KR101365689B1 - (ｒ)-2-히드록시-2-(클로로페닐)초산 메틸 에스테르황산염의 제조방법 - Google Patents

(ｒ)-2-히드록시-2-(클로로페닐)초산 메틸 에스테르황산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르 황산염(화학식 7)의 개량된 제조방법에 관한 것으로, 하기 화학식 1을 포르말린과 반응시켜 화학식 2를 제조하고, 계속해서 화학식 3, 6, 7을 제조하는 것을 특징으로 한다.
Figure 112006078088753-pat00001
티오펜, 아지리딘, 테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘, (R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르, Clopidogrel, 동결건조

Description

(Ｒ)-2-히드록시-2-(클로로페닐)초산 메틸 에스테르 황산염의 제조방법 {process for preparing (R)-2-hydroxy-2-(chlorophenyl)acetic methyl ester sulfate}
본 발명은 고혈압 치료제로서 유용한 클로피도그렐의 새롭고 개량된 제조방법에 관한 것이다.
보통 합성된 (R) form의 화학식 6은 동맥경화 치료제로서 매우 효능이 크다. 종래의 방법중에 출발물질로 티오펜 카르복살데히드를 이용하거나(EP 465,358), 또는 o-클로로 벤즈알데히드 등을 이용하여(EP 99,803 그리고 EP 281,459) 클로피도그렐을 제조하는 방법이 공개되었다. 그러나 EP 465,358을 보면 티오펜 카르복살데히드 부터 2-티에닐 아세트알데히드를 거쳐 2-티에닐 에틸아민, 4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘을 (R)-2-클로로-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르와 반응시켜 클로피도그렐을 제조한다. 그러나 이 방법은 8단계로 매우 공정이 까다롭고 복잡하며, 수율도 저조한 문제점이 있다.
o-클로로 벤즈알데히드 등을 이용하는 종래기술(EP 99,803 그리고 EP 281,459)은 독극물인 시안화 나트륨을 사용함으로써 인체에 유해하며, 또한 얻어진 시안화 히드린을 바로 아민과 반응시키고 가수 분해하여 (±) -2-클로로페닐 글리신 라셈화물을 얻는다. 이 라셈화물을 (+)-타르타르산을 사용하여 (+)-2-클로로페닐 글리신을 제조한다. 그러나 이 방법도 공정이 매우 까다롭고 복잡하며, 수율도 저조한 문제점이 있다.
이에 본 발명에서는 종래의 기술이 가지고 있는 문제점을 해결하여 중간체 화학식 1과 2를 사용함으로써 순수하고 공정이 간단한 클로피도그렐 화학식 6,7의 제조방법을 제공하고자 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 출발물질인 티오펜으로 부터 중요한 중간체 화학식 1을 얻고, 이를 포르말린과 반응하여 화학식 2를 제조하고, 아민을 탈보호화하여 화학식 3을 얻어 벤젠술포닐기를 가지는 중간체와 반응함으로서 클로피도그렐 황산염(화학식 7)을 얻는 제조방법에 관한 것이다.
이하 본 발명을 대략 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 화학식 7은 반응식 1에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112006078088753-pat00002
본 발명은 구체적으로 다음과 같은 단계공정으로 이루어진다.
티오펜을 유기용매에 녹이고, -20oC에서 염기와 촉매를 이용하여 아민이 보호된 아지리딘(여기서 보호기는 벤질, 벤질옥시 카르보닐, t-부틸옥시 카르보닐등)과 반응시켜, 화학식 1의 N-벤질-(2-티오펜-2-일-에틸)아민을 제조하는 단계 1;
화학식 1의 화합물을 유기용매에 녹이고, 진한 산과 포르말린을 가한 후, 가열.
환류하여 화학식 2의 N-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘을 제조하는 단계 2;
화학식 2의 화합물을 유기용매에 녹이고, 실온에서 유기산과 팔라듐촉매을 가하여 화학식 3의 4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘을 합성하고, 이어 HCl 가스를 주입하여 화학식 3의 염산염을 제조하는 단계 3;
(R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산을 유기용매에 녹이고 반응촉매을 가하고, 환류.교반하여 얻어진 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 술포네이트 반응시약과 반응시켜 화학식 5의 (R)-2-벤젠술포닐옥시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르를 제조하는 단계 4;
화학식 3의 화합물을 유기용매에 녹인후 염기을 가하고, 디클로로메탄에 녹인 화학식 5와 반응시킨 반응 혼합물을 환류.교반하여 화학식 6의 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸 에스테르를 제조하는 단계 5;
화학식 6의 화합물을 유기용매에 녹이고 묽은황산 수용액을 가하여 생성된 화학식 7의 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸 에스테르 황산염을 동결 건조하는 단계 6을 포함하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법이다.
본 발명의 각 반응단계 별로 구체적인 반응조건을 살펴보면,
단계 1에서 반응온도는 -40 내지 0oC 이고, 사용되는 유기 용매는 무수 테트라히드로퓨란, 디옥산의 단일 또는 혼합용매가 사용된다. 또한 사용되는 염기로는 메틸리튬, n-부틸리튬, 페닐리튬이 사용되며, 촉매로 4-디메틸아미노피리딘 또는 과염소화 리튬이 사용된다.
단계 2에서 반응온도는 40 내지 80oC 이고, 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 물의 단일 또는 혼합용매가 사용된다. 또한 촉매로 진한 황산이나 염산이 사용된다.
단계 3에서 반응온도는 0 내지 40oC 이고, 사용되는 유기 용매는 메탄올, 에탄올의 단일 또는 혼합용매가 사용된다. 또한 사용되는 유기산은 포름산으로 3 내지 6%의 농도이며, Pd-C는 5 내지 20%로 사용된다.
단계 4에서 반응온도는 0 내지 100oC 이고, 사용되는 유기 용매는 메탄올과 디클로로메탄이며, 반응 촉매로는 황산, 염산 또는 4-디메틸아미노피리딘이 사용되고 , 염기로는 트리에틸아민이 사용되고, 술포네이트 반응시약으로는 클로로벤젠 술포네이트, 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드 등이 사용된다.
단계 5에서 반응온도는 30 내지 100oC 이고, 사용되는 용매는 디클로로메탄과 물이며, 염기로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨이 사용된다.
단계 6에서 반응온도는 0 내지 30oC 이고, 사용되는 용매는 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 물의 단일 또는 혼합용매가 사용된다. 또한 사용되는 유기산은 묽은 황산이 사용된다.
실시예 1 : N-벤질-(2-티오펜-2-일-에틸)아민의 제조(화학식 1)
티오펜(841mg, 10mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(10mL)에 녹이고, 2N n-BuLi(5.5mL, 11mmol)을 -20oC에서 가한다. 혼합용액에 N-벤질 아지리딘(1.332g, 10mmol)과 과염소화 리튬(LiClO4, 1.064g, 10mmol)을 -20oC에서 가하고 1시간 동안 교반한다. 반응용매를 감압.농축하고, 디클로로메탄(50mL)를 가한 후, 물(20mL * 2)로 세척한다. 세척된 유기 용액을 황산 마그네슘(5g)으로 건조, 여과 후, 감압.농축한다. 농축된 혼합물을 칼람크로마토그라피로 정제하여 화학식 1(1.586g)을 얻는다(수율 : 73%).
1H NMR (CDCl3) δ 2.67(t, 2H), 2.88(t, 2H), 3.81(s, 2H), 6.60(d, 1H), 6.72(m, 1H), 6.91(d, 1H), 7.06-7.14(m, 5H)
실시예 2 : N-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘의 제조(화학식 2)
N-벤질-(2-티오펜-2-일-에틸)아민(3.695g, 17mmol)을 테트라히드로 퓨란(17ml)에 녹이고, 포르말린(7mL)과 진한염산(0.7 mL)을 가하고, 60-70oC에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄(100mL)과 물(100mL)에 녹이고, 유기용액을 분리한다. 분리된 유기용액을 황산 마그네슘(20g)으로 건조, 여과 후, 감압.농축한다. 농축물을 에틸에테르(30mL)에 녹이고 실온에서 HCl 가스를 주입하여 결정을 얻는다. 결정을 여과하고, 에틸에테르로 세척 후, 감압.건조하여 화학식 2(3.509g, 15.3mmol)을 얻는다(수율 : 90%).
1H NMR (CDCl3) δ 2.65(t, 2H), 2.69(t, 2H), 3.60(s, 2H), 3.62(s, 2H), 6.50(d, 1H), 6.77(d, 1H), 7.06-7.14(m, 5H)
실시예 3 : 4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘 염산염의 제조(화학식 3의 염산염)
5-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘(2.293g, 10mmol)을 메탄올(20mL)에 녹이고, 4.4% 포름산(1mL)과 10% Pd-C(230mg)을 가하여 실온에서 10시간 교반한다. 교반 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고 메탄올(20mL * 2)로 세척한다. 여과액을 2mL로 감압.농축하고 에틸에테르(30mL)에 녹이고 실온에서 HCl 가스를 주입하여 결정을 얻는다. 결정을 여과하고, 에틸에테르로 세척 후, 감압.건조하여 화학식 3(1.616g, 9.2mmol)을 얻는다(수율 : 92%).
1H NMR (CDCl3) δ 2.67(t, 2H), 3.18(t, 2H), 4.01(s, 2H), 3.62(s, 2H), 6.50(d, 1H), 6.77(d, 1H)
실시예 4 : (R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르의 제조(화학식 4)
(R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산 (12g, 64.3mmol)을 메탄올(48mL)에 녹이고 95% 황산(480mg)을 가하고, 2시간 동안 환류, 교반한다. 반응 혼합물을 감압.농축하고 디클로로메탄(70mL)과 10% 탄산칼륨(25mL)에 녹이고, 유기용액을 분리한다. 분리된 유기용액을 황산 마그네슘(20g)으로 건조, 여과 후, 감압.농축하여 화학식 4(12.44g, 60.4mmol)를 얻는다(수율 : 94%).
1H NMR (CDCl3) δ 3.60(broad s, OH), 3.76(s, 3H), 5.57(s, 1H), 7.20-7.42(m, 4H)
실시예 5 : (R)-2-벤젠술포닐옥시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르의 제조(화학식 5)
(R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르(12g, 60mmol), 4-디메틸아미노피리딘(0.72g, 6mmol)과 트리에틸아민(7.8g, 78mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 녹이고 디클로로메탄(30mL)에 벤젠술포닐 클로라이드(10.6g, 60mmol)를 녹인 용액을 0oC에서 가한 후, 3시간 동안 교반한다. 1N 염산(24mL)을 가하고, 디클로로메탄(30mL)로 추출한다. 유기용액을 묽은 염산과 물로 세척하고, 황산 마그네슘(20g)으로 건조, 여과 후, 감압.농축한다. 농축물을 칼람크로마토그라피하여 목적 화합물 화학식 5(20.04g, 58.8mmol)를 얻는다(수율 : 98%).
1H NMR (CDCl3) δ 3.70(s, 3H), 6.30(s, 1H), 7.17-7.32(m, 3H), 7.38-7.50(m, 3H), 7.55-7.62(m, 1H), 7.88(td, 2H)
실시예 6 : (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸 에스테르의 제조(화학식 6)
4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘 염산염 화학식 3(1.054g, 6mmol)을 디클로로메탄(8mL)에 녹이고 30% 탄산칼륨(5.7g) 수용액을 가하고, 10분 동안 교반한다. 메틸 (R)-2-벤젠술포닐옥시-2-(2-클로로페닐)초산 에스테르, 화학 식 5(1.704g, 5mmol)를 디클로로메탄(3mL)에 녹이고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류, 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 1,2-디클로로에탄(50mL)과 물(50mL)에 녹이고, 유기용액을 분리한다. 분리된 유기용액을 황산 마그네슘(20g)으로 건조, 여과 후, 감압.농축하여 화학식 6(1.609g, 5mmol)을 얻는다(수율 : 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 2.66(t, 2H), 2.70(t, 2H), 3.63(s, 2H), 3.73(s, 3H), 4.94(s, 1H), 6.67(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.22-7.32(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.72(m, 1H)
실시예 7 : (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸 에스테르.황산염의 제조(화학식 7)
(S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸 에스테르 화학식 6(1.609g, 5mmol)를 냉각된 아세톤(5mL)에 녹이고 진한 황산(0.2mL)을 물(5 mL)에 녹인 용액과 0oC에서 교반한다. 생성된 화합물을 농축하여 유기 용액을 제거하고 동결 건조하여 목적 화합물 화학식 7(2.10g, 5.0mmol)을 얻는다(수율 : 100%).
Mp : 184oC, [α]20 D=+55.1o(c=1.891g/100mL;메탄올)
본 발명은 (R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르.황산염(화학식 7)의 개량된 제조방법에 관한 것으로, 출발물질인 티오펜으로 부터 중요한 중간 체 화학식 1을 얻고, 이를 포르말린과 반응시켜 화학식 2를 제조하고, 아민을 탈보호화하여 화학식 3을 얻은 후 벤젠술포닐기를 가지는 중간체와 반응시켜 클로피도그렐 황산염(화학식 7)을 보다 간단한 공정으로 제공한다.

Claims (7)

  1. 티오펜을 유기용매에 녹이고 염기 존재하에 촉매를 이용하여 아민이 보호된 아지리딘과 반응시켜 화학식 1의 N-벤질-(2-티오펜-2-일-에틸)아민을 제조하는 단계 1;
    화학식 1의 화합물을 용매에 녹이고 진한 산과 포르말린을 가한 후, 가열, 환류하여 화학식 2의 N-벤질-4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘을 제조하는 단계 2;
    화학식 2의 화합물을 유기용매에 녹이고, 실온에서 유기산과 팔라듐촉매를 가하여 화학식 3의 4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘을 제조하고, 이어 HCL가스를 주입하여 화학식 3의 염산염을 제조하는 단계 3;
    (R)-2-히드록시-2-(2-클로로페닐)초산을 유기용매에 녹이고 반응촉매을 가하고, 환류, 교반하여 얻어진 화학식 4의 화합물을 염기 존재 하에 술포네이트 반응시약과 반응시켜 화학식 5의 (R)-2-벤젠술포닐옥시-2-(2-클로로페닐)초산 메틸 에스테르를 제조하는 단계 4;
    화학식 3의 염산염을 유기용매에 녹인 후 염기을 가하고, 디클로로메탄에 녹인 화학식 5와 반응시킨 반응 혼합물을 환류, 교반하여 화학식 6의 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸 에스테르를 제조하는 단계 5;
    화학식 6의 화합물을 유기용매에 녹이고 묽은 황산을 가하여 생성된 화학식 7의 (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로-티에노-[3,2-c]피리딘)초산 메틸에스테르 황산염을 동결 건조하는 단계 6을 포함하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
    Figure 112013063975985-pat00003
  2. 제1항에 있어서, 단계 1에서의 반응은 반응온도는 -40 내지 0oC 이고, 사용되는 유기 용매는 무수 테트라히드로퓨란, 디옥산의 단일 또는 혼합용매이며, 사용되는 염기는 메틸리튬, n-부틸리튬, 페닐리튬이고, 사용되는 촉매는 디메틸아미노피리딘 또는 과염소화 리튬임을 특징으로 하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 단계 2에서의 반응은 반응온도는 40 내지 80oC 이고, 사용되는 용매는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 물의 단일 또는 혼합용매이며, 사용되는 촉매는 진한 황산 또는 진한 염산임을 특징으로 하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 단계 3에서의 반응은 반응온도는 0 내지 40oC 이고, 사용되는 유기 용매는 메탄올, 에탄올의 단일 또는 혼합용매이며, 사용되는 유기산은 3 내지 6%의 포름산이고, 팔라듐 촉매는 5 내지 20%로 사용되는 것을 특징으로 하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 4에서의 반응은 반응온도는 0 내지 100oC 이고, 사용되는 유기 용매는 메탄올과 디클로로메탄이며, 반응 촉매는 황산, 염산 또는 4-디메틸아미노피리딘이고, 염기는 트리에틸아민이며, 술포네이트 반응시약은 클로로벤젠술포네이트, 메탄술포닐 클로라이드 또는 벤젠술포닐 클로라이드임을 특징으로 하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 5에서의 반응온도는 30 내지 100oC 이고, 사용되는 용매는 디클로로메탄과 물이며, 염기로는 트리에틸아민 또는 탄산칼륨임을 특징으로 하는 화학식 6의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 6에서의 반응온도는 0 내지 30oC 이고, 사용되는 용매는 물, 아세톤, 테트라히드로퓨란, 디옥산의 단일 또는 혼합용매임을 특징으로 하는 화학식 7의 (S)-클로피도그렐 황산염의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0099803A1 (fr) * 1982-07-16 1984-02-01 MOTEURS LEROY-SOMER (Société Anonyme française) Dispositif électrotechnique pour la régulation des machines tournantes asynchrones
EP0465358A1 (fr) * 1990-07-04 1992-01-08 Sanofi Dérivé thiényl-2 glycidique, son procédé de préparation et son utilisation comme intermédiaire de synthèse

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