 g, 90.2 mmol)를 아세토니트릴 (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 3-(4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.507 g, 1.128 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (MeCN/물, 0.1% HCOOH 포함)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 포름산 (0.23 g, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00359
5.90 3-(4-((5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00360
단계 1: 에틸 5-(히드록시메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (2 g, 11.69 mmol)를 DCM (30 ml) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (3.37 g, 12.85 mmol) 및 CBr4 (3.68 g, 11.10 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 (80 g 칼럼, 40분 동안 헥산 중 에틸 아세테이트 0-20% 구배)에 의해 정제하여 에틸 5-(브로모메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (2.5 g, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00361
단계 2: 아세토니트릴 중 에틸 5-(브로모메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (2.3 g, 9.83 mmol), 모르폴린 (1.284 ml, 14.74 mmol) 및 트리에틸 아민 (2.055 ml, 14.74 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 포화 중탄산나트륨 (30 mL) 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (2.3 g, 95% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00362
단계 3: THF (50 mL) 중 에틸 5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (2.3 g, 9.57 mmol)의 용액에 0℃에서 Dibal-H (28.7 ml, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 1M 로쉘 염으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50) mL로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 증발시켜 (5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-일)메탄올 (1.48 g, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00363
단계 3: THF (100 mL) 중 (5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-일)메탄올 (740 mg, 3.73 mmol), 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1091 mg, 3.73 mmol) 및 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (1.86 g, 5.6 mmol, 3 mmol/g)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD (1132 mg, 5.6 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 수지를 에틸 아세테이트 (5 x 200 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 증발 건조시키고, 잔류물을 이스코 (80 g 칼럼, 50분 동안 DCM 중 MeOH 0-5% 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 34% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00364
단계 4: THF (30 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((5-(모르폴리노메틸)이속사졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (580 mg, 1.228 mmol)의 혼합물에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (152 mg, 1.350 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 실온으로 0.5시간 동안 가온하였다. 반응물을 HCl (1N, 3 mL)로 켄칭하고, THF를 진공 하에 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 (20 mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (7 mL)로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-((5-(모르폴리노메틸)이속사-졸-3-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (325 mg, 60 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00365
5.91 3-(4-((3-메틸이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00366
단계 1: THF (50 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1 g, 3.42 mmol) 및 (3-메틸이속사졸-5-일)메탄올 (0.387 g, 3.42 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀, 중합체-결합물, 3 mmol/g (2.3 g, 6.84 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIAD (1.347 ml, 6.84 mmol)를 첨가하였다. 빙조가 용융되도록 하고, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 건조 로딩으로 직접 로딩하고, 헥산-EtOAc 구배를 수행하였다. 생성물을 100% EtOAc에서 용리시켰으며, 이에 따른 조 혼합물의 수율은 0.75 g (57%)이었다.
단계 2: 단계 1로부터의 잔류물을 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 칼륨 tert-부톡시드 (0.230 g, 2.053 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 AcOH (0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 10% 수성 탄산나트륨 용액 (100 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 이 2상 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 필터를 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 생성물을 백색 고체 (510 mg, 42% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00367
5.92 3-(1-옥소-4-((4-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로- [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00368
건조 MeCN (5 mL, 96 mmol) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol) 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 히드로클로라이드 (113 mg, 0.496 mmol)의 혼합물에 실온에서 DIEA (0.276 mL, 1.579 mmol)를 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 테트라부틸암모늄 브로마이드 (10.18 mg, 0.032 mmol)를 첨가하고, 온도를 40℃로 주말에 걸쳐 올렸다. 반응 혼합물을 물 (~50 mL)이 있는 플라스크에 교반과 함께 조금씩 옮겼다. 생성된 현탁액을 실온에서 간헐적 초음파처리와 함께 교반하여, 고체 응집물을 부수었다. ~1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 소량의 물로 세척하였다. 조 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-((4-((3-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (120 mg, 48% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00369
5.93 1'-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-[2,4']비피리디닐-1'-이움 포르메이트
Figure 112012072807067-pct00370
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.52 g, 1.173 mmol)의 CH2Cl2 (10 ml) 용액에 2,4'-비피리딘 (0.220 g, 1.408 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.388 ml, 2.346 mmol)을 첨가하였다. 이것은 밝은 녹색 투명한 용액이었으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 유성 고체/오일을 물 (20 ml) 및 CH2Cl2 (25 ml) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2 (2 x 30 ml)로 추가로 세척하였다. 합한 CH2Cl2 상을 물 (2x10 ml)로 추출하였다. 합한 수상을 50℃ 수조에서 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (MeCN/물 (0.1% HCOOH 중))에 의해 정제하여 1'-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-[2,4']비피리디닐-1'-이움 포르메이트 (0.213 g, 35% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00371
5.94 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00372
건조 MeCN (10 mL) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 (137 mg, 0.601 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.334 mL, 1.914 mmol)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물 (~35 mL 전체)을 조금씩 첨가하여 침전물을 형성하였다. 혼합물을 온건한 가온과 함께 광범위하게 초음파처리하고, 이어서 미세하게 분산된 고체를 수득할 때까지 수시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 중간 소결 깔때기 상에서 여과하고, 케이크를 추가의 물 (~50 mL)로 세척하고, 흡인 건조시키고, 진공 오븐에 50℃에서 밤새 두어 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)-옥시)이소인돌린-1,3-디온을 밝은 황갈색 고체 (275 mg, 89% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00373
5.95 3-(1-옥소-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로이미다조 [1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00374
건조 MeCN (5 mL) 중 (S)-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 히드로클로라이드 (113 mg, 0.496 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.276 mL, 1.579 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반한 다음, 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (~35 mL)로 희석하고, 침전된 고체를 50℃에서 광범위하게 초음파처리하여 고체 응집체를 부수는 것을 도왔다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 추가의 물 (~50 mL) 및 Et2O (~50 mL)로 세척하였다. 고체를 다시 물 (~75 mL) 및 Et2O (~30 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 50℃에서 밤새 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 황갈색 고체 (189 mg, 76% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00375
5.96 3-(1-옥소-4-((4-((3-프로폭시아제티딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00376
건조 MeCN (5 mL) 중 (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol)의 용액에 3-프로폭시아제티딘 히드로클로라이드 (75 mg, 0.496 mmol) 및 DIEA (0.276 mL, 1.579 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, LCMS는 벤질 브로마이드 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 혼합물을 50℃로 ~30분 동안 가열하고, 천천히 실온으로 냉각시킨 다음, 4℃에서 밤새 보관하였다. 조 생성물을 함유하는 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 정제를 위해 최소량의 DMF (~5 mL) 중에 용해시켰다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 60% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 투명한 유리 잔류물을 수득하였다. 1N HCl (2-3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 HCl 염을 수득하였다. 투명한 잔류물에, MeCN 및 Et2O를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 백색 고체가 수득될 때까지 초음파처리하였다. 슬러리를 진공 하에 농축 건조시키고, 자유 유동하는 백색 고체가 수득될 때까지 Et2O (3-4 mL 부분)로부터 2회 증발시켰다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-((3-프로폭시아제티딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (52 mg, 22%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00377
5.97 ((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00378
MeCN (5 mL) 중 (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (250 mg, 0.564 mmol)의 현탁액에 (3S,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (71.4 mg, 0.620 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 짧게 초음파처리하여 투명한 용액을 수득하였으며, 이어서 DIEA (0.197 mL, 1.128 mmol)를 즉시 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 유성 잔류물을 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 50% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 1N HCl (8 mL)을 농축물에 첨가하고, 모든 용매를 증발시켜 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 최소량의 물에 재용해시키고, 동결 및 동결건조시켜 ((S)-3-(4-((4-(((3S,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 솜털모양의 고체 (160 mg, 55% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00379
5.98 3-{4-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00380
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 (0.124 g, 0.857 mmol)의 디클로로메탄 (10 ml) 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.425 ml, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.380 g, 0.857 mmol)을 첨가하였으며, 이는 여전히 현탁액이었다. 아세토니트릴 약 3 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (MeCN/물 (0.1% HCOOH 중))에 의해 정제하여 3-{4-[4-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온 (39 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00381
5.99 3-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00382
단계 1: 4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
수소화나트륨 (오일 중 60%) (0.378 g, 9.46 mmol)을 무수 DMSO의 교반 용액 (50 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. (4-메톡시카르보닐벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.65 g, 9.46 mmol) (백색 분말)를 혼합물에 5~12℃ 냉수 조에서 첨가하였다. 2시간 후, 테트라히드로-2H-피란-4-카르브알데히드 (0.9 g, 7.88 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x30 ml)로 추출하고, 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 유성 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체 (1.2 g, 61% 수율)로서 수득하였다. LC/MS m/e=247. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (50 ml) 중 4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-비닐]-벤조산 메틸 에스테르 (1.36 g, 5.52 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐 10 wt% (50%wet) (0.21 g, 8.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 풍선으로 밤새 수소화시켰다. 흑색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체 (1.33 g, 97% 수율)로서 수득하였다. LC/MS m/e=217. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: {4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-페닐}-메탄올의 제조
리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 2.0M) (2.29 ml, 4.58 mmol)를 빙조 중 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤조산 메틸 에스테르 (0.64 g, 2.58 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 용액을 빙조에서 냉각시키고, 물을 적가하여 백색 겔이 형성되었으며, 기체가 발생하였다. 추가량의 물 (30 ml)을 첨가하였다. 이것을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하고, "1N 로쉘 염 용액"을 첨가하여 두 상을 분리하였다. 유기 상을 증발시켜 {4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-페닐}-메탄올을 백색 고체 (0.58 g, 102% 조 수율)로서 수득하였다. LC/MS m/e=203. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-테트라히드로-피란의 제조
0℃에서 건조 MeCN (8 mL) 중 (4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)페닐)메탄올 (0.57 g, 2.59 mmol)의 교반 슬러리에 트리브로모포스핀 (0.466 ml, 4.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 탁한 현탁액을 빙조에서 물 (~5 ml)로 켄칭하고, 추가량의 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-[2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-테트라히드로-피란을 오일 (0.74 g, 101% 조 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 4-카르바모일-4-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.764 g, 2.61 mmol), 4-(4-(브로모메틸)페네틸)테트라히드로-2H-피란 (0.74 g, 2.61 mmol), 및 탄산칼륨 (0.361 g, 2.61 mmol)의 백색 현탁액을 50℃ 오일조 중에서 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (0.96 g, 74% 수율)로서 수득하였다. LC/MS m/e=495. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 3-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조에 들은 테트라히드로푸란 (10 ml) 0℃에서 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.96 g, 1.941 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.218 g, 1.941 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 1N HCl (pH=1까지)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨으로 pH=7로 중화시키고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 (2 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것을 에테르 (20 ml) 중에서 2시간 가량 교반하고, 여과하여 3-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.64 g, 71% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00383
5.100 2-(2, 6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((6-(모르폴리노메틸) 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00384
단계 1: 메탄올 (25 mL) 중 3-히드록시프탈산 무수물 (1.6 g, 9.8 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물 및 NaHCO3 (2.3 g, 27.3 mmol)을 DMF (20 mL) 중에서 교반하였다. 아이오도메탄 (3.3 g, 23.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (80 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하였다. 혼합물을 4N HCl을 사용하여 산성화시키고, 수성 층을 EtOAc (2X40 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물 (2X40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 15분 동안 10% EtOAc/헥산에 이어서, 5분에 걸쳐 20%까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 30%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 디메틸 3-히드록시프탈레이트 (1.8 g, 89%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00385
단계 2: 아세토니트릴 (100 mL) 중 에틸 6-아미노니코티네이트 (5.0 g, 30.1 mmol) 및 1,3-디클로로프로판-2-온 (5.7 g, 45.1 mmol)의 혼합물을 17시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 (35 mL)과 함께 교반하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 25분 동안 30% EtOAc/ CH2Cl2에 이어서, 15분에 걸쳐 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (4.7 g, 65%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00386
단계 3: 무수 CH2Cl2 (60 mL) 중 에틸 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트 (2.1 g, 8.8 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드라이드/CH2Cl2의 용액 (1M, 26.4 mL, 26.4 mmol)을 -70℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL), 및 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 희석하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (50 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보알데히드 (1.5 g, 89%)를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4: THF (60 mL) 중 2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르보알데히드 (1.5 g, 7.9 mmol), 모르폴린 (0.7 g, 7.9 mmol) 및 아세트산 (0.6 g, 9.4 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.3 g, 15.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 빙조에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL)으로 켄칭하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 4-((2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)모르폴린 (1.1 g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00387
단계 5: DMF (20 mL) 중 4-((2-(클로로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메틸)모르폴린 (1.1 g, 4.2 mmol), 디메틸 3-히드록시프탈레이트 (0.9 g, 4.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.6 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 55℃ 오일조에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3X30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 디메틸 3-((6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)프탈레이트 (0.6 g, 32%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00388
단계 6: 수산화나트륨 (0.3 g, 6.5 mmol)을 에탄올 (20 mL) 중 디메틸 3-((6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)프탈레이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음, 냉각시키고, 아세트산 (0.5 g, 8.3 mmol)으로 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 피리딘 (30 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 α-아미노글루타르이미드 히드로클로라이드 (0.4 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (30 mL)과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2X40 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물 (2X30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 5분 동안 CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 3% CH3OH/CH2Cl2까지, 그리고 10분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((6-(모르폴리노메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메톡시)이소인돌린-1,3-디온 (0.12 g, 10%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00389
5.101 3-{4-[4-(1,4-디히드로-퀴나졸린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00390
단계 1: (4-브로모메틸-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르
티오닐 클로라이드 (20 mL, 274 mmol) 중 2-(4-(브로모메틸)페닐)아세트산 (2.6 g, 11.35 mmol)의 교반 용액을 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 DCM (2 mL) 중 2-메틸프로판-2-올 (20 ml, 213 mmol)의 교반 용액에 빙수조 하에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 빙수조 하에 2시간 동안, 및 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL)에 첨가하였다. 유기 상을 H2O (20 mL), NaHCO3 (포화, aq, 20 mL), 및 염수 (25 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 (4-브로모 메틸-페닐)-아세트산 tert-부틸 에스테르를 담황색 액체 (2.4 g, 74% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00391
단계 2: 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
아세토니트릴 (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 5.13 mmol) 및 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸)페닐) 아세테이트 (2.2 g, 7.7 mmol)의 교반 혼합물에 탄산칼륨 (1.42 g, 10.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 27시간 동안 교반하고, 그 사이에 tert-부틸 2-(4-(브로모메틸) 페닐) 아세테이트 (800 mg, 2.9 mmol)를 두 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 담갈색 고체를 아세토니트릴 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의하여 정제하여 4-[4-(4-tert-부톡시카르보닐메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 담황색 점착성 고체 (2.1 g, 82% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00392
단계 3: 4-카르바모일-4-[4-(4-카르복시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 DCM (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.1 g, 4.2 mmol)의 교반 용액에 물 (0.38 ml, 21.1 mmol)에 이어서 TFA (1.63 ml, 21.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 그 사이에 TFA (3.2 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에서 밤새 유지시키고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 4-카르바모일-4-[4-(4-카르복시 메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (2.3 g, 123% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00393
단계 4: 5-아미노-4-(4-(4-(2-(2-아미노벤질아미노)-2-옥소에틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
실온에서 DMF (10 mlL) 중 2-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)페닐)아세트산 (820 mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에 HOBT (285 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 1분 후에, 2-(아미노메틸)아닐린 (227 mg, 1.9 mmol), EDC (357 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고, DIEA (0.81 ml, 4.65 mmol)를 첨가하였다.
생성된 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 이것에 물 (40 mL) 및 EtOAc (60 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4에 의해 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 5-아미노-4-(4-(4-(2-(2-아미노 벤질아미노)-2-옥소에틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 점착성 오일 (300 mg, 30% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00394
단계 5: 메틸 5-아미노-4-(4-((4-(2-((2-아미노벤질)아미노)-2-옥소에틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
아세트산 (4 ml, 69.9 mmol) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-(2-아미노벤질아미노)-2-옥소에틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.55 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 오븐에서 125℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq, 포화, 50 mL)에 천천히 첨가하여, CO2의 형성을 조절하였다. 생성된 혼합물을 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 (aq, 포화, 15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-((4-(2-((2-아미노벤질)아미노)-2-옥소에틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 담갈색 고체 (240 mg, 83% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00395
단계 6: 3-{4-[4-(1,4-디히드로-퀴나졸린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃ (빙수조)에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((1,4-디히드로퀴나졸린-2-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (240 mg, 0.46 mmol)의 교반 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (56.3 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 추가의 반응을 위해 반응 혼합물에 KOtBu (37 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1.5시간 이후에, 반응 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 이어서 HCl (2 mL, 1N, 수성)을 첨가하였다. 혼합물을 1분 동안 교반하고, NaHCO3 (aq, 포화, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 약간의 황색 고체를 수득하였다. 여과물을 추출하고, 수성 층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-{4-[4-(1,4-디히드로-퀴나졸린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (25 mg, 11% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00396
5.102 3-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00397
단계 1: 4-(테트라히드로-피란-4-일리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
수소화나트륨 (오일 중 60%) (0.240 g, 5.99 mmol)을 무수 DMSO (50 ml)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 5~12℃ 냉수 조에서 (4-메톡시카르보닐벤질) 트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.94 g, 5.99 mmol) (백색 분말)를 첨가하였다. 2시간 후, DMSO (3 ml) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.5 g, 4.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 (80 ml)로 천천히 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 추가로 물 (2 x 100 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 회백색 고체로 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-(테트라히드로-피란-4-일리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 오일 (0.74 g, 63% 수율)로서 수득하였다. HNMR은 72% 순도를 나타내었다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (30 ml) 중 4-(테트라히드로-피란-4-일리덴메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (0.743 g, 3.20 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐 10wt% (50% wet) (0.14 g, 69.4 mmol)의 혼합물을 2개의 수소 풍선으로 3시간 동안 수소화시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르를 유성 고체 (0.71 g, 95% 수율)로서 수득하였다. HNMR은 70% 순도를 나타내었다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: [4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-페닐]-메탄올의 제조
리튬 알루미늄 히드라이드 (THF 중 2.0 M) (1.494 ml, 2.99 mmol)을 빙조 중 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (0.7 g, 2.99 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고, 물 (30 ml)을 적가하여 백색 겔을 형성하였으며, 기체가 발생하였다. 이것을 EtOAc (2 x 40 ml)로 추출하고, "1N 로쉘 염 용액"을 첨가하여 두 상을 분리하였다. 유기 상을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 [4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-페닐]-메탄올을 오일 (0.16 g, 26% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-(4-브로모메틸-벤질)-테트라히드로-피란의 제조
0℃에서 아세토니트릴 (무수) (8 ml, 0.776 mmol) 중 (4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)메탄올 (0.16 g, 0.776 mmol)의 교반 슬러리에 트리브로모포스핀 (0.110 ml, 1.163 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 빙조 중 물 (25 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(4-브로모메틸-벤질)-테트라히드로-피란을 오일 (0.206 g, 99% 조 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 4-카르바모일-4-{1-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.195 g, 0.669 mmol), 4-(4-(브로모메틸)벤질)테트라히드로-2H-피란 (0.18 g, 0.669 mmol), 및 탄산칼륨 (0.092 g, 0.669 mmol)의 백색 현탁액을 50℃ 오일조 중에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{1-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (~0.15 g, 46% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 3-{1-옥소-4-[4-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조 중 0℃에서 테트라히드로푸란 (8 ml) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.15 g, 0.312 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.035 g, 0.312 mmol)를 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 1N HCl로 pH=1로 켄칭한 다음, 포화 중탄산나트륨으로 pH=7로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. EtOAc 상을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (40 g, MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-{4-[2-(테트라히드로-피란-4-일)-에틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (64 mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00398
5.103 3-{1-옥소-4-[4-(3-페녹시-아제티딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00399
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.36 g, 0.812 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 3-페녹시아제티딘 (0.158 g, 1.056 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.268 ml, 1.624 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 (80 ml)와 혼합하였다. 이것을 물 (2 x 40 ml)로 세척하고, 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(3-페녹시-아제티딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.237 g, 57% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00400
5.104 3-(4-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-아제티딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 포르메이트
Figure 112012072807067-pct00401
3-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol) 및 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 히드로클로라이드 (145 mg, 0.711 mmol)가 들은 20-mL 반응 바이알에 건조 MeCN (10 mL)에 이어서 DIEA (0.355 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하여 투명한 용액을 수득하였다. ~30분 후, 온도를 70℃로 추가로 올리고, 반응 혼합물을 70℃에서 ~16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (~100 mL)로 희석한 다음, 1N NaHCO3 (2 x 35 mL) 및 염수로 추출하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 회전증발기 상에서 농축시켜 유리질 고체를 수득하였다. 유리질에 Et2O (~15 mL)를 간헐적 초음파처리와 함께 잘 분산된 고체가 형성될 때까지 소량씩 첨가하였다. 슬러리를 격렬히 교반한 다음, 15-mL 미세 소결 깔때기 상에서 여과하였다. 고체를 DMF (7 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 95% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-아제티딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 포르메이트를 백색 고체 (204 mg, 52% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00402
5.105 3-{4-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일메틸)-벤질옥시]- 1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00403
3-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol) 및 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (92 mg, 0.711 mmol)가 들은 20-mL 반응 바이알에 건조 MeCN (10 mL)에 이어서 DIEA (0.355 mL, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하였다. ~30분 후, 온도를 70℃로 추가로 올리고, 반응 혼합물이 투명해졌다. 교반을 70℃에서 ~16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (~100 mL)로 희석한 다음, 1N NaHCO3 (2 x 35 mL) 및 염수로 추출하였다. 건조시키고 (Na2SO4), 회전증발기 상에서 농축시켜 유리질 고체를 수득하였다. 유리질에 Et2O (~20 mL)를 간헐적 초음파처리와 함께 잘 분산된 고체가 형성될 때까지 소량씩 첨가하였다. 슬러리를 격렬히 교반한 다음, 15-mL 중간 소결 깔때기 상에서 여과하였다. 케이크를 추가의 Et2O (~50 mL)에 이어서 물 (~50 mL)로 세척하였다. 나머지 고체를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 60℃에서 수시간 동안 추가로 건조시켜 3-{4-[4-(3,3-디플루오로-아제티딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (187 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00404
5.106 3-{4-[4-(3-메틸-3-페녹시-아제티딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00405
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 0.790 mmol)의 CH2Cl2 용액에 3-메틸-3-페녹시아제티딘 (0.142 g, 0.869 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.336 ml, 1.974 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고, 이어서 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-{4-[4-(3-메틸-3-페녹시-아제티딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (250 mg, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00406
5.107 3-{4-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00407
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.8 mmol) 및 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (136 mg, 0.8 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.28 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-{4-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (256 mg, 69% 수율로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00408
5.108 3-{4-[4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00409
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.36 g, 0.812 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 7-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (0.198 g, 1.056 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.403 ml, 2.436 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 (100 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 발포성 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(7-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.205 g, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00410
5.109 3-{4-[4-(4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00411
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.359 g, 0.810 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘 히드로클로라이드 (0.171 g, 0.972 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.402 ml, 2.430 mmol)을 첨가하였다. 이것은 DIPEA를 첨가한 후 투명한 용액이 되었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 (80 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 60 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 회백색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4,7-디히드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-6-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.304 g, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00412
5.110 3-{4-[4-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00413
4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 (0.145 g, 1.038 mmol)의 CH3CN (10 ml) 현탁액에 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.354 g, 0.799 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.264 ml, 1.597 mmol)을 첨가하였다. 이것은 DIPEA를 첨가한 후 투명한 용액이 되었다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 (80 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.312 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00414
5.111 3-{1-옥소-4-[4-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00415
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 0.790 mmol)의 CH2Cl2 용액에 3,3,4,4-테트라플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (0.142 g, 0.79 mmol), 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (336 μl, 1.974 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 3일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2 (20 mL)에 녹이고, 물 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (120 mg, 30%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00416
5.112 3-(4-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-모르폴린-4-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00417
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 0.790 mmol)의 CH2Cl2 용액에 2-(4-플루오로페닐)-2-메틸모르폴린 (0.170 g, 0.869 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.336 ml, 1.974 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 CH2Cl2을 첨가하고, 이어서 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-(4-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-모르폴린-4-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.27 g, 61%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00418
5.113 3-{4-[4-(6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00419
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 0.790 mmol)의 CH2Cl2에 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (0.163 g, 0.869 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.336 ml, 1.974 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에테르와 함께 교반하고, 현탁액을 여과하여 3-{4-[4-(6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.28 g, 69%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00420
5.114 3-{1-옥소-4-[4-(3-페닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a] 피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00421
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.8 mmol) 및 3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 (157 mg, 0.8 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.28 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한 다음, 3-페닐-5,6,7,8-테트라히드로 이미다조[1,2-a]피라진 (94 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴 (7 mL), DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.2 mL) 중에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(3-페닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,2-a]피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 담황색 고체 (82 mg, 18% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00422
5.115 3-{1-옥소-4-[4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00423
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 0.790 mmol)의 CH3CN 용액에 4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸 (0.118 g, 0.869 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.336 ml, 1.974 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2일 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물에 CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-트리플루오로메틸-이미다졸-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (80 mg, 20%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00424
5.116 3-(4-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00425
3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.31 g, 0.699 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.181 g, 0.839 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.347 ml, 2.098 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(4-{3-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.176 g, 47% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00426
5.117 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-이소인돌-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00427
단계 1: 디메틸 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)프탈레이트의 제조
디메틸 3-히드록시프탈레이트 (10 g, 47.6 mmol) 및 (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (7.82 g, 50.0 mmol)을 건조 DMF (60 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 K2CO3 (6.90 g, 50.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (300 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 물 (100 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 진공 하에 농축시켜 디메틸 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)-프탈레이트를 점성 호박색 오일 (19 g)로서 수득하였다. LCMS: MH = 331. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)프탈산의 제조
디메틸 3-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)프탈레이트 (19 g 실제 wt, 15.72 g, 47.6 mmol, 이전 단계로부터의 정량적 수율을 가정함)을 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 물 (30 mL)을 첨가하였다. 수성 NaOH (10 N, 25 mL, 250 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 시럽으로 농축시키고, 이어서 얼음 상에서 6N HCl (45 mL)을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 즉시, 고체가 침전되었으며, 슬러리를 물 (~60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 케이크를 추가의 물 (~60 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에 60℃에서 4시간 동안 두어 3-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)프탈산을 연황색 고체 (13.9 g, 디메틸 3-히드록시프탈레이트로부터 97% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00428
고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온의 제조
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.915 g, 5.56 mmol)를 건조 피리딘 (15 mL) 중 3-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)프탈산 (1.4 g, 4.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 118℃로 16시간 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N HCl (~25 mL)의 느린 첨가로 산성화시켰다. 혼합물을 추가로 물 (~170 mL)로 희석하고, 이어서 ~30분 동안 초음파처리하여 고체 응집물을 부수는 것을 도왔다. 생성된 암색 슬러리를 중간 공극 소결 깔때기 상에서 여과하고, 암색 고체를 추가의 물 (70 mL)로 세척하였다. 케이크를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 60℃에서 2.5시간 동안 두어 암청색 고체 1.6 g을 수득하였다. 고체를 DCM, MeCN, 및 MeOH (각각 ~100 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 탈색 목탄으로 처리하였다. 혼합물을 빙빙 돌려주고, 이어서 여과지를 사용하여 중력-여과하였다. 여과물/세척액 (암색 호박색)을 탈색 목탄으로 한번 더 처리하고, 이어서 셀라이트 층 상에서 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이를 물로 연화처리하고, 흡인 하에 여과하였다. 케이크를 추가의 물 (~100 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 하에 오븐에서 60℃에서 4시간 동안 두어 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체 (1.2 gm, 68% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00429
단계 4: 4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조
DCM 및 MeCN의 혼합물 (25 mL, 10 mL) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)이소인돌린-1,3-디온 (1.05 g, 2.66 mmol)의 현탁액을 빙조 중에서 교반하였다. 혼합물에 PBr3 (0.502 mL, 5.32 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaBr (0.822 g, 7.99 mmol)을 첨가하고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.077 g, 0.240 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 14시간 동안 계속하였다. 반응물을 진공 하에 회백색 고체로 농축시키고, 고체를 격렬한 교반으로 물 중에 다시 슬러리로 만들고, 이어서 여과하였다 (중간 소결 깔때기). 케이크를 충분량의 물 (~250 mL, 여과물 및 세척물의 전체 부피)로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 50℃에서 건조시켜 4-((4-(브로모메틸)벤질)-옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (1.21 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00430
단계 5: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-이소인돌-1,3-디온의 제조
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.13 g, 0.284 mmol)의 CH2Cl2 용액에 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (0.060 g, 0.313 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.152 ml, 0.853 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 MeOH 및 CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,8,8a-테트라히드로-1H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체 (120 mg, 74%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00431
5.118 3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00432
단계 1: 아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.526 mmol)의 슬러리에 고체로서의 (3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (79 mg, 0.684 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 간헐적 초음파처리와 함께 교반하여 투명한 용액을 수득하였으며, 이어서 DIEA (0.197 mL, 1.128 mmol)를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 교반하였다. 약 24시간 후, 추가량의 (3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린 (79 mg, 0.526 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 24시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (S)-메틸 5-아미노-4-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 유성 잔류물 (268 mg)로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00433
단계 2: 단계 1에서 수득한 오일, 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (268 mg, 0.526 mmol, 이전 단계로부터의 정량적 수율을 가정함)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 무수 탄산칼륨 (189 mg, 1.367 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 가열을 주말에 걸쳐 중단하고 (샘플을 4℃에서 저장함), 이어서 다시 추가로 24시간 동안 재개하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc (~100 mL)로 희석한 다음, 1N 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 오일을 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5 → 50% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 1N HCl (3 mL)로 처리하고, 이어서 진공 하에 농축시켜 유리질 고체를 수득하였다. 고체를 Et2O 중 2N HCl (1 mL)로 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 진공 오븐 하에 60℃에서 수시간 동안 두어 3-(4-((4-(((3R,5S)-3,5-디메틸모르폴리노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (130 mg, 48% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00434
5.119 3-(1-옥소-4-((3-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00435
DCM (10 mL) 중 3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (238 mg, 1.24 mmol) 및 DIPEA (0.59 mL, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM (30 mL) 및 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제하여 유리 유사 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (5 mL) 중에서 교반하고, 디에틸 에테르 (40 mL) 중에서 교반하여 3-(1-옥소-4-((3-((2-(트리플루오로메틸)-5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7(8H)-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (391 mg, 62% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00436
5.120 3-{1-옥소-4-[3-(4-트리플루오로메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00437
DCM (10 ml) 중 3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.13 mmol)의 교반 용액에 1-(트리플루오로메틸술포닐)피페라진 (320 mg, 1.47 mmol) 및 DIPEA (0.59 ml, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 DCM (30 mL) 및 염수 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 유리 유사 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (5 mL) 및 디에틸 에테르 (40 mL) 중에서 교반하여 3-{1-옥소-4-[3-(4-트리플루오로메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (257 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00438
5.121 3-(1-옥소-4-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00439
(3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.495 g, 1.117 mmol) (실제로 0.55 g, 10%wt의 THF는 제외)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 디히드로클로라이드 (0.323 g, 1.340 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.738 ml, 4.47 mmol)을 첨가하였다. DIPEA를 첨가하자마자 탁한 혼합물이 투명해졌다. 용액을 15분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켜 CH3CN을 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.485 g, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00440
5.122 3-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00441
3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.222 g, 0.501 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (0.102 g, 0.601 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.207 ml, 1.253 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켜 CH3CN을 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{4-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.198 g, 80% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00442
5.123 3-(4-((3-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00443
3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.128 mmol)의 CH2Cl2 용액에 4-(4-클로로페닐)피페리딘 (0.232 g, 1.184 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.602 ml, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL), CH2Cl2 (15 mL)를 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-(4-((3-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (340 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00444
5.124 4-((4-((3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00445
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.25 g, 0.547 mmol)의 CH2Cl2 현탁액에 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.080 g, 0.601 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.212 g, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 CH3CN (3 mL)으로부터 재결정화하여 4-((4-((3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 황색 고체 (90 mg, 32%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00446
5.125 3-(4-((3-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00447
3-(4-(3-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.45 g, 1.015 mmol)의 CH2Cl2 용액에 4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘 (0.210 g, 1.066 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.542 ml, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 추출하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 MeOH 및 CH2Cl2로 용리시켜 3-(4-((3-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (250 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00448
5.126 3-{1-옥소-4-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00449
MeCN (15 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1.0 g, 2.256 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진 (0.477 g, 2.481 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (1.0 mL, 5.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하고, 약 3 mL로 농축시키고, 이어서 Et2O (40 mL)의 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 고체가 형성되었다. 고체를 환류 하에 CH3CN (17 mL)에서 교반에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드로-8H-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-7-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (580 mg, 46% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00450
5.127 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-이소인돌-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00451
단계 1: THF (40 ml, 488 mmol) 중 디메틸 3-히드록시프탈레이트 (1.0 g, 4.76 mmol)의 용액에 폴리스티렌 수지 상 트리페닐 포스핀 (1.6 gm/mmol, 4.76 g, 7.61 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 수지가 수분 동안 팽윤되도록 한 후, 반응 혼합물을 0℃의 빙조에서 냉각시켰다. 교반 혼합물, DIAD (1.48 mL, 7.61 mmol)를 적가하였다. 약 10분 후, (4-(모르폴리노메틸)페닐)메탄올 (1.48 g, 7.14 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 흡인 하에 MeOH 및 DCM로 교대로 2회 세척하여 소결 깔때기 상에서 헹구었다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일 (4 g)로서 수득하였다. 오일을 EtOAc (200 mL)와 0.25 N HCl (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 0.25 N HCl 100 mL로 세척하였다. 생성물을 함유하는 수성 층을 회전증발기 상에서 시럽 (약 10 mL)으로 농축시켰다. 시럽을 EtOAc (300 mL)와 1N NaOH (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 또 다른 양의 EtOAc (약 200 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 농축시키고, 진공 오븐 중에서 40℃에서 밤새 건조시켜 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-프탈산 디메틸 에스테르를 연황색 오일 (2.6 g)로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: THF (20 ml, 244 mmol) 중 디메틸 3-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)프탈레이트 (1.9 g, 4.76 mmol)의 용액에 물 (0.180 ml, 9.99 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서, KOtBu (9.99 ml, 9.99 mmol, THF 중 1M)를 적가하였다. 약 24시간 후, 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45℃로 가온하였다. 약 22시간 후, 혼합물을 Et2O (100 mL)로 희석하고, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 수성 1N HCl (10 mL)을 사용하여 산성화시키고, 생성된 혼합물을 회전증발기 상에서 농축 건조시켜 백색 고체 (2.2 g)를 수득하였으며, 이는 LCMS에 의해 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-프탈산 1-메틸 에스테르 및 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-프탈산 각각의 ~1:3 혼합물인 것으로 측정되었다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 피리딘 (30 mL) 중 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-프탈산 1-메틸 에스테르 및 3-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-프탈산 (1.7 g, 3.75 mmol, 82 wt%로 가정함)의 현탁액에 고체로서의 rac. 3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.803 g, 4.88 mmol)를 첨가하였다. 환류 응축기를 RBF 상에 장치하고, 생성된 혼합물을 오일조에서 118℃에서 약 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켜 대부분의 피리딘을 제거하였다. 나머지 암색 고체 잔류물을 EtOAc (약 100 mL) 중에서 슬러리로 만들고, 밤새 실온에서 교반하고, 이어서 중간 소결 깔때기 상에서 여과하였다. 고체를 충분량의 EtOAc로 세척한 다음, 흡인 건조시켰다. 나머지 고체를 EtOAc (400 mL) 및 0.5 N 수성 NaHCO3 (100 mL)가 있는 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc (~300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 및 탈색 목탄으로 처리하였다. 슬러리를 혼합한 다음, 슈퍼셀 층 상에서 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 백색 발포체를 최소량의 MeCN (~3 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 소량의 Et2O (약 25 mL, 전체)를 첨가하고, 백색 침전물이 생성되었다. 슬러리를 초음파처리하여 모든 고체 응집물을 잘 분산된 현탁액으로 부수었다. 이어서, 슬러리를 여과하고, 케이크를 수회의 소량의 Et2O (~50 mL, 전체)로 세척하였다. 케이크를 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐에서 55℃에서 추가로 건조시켜 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체 (950 mg, 단계 1-3에 걸친 수율 55%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00452
5.128 3-[1-옥소-4-(4-페녹시메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00453
단계 1: 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(페녹시메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트의 제조
메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.711 mmol)의 아세토니트릴 용액에 1-(브로모메틸)-4-(페녹시메틸)벤젠 (0.474 g, 1.711 mmol) 및 탄산칼륨 (0.236 g, 1.711 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(페녹시메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트를 백색 고체 (0.8 g, 47%)로서 수득하였다.
단계 2: 3-[1-옥소-4-(4-페녹시메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온의 제조
메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(페녹시메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.8 g, 1.638 mmol)의 THF 용액에 -78℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.202 g, 1.801 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 추출 후, 유기 층을 농축시켜 3-[1-옥소-4-(4-페녹시메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.70 g, 94%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00454
5.129 tert-부틸 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이소인돌린-2- 카르복실레이트
Figure 112012072807067-pct00455
단계 1: 수소화나트륨 (60%, 3.6 g, 90.5 mmol)을 THF (80 mL) 중 N-BOC-프로파르길아민 (10.8 g, 69.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 프로파르길 브로마이드/톨루엔의 용액 (80%, 16.6 g, 111.3 mmol)을 적가하였다 (약간의 발열!). 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (4X40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 30: 70 → 80: 20)에 의해 정제하여 N-BOC-디프로프-2-이닐-아민 (8.5 g, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00456
단계 2: 프로파르길 알콜 (7.3 g, 144.9 mmol)을 무수 에탄올 (150 mL) 중 N-BOC-디프로프-2-이닐-아민 (7.0 g, 36.2 mmol)의 교반 용액에 3℃에서 적가하였다. 트리스(트리페닐포스핀)로듐 디클로라이드 (1.0 g)를 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 10: 90 → 40: 60)에 의해 정제하여 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.2 g, 57% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00457
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.0 g, 5.0 mmol)를 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (4.3 g, 5.3 mmol)의 교반 현탁액에 3-5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3℃에서 10분 동안 교반하고, THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 5-히드록시메틸-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 4.3 mmol)의 용액 중 3-6℃에서 교반하였다. 3℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (25 mL), 물 (2X25 mL), 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이소인돌린-2-카르복실레이트 (1.3 g, 73% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00458
단계 4: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.4 mL, 2.4 mmol)을 5℃에서 THF (20 mL) 중 tert-부틸 5-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이소인돌린-2-카르복실레이트 (1.3 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 함께 교반하고, 물 (15 mL) 및 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 (30 mL), 물 (2X30 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-((2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이소인돌린-2-카르복실레이트 (0.6 g, 50% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00459
5.130 3-(4-(벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00460
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 g, 5.5 mmol)를 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol), 1-벤조티오펜-3-일메탄올 (0.7 g, 4.1 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.8 g, 5.5 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1 g, 77%)를 수득하였다.
단계 2: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.3 mL, 2.3 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일]-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 1N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 함께 교반하고, 물 (10 mL) 및 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 물 (2X40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2일)-피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00461
5.131 3-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00462
단계 1: 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (1.6 g, 2.06 mmol, 1.25 mmol/g)을 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DIAD (412 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, (2,3-디히드로-벤조푸란-2-일)-메탄올 (250 mg, 1.66 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 7.5시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (7 x 20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (380 mg, 87% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00463
단계 2: KOtBu (100.5 mg, 0.89 mmol)를 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (380 mg, 0.89 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 차가운 반응 혼합물에 HCl (수성 0.1N, 10 mL)을 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 (25 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-(2,3-디히드로-벤조푸란-2-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (243 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00464
5.132 3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00465
단계 l: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 g, 5.5 mmol)를 THF (100 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메탄올 (0.6 g, 4.1 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.8 g, 5.5 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (아민 칼럼, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5- 아미노-4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 41% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00466
단계 2: 칼륨 t-부톡시드/THF (lM, 1.1 mL, 1.1 mmol)를 THF (30 mL) 및 DMF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-2-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.4 g, 1.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (40 mL)와 함께 교반하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2x40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (15 mL)로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00467
5.133 3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00468
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 g, 6.2 mmol)를 THF (70 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소-이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트 (0.9 g, 3.1 mmol), 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메탄올 (0.7 g, 4.6 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.1 g, 6.2 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 65%)를 수득하였다.
단계 2: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.0 mL, 2.0 mmol)을 THF (50 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.0 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3X30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.25 g, 32% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00469
5.134 3-(4-(벤조[b]티오펜-3-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00470
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 g, 5.47 mmol)를 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol), 1-벤조티오펜-5-일메탄올 (0.7 g, 4.1 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.8 g, 5.5 mmol)의 교반 용액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 56%)를 수득하였다.
단계 2: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 2.3 ml, 2.3 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 1N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (2X40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-벤조[b]티오펜-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.4 g, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00471
5.135 3-(1-옥소-4-(퀴놀린-6-일메톡시)-이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00472
단계 1: DIBAL/톨루엔 (1M, 16 mL, 16 mmol)을 -60℃에서 THF (30 mL) 중 메틸 퀴놀린-6-카르복실레이트 (1.0 g, 5.3 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -20℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (80 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 수성 층을 EtOAc (2X30 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: CH2Cl2 1: 1)에 의해 정제하여 퀴놀린-6-일-메탄올 (0.5 g, 62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00473
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.7 g, 3.6 mmol)를 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3 g, 3.8 mmol)의 교반 현탁액에 3-6℃에서 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 2.4 mmol) 및 퀴놀린-6-일-메탄올 (0.5 g, 3.1 mmol)의 용액을 3-7℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 5: 95)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(퀴놀린-6-일메톡시)-이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.5 g, 46%)를 수득하였다.
단계 3: KO-t-Bu/THF (1M, 1.1 mL, 1.1 mmol)를 5℃에서 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(퀴놀린-6-일메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.5 g, 1.1 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (15 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (20 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (3 mL) 및 에테르 (3 mL)와 함께 교반하였다. 고체를 수집하여 3-(1-옥소-4-(퀴놀린-6-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00474
5.136 3-(4-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00475
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.1 mmol)를 3-6℃에서 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.0 g, 4.5 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol), 2-나프탈렌-메탄올 (0.7 g, 4.1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 g, 4.1 mmol)의 용액을 3-6℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 50%)를 수득하였다.
단계 2: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 1.4 mmol)을 5℃에서 THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL) 및 물 (15 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (40 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(나프탈렌-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00476
5.137 3-(4-((2,3-디히드로-1H-인단-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00477
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.1 mmol)를 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.5 g, 4.4 mmol)의 교반 현탁액에 3-5℃에서 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol) 및 5-히드록시메틸인단 (0.5 g, 3.6 mmol)의 용액을 3-5℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (80 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL), 물 (2X30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((2,3-디히드로-1H-인단-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 60% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00478
단계 2: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 1.5 mL, 1.5 mmol)을 5℃에서 THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((2,3-디히드로-1H-인단-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 1.5 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 함께 교반하고, 물 (15 mL) 및 수성 층을 CH2Cl2 (30 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 아세톤 (10 mL)와 함께 교반하여 3-(4-((2,3-디히드로-1H-인단-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00479
5.138 3-(4-(벤조[d]옥사졸-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00480
단계 1: 5-메틸벤조[d]옥사졸 (2 g, 15 mmol), NBS (2.67 g, 15 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (50 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 CCl4 중 환류 (50 mL) 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 0% → 20% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 5-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸 (1.6 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00481
단계 2: DMF (5 mL) 중 탄산칼륨 (189 mg, 1.37 mmol)의 현탁액에 5-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸 (261 mg, 1.23 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 추가의 5-(브로모메틸)벤조[d]옥사졸 (87 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물 (40 mL)로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 생성물을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조[d]옥사졸-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (440 mg, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00482
단계 3: THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조[d]옥사졸-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (119 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (48 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 아세트산 (1 mL)으로 켄칭하고, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL)에 녹이고, 물 (10 mL)을 적가한 다음, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 고체를 여과하고, 아세토니트릴 (3 mL)로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-(벤조[d]옥사졸-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (180 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00483
5.139 3-(4-(이소인돌린-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00484
THF (20 mL) 중 tert-부틸 5-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)이소인돌린-2-카르복실레이트 (0.6 g, 1.3 mmol)의 용액을 HCl/에테르 (2M, 1.9 mL, 3.8 mmol)로 처리하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 에테르 (10 mL)를 첨가하고, 고체를 수집하였다. 고체를 CH2Cl2 (15 mL)로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-(이소인돌린-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.5 g, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00485
5.140 3-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 염화수소
Figure 112012072807067-pct00486
단계 1: DMF (10 ml, 129 mmol) 중 2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1 g, 6.00 mmol)의 교반 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.375 g, 6.30 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후, DMAP (0.05 g, 0.409 mmol)의 촉매량을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하고 (LCMS는 반응이 완결되었음을 나타냄), 혼합물을 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 오일로 농축시키고, 이를 EtOAc (~200 mL)로 희석하고, 분리 깔때기로 옮기고, 수성 1M KH2PO4 (pH~5, 2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 오븐 중에서 건조시켜 tert-부틸 2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 호박색 오일 (1.6 g, 97% 수율)로서 수득하였다. 오일을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00487
단계 2: tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.495 mmol) 및 탄산칼륨 (227 mg, 1.645 mmol)을 DMF (7 mL) 중에 실온에서 현탁시켰다. 실온에서 교반 혼합물에 DMF (3 mL) 중 용액으로서의 tert-부틸 2-(클로로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (439 mg, 1.645 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 물 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 디클로로메탄 (~10 mL)으로 희석하고, 농축 건조 (디클로로메탄으로부터 2x)시키고, 생성된 오일을 40℃에서 진공 오븐에 수시간 동안 두어 황갈색 오일로서의 tert-부틸 2-((2-(5-아미노-1-tert-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (1 g)를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00488
단계 3: tert-부틸 2-((2-(5-아미노-1-tert-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (844 mg, 1.495)를 THF (10 ml, 122 mmol) 중에 용해시켰다. 실온에서 교반 용액에 KOtBu (2 ml, 2.0 mmol, THF 중 1.0 M)를 시린지를 통해 급속한 적가 방식으로 첨가하고, 반응 진행을 LCMS에 의해 면밀히 모니터링하였다. 약 50분 후, 추가의 KOtBu (1 mL, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물 교반을 실온에서 약 15분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 밤새 보관하였다. 다음날 아침, 추가의 KOtBu (0.5 mL, 5 mmol)를 첨가하고, 이어서 3시간 후 KOtBu (0.5 mL, 0.5 mmol)로 또 다시 처리하였다. 약 80분 후, 반응 혼합물을 Et2O (50 mL)를 사용하여 2N HCl의 용액으로 옮겼다. 생성된 연황색 슬러리를 실온에서 교반하였다. 약 1시간 후, 슬러리를 여과하고, 고체를 추가의 Et2O로 세척한 다음, 필터 깔때기로 흡인 건조시켰다. 오븐 건조하여 황갈색 고체로서의 조 생성물 ~1 g을 수득하였다. 고체를 DMF/물 (10 mL/ 3 mL) 중에 용해시키고, 초음파처리한 다음, 여과하였다. 여과물을 C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 30% MeCN, 12 분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였으며, 이를 1N HCl/아세토니트릴 (~1:1, 40 mL) 중에 재용해시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고체를 섬광 바이알로 옮겼다. 현탁액을 결빙시키고, 동결건조시켜 회백색 고체 (145 mg)를 수득하였다. 이 고체를 물 (5 mL)로 슬러리로 만들고, 혼합물을 수시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 중에 밤새 보관하여 3-(4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (90 mg, 15% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00489
5.141 3-(4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00490
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (l.3 g, 6.2 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 3.1 mmol), 1,3-벤조티아졸-2-메탄올 (0.8 g, 4.7 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.1 g, 6.2 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 42%)를 수득하였다.
단계 2: 칼륨 t-부톡시드 (0.2 g, 1.4 mmol)를 THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-벤조[d]티아졸-2-일메톡시)1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 1.4 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HC1(3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2C12 (80 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2C12 (1 0 mL)와 함께 교반하여 고체 0.4 g을 수득하였다. 고체를 뜨거운 메탄올 (1 5 mL)로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-(벤조[d]티아졸-2-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00491
5.142 3-(4-(벤조푸란-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,-6-디온
Figure 112012072807067-pct00492
단계 1: THF (20 mL) 중 1-벤조푸란-5-카르복실산 (1.0 g, 6.2 mmol) 및 트리메틸 보레이트 (5 mL)의 용액을 10분 동안 교반하였다. BH3(CH3)2S/THF (2M, 3.7 mL, 7.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (5 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (75 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 벤조푸란-5-메탄올(2.6 g, 95%)을 수득하였다.
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.4 g, 6.8 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 3.4 mmol), 벤조푸란-5-메탄올 (0.8 g, 5.1 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.3 g, 6.8 mmol)의 교반 현탁액에 3-6℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(벤조푸란-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 63% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00493
단계 3: 칼륨 t-부톡시드 (0.3 g, 2.1 mmol)를 THF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-벤조푸란-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 2.1 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (80 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(벤조푸란-5-일메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00494
5.143 3-(1-옥소-4-(퀴놀린-2-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00495
단계 1: 시약 알콜 (40 mL) 중 2-퀴놀린 카르복스알데히드 (1.0 g, 6.4 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -60℃까지 냉각시켰다. LiBH4/THF (2M, 3.8 mL, 7.6 mmol)를 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (60 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 퀴놀린-2-일메탄올 (0.9 g, 89%)을 수득하였다.
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.4 g, 6.8 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 3.4 mmol), 퀴놀린-2-일메탄올(0.9 g, 5.7 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.3 g, 6.8 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4(퀴놀린-2-일메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.7 g, 47% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00496
단계 3: 칼륨 t-부톡시드 (0.2 g, 1.6 mmol)를 THF (50 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(퀴놀린-2-일메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.7 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (80 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 CH2Cl2 (20 mL)로 슬러리로 만들어 백색 고체로서의 3-(1-옥소-4-(퀴놀린-2-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 26%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00497
5.144 3-(1-옥소-4-(퀴놀린-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00498
단계 1: 시약 알콜 (60 mL) 중 3-퀴놀린카르복스알데히드 (1.2 g, 7.6 mmol)의 용액을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -40℃까지 냉각시켰다. LiBH4/THF (2 M, 4.6 mL, 9.2 mmol)를 -40 내지 -60℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (90 mL) 중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 퀴놀린-3-일메탄올 (1.2 g, 100%)을 수득하였다.
단계 2: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.6 g, 7.7 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.1 g, 3.8 mmol), 퀴놀린-3-일메탄올(1.2 g, 7.9 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.6 g, 7.7 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(퀴놀린-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (l.0 g, 24%)를 수득하였다.
단계 3: 칼륨 t-부톡시드 (0.3 g, 2.4 mmol)를 THF (50 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(퀴놀린-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (1.0 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (80 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 물 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 고체를 뜨거운 메탄올 (10 mL)로 슬러리로 만들어 백색 고체로서의 3-(1 -옥소-4-(퀴놀린-3-일메톡시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.1 g, 47%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00499
5.145 3-[4-(크로만-3-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00500
단계 1: 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (1.6 g, 2.04 mmol, 1.25 mmol/g)을 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DIAD (412 mg, 2.04 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, 크로만-3-일-메탄올 (336 mg, 2.04 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (5 x 20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일 -4-[4-(크로만-3-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 황색 유리-유사 고체 (400 mg, 90% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00501
단계 2: KOtBu (102.4 mg, 0.91 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(크로만-3-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (400 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 HCl (수성 1N, 1.3 mL)에 이어서 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피 및 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[4-(크로만-3-일메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (30 mg, 7.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00502
5.146 3-[4-(4-벤조트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00503
단계 1: 아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.683 g, 1.43 mmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (0.205 g, 1.72 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.285 ml, 1.724 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켜 조 메틸 4-(4-(4-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트를 백색 발포성 고체 (1.30 g)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 빙조에 들은 THF (12 ml) 중 메틸 4-(4-(4-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (0.73 g, 1.43 mmol)의 교반 백색 현탁액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.46 g, 4.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1N HCl (~3 mL)로 켄칭한 다음, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 6 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 함께 교반한 다음, 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(4-벤조트리아졸-1-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 분말 (340 mg, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00504
5.147 3-(4-(2-클로로벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00505
건조 DMF (5 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (200 mg, 0.684 mmol) 및 Cs2CO3 (233 mg, 0.677 mmol)의 슬러리에 1-클로로-2-클로로메틸-벤젠 (820 μl, DMF, 0.650 mmol 중 10% 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 2시간 후, N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μL, 0.684 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 14시간 후, 혼합물을 오일조에서 80℃로 가온하고, 8시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 냉각된 0.5 N 수성 HCl 용액 (40 mL)으로 조금씩 옮겼다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 추가의 물로 필터 깔때기 상에서 세척하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 조 생성물 220 mg을 수득하였다. 고체를 최소량의 DMF 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 30% → 75% 아세토니트릴, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-(2-클로로벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (175 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00506
5.148 3-(1-옥소-4-(2,4,6-트리클로로벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00507
단계 1: THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.50 g, 1.7 mmol) 및 2,4,6-트리클로로벤질 알콜 (0.72 g, 3.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 중합체 결합된 트리페닐 포스핀 (3 mmol/g 로딩, 1.2 g, 3.7 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIAD (0.76 gm 3.7 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터를 에틸 아세테이트 (50 mL)로 헹구었다. 여과물을 추가의 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배로, 생성물을 5% 메탄올에서 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 조 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(2,4,6-트리클로로벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (1.15 g (>100%))을 글루로서 수득하였다.
단계 2: 단계 1에서 수득한 조 물질을 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 칼륨 tert-부톡시드 (0.19 g, 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 방울의 아세트산의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (75 mL)으로 세척하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배로, 생성물을 5% 메탄올에서 용리시키면서 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 증발시킨 후, 잔류물을 에테르 (15 mL)로 1시간 동안 슬러리로 만들고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체 (0.53 g, 두 단계에 걸친 수율 68%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00508
5.149 3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00509
단계 1: THF (30 mL) 중 3-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.7 mmol)의 용액에 트리페닐 포스핀 (중합체 지지됨, 2.2 mmol/g, 1.64 g, 3.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.76 mL, 3.74 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 2,5-디클로로 페닐메탄올 (0.45 g, 2.57 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 (구배, 생성물이 6% 메탄올에서 나왔음)로 용리시키면서 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.7 g, 92%)를 수득하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.7 g, 1.5 mmol)의 THF 용액 (30 mL)에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.17 g, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 1N HCl (5 mL, 5 mmol)에 이어서 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체에 EtOAc (10 mL)를 첨가하고, 이어서 헥산 (10 mL)을 교반 하에 첨가하였다. 현탁액을 여과하여 3-[4-(2,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.26 g, 37%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00510
5.150 3-[4-(3-메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00511
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 2.40 g, 3.80 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.50 g, 1.71 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.75 ml, 3.80 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, (2,3-디클로로-페닐)-메탄올 (0.45 g, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL), 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (90분 동안 20% → 100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (0.35 g, 45% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.17 g, 1.50 mmol)를 THF (20 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.34 g, 0.75 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (3 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 mL)으로 중화시키고, 신속하게 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2, 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(2,3-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.03 g, 9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00512
5.151 3-(4-(3,4-디메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00513
단계 1: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.3 g, 6.1 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 3.1 mmol), 3,4-디메톡시벤질 알콜 (0.8 g, 4.6 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (2.1 g, 6.2 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(3,4-디메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 3.8%)를 수득하였다.
단계 2: THF (l M, 1.2 mL, 1.2 mmol) 중 칼륨 t-부톡시드의 용액을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(3,4-디메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.2 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (4 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (70 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(3,4-디메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00514
5.152 3-[4-(3-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00515
단계 1: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.42 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 트리페닐 포스핀 수지 (2.3 g, 2.2 mmol/g 로딩, 6.84 mmol) 및 DIAD (1.33 mL, 6.84 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 (3-클로로-4-일메틸-페닐)-메탄올 (0.61 mL, 5.13 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.24 g, 20%)로서 수득하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(3-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.24 g, 0.57 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.57 mL g, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (60 mg, 27%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00516
5.153 3-(4-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00517
단계 1: DMF (80 mL) 중 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (4.2 g, 27.3 mmol) 및 Cs2CO3 (22.2 g, 68.2 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (4.7 g, 32.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 오일조에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물 (3x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시벤즈알데히드 (3.8 g, 62%)를 수득하였다.
단계 2: THF (20 mL) 중 3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시벤즈알데히드 (3.8 g, 16.8 mmol)의 용액을 THF (20 mL) 중 LiBH4/THF (2.0M, 10.1 mL)의 교반 용액에 6-10℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3x50 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: CH2C12 3: 7)에 의해 정제하여 3-(2-(디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐)메탄올 (3.6 g, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00518
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9 g, 4.4 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 2.2 mmol), 3-(2-(디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐)메탄올 (0.8 g, 3.3 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.5 g, 4.4 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 54%)를 수득하였다.
단계 4: 칼륨 t-부톡시드/THF (l M, 1.3 mL, 1.3 mmol)를 THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 1.3 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH4C1 (6 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (70 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)-4-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00519
5.154 3-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00520
단계 1: DMF (80 mL) 중 바닐린 (2 g 27.3 mmol) 및 Cs2CO3 (22.2 g, 68.2 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디에틸아미노에틸 클로라이드 (4.7 g, 32.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 오일조에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (4x50 mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 물 (3x50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시벤즈알데히드 (2.1 g, 34%)를 수득하였다.
단계 2: THF (15 mL) 중 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시벤즈알데히드 (1.8 g, 8.1 mmol)의 용액을 THF (15 mL) 중 LiBH4/THF (2M, 4.8 mL, 9.7 mmol)의 교반 용액에 8 내지 10℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (25 mL) 및 EtOAc (50 mL)와 함께 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2x30 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: CH2C12 3: 7)에 의해 정제하여 (4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시페닐)메탄올 (2.6 g, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00521
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.4 g, 6.8 mmol)를 THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 3.4 mmol), (4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시페닐)메탄올 (1.2 g, 5.1 mmol) 및 트리펜포스핀-중합체 결합물 (2.3 g, 6.8 mmol)의 교반 현탁액에 5-8℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.4 g, 8 1%)를 수득하였다.
단계 4: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (l M, 3.0 mL, 3.0 mmol)을 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.5 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2C12 (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 CH2C12 (2x30 mL)로 추출하고, 합한 CH2C12 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2C12 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)-3-메톡시벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.6 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00522
5.155 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00523
단계 1: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.42 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 트리페닐 포스핀 수지 (2.3 g, 2.2 mmol/g 로딩, 6.84 mmol) 및 DIAD (1.33 mL, 6.84 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 (4-클로로-4-일메틸-페닐)-메탄올 (0.73 g, 5.13 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.13 g, 13%)를 수득하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(3-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.43 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.6 mL g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액, 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 3-[4-(4-클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (70 mg, 42%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00524
5.156 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00525
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 3.84 g, 4.78 mmol)을 0℃에서 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.78 g, 2.66 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.95 ml, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, (3-메톡시-페닐)-메탄올 (0.56 mL, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL)에 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.32 g, 36% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.92 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (1.13 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl (2 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(3-메톡시-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.23 g, 65% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00526
5.157 3-[4-(3-메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00527
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 3.76 g, 4.68 mmol)을 0℃에서 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.75 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.93 ml, 4.68 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, m-톨릴-메탄올 (0.53 mL, 4.40 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL)에 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3-메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (1.13 g, 137% 조 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.30 g, 2.60 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(3-메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (1.13 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl (2 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-[4-(3-메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.21 g, 2 단계에 걸친 수율 29%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00528
5.158 3-(4-(3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일)에톡시)-벤질옥시)-1-옥소-이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00529
단계 1: DMF (80 mL) 중 바닐린 (4.2 g, 27.3 mmol) 및 Cs2CO3 (22.2 g, 68.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 (5.6 g, 32.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 고체를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (200 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (3X50 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 물 (2X50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하여 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)벤즈알데히드 (6.2 g, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00530
단계 2: THF (20 mL) 중 LiBH4/THF (2.0M, 14.7 mL, 29.4 mmol)의 용액을 빙조에서 5℃까지 냉각시켰다. THF (20 mL) 중 3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)벤즈알데히드 (6.1 g, 24.5 mmol)의 용액을 5-8℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 (15 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 EtOAc (2X40 mL)로 추출하고, 합한 EtOAc 용액을 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: CH2Cl2 2:8)에 의해 정제하여 [3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메탄올 (4.8 g, 77% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00531
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.1 g, 5.5 mmol)를 5-7℃에서 THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.7 mmol), [3-메톡시-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-메탄올 (1.0 g, 4.1 mmol) 및 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (1.8 g, 5.5 mmol)의 교반 현탁액에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (30 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(3-메톡시-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.9 g, 59%)를 수득하였다.
단계 4: 칼륨 t-부톡시드/THF의 용액 (1M, 1.6 mL, 1.6 mmol)을 5℃에서 THF (30 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(3-메톡시-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤조일옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 4N HCl (3 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 (25 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (40 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (2X25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 3-(4-(3-메톡시-4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (0.4 g, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00532
5.159 3-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00533
단계 1: 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (1.6 g, 1.92 mmol)을 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.03 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 DIAD (412 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 10분 후에, (3,5-디클로로-페닐)-메탄올 (364.7 mg, 2.06 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (5 x 25 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (410 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00534
단계 2: KOtBu (102 mg, 0.91 mmol)를 THF (20 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (410 mg, 0.91 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물에 HCl (0.1N aq, 14 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (25 mLx2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (15 mL)로 연화처리하여 3-[4-(3,5-디클로로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (230 mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00535
5.160 3-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00536
단계 1: 중합체 결합된 트리페닐포스핀 (1.5 g, 1.92 mmol)을 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (280 mg, 0.96 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 DIAD (388 mg, 1.92 mmol)를 첨가하였다. 5분 후에, (4-메탄술포닐-페닐)-메탄올 (357 mg, 1.92 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 밤새 교반하고, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (20 mLx5)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (310 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00537
단계 2: KOtBu (75.2 mg, 0.67 mmol)를 THF (18 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(4-메탄술포닐-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (310 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, KOtBu (35 mg, 0.31 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응은 30분 내에 정지하였다. 반응 혼합물에 HCl (1N aq, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (30 mLx2)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (30 ml)로 연화처리하여 3-[4-(4-에탄술포닐-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (195 mg, 68% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00538
5.161 3-[1-옥소-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00539
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 1.83 g, 2.30 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.31 g, 1.04 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.46 ml, 2.30 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-메탄올 (0.40 g, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL)에 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (0.17 g, 35% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.08 g, 0.74 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.17 g, 0.37 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (3 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 6 mL)으로 중화시키고, 신속하게 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 밝은 녹색 발포성 오일을 수득하였으며, 이를 물 (15 mL) 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 3-[1-옥소-4-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.033 g, 20% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00540
5.162 3-(4-(3-니트로벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00541
무수 DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 2.05 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (358 μL, 2.05 mmol)의 혼합물에 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠 (421 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, 냉각 0.5 N HCl 용액 (~120 mL)으로 옮겼다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 조 생성물 720 mg을 수득하였다. 조 생성물의 부분을 C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-(3-니트로벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (60 mg, 정제된 부분을 기준으로 하여 37% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00542
5.163 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00543
단계 1: 250-mL RB 플라스크에서, L-글루타민 α-tert-부틸 에스테르 (7.83 g, 32.8 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.46 ml, 65.6 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중에 슬러리로 만들었다. 현탁액을 약 10분 동안 교반한 다음, 아세토니트릴 (20 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)벤조에이트 (11.4 g, 29.8 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 느린 환류 (~80℃) 하에 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 약 1시간 동안 냉각되도록 한 다음, 물 (15 mL) 중 플루오린화세슘 (4.53 g, 29.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였으며, 그 시점에 LCMS는 탈실릴화가 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 여과하여 미용해 고체를 제거하였다. 고체를 추가의 아세토니트릴로 세척하였다. 여과물 및 세척물 (전체 부피 200 mL)을 EtOAc (300 mL)로 추가로 희석하고, 1-L 분리 깔때기로 옮기고, 0.5 N 수성 KH2PO4 (100 mL, pH ~5)로 세척하였다. 수성 층에 1N HCl을 조금씩 첨가하였다 (~20 mL, pH를 pH 시험지를 사용하여 pH 7-8로부터 pH ~5로 변화시켰음). NaCl (~10 g) 및 EtOAc (~200 mL)를 수성 층에 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기에서 격렬히 진탕시켰다. 유기 층을 합하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 회백색 고체 15 g를 수득하였다. 조 생성물을 함유하는 이 고체를 아세토니트릴 (200 mL)로 슬러리로 만들고, 현탁액을 오일조에서 교반하면서 환류 (~85℃) 하에 약 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 냉각되도록 한 다음, 4℃에서 추가로 2시간 동안 숙성시켰다. 형성된 고체를 흡인 여과에 의해 수집하였다. 플라스크에 들은 나머지 고체를 약간의 MTBE를 사용하여 필터 깔때기로 옮겼다. 케이크를 추가의 MTBE (전체 여과물 부피 ~300 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에 40℃에서 수시간 동안 두어 tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 백색 고체 (7.3 g 72% 수율, 출발 물질 및 생성물의 순도에 대해 조정함)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00544
단계 2: tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.897 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (157 μL, 0.897 mmol), 및 K2CO3 (124 mg, 0.897 mmol)을 DMF (5 mL)로 슬러리로 만들었다. 10분 후, 4-(브로모메틸)벤즈아미드 (192 mg, 0.897 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 진공 하에 DMF를 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOAc와 0.2 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 NaCl로 포화시키고, 추가의 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 합하고 (전체 부피 ~400 mL), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 400 mg을 오일로서 수득하였다. LCMS MH = 420. 오일을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다 (LCMS는 탈보호가 완결되었음을 나타냄). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미량의 휘발성 물질을 소량의 디클로로메탄 (2x)으로 추적하고, 다시 농축시켜 4-카르바모일-2-[4-(4-카르바모일-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 400 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 4-카르바모일-2-[4-(4-카르바모일-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 (369 mg, 0.897 mmol, 이전 단계로부터의 이론적 수율을 가정함)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 CDI (167 mg, 1.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 0.1 N HCl 용액을 백색 침전물을 수득할 때까지 천천히 첨가하였다. 고체를 여과하고, 최소량의 물로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 건조시켜 조 생성물 150 mg을 수득하였다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 60% 아세토니트릴, 30분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤즈아미드를 백색 고체 (85 mg, 단계 2 및 단계 3에 대해 합해진 수율 24%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00545
5.164 3-(4-(4-클로로-3-메틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00546
단계 1: THF (10 mL) 중 4-클로로-3-메틸벤조산 (1 g, 5.86 mmol)의 용액에 THF 중 보란 용액 (1M, 8.79 mL, 8.79 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물 (1 mL)을 적가하여 켄칭한 다음, 물 30 mL를 첨가하였다. 혼합물을 과량의 탄산칼륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜 (4-클로로-3-메틸페닐)메탄올 (900 mg, 98% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00547
단계 2: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.69 g, 2.06 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 1.03 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (416 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, (4-클로로-3-메틸페닐)메탄올 (322 mg, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 에틸 아세테이트 (7 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물로 세척하고, 염수, 용매를 증발시키고, 조 물질을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 0% → 3% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(4-클로로-3-메틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (430 mg, 97% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00548
단계 3: THF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-클로로-3-메틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (112 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 HCl (1N, 2 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 조 물질을 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 2시간 동안 다시 슬러리로 만들고, 여과하여 3-(4-(4-클로로-3-메틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (180 mg, 45% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00549
5.165 3-(1-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00550
DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.10 g, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (0.05 g, 0.34 mmol)의 혼합물에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.07 g, 0.31 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.008 g, 0.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 K2CO3 (0.05 g, 0.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 아세트산 (5 방울)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이것을 중탄산나트륨 (2 x 100 mL)의 포화 용액 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 농축시키고, 잔류물을 이스코 플래쉬 (40 g 칼럼, 20분 동안 메탄올/메틸렌 클로라이드 0/100 → 5/95 구배, 5/95에서 생성물 용리됨)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 교반하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 3-(1-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.09 g, 72% 수율)로서 수득하였다. 이 실험을 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.30 g, 1.03 mmol)으로 반복하여 3-(1-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.12 g)을 수득하고, 또 다시 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.10 g, 0.34 mmol)로 반복하여 3-(1-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.05 g)을 수득하였다. 3개의 배치를 합하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에서 교반하고, 고체를 여과하고, 건조시켜 3-(1-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.24 g)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00551
5.166 3-[4-(3-브로모-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00552
단계 1: tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 0.897 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (157 μL, 0.897 mmol), 및 K2CO3 (124 mg, 0.897 mmol)을 DMF (5 mL)로 슬러리로 만들었다. 10분 후, 1-브로모-3-브로모메틸-벤젠 (224 mg, 0.897 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 진공 하에 DMF를 제거하여 잔류물을 EtOAc와 0.2 N 수성 HCl 사이에 분배하였다. EtOAc 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 tert-부틸 에스테르 450 mg을 황갈색 오일로서 수득하였다. LCMS MH = 503, 505. 오일을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 tert-부틸 에스테르 (450 mg)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (LCMS는 탈보호가 완결되었음을 나타냄). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 Et2O로 연화처리한 다음, 여과에 의해 수집하였다. 진공 하에 고체를 건조시켜 2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 400 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: DMF (5 mL) 중 2-[4-(3-브로모-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 (400 mg, 0.897 mmol, 이전 단계로부터의 이론적 수율을 가정함)의 용액에 CDI (145 mg, 0.897 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 21시간 후, 촉매적 DMAP를 첨가하고, 이어서 CDI의 또 다른 당량을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 추가로 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 조 생성물을 0.2 N 수성 HCl의 첨가에 의해 침전시켰다. 고체의 여과에 의해 수집하고, 충분량의 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물 150 mg을 수득하였다. 조 생성물을 DMF 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-[4-(3-브로모-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (80 mg, 단계 1 및 단계 2에 대한 합한 수율 21%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00553
5.167 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N,N-디메틸벤젠 술폰아미드
Figure 112012072807067-pct00554
단계 1: THF (10 mL) 중 4-(N,N-디메틸술파모일)벤조산 (1 g, 4.36 mmol)의 용액에 THF 중 보란 용액 (1M, 8.72 mL, 8.72 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물에 물 (1 mL)을 적가하여 켄칭한 다음, 물 30 mL를 첨가하였다. 혼합물을 과량의 탄산칼륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 4-(히드록시메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (700 mg, 75% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00555
단계 2: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (3 mmol/g, 0.69 g, 2.06 mmol)을 0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (300 mg, 1.03 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (416 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-(히드록시메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드 (443 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 에틸 아세테이트 (7 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 용매를 증발시키고, 조 물질을 이스코 (40 g 칼럼, 40분 동안 0% → 4% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(N,N-디메틸술파모일)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (340 mg, 68% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00556
단계 3: THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(N,N-디메틸술파모일)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (573 mg, 1.17 mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (131 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 t-부톡시드 (40 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반을 유지하였다. 반응물을 수성 HCl (1N, 2 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 물 (50 mL)을 적가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 조물질을 아세토니트릴 (10 mL)로 다시 슬러리로 만들어 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N,N-디메틸벤젠술폰아미드를 백색 고체 (260 mg, 48% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00557
5.168 3-[4-(3-아미노-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00558
에탄올 (10 mL) 중 3-(4-(3-니트로벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.759 mmol)의 슬러리에 물 (5 mL) 중 이아티온산나트륨 (661 mg, 3.79 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, 용액을 시린지 필터에 통과시키고, 여과물을 C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에 주입하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 60% 아세토니트릴, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-[4-(3-아미노-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 (10 mg, 3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00559
5.169 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00560
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-아세톡시-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.48 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL, 7.66 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 온도를 60℃로 올렸다. 3일 후, 물 (2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 80℃로 올리고, 혼합물을 또 다른 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 피페리딘 (1 mL)을 첨가하고, 교반을 실온에서 추가로 6시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 점성 오일을 EtOAc (200 mL)와 0.2 N HCl (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 조 생성물 1.16 g을 회백색 발포체로서 수득하였다. 이 발포체의 정제를 SiO2 플래쉬 칼럼 (콤비플래쉬, 40 g SiO2 사전 패킹된 칼럼, EtOAc/헥산 구배) 상에서 수행하여 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체 (740 mg, 63% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00561
단계 2: DMF (5 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.748 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μl, 0.748 mmol), 및 Cs2CO3 (244 mg, 0.748 mmol)의 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 4-클로로메틸-1,2-디플루오로-벤젠 (122 mg, 0.748 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 조 4-카르바모일-4-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르를 황갈색 고체 (344 mg)로서 수득하였다. 이 고체를 건조 THF (5 mL)에 녹이고, 고체 KOtBu (84 mg, 0.747 mmol)를 교반하면서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 다음, 반응물을 1N 수성 HCl (15 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 물로 추가로 희석하고, 고체를 여과에 의해 수직하고, 추가의 물로 세척하고, 필터 깔때기로 흡인 건조시켰다. 고체를 최소량의 DMF 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-[4-(3,4-디플루오로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 (140 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00562
5.170 3-(4-(4-에틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00563
0℃로 냉각시킨 THF (20 mL) 중 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (0.75 g, 2.26 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.30 g, 1.03 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.45 ml, 2.26 mmol)를 적가하였다. 이어서, 4-에틸벤질 알콜 (0.16 mL, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이스코 플래쉬 (40 g 칼럼, 20분 동안 EtOAc/헥산 50/50 → 100/0 구배, 100/0에서 생성물 용리됨)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 메틸 5-아미노-4-(4-(4-에틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 점착성의 투명한 고체 (0.20 g, 48% 수율)로서 수득하였다. THF (10 mL) 중에서 교반하고 0℃로 냉각시킨 고체에 KOtBu (0.05 g, 0.46 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 이것을 중탄산나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 농축시켜 3-(4-(4-에틸벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.12 g, 69% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00564
5.171 3-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00565
단계 1: DMF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 tert-부틸 에스테르 (1.5 g, 4.49 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (784 μl, 4.49 mmol), 및 K2CO3 (620 mg, 4.49 mmol)의 슬러리를 실온에서 5분 동안 교반하고, 이어서 (4-클로로메틸-페닐)-메탄올 (902 mg, 4.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 피페리딘 (800 μl)을 혼합물에 첨가하여 소모되지 않은 (4-클로로메틸-페닐)-메탄올을 제거하였다. 혼합물을 70℃에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 수성의 pH를 1N HCl을 사용하여 4로 조정하고, 상을 분리 깔때기로 분할하였다. 수성 층을 NaCl로 포화시키고, 추가의 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 황갈색 오일 3.5 g을 수득하였다. 이 오일의 일부 (2.1 g)를 SiO2 플래쉬 칼럼 (콤비플래쉬, 80 g SiO2 사전 패킹된 칼럼, MeOH/디클로로메탄 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-2-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르를 백색 발포체 (1.1 g, 90% 수율, 정제된 일부를 기준으로 함)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00566
단계 2: KOtBu (1.1 mL, 1.1 mmol, THF 중 1M)를 시린지를 통해 TNF (20 mL) 중 4-카르바모일-2-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.1 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 또 다른 KOtBu 100 μl을 첨가하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 1N 수성 HCl 용액 (10 mL)으로 옮김으로써 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (150 mL) 및 1N NaHCO3 (35 mL)으로 희석하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 회전증발기로 농축시켜 조 생성물을 고체 (300 mg)로서 수득하였다. 고체의 일부 (~127 mg)를 최소량의 DMF 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼 상에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 60% 아세토니트릴, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류하는 물을 동결건조시켜 3-[4-(4-히드록시메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (115 mg, 55% 수율, 정제된 일부를 기준으로 함)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00567
5.172 3-[4-(4-디에틸아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 포름산 염
Figure 112012072807067-pct00568
DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.50 g, 1.72 mmol)의 교반 용액에 DMF (3 mL) 중 탄산칼륨 (0.24 g, 1.72 mmol) 및 (4-브로모메틸-벤질)-디에틸-아민 (0.88 g, 2.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[4-(4-디에틸아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 포름산 염을 회백색 고체 (0.15 g, 20% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00569
5.173 3-[4-(4-에틸아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00570
에틸 아민 (4.24 mL, 8.48 mmol, THF 중 2.0 M)을 아세토니트릴 (15 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.73 g, 1.70 mmol)의 교반 용액에 실온에서 밤새 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, DMF (10 mL)로 스와핑하였다. 용액에 탄산칼륨 (0.23 g, 1.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 에테르 (5 mL) 중 2M HCl 중에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중에서 2시간 동안 교반하고, 다시 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 3-[4-(4-에틸아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.126 g, 29% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00571
5.174 3-(4-(4-((클로로아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2.6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00572
단계 1: 0℃로 냉각시킨 THF (20 mL) 중 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (0.93 g, 3.54 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.47 g, 1.61 mmol)의 혼합물에 DIAD (0.70 ml, 3.54 mmol)를 적가하였다. 이어서, 4-히드록시메틸-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.46 g, 1.93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이스코 플래쉬 (40 g 칼럼, 30분 동안 EtOAc/헥산 50/50 → 100/0 구배, 80/20에서 생성물 용리됨)에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고, 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 점착성의 투명한 고체 (0.34 g, 41% 수율)로서 수득하였다. THF (15 mL) 중에서 교반하고 0℃로 냉각시킨 고체에 KOtBu (0.07 g, 0.65 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 이것을 중탄산나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)의 포화 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 농축시켜 tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질카르바메이트를 밝은 분홍색 고체 (0.25 g, 81% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00573
단계 2: THF (40 mL) 중 tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질카르바메이트 (0.10 g, 0.2 mmol)의 용액에 HCl 기체를 15분 동안 버블링하였다. 이어서, 용매를 증발시켰다. 물 (10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 이것을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에테르 중에서 밤새 교반하였다. 이어서 고체를 여과하고, 오븐 중 40℃에서 건조시켜 3-(4-(4-((클로로아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2.6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.08 g, 94% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00574
5.175 3-(4-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트
Figure 112012072807067-pct00575
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.529 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄아민 (0.068 ml, 0.793 mmol) 및 DIEA (0.138 ml, 0.793 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 추가의 2-메톡시에탄아민 (150 μl)을 첨가하였다. 온도를 60℃로 올리고, 혼합물을 또 다른 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발기를 사용하여 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 백색 발포체 (295 mg, 이론적 수율을 가정함)로서 수득하였다. LCMS MH = 512. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.528 mmol, 이전 단계로부터의 이론적 수율을 가정함)를 건조 THF (5 mL)에 녹였다. 실온에서 교반 현탁액에 KOtBu (0.581 ml, 0.581 mmol, THF 중 1.0 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 추가의 KOtBu (176 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 추가의 KOtBu (176 μL)로 처리하였다. 6시간 후, KOtBu의 최종 부분을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조 상 MeCN 중 포름산의 2M 용액으로 옮김으로써 켄칭하였다. 혼합물을 회전증발기를 사용하여 진공 하에 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 최소량의 DMF 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 30% MeCN, 12 분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류하는 물을 동결건조시켜 3-(4-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트를 백색 고체 (80 mg, 35% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00576
5.176 3-(4-{4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00577
N-메틸아닐린 (0.55 ml, 5.00 mmol)을 DMF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.72 g, 1.67 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물에 탄산칼륨 (0.23 g, 1.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (CH2Cl2/EtOAc 구배, CH2Cl2 중 EtOAc 50% → 5%)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[(메틸-페닐-아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.29 g, 37% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00578
5.177 3-(4-(4-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00579
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (250 mg, 0.529 mmol)의 용액에 비스(2-메톡시에틸)아민 (106 mg, 0.793 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.138 ml, 0.793 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 회전증발기를 사용하여 진공 하에 농축시키고, 추가로 진공 오븐에서 밤새에서 건조시켜 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 호박색 오일 (320 mg)로서 수득하였다. 오일을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.528 mmol, 이전 단계로부터의 이론적 수율을 가정함)를 건조 THF (5 mL)에 녹였다. 실온에서 교반 현탁액에, KOtBu (0.581 ml, 0.581 mmol, THF 중 1.0 M)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 추가의 KOtBu (200 μL, 0.2 mmol)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. KOtBu의 또 다른 부분 (400 μL, 0.4 mmol)을 첨가하였다 (총 1.18 mmol의 KOtBu가 사용됨). 약 15분 후, LCMS는 고리화가 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 포름산 (500 μL)으로 켄칭하고, 회전증발기를 사용하여 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였으며, 이것을 H2O 및 DMF (2 mL/6 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터 (0.2 μ폴리프로필렌) 상에서 여과하였다. 여과물을 C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 30% MeCN, 12 분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류하는 물을 동결건조시켜 3-(4-(4-((비스(2-메톡시에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (110 mg, 단계 1 및 단계 2에 대한 수율 42%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00580
5.178 tert-부틸 3-(디에틸아미노)프로필(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)카르바메이트
Figure 112012072807067-pct00581
단계 1: 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (부피: 30 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 2.321 mmol)로 무색 용액을 수득하였다. N1,N1-디에틸프로판-1,3-디아민 (0.907 g, 6.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 오일을 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계 2: CH2Cl2 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.218 g, 2.32 mmol)의 용액 (30 mL)에 BOC2O (2.70 ml, 11.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부톡시카르보닐(3-(디에틸아미노)프로필)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 투명한 오일 (500 mg, 35%)로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부톡시카르보닐(3-(디에틸아미노)프로필)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 0.80 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 칼륨 tert-부톡시드 (0.090 g, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 1N HCl (2 mL)에 이어서 포화 NaHCO3 (15 mL) 및 EtOAc (30 mL)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 혼합물을 추출하고, 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하고 CH2Cl2/MeOH로 용리시켜 tert-부틸 3-(디에틸아미노)프로필(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)카르바메이트를 백색 고체 (0.23 g, 49%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00582
5.179 [{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00583
단계 1: 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.18 g, 2.75 mmol)의 교반 무색 용액에 2-모르폴리노에탄아민 (1.08 ml, 8.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 즉시 밝은 녹색 용액으로 변하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 증발시켜 밝은 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 특성화하지 않고, 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.442 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.80 g, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 제한 SM의 중량을 1.44 g으로 가정하였으며, 이는 이전 단계의 이론적 수율이었다. 오일을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[4-(4-{[tert-부톡시카르보닐메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 유성 고체 (0.88 g, 두 단계에 걸쳐 51%)로서 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부톡시카르보닐(2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.36 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.07 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (2 mL)로 켄칭하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨으로 중화시켜 (pH = 7까지) 탁한 혼합물을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 [{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 발포성 백색 고체 (0.21 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00584
5.180 N-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-포름아미드
Figure 112012072807067-pct00585
단계 1: 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.18 g, 2.75 mmol)의 교반 무색 용액에 2-모르폴리노에탄아민 (1.08 ml, 8.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 즉시 밝은 녹색 용액으로 변하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 증발시켜 밝은 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 특성화하지 않고 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.442 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.80 g, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 제한 SM의 중량을 1.44 g로 가정하였으며, 이는 이전 단계의 이론적 수율이었다. 오일을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[4-(4-{[tert-부톡시카르보닐메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 유성 고체 (0.88 g, 두 단계에 걸친 수율 51%)로서 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부톡시카르보닐(2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.36 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.07 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (2 mL)로 켄칭하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨으로 중화시켜 (pH = 7까지 4 ml) 탁한 혼합물을 수득하였으며, 이것을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 [{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 발포성 고체 (0.213 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00586
단계 5: 디클로로메탄 (5 ml) 중 tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 (0.42 g, 0.71 mmol)의 교반 용액에 2M HCl/에테르 (4 ml)를 첨가하였다. 백색 침전물이 거의 즉시 형성되었다. 현탁액을 밤새 교반하고, 여과하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 투명한 오일 (0.22 g, 58% 수율)을 수득하였다. 이것은 목적 생성물 (16%, H NMR에 의함) 및 포름산을 갖는 벤질 NH 상 아미드 (84%, H NMR에 의함)의 혼합물인 것으로 밝혀졌다.
단계 6: 실온에서 디클로로메탄 (3 ml) 중 3-(4-(4-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.04 g, 0.08 mmol)의 교반 혼합물에 에틸 포르메이트 (6.04 μl, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반하고, 에틸 포르메이트 0.12 ml를 첨가하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 여기에 디에틸 에테르 (5 mL)를 첨가하고, 교반하고, 다시 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 (2 mL) 중에서 교반하고, 증발시켰다. 이것을 2회 더 반복하였다 (EtOAc 2 mL 첨가에 이어서 증발). 생성된 백색 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 N-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-포름아미드를 백색 고체 (0.16 g, 79% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00587
5.181 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00588
단계 1: 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (655 mg, 3.47 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 중 N-메틸-2-모르폴리노에탄아민 (500 mg, 3.47 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성 포화 30 mL)을 첨가하였다. 용액을 EtOAc (40 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 4-클로로메틸-N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드를 담갈색 오일 (1.0 g, 97% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00589
단계 2: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 1.369 mmol), 4-(클로로메틸)-N-메틸-N-(2-모르폴리노 에틸)벤즈아미드 (406 mg, 1.369 mmol) 및 K2CO3 (189 mg, 1.369 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.239 ml, 1.369 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 50℃에서 24시간 동안 가열한 후, 여기에 K2CO3 (100 mg, 0.82 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (100 mg, 0.34 mmol)를 사용하는 반응의 또 다른 배치와 합한 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸) 벤즈아미드를 백색 고체 (135 mg, 15% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00590
5.182 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00591
단계 1: 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (1.474 g, 7.80 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 (1 g, 7.80 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 20분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, NaHCO3 (수성 포화 30 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 4-클로로메틸-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아미드를 담갈색 고체 (2.46 g, 109% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00592
단계 2: K2CO3 (284 mg, 2.053 mmol)을 DMF (12 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 2.053 mmol) 및 4-(클로로메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드 (576 mg, 2.053 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.359 ml, 2.053 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물 현탁액을 실온에서 2일 동안 교반하고, 50℃에서 1일 동안 가열한 후, K2CO3 (120 mg, 0.87 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 HCl (1N, 8 mL)에 의해 PH = 3으로 산성화시켰다. 투명한 용액에 NaHCO3 (aq, 포화, 8 mL)을 pH = 8까지 첨가한 후, 여기에 디클로로메탄 (40 mL) 및 염수(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수성 층을 디클로로메탄 (30 mLx2)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 (220 mg)를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (2 mL) 중에 용해시키고, EtOAC (10 mL) 중에서 침전시켰다. 고체를 여과하고, 건조시켜 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아미드를 백색 고체 (205 mg, 19.8% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00593
5.183 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00594
단계 1: 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (1.311 g, 6.93 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중 3-모르폴리노프로판-1-아민 (1 g, 6.93 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 반응물 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 용액을 NaHCO3 (수성 포화, 40 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 4-클로로메틸-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드를 밝은 적색 투명한 액체 (2.23 g, 117% 조 수율)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00595
단계 2: DIPEA (0.359 ml, 2.053 mmol)를 DMF (12 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 2.053 mmol), 4-(클로로메틸)-N-(3-모르폴리노프로필)벤즈아미드 (640 mg, 2.155 mmol) 및 K2CO3 (284 mg, 2.053 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 8시간 동안, 및 실온에서 2일 동안 반응시킨 후, 여기에 K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 9시간 동안 가열한 후, 반응 진행이 정지되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 생성된 용액을 염수 (15 mL)로 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (25 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명한 고체 (480 mg)를 수득하였으며, 이를 EtOAC (15 mL)로 연화처리하고, 여과하여 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아미드를 백색 고체 (426 mg, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00596
5.184 3-{4-[4-(이소프로필아미노-메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00597
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.160 mmol)의 아세토니트릴 용액에 프로판-2-아민 (0.593 ml, 6.96 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 생성된 오일을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((이소프로필아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.45 g, 0.992 mmol)의 THF 현탁액에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.223 g, 1.984 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 1N HCl 2 mL에 이어서 포화 NaHCO3 10 mL 및 CH2Cl2 20 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 추출하고, 분리하였다. 유기 층을 회전 증발기로 농축시키고, 생성된 오일을 에테르 (20 mL)와 함께 교반하여 3-{4-[4-(이소프로필아미노메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 황색 고체 (150 mg, 31%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00598
5.185 3-[4-(4-시클로헥실아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00599
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.160 mmol)의 아세토니트릴 용액 (10 mL)에 시클로헥산아민 (0.798 ml, 6.96 mmol)을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((시클로헥실아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.4 g, 0.810 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.136 g, 1.216 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl 2 mL에 이어서 포화 NaHCO3 10 mL 및 CH2Cl2 20 mL를 첨가하였다. 혼합물를 추출하고, 분리하였다. 유기 층을 회전 증발기로 농축시키고, 생성된 고체를 에테르 (20 mL)와 함께 교반하여 3-[4-(4-시클로헥실아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (250 mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00600
5.186 3-(4-(4-((메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00601
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.160 mmol)의 아세토니트릴 용액 (10 mL)에 N-메틸-2-모르폴리노에탄아민 (0.201 g, 1.392 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.243 ml, 1.392 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (30 mL) 및 물 (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 회전 증발기로 농축시켜 4-카르바모일-4-[4-(4-{[메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 발포성 고체로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 1.114 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 칼륨 tert-부톡시드 (0.150 g, 1.337 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl (2 mL)에 이어서 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 CH2Cl2 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 발포성 고체를 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-(4-(4-((메틸(2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.34 g, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00602
5.187 3-(4-{4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 비스 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00603
단계 1: 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.18 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 2-모르폴리노에탄아민 (1.08 ml, 8.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물이 즉시 밝은 녹색 용액으로 변하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시켜 밝은 녹색 오일을 수득하였으며, 이를 추가로 특성화하지 않고 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((2-모르폴리노에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.44 g, 2.75 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.80 g, 8.25 mmol)를 첨가하였다. 제한 SM의 중량을 1.44 g으로 가정하였으며, 이것은 이전 단계의 이론적 수율이었다. 오일을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-[4-(4-{[tert-부톡시카르보닐메틸-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 유성 고체 (0.88 g, 두 단계에 걸친 수율 51%)로서 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부톡시카르보닐(2-모르폴리노에틸)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.36 g, 0.58 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.07 g, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (2 mL)로 켄칭하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 4 ml)으로 중화시켜 탁한 혼합물을 수득하였으며, 이것을 에틸 아세테이트 (2x20 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 [{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-(2-모르폴린-4-일-에틸)-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르를 발포성 고체 (0.21 g, 62% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00604
단계 4: 디클로로메탄 (3 ml) 중 tert-부틸 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질(2-모르폴리노에틸)카르바메이트 (0.27 g, 0.45 mmol)의 교반 용액에 2M HCl/에테르 (2.5 ml)를 첨가하였다. 백색 침전물이 거의 즉시 형성되었다. 이것을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하여 3-(4-{4-[(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 2 히드로클로라이드를 황색 고체 (176 mg, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00605
5.188 3-(4-{4-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00606
단계 1: 실온에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.52 g, 1.21 mmol)의 교반 용액에 2-아미노에탄올 (0.15 ml, 2.41 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.60 ml, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 가열하고, 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (40 mL)와 혼합하고, 물 (3x20 mL)로 세척하고, 증발시켜 투명한 오일 (0.61 g, 111% 조 수율)을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 빙조 중 THF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((2-히드록시에틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.61 g, 1.34 mmol)의 교반 혼합물에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.65 g, 4.91 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (~3 mL)로 신속하게 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 6 ml)으로 중화시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켜 회백색 발포성 고체 (0.31 g, 54% 수율)를 수득하였다. 이것을 물 (15 mL) 중에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (4x20 mL)로 추출하였다. 수성 상을 신속하게 아세톤/드라이 아이스 혼합물로 동결시키고, 밤새 동결건조시켰다. 동결건조 후 백색 솜털모양의 고체의 중량은 83 mg이었다. 이것을 메틸렌 클로라이드 (2 mL, 부분적으로 용해됨)와 혼합하고, 2M HCl/에테르 (1.2 mL, 6 당량)를 첨가하고, 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 헹구었다. 여과된 회백색 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 3-(4-{4-[(2-히드록시-에틸아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (57 mg, 두 단계에 걸친 수율 10%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00607
5.189 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N-(2-히드록시-2메틸프로필)벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00608
DMF (10 mL) 중 4-(클로로메틸)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 (0.73 g, 3.02 mmol) 및 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.839 g, 2.87 mmol)의 용액에 실온에서 DIEA (0.527 ml, 3.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 40℃로 가열하였다. 혼합물에 K2CO3 (0.417 g, 3.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 35℃로 1일 동안 가열하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (15 mL)로 세척하였다. 여과물을 HCOOH (2 mL)로 산성화시켰다. 용액을 정제용 HPLC, (엑스브릿지 C18, 10 μm, 50 x 250 mm, 143 mL/min, 240 nM, 2/98/2 분, 30분 동안 95/5 아세토니트릴 0.1%FA / H2O 0.1% 포름산으로의 구배)에 의해 정제하여 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드를 백색 고체 (0.18 g, 12.8% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00609
5.190 3-(4-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00610
단계 1: 실온에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.00 g, 2.32 mmol)의 교반 무색 용액에 디이소프로필아민 (2.95 ml, 20.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완결될 수 없었으며, 혼합물을 DMF로의 용매 스와프에 의해 어떠한 정제도 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: DMF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((디이소프로필아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.15 g, 2.32 mmol) 및 탄산칼륨 (0.32 g, 2.32 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 현탁액을 여과하고, DMF로 헹구어 갈색 여과물 및 회백색 고체를 수득하였다. 여과물을 오일로 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (38 mg, 7% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00611
5.191 3-(1-옥소-4-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)- 메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00612
단계 1: THF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.16 mmol)의 용액에 실온에서 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.29 g, 2.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 물 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 황색 발포성 고체 (0.50 g, 87% 수율)를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (30분 동안 1% → 10% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-(1-옥소-4-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.40 g, 70% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 빙조 중 THF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.40 g, 0.81 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.10 g, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 1N HCl (2 ml)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 3 mL)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)와 함께 교반하고, 분리하였다. 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 회백색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (30분 동안 1% → 10% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-{4-[(테트라히드로-피란-4-일아미노)-메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (80.8 mg, 22% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00613
5.192 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00614
단계 1: 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 (411 mg, 2.89 mmol)을 시린지를 통해 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (546 mg, 2.89 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가한 후, 용액을 실온에서 20분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물에 NaHCO3 (수성 포화, 20 mL)을 첨가하였다. 투명한 용액을 EtOAc (3 x 25 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-클로로메틸-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드를 담갈색 오일 (700 mg, 82%)로서 수득하였다. 화합물을 그대로 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00615
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (694 mg, 2.374 mmol), 4-(클로로메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아미드 (700 mg, 2.374 mmol) 및 K2CO3 (328 mg, 2.374 mmol)의 혼합물에 DMF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, K2CO3 (150 mg, 1.08mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N, 수성 8 mL)에 의해 산성화시키고, 이어서 NaHCO3 (수성 포화 8 mL) 및 염수 (10 mL)를 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 35 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (1 mL) 및 에테르 (15 mL)로 연화처리하여 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아미드를 백색 고체 (84 mg, 6.8% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00616
5.193 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질아미노}-2-메틸-프로피온산
Figure 112012072807067-pct00617
단계 1: 4-(4-{4-[(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소 -1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르
실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.262 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 히드로클로라이드 (272 mg, 1.389 mmol) 및 DIPEA (0.551 ml, 3.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 5일 동안 교반하고, EtOAc(50 mL), NaHCO3 (aq, 포화, 5 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-{4-[(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸-에틸아미노)-메틸]-벤질옥시}-1-옥소 -1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 점착성 고체(470 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00618
단계 2: 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질아미노}-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 테트라히드로푸란 (부피: 10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((1-tert-부톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (470 mg, 0.849 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (95 mg, 0.849 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고, HCl (1N, aq, 3 mL)에 이어서 NaHCO3 (aq, 포화, 3 mL) 및 염수 (15 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질아미노}-2-메틸-프로피온산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (460 mg, 104% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일 옥시메틸]-벤질아미노}-2-메틸-프로피온산
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 2-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질아미노)-2-메틸프로파노에이트 (360 mg, 0.690 mmol)의 현탁액에 에테르 중 염화수소, 2M (8 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 5일 동안 교반한 후, 이것을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용HPLC에 의해 정제하여 2-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질아미노}-2-메틸-프로피온산을 백색 고체 (125 mg, 39%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00619
5.194 3-(4-(4-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트
Figure 112012072807067-pct00620
(3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 0.338 mmol))을 MeCN (5 mL)으로 슬러리로 만들었다. N-메틸테트라히드로-2H-피란-4-아민 (136 mg, 1.184 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 ~15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 1N NaHCO3 (30 mL)으로 희석하였다. 탁한 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 나머지 잔류물을 물 (100 mL) 및 Et2O (~100 mL)로 연화처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 필터 깔때기 상에서 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐에 40℃에서 밤새 두어 백색 고체 125 mg을 수득하였다. 고체를 DMF/1 N HCl (12 mL / 1 mL) 중에 용해시키고, C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 50% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-(4-((메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 포르메이트를 백색 고체 (25 mg, 15% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00621
5.195 3-{4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00622
단계 1: 4-{4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.611 g, 1.285 mmol)의 교반 용액에 2-메틸프로판-2-아민 (0.406 ml, 3.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 물 (20 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (30 ml) 중에서 교반하였다. 생성된 백색 현탁액을 여과하여 4-{4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (0.523 g, 87% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00623
이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-{4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조에 들은 THF (20 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((tert-부틸아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.069 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.240 g, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (3 mL)을 포화 중탄산나트륨 (6 ml)으로 pH=7로 중화하였다. 에틸 아세테이트 (50 ml)를 혼합물에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (10 ml)로 세척하고, 증발시켜 백색 발포성 고체 (0.38 g)를 수득하였다. 이것을 에테르 (20 ml) 중에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 3-{4-[4-(tert-부틸아미노-메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.279 g, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00624
5.196 3-{1-옥소-4-[4-(피페라진-1-카르보닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00625
단계 1: 실온에서 MeCN (30 mL) 중 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (1.890 g, 10 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.9 g, 10.20 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.1 ml, 10.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체가 형성되는 동안 -20℃에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 동일 부피의 물 (약 30 mL)로 희석하고, 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 또 다른 양의 물 (약 20 mL)로 세척하였다. 필터 상에 남아있는 고체를 진공 오븐 하에 건조시켜 백색 고체 (1.93 g)를 수득하였다. 고체의 제2 수확물이 합한 여과물/세척액에서 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 4-(4-클로로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (917 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. LCMS 분석은 제2 수확물이 보다 높은 순도임을 나타내었으며, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00626
단계 2: DMF (5.01 mL) 중 메틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.400 g, 1.369 mmol)의 용액에 DIEA (0.239 ml, 1.369 mmol), 및 탄산칼륨 (0.189 g, 1.369 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 약 5분 동안 교반한 후, 4-(4-클로로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.455 g, 1.342 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 약 17시간 후, 혼합물을 50℃ 3시간 동안에 이어서 60℃로 22시간 동안 가온하였다. 혼합물을 80℃로 약 24시간 동안 추가로 가열하였다. 조 혼합물을 H2O (50 mL) 중 AcOH의 10% 용액을 포함하는 비커로 옮겼다. 옮기는 즉시 백색 고체가 형성되었다. 슬러리를 격렬하게 교반하고, 5분 동안 초음파처리한 후, 중간 공극 소결 필터 깔때기 상에서 여과하였다. 고체를 충분량의 물 (전체 여과물 부피 약 220 mL)로 세척하고, 흡인 건조시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (80 gm 이스코 칼럼, DCM 구배 중 MeCN을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일-옥시메틸]-벤조일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (350 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. LCMS: MH = 563. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: DCM (3 mL) 중 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일-옥시메틸]-벤조일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 (350 mg, 0.622 mmol)의 교반 용액에, HCl (2 mL, 4.00 mmol, Et2O 중 2N)을 첨가하였다. 혼합물은 상당한 고체가 형성되면서 점점 탁해졌다. 농후한 슬러리를 잠시 초음파처리하고, 이어서 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 슬러리를 Et2O (~40 mL)로 희석한 다음, 여과하였다. 수집된 백색 고체를 흡인 건조시킨 다음, 필터 깔때기 상에서 EtOAc (50 mL)에 이어서 MeCN (~50 mL)으로 세척하였다. 나머지 고체를 필터 깔때기 상에서 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐에서 건조시켜 3-{1-옥소-4-[4-(피페라진-1-카르보닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (300 mg, 97% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00627
5.197 3-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00628
단계 1: 4-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-모르폴린
0℃에서 에테르 (5 mL) 중 모르폴린 (0.30 ml, 3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (0.53 ml, 3.8 mmol)의 교반 용액에 에테르 (5 mL) 중 4-(브로모메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.928 g, 3.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17.5시간 동안 교반한 후, 이것을 아세토니트릴 (80 mL) 및 EtOAC (20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-모르폴린을 백색 고체 (800 mg, 73%)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00629
단계 2: 4-카르바모일-4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (350 mg, 1.2 mmol), 4-(4-(브로모메틸)페닐술포닐)모르폴린 (498 mg, 1.6 mmol) 및 K2CO3 (165 mg, 1.2 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중에 실온에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하고, K2CO3 (15 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (2X20 mL)으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (560 mg, 88% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00630
단계 3: 3-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(모르폴리노술포닐)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (560 mg, 1.1 mmol)의 교반 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (130 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 칼륨 tert-부톡시드 (30 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, MeOH (20 mL)를 첨가하고, 이어서 HCl (aq, 1N, 5 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 염수 (15 mL) 및 EtOAc (25 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체가 침전되기 시작할 때까지 여과물을 농축시켰다. 혼합물을 여과하고, 고체를 MeOH (5 mL), DCM (15 mL) 및 EtOAc (15 mL)의 혼합 용매 중에서 교반에 의해 정제하여 3-{4-[4-(모르폴린-4-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (209 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00631
5.198 3-{4-[4-(4-이소프로필-피페리딘-1-술포닐)-벤질옥시]- 1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00632
단계 1: 1-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-4-이소프로필-피페리딘
0℃에서 에테르 (5 mL) 중 4-이소프로필피페리딘 (0.22 g, 1.7 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.26 ml, 1.9 mmol)의 교반 용액에 에테르 (5 mL) 중 4-(브로모메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.466 g, 1.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-4-이소프로필-피페리딘을 백색 고체 (580 mg, 93% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00633
단계 2: 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-이소프로필-피페리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (360 mg, 1.2 mmol), 1-(4-(브로모메틸)페닐술포닐)-4-이소프로필피페리딘 (577 mg, 1.6 mmol) 및 탄산칼륨 (187 mg, 1.4 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 실온에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하고, K2CO3 (30 mg, 0.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물에 EtOAc (60 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-이소프로필-피페리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (700 mg, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00634
단계 3: 3-{4-[4-(4-이소프로필-피페리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(4-이소프로필피페리딘-1-일술포닐)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (700 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (151 mg, 1.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, HCl (1N, aq, 3 mL)을 첨가하였다. 혼합물에 NaHCO3 (포화 aq, 15 mL)을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 백색 고체를 EtOAc (10 mL) 및 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 교반에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-이소프로필-피페리딘-1-술포닐)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (386 mg, 58% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00635
5.199 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-술포닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00636
단계 1: 1-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-4-페닐-피페라진
0℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 1-페닐피페라진 (0.51 g, 3.14 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.482 ml, 3.46 mmol)의 교반 용액에 에테르 (5 mL) 중 4-(브로모메틸)벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.847 g, 3.14 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴 (30 mL) 및 EtOAC (100 mL)를 첨가하고, 이어서 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 여과물을 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 백색 고체와 합한 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 1-(4-브로모메틸-벤젠술포닐)-4-페닐-피페라진을 백색 고체 (760 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00637
단계 2: 4-카르바모일-4-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-술포닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르
메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (360 mg, 1.2 mmol), 1-(4-(브로모메틸)페닐술포닐)-4-페닐피페라진 (584 mg, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨 (204 mg, 1.5 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL) 중에서 실온에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하고, K2CO3 (15 mg, 0.1 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 여기에 EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-술포닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 고체 (730 mg, 98% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00638
단계 3: 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-술포닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(4-페닐피페라진-1-일술포닐)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (730 mg, 1.2 mmol)의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (127 mg, 1.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 여기에 HCl (1N, aq, 3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 DCM (50 mL) 및 NaHCO3 (포화 aq, 15 mL)을 첨가하였다. 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 고체와 합한 잔류물을 THF (3 mL) 및 DCM (25 mL)의 혼합된 용매 중에서 교반에 의해 정제하고, DMF (5 mL) 중에서 80℃에서 연화처리하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-술포닐)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (256 mg, 37% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00639
5.200 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00640
3-아미노피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (0.915 g, 5.56 mmol)를 건조 피리딘 (15 mL) 중 3-(4-(히드록시메틸)벤질옥시)프탈산 (1.4 g, 4.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 118℃로 16시간 동안 가열하였다. 암색 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 1N HCl (~25 mL)의 느린 첨가로 산성화시켰다. 혼합물을 추가로 물 (~170 mL)로 희석하고, 이어서 ~30분 동안 초음파처리하여 고체 응집물을 부수는 것을 도왔다. 생성된 암색 슬러리를 중간 공극 소결 깔때기 상에서 여과하고, 암색 고체를 추가의 물 (70 mL)로 세척하였다. 케이크를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 60℃에서 2.5시간 동안 두어 암청색 고체 1.6 g을 수득하였다. 고체를 DCM, MeCN, 및 MeOH (각각 ~100 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 탈색 목탄으로 처리하였다. 혼합물을 빙빙 돌려주고, 이어서 여과지를 사용하여 중력-여과하였다. 여과물/세척액 (암색 호박색)을 다시 한번 탈색 목탄으로 처리하고, 이어서 셀라이트의 층 상에서 여과하였다. 투명한 여과물을 진공 하에 농축 건조시켜 고체를 수득하였으며, 이것을 물로 연화처리하고, 흡인 하에 여과하였다. 케이크를 추가의 물 (~100 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에 60℃에서 4시간 동안 두어 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체 (1.2 gm, 68% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00641
5.201 3-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00642
DMF (2 mL) 중 3-(1-옥소-4-(4-(피페라진-1-카르보닐)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (100 mg, 0.200 mmol)의 교반 현탁액에 1N 수성 중탄산나트륨 (0.441 mL, 0.441 mmol)을 첨가하고, 이어서 아이오도메탄 (0.014 mL, 0.220 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 약 24시간 후, 추가의 아이오도메탄 5 μl을 충전하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 1N 수성 NaHCO3 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 물 (40 mL) 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 30% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 1N HCl (4 mL)로 처리하였다. 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 Et2O 중 2N HCl (0.5 mL)로 처리하였다. 휘발성 물질을 다시 농축 건조 시키고, 나머지 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 3-(4-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 회백색 고체 (41 mg, 39%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00643
5.202 3-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00644
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.392 mmol)의 교반 용액에 1-(피페라진-1-일)에타논 (178 mg, 1.392 mmol) 및 DIPEA (0.608 mL, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안, 40℃에서 2.5시간 동안, 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 진행을 정지시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 4-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (840 mg, 115% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00645
단계 2: KOtBu (156 mg, 1.393 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 4-(4-(4-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (728 mg, 1.393 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, KOtBu (30 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, HCl (1N 수성 4 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (30 mL)로 연화처리하고, 여과하여 3-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (500 mg, 67.5% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00646
5.203 3-{4-[4-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00647
단계 1: 실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.392 mmol)의 교반 용액에 시클로프로필(피페라진-1-일)메타논 (0.257 ml, 1.810 mmol) 및 DIPEA (0.608 ml, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 밝은 녹색 용액을 실온에서 3일 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-시클로 프로판카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (900 mg, 118% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00648
단계 2: KOtBu (203 mg, 1.810 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 5-4-카르바모일-4-{4-[4-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 (764 mg, 1.392 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응물을 디클로로메탄 (60 mL)으로 희석하고, 0℃에서 HCl (1N, aq, 3 mL)로 pH = 2로 켄칭하였다. 혼합물에 NaHCO3 (수성 포화, 10 mL) 및 염수 (15 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 여과하여 3-{4-[4-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (578 mg, 80% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00649
5.204 3-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00650
단계 1: N2 분위기 하에 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.392 mmol) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (233 mg, 1.671 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.608 ml, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, K2CO3 (192 mg, 1.392 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol) 및 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (35 mg, 0.25 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 밝은 녹색의 농후한 오일 (760 mg, 110% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 그대로 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00651
단계 2: KOtBu (203 mg, 1.810 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 (693 mg, 1.392 mmol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, HCl (1N, aq, 4 mL)을 PH = 1까지 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3 (aq, 포화, 10 mL) 및 염수 (15 mL)의 혼합물로 추출하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 하에 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (215 mg, 33% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00652
5.205 3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00653
단계 1: N2 분위기 하에 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.160 mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (274 mg, 1.741 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (160 mg, 1.160 mmol) 및 DIPEA (0.507 ml, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 8시간 동안 교반시키고, 반응은 멈춰졌다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (630 mg, 105% 조 수율)로서 수득하였다. 생성물을 그대로 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00654
단계 2: 0℃에서 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 (630 mg, 1.222 mmol)의 교반 용액에 KOtBu (151 mg, 1.344 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하자, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, HCl (1N, 수성 3 mL)에 의해 pH = 2로 산성화시켰다. 혼합물을 NaHCO3의 혼합물 (수성 포화, 5 mL) 및 염수 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르 (50 mL) 중에서 교반하고, 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOAc (5 mL)로 연화처리하고, 여과하여 3-{4-[4-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (215 mg, 36%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00655
5.206 N-(1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-4-일)-아세트아미드
Figure 112012072807067-pct00656
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.160 mmol)의 교반 용액에 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 (215 mg, 1.509 mmol), N-에틸-N-이소프로필 프로판-2-아민 (0.405 ml, 2.321 mmol) 및 K2CO3 (160 mg, 1.160 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (70 mL)으로 희석하고, 염수 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 4-{4-[4-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 점착성 오일 (705 mg, 113% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 그대로 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00657
단계 2: KOtBu (130 mg, 1.160 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-{4-[4-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르 (622 mg, 1.16 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, KOtBu (60 mg, 0.46 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응이 10분 내에 완결되었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석하고, HCl (1N, 수성 4 mL)로 산성화하고, 이어서 NaHCO3 (포화, 수성 5 mL)로 중화시켰다. 혼합물을 염수 (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르 (30 mL)로 연화처리하였다. 혼합물을 여과하여 N-(1-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-4-일)-아세트아미드를 백색 고체 (293 mg, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00658
5.207 3-(4-(4-((2,6-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00659
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.052 mmol)의 CNCH3 용액에 시스-2,6-디메틸피페리딘 (0.354 ml, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((2,6-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 고체 (0.6 g, 112%)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 0℃에서 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((2,6-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.6 g, 1.182 mmol)의 THF 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.133 g, 1.182 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 용액 (2 mL)에 이어서 NaHCO3 (포화) 및 EtOAc (20 mL) 20 mL로 켄칭하였다. 추출 후, 유기 층을 물 20 mL에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켜 3-(4-(4-((2,6-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.33 g, 59%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00660
5.208 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00661
단계 1: 실온에서 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.60 g, 1.39 mmol)의 교반 용액에 4-페닐피페리딘 (0.27 g, 1.67 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.28 ml, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 가량 동안 교반하고, 증발시켜 오일 (1.20 g, 86% 조 수율)을 수득하였다.
단계 2: 빙조 중 THF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (0.77 g, 1.39 mmol)의 교반 용액에, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.31 g, 2.79 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (4 ml)로 신속하게 켄칭하고, 즉시 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 5.5 ml)으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (15 ml)로 세척하고, 담황색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (20분 동안 1% → 7% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.42 g, 58% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00662
5.209 3-{4-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00663
단계 1: 아세토니트릴 (50 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.50 g, 1.06 mmol)의 용액에 1-(시클로프로필메틸)피페라진 (0.35 ml, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 백색 발포성 고체 (0.83 g, 146% 조 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 빙조에 들은 THF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.57 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.29 g, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1N HCl (~3 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 6 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml)와 함께 교반한 다음, 유기 상을 염수 (15 ml)로 세척하고, 분리하고, 농축시켜 회백색 발포성 고체를 수득하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 (70분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)으로 정제하여 3-{4-[4-(4-시클로프로필메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 분말 (270 mg, 51% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00664
5.210 3-{4-[4-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00665
단계 1: 실온에서 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.55 g, 1.28 mmol)의 교반 용액에 4,4-디메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.23 g, 1.53 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.46 ml, 2.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 담황색 고체 (0.60 g, 92% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 빙조 중 THF (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.59 g, 1.16 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.33 g, 2.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (4 ml)로 신속하게 켄칭하고, 즉시 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 5.5 ml)으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (15 ml)로 세척하고, 회백색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (40분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4,4-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 미세한 백색 분말 (150 mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00666
5.211 3-(4-(4-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00667
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.64 g, 1.346 mmol)의 아세토니트릴 용액에 4-에틸피페리딘 (0.34 g, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 고체를 CH2Cl2 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (10 mL)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 회백색 발포성 고체 (0.67 g, 98%)로서 수득하였다. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.67 g, 1.320 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.148 g, 1.320 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 물 10 mL로 희석하고, 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 회전 증발기로 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 (10 mL) 중에 부분적으로 용해시키고, 에테르 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 여과하여 3-(4-(4-((4-에틸피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 고체 (250 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00668
5.212 3-(4-(4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00669
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.052 mmol)의 아세토니트릴 용액에 4-이소프로필피페리딘 (0.294 g, 2.314 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc (15 mL)에 녹이고, 물 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 오일로서 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.548 g, 1.05 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.12 g, 1.069 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 HCl (1N) 2 mL 및 NaHCO3 (포화) 5 mL에 이어서 EtOAc 20 mL 및 물 10 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 이스코 칼럼 상에서 정제하여 3-(4-(4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (65 mg, 13%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00670
5.213 3-{4-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00671
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 1.052 mmol)의 아세토니트릴 용액에 4-메톡시피페리딘 (0.133 g, 1.157 mmol) 및 DIPEA (0.276 ml, 1.578 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.536 g, 1.052 mmol)의 THF 용액에 0℃에서 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.236 g, 2.104 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 10 mL에 이어서 NaHCO3 (포화) 25 mL를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 황색빛 고체를 수득하였다. 고체를 에테르와 함께 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 3-{4-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.34 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00672
5.214 3-{4-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00673
단계 1: 아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (600 mg, 1.262 mmol)의 교반 용액에 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (199 mg, 1.262 mmol) 및 DIPEA (0.441 ml, 2.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 (30 mL) 중에 용해시키고, NaHCO3 (aq, 포화 15 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 농축시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (651 mg, 100% 조 수율)로서 수득하였다. 고체를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00674
단계 2: KOtBu (142 mg, 1.262 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-카르바모일-4-{4-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 (651 mg, 1.262 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이것을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 HCl (1N, 2 mL, 수성)을 사용하여 산성화시키고, NaHCO3 (포화 수성 2 mL)로 중화시키고, 이어서 염수 (8 mL) 및 디클로로메탄 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 40 mL)으로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 여과하여 3-{4-[4-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (540 mg, 77% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00675
5.215 3-(4-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00676
아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.455 g, 1.056 mmol)의 교반 용액에 1-(메틸술포닐)피페라진 (0.225 g, 1.373 mmol) 및 DIPEA (0.436 ml, 2.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 건조제의 여과 후, 용매를 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
칼륨 tert-부톡시드 (0.154 g, 1.373 mmol)를 THF (20 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.590 g, 1.056 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, HCl (1N 수성 4 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 X 30 mL)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄: 50/50의 혼합물 중에서 교반하였다. 여과물을 이스코 플래쉬 (건조 로딩, 구배, 30분 동안 메탄올/디클로로메탄: 0/100 → 5/95)에 의해, 생성물을 5/95에서 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 중에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 3-(4-(4-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.32 g, 2단계 58% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00677
5.216 3-[1-옥소-4-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00678
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1~1.5 mmol/g, 2.10 g, 2.63 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.52 mL, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, (4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-메탄올 (0.49 g, 2.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.51 g, 88% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.12 g, 1.06 mmol)를 THF (8 mL) 중 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.51 g, 1.06 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 10분 동안 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl (2 ml)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[1-옥소-4-(4-피페리딘-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.07 g, 15% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00679
5.217 3-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00680
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 1.36 g, 1.85 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.45 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.37 ml, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-메탄올 (0.41 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3 x 10 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (아민 칼럼, 60분 동안 0% → 2% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (0.50 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.11 g, 1.01 mmol)를 THF (15 mL) 중 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르 (0.50 g, 1.01 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (3 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 mL)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 신속하게 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 3-{4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.12 g, 26% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00681
5.218 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112012072807067-pct00682
단계 1: 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.8 g, 1.8 mmol)의 아세토니트릴 용액에 t-부틸-피페라진-카르복실레이트 (0.86 g, 4.6 mmol) 및 DIPEA (0.62 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켜 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.04 g, 1.8 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.3 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 (170 mg, 18%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00683
5.219 3-[1-옥소-4-(4-피페라진-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00684
단계 1: 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.8 g, 1.8 mmol)의 아세토니트릴 용액에 t-부틸-피페라진-카르복실레이트 (0.86 g, 4.6 mmol) 및 DIPEA (0.62 mL, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켜 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.04 g, 1.8 mmol)의 THF 용액 (20 mL)에 0℃에서 칼륨 t-부톡시드 (0.3 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1N HCl 용액 5 mL에 이어서 포화 NaHCO3 용액 15 mL로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 메탄올로 용리시키면서 정제하여 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 (170 mg, 18%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00685
단계 4: 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.37 g, 0.675 mmol)의 CH2Cl2 용액 (10 mL)에 에테르 중 염화수소 용액 (2.0 M, 1.6 mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 생성된 고체를 에테르와 함께 교반하여 3-[1-옥소-4-(4-피페라진-1-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (240 mg, 69%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00686
5.220 3-{4-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00687
4-메틸피페리딘 (0.49 g, 4.94 mmol)을 DMF (15 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.71 g, 1.65 mmol)의 교반 용액에 50℃에서 밤새 첨가하였다. 혼합물에 탄산칼륨 (0.23 g, 1.65 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하여 갈색 여과물을 수득하였으며, 이를 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 상에서 용리액으로서 MeOH(용매 B)/디클로로메탄(용매 A)으로 정제하여 3-{4-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.22 g, 3 단계에 걸친 수율 30%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00688
5.221 3-{4-[4-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00689
단계 1: 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.63 g, 1.46 mmol)를 DMF (15 mL) 중 4-tert-부틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.78 g, 4.37 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.96 mL, 5.83 mmol)의 교반 용액에 70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 가열한 다음, 증발시키고, 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-{4-[4-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 담갈색 유성 고체 (1.23 g)로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 실온에서 THF (15 ml) 중 4-{4-[4-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 교반 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.33 g, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 또는 LCMS가 출발 물질이 없음을 나타낼 때까지 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (2 ml)로 켄칭하여 투명한 갈색 용액을 수득한 다음, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 담갈색 고체 (0.56 g, 76% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00690
5.222 3-{4-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00691
단계 1: 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.51 g, 1.19 mmol)의 교반 무색 용액에 피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (0.16 g, 1.19 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.49 ml, 2.98 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (0.09 g) 및 DIPEA (0.4 mL)를 첨가하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (0.75 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 실온에서 THF (30 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.67 g, 1.35 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.61 g, 5.41 mmol)를 첨가하였다. 이것을 10분 동안 교반한 다음, 1N HCl (2 ml)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.24 g, 38% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00692
5.223 3-{4-[4-(4-에톡시메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00693
단계 1: 빙조 중 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.67 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 4-(에톡시메틸)피페리딘 (0.44 g, 3.09 mmol)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1 당량의 DIPEA (0.26 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 4-(에톡시메틸)피페리딘 0.17 g 및 DIPE 0.30 mL를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-에톡시메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 발포성 고체로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 빙조 중 THF (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-(에톡시메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.83 g, 1.54 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.52 g, 6.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (4 mL)로 켄칭하여 투명한 용액을 형성한 다음, 포화 중탄산나트륨 (pH = 8까지 7 ml)으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 실리카 겔 칼럼 (50분 동안 1% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-에톡시메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소 1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.45 g, 58% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00694
5.224 3-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00695
단계 1: tert-부틸 5-아미노-5-옥소-2-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트
MeCN (9 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 0.95 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.38 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (271 mg, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 염기성 수성 층을 추가의 EtOAc (~100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 5-아미노-5-옥소-2-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트를 오일 (570 mg)로서 수득하였다. LC/MS M+H = 590. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
빙조 중 THF (10 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-5-옥소-2-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 (561 mg, 0.95 mmol)의 냉각된 용액에 고체로서의 KOtBu (128 mg, 1.14 mmol)를 한번에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 ~2시간 동안 교반하였다. 추가량의 KOtBu (28 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 ~2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 아세트산 (0.163 mL, 2.85 mmol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 EtOAc (100 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체 (~400 mg)를 수득하였다. 고체를 초음파처리와 함께 Et2O (40 mL)로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하고, 추가의 Et2O로 세척하였다. 고체를 흡인건조시키고, 물 (120 mL)을 사용하여 두번째 연화처리를 수행하였다. 나머지 고체를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 40℃에서 밤새 건조시켜 3-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (328 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00696
5.225 3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00697
단계 1: 아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 0.846 mmol)의 용액에 (3R,5S)-tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (236 mg, 1.099 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (328 mg, 2.54 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (25 mg, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 70℃에서 2일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 수성 포화 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 50분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 (3R,5S)-tert-부틸 4-(4-((2-(5-아미노-1-tert-부톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (480 mg, 87% 수율)를 수득하였다.
단계 2: THF 중 (3R,5S)-tert-부틸 4-(4-((2-(5-아미노-1-tert-부톡시-1,5-디옥소펜트 -an-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (480 mg, 0.738 mmol)의 혼합물에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (83 mg, 0.738 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 추가의 칼륨 tert-부톡시드 (25 mg, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세트산 (0.2 ml)으로 켄칭하고, THF를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 수성 포화 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 이스코 (40 g 칼럼, 50분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 (3R,5S)-tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메트-일)벤질)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 28% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00698
단계 3: 디클로로메탄 (40 mL) 중 (3R,5S)-tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)-3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.208 mmol)의 혼합물에 에테르 중 HCl 용액 (2 N, 5 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하여 3-(4-(4-(((2R,6S)-2,6-디메틸피페라진-1-일)메틸)-벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (80 mg, 75% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00699
5.226 3-(1-옥소-4-(4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00700
MeCN (9 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (450 mg, 0.951 mmol, 본원에 기재된 제조)의 현탁액에 피페라진-2-온 (191 mg, 1.903 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.249 mL, 1.427 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온하고, ~18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 냉각시 고체가 형성되었으며, 이를 DMF의 첨가 (3 mL) 및 초음파처리에 의해 분산시켰다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 고체 KOtBu (299 mg, 2.66 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 건조 THF (2 mL)를 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙조 중에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 아세트산 (254 μl, 4.44 mmol)으로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 유성 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 1N NaHCO3 (40 mL) 사이에 분배하였다. 생성물을 수성 층 및 유기 층 둘다로 분배하였다. 모든 층을 합하고, HCl로 산성화시키고, 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 충분량의 DMF로 연화처리하고, 혼합물을 여과하고, 미용해 고체를 추가의 DMF (전체 여과물 부피 ~150 mL)로 세척하였다. 여과물을 유성 잔류물로 농축시키고, 이를 DMF/1 N HCl (6 mL/4 mL) 중에 재용해시킨 다음, C-18 정제용 HPLC 칼럼에 주입하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 30% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 3-(1-옥소-4-(4-((3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (177 mg, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00701
5.227 3-{4-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00702
단계 1: 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르의 제조
실온에서 아세토니트릴 (15 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.674 g, 1.418 mmol)의 용액에 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (0.545 g, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 이것을 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 및 물 (10 mL) 중에서 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고, 증발시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.76 g, 103% 조 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-{4-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙조에 들은 THF (20 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.76 g, 1.454 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.32 g, 2.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (pH = 3까지 2 ml)을 첨가한 다음, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 ml)으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 함께 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이것을 아세토니트릴 (4 ml) 중에서 70℃에서 30분 동안 교반하고, 여과하여 3-{4-[4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.18 g, 25% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00703
5.228 3-{4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]- 1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00704
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.25 g, 0.564 mmol) 및 3-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.225 g, 0.564 mmol)의 혼합물 (~1:1)의 아세토니트릴 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.292 g, 2.256 mmol)을 첨가하고, 이어서 1-이소프로필피페라진 (0.174 g, 1.354 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 현탁액을 진공 하에 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 백색 고체를 물 (40 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (2x40 ml) 중에서 교반하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 물 (50 ml)로 역세척하고, 이어서 진공 하에 증발시켜 백색 유성 고체를 수득하였으며, 이것을 디에틸 에테르 (25 ml) 중에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하여 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 아세토니트릴 (4 ml)와 혼합하고, 50℃ 오일조에서 30분 동안 교반하고, 이어서 현탁액을 여과하여 3-{4-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.187 g, 34% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00705
5.229 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00706
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.50 g, 1.13 mmol)의 CH3CN 용액 (15 ml)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.373 ml, 2.256 mmol)에 이어서 1-페닐피페라진 (0.257 ml, 1.692 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 백색 고체를 물 (50 ml) 중에서 교반하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 80 ml)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 상을 물 (50 ml), 염수 (30 ml)로 역세척하고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이것을 아세토니트릴 (8 ml) 중에서 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 3-{1-옥소-4-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.316 g, 53% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00707
5.230 3-{4-[4-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00708
단계 1: 4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM 무수 (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 6.98 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA (1.167 ml, 8.38 mmol) 및 시클로프로판술포닐 클로라이드 (1.079 g, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 백색 고체가 형성되었으며, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (2.3 g, 113% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00709
단계 2: 1-(시클로프로필술포닐)피페라진 히드로클로라이드
실온에서 DCM (부피: 10 ml) 중 tert-부틸 4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (2.3 g, 7.92 mmol)의 교반 용액에 에테르 중 HCl (11.88 ml, 23.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 반응 동안 고체가 형성되었다. 현탁액에 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 이것을 여과하였다. 백색 고체를 디에틸 에테르 (2 x 15 mL)로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 1-(시클로프로필술포닐)피페라진 히드로클로라이드를 고체 (1.51 g, 84% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00710
단계 3: 3-{4-[4-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
실온에서 아세토니트릴 (부피: 10 ml) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol) 및 1-(시클로프로필술포닐)피페라진 히드로클로라이드 (230 mg, 1.015 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.355 ml, 2.030 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 투명하게 변하였으며, 생성된 혼합물을 실온에서 추가의 반응 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 여기에 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 (aq, 포화, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-시클로프로판술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (227 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00711
5.231 3-{4-[4-(4-시클로헥산술포닐-피페라진-1-일메틸) -벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00712
단계 1: 4-시클로헥산술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM 무수 (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (450 mg, 2.416 mmol)의 교반 용액에 시클로헥산술포닐 클로라이드 (485 mg, 2.66 mmol) 및 트리에틸아민 (0.370 ml, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20분 동안 교반하고, 반응이 완결되었다. 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-시클로헥산술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 회백색 고체 (750 mg, 93% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00713
단계 2: 1-시클로헥산술포닐-피페라진 히드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(시클로헥실술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.256 mmol)의 용액에 HCl (에테르 중 2M, 5 mL, 10.00 mmol) 및 디에틸 에테르 (5.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 HCl (에테르 중 2M, 15 mL)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르 (2x15 mL)로 세척하여 1-시클로헥산술포닐-피페라진 히드로클로라이드를 회백색 고체 (450 mg, 74% 수율)로서 수득하였다. HNMR로 화합물에 대해 시험하였다.
Figure 112012072807067-pct00714
단계 3: 3-{4-[4-(4-시클로헥산술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
실온에서 아세토니트릴 (8 mL) 중 1-(시클로헥실술포닐)피페라진 히드로클로라이드 (273 mg, 1.01 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.36 ml, 2.03 mmol)를 첨가하였다. 현탁액이 즉시 투명한 용액이 되었다. 이어서 투명한 용액에 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 (포화 수성 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-시클로헥산술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (150 mg, 37% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00715
5.232 3-(4-((4-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00716
아세토니트릴 (5 mL, 96 mmol) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol)의 투명한 용액에 4-(메틸술포닐)피페리딘 (110 mg, 0.677 mmol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 5분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 EtOAc (2 mL) 및 물 (2 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 50℃에서 추가로 건조시켜 3-(4-((4-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (140 mg, 59% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00717
5.233 3-{4-[4-(4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00718
단계 1: 4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (부피: 15 ml) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.207 g, 6.48 mmol)의 교반 용액에 시클로헥산카르보닐 클로라이드 (1 g, 6.82 mmol) 및 DIPEA (1.187 ml, 6.82 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 이것을 DCM (20 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 각각 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (1.92 g, 95% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00719
단계 2: 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드
HCl (에테르 중 2M, 25 mL) 중 tert-부틸 4-(시클로헥산카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.92 g, 6.48 mmol)의 현탁액을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하고, 여과하였다. 백색 고체를 디에틸 에테르 (15 mL x2)로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드(1.5 g, 99% 조 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00720
단계 3: 3-{4-[4-(4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (10 mL) 중 시클로헥실(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (239 mg, 1.03 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.345 ml, 1.97 mmol)를 첨가하고, 이어서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.79 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, NaHCO3 (aq, 포화 25 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-시클로헥산카르보닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (271 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00721
5.234 3-{4-[4-(4-벤조일-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00722
실온에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.422 g, 0.952 mmol)의 교반 용액에 페닐(피페라진-1-일)메타논 히드로클로라이드 (0.324 g, 1.428 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.472 ml, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 물 (30 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중에서 교반하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (2 x 20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 담황색 발포성 고체 (0.55 g)를 수득하였으며, 디에틸 에테르 (15 ml) 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르 현탁액을 여과하고, 아세토니트릴 (8 ml) 중에서 55℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 냉각시키고, 여과하여 3-{4-[4-(4-벤조일-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.258 g, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00723
5.235 3-{4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00724
실온에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.44 g, 0.993 mmol)의 교반 용액에 4-벤질피페리딘 (0.230 ml, 1.290 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.328 ml, 1.985 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 수분 내에 탁하게 되었다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 물 (30 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (50 ml) 중에서 교반하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (2 x 20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 담황색 고체 (0.5 g)를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (8 ml) 중에서 55℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하여 3-{4-[4-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.245 g, 46% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00725
5.236 3-{4-[4-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00726
단계 1: 4-에탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실온에서 DCM 무수 (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.37 mmol)의 교반 용액에 에탄술포닐 클로라이드 (0.56 ml, 5.91 mmol) 및 TEA (0.898 ml, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 22.5시간 동안 교반한 후, 이것을 DCM (40 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 4-에탄 술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 오일 (1.7 g, 114% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00727
단계 2: 1-(에틸술포닐)피페라진 히드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(에틸술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 6.11 mmol)의 교반 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M, 30 ml, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 백색 고체를 디에틸 에테르 (2x15 mL)로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 1-(에틸술포닐)피페라진 히드로클로라이드를 백색 고체 (1.03 g, 79% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00728
단계 3: 3-{4-[4-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-(에틸술포닐)피페라진 히드로클로라이드 (203 mg, 0.947 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.414 ml, 2.369 mmol)를 첨가하고, 이어서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.790 mmol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 추가의 반응 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (70 mL) 및 NaHCO3 (포화, 수성, 20 mL)으로 희석하였다. 혼합물 중에 약간의 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 고체와 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-에탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (240 mg, 56% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00729
5.237 3-(1-옥소-4-{4-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00730
단계 1: 4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실온에서 DCM 무수 (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.4 mmol)의 교반 용액에 프로판-2-술포닐 클로라이드 (0.7 ml, 5.9 mmol) 및 TEA (0.89 ml, 6.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 이것을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담갈색 고체 (1.63 g, 104% 조 수율)로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00731
단계 2: 1-(이소프로필술포닐)피페라진 히드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.63 g, 5.6 mmol)의 교반 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M, 30 ml, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 이것을 여과하였다. 백색 고체를 디에틸 에테르 (2x15 mL)로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 1-(이소프로필술포닐)피페라진 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.84 g, 66% 조 수율)로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00732
단계 3: 3-(1-옥소-4-{4-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-(이소프로필술포닐)피페라진 히드로클로라이드 (217 mg, 0.9 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (0.4 ml, 2.4 mmol)를 첨가하고, 이어서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 여기에 EtOAc (70 mL) 및 NaHCO3 (포화, 수성, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물 중에 약간의 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 고체와 합한 여과물을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-{4-[4-(프로판-2-술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (249 mg, 57% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00733
5.238 3-(4-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00734
혼합물 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.50 g, 1.12 mmol)의 CH3CN 용액에 DIPEA (0.394 ml, 2.256 mmol)를 첨가하고, 이어서 2-(피페리딘-4-일)프로판-2-올 (0.194 g, 1.354 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 물 (20 mL) 및 DCM (20 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 고체를 CH3CN 2 mL로부터 재결정화시켜 3-(4-{4-[4-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (240 mg,42%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00735
5.239 3-{1-옥소-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00736
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.36 g, 0.82 mmol)의 혼합물의 CH3CN 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.284 ml, 1.624 mmol) 및 4-(피페리딘-4-일)피리딘 (0.158 g, 0.975 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 고체를 물 30 mL에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과한 다음, CH3CN (3 mL)으로부터 재결정화하여 3-{1-옥소-4-[4-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00737
5.240 3-{4-[4-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00738
단계 1: 4-벤젠술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
실온에서 DCM 무수 (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.4 mmol)의 교반 용액에 벤젠술포닐 클로라이드 (0.75 ml, 5.9 mmol) 및 TEA (0.90 ml, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 이것을 EtOAc (40 mL) 및 NaHCO3 (aq, 포화, 15 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 4-벤젠술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (2.0 g, 114% 조 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00739
단계 2: 1-(페닐술포닐)피페라진 히드로클로라이드
DCM (4 5 mL) 중 tert-부틸 4-(페닐술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (조 물질) (1.75 g, 5.4 mmol)의 교반 용액에 HCl (디에틸 에테르 중 2M) (20 ml, 40.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 이것을 여과하고, 백색 고체를 에테르 (2x 30 mL)로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 1-(페닐술포닐)피페라진 히드로클로라이드를 백색 고체 (1.4 g, 100% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00740
단계 3: 3-{4-[4-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (360 mg, 0.8 mmol)의 교반 현탁액에 실온에서 DIPEA (0.43 ml, 2.4 mmol) 및 1-(페닐술포닐)피페라진 히드로클로라이드 (256 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 여기에 EtOAc (50 mL) 및 NaHCO3 (포화, 수성, 20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4에 의해 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 이스코에 의해 정제하였다. 고체 생성물을 DCM (5 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 중에서 교반에 의해 정제하여 3-{4-[4-(4-벤젠술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (392 mg, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00741
5.241 3-{4-[4-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00742
CH3CN 용액 (10 mL) 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.28 g, 0.62 mmol)에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.22 ml, 1.24 mmol)에 이어서 4-페닐피페리딘-4-올 (0.13 g, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2 및 물을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 CH3CN (3 mL)으로부터 재결정화하여 3-{4-[4-(4-히드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (154 mg, 44%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00743
5.242 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00744
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol)을 건조 MeCN (10 mL)으로 슬러리로 만들었다. 슬러리에 4-이소프로필피페리딘 (139 mg, 1.093 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 수분 내에 투명한 용액이 생성되었다. ~1시간 후, 농후한 침전물이 형성되었다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 수성 1N NaHCO3 (40 mL)과 EtOAc (~100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 고체 Na2CO3으로 포화시킨 다음, EtOAc (~50 mL)를 사용하여 한번 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 황색빛 고체를 수득하였다. 고체를 물로 연화처리하고, 여과한 다음, 추가의 물 (~200 mL, 전체)로 세척하였다. 나머지 고체를 헥산 (~1500 L, 전체)으로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 60℃에서 추가로 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질)-옥시)이소인돌린-1,3-디온을 연황색 고체 (220 mg, 80%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00745
5.243 3-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00746
단계 1: 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
트리페닐 포스펜 (중합체-지지됨, 1.6 mmol/g, 3.3 g)을 THF (100 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.444 g, 8.36 mmol)의 백색 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (2.470 ml, 12.54 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반하고, 이어서 THF (20 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.32 g, 10.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 현탁액을 여과하고, MeOH (2 x 20 ml), CH2Cl2 (2 x 30 ml)로 헹구고, 여과물을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (80 ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (50 ml)으로 세척하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 발포성 오일 (2.2 g, 45% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피페리딘-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
실온에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 염화수소 (에테르 중 2 M) (10 ml, 38.0 mmol)을 첨가하였다. 4시간 후, 현탁액을 여과하고, 에테르로 헹구고, 생성된 황색 고체를 건조시켜 2.02 g, 111% 조 수율 (HCl 염)을 수득하였다. 생성물을 이후에 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.321 g, 0.622 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.411 ml, 2.488 mmol)의 교반 혼합물에 (브로모메틸)벤젠 (0.074 ml, 0.622 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 물 (20 ml), 포화 NaHCO3 (10 ml) 및 에틸 아세테이트 (30 ml) 중에서 교반하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 오일 (0.33 g, 93% 수율)을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙수조에 들은 THF (8 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.33 g, 0.579 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.065 g, 0.579 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 1N HCl (pH=1~2까지)로 켄칭하고, 포화 NaHCO3 (pH=7~8까지)으로 중화시키고, 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (30 ml)에서 교반하였다. 유기 상을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (121 mg, 39% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00747
5.244 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00748
건조 MeCN (10 mL) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol) 및 4-페닐피페리딘 (93 mg, 0.574 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.143 mL, 0.820 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 교반하였다. ~20시간 후 추가량의 4-페닐피페리딘 (10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 교반을 1일 동안 계속하였다. 반응을 완결시키기 위해, 추가량의 DIEA (100 μL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 반응 혼합물을 추가의 DIEA (0.143 mL)로 처리한 다음, 80℃로 ~1시간 동안 가온하였다. 혼합물을 서서히 교반하면서 천천히 냉각되도록 하였다. 2시간 후, 슬러리를 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 잔류 고체 반응 바이알을 깔때기 상에서 최소량의 MeCN (~1 mL)으로 헹구었다. 깔때기 상의 고체 케이크를 물 (3 X 10 mL)로 세척하였다. 나머지 고체를 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐에서 60℃에서 4시간 동안 추가로 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-페닐피페리딘-1-일)메틸)벤질)-옥시)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (254 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00749
5.245 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00750
MeCN (10 mL, 191 mmol) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol) 및 4-(메틸술포닐)피페리딘 (98 mg, 0.601 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.143 mL, 0.820 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물 (백색 현탁액)을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 DIEA (0.143 mL, 0.820 mmol)를 첨가하고, 슬러리를 80℃로 가열하고, 그 온도에서 ~1시간 동안 가열한 다음, 서서히 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 2시간 후, 슬러리를 여과하였다. 깔때기 상의 고체 케이크를 물 (3 X 10 mL)로 세척하였다. 나머지 고체를 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐에서 60℃에서 4시간 동안 추가로 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (270 mg, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00751
5.246 3-{4-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00752
단계 1: 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
트리페닐 포스펜 (중합체-지지됨, 1.6 mmol/g, 3.3 g)을 THF (100 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (2.444 g, 8.36 mmol)의 교반 백색 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (2.470 ml, 12.54 mmol)를 첨가하고, 40분 동안 교반하고, 이어서 THF (20 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.32 g, 10.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고, 실온으로 밤새 가온하였다. 현탁액을 여과하고, MeOH (2 x 20 ml), CH2Cl2 (2 x 30 ml)로 헹구고, 여과물을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (80 ml) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (50 ml)로 세척하고, 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-{4-[2-(1-카르바모일-3-메톡시카르보닐-프로필)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-벤질}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 발포성 오일 (2.2 g, 45% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[1-옥소-4-(4-피페리딘-4-일메틸-벤질옥시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
실온에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(1-아미노-5-메톡시-1,5-디옥소펜탄-2-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.2 g, 3.80 mmol)의 교반 용액에 염화수소 (에테르 중 2 M) (10 ml, 38.0 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 현탁액을 여과하고, 에테르로 헹구고, 생성된 황색 고체를 건조시켜 2.02 g, 111% 조 수율 (HCl 염)을 수득하였다. 생성물을 이후에 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-카르바모일-4-{4-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-5-옥소-4-(1-옥소-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.325 g, 0.630 mmol)) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.416 ml, 2.52 mmol)의 교반 혼합물에 (브로모메틸)시클로프로판 (0.061 ml, 0.630 mmol))을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 가열하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 물 (20 ml), 포화 NaHCO3 (10 ml), 및 에틸 아세테이트 (40 ml) 중에서 교반하였다. 유기 상을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 4-카르바모일-4-{4-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (0.28 g, 83% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-{4-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온의 제조
빙수조에 들은 THF (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.28 g, 0.525 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.059 g, 0.525 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 혼합물에 1N HCl (pH=1까지)을 첨가한 다음, 포화 NaHCO3 (pH=7까지)으로 중화시켰다. 물 (10 ml) 및 CH2Cl2 (20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 물 (15 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 갈색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-{4-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 발포성 고체 (20 mg, 8% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00753
5.247 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00754
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.513 g, 1.157 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.311 g, 1.736 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.574 ml, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온 출발에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 CH3CN을 증발시키고, 잔류물에 물 (20 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (40 ml)를 첨가하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨 (2 x 15 ml), 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.315 g, 50% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00755
5.248 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00756
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.528 g, 1.191 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-(4-플루오로벤질)피페리딘 (0.345 g, 1.787 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.394 ml, 2.382 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 출발하여 2시간 동안 교반하였다. 용매 CH3CN을 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml), 포화 중탄산나트륨 (10 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (50 ml)의 혼합물 중에서 교반하였다. 혼합물을 물 (2 x 20 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 백색 고체로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤질)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 발포성 고체 (0.224 g, 34% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00757
5.249 3-(4-{4-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00758
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.128 mmol)의 CH2Cl2 용액에 4-(3-플루오로페닐)피페리딘 (0.101 g, 0.564 mmol) 및 DIPEA (0.146 g, 1.13 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (15 mL)을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 CH3CN (5 mL)으로부터 재결정화하여 3-(4-{4-[4-(3-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 (430 mg, 70%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00759
5.250 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-일)메틸)벤질)-옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00760
MeCN (10 mL) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (114 mg, 0.601 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.334 mL, 1.914 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 ~15시간 동안 교반하였다. 반응 바이알 캡을 제거하고, 혼합물을 80℃로 ~4.5시간 동안 가열하였다. 농축시킨 반응 혼합물 (~5 mL)을 EtOAc (~150 mL)와 물 (~30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였다. MeCN (~3 mL) 및 물 ((~25 mL)을 첨가하고, 미세하게 분산된 현탁액을 수득할 때까지 고체를 교반과 함게 실온에서 초음파처리하였다. 고체를 중간 소결 깔때기 상에서 수집하고, 진공 오븐 중에서 60℃에서 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질)-옥시)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체 (243 mg, 84% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00761
5.251 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(피페리딘-1-일메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00762
건조 MeCN (15 mL, 287 mmol) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (230 mg, 0.503 mmol) 및 피페리딘 (0.055 mL, 0.553 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.307 mL, 1.760 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 유리질 고체로 농축시켰다. ~1:1 MeCN/ Et2O (~10 mL)의 용액을 포함하는 고체의 연화처리로 잘 분산된 슬러리가 생성되었다. 고체를 여과하고, 추가의 Et2O (40 mL)로 세척하였다. 나머지를 EtOAc (~150 mL)와 1N Na2CO3 (~30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 추가의 1N Na2CO3 (~30 mL) 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 유리질 고체로 농축시켰다. 고체를 MeCN (~2 mL) 및 Et2O (~20 mL)의 용액 중에서 미세하게 분산된 고체가 형성될 때까지 광범위한 초음파처리로 연화처리하였다. 고체를 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 수집한 다음, 추가의 Et2O (~20 mL)로 세척하였다. 케이크를 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-(피페리딘-1-일메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온을 황갈색 고체 (110 mg, 47%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00763
5.252 4-((4-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00764
건조 MeCN (10 mL) 중 4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘 히드로클로라이드 (90 mg, 0.601 mmol)의 혼합물에 DIEA (0.334 mL, 1.914 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음, 바이알 캡을 제거하고, 혼합물을 75℃로 가온하였다. ~2.5시간 후, ~1/2 부피가 농후한 현탁액으로 남았다. 혼합물을 서서히 교반하면서 냉각시킨 다음, 4℃에서 밤새 숙성시켰다. 혼합물에 DIEA (250 μL)를 교반하면서 30분 동안 첨가하였다. 슬러리를 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하고, 케이크를 물 (~30 mL)로 세척하였다. 수집된 고체를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에서 50℃에서 6시간 동안 추가로 건조시켜 4-((4-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 회백색 고체 (230 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00765
5.253 3-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00766
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.486 g, 1.096 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 1,4'-비피페리딘 디히드로클로라이드 (0.397 g, 1.645 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.725 ml, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 물 (20 ml) 및 메틸렌 클로라이드 (40 ml) 중에서 교반하였다. 이것을 포화 중탄산나트륨 (2x80 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 백색 발포성 고체 (0.5 g)로 농축시키고, 이를 정제용 HPLC (아세토니트릴/물 (0.1% 포름산 중))에 의해 정제하여 3-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.25 g, 43% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00767
5.254 3-(4-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00768
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.354 g, 0.799 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-(3-클로로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.278 g, 1.198 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.396 ml, 2.396 mmol)을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (120 ml) 중에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[4-(3-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.246 g, 55% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00769
5.255 3-{1-옥소-4-[4-(4-m-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00770
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.352 g, 0.794 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-m-톨릴피페리딘 (0.209 g, 1.191 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.394 ml, 2.382 mmol)을 첨가하였다. 용액은 ~5분 내에 탁해졌으며, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (120 ml) 중에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (2x50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이것을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-m-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.272 g, 63% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00771
5.256 3-{1-옥소-4-[4-(4-m-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00772
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.354 g, 0.799 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-(4-메톡시페닐)피페리딘 (0.229 g, 1.198 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.396 ml, 2.396 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 회백색 고체를 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 80 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-m-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.34 g, 77% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00773
5.257 3-(4-{4-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00774
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.354 g, 0.799 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-(4-클로로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (0.278 g, 1.198 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.396 ml, 2.396 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 80 ml), 염수 (80 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.286 g, 52% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00775
5.258 (S)-3-(4-((4-((4-이소프로필피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00776
(S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 0.765 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고, 4-이소프로필피페리딘 (107 mg, 0.842 mmol) 및 DIEA (0.160 ml, 0.918 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (75 mL)과 EtOAc (75 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 물 (75 mL)로 세척하고, 1N HCl (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 세척하고, 염기성으로 만들고 (고체 Na2CO3), 이어서 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (75 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시켜 생성물을 백색 고체 (230 mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00777
5.259 3-{1-옥소-4-[4-(4-트리플루오로메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00778
단계 1: 4-트리플루오로메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (50 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.6 g, 24.7 mmol) 및 트리에틸아민 (4.1 ml, 29.6 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (3.1 ml, 29.6 mmol)를 0℃에서 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (50 mL), HCl (1N, aq, 50 mL), NaHCO3 (포화 수성, 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-트리플루오로메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 투명한 오일 (5.9 g, 87% 조 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00779
단계 2: 1-트리플루오로메탄술포닐-피페라진
DCM (20 ml) 중 tert-부틸 4-(트리플루오로메틸술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (5.9 g, 18.54 mmol)의 교반 용액에 실온에서 TFA (10.00 ml, 130 mmol)를 첨가하였다. 즉시 버블이 발생하였으며, 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 반응 혼합물에 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 백색 고체를 디에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 고체 (5.5 g)에 NaHCO3 (aq, 포화, 35 mL) 및 EtOAC (80 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 수성 층을 EtOAc (80 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시켰다. 유기 층을 진공 하에 농축시켜 1-트리플루오로 메탄술포닐-피페라진을 담갈색 오일 (1.9 g, 47 % 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00780
단계 3: 3-{1-옥소-4-[4-(4-트리플루오로메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
빙수조 중 DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 2.2 mmol)의 교반 용액에 DCM (10 mL) 중 1-(트리플루오로메틸술포닐)피페라진 (0.640 g, 2.9 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.79 ml, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 냉장고에서 2일 동안 유지하고, 반응 혼합물에 DCM (80 mL) 및 물 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (20 mL) 중에서 교반에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-트리플루오로메탄 술포닐-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (700 mg, 53% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00781
단계 4: 3-(1-옥소-4-((4-((4-((트리플루오로메틸)술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
아세토니트릴 (10 mL) 중 3-(1-옥소-4-(4-((4-(트리플루오로메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (680 mg, 1.17 mmol)의 교반 혼합물에 디에틸 에테르 중 HCl (2 M, 1.7 ml, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 혼합물을 여과하였다. 백색 고체를 아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공 오븐 하에 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-((4-((트리플루오로메틸)술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (650 mg, 90% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00782
5.260 3-{1-옥소-4-[4-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00783
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.352 g, 0.794 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 실온에서 4-p-톨릴피페리딘 (0.209 g, 1.191 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.394 ml, 2.382 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 회백색 고체를 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 (2 x 80 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-{1-옥소-4-[4-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.144 g, 33% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00784
5.261 3-{1-옥소-4-[4-(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00785
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.128 mmol)의 CH2Cl2 용액에 3-(피페리딘-4-일)피리딘 (0.192 g, 1.184 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.591 ml, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물 (15 mL)을 첨가하였다. 추출 후, 유기 층을 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 CH3CN (5 mL)으로부터 재결정화하여 3-{1-옥소-4-[4-(3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 고체 (200 mg, 34%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00786
5.262 (S)-3-메틸-3-(1-옥소-4-((4-((4-(트리플루오로메틸) 피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00787
단계 1: (S)-3-(4-((4-(히드록시메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온
DMF (50 mL) 중 (S)-3-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온 (1.9 g, 6.93 mmol), (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (1.085 g, 6.93 mmol), 아이오딘화칼륨 (0.115 g, 0.693 mmol) 및 탄산칼륨 (1.053 g, 7.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 9일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물에 물 (150 mL) 및 EtOAc (150 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (2 x 50 mL)로 헹구었다. 유기 상을 10% 수성 탄산나트륨 용액 (2 x 75 mL), 1N HCl (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 고체 침전물과 합하고, 이를 여과하여 조 생성물 총 2.09 g을 수득하였다.
단계 2: (S)-4-(((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)옥시)메틸)벤질 메탄술포네이트
잔류물을 아세토니트릴 50 mL 중에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.538 mL, 6.93 mmol) 및 DIEA (1.448 ml, 8.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 AcOH (0.5 mL)에 이어서 물 (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (125 mL)와 염수 (125 mL) 사이에 분배하였다. 상 중에 용해되지 않은 고체를 여과하고, 상을 분리하였다. 고체를 유기 층과 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴 구배를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물은 ~40% ACN에서 용리되었다. 건조 후의 수율을 1.3 g (두 단계에 걸쳐 40%)이었다.
Figure 112012072807067-pct00788
단계 3: (S)-3-메틸-3-(1-옥소-4-((4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
(S)-4-((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질 메탄술포네이트 (0.40 g, 0.847 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.161 g, 0.847 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, DIEA (0.310 ml, 1.778 mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, 반응물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 용해시키고, EtOAc (50 mL)과 물 (50 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1N HCl (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 EtOAc (50 mL)로 세척하고, 이어서 10% 수성 탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 0.39 g을 백색 고체 (87% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00789
5.263 (S)-3-(4-((4-((4,4-디메틸피페리딘-1-일)메틸) 벤즈y옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00790
(S)-4-((2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질 메탄술포네이트 (0.33 g, 0.698 mmol) 및 4,4-디메틸피페리딘 히드로클로라이드 (0.105 g, 0.698 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, DIEA (0.255 ml, 1.467 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N HCl (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 EtOAc (100 mL)로 세척하고, 이어서 고체 탄산나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이어서, 수성 혼합물을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 물 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 생성물을 백색 고체 (250 mg, 73% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00791
5.264 3-(4-((4-((4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00792
건조 MeCN (5 mL, 96 mmol) 중 1-에틸피페라진-2-온 히드로클로라이드 (83 mg, 0.496 mmol) 및 DIEA (0.276 mL, 1.579 mmol)의 용액을 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액 (연한 호박색)을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N NaHCO3으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-((4-((4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (169 mg, 76% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00793
5.265 3-(4-((4-((4-부틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00794
건조 MeCN (5 mL, 96 mmol) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol)의 용액에 1-부틸피페라진-2-온 (82 mg, 0.496 mmol) 및 DIEA (0.158 mL, 0.902 mmol)를 첨가하였다. 황색빛 투명한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 중 조 혼합물을 1N NaHCO3에 이어서 염수로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-((4-((4-부틸-3-옥소피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (160 mg, 68% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00795
5.266 3-(1-옥소-4-((4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00796
MeCN (8 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (205 mg, 0.462 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용액에 2-(피페라진-1-일)피리미딘 (81 mg, 0.495 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.145 mL, 0.832 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 유지하였다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 1N NaHCO3 (2 x 25 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 3-(1-옥소-4-((4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (244 mg, 100% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00797
5.267 3-(1-옥소-4-((4-((3-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00798
건조 MeCN (5 mL) 중 (S)-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol) 및 1-(피리딘-2-일)피페라진-2-온 디히드로클로라이드 (124 mg, 0.496 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.276 mL, 1.579 mmol)를 첨가하였다. 고체를 교반으로 용해시켜 황색 용액을 수득하였으며, 이를 40℃로 3일 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (~150 mL)로 희석하고, 1N NaHCO3 (2 x 30 mL) 및 염수로 세척하였다. 투명한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 유리질 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 처리하고, 혼합물을 광범위하게 초음파처리하여 잘 분산된 고체를 수득하였으며, 이것을 여과에 의해 수집하고, 추가의 물 (~45 mL)로 세척하였다. 케이크는 Et2O 중에서 슬러리였으며, 스패튤라로 연화처리한 다음, 여과하였다. 이 과정을 4회 반복하였다 (전체 Et2O 여과물 부피 ~125 mL). 케이크를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 중에서 건조시켜 회백색 고체 (143 mg)를 수득하였다. 고체를 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 80% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 처리하고 초음파처리하여 백색 슬러리를 수득하였다. 고체를 여과한 다음, 진공 오븐 중에서 50℃에서 밤새 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-((3-옥소-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (72 mg, 30% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00799
5.268 3-(1-옥소-4-((4-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00800
20-mL 반응 바이알에 (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (307 mg, 0.693 mmol), 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 (170 mg, 0.706 mmol) 및 촉매적 테트라부틸암모늄 브로마이드 (22.33 mg, 0.069 mmol)를 채웠다. 혼합물에 건조 MeCN (5 mL)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.423 mL, 2.424 mmol)를 첨가하였다. 교반하여 투명한 황색 용액을 수득하였으며, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 EtoAc (~150 mL)와 1N NaHCO3 (~50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaHCO3 (2 x 35 mL) 및 염수로 2회 더 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 유리질 고체를 수득하였다. Et2O (~30 mL)를 첨가하고, 혼합물을 광범위하게 초음파처리하여 잘 분산된 슬러리를 수득하였다. 혼합물에, 간헐적 초음파처리와 함께 n-헥산 (~30 mL)을 첨가하여 나머지 고체 응집물을 추가로 부수었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 플라스크 중 잔류 고체를 추가량의 n-헥산 (~30 mL)을 갖는 깔때기로 옮겼다. 고체를 흡인 건조시킨 다음, H2O (20 mL)로 연화처리하였다. 나머지 고체를 필터 깔때기 상에서 수집하고, 케이크를 물 (~250 mL)로 세척하고, 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 중에서 50℃에서 추가로 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-((4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 연황색 고체 (262 mg, 71% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00801
5.269 3-(1-옥소-4-((4-(((S)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00802
20-mL 반응 바이알에서, (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.790 mmol)을 건조 MeCN (5 m) 중에 용해시켰다. 용액에 (S)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘 (140 mg, 0.916 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.345 mL, 1.974 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 8시간 동안 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (~100 mL)와 물 (~25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 1N NaHCO3 (~75 mL) 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DMF (8 mL) 중에 용해시키고, 시린지 필터를 통해 통과시키고, 여과물을 역상 정제용 HPLC 상에 주입하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 5% → 95% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 모든 MeCN 및 대부분의 물을 제거하여 백색 슬러리 (~20 mL)를 수득하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 케이크를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 중에서 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 3-(1-옥소-4-((4-(((S)-2-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (506 mg, 51% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00803
5.270 3-(4-{4-[4-(3,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00804
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.790 mmol)의 CH2Cl2 용액에 실온에서 DIPEA (0.414 ml, 2.369 mmol) 및 4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘 (156 mg, 0.790 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, 여기에 HCl 3 mL (에테르 중 2.0M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여 3-(4-{4-[4-(3,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.27 g, 61%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00805
5.271 3-(4-{4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00806
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.790 mmol) 및 4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘 (171 mg, 0.869 mmol)의 CH2Cl2 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.422 ml, 2.369 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 고체를 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 용액에 HCl (2 mL, 에테르 중 2.0 M)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 3-(4-{4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드를 백색 고체 (0.18 g, 40%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00807
5.272 3-(1-옥소-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00808
실온에서 DCM (7 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.68 mmol)의 교반 용액에 DCM (1 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(피페라진-1-일)에타논 (185 mg, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.236 ml, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 7.5시간 동안 교반하고, 반응이 거의 완결되었다. 반응 혼합물에 DCM (30 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc (3 mL) 중에서 교반에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (180 mg, 49% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00809
5.273 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 디히드로클로라이드
Figure 112012072807067-pct00810
3-(4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.23 g, 0.424 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (142 mg, 0.790 mmol)의 CH2Cl2 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (422 μl, 2.369 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (15 mL)을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성된 고체를 CH2Cl2 (35 mL) 중에 용해시키고, 에테르 중 2M HCl을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온, 디히드로클로라이드를 백색 고체 (230 mg, 54%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00811
5.274 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00812
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.40 g, 0.902 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 1-(4-플루오로벤질)피페라진 (0.193 g, 0.993 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.298 ml, 1.805 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 반응 용액에 첨가하고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 30 ml)로 추출하고, 염수로 세척하고, 증발시키고, 회백색 고체를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.336 g, 66.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00813
5.275 3-(1-옥소-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)- 피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00814
단계 1: 4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 THF (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.850 g, 4.56 mmol) 및 TEA (0.76 ml, 5.48 mmol)의 교반 용액에 THF (0.5 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에탄 술포닐 클로라이드 (1.0 g, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 EtOAC (30 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물 (15 mL), HCl (1N, aq, 15 mL) 및 NaHCO3 (15 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (1.3 g, 86% 수율)로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00815
단계 2: 1-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진
실온에서 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 3.9 mmol)의 교반 용액에 TFA (3.0 mL, 39.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 교반하고, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, NaHCO3 (포화, aq, 15 mL)을 천천히 첨가하여 기체 방출을 조절하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 분배하였다. 유기 층을 NaHCO3 (포화, aq, 5 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (4x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진을 백색 고체 (930 mg, 102% 조 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00816
단계 3: 3-(1-옥소-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일) 피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.79 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸술포닐)피페라진 (183 mg, 0.79 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.28 ml, 1.56 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 용액을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 유리 유사 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 (2 mL) 및 디에틸 에테르 (30 mL) 중에서 교반하여 추가로 정제하여 3-(1-옥소-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에탄술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (277 mg, 59% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00817
5.276 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00818
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (330 mg, 0.7 mmol)의 교반 용액에 1-(4-플루오로 페닐술포닐)피페라진 (236 mg, 0.97 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추출하고, 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르 중에서 교반에 의해 추가로 정제하여 3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤젠 술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (245 mg, 54% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00819
5.277 3-(4-{4-[4-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
DCM (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (350 mg, 0.79 mmol) 및 1-(3,4-디플루오로페닐술포닐)피페라진 (269 mg, 1.0 mmol)의 교반 혼합물에 DIPEA (0.25 ml, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)로 희석하고, 용액을 물 (20 mL), 염수 (2x20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4에 의해 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 이어서 잔류물을 이스코에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 아세토니트릴 및 디에틸 에테르 중에서 교반에 의해 추가로 정제하여 3-(4-{4-[4-(3,4-디플루오로-벤젠술포닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (296 mg, 60% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00821
5.278 (S)-3-(1-옥소-4-((4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00822
0℃에서 MeCN (20 mL) 중 (S)-3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 2.256 mmol)의 현탁액에 4-(트리플루오로메틸)피페리딘 히드로클로라이드 (0.470 g, 2.481 mmol)를 첨가하였다. DIEA (0.788 mL, 4.51 mmol)를 즉시 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.036 g, 0.113 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 ~18시간 시간 동안 지속하였다. 반응 슬러리를 진공 하에 농축 건조시켜 황색 고체 ~1.2 g을 수득하였다. 이 고체를 EtOAc (~250 mL)와 수성 1N NaHCO3 (~100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 또 다른 1N NaHCO3 100 mL, 물 (~25 mL) 및 염수 (~50 mL)로 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전증발기 상에서 최소량의 EtOAc (~5-7 mL)로 40℃에서 농축시켜 탁해지기 시작했다. 플라스크를 회전증발기로부터 제거하고, 실온에서 정치시켰다. 정치시 추가량의 고체가 형성되었다.
동일 부피의 MTBE (5-7 mL)를 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 빙빙 돌려주고, 이어서 30-mL 미세한 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 추가의 MTBE를 사용하여 케이크를 세척하고, 잔류 고체를 플라스크 (~25 mL)로부터 옮겼다. 케이크를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐 중에 밤새 50℃에서 두어 백색 내지 밝은 크림색 고체 850 mg (73% 수율)을 수득하였다. 원치않는 잔류 용매 (EtOAc 및 MTBE)를 제거하기 위해, 제2 결정화를 따뜻한 MeCN/물로 수행하였다. 고체를 미세한 소결 깔때기 상에서 수집하고, 물 (~25 mL)로 세척하고, 케이크를 진공 오븐 중에서 60℃에서 밤새 건조시켜 (S)-3-(1-옥소-4-((4-((4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (485 mg, 61% 회수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00823
5.279 3-{1-옥소-4-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00824
건조 MeCN (10 mL) 중 현탁액 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol)에 1-(피리딘-2-일)피페라진 (116 mg, 0.711 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.236 mL, 1.354 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 농후한 슬러리를 50℃로 가온하고, 투명한 황색 용액이 생성되었다. 50℃에서 ~7시간 후, 열을 제거하고, 용액을 약 1시간 동안 서서히 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성된 슬러리를 서서히 교반하고, 이어서 30-mL 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 여과하였다. 반응 바이알 중에 남아있는 잔류 고체를 추가의 MeCN (~2 mL)를 사용하여 깔때기 상으로 옮겼다. 케이크를 몇부분의 Et2O (전체 부피 ~70 mL)로 세척한 다음, 물 중에서 슬러리화하고, 이어서 흡인 건조시켰다. 고체를 작은 부분의 물 (전체 부피 ~50 mL)로 세척하였다. 나머지 백색 고체를 물 중 깔때기 상에서 다시 슬러리화하고, 이어서 흡인 건조시켰다. 고체를 추가의 물 (전체 부피 ~50 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 중에 60℃에서 밤새 두어 3-{1-옥소-4-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (260 mg, 73% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00825
5.280 3-(1-옥소-4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00826
건조 MeCN (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol)의 현탁액에 2-(피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 (169 mg, 0.711 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.236 mL, 1.354 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 8시간 동안 가열한 다음, 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 실온에서 정치시킨 다음, 서서히 빙빙 돌려 바이알의 바닥에서 고체가 재현탁되었다. 고체를 30-mL 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 수집하였다. 바이알 중 잔류 고체를 추가의 MeCN (~1 mL)과 함께 깔때기로 옮겼다. 백색 케이크를 몇부분의 Et2O (전체 부피 ~30 mL)로 세척하였다. 나머지 백색 고체를 물 중에서 깔때기 상에 다시 슬러리화하고, 이어서 흡인 건조시켰다. 고체를 추가의 물 (전체 부피 ~50 mL)로 세척한 다음, 진공 오븐 중에 60℃에서 밤새 두어 3-(1-옥소-4-{4-[4-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (332 mg, 82% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00827
5.281 3-(4-((4-((4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00828
건조 MeCN (10 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol)의 현탁액에 2-메틸-4-(피페라진-1-일)-6-(트리플루오로메틸)피리미딘 (175 mg, 0.711 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.236 mL, 1.354 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 투명한 용액이 될 때까지 50℃로 가열하고, 이어서 밤새 서서히 교반하면서 실온으로 냉각되도록 하였다. 정치시 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 교반하고, 고체를 15-mL 미세 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 수집하였다. 고체를 최소량의 MeCN (~1 mL)으로 세척하고, 몇부분의 Et2O (전체 부피 ~35 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 흡인 건조시킨 다음, 진공 오븐에 60℃에서 밤새 두어 3-(4-((4-((4-(2-메틸-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (276 mg, 67% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00829
5.282 3-{1-옥소-4-[4-(4-페녹시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00830
3-(4-((4-(브로모메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (300 mg, 0.677 mmol) 및 4-페녹시피페리딘 (126 mg, 0.711 mmol)이 충전된 20-mL 반응 바이알에 건조 MeCN (10 mL)에 이어서 DIEA (0.236 mL, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 50℃로 가온하여 투명한 용액을 수득하였다. ~30분 후, 온도를 70℃로 추가로 올리고, 반응 혼합물을 70℃에서 ~16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 4℃에서 밤새 두어 백색 고체가 형성되었다. 슬러리를 서서히 교반하고, 고체를 15-mL 중간 소결 깔때기 상에서 흡인 하에 수집하였다. 케이크를 Et2O (~50 mL)로 세척하고, 흡인 건조시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 연화처리하고, 물 (~50 mL)로 세척하고, 흡인 건조시키고, 이어서 진공 오븐에서 50℃에서 추가로 건조시켜 3-{1-옥소-4-[4-(4-페녹시-피페리딘-1-일메틸)-벤질옥시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 밝은 황갈색 고체 (254 mg, 70% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00831
5.283 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)- 피페리딘-1-일메틸]-벤질옥시}-이소인돌-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00832
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(4-((4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질옥시)이소인돌린-1,3-디온 (170 mg, 0.306 mmol, 56.0 % 수율)의 CH2Cl2 현탁액에 4-(4-플루오로페닐)피페리딘 히드로클로라이드 (130 mg, 0.601 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.292 ml, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 CH2Cl2 및 물을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시켰다. 생성된 고체를 CH2Cl2 (5 mL) 중에서 교반하고, 현탁액을 여과하여 백색 고체 (170 mg,56%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00833
5.284 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-이소인돌-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00834
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.547 mmol)의 CH2Cl2 용액에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진 히드로클로라이드 (123 mg, 0.601 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (292 μl, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 CH2Cl2 (15 mL) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼에 의해 MeOH 및 CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{4-[4-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-이소인돌-1,3-디온을 백색 고체 (170 mg, 57%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00835
5.285 3-(4-((4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00836
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 1.128 mmol)의 CH2Cl2 용액에 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진 (0.235 g, 1.184 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.602 ml, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (15 mL)을 첨가하고, 추출하고, 농축시켜 황색빛 고체를 수득하였다. 고체를 CH3CN (10 mL)으로부터 재결정화하여 3-(4-((4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (330 mg, 52%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00837
5.286 4-((4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00838
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.5 g, 1.093 mmol)의 CH2Cl2 현탁액에 4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘 (0.216 g, 1.093 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.584 ml, 3.28 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL), CH2Cl2 (10 mL)을 첨가하고, 추출하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 MeOH 및 CH2Cl2로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 CH2Cl2 (3 mL)와 함께 교반하고, 여과하여 4-((4-((4-(2,4-디플루오로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (50 mg, 8%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00839
5.287 4-((4-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00840
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.35 g, 0.765 mmol)의 CH2Cl2 현탁액에 4-(4-클로로페닐)피페리딘 (0.157 g, 0.804 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.409 ml, 2.296 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, MeOH 및 CH2Cl2로 용리시켜 4-((4-((4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)메틸)벤질)옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체 (320 mg, 73%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00841
5.288 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-((트리플루오로메틸) 술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00842
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.25 g, 0.547 mmol)의 CH2Cl2 용액에 1-(트리플루오로메틸술포닐)피페라진 (0.143 g, 0.656 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.212 g, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (15 mL), CH2Cl2 (20 mL)을 첨가하고, 추출하고, 농축시키고, 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((4-((4-((트리플루오로메틸)술포닐)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-1,3-디온 고체 (80 mg, 25%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00843
5.289 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)- 피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-이소인돌-1,3-디온
Figure 112012072807067-pct00844
4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (0.25 g, 0.547 mmol)의 CH2Cl2 현탁액에 1-(4-플루오로페닐)피페라진 (0.108 g, 0.601 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.212 g, 1.640 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL) 및 CH2Cl2 (15 mL)을 첨가하고, 추출하였다. 유기 층을 농축시킨 다음, 실리카 겔 칼럼에 의해 CHCl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{4-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤질옥시}-이소인돌-1,3-디온을 황색빛 고체 (0.24 g,79%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00845
5.290 3-(4-벤조[d]티아졸-2-일옥시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00846
단계 1: 탄산세슘 (4.6 g, 14.1 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중 메틸 3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (2.0 g, 12.0 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (3.1 g, 18.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세토니트릴 (25 mL)로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 1:9)에 의해 정제하여 메틸 3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)-2-메틸벤조에이트 (3.4 g, 93% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00847
단계 2: N-브로모숙신이미드 (2.2 g, 12.1 mmol)를 CC14 (70 mL) 중 메틸 3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)-2-메틸벤조에이트 (3.3 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 300W 전구로 반응 혼합물을 비추면서 2시간 동안 70℃ 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (2x40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 1:9)에 의해 정제하여 메틸 3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)-2-(브로모메틸)벤조에이트 (3.4 g, 8 1% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00848
단계 3: 트리에틸아민 (2.0 g, 19.8 mmol)을 아세토니트릴 (100 mL) 중 메틸 3-(벤조[d]티아졸-2-일옥시)-2-(브로모메틸)벤조에이트 (3.0 g, 7.9 mmol) 및 α-아미노글루타르이미드 히드로클로라이드 (1.3 g, 7.9 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 85℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)과 함께 교반하여 고체를 수득하였으며, 이것을 아세톤 (20 mL)으로 다시 슬러리로 만들어 3-(4-벤조[d]티아졸-2-일옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온의 밝은 청색 고체 (1.5 g, 46%)를 수득하였다. 아세톤 중에 용해시키고, 탈색용 탄소로 처리하고, 밀폴(Millpole) (0.45 pM)을 통해 여과하여 색을 제거하였다.
Figure 112012072807067-pct00849
5.291 3-[4-(4-메틸-시클로헥실메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00850
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스펜 (1.6 mmol/g, 1.90 g, 2.36 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.31 g, 1.07 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 디아젠-1,2-디카르복실레이트 (0.27 ml, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, (4-메틸-시클로헥실)-메탄올 (시스 & 트랜스 혼합물, 0.41 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 여과하고, 메탄올 (3x10 mL)에 이어서 메틸렌 클로라이드 (3x10 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (60분 동안 0% → 9% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-[4-(4-메틸-시클로헥실메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르를 투명한 오일 (0.35 g, 81% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR은 61% 내지 39% 비율을 나타내었다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 칼륨 tert-부톡시드 (0.10 g, 0.87 mmol)를 THF (10 mL) 중 4-카르바모일-4-[4-(4-메틸-시클로헥실메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.35 g, 0.87 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 1N HCl (3 mL)로 켄칭하고, 포화 중탄산나트륨 (pH = 7까지 4 mL)으로 중화시키고, 신속하게 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 증발시켜 회백색 고체를 수득하였으며, 이것을 정제용 HPLC (0.1% 포름산/물, 및 0.1% 포름산/아세토니트릴)에 의해 정제하여 3-[4-(4-메틸-시클로헥실메톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (0.03 g, 10% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00851
5.292 3-[4-(2-벤조푸란-2-일-에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00852
단계 1: 물 (3 mL) 중 2-아이오도 페닐 (0.22 g, 1 mmol)의 현탁액에 s-프롤린올 (0.29 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄소 상 Pd (70 mg, 0.03 mmol), 트리페닐포스핀 (35 mg, 0.13 mmol) 및 아이오딘화구리 (13 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3-부틴-1-올 (0.23 mL, 3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 에틸 아세테이트 및 헥산 (구배, 생성물이 6% 메탄올에서 나왔음)으로 용리시키면서 정제하여 2-벤조푸란-2-일-에탄올 (0.1 g, 62%)을 수득하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-(4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르 (0.54 g, 1.85 mmol)의 THF 용액 (10 mL)에 0℃에서 트리페닐 포스핀 수지 (2.4 g, 1.5 mmol/g 로딩, 3.7 mmol) 및 DIAD (0.72 mL, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물에 2-벤조푸란-2-일-에탄올 (0.36 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, EtOAc (30 mL) 및 Na2CO3 (20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 4-[4-(2-벤조푸란-2-일-에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르 (0.20 g, 21%)를 수득하였다.
단계 3: 4-[4-(2-벤조푸란-2-일-에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르 (0.7 g, 1.5 mmol)의 THF 용액 (10 mL)에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (0.45 mL, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 1N HCl (5 mL, 5 mmol)에 이어서 포화 NaHCO3 (25 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH으로 용리시키면서 정제하여 3-[4-(2-벤조푸란-2-일-에톡시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.15 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00853
5.293 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤조니트릴
Figure 112012072807067-pct00854
DMF (40 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.25 g, 0.86 mmol) 및 K2CO3 (0.38 g, 2.74 mmol)의 혼합물에 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (0.48 mL, 2.46 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 K2CO3 (0.38 g, 2.74 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 아세트산 (5 방울)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 중탄산나트륨의 포화 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 용액이 되지 않은 고체를 여과하고, 이것을 메탄올 (400 mL) 중에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (100 mL)로 세척하고, 건조시켜 4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤조니트릴을 백색 고체 (0.31 g, 66% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00855
5.294 3-[4-(4-헥실아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00856
단계 1: 4-카르바모일-4-[4-(4-클로로메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.7 g, 1.62 mmol)의 아세토니트릴 용액 (20 mL)에 헥실 아민 (1.07 ml, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-카르바모일-4-[4-(4-헥실아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르 (0.8 g, 1.62 mmol)의 DMF 용액 (10 mL)에 탄산칼륨 (0.22 g, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 9시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 회전 증발기로 농축시켰다. 생성된 혼합물을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2/MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-[4-(4-헥실아미노메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (84 mg, 12%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00857
5.295 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드
Figure 112012072807067-pct00858
단계 1: 4-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (1.452 g, 7.68 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL) 중 2-모르폴리노에탄아민 (1 g, 7.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고, 반응이 완결되었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 이스코에 의해 정제하여 4-클로로메틸-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드를 백색 고체 (1.7 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00859
단계 2: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (400 mg, 1.36 mmol), 4-(클로로메틸)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드 (387 mg, 1.36 mmol) 및 K2CO3 (189 mg, 1.36 mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA (0.24 ml, 1.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 50℃에서 4일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 농축시키고, 이스코로 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이것을 아세토니트릴 (3 mL)로 연화처리하여 4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일옥시메틸]-N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아미드를 백색 고체 (123 mg, 17.7% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00860
5.296 3-(4-((6-((디에틸아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00861
단계 1: THF (45 mL) 중 에틸 5-포르밀벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.1 g, 4.8 mmol), 디에틸아민 (0.4 g, 5.3 mmol) 및 아세트산 (0.3 g, 5.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.0 g, 9.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (70 mL) 및 물 (40 mL)로 희석하고, NH4OH를 사용하여 pH~11로 염기성화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc 용액을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 에틸 5-(디에틸아미노메틸)벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.9 g, 70% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00862
단계 2: THF (15 mL) 중 에틸 5-(디에틸아미노메틸)-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.9 g, 3.3 mmol)의 용액을 5℃에서 THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 4.3 mL, 4.3 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 Na2CO3 (30 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)와 함께 교반하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3X40 mL)로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 용액을 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 [5-(디에틸아미노메틸)벤조푸란-2-일]메탄올 (0.6 g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00863
단계 3: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.8 g, 4.2 mmol)를 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.5 g, 4.4 mmol)의 교반 현탁액에 3-5℃에서 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (60 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.8 g, 2.8 mmol) 및 [5-(디에틸아미노메틸)벤조푸란-2-일]메탄올 (0.7 g, 2.8 mmol)의 용액을 3-6℃에서 첨가하였다. 3℃에서 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (40 mL), 물 (40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((5-((디에틸아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7, 47% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00864
단계 4: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((5-((디에틸아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 1.3 mmol) 및 K2CO3 (0.2 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 및 물 (20 mL)과 함께 교반하였다. 고체를 수집하고, 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97 → 5: 95)에 의해 정제하여 3-(4-((6-디에틸아미노)메틸)벤조푸란-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00865
5.297 3-(4-((6-((디에틸아미노)메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00866
단계 1: 빙초산 (60 mL) 중 로다닌 (6.0 g, 45 mmol) 및 아세트산나트륨 (11.3 g, 137 mmol)의 현탁액 혼합물을 75℃ 오일조에서 가열하였다. P-톨루알데히드 (5.8 g, 47.9 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (400 mL)에 부었다. 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하여 오렌지색 고체 14 g을 수득하였다. 고체를 5% NaOH (200 mL) 중에 용해시키고, 80℃ 오일조에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 산성화시키고, 고체를 수집하여 2-메르캅토-3-p-톨릴아크릴산 (6.4 g, 73% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00867
단계 2: 1,4-디옥산 (12 mL) 중 2-메르캅토-3-p-톨릴아크릴산 (1.5 g, 7.7 mmol) 및 I2 (2.9 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브로 160℃에서 12 분 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중아황산나트륨 (300 mL)에 부었다. 고체를 수집하고, 건조시켜 6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (1.8 g, 100%)을 수득하였다. 화합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 진한 H2SO4 (5 mL)를 메탄올 (100 mL) 중 6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (4.4 g, 23.2 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (150 mL) 중에 용해시키고, 2N NaOH (40 mL), 물 (2X40 mL), 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 1:9)에 의해 정제하여 메틸 6-메틸벤조[b]티오펜-2카르복실레이트 (2.9 g, 60% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00868
단계 4: N-브로모숙신이미드 (4.0 g, 22.5 mmol)를 CCl4 (55 mL) 중 메틸 6-메틸벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (3.6 g, 17.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 300W 전구로 17시간 동안 비추면서 75℃ 오일조에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 물 (2 X 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc: 헥산 1:9)에 의해 정제하여 메틸 6-(브로모메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (2.2 g, 44% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00869
단계 5: 아세톤 (15 mL) 중 디에틸아민 (1.0 g, 13.7 mmol), K2CO3 (3.5 g, 25.3 mmol) 및 18-크라운-6 (촉매량)의 혼합물을 35℃ 오일조에서 가열하였다. 아세톤 (15 mL) 중 메틸 6-(브로모메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.6 g, 5.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃ 오일조에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (70 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 X 30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 6-[(디에틸아미노)메틸] 벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.3 g, 84% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00870
단계 6: THF (20 mL) 중 메틸 6-[(디에틸아미노)메틸]벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 (1.3 g, 4.7 mmol)의 용액을 3-6℃에서 THF (10 mL) 중 LiAlH4/THF (1M, 6 mL, 6 mmol)의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 3℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)과 함께 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2X30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 용액을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 [6-[(디에틸아미노)메틸] 벤조[b]티오펜-2-일]메탄올 (1.0 g, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00871
단계 7: 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.9 g, 4.3 mmol)를 THF (40 mL) 중 트리페닐포스핀-중합체 결합물 (3.4 g, 5.4 mmol)의 교반 현탁액에 3-5℃에서 첨가하였다. 3℃에서 10분 동안 교반한 후, THF (80 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.1 g, 3.6 mmol) 및 [6-[(디에틸아미노)메틸]벤조[b]티오펜-2-일]메탄올 (0.9 g, 3.6 mmol)의 용액을 3-6℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CH2Cl2 (40 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH3OH: CH2Cl2 3: 97)에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-4-(4-((6-((디에틸아미노)메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 35% 수율)를 수득하였다.
단계 8: DMF (10 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((6-((디에틸아미노)메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.7 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (0.2 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 80℃ 오일조에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (3X35 mL) 및 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (10 mL)로부터 결정화하여 3-(4-((6-((디에틸아미노)메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.3 g, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00872
5.298 3-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00873
단계 1: 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (1.6 mmol/g, 14.2 g, 22.73 mmol)을 0℃에서 THF (140 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (3.8 g, 11.36 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4.6 g, 22.73 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, (4-(클로로메틸)페닐)메탄올 (2.67 g, 17.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하였다. 수지를 디클로로메탄 (2 x 70 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 시럽을 수득하였으며, 이를 EtOAc (300 ml)와 물 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 이스코 (330 g 칼럼, 50분 동안 0% → 5% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4 g, 74% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00874
단계 2: 아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.06 mmol)의 용액에 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (190 mg, 1.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (410 mg, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 물 (10 ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 2-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (560 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00875
단계 3: THF (20 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (560 mg, 1.019 mmol)의 슬러리에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (137 mg, 1.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 아세트산 (3 ml)으로 켄칭하고, THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (70 ml)와 포화 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (80 mg, 17% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00876
5.299 3-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00877
단계 1: 아세토니트릴 (10 ml) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.06 mmol)의 용액에 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (190 mg, 1.27 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸-아민 (410 mg, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹이고, 물 (10 ml) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 tert-부틸 2-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (560 mg, 96% 수율)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00878
단계 2: THF (20 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (560 mg, 1.019 mmol)의 슬러리에 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (137 mg, 1.223 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 아세트산 (3 ml)으로 켄칭하고, THF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (70 ml)와 포화 중탄산나트륨 (10 ml) 사이에 분배하고, 형성된 침전물을 여과하여 2-((4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질)옥시)-6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)벤조산 (210 mg, 38% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00879
단계 3: 아세트산 (5 ml) 중 2-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-6-(2,6-디옥소피페리딘-3-일카르바모일)벤조산 (210 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸 아민 (83 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 ml)와 포화 NaHCO3 사이에 분배하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 에테르 (2 x 5 ml) 중에서 다시 슬러리화하고, 여과하여 4-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤질옥시)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (120 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00880
5.300 3-(4-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00881
단계 1: tert-부틸 2-(4-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트
MeCN (10 mL) 중 tert-부틸 5-아미노-2-(4-(4-(클로로메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (500 mg, 1.06 mmol)의 현탁액에 (1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드 (316 mg, 2.114 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 mL, 2.33 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. ~15시간 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 고체 잔류물을 EtOAc (150 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시킨 다음, 진공 오븐 중에서 60℃에서 건조시켜 tert-부틸 2-(4-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트를 백색 고체 (580 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. LC/MS M+H = 550. 고체를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 2-(4-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트
빙조 중 THF (10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트 (580 mg, 1.06 mmol)의 냉각된 용액에 고체로서의 KOtBu (154 mg, 1.38 mmol)를 한번에 첨가하였다. 빙조를 즉시 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 아세트산 (0.162 mL, 2.82 mmol)을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc (125 mL)와 1N NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc (~75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 회백색 고체 (400 mg 조 수율)를 수득하였다. 고체를 초음파처리와 함께 Et2O (40 mL)로 연화처리하고, 필터 깔때기 상에서 수집하고, 추가의 Et2O로 세척하였다. 유사한 연화처리를 물 (35 mL)로 수행하고, 고체를 필터 깔때기 상에서 수집하고, 흡인 건조시키고, 진공 오븐 중에 60℃에서 수시간 동안 두어 tert-부틸 2-(4-(4-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-아미노-5-옥소펜타노에이트를 백색 고체 (305 mg, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00882
5.301 3-[5-클로로-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00883
단계 1: 4-클로로-3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조
MeOH (20 ml) 중 4-클로로-3-히드록시-2-메틸벤조산 (2.5 g, 13.40 mmol)의 교반 용액에 황산 (0.263 g, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 62℃에서 2일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 갈색 용액 (30 mL)을 수득하였으며, 여기에 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 담갈색 고체가 침전되었다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (120 g EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 4-클로로-3-히드록시-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체 (6.9 g, 74% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가의 작업 또는 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-클로로-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르의 제조
빙조 중 250 ml RBF에 들은 DMF (60 ml) 중 메틸 4-클로로-3-히드록시-2-메틸벤조에이트 (6.34 g, 31.6 mmol) 및 1H-이미다졸 (5.38 g, 79 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸클로로디메틸실란 (5.24 g, 34.8 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙수 (50 ml)를 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 에틸 아세테이트 (2 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 EtOAc 상을 물 (40 mL), 염수 (40 ml)로 세척하고, 오일 (14.08 g)로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-클로로-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 오일 (8.38 g, 84% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메틸 아세테이트 (50 ml, 26.6 mmol) 중 메틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로-2-메틸벤조에이트 (8.38 g, 26.6 mmol)의 용액에 실온에서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (4.74 g, 26.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% 아황산나트륨 (Na2SO3, 50 ml), 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 중에서 건조시키고, 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 칼럼 (120 g, 18분 동안 Hex 중 1% EtOAc → 5% 구배)에 의해 정제하여 2-브로모메틸-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 오일 (9.53 g, 91% 수율)로서 수득하였다. 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-클로로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 제조
실온에서 아세토니트릴 (90 ml) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-클로로벤조에이트 (9.5 g, 24.13 mmol)의 교반 용액에 (S)-메틸 4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드 (5.22 g, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (8.37 ml, 50.7 mmol)을 천천히 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 에테르 (150 ml) 중에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 추가의 디에틸 에테르 (50 mL)로 헹구어 담황색 고체 및 여과물을 수득하였다. 여과물을 1N HCl (50 ml), 포화 중탄산나트륨 (80 ml), 염수 (50 ml)로 세척하였다. 에테르 상을 증발시켜 4-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-클로로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르를 오일 (8.18 g, 76% 조 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5: 4-카르바모일-4-(5-클로로-4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르의 제조
빙조에 들은 DMF (25 ml) 및 물 (10 ml) 중 (S)-메틸 5-아미노-4-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (8.16 g, 18.50 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (1.279 g, 9.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 갈색 혼합물에 아세토니트릴 (15 ml)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2, 60분 동안 0.5% → 8% 구배)에 의해 정제하여 4-카르바모일-4-(5-클로로-4-히드록시-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-부티르산 메틸 에스테르를 회백색 고체 (4.62 g, 76% 수율)로서 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: 4-[4-(4-브로모메틸-벤질옥시)-5-클로로-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-4-카르바모일-부티르산 메틸 에스테르의 제조
아세토니트릴 (70 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(5-클로로-4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (4.6 g, 14.08 mmol), 1,4-비스(브로모메틸)벤젠 (11.15 g, 42.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1.946 g, 14.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 50℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세토니트릴로 헹구어 겔-유사 백색 고체를 수득하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 백색 고체 (1.17 g, 16% 수율)를 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: 4-카르바모일-4-[5-클로로-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-부티르산 메틸 에스테르의 제조
실온에서 아세토니트릴 (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-5-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.436 g, 0.855 mmol)의 교반 현탁액에 모르폴린 (0.745 ml, 8.55 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이를 물 (15 ml) 및 EtOAc (20 ml) 중에서 교반하였다. 혼합물을 물 (2 x 30 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 투명한 오일 (0.46 g, 104% 조 수율)을 수득하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8: 3-[5-클로로-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온의 제조
0℃ 빙조에 들은 THF (10 ml) 중 메틸 5-아미노-4-(5-클로로-4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.44 g, 0.853 mmol)의 교반 용액에 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.192 g, 1.706 mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 pH ~4로 신속하게 켄칭하고, 포화 NaHCO3으로 pH ~7로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 ml)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 3-[5-클로로-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (72 mg, 17% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00884
5.302 3-[5-메틸-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00885
3-(5-클로로-4-(4-(모르폴리노메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.2 g, 0.413 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.096 g, 0.083 mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱하고, 톨루엔 (3 ml) 및 DMF (1 ml) 중 테트라메틸스탄난 (0.114 ml, 0.827 mmol)을 첨가하였다. 이것을 2-5 ml 마이크로웨이브 바이알에서 12:20 pm부터 2시간 동안 130℃로 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (물/MeCN, 모두 0.1% HCOOH 포함)에 의해 정제하여 3-[5-메틸-4-(4-모르폴린-4-일메틸-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (66 mg, 20% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00886
5.303 3-(4-((3-((메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일) 메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00887
단계 1: (5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이속사졸-3-일)메탄올
수소화붕소나트륨 (0.596 g, 15.77 mmol)을 에탄올 (25 mL) 중 에틸 5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)이속사졸-3-카르복실레이트 (4.5 g, 15.77 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 나머지 수층을 EtOAc (2 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 3.67 g을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00888
단계 2: 3-(브로모메틸)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)이속사졸
디클로로메탄 (25 mL) 중 (5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)이속사졸-3-일)메탄올 (3.47 g, 14.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (4.11 g, 15.68 mmol) 및 사브로민화탄소 (4.49 g, 13.54 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 로징하고, 헥산-에틸 아세테이트 구배로 수행하고, 생성물이 5% EtOAc에서 용리되었다. 생성물을 무색 오일 (3.7 g, 85% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00889
단계 3: tert-부틸 ((5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일)메틸)메틸) 카르바메이트
3-(브로모메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)이속사졸 (3.7 g, 12.08 mmol)을 메틸아민 (무수 에탄올 중 33% wt 용액) (100 ml, 12.08 mmol) (100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.80 g, 26.6 mmol) 및 DIEA (6.94 ml, 39.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, pH 7 완충액 5 mL를 첨가하고, THF 중 1M TBAF (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (75 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 이 조 생성물을 후속 단계에 추가의 특성화 또는 정제 없이 그대로 직접 사용하였다.
단계 4: 메틸 5-아미노-4-(4-((3-(((tert-부톡시카르보닐)메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
메틸 5-아미노-4-(4-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (1.206 g, 4.13 mmol) 및 tert-부틸 (5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일)메틸(메틸)카르바메이트 (1 g, 4.13 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀, 중합체-결합물, 3 mmol/g (2.75 g, 8.26 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIAD (1.625 ml, 8.26 mmol)를 첨가하였다. 빙조가 용융되도록 하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 Na2CO3 (2 x 100 mL) 및 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴 구배를 사용하여 크로마토그래피하고, 생성물이 70-80% 아세토니트릴에서 용리되고, 0.50 g을 오일 (24% 수율)로서 수득하였다.
단계 5: 3-(4-((3-((메틸아미노)메틸)이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
THF (100 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-((3-((tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)메틸)이속사졸-5-일)메톡시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 0.968 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드 (0.109 g, 0.968 mmol)를 첨가하였다. 교반을 이 온도에서 t = 2:00 PM에서부터 시작하여 수행하였다. 30분 후, 혼합물을 AcOH (5 mL)로 켄칭한 다음, 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)과 EtOAc (100 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 0.39 g을 오일로서 수득하였다. 잔류물을 실온에서 교반하면서 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시키고, Et2O 중 2M HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)과 CH2Cl2 (50 mL) 사이에 분배하고, 수성 상을 10% 수성 탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켰다. 건조시킨 후, 160 mg을 백색 고체 (43% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00890
5.304 3-(1-옥소-4-((4-((4-(5-(2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00891
단계 1: tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.6 g, 3.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.6 mL, 3.2 mmol)을 CH2Cl2 (60 mL) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 1.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2X35 mL), 염수 (35 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 15분 동안 3% CH3OH/CH2Cl2에 이어서, 5분에 걸쳐 5%까지, 그리고 15분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 10%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (0.7 g, 83%)를 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00892
단계 2: 4M HCL/디옥산 (1.7 mL, 6.8 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일옥시)메틸)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 (0.7 g, 1.3 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 4M HCl/디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 3-(1-옥소-4-(4-(피페라진-1-일메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 100%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00893
단계 3: 3-(1-옥소-4-(4-(피페라진-1-일메틸)벤질옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.7 g, 1.3 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (0.4 g, 4.0 mmol) 및 비오틴 N-히드록시숙신이미드 에스테르 (0.4 g, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (120 mL) 중에 용해시켰다. CH2Cl2 용액을 물 (2X40 mL), 염수 (40 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, 10분 동안 3% CH3OH/CH2Cl2에 이어서, 10분에 걸쳐 10%까지, 그리고 10분 동안 유지에 이어서, 5분에 걸쳐 15%까지, 그리고 15분 동안 유지)에 의해 정제하여 3-(1-옥소-4-((4-((4-(5-(2-옥소헥사히드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜타노일)피페라진-1-일)메틸)벤질)옥시)이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.5 g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00894
5.305 3-(4-((4-((비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00895
단계 1: 메틸 5-아미노-4-(4-((4-((비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트
MeCN (5 mL) 중 메틸 5-아미노-4-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (182 mg, 0.383 mmol)의 용액에 비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아민 (80 mg, 0.383 mmol) 및 DIEA (0.100 mL, 0.574 mmol)를 첨가하였다. 투명한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 70℃에서 밤새 교반하였다. 24시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 메틸 5-아미노-4-(4-((4-((비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트를 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 정량적 전환율을 가정하여 사용하였다.
Figure 112012072807067-pct00896
단계 2: 3-(4-((4-((비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온
단계 1에서 수득한 조 생성물 메틸 5-아미노-4-(4-(4-((비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트 (231 mg, 0.383 mmol)를 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액에 무수 K2CO3 (159 mg, 1.148 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (~150 mL)로 희석하고, 1N 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (30 mL) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 오일을 DMF (7 mL) 중에 용해시키고, 역상 정제용 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물을 아세토니트릴/물 구배 (두 이동상 중 0.1% 포름산, 30 → 95% MeCN, 20분에 걸침)로 용리시키고, 분획을 매스 트리거에 의해 수집하였다. 목적 분획을 합하고 진공 하에 농축시켜 농후한 슬러리를 수득하였다. 고체를 소결 깔때기 상에서 수집하고, 추가의 물로 세척하고 흡인 건조하였다. 고체를 진공 오븐 중에서 60℃에서 추가로 건조시켜 3-(4-((4-((비스(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (57 mg, 26% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00897
5.306 3-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00898
3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.35 g, 0.790 mmol)의 CH2Cl2 용액에 1H-벤조[d]이미다졸-2-티올 (0.119 g, 0.790 mmol) 및 DIPEA (0.276 ml, 1.579 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 7545-071-B는 생성물 및 SM을 나타내었다. 혼합물에 물 및 CH2Cl2를 첨가하고, 이어서 추출하였다. 유기 층을 실리카 겔 칼럼에 의해 CH2Cl2 및 MeOH로 용리시키면서 정제하여 3-{4-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일술파닐메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.2 g, 49%)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00899
5.307 3-[4-(4-{[에틸-(2-페녹시-에틸)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]- 피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00900
실온에서 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (0.358 g, 0.808 mmol)의 CH3CN (10 ml) 용액에 N-에틸-2-페녹시에탄아민 (0.160 g, 0.969 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.267 ml, 1.615 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 메틸렌 클로라이드 (80 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 칼럼 (MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 3-[4-(4-{[에틸-(2-페녹시-에틸)-아미노]-메틸}-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온을 백색 고체 (0.334 g, 78% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00901
5.308 3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸술파닐메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온
Figure 112012072807067-pct00902
20 mL 섬광 바이알에서, 2-(디에틸아미노)에탄티올 히드로클로라이드 (100 mg, 0.590 mmol)를 아세토니트릴 (5 mL, 96 mmol) 중 3-(4-(4-(브로모메틸)벤질옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.451 mmol)의 용액에 첨가하였다. 빙빙 돌리면서 모든 고체를 용해시켰다. 혼합물에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.197 mL, 1.128 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (29 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고, 황색빛 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이것을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-{4-[4-(2-디에틸아미노-에틸술파닐메틸)-벤질옥시]-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일}-피페리딘-2,6-디온을 회백색 고체 (69 mg, 30% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012072807067-pct00903
5.309 검정
5.309.1 hPMBC에서의 TNFα 억제 검정
정상 공여체로부터의 인간 말초 혈액 단핵 세포 (hPBMC)를 피콜 하이파크(Ficoll Hypaque) (파마시아(Pharmacia), 미국 뉴저지주 피스카타웨이) 밀도 원심분리에 의해 수득하였다. 세포를 10% AB+인간 혈청 (제미니 바이오-프로덕츠(Gemini Bio-products), 미국 캘리포니아주 우드랜드), 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)으로 보충된 RPMI 1640 (라이프 테크놀로지스) 중에서 배양하였다.
PBMC (2 x 105개의 세포)를 96-웰 편평-바닥 코스타(Costar) 조직 배양 플레이트 (코닝(Corning), 미국 뉴욕주)에 3벌식으로 플레이팅하였다. 세포를 화합물의 존재 또는 부재 하에 1 ng/ml의 최종 농도로 LPS (살모넬라 아보르투스 에쿠이(Salmonella abortus equi)로부터, 시그마 카탈로그 번호 L-1887, 미국 미주리주 세인트 루이스)로 자극하였다. 본원에 제공된 화합물을 DMSO (시그마)에 용해시키고, 사용 직전에 배양 배지에서 추가로 희석하였다. 모든 검정에서의 최종 DMSO 농도는 약 0.25%일 수 있다. 화합물을 LPS 자극 1시간 전에 세포에 첨가하였다. 이어서, 세포를 5% CO2 중 37℃에서 18 내지 20시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 상청액을 수집하고, 배양 배지를 희석하고, ELISA (엔도겐(Endogen), 미국 메사추세스주 보스톤)을 사용하여 TNFα 수준에 대해 검정하였다. IC50을 최대가 100%로 최저가 0%로 제한되고 기울기가 가변성인 비선형 회귀, S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) v3.02)을 사용하여 계산하였다.
5.309.2 T 세포에 의한 IL-2 및 MIP-3α 생성
30 내지 60분 동안 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10 cm 조직 배양 접시 당 10 ml 완전 배지 (10% 열-불활성화된 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640)에 1 x 108개의 PBMC를 플레이팅함으로써 PBMC에서 부착된 단핵구를 제거하였다. 접시를 배지로 세척하여 모든 비-부착 PBMC를 제거하였다. 매 1 x 108개의 비-부착 PBMC에 대해 하기 항체 (파밍겐(Pharmingen)) 및 다이나비드(Dynabead) (다이날(Dynal)) 혼합물을 사용하는 음성 선택에 의해 T 세포를 정제하였다: 0.3 ml 양 항-마우스 IgG 비드, 15 μl 항-CD16, 15 μl 항-CD33, 15 μl 항-CD56, 0.23 ml 항-CD19 비드, 0.23 ml 항-HLA 클래스 II 비드 및 56 μl 항-CD14 비드. 세포 및 비드/항체 혼합물을 4℃에서 30 내지 60분 동안 빙글빙글 회전시켰다. 다이날 마그넷을 이용하여 정제된 T 세포를 비드로부터 제거하였다. 유동 세포측정법에 의한 전형적인 수욜은 약 50% T 세포, 87 내지 95% CD3+이었다.
조직 배양 96-웰 편평-바닥 플레이트를 PBS 중 5 μg/ml의 항-CD3 항체 OKT3으로 웰당 100 μl로 코팅하고, 37℃에서 3 내지 6시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서 T 세포를 첨가하기 직전에 완전 배지 100 μl/웰로 4회 세척하였다. 화합물을 둥근 바닥 조직 배양 96-웰 플레이트에서 최종 20배로 희석하였다. 최종 농도는 약 10 μM 내지 약 0.00064 μM이었다. 본원에 제공된 화합물의 10 mM 원액을 최초 200 μM의 20배 희석액에 대해서 완전히 1:50으로 2% DMSO에 희석시키고, 연속하여 2% DMSO에 1:5로 희석시켰다. 화합물을 200 μl 배양액 당 10 μl로 첨가하여, 최종 DMSO 농도 0.1%를 얻었다. 배양액을 37℃, 5% CO2에서 2 내지 3일 동안 인큐베이션하고, 상청액을 (ELISA (R&D 시스템즈(R&D Systems))를 사용하여 IL-2 및 MIP-3α에 대해 분석하였다. IL-2 및 MIP-3α 수준을 본원에 제공된 화합물의 양의 존재 하에 생성된 양으로 정규화하고, EC50를 최대가 100%로 최저가 0%로 제한되고 기울기가 가변성인 비-선형 회귀, S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 사용하여 계산하였다.
5.309.3 세포 증식 검정
세포주 (예를 들어, 나말바(Namalwa), MUTZ-5, UT-7 및 다양한 NHL 세포주)를 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 첼쿨투렌 게엠베하(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, 독일 브라운슈바이크)로부터 입수하였다. 세포주 KG-1을 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection, 미국 버지니아주 매너시스)으로부터 입수하였다. 3H-티미딘 혼입에 의해 나타나는 바와 같은 세포 증식을 다음과 같이 모든 세포주에서 측정하였다.
세포를 96-웰 플레이트에서 배지에 웰 당 6000개의 세포로 플레이팅하였다. 세포를 가습화된 인큐베이터 중 37℃에서 5% CO2에서 72시간 동안 최종 농도 약 0.25%의 DMSO 중 약 100, 10, 1, 0.1, 0.01, 0.001, 0.0001 및 0 μM의 화합물로 3벌식으로 사전-처리하였다. 이어서, 1 마이크로퀴리의 3H-티미딘 (아머샴(Amersham))을 각 웰에 첨가하고, 세포를 가습화된 인큐베이터 중 37℃에서 5% CO2에서 6시간 동안 다시 인큐베이션하였다. 세포 수집기 (톰텍(Tomtec))를 이용하여 유니필터(UniFilter) GF/C 필터 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 세포를 수집하고, 플레이트를 밤새 건조시켰다. 마이크로신트(Microscint) 20 (팩커드(Packard)) (25 μl/웰)을 첨가하고, 플레이트를 탑카운트(TopCount) NXT (팩커드)로 분석하였다. 각각의 웰을 1분 동안 계수하였다. 3벌 모두를 평균내고 DMSO 대조군 (0% 억제)에 대하여 정규화시킴으로써 세포 증식의 퍼센트 억제를 계산하였다. 각각의 화합물을 각각의 세포주에서 3회의 별도의 실험으로 시험하였다. 최종 IC50을 최대가 100%로 최저가 0%로 제한되고 기울기가 가변성인 비선형 회귀, S자 용량-반응 (그래프패드 프리즘 v3.02)을 사용하여 계산하였다.
5.309.4 면역침전 및 면역블롯
세포 (예를 들어, 다양한 NHL 세포주)를 DMSO 또는 일정량의 본원에 제공된 화합물로 1시간 동안 처리하고, 이어서 10 U/ml의 Epo (R&D 시스템즈)로 30분 동안 자극하였다. 세포 용해물을 제조하고, Epo 수용체 Ab로 면역침강시키거나, 또는 SDS-PAGE에 의해 즉시 분리하였다. 면역블롯을 Akt, 포스포-Akt (Ser473 또는 Thr308), 포스포-Gab1 (Y627), Gab1, IRS2, 액틴 및 IRF-1 Ab로 탐침하고, 이미지퀀트(ImageQuant) 소프트웨어 (몰레큘라 다이나믹스(Molecular Dynamics))를 사용하여 스톰(Storm) 860 영상화기로 분석하였다.
5.309.5 세포 주기 분석
세포를 DMSO 또는 일정량의 본원에 제공된 화합물로 밤새 처리하였다. 세포 주기에 대한 아이오딘화프로피듐 염색을 사이클테스트 플러스(CycleTEST PLUS) (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson))를 이용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 염색 후에, 모드핏(ModFit) LT 소프트웨어 (벡톤 디킨슨)를 이용하여 팩스칼리버(FACSCalibur) 유동 세포측정기에 의해 세포를 분석하였다.
5.309.6 아폽토시스 분석
세포를 DMSO 또는 일정량의 본원에 제공된 화합물로 다양한 시점에서 처리한 후, 아넥신-V 세척 완충제 (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences))로 세척하였다. 세포를 아넥신-V 결합 단백질 및 아이오딘화프로피듐 (BD 바이오사이언시스)과 함께 10분 동안 인큐베이션하였다. 유동 세포측정법을 이용하여 샘플을 분석하였다.
5.309.7 루시페라제 검정
나말바 세포를 제조사의 지시에 따라 1 x 106개의 세포 당 4 μg의 AP1-루시페라제 (스트라타진(Stratagene)), 및 3 μl의 리포펙타민 2000 (인비트로젠(Invitrogen)) 시약으로 형질감염시켰다. 형질감염 6시간 후에, 세포를 DMSO 또는 일정량의 본원에 제공된 화합물로 처리하였다. 루시페라제 활성을 루시페라제 용해 완충제 및 기질 (프로메가(Promega))을 사용하여 분석하고, 발광측정기 (터너 디자인스(Turner Designs))를 이용하여 측정하였다.
5.309.8 TNFα 억제
상기 섹션 5.309.1에 제공된 절차와 실질적으로 유사한 절차를 사용하여, TNFα 억제에 대한 본원에 제공된 특정 화합물의 IC50 값을 측정하였다. 시험된 화합물은 실시예 5.2, 5.6-5.24, 5.29-5.46, 5.48-5.69, 5.71-5.133, 5.136-5.143, 5.151-5.155, 5.158-5.188, 5.193-5.201, 5.207, 5.224-5.289, 5.293-5.296 및 5.299-5.308의 화합물을 포함하였다.
측정된 IC50 값은 약 0.02 nM 내지 약 2 μM의 범위였다. 이러한 결과는 본원에 제공된 화합물이 TNFα의 억제제로서 유용함을 보여준다.
5.309.9 IL-2 생성
상기 섹션 5.309.2에 기재된 절차와 실질적으로 유사한 절차를 사용하여, IL-2 생성에 대한 본원에 제공된 특정 화합물의 EC50 값을 또한 측정하였다. 시험된 화합물은 실시예 5.2, 5.6-5.24, 5.30-5.46, 5.48-5.57, 5.59-5.69, 5.71-5.133, 5.136-5.137, 5.139-5.143, 5.151-5.188, 5.194-5.201, 5.207, 5.216-5.289, 5.293-5.296, 5.300 및 5.303-5.308의 화합물을 포함하였다.
측정된 EC50 값은 약 0.01 nM 내지 약 1.4 μM의 범위였다. 이러한 결과는 본원에 제공된 화합물이 IL-2 생성의 자극물질로서 유용함을 보여준다.
상기 기재한 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 통상의 실험만으로도 구체적인 화합물, 물질 및 절차의 수많은 균등물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 모든 균등물은 청구하는 범위 내에 속하는 것으로 하며, 첨부된 특허청구범위에 포함된다.
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전체 내용이 본원에 포함된다. 본원에서의 임의의 참고문헌의 인용 또는 식별은 그러한 참고문헌이 청구된 대상에 대해 선행 기술로서 이용가능하다는 시인이 아니다. 본 발명의 전체 범주는 첨부된 특허청구범위를 참고하면 더 잘 이해된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure 112016125618307-pct00933

    상기 식에서:
    X는 C=O 또는 CH2이고;
    R1은 -Y-R3이고;
    R2는 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    Y는 6 내지 10원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 (이들 각각은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음)이고;
    R3은 -(CH2)n-아릴, -O-(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-O-아릴 (여기서, 아릴은 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 중수소; 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음) 중 1개 이상으로 임의로 치환됨);
    -(CH2)n-헤테로사이클, -O-(CH2)n-헤테로사이클 또는 -(CH2)n-O-헤테로사이클 (여기서, 헤테로사이클은 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨); 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 중수소; 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음) 중 1개 이상으로 임의로 치환됨); 또는
    -(CH2)n-헤테로아릴, -O-(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-O-헤테로아릴 (여기서, 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨); (C1-C6)알콕시 (그 자체는 1개 이상의 할로겐으로 치환됨); 옥소; 아미노; 카르복실; 시아노; 히드록실; 할로겐; 중수소; 6 내지 10원 아릴 또는 헤테로아릴 (1개 이상의 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환됨); -CONH2; 또는 -COO-(C1-C6)알킬 (여기서, 알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있음) 중 1개 이상으로 임의로 치환됨)이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    여기서, 각각의 헤테로아릴 모이어티는 독립적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖고;
    각각의 헤테로사이클 모이어티는 독립적으로, N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 페닐이고, R3이 -(CH2)n-(N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Y가 N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이고, R3이 -(CH2)n-(N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    Figure 112016125618307-pct00934

    Figure 112016125618307-pct00974

    Figure 112016125618307-pct00975

    Figure 112016125618307-pct00976

    Figure 112016125618307-pct00977

    Figure 112016125618307-pct00937

    Figure 112016125618307-pct00938

    Figure 112016125618307-pct00939

    Figure 112016125618307-pct00940

    Figure 112016125618307-pct00941

    Figure 112016125618307-pct00942

    Figure 112016125618307-pct00943

    Figure 112016125618307-pct00944

    및
    Figure 112016125618307-pct00945
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure 112016013526378-pct00946
  7. 제6항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112016013526378-pct00947
  8. 제7항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 염산 염인 화합물.
  9. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    <화학식 IV>
    Figure 112017082619716-pct00922

    상기 식에서:
    X는 N 또는 C이고;
    Y는 CH2 또는 C=O이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알킬-(C3-C6)시클로알킬, -(C1-C6)알콕시, -(C6-C10)아릴, -CO(C1-C6)알킬, -CO(C3-C6)시클로알킬, -CO(C6-C10)아릴, -COO(C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소, N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원 헤테로사이클, N, S 및 O로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 6 내지 10원 헤테로아릴, -NHCO(C1-C6)알킬, -(CH2)n-페닐, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2(C3-C6)시클로알킬, -SO2(C6-C10)아릴 또는 -NR14R15이고, 여기서 각각의 기의 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 -(C1-C6)알콕시로 임의로 치환될 수 있고;
    R13은 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  10. 제9항에 있어서, X가 N인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, Y가 CH2인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
    Figure 112017082619716-pct00979

    Figure 112017082619716-pct00980

    Figure 112017082619716-pct00981

    Figure 112017082619716-pct00961

    Figure 112017082619716-pct00982

    Figure 112017082619716-pct00963

    Figure 112017082619716-pct00983

    Figure 112017082619716-pct00965

    Figure 112017082619716-pct00984
  13. 제12항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
    Figure 112017082619716-pct00967

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