KR101501253B1 - 결정성 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

결정성 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 통풍 치료제로 이용되는 신규 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 페북소스타트 피돌레이트 염은 그 제조에 있어 특수한 용매 환경에서 피돌레이트의 당량 및 교반 시간을 조절함으로써, 최적 비율의 신규한 결정성 염을 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다. 본 발명의 신규 페북소스타트 피돌레이트 염은 화학적 순도와 제조 수율이 기존 페북소스타트 유리염기 보다 우수하고, 산, 염기, 열안정성 및 광안정성이 우수하며, 기존 페북소스타트 유리염기 보다 용해도가 우수하고, 입자의 크기가 기존 페북소스타트 유리염기 보다 미세하고 균질하여 제제학적으로 매우 유용하다.

Description

결정성 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법{Crystalline Febuxostat Pidolate Salt and Method for Preparing Thereof}
본 발명은 두 분자의 페북소스타트 및 한 분자의 L-피로글루탐산이 결합된 신규 페북소스타트 피돌레이트 염(crystalline febuxostat pidolate salt) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
통풍은 혈액 내에 요산의 농도가 높아지면서 요산이 결정 형태로 석출되어 관절의 연골, 힘줄, 주위 조직에 침착되는 염증성 질환이다. 통풍의 발병은 지역과 인종별로 차이가 있으나 비만이나 고혈압과 같은 대사성 질환과 연관이 있으며 나이가 많을수록, 그리고 혈중 요산 농도가 높을수록 발병할 가능성이 높다. 최근 국내에서 식생활의 서구화와 더불어 통풍의 발생 빈도가 증가되고 있으며, 서구에서는 약 1-2%의 유병률을 보이는 매우 흔한 염증성 질환이다.
미국 류마티스학회(American College of Rheumatology)에서는 2012년 10월에 발간된 Arthritis Care and Research라는 학회지에 두 편의 논문을 실어 통풍 치료의 지침을 발표하였다.
이에 따르면 요산 결절이 있거나 1년에 2번 이상 발생하는 통풍 발작, 단계(stage) 2 이상의 만성 신장질환을 포함한 말기 신부전, 요로 결석의 과거력이 있는 경우에는 지속적인 요산 저하 치료가 요구된다. 일반적으로 고요산증의 치료 목표는 요산 수치를 6 mg/dL 이하로 낮추는 것이며 요산 결절이 있거나 요로 결석, 만성 신장질환이 있는 경우에는 5 mg/dL 이하로 낮출 것을 권장하고 있다.
요산 저하 치료 시 일차 선택약제로서 전통적으로 사용되어 온 XO(xanthine oxidase) 억제제인 알로푸리놀(allopurinol)의 경우, 과민반응(allopurinol hypersensitivity syndrome)이나 신독성을 줄이기 위하여 신기능에 따른 감량 지침이 있었으나 감량을 하더라도 과민반응의 빈도나 신독성의 빈도가 감소하지 않으며 오히려 고요산증의 조절을 부적절하게 할 수 있다.
하기 화학식 1로 표시되는 페북소스타트(IUPAC 명: 2-(3-cyano-4-isobutoxyphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid)는 비퓨린계 선택적 XO(Xanthine Oxidase) 억제제로서 XO의 산화형과 환원형 모두를 억제하며 간으로 대사되므로 경미한 정도의 신장 기능 이상이 있을 경우에도 사용할 수 있는 장점이 있다. 일반적으로 페북소스타트는 알로푸리놀에 대한 과민반응이나 신기능 이상으로 알로푸리놀의 사용이 어렵거나 혹은 효과가 부족한 경우 알로푸리놀의 대체약으로 사용하도록 권고되어 왔으나 2012년도 미국 류마티스학회 가이드라인에서는 특별한 조건 없이 둘 다 일차약으로 선택할 수 있도록 하고 있다.
페북소스타트는 장기간 유효성과 안전성이 입증된 좋은 약제로서 미국, 유럽, 일본, 한국 등 여러 나라에서 승인을 받았다.
화학식 1
Figure 112014124109376-pat00001

페북소스타트는 Sheth와 Pandya가 최근 International journal of Pharmaceutical and Science Research (IJPSR, 2013; Vol. 4(2): 671-681)에서 발표한 논문에 있는 아래 표 1과 같이 건조한 상태에서 열안정성과 산화안정성이 매우 우수한 반면, 액상에서의 안정성은 산, 염기 및 중성 조건에서도 열에 의해 분해됨이 알려져 있다.
Figure 112014124109376-pat00002
통풍을 갖는 고요산증의 치료를 위해 페북소스타트는 일일 1회 40 mg 또는 80 mg을 복용하도록 권장된다. 상업적으로 페북소스타트는 속방형의 정제로서 판매되는 데, BCS 클래스(Biopharmaceutics Classification System)에 의해 클래스 2 물질로서 분류된다. 이는 낮은 용해도와 높은 투과도를 갖는 것을 의미하며, 수용성 조건 하에서 용해도가 매우 낮기 때문에 일반적이지 않은 용출 특성을 나타내며, 이로 인해 경구 흡수율이 낮아지는 문제점을 안고 있다. 이러한 낮은 경구 흡수율로 인해 종종 치료학적 용량을 높여야 하는 등의 문제가 있었다.
미국 특허 제6,225,474호에서는 페북소스타트의 무정형 및 두 개의 용매화물을 포함한 6개의 신규한 결정다형을 개시하고 있다. 상기 특허에는 결정형 A, B, C, D, E 및 G가 개시되어 있으며, 이러한 결정형 간 전이가 일어날 수 있음이 보고되어 있다. 한편, 미국 특허 제6,225,474호에서는 페북소스타트의 결정형 B와 D의 경우, 수분 및 공기 노출 하에서 결정성 수화물 G로 전이될 수 있음이 보고되고 있다.
이와 같은 결정다형의 전이는 보관 조건 및 제제 프로세스 등의 조건 및 경시변화에 의해 페북소스타트의 물성이 달라질 수 있음을 뜻하며, 이와 같은 경우 제제학적으로 설계된 용출 및 약동학적 특성을 균질하게 가져가기 어렵다.
유럽 특허 EP 제2536699호에는 페북소스타트를 순수하게 제조하기 위한 방법으로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 무기염을 사용하여 화학적으로 순수한 페북소스타트의 결정성 염기성염을 제조한 후 이로부터 페북소스타트 유리염기를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 99.5% 이상의 순도를 갖는 페북소스타트를 제조하기에 적합한 제법이지만 알칼리성 염을 만들고 다시 떼어내는 과정을 통해 수율이 감소하기 때문에 제조 후반부의 손실을 감안할 때 상업적 효율성이 높지 않다. 한편, 해당 발명에서는 페북소스타트의 염기성 무기염이 신규한 의약 염류로서 사용 가능한 어떠한 장점도 개시되어 있지 않으며, 페북소스타트 유리염기를 순수하게 제조하기 위한 중간체로서의 의미를 갖고 있다. 페북소스타트의 염기성 무기염류의 경우 수분을 3 내지 6% 함유하고 있으며, 그 자체로서 흡습의 성질을 갖기 때문에 의약의 원료로서 사용하기에는 제한이 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 통풍 치료제로서 이용되는 페북소스타트(Febuxostat)의 물성이 개선된 신규 염을 제조하고자 노력하였다. 그 결과, 특정 용매 환경에서 약제학적으로 사용가능한 염 중 L-피로글루탐산(L-pyroglutamic acid; pidolate)의 당량을 조절하면서 적절한 용매 및 반응 조건을 사용할 경우, 하기 화학식 2로 표시되는 신규 결정성 페북소스타트 피돌레이트 염(crystalline febuxostat pidolate salt)을 우수한 수율로 재현성 있게 제조하는 방법을 발굴하였고, 상기 신규 염은 경시 변화가 일어나지 않는 열역학적으로 안정한 염이며, 기존 페북소스타트 유리염기 보다 순도 면에서 매우 우수하고, 우수한 용해도를 보이며, 미세하고 균일한 분말형태를 보여 제제학적으로 유용한 신규 염임을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 신규 페북소스타트 피돌레이트 염(febuxostat pidolate salt)을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 본 발명의 페북소스타트 피돌레이트 염(febuxostat pidolate salt)의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 두 분자의 페북소스타트 및 한 분자의 L-피로글루탐산이 결합된 페북소스타트 피돌레이트 염(febuxostat pidolate salt)을 제공한다.
본 발명자들은 염기성 무기염류가 아닌 산성 유기염인 L-피로글루탐산을 사용하여 페북소스타트 피돌레이트의 신규 결정성 공결정을 제조하였다. 페북소스타트는 구조적으로 카르복실산을 갖고 있으며, 염기성 작용기를 갖고 있지 않기 때문에 이온 결합에 의한 결정성 산부가염을 제조할 수는 없다.
본 발명자들은 결정성 산부가염의 특성을 갖도록 하기 위해 공결정의 설계 및 제조를 시도하였으며, 실험적 최적화를 통해 페북소타트 헤미피돌레이트 염(hemipidolate salt)을 재현성 있게 제조하는 방법을 확립하였으며, 이렇게 제조한 페북소스타트 피돌레이트 염은 산, 염기, 광학 및 열역학적으로 안정하고, 흡습성이 없으며, 용해도가 개선되었으며, 수분 및 공기 중에서 다른 형태의 결정형으로 전이가 일어나지 않는 신규하며 안정한 결정 형태를 가질 뿐 아니라, 균질한 입도를 갖기 때문에 제제학적으로도 의약품의 원료로 사용하기에 적절하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 페북소스타트 피돌레이트 염은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물이다:
화학식 2
Figure 112014124109376-pat00003
상기 화학식에서, 점선은 수소 결합을 나타낸다.
본 발명의 페북소스타트 피돌레이트 염은 상기 화학식 2와 같이 바이덴테이트(bidentate) 수소 결합에 의해 두 분자의 페북소스타트와 한 분자의 L-피로글루탐산이 등가의 안정적이고 견고한 결합력을 유지한다. 이는 일반적으로 산-염기 이온화 결합이 불가능한 본 약물에 있어서 특정 반응 조건 하의 제조를 통해서 물리화학적으로 물성이 우수하며, 제제학적으로 유용하고 의약품의 원료로서 적절한 형태로서 최적화된 형태를 갖게 한 것이며, 본 발명의 페북소스타트 피돌레이트 염의 신규 결정형은 어디에서도 보고된 바 없는 신규한 것이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 페북소스타트 피돌레이트 염은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 6.9± 0.2o, 7.4± 0.2o, 8.4± 0.2o, 9.9± 0.2o, 10.2± 0.2o, 10.6± 0.2o, 13.2± 0.2o, 13.5± 0.2o, 14.5± 0.2o, 16.0± 0.2o, 16.6± 0.2o, 18.8± 0.2o, 19.1± 0.2o, 19.9± 0.2o, 20.5± 0.2o, 21.3± 0.2o, 21.7± 0.2o, 22.9± 0.2o, 23.6± 0.2o, 24.1± 0.2o, 24.7± 0.2o, 26.0± 0.2o, 26.9± 0.2o, 28.0± 0.2o, 28.3± 0.2o, 29.2± 0.2o, 30.3± 0.2o, 31.0± 0.2o, 32.4± 0.2o 및 34.5± 0.2o에서 각각 특정 피크를 보이고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 194℃± 2℃, 흡열온도 197℃± 2℃에서 흡열피크를 보이는 결정형이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 페북소스타트 피돌레이트 염(febuxostat pidolate salt)의 제조 방법을 제공 한다: (a) 페북소스타트 및 유기용매를 혼합하고 이에 L-피로글루탐산(피돌레이트)을 첨가하는 단계; (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계; (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 냉각하고 교반하는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 진공 건조하고 페북소스타트 피돌레이트 결정을 수득하는 단계.
본 발명자들은 페북소스타트의 약제학적으로 유용한 신규염을 제조함과 더불어 제조과정에서 별도의 염류를 붙였다 떼어 내는 공정을 가하지 않아도 매우 순수한 신규 염을 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 확립하였다.
본 발명의 방법은 상술한 본 발명의 페북소스타트 피돌레이트 염을 제조하는 것이기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
이하, 페북소스타트 피돌레이트 염을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) 페북소스타트 및 유기용매의 혼합 및 L-피로글루탐산(피돌레이트)의 첨가
우선, 본 발명의 방법은 고체 분말의 페북소스타트 및 유기용매를 혼합하고 이에 L-피로글루탐산을 첨가하는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 페북소스타트는 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (w/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 6-25 (w/v)%이며, 보다 더 바람직하게는 12-20 (w/v)%이다.
상기 페북소스타트 피돌레이트 염의 제조 시 높은 수율의 페북소스타트 피돌레이트 염을 생성시키고, 과량으로 사용된 L-피로글루탐산의 제거에도 효과적인 용매로 검증된 유기용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 메탄올 또는 아세톤이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 L-피로글루탐산은 페북소스타트에 대하여 0.55 내지 1 당량의 몰비로 첨가된다.
이는 L-피로글루탐산의 당량에 따른 시차 열주사 분석(DSC)의 변화로 확인된 바, 본 발명의 신규 페북소스타트 피돌레이트 염이 형성 될 때, 헤미피돌레이트의 결정이지만 L-피로글루탐산 당량이 페북소스타트 대비 0.55 이상일 경우에만 페북소스타트 유리염기의 흡열피크가 완전히 사라지고 신규한 페북소스타트 피돌레이트 염의 흡열 피크가 나타남을 확인 할 수 있었기 때문이다.
따라서, L-피로글루탐산은 페북소스타트에 대하여 0.55 내지 1 당량의 몰비로 첨가되는 것이 바람직하다. 이렇게 하여 얻어진 페북소스타트의 신규 염은 페북소스타트 1 당량에 0.5 당량의 L-피로글루탐산이 결합된 헤미피돌레이트가 된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 L-피로글루탐산은 상기 혼합된 페북소스타트 및 유기용매에 1/5의 양으로 나누어 첨가된다.
이는 상기 페북소스타트 피돌레이트 염의 제조 시 고체분말 페북소스타트와 L-피로글루탐산의 혼합 시 L-피로글루탐산의 혼합 비율이 헤미피돌레이트산의 형성에 있어 중요하기 때문이다.
이에, 고체 분말 페북소스타트와 혼합하는 L-피로글루탐산을 한 번에 첨가하는 것보다 전체 혼합 당량의 1/5씩의 L-피로글루탐산으로 나누어서 혼합할 때 가장 효과적으로 형성시킬 수 있다.
보다 바람직하게는, 상기 단계 (a)의 L-피로글루탐산은 상기 혼합된 페북소스타트 및 유기용매에 1/5의 양으로 나누어 10분 간격으로 첨가한다.
(b) 상기 결과물의 승온 및 환류 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계를 거친다.
상기 단계 (a)의 결과물의 승온 시간은 환류 온도에 도달하기 까지 30분 이상의 시간이 소요되도록 온도의 조절이 필요하며, 환류 온도에서의 교반시간은 두 시간이 넘지 않도록 하여야 한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 승온은 30분 내지 2시간 동안 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 환류 교반은 10분 내지 2시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 10분 내지 60분 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 10분 내지 30분 동안 실시한다.
(c) 상기 결과물의 냉각 및 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)의 결과물, 즉 환류한 반응액을 냉각하고 교반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 냉각은 온도 0-40℃에서 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 10-30℃에서 실시하며, 가장 바람직하게는 온도 20-25℃에서 실시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)의 교반은 1-12시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 1시간 내지 6시간 동안 실시하며, 보다 더 바람직하게는 2시간 내지 3시간 동안 실시한다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)이후에 (c-1) 상기 단계 (c)의 결과물을 감압 여과 후 유기용매로 세척하는 단계를 추가적으로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c-1)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되고, 즉 단일 용매 또는 이의 혼합 용매가 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이며, 가장 바람직하게는 아세톤이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c-1)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (v/v)%로 첨가되고, 보다 바람직하게는 6-25 (v/v)%, 보다 더 바람직하게는 12-20 (v/v)%이다.
(d) 상기 결과물의 진공 건조 및 페북소스타트 피돌레이트 결정의 수득
마지막으로, 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)의 결과물을 진공 건조하고 페북소스타트 피돌레이트 결정을 수득하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 진공 건조는 온도 30-65℃에서 8시간 내지 12시간 동안 실시한다.
보다 바람직하게는 상기 진공 건조는 온도 40-55℃에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 45-50℃에서 실시한다.
상기 온도 및 시간 동안 진공 건조를 실시하여 수득한 결정성 페북소스타트 피돌레이트 염은 수분 함량이 1% 이하이며 순도는 HPLC로써 99.85% 이상 이다.
이러한 방법으로 통풍 치료제로 이용 가능한 신규 페북소스타트 피돌레이트 염 결정을 제조할 수 있고, 제조된 페북소스타트 피돌레이트 염은 페북소스타트 1당량에 0.5 당량의 L-피로글루탐산이 결합된 페북소스타트 헤미피돌레이트이다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 두 분자의 페북소스타트 및 한 분자의 L-피로글루탐산이 결합된 페북소스타트 피돌레이트 염 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 페북소스타트 피돌레이트 염은 그 제조에 있어 특수한 용매 환경에서 피돌레이트의 당량 및 교반 시간을 조절함으로써, 최적 비율의 신규한 결정성 염을 우수한 순도 및 수율로 수득할 수 있다.
(c) 본 발명의 신규 페북소스타트 피돌레이트 염은 화학적 순도와 제조 수율이 기존 페북소스타트 유리염기 보다 우수하고, 산, 염기, 열안정성 및 광안정성이 우수하며, 기존 페북소스타트 유리염기 보다 용해도가 우수하고, 입자의 크기가 기존 페북소스타트 유리염기 보다 미세하고 균질하여 제제학적으로 매우 유용하다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 페북소스타트 피돌레이트 염의 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 페북소스타트 피돌레이트 염의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 페북소스타트 피돌레이트 염의 입자분포도(PSD)를 보여준다.
도 4는 대조군으로 사용된 기존 방법으로 제조된 페북소스타트 유리염기(비교예 1)의 입자분포도(PSD)를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 페북소스타트 피돌레이트 염의 SEM사진을 보여준다.
도 6은 대조군으로 사용된 기존 방법으로 제조된 페북소스타트 유리염기(비교예 1)의 SEM사진을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 페북소스타트 피돌레이트 염의 수소 핵자기 공명(1H NMR) 분석도이다.
도 8은 본 발명의 열역학적 경시변화 시험에 따른 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 페북소스타트 헤미피돌레이트 염의 제조
페북소스타트 50 g과 메탄올 300 ml를 넣은 후 상온에서 10분간 교반하였다. 피돌레이트 20.4 g(1 당량)을 1/5씩 10분 간격으로 투입하고 온도를 서서히 올려(30분 간) 환류온도까지 도달한 후 30분 간 더 교반하였다. 서서히 20-25℃로 냉각한 후 3시간 동안 교반하였다. 감압 여과 후 아세톤 50 ml로 세척하고 45℃에서 6시간 동안 진공 건조하여 신규한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염(순도 99.88%, HPLC)을 95% 수율로 얻었다.
실시예 2: 페북소스타트 헤미피돌레이트 염의 제조
페북소스타트 50 g과 아세톤 300 ml을 넣은 후 상온에서 10분간 교반하였다. 피돌레이트 20.4 g(1 당량)을 1/5씩 10분 간격으로 투입하고 온도를 서서히 올려(30분 간) 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 20-25℃로 냉각한 후 3시간 동안 교반하였다. 감압 여과 후 아세톤 50 ml로 세척하고 45℃에서 6시간 동안 진공 건조하여 신규한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염(순도 99.90%, HPLC)을 96% 수율로 얻었다.
상기 실시예에 따른 수소 핵자기 공명의 데이터는 도 7과 같다.
비교예 1: 페북소스타트의 제조
미국 특허 US 6,225,474(WO 92/09279)에 기재된 방법으로 하기와 같이 제조하였다. 에틸 2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4-메틸-티아졸 카복실레이트 20 g에 150 ml의 에탄올과 160 ml의 테트라 하이드로 퓨란, 40 ml의 1N 수산화 나트륨을 넣은 후 60℃로 가열하여 한 시간 동안 교반하였다. 강압 농축하고 1N 염산용액으로 중화한 후 초산에틸로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축한 후 에탄올로 2회 세정하여 80% 수율로 페북소스타트(순도 99.56%, HPLC)를 얻었다.
분말 X선 회절(PXRD) 분석
상기 실시예 1 및 2의 페북소스타트 피돌레이트 염의 분말 X선 회절(PXRD)분석을 실시한 결과, 2θ 회절각이 6.9± 0.2o, 7.4± 0.2o, 8.4± 0.2o, 9.9± 0.2o, 10.2± 0.2o, 10.6± 0.2o, 13.2± 0.2o, 13.5± 0.2o, 14.5± 0.2o, 16.0± 0.2o, 16.6± 0.2o, 18.8± 0.2o, 19.1± 0.2o, 19.9± 0.2o, 20.5± 0.2o, 21.3± 0.2o, 21.7± 0.2o, 22.9± 0.2o, 23.6± 0.2o, 24.1± 0.2o, 24.7± 0.2o, 26.0± 0.2o, 26.9± 0.2o, 28.0± 0.2o, 28.3± 0.2o, 29.2± 0.2o, 30.3± 0.2o, 31.0± 0.2o, 32.4± 0.2o 및 34.5± 0.2o에서 각각 특정 피크를 보였다(도 1).
시차주사열량(DSC) 분석
상기 실시예 1 및 2의 페북소스타트 피돌레이트 염의 시차주사열량(DSC) 분석에서는 개시온도 194℃± 2℃, 흡열온도 197℃± 2℃에서 흡열피크를 보였다(도 2). 주사범위는 5 내지 40o, 2θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다. 승온 범위는 20-250℃, 승온 속도는 10℃/분 이었다.
분말 X선 회절(PXRD)분석 결과는 아래 표 2와 같이 정리하였다:
Angle 2-Theta °
페북소스타트
피돌레이트염		 Form A Form B Form C Form D Form G F10
US 6225474(WO 92/09279) US2010
-0317702
6.9 6.62 6.76 6.62 8.32 6.86 6.7
7.4 7.18 8.08 10.8 9.68 8.36 7.7
8.4 12.8 9.74 13.36 12.9 9.6 12.8
9.9 13.26 11.5 15.5 16.06 11.76 20
10.2 16.48 12.2 16.74 17.34 13.74 -
10.6 19.58 13.56 17.4 19.38 14.60 -
13.2 21.92 15.76 18 21.56 15.94 -
13.5 22.68 16.2 18.7 24.06 16.74 -
14.5 25.84 17.32 20.16 26 17.56 -
16.0 26.7 19.38 20.62 30.06 20 -
16.6 29.2 21.14 24.78 33.6 21.26 -
18.8 36.7 21.56 25.18 40.34 23.72 -
19.1 - 25.72 34.08 - 24.78 -
19.9 - 27.68 36.72 - 25.14 -
20.5 - 29.36 38.04 - 25.74 -
21.3 - - - - 26.64 -
21.7 - - - - 27.92 -
22.9 - - - - 28.6 -
23.6 - - - - 29.66 -
24.1 - - - - 29.98 -
24.7 - - - - - -
26.0 - - - - - -
26.9 - - - - - -
28.0 - - - - - -
28.3 - - - - - -
29.2 - - - - - -
30.3 - - - - - -
31.0 - - - - - -
32.4 - - - - - -
34.5 - - - - - -
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 신규 염은 기존 여러 특허를 통해 알려진 페북소스타트 유리 염기의 결정형들과는 전혀 다른 신규 결정형임을 확인 할 수 있었다.
시험예:
신규 염의 유효성 고찰 시 중요한 것 중 하나는 제제학적으로 필요한 공정 과정이 용이하냐는 것이다. 제제에 있어 열역학적으로 높은 융점을 갖는다고 좋은 것은 아니며, 일반적으로 제제에서 요구되는 최소 기준 온도인 100℃ 이상의 융점을 갖고 제제 시 필요한 다양한 특성을 골고루 충족시키는 특성을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 이와 같은 측면에서 하기 실험들을 수행하였다. 본 발명에서 수행된 열역학적, 산, 염기, 광안정성의 방법은 International journal of Pharmaceutical and Science Research (IJPSR, 2013; Vol. 4(2): 671-681)에서 수행한 방법으로 진행하였으며, Dionex사의 Ultima 액체크로마토그래피(HPLC) 기기를 이용하여 분석하였다
시험예 1: 열역학적 안정성
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염에 대해 공지된 기술인 미국 특허 US 6,225,474(WO 92/09279)의 방법으로 제조된 페북소스타트 유리염기를 대조 물질(비교예 1)로 하여 각각 60, 80, 100 및 120℃에서 4주간 보관하며, 열역학적인 안정성을 확인하였다. 확인 방법은 International journal of Pharmaceutical and Science Research (IJPSR, 2013; Vol. 4(2): 671-681)에서 수행한 방법으로 진행하였다.
- 초기 60℃ 80℃ 100℃ 120℃
비교예 1 99.56% 99.54% 99.50% 99.37% 99.25%
실시예 1 99.88% 99.87% 99.86% 99.84% 99.78%
실시예 2 99.90% 99.90% 99.88% 99.85% 99.82%
상기 표 3에서 볼 수 있듯이, 실시예 1 및 2에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염은 페북소스타트 유리염기와 비교하여 동등 이상의 안정성을 나타냄을 확인 할 수 있었다.
또한, 120℃에서 4주간 보관한 샘플의 경우 결정형의 전이 여부를 확인하기 위해 XRD를 측정하였고 그 결과는 아래 도 8에 정리하였다.
상기 열안정성 결과 및 결정형의 분석 결과를 통해 실시예 1 및 2에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염은 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고체상(solid form)임을 확인하였다.
시험예 2: 가혹 조건 안정성
International journal of Pharmaceutical and Science Research (IJPSR, 2013; Vol. 4(2): 671-681)에 따르면 페북소스타트의 각 가혹 조건별 안정성 실험에서 발생할 수 있는 유연물질의 계통은 하기 화학식 3과 같다. 이중 A, B의 경로는 산성조건에서이고, C는 중성과 염기성 조건하에서의 경로를 나타내고 있다.
상기 실시예에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염을 동일한 실험방법으로 실험하여 페북소스타트 유리염기와 비교하였다.
산성조건의 실험은 2N HCl용액에서 80℃로 가열 후 6시간 동안 유지한 후 냉각하여 20 /ml가 되도록 메탄올로 희석한 후 HPLC로 분석하였다.
염기성 조건의 실험은 0.1N NaOH를 넣고 80℃로 가열 후 1시간 동안 유지한 후 냉각하여 20 /ml가 되도록 메탄올로 희석한 후 HPLC로 분석하였다.
중성조건의 실험은 증류수를 넣고 80℃로 가열 후 18시간 동안 유지한 후 냉각하여 20 /ml가 되도록 메탄올로 희석한 후 HPLC로 분석하였다.
화학식 3
Figure 112014124109376-pat00004
광안정성 실험은 1 mm 두께로 페트리디쉬에 시험물질을 펼친 후 UV 램프에 일주일간 노출시키면서, 1일 간격으로 10 mg의 샘플을 채취하고 20 /ml의 용액으로 만든 후 HPLC로 분석하였다.
하기 표 4에서 확인할 수 있듯이, 상기 실시예에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염은 페북소스타트 유리염기에 비해 모든 조건에서 동등이상의 안정성을 나타냈고, 특히 산성조건과 염기성조건에서 크게 개선되었음을 알 수 있다.
- 가혹조건 분해산물의
머무름시간(Rt)		 분해산물의 비율(%) 비고
비교예 1 산성조건 3.3 min 24.88 우수
실시예 2
페북소스타트
피돌레이트 		16.15
비교예 1 염기성 조건 2.6, 6.8min 36.9 우수
실시예 2
페북소스타트
피돌레이트		 17.15
비교예 1 중성조건 3.3 min 22.17 우수
실시예 2
페북소스타트
피돌레이트 		19.76
비교예 1 광안정성조건 ㅡ 0 동등
실시예 2
페북소스타트
피돌레이트		 0
시험예 3: 용해도
페북소스타트는 물에 대한 용해도가 낮은 극난용성의 고체로서 상기 실시예 에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염의 수용해도 및 각각의 pH 별 용해도를 측정하여 페북소스타트 유리염기와 비교하였고, 그 결과는 아래 표 6에 정리하였고, 분석조건은 하기 표 5와 같다:
이동상 A : B = 15: 85 (v/v)
A 10 mM Ammoniun acetate (pH4.0 adjust AcOH)
B Acetonitrile
유속 1 ml/min
UV 275 nm
Run time 15 min
희석액 Acetonitrile
Injection volume 10
　- 비교예 1 실시예 1 실시예 2
pH 1.2 0.50 /ml 0.75 /ml 0.76 /ml
pH 4.0 0.04 /ml 1.64 /ml 1.62 /ml
pH 6.8 923.4 /ml 1218.3 /ml 1377.1 /ml
H2O 2.3 /ml 3.42 /ml 3.44 /ml
상기 표 6에서 확인할 수 있듯이, 상기 실시예 1 및 2에서 제조한 페북소스타트 헤미피돌레이트 염은 수용해도 뿐 아니라 모든 pH에서 용해도가 유리염기(비교예 1)에 비해 개선되었다.
시험예 4: 제제의 용이성
고체 분말의 경우 타정 시 부형제와의 혼합성, 입자의 흐름도, 입자의 균일성 등이 매우 중요하다. 페북소스타트 처럼 극난용성의 고체의 경우는 입자 분포도상에서 입자들의 균질성과 입자의 크기가 작을수록 제제학적으로 유리하다.
상기 실시예 1 및 2에 대해 입자도를 측정하였으며, 기존 페북소스타트 유리염기(비교예 1)와 비교하여 그 결과를 하기 도 3 및 도 4에 나타내었다. 입자도(particle size distribution; PSD)의 경우, 말번(Malvern)사의 입도 분석기인 마스터사이저(Mastersizer) 2000을 표준 모드에 두고 측정하였다.
도 3에서 알 수 있듯이, 실시예 1 및 2의 결정형은 PSD 상에서 입자 분포도가 매우 균일하고 정규 분포의 대칭적 특성을 갖는 이상적인 형태의 분말임을 확인 할 수 있었고, 도 4의 기존 제조 방법으로 만들어진 페북소스타트 유리염기(비교예 1)와 비교하였을 때 입자의 크기가 절반 정도로 줄어든 미세한 분말임을 확인할 수 있었다. 한편, 도 3 및 도 4의 기재된 입자의 크기를 아래 표 7에 정리하였다:
　- Specific Surface Area:
0.487 mg		 Specific Weighted
Mean D[3,2]:
12.321 μm		 Vol. Weighted Mean D[4,3]:
39.217 μm
실시예 2 D(0.16): 6.79 μm D(0.50): 16.98 μm D(0.90): 63.15 μm
D(0.10): 5.48 μm D(0.84): 45.71 μm D(0.99): 481.33 μm
비교예 1 D(0.16): 12.48 μm D(0.50): 32.38 μm D(0.90): 110.11 μm
D(0.10): 9.41 μm D(0.84): 82.13 μm D(0.99): 413.35 μm
위 사실을 명확히 규명하기 위해 전자주사형상(SEM)을 통하여 입자의 모양을 확인하였고, 그 결과는 아래 도 5 및 도 6에 나타내었다. SEM은 Leica cambridge사의 Stereoscan 440 모델을 이용하여 측정하였다.
아래 도 5의 신규 페북소스타트 피돌레이트의 SEM사진에서 보듯이 신규 염의 결정은 미세하고 균일한 분말의 형태를 보이는 반면, 도 6의 기존 페북소스타트 유리염기 결정(비교예 1)은 다양한 크기의 입자들이 혼재한 불균일한 형태의 분말임을 확인 할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (15)

  1. 두 분자의 페북소스타트 및 한 분자의 L-피로글루탐산이 결합된 페북소스타트 피돌레이트 염(febuxostat pidolate salt).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 페북소스타트 피돌레이트 염은 다음 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 페북소스타트 피돌레이트 염:
    화학식 2
    Figure 112014124109376-pat00005

    상기 화학식에서, 점선은 수소 결합을 나타낸다.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 페북소스타트 피돌레이트 염은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 6.9± 0.2o, 7.4± 0.2o, 8.4± 0.2o, 9.9± 0.2o, 10.2± 0.2o, 10.6± 0.2o, 13.2± 0.2o, 13.5± 0.2o, 14.5± 0.2o, 16.0± 0.2o, 16.6± 0.2o, 18.8± 0.2o, 19.1± 0.2o, 19.9± 0.2o, 20.5± 0.2o, 21.3± 0.2o, 21.7± 0.2o, 22.9± 0.2o, 23.6± 0.2o, 24.1± 0.2o, 24.7± 0.2o, 26.0± 0.2o, 26.9± 0.2o, 28.0± 0.2o, 28.3± 0.2o, 29.2± 0.2o, 30.3± 0.2o, 31.0± 0.2o, 32.4± 0.2o 및 34.5± 0.2o에서 각각 특정 피크를 보이고, 시차주사열량(DSC) 분석에서 흡열 개시 온도 194℃± 2℃, 흡열온도 197℃± 2℃에서 흡열피크를 보이는 결정형인 것을 특징으로 하는 페북소스타트 피돌레이트 염.
  4. 다음의 단계를 포함하는 페북소스타트 피돌레이트 염(febuxostat pidolate salt)의 제조 방법:
    (a) 페북소스타트 및 유기용매를 혼합하고 이에 L-피로글루탐산을 첨가하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)의 결과물을 승온시키고 환류 교반하는 단계;
    (c) 상기 단계 (b)의 결과물을 냉각하고 교반하는 단계; 및
    (d) 상기 단계 (c)의 결과물을 진공 건조하고 페북소스타트 피돌레이트 결정을 수득하는 단계.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 페북소스타트는 유기용매의 부피에 대하여 1-30 (w/v)%로 첨가되는 것을 특징으로 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 디메틸 아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 클로로포름, 메틸 에틸케톤, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 아세토나이트릴로 구성된 유기용매로부터 최소 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 L-피로글루탐산은 페북소스타트에 대하여 0.55 내지 1 당량의 몰비로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 L-피로글루탐산은 상기 혼합된 페북소스타트 및 유기용매에 1/5의 양으로 나누어 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 승온은 30분 내지 2시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 환류 교반은 10분 내지 2시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 냉각은 온도 0-40℃에서 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (c)의 교반은 1-12시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (d)의 진공 건조는 온도 30-65℃에서 8시간 내지 12시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 4 항에 있어서, 상기 단계 (d)의 페북소스타트 피돌레이트 결정은 수분 함량이 1% 이하이며 순도는 99.85% 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 4 항에 있어서, 상기 페북소스타트 피돌레이트 염은 페북소스타트 1당량에 0.5 당량의 L-피로글루탐산이 결합된 페북소스타트 헤미피돌레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
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