KR101413939B1 - Peptide coupled ascorbic acid derivatives - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미백 효과를 나타내는 하기 화학식 (I)의 펩타이드가 결합된 아스코르빈산 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 
화학식 (I) (I)
아스코르빈산 Ascorbic acid
Description
본 발명은 미백 효과를 나타내는 펩타이드가 결합된 하기 화학식 (I)의 아스코르빈산 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 
화학식 (I) (I)
아미노산은 단백질의 최소 구성 단위로 모두 20종이 있고, 이 중 9종은 인체에서 합성되지 않아 반드시 식품으로 섭취해야 하는 필수 아미노산이다. 아미노산은 친수성과 소수성으로 구분할 수 있는데, 탄화수소 사슬이나 고리를 갖는 아미노산은 소수성을 띠게 되며, 알라닌(alanine), 글라이신(glycine), 아이소류신(isoluecine), 류신(luecine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine), 트립토판(tryptophan), 프롤린(proline), 발린(valine)이 그 예이다.Amino acids are the minimum constituent units of the protein. There are 20 kinds of amino acids. 9 of these amino acids are essential amino acids that must be taken into the food because they are not synthesized in the human body. Amino acids can be classified into hydrophilic and hydrophobic. Amino acids having a hydrocarbon chain or a ring are hydrophobic. The amino acid is hydrophobic and includes alanine, glycine, isoluecine, luecine, methionine, phenylalanine for example, phenylalanine, tryptophan, proline, and valine.
펩타이드(Peptide)는 아미노산의 중합분자로 보통 소수의 아미노산이 연결된 형태로, 많은 아미노산이 연결되면 단백질로 부른다. 펩타이드 결합은 -COOH와 -NH2 사이에 물이 빠져나가고 -CO-NH- 형태를 이루는 결합이다. 즉, 펩타이드는 단 백질을 구성하는 주요 성분인 아미노산이 2개 이상의 펩타이드 결합으로 연결된 형태의 화합물을 말한다. 보통 2 내지 50 개의 아미노산이 결합한 상태이고, 분자량은 100,000 이하이다. 구성 아미노산의 수가 2, 3, 4 등인 펩타이드는 그 수에 따라서 각각 디펩타이드(dipeptide), 트리펩타이드, 테트라펩타이드 등이라고 한다. 약 10개 이하의 펩타이드결합으로 된 것을 올리고펩타이드(oligopeptide)라고 하며, 다수의 펩타이드결합으로 구성된 것을 폴리펩타이드라고 총칭한다.A peptide is a polymeric molecule of an amino acid, usually a small number of amino acids linked together. When many amino acids are linked, they are called proteins. Peptide bond is a bond passing through the water between -COOH and -NH 2 forming a -CO-NH- form. That is, a peptide refers to a compound in which an amino acid, which is a major component of a protein, is linked by two or more peptide bonds. Usually 2 to 50 amino acids are bonded, and the molecular weight is 100,000 or less. Peptides with 2, 3, 4, and 5 constituent amino acids are called dipeptides, tripeptides, and tetrapeptides, depending on the number of amino acids. An oligopeptide having about 10 or fewer peptide bonds is referred to as a polypeptide, and a polypeptide consisting of a plurality of peptide bonds is collectively referred to as a polypeptide.
아스코르빈산(Ascorbic acid) 흔히 말하는 비타민 C로서, 친수성을 갖으며 미백의 효과가 뛰어난 것으로 알려져 있다.Ascorbic acid It is known that vitamin C is hydrophilic and has excellent whitening effect.
최근 인구의 노령화, 레저 인구의 증가로 인하여 자외선에 노출 기회의 증가, 사회적 스트레스의 증가, 환경오염에 의한 오존층의 파괴에 따른 자외선 조사량이 증가함에 따라 피부의 색소침착 이상 현상을 일으킬 수 있는 기회가 늘어나면서 이에 상응하여 피부 미백에 관한 관심도 증대되고 있다. 이러한 피부 미백에 대한 사회 경제적 요구의 점증에 따라 생체 친화적이면서도 미백 활성이 높은 물질을 개발하는 것이 중요한 기술적 과제로 대두되고 있다. Recently, as the aging of the population, the increase of the leisure population, the chance of exposure to ultraviolet rays, the increase of social stress, and the increase of the ultraviolet radiation amount due to the destruction of the ozone layer due to environmental pollution, In addition, interest in skin whitening is increasing. As socioeconomic demands for such skin whitening are increasing, it is an important technical task to develop a biocompatible material having high whitening activity.
국내에서도 이에 관한 연구가 활발히 진행되어 이러한 색소 침착을 치료하기 위한 약품이 이미 40 여종 이상 출시되고 있으며, 화장품에서도 미백 제품이라 하여 피부 미백에 효과를 나타내는 화장품들이 여러 회사에서 판매되고 있다. In Korea, researches have been actively conducted, and more than 40 kinds of medicines have been released to treat these pigment deposits, and cosmetics, which are known as whitening products in cosmetics, are being sold by various companies.
사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴 및 헤모글로빈의 양에 따라 결정되는데, 특히 멜라닌이 결정적 요소로 작용한다. 멜라닌은 피부 표피 내 기저층에 존재하는 색소세포인 멜라노사이트에서 합성되고, 주변 각질세포(케라티노사이트)로 전이되 어 사람의 피부색을 나타내게 된다. 피부의 외각인 표피층에 존재하는 멜라닌은 자외선 차단의 역할을 하여 진피 이하의 피부기관을 보호해 주는 동시에 피부 생체 내에서 생성된 자유 라디칼(free radical)등을 잡아주는 역할을 하여 피부 내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. The skin color of a person is determined by the amount of melanin, carotene and hemoglobin, especially melanin as a determinant factor. Melanin is synthesized in the melanocyte, a pigmented cell in the basal layer of the epidermis, and transformed into peripheral keratinocytes (keratinocytes) to show human skin color. Melanin, which is present in the outer skin layer of the skin, acts as an ultraviolet ray shielding function to protect the subcutaneous skin organs, and at the same time, it plays a role of capturing the free radicals generated in the skin in vivo. It is useful to protect people.
그러나 내, 외부의 스트레스적 자극에 의해 생겨난 멜라닌은 스트레스가 사라져도 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되지 않는 안정한 물질로서, 과잉 생산된 멜라닌은 여성들의 주요 고민인 기미, 주근깨 등을 유발하는 등 문제가 되고 있다.However, the melanin produced by the internal and external stress stimuli is a stable substance that is not released to the outside through the skin keratinization even though the stress disappears, and the overproduced melanin is a problem such as causing the spots and freckles which are the main troubles of the women have.
생체 내에서 일어나는 멜라닌의 합성 과정을 살펴보면, 멜라닌은 타이로신(tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 타이로시나아제(tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화 과정을 통해 생성되는 것으로 알려져 있다. 또한, 피부에 자유 라디칼 생성이 많아지거나, 염증 반응이 있거나, 자외선 등의 자극이 가해지면 멜라닌 생성은 증가된다. Melanin is known to be produced by a polymerization oxidation process catalyzed by an enzyme such as tyrosinase, using tyrosine or dopa (DOPA) as a substrate. have. In addition, melanin production is increased when free radical production is increased in the skin, inflammation reaction occurs, or stimulation such as ultraviolet light is applied.
현재 유통되고 있는 미백제는 멜라닌 색소가 생성되는 것을 억제하는 성분과 각질 등에 이미 침착돼 있는 멜라닌 색소를 제거하는 성분 등이 함유돼 있다. The whitening agent currently in circulation contains ingredients that inhibit the production of melanin pigment and ingredients that remove melanin pigment already deposited on the cornea.
멜라닌 색소의 형성을 억제하는 미백 성분으로는 알부틴, 코직산, 아스코르빈산 등이 있으며, 색소가 침착된 각질을 제거하는 물질로는 AHA(alpha hydroxy acid), BHA(butylated hydroxyanisole), 레티노이드 등이 있다. Examples of whitening ingredients that inhibit the formation of melanin pigment include arbutin, kojic acid, and ascorbic acid. Examples of the substances that remove the keratin substances deposited with the pigment include alpha hydroxy acid (BHA), butylated hydroxyanisole (BHA), and retinoids .
미백제 용도로 주로 사용되는 의약품은, 멜라닌 생성 억제 원료로 알려진 물질로서 페놀, 카테콜, 레소시놀, 히드로퀴논(hydroquinone)등의 폴리히드록시페놀 화합물이다. 폴리히드록시 화합물은 항산화 효과에 의하여 타이로시나아제의 활성 을 억제하는 화합물이며 효소 활성의 억제라는 긍정적인 효과가 있으나, 반면 멜라닌 생성세포를 파괴하여 백반증을 유발하는 등 심한 피부 자극을 유발하므로 그대로 피부에 적용하기에는 안전성 측면에서 문제가 있다. Medicines mainly used for whitening agents are polyhydroxyphenol compounds such as phenol, catechol, resorcinol, and hydroquinone, which are known as raw materials for inhibiting melanin production. The polyhydroxy compound is a compound that inhibits the activity of tyrosinase by antioxidant effect and has a positive effect of inhibiting the activity of the enzyme, while it causes severe skin irritation, such as destroying melanin-producing cells and causing vitiligo. There is a safety problem in applying to the skin.
또한 화장품에서 현재 주로 쓰이고 있는 피부 미백제인 아스코르빈산 유도체 또는 상백피, 알로에, 감초 등의 식물 추출물들은 그 미백 효과가 충분하지 못할 뿐 아니라, 이러한 물질 대부분이 환원성을 지니기 때문에 화장품으로서 상온에서 장기간 보관 시에는 그 효과가 감소하거나 색이 변질되는 단점이 있어서, 이러한 단점이 제거된 좀 더 효과적인 미백제의 개발이 요구되어 왔다. In addition, cosmetic products such as ascorbic acid derivatives, which are currently used in skin cosmetics, or plant extracts such as alfalfa, aloe and licorice are not sufficient in whitening effect, and since most of these substances have a reducing property, There is a disadvantage in that the effect is reduced or the color is deteriorated, so that development of a more effective whitening agent in which such disadvantages are eliminated has been required.
이러한 미백제의 개발에 있어서 중요한 것은 높은 미백 활성을 가지면서 생체 친화적이고, 장기 보관에도 안정한 물질을 개발하는 것이다. 즉, 효과적으로 타이로시나제의 활성을 저해하면서 생체 친화적이어서 피부에 부작용이 없어야 하고, 동시에 장기보관이 가능한 미백제를 개발하는 것이 중요한 기술적 관건이다. 이러한 기준을 만족시키는 미백제를 합성하기 위해서 당 업계에서는 기존의 미백 활성이 있는 것으로 알려진 물질에 생체 친화적인 물질을 도입시켜 미백 활성과 생체 친화성을 적절히 조절하는 것과 동시에 저장 안정성을 확보하기 위한 노력을 해왔다. What is important in the development of such a whitening agent is to develop a substance which is high in whitening activity and is biocompatible and stable for long-term storage. That is, it is an important technical point to develop a whitening agent which is biocompatible and has no side effects on the skin while inhibiting the activity of tyrosinase effectively, and at the same time, can be stored for a long time. In order to synthesize a whitening agent that meets these criteria, in the art, a biocompatible substance is introduced into a substance known to have existing whitening activity to appropriately control whitening activity and biocompatibility, and at the same time, I have.
그러나 이제까지 미백활성과 생체 친화성을 갖춘 물질들에 대한 연구 개발은 다양하게 이루어졌음에도 불구하고, 장기 보관 안전성까지 갖춘 미백제 물질은 아직까지 개발되지 못하고 있다. However, although the research and development on the substances having the whitening activity and the biocompatibility so far have been made variously, whitening substances having long-term storage safety have not yet been developed.
현재까지 알려진 타이로시나제의 활성 억제제로 사용할 수 있는 미백 물질 은, 타이로신의 가지에 있는 페놀과 유사한 구조를 가지는 환원성을 가지는 물질들이며, 코직산, 알부틴, 아스코르빈산 등이 가장 널리 사용되고 있다. The whitening substances that can be used as inhibitors of activity of tyrosinase, known to date, are reducing substances having a structure similar to phenol in tyrosine branches, and kojic acid, arbutin, and ascorbic acid are most widely used.
코직산의 경우 멜라닌 생성 억제효과가 있어, 미백화장품의 원료로 사용이 가능하지만, 빛과 열, 그리고 pH에 대한 안정성 등이 좋지 않아 화장품 원료로 배합이 어렵다는 단점을 가지고 있다. Kojic acid has a disadvantage that it is difficult to formulate as a cosmetic raw material because it has an effect of inhibiting melanin formation and can be used as a raw material for whitening cosmetics but has poor stability against light, heat and pH.
이러한 단점을 개선하기 위하여 코직산-비타민C 복합체(Chem.Pharm.Bull.,44(9), 1647-1655(1996)), 코직산-아미노산 복합체(Biosci.Biothech.Biochem.,59(9), 1745-1746,(1995)), 코직산-코직산 복합체(WO 02/053562), 코직산-신남산 복합체(US5,486,624), 코직산-옥소티아졸리딘 복합체(US5,968,487), 코직산 모노지방산 에스테르(일본국특허공개 소60-9722), 코직산 디지방산 에스테르(일본특개공 61-60801), 코직산 배당체(일본국특허공개 평6-56872)등의 코직산 유도체가 개발된 바 있다. In order to overcome these disadvantages, a kojic acid-vitamin C complex (Chem.Pharm.Bull., 44 (9), 1647-1655 (1996)), kojic acid-amino acid complex (Biosci.Biothech.Biochem., 59 -1746, (1995)), kojic acid-kojic acid complex (WO 02/053562), kojic acid-cinnamic acid complex (US5,486,624), kojic acid-oxothiazolidine complex (US5,968,487), kojic acid mono fatty acid ester Kojic acid derivatives such as kojic acid di fatty acid esters (Japanese Patent Laid-Open No. 61-60801) and kojic acid glycosides (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-56872) have been developed.
알부틴도 피부 미백제 성분으로서 비교적 낮은 자극성을 지니기 때문에 피부 색소형성 억제(skin de-pigmentation)에 많이 이용되고 있다. 알부틴은 하이드로퀴논에 β-D-글루코오스가 결합되어 있는 구조를 가지고 있으며, 피부에 적용될 경우 인체 내에 존재하는 분해효소에 의해 β-D-글루코오스가 서서히 분해되고, 이에 따라 생리활성물질인 하이드로퀴논이 서서히 분해됨으로써 뛰어난 미백작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이와 같은 알부틴의 미백기능을 이용하는 선행기술은 대한민국 특허공개 제2001-0109730호에 기재되어 있는바, 알부틴을 함유하는 월귤나무를 사용하여 미백 화장품을 제조하고자 시도한 기술이 개시되어 있다. Arbutin is also used for skin de-pigmentation because it has relatively low irritation as a skin lightening agent. Arbutin has a structure in which β-D-glucose is bound to hydroquinone. When applied to the skin, β-D-glucose is slowly degraded by a degrading enzyme present in the human body. Thus, hydroquinone It is known to exhibit excellent whitening action by being slowly decomposed. Prior art using such a whitening function of arbutin is disclosed in Korean Patent Laid-Open Publication No. 2001-0109730, and a technique for producing whitening cosmetics using arbutin-containing bilberry is disclosed.
그러나 이와 같은 알부틴은 뛰어난 미백효과를 가지는 반면 화장품으로 제형화할 시에 심한 변색을 야기시키는 단점을 가지고 있기 때문에 그 사용량에 제한을 받아왔으며, 이러한 단점을 해결하고자 하는 많은 연구들이 수행되어 왔다. However, such arbutin has excellent whitening effect, but has a disadvantage in that it causes severe discoloration when it is formulated into cosmetics, and therefore, its use has been limited, and many studies have been conducted to solve such disadvantages.
이러한 예로서, 대한민국 특허공개 제1999-0065147호에 보면, 알부틴과 함께 루틴을 함유시켜 유효성분인 알부틴을 안정화시키고자 한 시도가 개시된 바 있으며, 대한민국 특허등록 제10-0198508호에 보면, 폴리락트산(PLA)을 벽재로 하여 알부틴을 캡슐화함으로써 알부틴 함유 미백 화장품의 안정성을 획득하고자 한 시도가 개시된 바도 있다. As an example of this, Korean Patent Laid-Open Publication No. 1999-0065147 discloses an attempt to stabilize arbutin, which is an active ingredient, by containing a routine with arbutin. In Korean Patent Registration No. 10-0198508, polylactic acid An attempt has been made to obtain the stability of arbutin-containing whitening cosmetics by encapsulating arbutin using PLA as a wall material.
그러나 알부틴만을 함유시킨 미백제의 경우 안정성이 떨어졌고, 안정성을 확보하기 위하여 루틴과 같은 다른 안정화 성분을 첨가하는 경우 첨가된 안정화제가 미백의 효과를 저하시키는 문제가 있었고, 캡슐화의 경우에도 비경제적이며, 미백효능을 보장하지 못하는 등의 단점이 있었다. However, the whitening agent containing only arbutin was inferior in stability, and in the case of adding other stabilizing ingredients such as rutin in order to secure stability, there was a problem that the added stabilizing agent lowered the whitening effect, and encapsulation was also uneconomical, And the whitening effect can not be guaranteed.
화장품 원료 물질 중 가장 대표적인 것으로서는 비타민(Vitamin)이 사용되어 왔다. 비타민은 생체의 신진대사 촉진, 항산화 효과, 세포벽 보호, 면역력 증진, 감염 저항력 상승 등의 기능을 가진 생체 내 필수 물질로서, 대부분 영장류의 경우 생합성이 불가능하여 음식물을 통한 섭취가 필수적이고 부족한 경우 다양한 결핍증을 일으키는 원인이 된다. 또한 피부 미용 및 치료에 있어서는 색소 침착 방지, 콜라겐 합성 촉진, 자외선 차단, 피부의 건조와 각화 방지, 주름 방지, 피부 보습 등 건강한 피부를 유지하는 데 매우 중요한 역할을 하는 물질이다. Vitamins have been used as the most representative cosmetic raw materials. Vitamins are essential substances in vivo that have functions such as stimulation of metabolism of the body, antioxidant effect, protection of cell wall, improvement of immunity, increase of infectivity, etc. Most primates can not be biosynthesized, ≪ / RTI > In skin care and treatment, it is a substance that plays a very important role in maintaining healthy skin such as preventing pigmentation, promoting collagen synthesis, protecting against UV rays, preventing drying and keratinization of skin, preventing wrinkles, and moisturizing skin.
비타민에는 예를 들면 레티놀(Retinol, 비타민 A), 아스코르빈산(Ascorbic acid, 비타민 C), 토코페롤(Tocophirol, 비타민 E) 및 이들의 유도체 등이 포함된다. 그 중 미백의 효과가 뛰어난 것으로 알려진 것은 아스코르빈산이다. Vitamins include, for example, retinol (vitamin A), ascorbic acid, tocopherol (vitamin E), and derivatives thereof. Among them, ascorbic acid is known to have excellent whitening effect.
(아스코르빈산)(Ascorbic acid)
비타민 C는 자외선(UV) 차단 효과, 항산화 효과, 콜라겐 형성 촉진을 통한 피부 주름 개선, 기미/주근깨/검버섯 등의 색소 침착개선 효과, 면역체계 강화 등을 가진다. 이와 같은 비타민 C의 작용을 요약하면 다음과 같다.Vitamin C has ultraviolet (UV) blocking effect, antioxidant effect, improvement of skin wrinkle through promotion of collagen formation, improvement of pigmentation such as spots / freckles / black spots, and strengthening of immune system. The action of vitamin C is summarized as follows.
비타민 C는 자외선, 특히 UVA에 대한 차단기능이 강하다(Darr, D. et al., 1996, Acta Derm. Venereol. (Strckh). 76: 264-268; Black, H. S. et al., 1975, J. Invest. Dermatol. 65: 412-414). 또한, 비타민 C는 UVB에 의해 발생하는 피부 손상을 보호하는 역할을 하는데, UVB 조사전에 비타민 C를 돼지와 인간의 UVB가 쬐여지는 피부 부위에 바르면 홍반과 햇볕에 타는 현상이 방지한다고 밝혀졌다(Darr, D. et al., 1992, Brit. J. Dermatil. 127: 247-253; Murry, J. et al., 1991, J. Invest. Dermatol. 96: 587).Vitamin C has a strong blocking action against ultraviolet light, especially UVA (Darr, D. et al., 1996, Acta Derm. Venereol. (Strckh.) 76: 264-268; Black, HS et al. Invest., Dermatol., 65: 412-414). Vitamin C also protects against skin damage caused by UVB, and it has been found that vitamin C before UVB irradiation prevents redness and sunburn when applied to areas of the skin where pigs and humans are exposed to UVB Murr, J. et al., 1991, J. Invest. Dermatol. 96: 587).
피부, 혈액 및 기타 조직에서 화학적 오염, 흡연, 특히 자외선(UV)에 의해 유발되는 활성산소종(ROS, Reactive Oxygen Species)을 중화시키는 강력한 생체 항산화제로서의 비타민 C의 작용은 비타민 C가 두개의 전자를 받아들여 탈수소-L-아스코르브산(Dehydro-L-ascorbic acid) 형태로 쉽게 산화될 수 있는 구조를 가지기 때문이다. 비타민 C는 피부의 비효소적 항산화제 방어 시스템의 중요한 요소로 비타민 C가 고농도로 존재할 때 싱글렛 산소(singlet oxygen), 슈퍼옥사The action of vitamin C as a potent biologic antioxidant that neutralizes reactive oxygen species (ROS) caused by chemical pollution, smoking, especially ultraviolet (UV) in the skin, blood and other tissues, And has a structure that can be easily oxidized in the form of dehydro-L-ascorbic acid. Vitamin C is an important component of the skin's nonenzymatic antioxidant defense system. It is known that when vitamin C is present in a high concentration, singlet oxygen,
이드 음이온(superoxide anion), 히드록시 라디칼(hydroxy radical)과 같은 ROS 등이 단백질, 핵산, 세포막지질등의 생체 성분을 산화시키거나 변성시키기 전에 이들을 중화시키는 역할을 하는 것이다(Buettner, G. R. et al. 1996.Cadenas, E., Packer, L., eds. Handbook of antioxidants. pp. 91-115).ROS, such as superoxide anion and hydroxy radical, are responsible for neutralizing biological components such as proteins, nucleic acids, and cell membrane lipids before they are oxidized or denatured (Buettner, GR et al. 1996. Cadenas, E., Packer, L., eds. Handbook of antioxidants. Pp. 91-115).
각질층으로 경피적으로 공급됨으로써 피부 광택, 피부색 개선, 주름 감소, 탄력 증가 등을 나타내는 비타민 C의 효과는(미국 특허 제4,983,382호), 비타민 C에 의해 콜라겐 합성이 촉진되기 때문이다. 콜라겐 폴리펩타이드의 10% 정도를 차지하는 히드록시프롤린은 프롤린 히드록실라제(proline hydroxylase)에 의해 생합성되는데 이 효소의 보조인자(cofactor)로 비타민 C가 작용한다(Tomita, Y. et al., 1980, J. Invest. Dermatol. 75(5): 379-382). 즉, 비타민C는 프롤린 히드록실라제의 활성을 촉진하여 히드록실프롤린의 합성을 촉진하고, 이는 삼중나선 구조의 콜라겐(대한민구 공개특허 제10-2004-0094302호) 생합성을 촉진하여 피부 주름 형성 억제등의 피부 개선 효과를 가지는 것이다.The effect of vitamin C, which is percutaneously supplied to the stratum corneum, thereby improving skin luster, skin color, reducing wrinkles, increasing elasticity (U.S. Patent No. 4,983,382), promotes collagen synthesis by vitamin C. Hydroxyproline, which accounts for about 10% of the collagen polypeptide, is biosynthesized by proline hydroxylase. Vitamin C functions as a cofactor of this enzyme (Tomita, Y. et al., 1980 , J. Invest. Dermatol 75 (5): 379-382). That is, vitamin C promotes the activity of proline hydroxylase to promote the synthesis of hydroxylproline, which promotes the biosynthesis of triple helix collagen (Korean Patent No. 10-2004-0094302) It has a skin improving effect such as inhibition.
비타민 C의 미백 효과는 비타민 C가 멜라닌 형성에 중요한 티로시나아제(tyrosinase) 활성과 멜라닌 형성을 억제하기 때문이다(Tomita, Y. et al., 1980, J. Invset. Dermatol. 75(5); 379-382).The whitening effect of vitamin C is because vitamin C inhibits tyrosinase activity and melanin formation, which are important for melanin formation (Tomita, Y. et al., 1980, J. Invets. Dermatol. 75 (5); 379-382).
비타민 C의 면역체계를 강화시키는 역할은 알러지 반응물질인 히스타민의 세포막에서의 방출을 억제함으로써 민감성 피부에서 알러지 반응을 억제하고 쥐에서 항원에 접촉시 자외선 유도된 면역억제와 내성으로부터 보호한다는 것이 증명되었다(Nakamura, T. et al., 1997, J. Invest. Dermatol. 109: 20-24). 또한, 백혈구의 식균작용을 도와주고 감염이 전개되는 동안 백혈구 이동을 촉진시켜 감염을 억제하고 바이러스 증식 억제 물질인 인터페론의 생합성을 증가시키는 작용을 하여, 다양한 감염성 질환에 대한 생체 저항성을 상승시키는 역할도 한다. 그 외 비타민 C는 생체내엽산 대사 및 아미노산의 대사 과정에도 관여하는 등 다양한 기능을 수행한다.The role of vitamin C in enhancing the immune system has been demonstrated to inhibit the release of allergenic histamine in the cell membrane, thereby suppressing the allergic response in sensitive skin and protecting against UV-induced immunosuppression and resistance in contact with antigen in rats (Nakamura, T. et al., 1997, J. Invest. Dermatol., 109: 20-24). In addition, it promotes leukocyte phagocytosis, promotes leukocyte migration during infection, inhibits infection, increases the biosynthesis of interferon, which is a virus inhibitory substance, and enhances the bio resistance of various infectious diseases do. Vitamin C also plays a diverse role in the metabolism of folic acid and amino acids in vivo.
상기 언급한 다양한 역할을 담당하는 비타민 C는 C6H8O6의 화학식을 가지는 수용성의 물질이다. 비타민 C는 분자의 2, 3, 5, 6번 탄소에 위치하는 수산화 그룹 때문에 친수성(hydrophilicity)을 가진다. 물과 같은 중성의 pH에서는 이들 수산화 그룹, 특히 2번과 3번 탄소가 음의 전하를 가지게 되는데 이로 인해 수용액에 빨리, 완전히 녹게 되지만 수용액이 아닌 피부와 같은 유기적인 환경에서는 용해도의 제한이 있다. Vitamin C, which plays the above-mentioned various roles, is a water-soluble substance having the chemical formula of C 6 H 8 O 6 . Vitamin C has hydrophilicity because of its hydroxyl group at the 2,3, 5, 6 carbon of the molecule. At neutral pH, such as water, these hydroxyl groups, especially the 2 and 3 carbons, have a negative charge which causes them to dissolve quickly and completely in the aqueous solution, but in an organic environment such as the skin, not in aqueous solution, there is a limitation of solubility.
또한, 비타민 C는 외용제에 공식적으로 사용되는 유기용매 예를 들어, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 다양한 지방(fat)등에 잘 녹지 않아서, 비타민 C를 피부로 운반하는데 한계를 가진다. 즉, 비타민 C가 이온화되지 않았을 때 피부장벽을 쉽 게 통과하여 흡수되는데 비이온 상태를 유지하기 위해서는 pH가 4.2 이하여야만 한다는 제한점이 있다.In addition, vitamin C is insoluble in organic solvents such as glycerin, propylene glycol, and various fats that are formally used in external preparations, and thus has a limitation in transporting vitamin C to the skin. That is, when vitamin C is not ionized, the skin barrier is easily absorbed through the skin barrier. In order to maintain the non-ionic state, the pH must be below 4.2.
비타민 C의 피부 축적량은 경구 투여보다 외용제로 사용하였을 때 20배 내지 40배 정도 높은 것으로 알려졌다. 자외선(UV) 차단 효과, 항산화 효과, 콜라겐 형성 촉진을 통한 피부 주름 개선, 기미/주근깨/검버섯 등의 색소 침착개선 효과, 면역체계 강화등을 도모하기 위한 목적으로 사용하는 피부외용제의 경우에는 효능물질이 피부의 각질층을 통과하여 표피에 있는 세포까지 도달하여야 작용을 하므로 효능물질의 경피흡수율이 높아야 한다. Skin accumulation of vitamin C is 20 to 40 times higher than that of oral administration when used as an external agent. In the case of external preparations for skin, which are used for the purpose of improving ultraviolet (UV) blocking effect, antioxidative effect, improvement of wrinkles of skin through promotion of collagen formation, improvement of pigmentation such as spots / freckles / It must pass through the horny layer of the skin and reach the cells in the epidermis, so that the percutaneous absorption rate of the effective substance should be high.
일반적으로 어떤 물질의 피부 침투율은 그 물질의 친유성(lipophilicity)과 관계가 있다. 피부의 친유성과 유사한 물질인 경 우 피부로의 분배계수가 커져 경피흡수가 잘되는 것으로 알려져 있는데 비타민 C의 경우는 친수성이 높아 피부로의 분배가 낮아 경피흡수가 어렵다.In general, the penetration rate of a substance to the skin is related to the lipophilicity of the substance. In the case of substances similar to the lipophilic nature of the skin, the distribution coefficient to the skin is increased and the transdermal absorption is well known. In the case of vitamin C, it is difficult to absorb percutaneously because the distribution to skin is low because of high hydrophilicity.
아스코르빈산, 즉 비타민 C는 멜라닌 생합성 과정 중 율속 단계 효소인 타이노시나아제에 대한 타이로신과의 경쟁적 결합을 시도하는 경쟁물질이고, 타이로시나아제 유전자의 발현 자체에 대한 억제제이며, 산화된 멜라닌을 환원하여 필요 이상의 멜라닌 생합성을 억제함으로써 미백 관련 생체 과정에 대한 전반적인 활성을 나타낸다 (Postaire E et al., Biochem Mol Int, 42, 1023pp-1033pp,1997). 그러나, 이러한 아스코르빈산은 불안정성으로 인하여 사용에 어려움이 있었다. 특히 파괴 정도에 따라 노란색에서 갈색을 거쳐 거의 흑색에 가까운 짙은 갈색까지 색상이 변화하게 되어 상품성을 크게 감소시킨다. Ascorbic acid, that is, vitamin C, is a competitive substance that attempts competitive binding with tyrosine to the rate-limiting enzyme, tyrosinase, during melanin biosynthesis, is an inhibitor of the expression of tyrosinase gene itself, , And thus inhibits the melanin biosynthesis unnecessarily, thereby exhibiting overall activity against whitening-related biochemical processes (Postire E et al., Biochem Mol Int, 42, 1023 pp-1033 pp, 1997). However, such ascorbic acid was difficult to use due to instability. In particular, depending on the degree of destruction, the color changes from yellow to brown to nearly dark brown to dark brown, which greatly reduces the merchantability.
이러한 문제를 해결하기 위한 방법으로서, 아스코르빈산의 변질되기 쉬운 부위에 여러 가지 다른 염들과 화학 반응에 의한 결합으로 다양한 유도체를 만드는 방법들이 사용되었다(대한민국 특허 제10-0459679-0000호 및 대한민국 특허공개 제2001-0109730호).As a method for solving this problem, there have been used methods of making various derivatives by bonding with various salts and chemical reactions at a susceptible part of ascorbic acid (Korean Patent No. 10-0459679-0000 and Korean Patent Publication No. 2001-0109730).
그러나 현재까지 만들어진 거의 모든 아스코르빈산 유도체는 그 효능에 있어서 순수 아스코르빈산보다 떨어지며 유도체화에 따른 합성 공정에서 유해한 용매들이 잔존함에 따른 피부자극 등의 우려가 있을 수 있어 문제되었다. 또한, 아스코르빈산은 분해가 쉽고, 친수성이기 때문에 세포에 대한 투과도가 매우 낮아 미백 효과를 위해서는 다량 사용해야 하는 단점이 있었다. However, almost all of the ascorbic acid derivatives produced to date are lower than pure ascorbic acid in its efficacy, and there is a concern that skin irritation or the like may occur due to the deletion of harmful solvents in the synthesis process due to derivatization. In addition, since ascorbic acid is easy to decompose and is hydrophilic, it has a very low permeability to cells and has a disadvantage that it must be used in large quantities for whitening effect.
따라서 당업계에는, 미백제의 환원성은 유지하면서 생체 친화성과 안정성을 높일 수 있는 기술의 개발의 오랫동안 요구되어 왔다. Therefore, there has been a long demand in the art for the development of a technique capable of enhancing biocompatibility and stability while maintaining the reducing property of the whitening agent.
본 발명은 생체 친화적인 펩타이드를 기존의 미백 물질로 쓰이고 있는 아스코르빈산에 도입하여, 미백효과를 유지하며 피부에 부작용이 없고, 장기 보관에도 안정성을 유지할 수 있음을 구체적으로 확인함으로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.The present invention specifically introduces the present invention by introducing a biocompatible peptide into ascorbic acid, which is used as a conventional whitening substance, to maintain the whitening effect, to avoid side effects on the skin, and to maintain stability even in long-term storage. I have come to completion.
본 발명의 기본적인 목적은 아스코르빈산에 펩타이드를 도입하여, 생체 친화적이고 미백효과를 유지하며 피부에 부작용이 없고 장기 보관에도 안정성을 유지하는 물질인, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것이다:A basic object of the present invention is to provide a compound of the formula (I), which is a substance which is biocompatible by introducing a peptide into ascorbic acid, maintains a whitening effect, has no adverse effects on the skin, and maintains stability even after long-
화학식 (I)(I)
상기 식에서, 
본 발명의 또 다른 목적은 3번 위치 히드록시기가 활성화된 아스코르빈산과 2 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 아스코르빈산 펩타이드 유도체 제조 방법을 제공하는 것이다.Still another object of the present invention is to provide a process for producing an ascorbic acid peptide derivative represented by the above formula (I), which comprises reacting ascorbic acid activated with a 3-position hydroxyl group with a peptide consisting of 2 to 5 amino acids will be.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 피부 미백제 및 이를 포함한 피부 미백 화장품 조성물을 제공하는 것이다.Still another object of the present invention is to provide a skin lightening agent containing the compound of formula (I) and a skin whitening cosmetic composition containing the same.
전술한 본 발명의 기본적인 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 달성될 수 있다:The above-mentioned basic object of the present invention can be achieved by providing a compound of the formula (I)
화학식 (I)(I)
상기 식에서, 
본 발명의 미백 화합물의 제조에 사용되는 아스코르빈산은 종래 기술에 따라 제조되는 아스코르빈산이다. The ascorbic acid used in the preparation of the whitening compound of the present invention is ascorbic acid prepared according to the prior art.
아스코르빈산Ascorbic acid
아스코르빈산(L-threo-2,3,4,5,6-pentahydroxy- 2-hexenoic acid-4-lactone)은, 인체의 필수 아미노산이며 주로 신선한 야채에 존재한다. 아스코르빈산은 환원력이 강한 화합물로서, L-아스코르빈산은 비타민 C 라고도 불리며, 산화형과 환원형은 가역적으로 변한다. 수용액이 산성을 나타냄은 엔올(enol)형 히드록시기의 하나가 해리하기 때문이며, 생체 내에서 산화-환원계에 관여하여 비타민으로서의 작용을 나타낸다. L-threo-2,3,4,5,6-pentahydroxy-2-hexenoic acid-4-lactone is an essential amino acid in the human body and mainly exists in fresh vegetables. Ascorbic acid is a compound with strong reducing power, L-ascorbic acid is also called vitamin C, and the oxidized form and the reduced form are reversibly changed. The aqueous solution is acidic because one of the enol-type hydroxy groups dissociates and participates in the oxidation-reduction system in vivo to act as a vitamin.
아미노산은 대표적으로 20개의 종류가 있으며(페닐알라닌(F), 타이로신(Y), 트립토판(W), 세린(S), 트레오닌(T), 아스팔틱산(D), 아스파라진(N), 글루타믹 산(E), 글루타민(Q), 라이진(K), 알지닌(R), 히스티딘(H), 시스테인(C), 메티오닌(M), 프롤린(P), 글라이신(G), 알라닌(A), 발린(V), 류신(L), 아이소류신(I)), 입체적으로는 L-과 D-구조가 있다. 아미노산은 친수성과 소수성으로 구분할 수 있는데, 탄화수소 사슬이나 고리를 갖는 아미노산은 소수성을 띠게 되며, 알라닌, 글라이신, 아이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판, 프롤린, 발린이 그 예이다. There are 20 kinds of amino acids (phenylalanine, tyrosine, tryptophan, serine, threonine, aspartic acid, asparagine, glutamine, (E), glutamine (Q), lysine (K), arginine (R), histidine (H), cystine (C), methionine (M), proline (P), glycine A), valine (V), leucine (L), isoleucine (I)), and three-dimensionally L- and D-structures. Amino acids can be classified into hydrophilic and hydrophobic. Amino acids having a hydrocarbon chain or a ring are hydrophobic. Examples thereof include alanine, glycine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, tryptophan, proline and valine.
펩타이드(Peptide)는 아미노산의 중합분자로 보통 소수의 아미노산이 연결된 형태로, 많은 아미노산이 연결되면 단백질로 부른다. 펩타이드 결합은 -COOH와 -NH2 사이에 물이 빠져나가고 -CO-NH- 형태를 이루는 결합이다. 즉, 펩타이드는 단백질을 구성하는 주요 성분인 아미노산이 2개 이상의 펩타이드 결합으로 연결된 형태의 화합물을 말한다. 보통 2 내지 50 개의 아미노산이 결합한 상태이고, 분자량은 100,000 이하이다. 구성 아미노산의 수가 2, 3, 4 등인 펩타이드는 그 수에 따라서 각각 디펩타이드(dipeptide), 트리펩타이드, 테트라펩타이드 등이라고 한다. A peptide is a polymeric molecule of an amino acid, usually a small number of amino acids linked together. When many amino acids are linked, they are called proteins. Peptide bond is a bond passing through the water between -COOH and -NH 2 forming a -CO-NH- form. That is, a peptide refers to a compound in which an amino acid, which is a main component of a protein, is linked by two or more peptide bonds. Usually 2 to 50 amino acids are bonded, and the molecular weight is 100,000 or less. Peptides with 2, 3, 4, and 5 constituent amino acids are called dipeptides, tripeptides, and tetrapeptides, depending on the number of amino acids.
생체막을 구성하는 단백질에는 알라닌, 류신, 아이소류신 등의 소수성 아미노산이 많이 함유되어 있어 소수성이 강하다. 아스코르빈산은 친수성이기 때문에 생체막에 대한 투과도가 낮지만, 소수성 아미노산 잔기를 포함하는 펩타이드가 도입된 아스코르빈산 펩타이드 유도체는 높은 생체막 투과성을 갖는다.The protein that constitutes the biomembrane contains hydrophobic amino acids such as alanine, leucine, and isoleucine, and is highly hydrophobic. Since ascorbic acid is hydrophilic, the permeability to the biological membrane is low, but the ascorbic acid peptide derivative into which the peptide containing a hydrophobic amino acid residue is introduced has a high biological membrane permeability.
또한, 페닐알라닌, 트립토판, 타이로신, 라이신 및 아스파라긴산 중 선택된 아미노산 잔기를 포함하는 아스코르빈산 펩타이드 유도체는 높은 타이로시나제의 활성 저해도를 보이고, 특히 타이로신 아미노산 잔기를 포함하는 경우에 그 효과가 뛰어나다.In addition, ascorbic acid peptide derivatives containing selected amino acid residues of phenylalanine, tryptophan, tyrosine, lysine and aspartic acid exhibit high inhibitory activity of tyrosinase, particularly when tyrosine amino acid residues are included.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 3번 위치 히드록시기가 활성화된 아스코르빈산과 2 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 아스코르빈산 펩타이드 유도체 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다. It is still another object of the present invention to provide a method for producing an ascorbic acid peptide derivative represented by the above formula (I), which comprises reacting ascorbic acid with 3-position hydroxyl group and a peptide consisting of 2 to 5 amino acids . ≪ / RTI >
3번 위치의 히드록시기만 활성화시키기 위하여, 수득된 생성물과 카바메이트의 전구체인 카보닐 디이미다졸(CDI, 1,1'-Carbonyldiimidazole)을 무수의 THF 하에서 반응시켜 합성한다. 펩타이드는 고체상 합성법을 이용하여 합성하고, 이와 상기 특정 3 번 위치의 히드록시기만 활성화된 아스코르빈산을 커플링시켜 신규한 아스코르빈산 펩타이드 유도체를 제조한다.In order to activate only the hydroxyl group at position 3, the obtained product and carbonyldiimidazole (CDI, 1,1'-Carbonyldiimidazole), which is a precursor of carbamate, are synthesized by reacting in anhydrous THF. The peptide is synthesized using a solid phase synthesis method, and the ascorbic acid, which is activated only at the hydroxyl position of the specific 3-position, is coupled to prepare a novel ascorbic acid peptide derivative.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 또 다른 목적은 5번 및 6번 위치의 히드록시가 보호되어 있고, 3번 위치의 히드록시기가 활성화된 아스코르빈산과 2 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드를 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (Ⅰ)의 아스코르빈산 펩타이드 유도체 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다. Yet another object of the present invention is to provide a peptide having a hydroxyl group at positions 5 and 6 and a hydroxyl group-active ascorbic acid at position 3 and a peptide consisting of 2 to 5 amino acids (I), which comprises reacting a compound represented by the formula (I) with a compound represented by the formula (I).
기존의 알려진 미백제인 아스코르빈산에 생체 친화적인 펩타이드를 도입하여 타이로시나제 활성 저해 능력을 증진시키고, 생체 친화성과 안정성을 향상시킬 수 있다. 아스코르빈산 유도체를 합성하기 위해 아스코르빈산을 아세톤과 아세틸 클로라이드를 가하여 반응시키고, 이를 아세톤/헥산으로 세척하여 5번 및 6번 위치에 아세탈 형태로 보호된 생성물(5,6-O-isopropylidene ascorbic acid)을 얻는다. 5번 및 6번이 아세탈의 형태로 결합되었음은 L-아스코르빈산의 1H-NMR과 5,6-O-이소프로필리딘-L-아스코브릭 애시드(5,6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)의 1H-NMR 결과를 비교함으로써 확인한다. Biocompatible peptides can be introduced into ascorbic acid, which is a known whitening agent, to enhance the ability to inhibit tyrosinase activity and to improve biocompatibility and stability. In order to synthesize ascorbic acid derivatives, ascorbic acid was reacted by adding acetone and acetyl chloride, and the product was washed with acetone / hexane to obtain 5,6-O-isopropylidene ascorbic acid acid. 5 and 6 were bonded in the form of acetal was confirmed by 1 H-NMR of L-ascorbic acid and 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid ascorbic acid). < tb >< TABLE >
또한, 3번 위치의 히드록시기만 활성화시키기 위하여, 수득된 생성물과 카바메이트의 전구체인 카보닐 디이미다졸(CDI, 1,1'-Carbonyl diimidazole)을 무수의 THF 하에서 반응시켜 합성한다. Further, in order to activate only the hydroxyl group at position 3, the obtained product and carbonyldiimidazole (CDI, 1,1'-Carbonyl diimidazole), which is a precursor of carbamate, are synthesized by reacting in anhydrous THF.
상기 화학식 (I)의 R2가 NH2인 경우, 펩타이드는 고체상 합성법을 이용하여 링크 아마이드 레진 위에서 합성하고, 이와 상기 특정 3 번 위치의 히드록시기만 활성화된 아스코르빈산을 커플링시켜 새로운 아스코르빈산 펩타이드 유도체를 제조한다.When R 2 in the above formula (I) is NH 2 , the peptide is synthesized on a link amide resin by a solid phase synthesis method, and the ascorbic acid which is activated only in the specific 3-position hydroxyl group is coupled to form a new ascorbic acid Peptide derivatives.
상기 화학식 (I)의 R2가 OH인 경우, 펩타이드는 고체상 합성법을 이용하여 2-트리틸클로라이드 레진(2-tritylcholide resin) 위에서 합성하고, 이와 상기 특정 3 번 위치의 히드록시기만 활성화된 아스코르빈산을 커플링시켜 새로운 아스코르빈산 펩타이드 유도체를 제조한다.When R 2 in the above formula (I) is OH, the peptide is synthesized on a 2-tritylcholide resin using a solid phase synthesis method, and only the hydroxyl group of the specific 3-position is activated as ascorbic acid To produce a novel ascorbic acid peptide derivative.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 피부 미백제를 제공함으로써 달성할 수 있다. 상기 화합물은 피부 미백의 효과를 갖는다.Another object of the present invention is to provide a skin lightening agent containing the compound of formula (I). The compound has the effect of skin whitening.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 화장품 기제를 포함하는 피부 미백 화장품 조성물을 제공함으로써 달성될 수 있다.Another object of the present invention described above can be attained by providing a skin whitening cosmetic composition comprising the compound of formula (I) and a physiologically acceptable cosmetic base.
또한, 본 발명의 미백 화장품 조성물은 그 제형이 특별히 한정되는 것은 아니며, 제조하고자 하는 제형에 따라 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 피부 화장품 배합 성분을 포함할 수 있다.In addition, the whitening cosmetic composition of the present invention is not particularly limited in its formulation, and may include skin cosmetic ingredients conventionally used in the art to which the present invention belongs, depending on the formulation to be produced.
예를 들어, 본 발명의 미백 화장품 조성물은 화장수(스킨), 유액, 크림, 팩, 미용액 등의 제형으로 제조할 수 있으며, 제조하고자 하는 제형에 따라 추가로 유분, 물, 계면활성제, 보습제, 저급알콜, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 선택하여 적정량으로 첨가할 수 있다. 특히 멜라닌 형성의 주요한 요인이 자외선임을 고려할 때, 본 발명의 미백 화장품 조성물은 자외선 차단제, 광산란제 등을 포함할 수 있으며, 그 제형 및 첨가성분이 상기 내용에 한정되는 것은 아니다.For example, the whitening cosmetic composition of the present invention may be formulated into a form such as a skin lotion, an emulsion, a cream, a pack, a serum or the like. Depending on the formulation to be prepared, the whitening cosmetic composition may further contain oil, water, a surfactant, Alcohols, thickeners, chelating agents, pigments, preservatives, fragrances and the like may be selected and added in an appropriate amount. Considering that ultraviolet rays are a major factor in the formation of melanin, the whitening cosmetic composition of the present invention may contain an ultraviolet screening agent, a light scattering agent, etc., and the formulations and the additive components are not limited to the above contents.
또한, 상기 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 비경구(피하) 투여용 약제 조성물에 포함될 수 있으며, 제제 및 사용방법에 따라 생리약학적으로 허용 가능한 담체를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 상기 약제 조성물에는 통상적으로 사용되는 피하 투여용 약제 조성물을 포함할 수 있다.In addition, the compound of formula (I) may be contained in a pharmaceutical composition for parenteral (subcutaneous) administration, and may further include a physiologically acceptable carrier depending on the preparation and method of use. In addition, the pharmaceutical composition may contain a commonly used pharmaceutical composition for subcutaneous administration.
첫째, 본 발명에 따르면 아스코르빈산 펩타이드 유도체는 타이로시나제 효소 활성 억제작용을 통한 미백 효과를 상승시킨다. 또한, 아스코르빈산 펩타이드 유도체는 세포 내에서 멜라닌 합성 억제 효능을 갖는다.First, according to the present invention, the ascorbic acid peptide derivative enhances the whitening effect through inhibition of tyrosinase enzyme activity. In addition, ascorbic acid peptide derivatives have an inhibitory effect on melanin synthesis in cells.
둘째, 아스코르빈산 펩타이드 유도체의 생체 친화적인 펩타이드로 인하여, 피부에의 침투가 용이하다.Second, due to the biocompatible peptide of the ascorbic acid peptide derivative, penetration into the skin is easy.
셋째, 기존의 아스코르빈산 유도체보다 화합물의 안정성이 뛰어나다.Third, the stability of compounds is superior to that of conventional ascorbic acid derivatives.
이하, 다음의 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이들 실시예에 기재된 내용으로 한정하거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following description of the embodiments is intended to illustrate specific embodiments of the present invention and is not intended to limit or limit the scope of the present invention.
실시예Example 1. 활성화된 아스코르빈산 유도체의 합성 1. Synthesis of activated ascorbic acid derivatives
미백 물질인 아스코르빈산의 3번 히드록시기에 펩타이드의 아민 말단을 결합시키기 위해, 먼저 아스코르빈산의 5번 및 6번에 위치한 두 개의 히드록시기를 아세탈의 형태로 보호하였다. 아스코르빈산(25 g, 142 mmol)을 200 ml의 아세톤에 현탁시킨 상태로 30분 교반해 준 후, 아세틸 클로라이드(acetyl chloride(2.81 ml))를 가한 다음에 12시간 반응을 진행시켜 흰색의 액체를 얻었다. To bind the amine end of the peptide to the 3-hydroxy group of ascorbic acid, which is a whitening substance, two hydroxyl groups located at positions 5 and 6 of ascorbic acid were first protected in acetal form. Ascorbic acid (25 g, 142 mmol) was suspended in 200 ml of acetone and stirred for 30 minutes. Then, acetyl chloride (2.81 ml) was added and the reaction was continued for 12 hours to obtain a white liquid .
상기 용액을 4℃에서 24시간 방치하여 흰색의 침전물을 얻은 뒤, 여액을 여과하고 20% 아세톤/헥산으로 세척하여 5번 및 6번 위치가 아세탈의 형태로 보호된 생성물(5,6-O-isopropylidene ascorbic acid)을 얻었다. The solution was left to stand at 4 < 0 > C for 24 hours to obtain a white precipitate. The filtrate was filtered and washed with 20% acetone / hexane to give the product 5,6- isopropylidene ascorbic acid.
여기에 3번 히드록시기만 활성화시키기 위하여, 상기에서 수득된 생성물(4 g, 19 mmol)과 카바메이트의 전구체인 카보닐디이미다졸(2.9 g, 18 mmol)을 무수의 THF(150 ml)에 녹인 다음 72시간 동안 반응시켜 주어 흰색의 고체를 침전으로 얻었다. Carbonyldiimidazole (2.9 g, 18 mmol), a precursor of carbamate, and the product obtained above (4 g, 19 mmol) were dissolved in anhydrous THF (150 ml) The reaction was allowed to proceed for 72 hours to obtain a white solid by precipitation.
실시예Example 2. 아스코르빈산의 5번 및 6번 위치의 히드록시기가 보호되었는지 여부 확인 실험 2. Experiments to confirm whether the hydroxyl groups at positions 5 and 6 of ascorbic acid are protected
아스코르빈산의 5번 및 6번 위치의 히드록시기를 아세톤을 이용하여 아세탈의 형태로 보호하기 위하여 정의 방법(Jung's method, M. E. Jung; T. J. Shaw; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6304)을 이용하였다. 5번 및 6번 위치의 히드록시기가 보호된 아스코르빈산이 시판되고 있으며, 이렇게 보호된 아스코르빈산의 1H-NMR 은 이미 알드리치(Aldrich) 시약회사 자료집에 공개되어 있고, 본 실험에서 합성한 것과 그 결과가 일치하였다. 아래의 1H-NMR 데이터는 보호되지 않은 아스코르빈산의 데이터와 5번 및 6번 위치의 히드록시기를 아세톤을 이용하여 아세탈 형태로 보호된 아스코르빈산의 1H-NMR 데이터를 나타낸다. 아래에 나타낸 바와 같이 1.33 ppm 부분에 아세탈 부분의 두 개의 CH3의 피크가 나타남을 보아 합성이 되었음을 알 수 있었다:(Jung's method, ME Jung; TJ Shaw; J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6304) to protect the hydroxyl groups at positions 5 and 6 of ascorbic acid in acetal form using acetone. Was used. 5, and 6 positions. The 1 H-NMR of the protected ascorbic acid is already disclosed in the Aldrich reagent company data sheet, and the 1 H-NMR of the protected ascorbic acid The results were consistent. 1 H-NMR data below is an ascorbic acid of data and 5 and 6-position hydroxyl group of unprotected with acetone shows the 1 H-NMR data of the ascorbic acid protected by an acetal form. As shown below, the peaks of two CH 3 of the acetal moiety appear at the 1.33 ppm part, indicating that the synthesis was achieved:
1H-NMR of L-ascorbic acid (300MHz, d6-DMSO) δ 3.44-3.85(4H, m), 4.54(1H, d, J = 3Hz)) 1 H-NMR of L-ascorbic acid (300MHz, d6-DMSO) δ 3.44-3.85 (4H, m), 4.54 (1H, d, J = 3Hz))
1H-NMR of 5,6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid (300MHz, d6-DMSO ) δ 1.33(6H, s), 3.90-4.45(4H, m), 4.61(1H, d, J = 3Hz). 1 H-NMR of 5,6-O -Isopropylidene-L-ascorbic acid (300MHz, d6-DMSO) δ 1.33 (6H, s), 3.90-4.45 (4H, m), 4.61 (1H, d, J = 3Hz ).
실시예Example 3. 3. 링크 link 아마이드Amide 레진을 이용한 고체상 Solid phase using resin 펩타이드Peptides 합성 synthesis
고체상 합성법을 이용하여 펩타이드를 링크 아마이드 링커(Rink amide linker)가 도입된 아미노메틸 레진 상에서 N-메틸피롤리돈(NMP, N-methylpyrrolidone) 하의 2당량 Fmoc-아미노산을 2시간 반응시켜서 도입하였다. 그 다음에 Fmoc 아미노산과 BOP (benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphate)와 DIPEA(Diisopropylethylamine) 커플링 시약을 이용하여 아미노산을 더 도입하여 펩타이드를 합성하였다. 이때 커플링 시간은 2시간으로 하였고, Fmoc을 떼어내는 조건은 20% 피페리딘/NMP(piperidine/NMP)로 각각 3분, 7분씩 2회 처리하였다.The peptide was introduced into the aminomethylresin on which Rink amide linker was introduced by reacting with 2 equivalents of Fmoc-amino acid under N-methylpyrrolidone (NMP) for 2 hours by solid phase synthesis. Subsequently, amino acids were further introduced using Fmoc amino acid and BOP (benzotriazole-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate) and DIPEA (diisopropylethylamine) coupling reagent to synthesize peptides. At this time, the coupling time was 2 hours, and the condition of removing Fmoc was treated with 20% piperidine / NMP (piperidine / NMP) for 2 minutes each for 3 minutes and 7 minutes.
실시예Example 4. 4. 펩타이드가The peptide 도입된 새로운 아스코르빈산 유도체 New ascorbic acid derivatives introduced 미백제의Whitening 제조 Produce
실시예 3에서 제조된 펩타이드가 합성되어 있는 링크 아마이드 레진 상에서 실시예 1에서 합성한 활성화된 아스코르빈산 유도체를 커플링 시켜 신규한 아스코르빈산 펩타이드 유도체를 제조하였다. 위에서 제조한 N-말단 보호기가 제거된 레진에 NMP 하에서 아스코르빈산 유도체 2당량을 가한 다음 72시간 반응시켰다. 그 다음 20% TFA/MC로 처리하여 목표하는 물질을 레진에서 떼어낸 뒤, 에테르를 이용하여 침전시켜서 아스코르빈산 펩타이드 생성물을 얻어내었다. A novel ascorbic acid peptide derivative was prepared by coupling the activated ascorbic acid derivative prepared in Example 1 on a linkamid resin synthesized from the peptide prepared in Example 3. To the resin from which the N-terminal protecting group was prepared, 2 equivalents of ascorbic acid derivative was added under NMP, and the reaction was carried out for 72 hours. The target material was then removed from the resin by treatment with 20% TFA / MC and precipitated with ether to yield the ascorbic acid peptide product.
실시예Example 5. 아스코르빈산의 3번 히드록 5. Ascorbic Acid Hydroxide No. 3 시city 위치에 In position 카보닐디이미다졸의Of carbonyldiimidazole 결합 여부 확인 Check whether or not it is combined
아스코르빈산의 3번 위치의 히드록시기에만 선택적으로 카바메이트의 전구체인 카보닐디이미다졸을 도입하는 반응은, 13C-NMR로 확인하였다. 아래에 나타낸 13C-NMR의 결과를 분석하여 보면 5,6-O-이소프로필리딘-L-아스코르빅 애시드(5,6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid)와 최종 생성물의 C-3의 위치가 각각 152.92와 153.09로 나타난 것으로 보아 최종 생성물은 3번 위치에만 카보닐 디이미다졸이 도입되었음을 확인할 수 있다. C뒤쪽에 숫자에 아무 표시도 없는 것은 아스코르빈산의 카본이고, ' 표시가 하나 있는 것은 5번과 6번이 묶여 있는 아세탈 부분의 카본이며, ' 표시가 두 개 있는 것은 3번 위치에 도입된 카보닐 디이미다졸의 카본이다:The reaction of selectively introducing a carbamate precursor, carbonyldiimidazole, into only the hydroxyl group at position 3 of ascorbic acid was confirmed by 13 C-NMR. The results of 13 C-NMR analysis indicated that 5,6-O-isopropylidene-L-ascorbic acid and C-3 of the final product Were found to be 152.92 and 153.09, respectively, indicating that carbonyl diimidazole was introduced only at the 3-position of the final product. There is no sign on the back of C is the carbon of the ascorbic acid, and the one with the 'sign is the carbon of the acetal part bounded by the 5th and the 6th, Is carbon of carbonyl diimidazole:
13C-NMR of 5,6-O-Isopropylidene-L-ascorbic acid (75MHz, d6-DMSO ) δ 61.97(C-2'), 64.82(C-3'), 68.39(C-6), 73.38(C-5), 74.20(C-1'), 74.60(C-4), 118.13(C-2), 152.92(C-3), 170.65(C-1) 13 C-NMR of 5,6-O -Isopropylidene-L-ascorbic acid (75MHz, d6-DMSO) δ 61.97 (C-2 '), 64.82 (C-3'), 68.39 (C-6), 73.38 ( C-1), 74.60 (C-4), 118.13 (C-2), 152.92
13C-NMR of Activated-L-ascorbic acid (75MHz, d6-DMSO) δ 64.91(C-2'), 67.05(C-3'), 67.43(C-6), 73.73(C-5), 74.38(C-1'), 75.48(C-4), 77.45(C-2''), 108.93(C-3''), 120.22(C-2), 134.68(C-4''), 153.09(C-3), 170.52(C-1), 175.04(C-1''). 13 C-NMR of Activated-L -ascorbic acid (75MHz, d6-DMSO) δ 64.91 (C-2 '), 67.05 (C-3'), 67.43 (C-6), 73.73 (C-5), 74.38 (C-1 '), 75.48 (C-4), 77.45 (C-2''), 108.93 (C-3''), 120.22 C-3), 170.52 (C-1), 175.04 (C-1 ").
실시예Example 6. 아스코르빈산 6. Ascorbic acid 펩타이드Peptides 유도체의 확인 Identification of derivatives
아스코르빈산 펩타이드 유도체는 HPLC로 순도를 확인한 뒤에 LC-Mass를 통해 원하는 생성물임을 확인하였다. HPLC로 분석한 결과 이 물질은 하나의 물질임을 확인할 수 있고, LC-Mass로 질량 분석 결과 아스코르빈산 펩타이드 유도체임을 확인하였다. 아래의 그림에 결과가 원래의 분자량보다 2가 많은 것은 양이온화 된 상태이기 때문이다. The ascorbic acid peptide derivative was confirmed to be a desired product by LC-Mass after confirming purity by HPLC. As a result of HPLC analysis, it was confirmed that this substance was a single substance, and mass spectrometry with LC-Mass confirmed ascorbic acid peptide derivative. In the figure below, the result is two-fold greater than the original molecular weight because it is cationized.
(HPLC 분석 결과)(HPLC analysis result)
(LC-Mass 분석 결과)(LC-Mass analysis result)
실시예Example 7. 7. 본 발명의 아스코르빈산 The ascorbic acid 폴리펩타이드Polypeptide 유도체의 미백 활성 테스트 Test for whitening activity of derivatives
포스페이트 완충용액(pH 6.8, 0.1M)에 타이로시나제와 타이로신을 넣은 것과 실시예 3에서 얻은 물질을 첨가한 것을 37℃에서 10분 간 반응시킨 뒤, 얼음 중탕으로 옮겨서 반응을 중단시킨다. 그 다음 475nm에서 흡광도를 각각 측정하고 하기의 식에 의해 타이로시나제의 활성 저해도를 측정한다.Tyrosinase and tyrosine in phosphate buffer solution (pH 6.8, 0.1M) and the substance obtained in Example 3 were added and reacted at 37 ° C for 10 minutes, and then transferred to an ice bath to stop the reaction. Then, the absorbance at 475 nm is measured, and the degree of inhibition of activity of tyrosinase is measured by the following equation.
% 활성 저해도 = (A-B)/A ×100% Active inhibition = (A-B) / A
상기의 식에서 A는 실시예 3의 물질을 넣지 않은 것의 흡광도이고, B는 넣은것의 흡광도이다. 이 식에 의해 도입한 펩타이드의 종류에 따라 각각의 타이로시나제 활성 저해 정도를 비교하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 이때 아무런 개질도 하지 않은 아스코르빈산의 경우에 약 675μmol의 농도에서 50%의 활성 저해도를 보이므로, 반응액에서의 미백 물질의 농도는 500μmol로 하였다. Where A is the absorbance of the material without the material of Example 3 and B is the absorbance of the absorbed material. The degree of inhibition of each tyrosinase activity was compared according to the kind of the peptide introduced by this formula, and the results are shown in Table 1. At this time, in the case of ascorbic acid, which has not been modified, about 50% of the activity inhibition was observed at a concentration of about 675 μmol, and thus the concentration of the whitening substance in the reaction solution was 500 μmol.
[표 1][Table 1]
상기의 표에서 보면 타이로신을 포함하고 있는 펩타이드를 기존의 미백제인 아스코르빈산에 도입하였을 때 효소의 활성 저해도의 상승이 있었다. 또한 페닐알라닌을 비롯한 몇몇 다른 아미노산들도 본래의 아스코르빈산보다 향상되거나 혹은 비슷한 정도의 효소 활성 저해도를 보였다. In the above table, when the peptide containing tyrosine was introduced into ascorbic acid, which is a conventional whitening agent, there was an increase in the degree of inhibition of enzyme activity. In addition, some other amino acids, including phenylalanine, also exhibited enhanced or similar inhibition of enzyme activity than native ascorbic acid.
실시예Example 8. 제조한 8. Manufactured 미백제의Whitening 안정성 테스트 Stability test
제조한 미백제와 기존의 미백제인 아스코르빈산을 상온의 대기 중에서 한 달 동안 보관하면서 실시예 6과 같은 머쉬룸 타이로시네이즈 억제 분석을 통한 미백활성 테스트를 실시하였다. 도 3의 그래프를 보면 제조한 아스코르빈산 펩타이드 유도체의 안정성에 확연히 차이가 있음을 알 수 있다. 도 3의 그래프에 따르면, 펩 타이드가 도입되지 않은 종래의 미백제인 아스코르빈산은 물에 용해된 채 50℃의 고온에 저장되어 있을 때 효소 활성 저해도가 계속적으로 감소하지만, 펩타이드가 도입된 아스코르빈산 펩타이드 유도체의 효소 활성 저해도는 약 한 달이 지난 뒤에도 유지됨을 알 수 있었다. 이와 같이, 본 발명에 따르면 종래 기술의 미백제인 아스코르빈산에 생체 친화적인 펩타이드를 도입함으로써 효소 활성 저해도를 향상시킴과 동시에 안정성까지 부여할 수 있었다. The prepared whitening agent and ascorbic acid, which is a conventional whitening agent, were tested for whitening activity through the inhibition assay of mushroom tyrosinase as in Example 6 while being kept in the atmosphere at room temperature for one month. The graph of FIG. 3 clearly shows that the stability of the ascorbic acid peptide derivative prepared is significantly different. According to the graph of FIG. 3, when the ascorbic acid, which is a conventional whitening agent without the peptide introduced therein, is stored at a high temperature of 50 DEG C while being dissolved in water, the degree of enzyme activity inhibition is continuously decreased, The degree of inhibition of the enzyme activity of the corbic acid peptide derivative was maintained after about one month. As described above, according to the present invention, introduction of a biocompatible peptide into ascorbic acid, which is a whitening agent of the prior art, improves the inhibition of enzyme activity and imparts stability.
실시예Example 9. 9. 아스코르빈산 Ascorbic acid 펩타이드Peptides 유도체의 셀 내에서의 멜라닌 합성 억제 효능 테스트 Test for inhibiting melanin synthesis in cells of derivatives
본 발명의 아스코르빈산 펩타이드 유도체의 생체 내에서의 멜라닌 합성 억제 효능을 테스트하기 위하여 두 종류의 세포 시스템을 이용하여 아스코르빈산 펩타이드 유도체의 세포 내에서 멜라닌 색소 생성 억제 효능을 테스트하였다.In order to test the in vivo inhibitory effect of the ascorbic acid peptide derivative of the present invention on melanin synthesis, two kinds of cell systems were used to test the inhibitory effect on melanin pigment formation in the cells of the ascorbic acid peptide derivative.
[표 2][Table 2]
구분
division
Sample
Sample
농도 (μM)
Concentration (μM)
효소 저해율Taiyoshinase
Enzyme inhibition rate
아스코르빈산-
펩타이드 유도체
Ascorbic acid-
Peptide derivative
ASA-FWA-OH
ASA-FWA-
ASA-FWA-NH2
ASA-FWA-
*(주) ASA: 아스코르빈산, F: 페닐알라닌, W: 트립토판, Y: 타이로신* ASA: ascorbic acid, F: phenylalanine, W: tryptophan, Y: tyrosine
이때, 아스코르빈산 펩타이드 유도체의 C-말단이 카복실기인 경우와 아마이드인 경우를 합성하여 비교 테스트하였다. 아스코르빈산-페닐알라닌-트립토판-타이로신 (ASA-FWY-OH)의 경우 아스코르빈산에 비해 타이로시나제 효소저해율과 Mel-Ab 세포를 이용한 멜라닌 생성 억제 효능 테스트에서 향상된 효과를 보였고, 아스코르빈산-페닐알라닌-트립토판-타이로신-아마이드(ASA-FWY-NH2)의 경우 타이로시나제 효소저해율과 B16 세포를 이용한 멜라닌 합성 억제 테스트에서 증가된 효능을 보였다. 특히 말단이 아마이드인 아스코르빈산-페닐알라닌-트립토판-타이로신-아마이드(ASA-FWY-NH2)의 경우 저 농도에서도 아스코르빈산에 비해 타이로시나제 효소 저해율과 두 개의 세포를 이용한 시스템에서 모두 뚜렷하게 증진된 미백효과를 가지고 있음을 확인하였다.At this time, the case where the C-terminus of the ascorbic acid peptide derivative was carboxyl group and the case where amide was synthesized were compared and tested. In the case of ascorbic acid-phenylalanine-tryptophan-tyrosine (ASA-FWY-OH), the tyrosinase inhibitory effect and the melanogenesis inhibitory effect test using Mel-Ab cells were improved compared with ascorbic acid, - phenylalanine-tryptophan-tyrosine-amide (ASA-FWY-NH 2 ) showed increased inhibition of tyrosinase enzyme activity and inhibition of melanin synthesis by B16 cells. Especially in the case of ascorbic acid-phenylalanine-tryptophan-tyrosine-amide (ASA-FWY-NH 2 ), which is a terminal amide, the inhibition rate of tyrosinase is lower than that of ascorbic acid It was confirmed that it has an enhanced whitening effect.
도 1은 아스코르빈산에 펩타이드의 아민 말단을 결합시키기 위해 활성화시키는 과정을 나타내는 반응 개략도이다.Brief Description of the Drawings Figure 1 is a reaction schematic diagram showing the process of activating ascorbic acid to bind the amine terminus of the peptide.
도 2는 고체상 합성법을 이용하여 펩타이드를 링크 아마이드 레진 (Rinkamide-resin) 위에서 합성하고, 활성화된 아스코르빈산과 결합시키는 과정을 나타내는 반응 개략도이다. FIG. 2 is a reaction schematic diagram showing the process of synthesizing a peptide on a Rinkamide-resin using a solid phase synthesis method and binding it with an activated ascorbic acid.
도 3는 종래 기술에 따른 아스코르빈산 미백제의 안정성과 본 발명의 아스코르빈산 유도체 미백제의 안정성을 비교한 그래프이다. 3 is a graph comparing the stability of the ascorbic acid whitening agent of the present invention with the stability of the ascorbic acid derivative whitening agent of the present invention.
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| JPS56161314A (en) * | 1980-05-15 | 1981-12-11 | Pola Chem Ind Inc | Cosmetic for lightening the color of facial skin |
| WO1996040647A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Prototek, Inc. | α-(1,3-DICARBONYLENOL ETHER) METHYL KETONES AS CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS |
| US20050075316A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-04-07 | Lockwood Samuel Fournier | Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
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2007
- 2007-10-20 KR KR1020070105843A patent/KR101413939B1/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-10-20 WO PCT/KR2008/006204 patent/WO2009051460A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
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| Publication number | Publication date |
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| WO2009051460A2 (en) | 2009-04-23 |
| KR20090040187A (en) | 2009-04-23 |
| WO2009051460A3 (en) | 2010-07-15 |
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