KR101210018B1 - 약물로서 유용한 거대고리 화합물 - Google Patents

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타카토시 카와이
오시유키 카와카미
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Abstract

본 발명은 화학식(Ⅰ) 화합물, 이의 합성 방법 및 염증 질환, 자가면역 질환 또는 악성 종양이나 증가된 혈관신생을 수반하는 질환의 치료에서 이의 사용 방법을 제시하는데, 여기서 R1-R11, t, X, Y, Z, n은 앞서 정의한 바와 동일하다:
화학식 Ⅰ

Description

약물로서 유용한 거대고리 화합물{MACROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS PHARMACEUTICAL}
본 출원은 미국 분할 특허 출원 60/362,883(March 8, 2002) 및 60/380,711(May 14, 2002)에 우선권을 주장한다.
F152(LL-Z1640-2)(1)는 교반 플라스크 발효로부터 분리된 제랄레논-유사 마크로라이드(macrolide)인데, 이의 가공되지 않은 추출물은 섬모가 있는 원생동물 막구류(Tetrahymena pyriformis)를 저해하였다(참조: McGahren et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2339). 이런 자연 산물을 이용한 초기 생물학적 연구는 흥미로운 활성을 도출하는데 실패하였다.
Figure 112004040370316-pct00001
상기 화합물의 최초 분리와 보고이후, 여러 다른 연자들이 다른 유도체를 제조하거나 이들의 생물학적 활성을 활용하는 가능성을 탐구하였다. 가령, Merck에서 연자들은 F152 및 이들의 특정 이성질체가 포스포릴화 효소 Map/Erk 키나아제(MEK)를 저해하고, 따라서 신생혈관의 형성(neoangiogenesis)으로 특성화되는 특정 암 및 다른 질환의 치료에 유용하다고 보고하였다(GB 323 845). 다른 연자들 역시 F152의 유도체가 예로써 암과 염증 질환의 치료에 유용한 티로신 키나아제 저해물질로써 활성을 갖는다고 보고하였다(EP 606 044; WO 00/38674; JP 8-40893; WO 96/13259; 5,728,726; 5,674,892; 5,795,910). 하지만, 이들 연자들은 발효 기술 및 자연 산물의 변형으로만 F152와 이들의 유도체를 획득할 수 있었기 때문에, 제조할 수 있고 생물학적 활성을 평가할 수 있는 유도체의 수와 유형이 제한되었다. 이에 더하여, F152와 이들의 특정 유도체가 강력한 시험관 활성을 보이긴 했지만, 이들 화합물은 생물학적으로 불안정하기 때문에(가령, 이들은 생쥐와 사람 혈장에서 에논 이성질화(enone isomerization)에 취약하다) 사람이나 다른 동물의 치료용 약물 개발이 제한된다.
따라서, F152의 다양한 신규 유사체, 특히 자연 산물에 변형으로는 접근할 수 없는 다양한 신규 유사체에 접근하고 이들의 치료 효과를 평가할 수 있는 합성 방법의 개발이 여전히 필요하다. 또한, 생체내에서 긍정적인 치료 프로필을 보이는(예, 생물학적 매체에서 안정성을 유지하면서 안전하고 효과적인) 신규한 화합물의 개발이 특히 주목을 받고 있다.
본 발명의 요약
전술한 바와 같이, F152의 신규 유사체 개발 및 이들의 생물학적 활성 평가는 여전히 필요하다. 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 및 이들의 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 화합물은 NF-κB 활성화, AP-1 활성화, 단백질 키나아제(예, MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr)의 저해물질로써 유용하고, 항-혈관생성 활성을 보 이고, 소염 효과를 나타낸다.
Figure 112004040370316-pct00002
따라서, 이들 화합물은 염증 질환이나 자가면역 질환을 비롯한 다양한 질환의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
F152의 신규한 유사체 및 이런 종류의 거대분자에 접근하고 이들의 생물학적 활성을 탐구하는 필요성의 인식하에, 본 발명은 신규한 거대고리 화합물을 제시하는데, 이들 화합물은 증가된 안정성을 보이는 NF-κB 활성화, AP-1 활성화, 단백질 키나아제(예, MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr)의 강력한 저해물질이다. 이들 작용 기전에 기초하여, 본 발명의 화합물은 다양한 친-염증성 및/또는 면역학적 사이토킨, 예를 들면 TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-2 등의 생산을 저해하고, F-κB 경로의 조절하에 다양한 친-염증성 분자, 예를 들면 COX-2, ICAM-1, MMP-1과 3 등으로부터 생산된 프로스타글란딘의 생산을 저해한다. 또한, 본 발명의 화합물은 MEK1의 조절을 통하여 AP-1 경로의 조절하에 세포 증식을 저해하는 능력을 갖는다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 VEGFr과 PDGFr 키나아제에 대한 저해 활성에 기초하여 혈 관생성을 저해하는 능력을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 제약학적 조성물은 다양한 염증 질환과 비정상적 세포 증식의 치료를 위한 소염 및/또는 면역억제 약물, 또는 암의 치료를 위한 항-혈관생성 약물로써 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 패혈증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환(크론병과 궤양성대장염), 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 골다공증, 알레르기성 비염, 안구 염증, 간염, 자가면역 질환, 전신 홍반성 낭창, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 반응, 당뇨병, AIDS, 고형 종양암, 백혈병, 림프종, 비-홉킨슨 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 습진, 두드러기, 중증 근무력증, 특발성 혈소판감소증, 심혈관 질환(예, 심근 경색, 죽상경화증), 간염, 사구체신병증, 습성 신염, 아데노바이러스, 중추 신경계 질환(예, 발작, 알츠하이머병, 간질)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 질환 및 말라리아 증상 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
이에 더하여, UVB 조사 노출에 의한 손상되지 않은 피부의 광노화(photoaging)는 이런 노출 이전에 전사 인자 AP-1과 NF-κB중 적어도 한가지를 저해하는 약물을 피부에 투여하면 저해되는 것으로 밝혀졌다(참조: U.S. Patent No.: 5,837,224). 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 제약학적 조성물은 광노화-관련된 질환/이상의 치료에 유용하다.
1) 본 발명의 화합물에 관한 전반적인 설명
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물에는 화학식 I 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체가 포함된다:
화학식 I
Figure 112004040370316-pct00003
R1은 수소, 또는 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴 부분이거나; 또는
R1과 R2가 서로 결합하여 3 내지 8개 탄소 원자의 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하거나; 또는
R1과 R3이 서로 결합하여 3 내지 8개 탄소 원자의 치환되거나 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 산소 보호기 또는 프로드러그(prodrug)이고;
R6은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
n은 0-2이고;
R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 또는 하이드록실, 보호된 하이드록실, SR12 또는 NR12R13으로 선택적으로 치환된 지방족 부분이고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, OR12, SR12, NR12 R13, -X1(CH2)pX2-R14, 또는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노 또는 -X1(CH2)pX2-R14로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
여기서, R12와 R13은 각각 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 보호기이거나; 또는 R12와 R13이 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, R12와 R13은 각각 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
X1과 X2는 각각 독립적으로 부재하거나, 산소, NH 또는 -N(알킬)이거나; 또 는 X2-R14가 서로 결합하여 N3 또는 포화되거나 불포화된 헤테로환형 부분을 나타내고;
p는 2-10이고;
R14는 수소, 또는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분, 또는 (C=O)NHR15, -(C=O)OR15 또는 -(C=O)R15이고, 각 경우에 R15 는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R14는 SO2(R16)이고, R16은 지방족 부분이고, 이때 R14, R15, R16중 적어도 하나는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9가 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 아미노 또는 보호된 아미노이고;
R11은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
X는 부재하거나 O, NH, N-알킬, CH2 또는 S이고;
Y는 CHR17, O, C=O, CR17 또는 NR17이고; Z는 CHR18, O, C=O, CR18 또는 NR18이고, R17과 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 지방족이거나; 또는 R17과 R18이 서로 결합하여 O-, -CH2- 또는 -NR19-를 나타내고, R19는 수소 또는 저급 알킬이고, Y와 Z는 단일 또는 이중 결합으로 연결된다.
본 발명에 따른 화합물의 특정 구체예에서, 아래의 작용기는 정의된 바와 같이 동시에 존재하지 않는다:
X는 산소이고;
R1은 S-배열의 메틸이고;
R2와 R3은 각각 수소이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고;
R6은 OR'이고, R'은 수소, 저급 알킬 또는 S-배열의 저급 알카노일이고;,
R7은 수소이고;
Y와 Z가 서로 결합하여 CHR17-CHR18- 또는 CR17=CR18-를 나타내고, R17과 R18은 독립적으로 수소이거나, 또는 Y와 Z는 CHR17-CHR18이고, R17과 R18 이 서로 결합하여 O-를 나타내고;
R8은 수소 또는 OR'이고, R'은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고;
R9는 OR'이고, R'은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고;
R10은 OR"이고, R"은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알카노일이고;
R11은 수소이다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물은 아래와 같이 정의된다:
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 저급 헤테로알킬, 또는 아릴이고, 이들 알킬, 헤테로알킬, 아릴기는 할로겐, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 저급 헤테로알킬, 또는 아릴이고, 이들 알킬, 헤테로알킬, 아릴기는 할로겐, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실로 1회 이상 선택적으로 치환되거나; 또는
R1과 R2가 서로 결합하여, 수소로 1회 이상 선택적으로 치환되는 3 내지 8개 탄소 원자의 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하거나; 또는
R1과 R3이 서로 결합하여, 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되는 3 내지 8개 탄소 원자의 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 보호기이고;
R6은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
n은 0-2이고;
R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 또는 하이드록실, 보호된 하이드록실, SR12 또는 NR12R13으로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, OR12, SR12, NR12 R13, -X1(CH2)pX2-R14, 또는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노 또는 -X1(CH2)pX2-R14로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
여기서, R12와 R13은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴, 또는 보호기이거나; 또는 R12와 R13이 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, R12와 R13은 각각 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
X1과 X2는 각각 독립적으로 부재하거나, 산소, NH 또는 -N(알킬)이거나; 또 는 X2-R14가 서로 결합하여 N3 또는 포화되거나 불포화된 헤테로환형 부분을 나타내고;
p는 2-10이고;
R14는 수소, 또는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분, 또는 (C=O)NHR15, -(C=O)OR15 또는 -(C=O)R15이고, 각 경우에 R15 는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R14는 SO2(R16)이고, R16은 알킬 부분이고, 이때 R14 , R15, R16중 적어도 하나는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9가 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 아미노 또는 보호된 아미노이고;
R11은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
X는 부재하거나 O, NH, N-알킬, CH2 또는 S이고;
Y는 CHR17, O, C=O, CR17 또는 NR17이고; Z는 CHR18, O, C=O, CR18 또는 NR18이고, R17과 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R17과 R18이 서로 결합하여 O-, -CH2- 또는 -NR19-를 나타내고, R19는 수소 또는 저급 알킬이고, Y와 Z는 단일 또는 이중 결합으로 연결된다.
다른 특정 구체예에서, 화학식 I 화합물은 아래와 같이 정의된다:
R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 저급 헤테로알킬, 또는 아릴이고, 이들 알킬, 헤테로알킬, 아릴기는 할로겐, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 저급 헤테로알킬, 또는 아릴이고, 이들 알킬, 헤테로알킬, 아릴기는 할로겐, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실로 1회 이상 선택적으로 치환되거나; 또는
R1과 R2가 서로 결합하여, 수소로 1회 이상 선택적으로 치환되는 3 내지 8개 탄소 원자의 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 보호기이고;
R6은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
n은 0-2이고;
R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 또는 하이드록실 또는 보호된 하이드록실로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, OR12, NR12R13 , -X1(CH2)pX2-R14, 또는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노 또는 -X1(CH2)pX2-R14로 선택적으로 치환된 저급 알킬이고;
여기서, R12와 R13은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴, 또는 보호기이거나; 또는 R12와 R13이 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, R12와 R13은 각각 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
X1과 X2는 각각 독립적으로 부재하거나, 산소, NH 또는 -N(알킬)이거나; 또는 X2-R14가 서로 결합하여 N3 또는 포화되거나 불포화된 헤테로환형 부분을 나타내고;
p는 2-10이고;
R14는 수소, 또는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분, 또는 (C=O)NHR15, -(C=O)OR15 또는 -(C=O)R15이고, 각 경우에 R15 는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이거나; 또는 R14는 SO2(R16)이고, R16은 알킬 부분이고, 이때 R14 , R15, R16중 적어도 하나는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되거나; 또는
R8과 R9가 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
R10은 수소, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 아미노 또는 보호된 아미노이고;
R11은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
X는 부재하거나 O, NH, 또는 CH2이고;
Y는 CHR17, O, C=O, CR17 또는 NR17이고; Z는 CHR18, O, C=O, CR18 또는 NR18이고, R17과 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 특히 유망한 종류의 화합물을 정의한다. 가령, 특히 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00004
X는 O이고, n은 1이고, R1-R11, Y, Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.
다른 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00005
R4는 할로겐(Hal)이고, R1-R3, R5-R11, X, Y, Z, n은 앞서 정의된 바와 동일하다.
다른 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00006
Y와 Z가 서로 결합하여 -CH=CH-를 나타내고, R1-R11, X, n은 앞서 정의된 바 와 동일하다.
다른 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00007
R1과 R2는 각각 메틸이고, R3은 수소이고, R4-R11, n, X, Y, Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.
다른 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00008
R9는 NR12R13이고, R1-R13, n, X, Y, Z는 앞서 정의된 바와 동일하거나; 또는 R13과 R8이 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
다른 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00009
R9는 OR12이고, R1-R12, n, X, Y, Z는 앞서 정의된 바와 동일하다.
다른 유망한 화학식 I 화합물은 아래의 화학식을 보유하는 화합물이다:
Figure 112004040370316-pct00010
R9는 -X1(CH2)pX2R14이고, R1 -R11, R14, X, Y, Z, n, X1, X2, p는 앞서 정의된 바와 동일하다.
아래의 구조는 여러 전형적인 유형의 화합물을 예시한다. 부가적인 화합물은 실시예에서 기술한다. 본 발명의 이들 화합물은 당업자가 분명하게 인지할 수 있 다:
Figure 112004040370316-pct00011
전술한 화합물의 많은 중요한 하위분류는 아래와 같다:
i) R1은 수소, 아릴 또는 저급 알킬이다;
ii) R1은 수소, 페닐, 메틸 또는 에틸이다;
iii) R1은 메틸이다;
iv) R2는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이다;
v) R2는 수소, F, 메틸 또는 에틸이다;
vi) R2는 메틸이다;
vii) R3은 수소이다;
viii) R1과 R2는 각각 메틸이고, R3은 수소이다;
ix) R1과 R2가 서로 결합하여 5- 내지 6-각형 사이클로알킬 부분을 형성한다;
x) R1과 R3이 서로 결합하여 5- 내지 6-각형 사이클로알킬 부분을 형성한다;
xi) R4는 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택되는 할로겐이다;
xii) R4는 수소이다;
xiii) R4는 불소이다;
xiv) R5는 보호기, 수소 또는 프로드러그 부분이다;
xv) R5는 산소 보호기이다;
xvi) R5는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 탄산염, 환형 아세탈, 케탈에서 선택되는 산소 보호기이다;
xvii) R6은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이다;
xviii) R6은 보호된 하이드록실이고, 보호기는 산소 보호기이다;
xix) R6은 보호된 하이드록실이고, 보호기는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테 르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 탄산염, 환형 아세탈, 케탈에서 선택되는 산소 보호기이다;
xx) R6은 보호된 하이드록실이고, 보호기는 프로드러그 부분이다;
xxi) n은 1이다;
xxii) R7은 수소이다;
xxiii) R7은 하이드록실이다;
xxiv) R7은 보호된 하이드록실이고, 보호기는 산소 보호기이다;
xxv) R7은 보호된 하이드록실이고, 보호기는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 탄산염, 환형 아세탈, 케탈에서 선택되는 산소 보호기이다;
xxvi) R7은 보호된 하이드록실이고, 보호기는 프로드러그 부분이다;
xxvii) Y와 Z가 서로 결합하여 CH=CH-를 나타낸다;
xxviii) Y와 Z가 서로 결합하여 trans CH=CH-를 나타낸다;
xxix) Y와 Z가 서로 결합하여 CR17=CR18-을 나타낸다;
xxx) Y와 Z가 서로 결합하여 trans CR17=CR18-을 나타낸다;
xxxi) Y와 Z가 서로 결합하여 에폭사이드를 나타낸다;
xxxii) Y와 Z가 서로 결합하여 아지리딘을 나타낸다;
xxxiii) Y와 Z가 서로 결합하여 사이클로프로필을 나타낸다;
xxxiv) Y와 Z가 서로 결합하여 CH2-CH2-를 나타낸다;
xxxv) Z는 O이다;
xxxvi) Y는 O이다;
xxxvii) Z는 C=O이고, Y는 CHR17이다;
xxxviii) Z는 NR18이고, Y는 CHR17이다;
xxxix) Z는 CHR18이고, Y는 C=O이다;
xl) Z는 CHR18이고, Y는 NR17이다;
xli) X는 O 또는 NH이다;
xlii) R8은 수소이다;
xliii) R8은 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 또는 한가지이상의 하이드록실 또는 보호된 하이드록실기로 선택적으로 치환된 저급 알킬이다;
xliv) R9는 수소이다;
xlv) R9는 OR12이고, R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, -CH2COOMe, Bn, PMB(MPM), 3,4-CIBn이거나, R9는
Figure 112004040370316-pct00012
이다;
xlvi) R9는 NR12R13이고, R12는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 하이드 록실 또는 보호된 하이드록실로 1회 이상 선택적으로 치환된 부틸이고, R13은 수소 또는 저급 알킬이거나, NR12R13이 서로 결합하여 5-각형 또는 6-각형 헤테로환형 부분을 나타낸다;
xlvii) R9는 O(CH2)pX2R14이고, X2R 14는 서로 결합하여 N3, NMe2, NHAc, NHSO2Me, NHCONHMe, NHCONHPh, 모르폴린, 이미다졸, 아미노피리딘, 또는 아래에서 선택된다;
xlviii) R10은 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이다;
xlix) R10은 하이드록실이다;
Figure 112004040370316-pct00013
l) R11은 수소이다.
특히 유망한 화합물에는 전술한 하위분류의 특성을 공유하는 화합물이 포함된다. 이들 하위분류의 일부는 아래와 같은 종류의 화합물로 예시된다:
I) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체:
Figure 112004040370316-pct00014
R5-R8, R10-R13은 앞서 정의된 바와 동일하다.
Ⅱ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체:
Figure 112004040370316-pct00015
R5-R8, R10-R13은 앞서 정의된 바와 동일하다.
Ⅲ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체:
Figure 112004040370316-pct00016
R5-R8, R10, R12는 앞서 정의된 바와 동일하다.
Ⅳ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체:
Figure 112004040370316-pct00017
R5-R8, R10, R12는 앞서 정의된 바와 동일하다.
Ⅴ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체:
Figure 112004040370316-pct00018
R5-R8, R10, R14, X1, X2, p는 앞서 정의된 바와 동일하다.
Ⅵ) 아래 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체:
Figure 112004040370316-pct00019
R5-R8, R10, R14, X1, X2, p는 앞서 정의된 바와 동일하다.
앞서 기술된 각 하위분류 I-Ⅵ에서, 상기 i)-l)에 기술된 분류, 하위분류 등 을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다양한 다른 하위분류 역시 유망하다.
전술한 화합물중 일부는 하나이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들면 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물과 이의 제약학적 조성물은 독립적인 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하학적 이성질체 형태로 존재하거나 입체이성질체의 혼합물 형태로 존재한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 순수한 거울상이성질체(enantiopure) 화합물이다. 다른 특정 구체예에서, 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 제시한다.
게다가, 본원에 기술된 특정 화합물은 달리 명시하지 않는 경우에 하나이상의 이중 결합을 보유하고, Z 또는 E 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 개별 이성질체 및 대안으로 다양한 이성질체의 혼합물, 예를 들면 입체이성질체의 라세미 혼합물로서 화합물을 포괄한다. 전술한 화합물 이외에, 본 발명은 이들 화합물의 제약학적으로 수용가능한 유도체 및 본 발명의 한가지이상 화합물과 한가지이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는 조성물 역시 포괄한다.
본 발명의 화합물은 상이한 조건하에 화학식 I 화합물의 결정화로 만들 수 있고, 본 발명의 일부를 구성하는 화학식 I 화합물의 단독 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 가령, 상이한 다형체는 재결정화를 위한 서로 다른 용매 또는 용매의 서로 다른 혼합물을 이용하거나, 서로 다른 온도에서 결정화를 실시하거나 또는 결정화동안 매우 빠른 냉각에서 매우 느린 냉각까지 다양한 냉각 양식을 이용함 으로써 확인하거나 제조할 수 있다. 다형체는 화합물을 가열하거나 용해(melting)시키고, 이후 점진적으로 또는 신속하게 냉각하여 수득할 수도 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 NMR 분광법, IR 분광법, 시차 주사 열량측정(differential scanning calorimetry), 분말 X-레이 회절법(diffractogram) 및/또는 다른 기술로 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 이들의 유도체, 이들의 호변이성 형태, 이들의 입체이성질체, 이들의 다형체, 이들의 제약학적으로 수용가능한 염, 이들의 제약학적으로 수용가능한 용매화합물, 이들을 함유하는 제약학적으로 수용가능한 조성물을 포괄한다.
2) 화합물 및 정의
전술한 바와 같이, 본 발명은 넓은 범위의 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 제시한다. 본 발명의 화합물은 염증 질환과 자가면역 질환, 광노화, 암의 치료에 적합한 생물학적 활성을 보유한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식의 치료에 유용하다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 명세서에서 앞서 명시된 화합물을 포괄하고, 다양한 분류, 하위분류 등에 의해 부분적으로 예시된다.
이에 더하여, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 수용가능한 유도체 및 이들 화합물, 이들의 제약학적 조성물 또는 한가지이상의 다른 치료제와 이들의 병용을 이용하여 개체를 치료하는 방법을 제시한다. 본 명세서에서 "제약학 적으로 수용가능한 유도체"는 임의의 제약학적으로 수용가능한 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 이런 화합물의 염; 또는 환자에 투여된 직후에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 제공(직접적으로 또는 간접적으로)할 수 있는 임의의 다른 부가물이나 유도체를 의미한다. 따라서, 제약학적으로 수용가능한 유도체는 다른 프로드러그(pro-drug)를 포괄한다. 프로드러그는 일반적으로 현저하게 감소된 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 유도체인데, 이는 생체내에서 제거되어 모체 분자를 약리학적 활성 화학종으로 산출하는 추가 부분을 보유한다. 프로드러그의 예는 생체내에서 절단되어 유용한 화합물을 산출하는 에스테르이다. 다양한 화합물의 프로드러그 및 모체 화합물을 파생시켜 프로드러그를 창조하는 재료와 방법은 공지되어 있으며 본 발명에 적합될 수 있다. 전형적인 제약학적 조성물과 제약학적으로 수용가능한 유도체는 아래에 좀더 상세하게 논한다.
본 발명의 특정 화합물 및 특정 기능기의 정의는 아래에 좀더 상세하게 기술한다. 본 발명에서 화학적 성분은 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75 th Ed., inside 18 cover에 따라 인지하고, 특수한 기능기는 본 명세서에서 총괄적으로 정의한다. 또한, 특수한 기능 부분과 반응성을 비롯하여 유기 화학의 일반적 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999에서 기술한다. 더 나아가, 당업자가 인지하는 바와 같이 본 명세서에 기술된 합성 방법에서는 다양한 보호기를 활용한다. 본 명세서에서 "보호기"는 특정 기능 부분, 예를 들면 0, S 또는 N을 일시적으로 차단하여 다중기능기 화합물에서 다른 반응 부위에서 반응이 진행될 수 있도록 함을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 보호기는 높은 수율로 선택적으로 반응하여 예정된 반응에 안정적인 보호된 기질을 제공한다; 보호기는 높은 수율로 용이하게 선택적으로 제거되고, 적절하게는 다른 기능기를 공격하지 않는 비-독성 시제(試劑)이어야 한다; 보호기는 쉽게 분리가능한 유도체를 형성한다(적절하게는 새로운 입체생성 중심의 발생없이); 보호기는 최소한의 부가적 기능성을 보유하여 더 이상의 반응 부위를 회피한다. 본원에서 밝힌 바와 같이, 산소, 황, 질소, 탄소 보호기를 활용할 수 있다. 가령, 특정 구체예에서 전형적인 산소 보호기를 활용한다. 이들 산호 보호기에는 메틸 에테르, 치환된 메틸 에테르(예, MOM(메톡시메틸 에테르), MTM(메틸티오메틸 에테르), BOM(벤질옥시메틸 에테르), PMBM(p-메톡시벤질옥시메틸 에테르)), 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르(예, TMS(트리메틸실릴 에테르), TES(트리에틸실릴에테르), TIPS(트리이소프로필실릴 에테르), TBDMS(t-부틸디메틸실릴 에테르), 트리벤질 실릴 에테르, TBDPS(t-부틸디페닐 실릴 에테르)), 에스테르(예, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트(Bz), 트리플루오르아세테이트, 디클로로아세테이트), 카보네이트, 환형 아세탈, 케탈이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 전형적인 구체예에서, 질소 보호기를 활용한다. 이들 질소 보호기에는 카바메이트(예, 메틸, 에틸, 치환된 에틸 카바메이트(예, Troc)), 아마이드, 환형 이미드 유도체, N-알킬과 N-아릴 아민, 이민 유도체, 엔아민 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 명세서에서 다른 전형적인 보호기를 상술하긴 하지만, 본 발명은 이들 보호기에 한정되지 않는다; 오히려, 다양한 다른 등가의 보호기를 상기 기준으로 인지하고 본 발명에 활용할 수 있다. 또 한, 다양한 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis"Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999에서 기술한다.
본 발명의 화합물은 다양한 치환체 또는 기능 부분으로 치환할 수 있다. 일반적으로, "임으로"라는 용어가 선행하는 지와 치환체가 본 발명의 화학식에 포함되는 지에 상관없이 "치환된"은 일정한 구조에서 수소 라디칼의 명시된 치환체 라디칼로의 치환을 의미한다. 일정한 구조에서 하나이상의 위치가 명시된 기능기에서 선택된 한가지이상의 치환체로 치환되는 경우에, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 명세서에서 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환체를 포괄한다. 광의(廣義)에서 허용가능한 치환체에는 유기 화합물의 비환형과 환형, 분지되고 분지되지 않은, 탄소환형과 헤테로환형, 방향족과 비방향족 치환체가 포함된다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환체 및/또는 헤테로원자의 결합가(valency)를 충족하는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능한 치환체를 보유한다. 하지만, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환체에 한정되지 않는다. 적절하게는, 본 발명에서 제안된 치환체와 변수의 조합은 예로써 류머티스 관절염, 건선, 천식, 암을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 염증 질환이나 자가면역 질환 및 증식 질환의 치료에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 결과한다. 본 명세서 "안정적"은 제조가 가능하고 탐지되는 충분한 시간동안, 적절하게는 본원에 상술된 목적에 유용한 충분한 시간동안 화합물의 완전성을 유지할 만큼 충분한 안정성을 보유하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "지방족"에는 포화되거나 불포화된, 직쇄(즉, 분지되지 않은 ), 분지된, 환형 또는 폴리환형 지방족 탄화수소가 포함되는데, 이들은 한가지이상의 기능기로 임의로 치환된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, "지방족"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 본 명세서에서 "알킬"에는 직쇄, 분지된 또는 환형 알킬기가 포함된다. 다른 일반적 용어, 예를 들면"알케닐", "알키닐"등에 유사한 규칙이 적용된다. 본 명세서에서 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환된 기능기와 치환되지 않은 기능기를 포괄한다. 특정 구체예에서, "저급 알킬"은 1-6개 탄소 원자를 보유하는 이들 알킬기(환형, 비환형, 치환된, 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은)를 의미한다.
특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬, 알케닐, 알키닐 기능기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 따라서, 지방족 기능기에는 예로써 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸-n, 헥실, sec-헥실, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실 부분 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 이들은 한가지이상의 치환체를 보유할 수 있다. 알케닐기에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대표적인 알키닐기에는 에티닐, 2-프로페닐(프로파르길), 1-프로페닐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 "지방족고리"는 지방족과 환형 화합물의 특성을 통합한 화합물을 의미하는데, 여기에는 환형 또는 폴리환형 지방족 탄화수소 및 가교된 사이클로알킬 화합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않고 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환된다. 당업자가 인지하는 바와 같이, "지방족고리"에는 한가지이상의 기능기로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 따라서, 전형적인 지방족고리 기에는 한가지이상의 치환체를 보유할 수 있는 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸-n, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실, 사이클로헥세닐에틸, 사이클로헥사닐에틸, 노르보르빌(norborbyl) 부분 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 "알콕시"(또는 "알킬옥시"), 또는 "티오알킬"은 산소 원자 또는 황 원자를 통하여 모체 분자 부분에 부착된 앞서 정의한 알킬기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥속시가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 전형적인 티오알킬에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
"알킬아미노"는 구조 NHR'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)를 보유하는 기능기를 의미한다. "아미노알킬"은 구조 NH2R'(R'은 앞서 정의한 알킬이다)을 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬기는 1-20개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-10개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-8개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-6개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 또 다른 특정 구체예에서, 알킬기는 1-4개 지방족 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 알킬아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물의 전술한 지방족(및 다른) 부분의 일부 전형적인 치환체에는 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3 ; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO 2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx) 2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0) 2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
일반적으로 "아릴"과 "헤테로아릴"은 3-14개 탄소 원자를 보유하는 단일-이나 폴리-환형, 헤테로환형, 폴리환형, 폴리헤테로환형 불포화 부분을 의미하는데, 이들은 치환되거나 치환되지 않는다. 본 명세서에 정의된 바와 같이 아릴과 헤테로아릴 부분은 지방족, 헤테로지방족, 알킬 또는 헤테로알킬 부분을 통하여 부착되고, 따라서 -(지방족)아릴, -(헤테로지방족)아릴, -(지방족)헤테로아릴, -(헤테로지방족)헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴 부분 역시 포함한다. 따라서, 본 명세서에서 "아릴이나 헤테로아릴" 및 "아릴, 헤테로아릴, -(지방족)아릴, -(헤테로지방족)아릴, (지방족)헤테로아릴, -(헤테로지방족)헤테로아릴, -(알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)아릴, -(헤테로알킬)헤테로아릴"은 호환가능하다. 치환체에는 안정적인 화합물의 형성을 결과하는 앞서 언급된 치환체, 즉 지방족 부분에서 열거된 치환체 및 본원에 개시된 다른 부분이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 특정 구 체예에서, "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 1-2개 방향족 고리를 보유하는 단일-이나 이중환형 탄소환형 고리 체계를 의미한다. 본 발명의 특정 구체예에서, "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, 0, N에서 선택되고, 0-2개 고리 원자는 S, 0, N에서 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5 내지 10개 고리 원자를 보유하는 환형 방향족 라디칼을 의미하는데, 상기 라디칼은 고리 원자를 통하여 나머지 분자에 결합되고, 여기에는 예로써 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
아릴과 헤테로아릴 기능기(이중환형 아릴기 포함)는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는데, 여기서 치환에는 1-3개 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환되는 것이 포함된다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3 ; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)R x; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NR x(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체 는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 3 내지 7개, 적절하게는 3 내지 10개 탄소 원자를 보유하는 기능기를 의미한다. 적절한 사이클로알킬에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는데, 이들은 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로환형 부분의 경우에서처럼 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 치환체로 임의로 치환될 수 있다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF 3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO 2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx) 2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(0) 2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체 예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로지방족"은 예로써 탄소 원자를 대신하여 하나이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 보유하는 지방족 부분을 의미한다. 헤테로지방족 부분에는 분지되거나 분지되지 않고 환형이나 비환형이며 포화되거나 불포화된 헤테로사이클, 예를 들면 모르폴린, 피롤리디닐 등이 포함된다. 특정 구체예에서, 헤테로지방족 부분은 하나이상의 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환된다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2 ; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(R x)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx) 2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx, 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로지방족고리"는 헤테로지방족과 환형 화합물의 특성을 통합한 화합물을 의미하는데, 여기에는 앞서 정의된 한가지이상의 기능기로 선택적 으로 치환되는 포화되고 불포화된 모노- 또는 폴리 헤테로사이클, 예를 들면 모르폴리노, 피롤리디닐, 푸라닐, 티오푸라닐, 피롤릴 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
또한, 앞서 기술된 지방족고리 또는 헤테로지방족고리 부분은 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 포함할 수도 있다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세에서 "할로"와 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드에서 선택되는 원자를 의미한다.
"할로알킬"은 1-3개 할로겐 원자가 부착된 앞서 정의한 알킬기를 의미하는데, 이들은 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오르메틸 등에 의해 예시된다.
본 명세서에서 "헤테로사이클로알킬"또는 "헤테로사이클"은 산소, 황, 질소에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개 헤테로원자를 보유하는 융합된 6각형 고리를 포함하는 이중-이나 삼중-환형 기능기를 포함하지만 여기에 국한되지 않는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-각형 고리 또는 폴리환형 기능기를 의미하는데, 여기서 (i) 각 5-각형 고리는 0-1개 이중 결합을 보유하고, 각 6-각형 고리는 0-2개 이중 결합을 보유하며; (ii) 질소와 황 헤테로원자는 임의로 산화되고; (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4분되고; (iv) 상기 헤테로환형 고리는 벤젠 고리에 융합된다. 대표적인 헤테로사이클에는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, "치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클" 기능기는 1-3개 수소 원자가 아래의 치환체를 포함하지만 이들에 국한되지 않는 한가지이상의 치환체로 독립적으로 치환되는 앞서 정의한 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클 기능기를 의미한다: 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 알킬아릴; 알킬헤테로아릴; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH20H; -CH2CH20H; CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO 2(Rx); -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; OCON(Rx) 2; -N(Rx)2; -S(0)2Rx; -NRx(CO)Rx , 여기서 각 경우의 Rx에는 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 전술한 지방족, 헤테로지방족, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않고 분지되거나 분지되지 않으며 환형이나 비환형이고, 전술한 아릴이나 헤테로아릴 치환체는 치환되거나 치환되지 않는다. 일반적으로 적용가능한 다른 전형적인 치환체는 본원에 기술된 실시예에서 특정한 구체예에 의해 예시된다.
본 명세서에서, "지방족", "헤테로지방족", "알킬", "알케닐", "알키닐", "헤테로알킬", "헤테로알케닐", "헤테로알키닐" 등은 치환되고 치환되지 않은, 포화되고 불포화된, 직쇄와 분지쇄 작용기를 포괄한다. 유사하게, "지방족고리", "헤테로지방족고리", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클" 등은 치환되고 치환되지 않은, 포화되거나 불포화된 작용기를 포괄한다. 또한, "사이클로알킬", "사이클로알 케닐", "사이클로알키닐", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐", "헤테로사이클로알키닐", "아릴". "헤테로아릴" 등은 치화되고 치환되지 않은 작용기를 포괄한다.
3) 합성 방법
전술한 바와 같이, 본 발명은 화학식 I을 보유하는 신규한 거대고리 및 이의 특정 분류와 하위분류를 제시한다. 본 발명에 따른 화합물의 전형적인 합성에 관한 개관은 반응식 I-Ⅶ 및 실시예에서 구체적으로 기술한다. 여기에 기술된 방법은 본원에 기술된 각 화합물 및 이들의 등가물에 적용될 수 있다. 또한, 시약과 출발 물질은 당업자에게 널리 알려져 있다. 아래의 반응식이 전형적인 특정 화합물을 기술하긴 하지만, 대체 출발 물질을 사용하여 다른 화합물을 산출할 수도 있다. 가령, 아래에 기술된 화합물은 X가 O이다; 하지만, 대체 출발 물질 및/또는 중간물질을 사용하여 X가 NH, N-알킬, CH2 등인 화합물을 산출할 수 있다.
일반적으로, Y와 Z가 서로 결합하여 CH=CH 또는 CH2CH2를 나타내도록 변형된 화합물은 아래에 기술된 바와 같이 고리에서 변형 위치에 따라 2가지 서로 다른 순서로 하기 세 부분의 조립으로 만들어진다.
Figure 112004040370316-pct00020
R4 변형의 경우에, 3번째 루트는 아래에 도시된 바와 같이 R4를 통합하는데 이용되었다:
Figure 112004040370316-pct00021
Y와 Z가 헤테로원자, 예를 들면 N, O 또는 CO인 화합물의 경우에, 일단의 상이한 반응 조건을 이용하여 C-C 결합 대신에 이들 결합을 형성하였다. 특정 유사체는 앞서 기술된 방법을 변형하여 만들었다.
R9 유사체의 경우에, 본원에 제시된 화합물은 앞서 기술된 방법에 따라 아래에 도시된 일반적인 선행 중간물질(2)로부터 만들어진다:
Figure 112004040370316-pct00022
특정 구체예에서, 이런 일반적인 선행 중간물질은 2가지 성분으로부터 합성할 수 있다: 방향족 성분, 이의 합성은 반응식 I에 도시하고 실시예에서 구체적으로 기술한다; 보호된 디올 성분, 이의 합성은 반응식 Ⅱ에 도시하고 실시예에서 구체적으로 기술한다. 반응식 Ⅲ에 도시되고 실시예에서 구체적으로 기술된 바와 같이, 이들 두 성분을 결합시키고, 후속으로 환원시켜 이중 결합을 형성한다. 최종적 으로, 거대고리화(macrocyclization)를 실시하여 거대락톤 중간물질을 발생시킨다.
Figure 112004040370316-pct00023
Figure 112004040370316-pct00024
Figure 112004040370316-pct00025
반응식 Ⅳ에 도시되고 실시예에서 구체적으로 기술된 바와 같이, 보호된 디올 중간물질에 대체 루트는 R4가 할로겐인 화합물에 용이한 접근을 제공한다. 이런 중간물질과 앞서 기술된 방향족 성분의 커플링(coupling)은 R4가 할로겐 또는 보호된 F인 부가적인 구조를 제공한다.
Figure 112004040370316-pct00026
코어 중간물질 구조가 구축되면 다양한 다른 유사체를 발생시킬 수 있다. 한가지 실례는 C14-O 유사체(R9는 본원에서 밝힌 바와 동일하다)이다. 가령, 반응식 Ⅴ에서는 C14 하이드록실 부분을 기능화시키는 Mitsunobu 반응을 이용한 이들 유사체의 합성을 도시한다.
Figure 112004040370316-pct00027
대안으로, 반응식 Ⅵ에 도시된 바와 같이, 선행 중간물질에서 하이드록실 기능기는 아민 기능기로 치환할 수 있다. 상기 아민은 당분야에 가용한 방법으로 본원에 기술된 다양한 기능기(예, 반응식 Ⅵ에 도시된 바와 같이 메틸기)로 더욱 치환할
Figure 112004040370316-pct00028
수 있다.
Figure 112004040370316-pct00029
대안으로, 반응식 Ⅶ과 Ⅸ에 도시된 바와 같이, 아민 기능기를 합성에서 좀더 앞선 단계에 도입할 수도 있다. 상기 아민은 당분야에 가용한 방법으로 본원에 기술된 다양한 기능기(예, 반응식 Ⅶ과 Ⅸ에 도시된 바와 같이 메틸이나 에틸기)로 더욱 치환할 수 있다. 비환형 중간물질(20)의 합성은 반응식 Ⅷ에 도시한다.
Figure 112004040370316-pct00030
Figure 112004040370316-pct00031
Figure 112004040370316-pct00032
방향족 성분에서 융합된 고리 시스템의 경우에, 페놀 대신에 상이한 방향족 부분을 사용한다. 방향족 단편의 합성이 특별한 합성 기술을 요하긴 하지만, 전체적인 흐름은 아래에 도시된 바와 같이, 거의 차이가 없었다.
Figure 112004040370316-pct00033
4) 연구 용도, 제제화 및 투여
본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 항-혈관생성 활성, 소염 활성, 단백질 키나아제 저해 활성, NF-κB 활성화 저해 활성, AP-1 활성화 저해 활성을 보유하는 화합물을 확인하는 당분야에 공지되고 이용가능한 분석법으로 분석한다. 가령, 이런 분석법은 세포 또는 비-세포, 생체내 또는 시험관내, 높은- 또는 낮은-처리량 형식 등이다.
따라서, 특히 유용한 본 발명의 화합물은 아래와 같은 화합물이다:
ㆍNF-κB 활성화, AP-1 활성화, 단백질 키나아제(예, MEKK1, MEK1, VEGFr, PDGFr)의 저해물질로서 활성을 보이는 화합물;
ㆍ고형 종양에 항-증식 또는 항-혈관생성 효과를 보이는 화합물;
ㆍ시험관내에서 또는 과학적으로 수용가능한 모델을 이용한 동물 연구에서 유지된 적당한 세포주에 소염 효과를 보이는 화합물;
ㆍ 광노화-관련된 질환/이상의 치료에 유용한 화합물;
ㆍ유익한 치료 프로필(예, 안전성, 효능, 안정성)을 보이는 화합물.
전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 NF-κB 활성화, AP-1 활성화, 단백질 키나아제의 저해물질로 활성을 보인다. 좀더 구체적으로, 본 발명의 화합물은 면역억제 활성을 보이고, 따라서 본 발명은 염증 질환 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 또한, 본 발명의 특정 화합물은 종양 성장과 혈관생성의 저해물질로써 기능한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체의 치료 효과량을 개체(사람이나 동물 포함)에 투여하는 단계로 구성된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 패혈증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환(크론병과 궤양성대장염), 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 골다공증, 알레르기성 비염, 안구 염증, 간염, 자가면역 질환, 전신 홍반성 낭창, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 반응, 당뇨병, AIDS, 고형 종양암, 백혈병, 림프종, 비-홉킨슨 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 습진, 두드러기, 중증 근무력증, 특발성 혈소판감소증, 심 혈관 질환(예, 심근 경색, 죽상경화증), 간염, 사구체신병증, 습성 신염, 아데노바이러스, 중추 신경계 질환(예, 발작, 알츠하이머병, 간질)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 질환 및 말라리아 증상 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 광손상을 감소시키는데 유용하고, 따라서 본 발명은 광노화-관련된 질환/이상을 치료하는 방법을 제시한다. 전형적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 거친 피부, 주름, 반점 색소침착, 흙빛, 피부이완, 모세혈관확장, 흑색점, 자반병과 쉽게 멍듦, 위축, 섬유형 탈색소 부위 및 궁극적으로 전악성과 악성 신생물의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 다른 전형적인 구체예에서, 본 발명의 화합물은 주름 및/또는 피부암의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
제약학적 조성물
전술한 바와 같이, 본 발명은 염증과 자가면역 질환, 광손상, 암의 치료에 유용한 생물학적 특성을 보유하는 신규한 화합물을 제시한다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면에서 본원에 기술된 화합물(또는 프로드러그, 제약학적으로 수용가능한 염 또는 다른 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체) 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물을 제시한다. 특정 구체예에서, 이들 조성물은 한가지이상의 다른 치료제를 추가로 함유한다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 한가지이상의 다른 치료제와 병행하여 환자에 투여할 수 있다. 가령, 제약학적 조성물 형태로 본 발명의 화합물 과 동시에 투여되는 다른 치료제는 본 명세서에 상술된 면역조절제(예, 류머티스 관절염, 건선, 다발성 경화증 또는 천식의 치료제), 항-혈관생성 약물 또는 암 치료용으로 승인된 항암제이거나 면역 질환이나 암 치료용으로 식품의약국(Food and Drug Administration)으로부터 승인을 받은 다수의 작용제중 한가지일 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 치료에 자유로운 형태이거나 또는 적절한 경우에 제약학적으로 수용가능한 이의 유도체로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라, 제약학적으로 수용가능한 유도체에는 제약학적으로 수용가능한 염; 에스테르 또는 이런 에스테르의 염; 또는 환자에 투여된 직후에 본원에 기술된 화합물 또는 이의 대사산물이나 잔류물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 프로드러그 또는 임의의 다른 부가물이나 유도체가 포함된다.
본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사람 조직과 하등 동물의 피부과 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 의미한다. 아민, 카르복실산 및 다른 유형 화합물의 제약학적으로 수용가능한 염은 당분야에 널리 알려져 있다. 가령, S.M. Berge, 등은 J Pharmaceutical Sciences, 66. 1.19(1977)에서 제약학적으로 수용가능한 염을 상세히 기술한다. 염은 본 발명에 따른 화합물의 최종 분리와 정제동안, 또는 아래에 개략적으로 기술한 바와 같이 유리 염기 또는 유리 산 기능기를 적합한 시제와 반응시켜 독립적으로 in situ에서 만들 수 있다. 가령, 유리 염기 기능기는 적합한 산과 반응시킬 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 보유하는 경우에, 적합한 제약학적으로 수용가능한 이의 염에는 알칼리성 금속염과 같은 금속염, 예를 들면 나트륨이나 칼륨염; 알카리성 토류 금속염, 예를 들면 칼슘이나 마그네슘염이 포함된다. 전형적인 제약학적으로 수용가능한 비독성 산 첨가 염은 무기산, 예를 들면 염산, 브롬산, 인산, 황산, 과염소산, 또는 유기산, 예를 들면 아세트산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산, 말론산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당분야에 널리 공지된 다른 방법을 이용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 제약학적으로 수용가능한 염에는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠셀포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발리레이트염 등이다. 대표적인 알칼리성 또는 알칼리성 토류 금속염에는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 다른 제약학적으로 수용가능한 염에는 비독성 암모늄, 4가 암모늄 및 적절한 경우에 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니 트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 아릴 설포네이트와 같은 반대이온(counterion)으로 형성된 아민 양이온이 포함된다.
또한, 본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하는데, 여기에는 체내에서 쉽게 분해되고 모체 화합물 또는 이의 염을 남겨놓는 에스테르가 포함된다. 적합한 에스테르 기능기에는 예로써 제약학적으로 수용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산, 알칸디오산이 포함되는데, 여기서 각 알킬이나 알케닐 부분은 6개 이하의 탄소 원자를 보유한다. 전형적인 에스테르에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 에틸숙시네이트가 포함된다.
게다가, 본 명세서에서 "제약학적으로 수용가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 판단의 범위에서 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등을 유발하지 않으면서 사람 조직과 하등 동물의 피부과 접촉하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며 의도된 용도에 효과적인 본 발명에 따른 화합물의 프로드러그 및 가능한 경우에 본 발명에 따른 화합물의 양쪽이온 형태를 의미한다. "프로드러그"는 예로써 혈액에서 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모체 화합물을 산출하는 화합물을 의미한다. 상세한 내용은 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drags as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 제약학적 조성물은 상업적으로 수용가능한 담 체를 추가로 함유하는데, 상기 담체에는 원하는 특정 약형에 적합한 모든 용매, 희석제, 다른 액체 운반제, 분산이나 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 점증제, 유화제, 보존제, 고형 접착제, 윤활제 등이 포함된다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에서는 제약학적 조성물의 제제화에 사용되는 다양한 담체 및 공지된 이의 제조 기술을 개시한다. 예로써 원치않는 생물학적 효과를 유발하거나 제약학적 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용함으로써 통상적인 담체 매체가 본 발명의 화합물과 양립하지 않는 경우를 제외하고, 이의 실용은 본 발명의 범주에 포섭된다. 제약학적으로 수용가능한 담체로 기능할 수 있는 전형적인 일부 재료에는 당, 예를 들면 락토오스, 글루코오스, 수크로오스; 전분, 예를 들면 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트; 분말된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들면 코코아 버터와 좌약용 왁스; 기름, 예를 들면 땅콩 기름, 면화 기름; 잇꽃 기름, 참깨 기름; 올리브 기름; 옥수수 기름과 콩 기름; 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트와 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들면 수산화마그네슘과 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원없는 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액 및 다른 비-독성 친화성 윤활제, 예를 들면 소디움 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트가 포함되지만 이들에 국한되지 않고, 착색제, 방출제, 피복제, 감미료, 향료, 방향제, 보존제, 항산화제 역시 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 용도와 제제화
본원에서 좀더 상세하게 기술하는 바와 같이, 본 발명은 염증 질환이나 자가면역 질환 및 암, 특히 고형 종양의 치료에 유용한 화합물을 제시한다. 특정 이론에 제한됨없이, 본 발명의 화합물은 NF-κB 활성을 저해하는 것으로 밝혀졌는데, 염증의 병인에서 요체로서 NF-κB의 확인은 NF-κB 표적된 약물이 염증 질환과 면역 질환에 효과적임을 시사한다(참조: NF-κB in Defense and Disease, J. Clin. Investig. 2001, 107, 7). 더 나아가, 본 발명의 특정 화합물은 시험관내에서 VEGFr과 PDGFr과 같은 수용체 티로신 키나아제 활성을 저해하는 것으로 밝혀졌고, 고형 종양을 비롯한 암의 치료에 유용하다(참조: Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases, and Chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 237).
실시예에서 상술된 바와 같이, NF-κB를 저해하는 화합물의 능력을 측정하는 분석에서, 본 발명의 특정 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값을 보였다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 7.5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2.5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.75 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화 합물은 0.5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.25 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 750 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 500 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 250 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 75 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 50 nM 미만의 IC50 값을 보인다.
또 다른 구체예에서, 시험관내에서 종양 세포주의 성장을 저해하는 화합물의 능력을 측정하였다, 이들 특정 화합물은 10 μM 미만의 IC50 값을 보였다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 7.5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 2.5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 1 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.75 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발 명의 화합물은 0.5 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.25 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 0.1 μM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 750 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 500 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 250 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 100 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 75 nM 미만의 IC50 값을 보인다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 50 nM 미만의 IC50 값을 보인다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 수용체 티로신 키나아제의 저해를 통하여 면역조절 활성을 보이고 혈관생성의 저해 활성을 보인다. 따라서, 본 발명의 화합물은 패혈증, 류머티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환(크론병과 궤양성대장염), 다발성 경화증, 아토피성 피부염, 건선, 천식, 골다공증, 알레르기성 비염, 안구 염증, 간염, 자가면역 질환, 전신 홍반성 낭창, 동종이식편 거부반응/이식편-숙주 반응, 당뇨병, AIDS, 고형 종양암, 백혈병, 림프종, 비-홉킨슨 B-세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 다발성 골수종, 습진, 두드러기, 중증 근무력증, 특발성 혈소판감소증, 심혈관 질환(예, 심근 경색, 죽상경화증), 간염, 사구체신병증, 습성 신염, 아데노바이러스, 중추 신경계 질환(예, 발작, 알 츠하이머병, 간질)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 질환 및 말라리아 증상 등을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 암의 치료에 특히 유용하다.
류머티스 관절염은 주변 관절의 비특이적이고 일반적으로 대칭적 염증으로 특성화되는 만성 증상이며, 일반화된 증상없이 주변과 주변 구조의 점진적인 파괴를 잠재적으로 초래한다(참조: The Merck Manual, 1999, Seventeenth Ed. Merck & Co.,). 이전의 연구에서 염증 세포와 친-염증성 사이토킨, 예를 들면 TNFα, IL-1β의 존재가 병든 활액막에서 풍부하게 존재하는 것으로 확인되었다. 병의 초기 단계에서, 일부 림프구와 혈관 변화와 함께 증가된 대식세포-유래된 내피 세포는 주로 나타난다. 치료제는 아니지만, 생물학적 약물, 예를 들면 Enbrel, Remicade 또는 Anakinra의 개입을 통한 순환 친-염증성 사이토킨(예, TNFα, IL-1β)의 감소는 임상 단계에서 증상을 감소시키고 질병 진행을 지체시켰다. 따라서, NF-κB 저해를 통한 친-염증성 사이토킨의 조절에서 본원에 기술된 약물의 개발은 RA 환자에게 많은 혜택을 부여할 수 있다.
건선은 대부분의 경우에 급성 공격을 조절할 수는 있지만, 치료 방법이 존재하지 않는 질환이다. 건선은 건조하고 경계가 분명한 은색화(silvery), 비늘모양 구진, 다양한 크기의 플라크로 특성화되는 만성 재발성 질환이며, 증가된 상피 세포 증식 및 여기에 수반되는 피부 염증에 일반적으로 기인한다. 면역억제 약물 사이클로스포린에 대한 건선의 반응은 일차 병원성 인자가 면역학적임을 암시한다. 상피 세포의 증식은 손상으로부터 자극, 방사선, 피부에 대한 스트레스를 통한 AP- 1 활성화에도 연관하였다(참조: P. Angel et al., "Function and regulation of AP-1 subunits in skin physiology and pathology", Oncogene, 2001, 20:2413-2423; A. Grandjean-Laquerriere et al., "Relative contribution of NF-kB and AP-1 in the modulation by Curcumin and pyrrolidine dithiocarbamate of the UVB-induced cytokine expression by keratinocytes", Cytokine, 2002, 18(3): 168-177). 현재 가용한 건선 치료 방법은 윤활제, 각질용해제, 국소용 코르티코스테로이드, 일광, 국소용 비타민 D 유도체, 안트랄린, 전신 대사길항제(예, 메토트렉세이트), 면역억제제(예, 사이클로스포린, 타크로리무스, 미코페놀레이트, 모페틸)를 사용하는 것이다. 하지만, 면역억제제는 건선 치료용으로 승인이 되지 않고 있고, 코르티코스테로이드를 비롯한 다른 약물은 악화 또는 농포성 병변을 비롯한 심각한 부작용을 안고 있다(참조: The Merck Manual, 1999, Seventeenth Ed. Merck & Co.,). 본 발명은 상기 질환 및 다른 관련된 질환, 예를 들면 건선성 관절염, 강직성 척추염 등에 적용될 수 있다.
천식 역시 면역학적 비정상 및 증가된 면역 반응을 수반하는 것으로 생각된다. 따라서, 안전하고 치료 효과적인 신규한 치료제의 개발이 바람직하다. 이는 관련된 면역학적 질환, 예를 들면 이식편 거부반응, SLE 등에도 적용된다.
혈관생성, 또는 기존 모세혈관에서 새로운 혈관의 형성은 많은 생리학적ㆍ병리학적 과정, 예를 들면 암, 허혈성 질환, 만성 염증에 따른 일련의 현상이다. 여러 친-혈관생성 분자, 예를 들면 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(FGFs) 등이 확인되었다(참조: Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases, and chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 253). 따라서, 수용체 티로신 키나아제(예, VEGFr) 활성의 저해는 다양한 임상 시험의 대상이 되고 있다. 본 발명의 특정 화합물은 강력한 VEGFr 저해를 보였다. 따라서, 이의 적용이 기대된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈관성형술(angioplasty) 및 스텐팅(stenting)과 같은 외상을 받은 혈관의 재협착을 예방하는 데에도 유용하다. 가령, 본 발명의 화합물은 주입된 의료 장치, 예를 들면 관조직, 단락, 카테터, 인공 이식물, 핀, 전기 이식물(예, 맥박조절기) 및 풍선-확장가능 스텐트를 비롯한 특히 동맥이나 정맥 스텐트용 코팅으로 유용하다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 주입가능 의료 장치에 결합되거나 주입가능 장치의 표면에 수동으로 흡수될 수 있다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 외과용이나 의료용 장치 또는 이식물, 예를 들면 스텐트, 봉합사, 내부 카테터, 보철 등에 포함되거나 이들에 의한 방출에 적합되도록 제제화될 수 있다.
전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스텐트용 코팅으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 스텐트는 스텐트의 외부면으로부터 내강으로 확장되는 구멍 패턴을 갖는 개방형 관상 구조이다. 레이저 기계로 표면에 패턴이 절단된 스텐트는 생체적합성 금속 재료로 만들어진다. 스텐트는 표면 요철을 최소화하기 위하여 전기로 다듬는데, 그 이유는 이들 요철이 유해한 생물학적 반응을 초래할 수 있기 때문이다. 하지만, 스텐트는 혈전증 또는 재협착을 초래하는 이물질 반응을 여전히 자극한다. 이런 합병증을 피하기 위하여, 자체적으로 또는 내강에 치료 화합물을 전달함으로써 이들 합병증 또는 다른 합병증의 빈도를 감소시키고 조직 기능을 복구시키는 다양한 스텐트 코팅과 조성물이 제안되었다. 가령, 항-증식 활성과 소염 활성을 보유하는 약물을 스텐트 코팅으로 평가하였는데, 재협착을 예방하는데 가능성을 보였다(참조: Presbitero P. et al., "약물 용출 스텐트 do they make the difference?", Minerva Cardioangiol, 2002, 50(5):431-442; Ruygrok P.N. et al., "Rapamycin in cardiovascular medicine", Intern. Med. J., 2003, 33(3):103-109; and Marx S.O. et al., "Bench to bedside: the development of rapamycin andits application to stent restenosis", Circulation, 2001, 104(8):852-855). 따라서, 특정 이론에 한정됨없이, 본 출원인은 소염 및/또는 항-증식 효과를 나타내는 본 발명의 화합물이 재협착의 예방 또는 재협착율의 감소를 위한 스텐트 코팅으로 및/또는 스텐트 약물 전달 장치에 사용될 수 있다고 제안한다. 재협착을 예방하기 위한 스텐트 코팅 및/또는 국소 스텐트 약물 전달과 연관된 다양한 조성물과 방법이 당분야에 공지되어 있다(참조: U.S. 특허: 6,517,889; 6,273,913; 6,258,121; 6,251,136; 6,248,127; 6,231,600; 6,203,551; 6,153,252; 6,071,305; 5,891,507; 5,837,313; U.S. 특허 출원: US2001/0027340). 가령, 스텐트는 중합체-약물 용액에 스텐트를 담구거나 이런 용액을 스텐트에 분무함으로써 중합체-약물 공액체로 피복할 수 있다. 특정 구체예에서, 주입가능 장치에 적합한 재료는 생체적합성 비독성 재료인데, 이는 니켈-티타늄 합금, 강철과 같은 금속, 또는 생체적합성 중합체, 하이드로겔, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 에틸렌비닐, 아세테이트 공중합체 등에서 선택 된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 풍선 혈관성형술이후 동맥이나 정맥에 삽입되는 스텐트에 피복된다.
본 발명은 광의에서 혈관외상이후 동맥 재협착 또는 동맥 폐색을 저해하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 이를 필요한 개체에 적절한 중합체 또는 중합성 재료에 공액된 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 단계로 구성된다. 이런 방법의 실시에서, 개체는 관상우회 수술, 혈관 수술, 장기 이식, 또는 관상 동맥이나 임의의 다른 동맥 혈관성형술 환자이고, 조성물은 직접, 정맥내, 또는 혈관 외상 부위에 이식되는 스텐트에 피복되어 투여될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물로 피복되거나 또는 이를 함유하거나 방출하도록 구성된 외과용이나 의료용 장치, 예를 들면 스텐트와 이식편을 포괄한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 소염 및/또는 항-증식 활성을 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 평활근 세포 증식을 저해한다. 본 발명에 따른 이식물 및 외과용이나 의료용 장치의 대표적인 실례는 심혈관 장치(예, 주입가능 정맥 카테터, 정맥 포트, 터널 정맥 카테터, 간동맥 주입 카테터를 비롯한 장기 주입선이나 포트, 맥박조절기 와이어, 주입가능 제세동기); 신경학/신경외과 장치(예, 심실 복막 단락, 심실 동맥 단락, 신경 자극 장치, 후궁절제술후 경막외 섬유증을 예방하는 경뇌막 패치와 이식물, 연속 지주막하 주입용 장치); 위장관 장치(예, 장기 내재 카테터, 공급 관, 문맥전신성 단락, 복수증용 단락, 약물 전달용 복막 이식물, 복막 투석 카테터, 탈장용 이식가능 망사, 망사를 비롯한 외과적 부착을 예방하는 현탁액이나 고체 이식물); 비뇨생식 장치(예, 자궁내 장치 (IUD)와 자궁내막염을 예방하는 장치를 비롯한 자궁 이식물, 복구가능 불임 장치를 비롯한 난관 이식물, 난관 스텐트, 인공 괄약근, 요실금용 요도주위 이식물, 요관 스텐트, 장기 내재 카테터, 방광 확대, 또는 정관복원수술용 랩이나 부목); 안과 이식물(예, 신혈관 녹내장용 멀티노(multino) 이식물과 다른 이식물, 익상편(pterygiums) 약물 용출 콘택트렌즈, 실패한 누낭 비강 문합술용 부목, 각막 신생혈관용 약물 용출 콘택트렌즈, 당뇨병성 망막증용 이식물, 고위험 이식 수술용 각막 약물 용출 콘택트렌즈); 이비인후과 장치(예, 이소골 이식물, 유스타키오 관 부목, 또는 트랜스템파닉 배액관(transtempanic drains)에 대한 대안으로 점액성 중이염 또는 만성 중이염용 스텐트); 성형외과 이식물(예, 흉근하(subpectoral) 또는 유방조직하(subglandular) 접근에서 또는 유방절제술이후 겔-이나 식염수-포함 유방 이식물, 또는 턱 이식물에 대한 반응으로 섬유성 경축의 예방), 정형외과 이식물(예, 접합 정형외과 보철) 등이다.
이식물 및 다른 외과용이나 의료용 장치는 다양한 방식으로 본 발명의 조성물로 피복(또는 조성물을 방출하도록 적합)될 수 있다: (a) 이식물이나 장치에 본 발명의 화합물이나 조성물을 직접 고정시킨다(예, 중합체/약물 필름으로 이식물이나 장치를 분무하거나, 이식물이나 장치를 중합체/약물 용액에 담구거나, 또는 다른 공유 또는 비공유 수단으로); (b) 본 발명의 화합물이나 조성물을 흡수하는 하이드로겔과 같은 물질로 이식물이나 장치를 피복한다; (c) 본 발명의 화합물이나 조성물-피복된 실(또는 실 모양의 중합체 자체)을 이식물이나 장치에 뒤섞는다; (d) 본 발명의 화합물이나 조성물로 구성되거나 피복된 슬리브 또는 망사에 이식물 이나 장치를 삽입한다; (e) 본 발명의 화합물이나 조성물 자체로 이식물이나 장치를 구조한다; 또는 (f) 본 발명의 화합물을 방출하도록 이식물이나 장치를 적합시킨다. 특정 구체예에서, 조성물은 보관 기간 및 삽입 시점에 이식물이나 장치에 단단하게 부착된다. 또한 본 발명의 화합물이나 조성물은 삽입에 앞서 보관 기간동안, 또는 체내로 삽입된 이후에 체온으로 가온될 때 분해되지 않는다. 이에 더하여, 본 발명의 화합물은 스텐트 외형을 변화시키지 않으면서 균일한 분포로 이식물이나 장치를 부드럽고 균일하게 피복한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 일단 배치된 이식물이나 장치는 본 발명의 화합물이나 조성물의 균일하고 예측가능하며 장기간 방출을 상기 이식물이나 장치를 둘러싼 조직에 제공한다. 혈관 스텐트의 경우에, 상기 특성 이외에, 조성물은 스텐트가 혈전을 형성하지 않도록 하거나 혈류에 현저한 교란을 초래하지 않는다(피복되지 않는 경우와 비교하여).
스텐트의 경우에, 식도 스텐트, 위장 스텐트, 혈관 스텐트, 담관 스텐트, 결장 스텐트, 췌장 스텐트, 요관과 요도 스텐트, 누관 스텐트, 유스타키오 관 스텐트, 난관 스텐트, 기관/기관지 스텐트를 비롯하여 본 발명의 화합물이나 조성물을 보유하거나 방출하는 다양한 스텐트를 개발할 수 있다(참조: U.S. Patent No.: 6,515,016). 스텐트는 상업적 공급원으로부터 용이하게 구입하거나 공지된 기술에 구조할 수 있다. 스텐트의 대표적인 실례는 U.S. Pat. No. 4,768,523, "Hydrogel Adhesive"; U.S. Pat. No. 4,776,337, "Expandable Intraluminal Graft, and Method and Apparatus for Implanting and Expandable Intraluminal Graft"; U.S. Pat. No. 5,041,126 "Endovascular Stent and Delivery System"; U.S. Pat. No. 5,052,998 "Indwelling Stent and Method of Use"; U.S. Pat. No. 5,064,435 "Self-Expanding Prosthesis Having Stable Axial Length"; U.S. Pat. No. 5,089,606, "Water-insoluble Polysaccharide Hydrogel Foam for Medical Applications"; U.S. Pat. No. 5,147,370, "Nitinol Stent for Hollow Body Conduits"; U.S. Pat. No. 5,176,626, "Indwelling Stent"; U.S. Pat. No. 5,213,580, "Biodegradable Polymeric Endoluminal Sealing Process"; U.S. Pat. No. 5,328,471, "Method and Apparatus for Treatment of Focal Disease in Hollow Tubular Organs and Other Tissue Lumens."에서 기술한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트를 이용하여 혈관 폐색을 제거하고 재협착을 예방하거나 재협착율을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 다른 측면에서, 신체 통로의 내강을 확대하기 위하여 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트를 제시한다. 구체적으로,
전반적으로 관상 구조 및 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 표면을 갖는 스텐트를 통로에 삽입하여 통로를 확대할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트를 이용하여 담관, 위장관, 식도, 기관/기관지, 요도 또는 혈관 폐색을 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 면역질환과 암을 치료하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 본 발명의 화학식 I 화합물의 치료 효과량을 병든 개체에 투여하는 단계 로 구성된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 류머티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 암의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물과 조성물은 류머티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 천식, 암을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 염증 질환의 치료에 효과적인 함량과 투여 방법으로 투여된다. 따라서, 본 명세서에서 "효과량"은 종양 세포의 성장을 저해하거나 류머티스 관절염, 건선, 천식, 암(또는 임의의 염증 반응이나 질환)의 효과를 감소시킬 만큼 충분한 함량을 의미한다. 요구되는 정확한 함량은 개체의 특이사항, 연령, 전반적인 상태, 질환의 심각도, 특정 함암제, 투여 양식 등에 의해 개체마다 상이하다. 적절하게는, 본 발명의 화합물은 용이한 투여 및 균등한 용량을 위한 단위 약형으로 제제화된다. 본 명세서에서 "단위 약형"은 치료되는 환자에 적합한 치료제의 물리적으로 구별되는 단위를 의미한다. 하지만, 본 발명에 따른 화합물과 조성물의 일일 총량은 건전한 의학적 판단의 범위에서 담당 의사가 결정한다. 특정 환자 또는 생물에 치료 효과적 용량 수준은 치료되는 질환과 질환의 심각도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이; 투여 기간; 투여 방법과 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 화합물과 병용된 약물; 의료 분야에 널리 알려진 가능 인자를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다(참조: Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Lirnbird, eds., McGrawHill Press, 155-173, 200 1).
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물과 조성물로 피복된(또는 이들을 방출하도록 적합된) 본 발명의 이식물 및 다른 외과용이나 의학용 장치를 이용하는 방법을 제시한다. 특정 구체예에서, 재협착을 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 폐색된 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 폐색이 제거되고 본 발명의 화합물이나 조성물이 재협착을 예방하는 효과량으로 전달된다. 다른 구체예에서, 재협착을 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 폐색된 혈관에 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 폐색이 제거되고 본 발명의 화합물이나 조성물이 평활근 세포 증식을 저해하는 효과량으로 전달된다.
본 발명의 다른 측면에서, 신체 통로의 내강을 확대하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 통로에 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 통로가 확대된다. 특정 구체예에서, 신체 통로의 내강은 담관, 위장관, 식도, 기관/기관지, 요도 또는 혈관 폐색을 제거하기 위하여 확대된다.
특정 구체예에서, 담관 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 담관 통로에 담관 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 담관 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 통상적인 담관의 종양 과다성장은 진행성 황달을 초래한다. 일반적으로, 간에서 십이지장으로 담즙을 유출시키는 담관 시스템은 (1) 담관 세포로 구성된 종양(담관암), (2) 담관에 침투한 종양(췌장 암종), (3) 담관에 외압으로 압박하는 종양(예, 확장된 림프절)에 의해 주로 폐색된다. 일차 담관 종양 및 담관 가지(biliary tree)의 압박을 초래하는 다른 종양은 본 발명의 조성물로 피복된(또는 조성물을 방출하도록 적합된) 스텐트 이식물 및 다른 외과용이나 의료용 장치를 이용하여 치료할 수 있다. 일차 담관 종양의 한가지 예는 선암종(또는, 총간관(common hepatic duct)의 분기점에서 발견되는 Klatskin 종양)이다. 이들 종양은 담관 암종, 담관암, 또는 담관 시스템의 선암종이라고도 한다. 담관에 영향을 주는 양성 종양(예, 담관 시스템의 선종) 및 드물게 담관의 편평 세포암종과 담낭의 선암종 역시 담관 가지를 압박하고, 따라서 담관 폐색을 초래할 수 있다. 담관 가지의 압박은 담관을 압박하여 폐쇄하는 간과 췌장의 종양에 주로 기인한다. 췌장으로부터 대부분의 종양은 췌장 담관 세포로부터 기인한다. 이는 평균 6개월의 생존 기간 및 단지 10%의 1년 생존율을 보이는 매우 치명적인 형태의 암(모든 암 사망자중 5%, 미국에서 매년 26,000건 신규 발생)이다. 이들 종양이 췌장의 머리 부분에 위치하면 담관 폐색을 빈번하게 초래하는데, 이는 환자의 삶의 질을 현저하게 떨어뜨린다. 모든 유형의 췌장암이 "췌장의 암종"으로 간주되긴 하지만, 조직학적 아형이 존재한다: 선암종, 선편평세포 암종, 췌장 낭선암(cystadenocarcinoma), 소엽성 세포암(acinar cell carcinoma). 전술한 바와 같이, 간 종양 역시 담관 가지를 압박하여 담관의 폐색을 초래할 수 있다.
특정 구체예에서, 담관 스텐트는 여러 방식으로 담관 통로에 먼저 삽입된다: 복벽과 간을 통하여 바늘을 삽입함으로써 상부(top end)부터(경피 경관 담도조영술 또는 "PTC"); 입, 위, 십이지장을 통하여 삽입된 내시경을 통하여 담관에 캐뉼러함으로써 하부로부터(내시경 역행 담도조영술 또는 "ERCP"); 또는 외과적 과정동안 직접적인 절개로. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, PTC, ERCP, 또는 수술 시점에 직접적인 시각화를 실시하여 스텐트 삽입을 위한 적합한 위치를 결정한다. 이후, 병소를 통하여 유도선(guidewire)을 진행시키고, 여기에서 전달 카테터를 이동시켜 붕괴된 형태의 스텐트를 삽입한다. 진단 검사가 PTC이면 유도선과 전달 카테터는 복벽을 통하여 삽입되고, 최초 검사 ERCP이면 스텐트는 입을 통하여 위치된다. 이후, 스텐트는 방사선, 내시경, 또는 직접적인 시각하에 조심스럽게 위치시켜 담관에서 애로(narrowing)를 가로질러 정확하게 배치되도록 한다. 이후, 전달 카테터를 제거하고 담관을 개방된 상태로 유지시키는 골격으로써 스텐트를 남겨둔다. 추가의 담관조영술을 실시하여 스텐트가 정확하게 위치했는지를 상세하게 기록한다.
특정 구체예에서, 식도 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 식도에 식도 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 식도 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 식도는 입으로부터 식도로 음식물을 전달하는 속이 빈 관이다. 식도의 암 또는 인접한 기관에서 발생한 암(예, 위 또는 폐의 암)에 의한 침입은 음식 또는 타액을 삼키는 것을 불가능하게 한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 바륨 조 영 또는 내시경을 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 결정한다. 이후, 카테터 또는 내시경을 입을 통하여 위치시키고, 유도선을 방해물을 관통하여 진행시킨다. 스텐트 전달 카테터는 방사선 또는 내시경 조절하에 유도선에서 이동시키고, 스텐트는 식도에서 애로를 가로질러 정확하게 위치시킨다. 삽입후 검사, 일반적으로 바륨 조영 x-레이를 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 결장 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 결장에 결장 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 결장 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 결장은 소장으로부터 항문으로 소화된 음과 노폐물을 전달하는 속이 빈 관이다. 직장의 암 및/또는 인접한 기관에서 발생한 암(예, 자궁, 난소, 방광의 암)에 의한 침입은 배설물을 내장으로부터 제거하는 것을 불가능하게 한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 대장검사 또는 대장정밀검사를 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 결정한다. 이후, 카테터 또는 내시경을 항문을 통하여 위치시키고, 유도선을 방해물을 관통하여 진행시킨다. 스텐트 전달 카테터는 방사선 또는 내시경 조절하에 유도선에서 이동시키고, 스텐트는 결장 또는 직장에서 애로를 가로질러 정확하게 위치시킨다. 삽입후 검사, 일반적으로 대장검사 x-레이를 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 기관/기관지 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 기관/기관지에 기관/기관지 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트 는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 기관/기관지 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 기관과 기관지는 입과 코로부터 폐로 공기를 전달하는 관이다. 암에 의한 기관의 차단, 인접한 기관에서 발생한 암(예, 폐의 암)에 의한 침입, 또는 연골연화증(chondromalacia)에 의한 기관이나 기관지의 붕괴는 호흡을 불가능하게 한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 내시경을 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 결정한다. 이후, 카테터 또는 내시경을 입을 통하여 위치시키고, 유도선을 방해물을 관통하여 진행시킨다. 이후, 전달 카테터를 유도선에서 이동시켜 붕괴된 스텐트를 삽입시킨다. 상기 스텐트는 방사선 또는 내시경 조절하에 애로를 가로질러 정확하게 위치시킨다. 이후, 전달 카테터를 제거하고 골격으로써 스텐트를 남겨둔다. 삽입후 검사, 일반적으로 관지경 검사를 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 요도 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 요도에 요도 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 요도 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 요도는 음경을 통하여 방뇨하는 관이다. 전립성 비대로 인하여 요도의 외적인 좁아짐은 60세 이상의 거의 모든 남성에서 나타나고 배뇨에 점진적인 어려움을 유발한다. 특정 구체예에서, 삽입전 검사, 일반적으로 내시경 또는 요도조영상(urethrogram)을 실시하여 스텐트 삽입을 위한 정확한 위치를 먼저 결정하는데, 이 는 하부에서 외부 요도 괄약근보다 높이 위치하고 상부에서 방광 경부 높이에 근접한다. 이후, 내시경 또는 카테터 음경 구멍을 통하여 위치시키고, 유도선을 방광으로 진행시킨다. 이후, 전달 카테터를 유도선에서 이동시켜 스텐트를 삽입시킨다. 이후, 전달 카테터를 제거하고 스텐트는 공간으로 확대시킨다. 삽입후 검사, 일반적으로 내시경 또는 역행 요도조영상을 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
특정 구체예에서, 혈관 폐색을 제거하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 혈관에 혈관 스텐트를 삽입하는 단계로 구성되고, 상기 스텐트는 전반적으로 관상 구조를 보유하고, 상기 구조의 표면은 본 발명의 화합물이나 조성물로 피복되고(또는 조성물을 방출하도록 적합되고), 결과적으로 혈관 폐색이 제거된다. 간단히 말하면, 스텐트는 다양한 동맥과 정맥 혈관에 배치하여 혈관성형술에 실패한 부위에서 재발성 협착을 예방하고, 혈관성혈 치료로는 실패할 가능성이 높은 좁아짐을 치료하고, 수술후 좁아짐(예, 투석 이식편 협착)을 치료할 수 있다. 적절한 부위에는 장골, 신장, 관상 동맥, 상대정맥(superior vena cava), 투석 이식편이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 구체예에서, 혈관성형을 먼저 실시하여 스텐트 배치를 위한 부위를 국한시킨다. 이는 x-레이 촬영을 위하여 동맥 또는 정맥으로 삽입된 카테터를 통하여 방사선불투과성 조영제(radiopaque contrast)를 주사하여 달성한다. 이후, 카테터는 경피에, 또는 대퇴 동맥, 상완 동맥, 대퇴 정맥 또는 상완 정맥에 수술로 삽입하고, 투시진단 유도하에 혈관계를 통하여 이를 조종함으로써 적절한 혈관으로 진행시킨다. 이후, 스텐트는 혈관 협착에 가로질러 위치시킨다. 삽입후 혈관조영술을 이용하여 정확한 위치를 확인한다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 광손상을 감소시키는데 유용하고, 따라서 본 발명은 광노화-관련된 질환/이상을 치료하는 방법을 제시한다. 광노화는 일광에 반복된 노출로 인한 피부의 외형과 기능에서 변화를 의미한다. 일광의 자외선(UV) 성분, 특히 중간 UV(UVB, 290-320 nm 파장)는 광노화의 주요 원인이다. 광노화를 유발하는데 요구되는 UVB 노출의 정도는 현재 알려져 있지 않다. 하지만, 홍반과 탄닝(tanning)을 유발하는 수준에서 UVB에 대한 반복된 노출은 광노화와 통상적으로 연관한다. 임상적으로, 광노화는 거친 피부, 주름, 반점 색소침착, 흙빛, 피부이완, 모세혈관확장, 흑색점, 자반병과 쉽게 멍듦, 위축, 섬유형 탈색소 부위 및 궁극적으로 전악성과 악성 신생물로 특성화된다. 일반적으로, 광노화는 일광에 습관적으로 노출되는 피부, 예를 들면 얼굴, 귀, 머리에서 털이 없는 부위, 목, 손에서 발생한다.
노화되지 않은 피부의 광노화를 예방하고 이미 광노화된 피부를 치료하는 과정이 현재 이용가능하다. 일광차단제는 일광에 습관적으로 노출되는 피부 부위의 광노화를 예방하는데 통상적으로 사용된다. 일광차단제는 UV를 흡수하거나 반사하거나 분산시키는 국소용 제형이다. 일부는 불투명 미립자 재료, 예를 들면 산화아연, 산화티타늄, 점토, 염화철에 기초한다. 이런 제형이 가시적이고 차단작용을 하기 때문에, 많은 사람들이 이들 불투명 제제를 미용적으로 불만족스럽게 받아들인다. 다른 일광차단제는 가시광선 파장을 흡수하지 않아 투명하고 무색인 p-아미노벤조산(PABA), 옥시벤존, 디옥시벤존, 에틸헥실-메톡시 신나마이드, 부틸메톡시디벤조일메탄과 같은 화학물질을 함유한다. 이들 투명한 일광차단제가 미용적으로 좀 더 쉽게 받아들여지긴 하지만, 상대적으로 수명이 짧고 세척 또는 발한에 의해 제거될 가능성이 높다. 이에 더하여, 모든 일광차단제는 비타민 D 생산을 감소시킨다.
전사 인자 AP-1과 NF-κB는 UV 광에 노출된 포유동물 세포에서 활성화되는 것으로 알려져 있다. 또한, MAP 키나아제/ERK 키나아제 1(MEK-1)의 저해가 UVB 유도된 ERK 활성화를 현저하게 저해하는 것으로 알려져 있다(참조: Chen et al., "Activation of p38 MAP kinase and ERK are required for ultraviolet-B induced c-fos gene expression in human keratinocytes", Oncogene, 18:7469-7476, 1999). 따라서, 특정 이론에 한정됨없이, 본 출원인은 본 발명의 화합물이 UVB 노출에 의해 초래된 피부 손상의 치료에 유용하다고 제안한다. MAP 키나아제 및 광노화와 관련하여, Li et al., "Rays and arrays: the transcriptional program in the response of human epidermal keratotinocutes to UVB illumination", The FASEB Journal express article 10.1096/fj.01-01172fje, published online September 17, 2001; U.S. Patent No.: 5,837,224; U.S. Patent Application No.: 20020106339)를 또한 참조한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하고 UVB-유도된 광손상을 예방하거나 치료하는 조성물을 제시한다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Map/Erk 키나아제를 저해하는 효과량으로 존재한다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 미용 성분을 추가로 함유한다. 전형적인 구체예에서, 미용 성분은 방향제이다. 다른 전형적인 구체예에서, 미용 성분은 일 광차단제이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 제약학적으로 수용가능한 국소용 제제로 존재한다.
본 발명은 장기간 UVB 유도된 광손상으로부터 보호를 개체에 제공하는 방법을 포괄하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 조성물을 상기 개체에 투여하는 단계로 구성된다. 특정 구체예에서, 조성물은 국소 투여된다. 본 발명은 장기간 UVB 유도된 광손상으로부터 보호를 개체에 제공하는 방법을 포괄하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 상기 개체에 투여하고; 상기 조성물의 사용설명서를 상기 개체에 제공하여 광손상을 예방하는 단계로 구성된다. 특정 구체예에서, 조성물은 국소 도포될 수 있도록 제제화된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Map/Erk 키나아제를 저해하는 효과량으로 존재한다. 특정 구체예에서, 사용설명서에는 일광 노출에 앞서 피부에 상기 조성물을 도포하는 사용법이 포함된다. 전형적인 구체예에서, 본 발명의 조성물은 미용 성분을 추가로 함유한다. 전형적인 다른 구체예에서, 미용 성분은 방향제이다. 다른 전형적인 구체예에서, 미용 성분은 일광차단제이다. 특정 구체예에서, 특정 구체예에서, 거친 피부, 주름, 반점 색소침착, 흙빛, 피부이완, 모세혈관확장, 흑색점, 자반병과 쉽게 멍듦, 위축, 섬유형 탈색소 부위 및 궁극적으로 전악성과 악성 신생물을 치료하거나 예방하는 방법을 제시한다. 전형적인 구체예에서, 본 발명은 주름 및/또는 피부암을 치료하거나 예방하는 방법을 제시한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 개체에서 장기간 UVB 유도된 광손상을 예방하는 키트를 제시하는데, 상기 키트는 본 발명의 화합물; 광손상을 예방하는데 상기 조성물을 사용하는 사용설명서로 구성된다. 특정 구체예에서, 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Map/Erk 키나아제를 저해하는 효과량으로 존재한다. 특정 구체예에서, 사용설명서에는 일광 노출에 앞서 피부에 상기 조성물을 도포하는 사용법이 포함된다. 전형적인 구체예에서, 본 발명의 조성물은 미용 성분을 추가로 함유한다. 전형적인 다른 구체예에서, 미용 성분은 방향제이다. 다른 전형적인 구체예에서, 미용 성분은 일광차단제이다.
더 나아가, 적합한 용량에서 제약학적으로 수용가능한 담체로 제제화이후, 본 발명의 제약학적 조성물은 사람 및 다른 동물에서 치료되는 감염의 심각도에 따라, 경구, 직장, 장관외, 대조내(intracisternal), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적(點滴)약에 의해), 구강, 경구나 비강 스프레이 등으로 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 일일 개체 체중의 대략 0.001 ㎎/㎏ 내지 50 ㎎/kg, 대략 0.01 ㎎/㎏ 내지 25 ㎎/㎏, 또는 대략 0.1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 용량 수준으로 하루에 1회 또는 수회 투여된다. 0.001 ㎎/㎏ 미만 또는 50 ㎎/㎏ 초과(예, 50-100 ㎎/㎏) 용량 역시 개체에 투여할 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 경구 또는 장관외 투여한다.
경구 투여용 액체 약형에는 제약학적으로 수용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 약형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물이나 다른 용매; 용해제; 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코 올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아마이드, 기름(특히, 면화, 괴경, 옥수수, 유아(幼芽), 올리브, 피마자, 참깨 기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 솔비탄의 폴리에틸렌 글리콜과 지방산 에스테르, 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 어쥬번트, 예를 들면 습윤제; 유화제와 현탁제; 감미료; 향료; 방향제 역시 함유할 수 있다.
주사가능 제형, 예를 들면 무균의 주사가능한 수성이나 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 선행 기술에 따라 제제화할 수 있다. 무균의 주사가능 제형은 비독성의 장관외 수용가능한 희석제 또는 용매에 녹인 무균의 주사가능 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들면 1,3-부탄디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 수용가능한 운반제와 용매는 물, 링거액, U.S.P., 등장성 염화나트륨 용액 등이다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용매 또는 현탁 매체로 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 부드럽고 불휘발성 기름을 사용할 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방신이 주사가능물질의 제조에 사용된다.
주사가능 제제는 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 사용에 앞서 무균수 또는 다른 무균의 주사가능 매체에 용해되거나 분산될 수 있는 무균의 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼합함으로써 멸균할 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 액체 현탁액 또는 결정성이나 무정형 물질의 사용으로 달성할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 분해 속도에 좌우되고, 분해 속도는 결정 크기와 결정 형태에 좌우된다. 대안으로, 장관외 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 기름 운반제에 용해시키거나 현탁시켜 달성한다. 주사가능한 저장소 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면 폴리락티드-폴리글리콜리드에 약물의 마이크로피포 매트릭스를 형성함으로써 달성한다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 (폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 저장소 주사가능 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약물을 포획하여 달성한다.
직장이나 질 투여용 조성물은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 직장이나 질 강에서 용해되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극 부형제나 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약용 왁스를 본 발명의 화합물과 혼합하여 만들 수 있다.
경구 투여용 고체 약형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 과립이 포함된다. 이런 고체 약형에서, 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성의 제약학적으로 수용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들면 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 무수규산, b) 접착제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 아카시아, c) 보습제, 예를 들면 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄 산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀, f) 흡수 가속제, 예를 들면 4가 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수재, 예를 들면 카올린과 점토(bentonite clay), i) 윤활제, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소디움 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에 충전제로도 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 약형은 코팅과 외막, 예를 들면 장용 코팅 및 다른 코팅으로 달성할 수 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 비롯하여 락토오스 또는 유당과 같은 부형제를 이용한 연성과 경성 젤라틴 캡슐에 충전제로도 사용될 수 있다.
활성 화합물은 전술한 바와 같이 한가지이상의 부형제로 마이크로-피포된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 과립의 고체 약형은 코팅과 외막, 예를 들면 장용 코팅, 방출 조절 코팅 및 제약학적 제제화 분야에 널리 알려진 다른 코팅으로 달성할 수 있다. 이런 고체 약형에서 활성 화합물은 적어도 한가지 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스, 전분과 혼합할 수 있다. 이런 약형은 관례적으로 불활성 희석제 이외의 다른 물질, 예를 들면 정제화 윤활제와 다른 정제화 보조제, 특히 스테아르산마그네슘과 미세결정성 셀룰로오스를 함유할 수도 있다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 약형은 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 불투명제를 선택적으로 함유하고, 장관의 특정 부위에서 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 함침 조성물의 예는 중합성 물질과 왁스이다.
본 발명은 본 발명의 제약학적으로 수용가능한 국소용 제제를 포괄한다. 본 명세서에서"제약학적으로 수용가능한 국소용 제제"는 피부 도포에 의한 본 발명에 따른 화합물의 피내 투여에 제약학적으로 적합한 임의의 제제를 의미한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 국소용 제제는 담체 시스템을 함유한다. 제약학적으로 효과적인 담체에는 용매(예, 알코올, 폴리알코올, 물), 크림, 로션, 연고, 오일, 고약, 리포솜, 분말, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 완충액(예, 등장성 또는 완충 식염수) 또는 약제를 국소적으로 투여하기 위한 당분야에 공지된 다른 담체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 공지된 담체의 좀더 완전한 목록은 당분야에서 표준 참고서, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, 1980과 17th Edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,에 의해 제공된다. 다른 특정 구체예에서, 본 발명의 국소용 제제는 부형제를 함유한다. 당분야에 공지된 임의의 제약학적으로 수용가능한 부형제를 사용하여 본 발명의 제약학적으로 수용가능한 국소용 제제를 만들 수 있다. 본 발명의 국소용 제제에 함유될 수 있는 부형제의 예에는 방부제, 항산화제, 습윤제, 연화제, 완충제, 용해제, 다른 침투제, 피 부 보호제, 계면활성제, 추진제 및 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 치료제 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 방부제에는 알코올, 4차 아민, 유기산, 파라벤, 페놀 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 항산화제에는 아스코르브산과 이의 에스테르, 중아황산나트륨, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 부틸화된 하이드록시아니솔, 토코페롤 및 킬레이트화제, 예를 들면 EDTA와 구연산 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 습윤제에는 글리세린, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 요소, 프로필렌 글리콜 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명에 사용하기 적절한 완충제에는 구연산, 염산, 락트산 완충제가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 용해제에는 4차 염화암모늄, 사이클로덱스트린, 벤질 벤조에이트, 레시틴, 폴리소르베이트 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 국소용 제제에 사용하기 적절한 피부 보호제에는 비타민 E 오일, 알라토인, 디메티콘, 글리세린, 피트로라툼, 산화아연 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적으로 수용가능한 국소용 제제는 적어도 본 발명의 화합물 및 침투 강화제를 함유한다. 국소용 제제의 선택은 치료되는 질환, 본 발명에 따른 화합물의 물리화학적 특성, 존재하는 다른 부형제, 제제에서 이들의 안정성, 이용가능한 제조 장치, 비용 압박을 비롯한 여러 인자에 좌우된다. 본 명세서에서 "침투 강화제"는 가급적 전신 흡수없이, 각질층을 통과하여 상피 또는 진피로 약리학적 활성 화합물을 전달할 수 있는 작용제를 의미한다. 피부를 통한 약물의 침투 속도를 강화시키는 효능에 관하여 다양한 화합물을 평가하였다. 예 로써 다양한 피부 침투 강화물질의 용도와 검사를 개관한 Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. and Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995) 및 Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove,Ⅲ. (1997)을 참조한다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명에 사용되는 침투 강화제에는 트리글리세리드(예, 콩기름), 알로에 조성물(예, 알로에-베라), 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 옥톨릴페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, N-데실메틸설폭사이드, 지방산 에스테르(예, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레이트, 프로필렌 글리콜 모노올레이트), N-메틸 피롤리돈 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치의 형태이다. 전형적인 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 조성물 제제는 크림인데, 이는 포화되거나 불포화된 지방산, 예를 들면 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 팔미토-올레산, 세틸 또는 올레일 알코올을 추가로 포함하고, 스테아르산이 특히 바람직하다. 본 발명의 크림은 비-이온성 계면활성제, 예를 들면 폴리옥시-40-스테아레이트를 또한 함유한다. 특정 구체예에서, 활성 성분은 무균 조건하에 제약학적으로 수용가능한 담체 및 필요한 경우 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안약 제제, 점이제, 안약 역시 본 발명의 범주에 포섭된다. 이에 더하여, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하는데, 이런 경피 패치는 신 체에 화합물의 서방(controlled delivery)을 제공하는 추가적인 이점이 있다. 이런 약형은 적합한 매체에 화합물을 용해시키거나 분산시켜 달성한다. 전술한 바와 같이 침투 강화제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.
특정 구체예에서, 외피에 국소용 제제의 도포이후, 상기 부위를 드레싱(dressing)으로 덮는다. 본 명세서에서 "드레싱"은 국소 도포된 약물 제제를 보호하도록 설계된 덮개를 의미한다. "드레싱"에는 붕대와 같은 덮개가 포함되고, 상기 덮개는 다공성이나 비-다공성인 다양한 불활성 덮개, 예를 들면 플라스틱 필름 덮개 또는 다른 비-흡수성 필름이다. "드레싱"에는 열과 수증기 전달이 가능한 부직포 또는 직물 덮개, 특히 탄성 덮개 역시 포함된다. 이들 드레싱은 치료된 부위의 냉각이 가능하기 때문에 좀더 많은 편안함을 제공한다.
전형적인 특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적으로 수용가능한 국소용 제제는 치료되는 피부 부위에 인접하여 부착된 패치에 포함된다. 본 명세서에서 "패치"는 적어도 국소용 제제 및 덮개 층으로 구성되고, 따라서 상기 패치는 치료되는 피부 부위에 부착될 수 있다. 적절하게는, 패치는 각질층을 통과하여 외피 또는 진피로의 약물 전달을 극대화시키고 반응 지연 시간(lag time)을 감소시키며 균일한 흡수를 촉진하고 물리적 탈락(rub-off)을 감소시키도록 설계된다. 의도한 용도에 피부 이상(예, 건선)의 치료가 포함되는 특정 구체예에서, 패치는 순환계로의 흡수를 최소화시키도록 설계된다. 적절하게는, 패치 성분은 탈락과 박리를 예방하기 위하 여 피부의 점탄성(viscoelastic property)을 모방하고 움직임동안 피부에 순응한다. 통상적인 투여 방법과 비교하여 본 발명의 국소용 제제를 함유하는 패치의 이점은 아래와 같다: (i) 용량이 패치의 표면적에 의해 조절된다, (ii) 일정한 투여 속도, (iii) 좀더 연장된 작용 기간(1일, 3일, 7일 또는 그 이상동안 피부에 부착하는 능력), (iv) 개선된 환자 순응도, (v) 비-침입성 투약, (vi) 가역적 작용(즉, 패치를 쉽게 제거할 수 있다).
특정 구체예에서, 본 발명에 사용하기 적합한 패치는 적어도 (1) 지지층(backing layer) 및 (2) 본 발명의 화합물과 함께 제제화된 담체를 보유한다. 본 발명을 실시하는데 적합한 패치 시스템의 예에는 매트릭스 패치; 저장소 패치; 다중-적층된 약물-접착제 패치; 부정형 약물-접착제 패치 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다(참조: Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297). 이들 패치는 당분야에 널리 알려져 있고 상업적으로 입수가능하다.
매트릭스 패치는 본 발명의 화합물, 점착성 지지 필름 오버레이(overlay), 선택적으로 방출 라이너(liner)를 보유하는 매트릭스로 구성된다. 일부 경우에, 지지 필름으로 약물 이동을 최소화시키기 위하여 불침투층을 포함하는 것이 필요하다(예, U.S. Pat. No. 4,336,243). 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물을 함유하는 매트릭스는 점착 오버레이에 의해 피부에 고정된다. 적절한 매트릭스 재료의 예에는 친지성 중합체, 예를 들면 염화폴리비닐, 폴리디메틸실록산; 친수성 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 젤라틴에 기초한 하이드로겔, 폴리비 닐피롤리돈/산화폴리에틸렌 혼합물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절한 방출 라이너에는 압력 민감성 방출 라이너(예, 실리콘-플루오르실리콘)의 박막 코팅을 갖는 폐쇄, 불투명 또는 투명 폴리에스테르 필름 및 페르플루오르탄소(perfluorcarbon) 기초한 중합체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
저장소 유형 패치 설계는 접착제로 피복된 지지 필름 및 반투과성 막에 의해 피부로부터 분리되는 가급적 용액이나 현탁액의 형태의 약물 제제를 함유하는 저장소 구획으로 특성화된다(예, U.S. Pat. No. 4,615,699). 접착제 피복된 지지층은 저장소 경계 주위로 연장하여 피부에 집중적 밀봉을 제공하고 저장소를 피부에 인접하여 유지시킨다.
무정형 약물-접착제 패치 설계는 피부 접촉 접착제 층, 지지 필름, 선택적으로 방출 라이너에 약물 제제의 포함으로 특성화된다. 접착제는 화합물을 방출하고 화합물 매트릭스를 피부에 접착시키는 기능을 한다. 약물-접착제 시스템은 접착 오버레이를 요구하지 않고, 따라서 패치 크기가 최소화된다. 또한, 약물-접착제 유형 패치는 얇고 간편하다(예, U.S. Pat. No. 4,751,087).
다중-적층된 약물-접착제 패치 설계는 단일 지지 필름하에 2개의 별개의 약물-접착제 층 또는 다중 약물-접착제 층 사이에 추가의 반-투과성 막을 포함한다(Peterson, T. A. and Dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477-478).
저장소 또는 다중-적층된 패치에 유용한 반-투과성 막은 얇은 비-다공성 에틸렌 비닐 아세테이트 필름 또는 마이크로적층 고체 상태 저장소 패치에 사용되는 폴리에틸렌의 얇은 마이크로다공성 필름이다.
약물-접착제 유형 패치에 사용되는 접착제는 당분야에 널리 알려져 있고, 당업자는 의도한 목적에 적합한 접착제를 용이하게 선택할 수 있다. 접착제의 예에는 폴리이소부틸렌, 실리콘, 아크릴 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 적절하게는, 접착제는 높고 낮은 습도, 목욕(bathing), 발한 등과 같은 광범위한 조건하에 기능할 수 있다. 적절하게는, 접착제는 천연이나 합성 고무; 폴리아크릴레이트, 예를 들면 폴리부틸아크릴레이트, 폴리메틸아크릴레이트, 폴리-2-에틸헥실 아크릴레이트; 폴리비닐아세테이트; 폴리디메틸실록산; 압력 민감성 아크릴성 접착제, 예를 들면 Durotak.RTM. 접착제(예, Durotak.RTM. 2052, National Starch and Chemicals); 또는 하이드로겔(예, 고분자량 폴리비닐피롤리돈과 올리고머 폴리에틸렌 옥사이드)에 기초한 조성물이다. 접착제는 점증제, 예를 들면 실리카 점증제(예, Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.) 또는 가교결합제, 예를 들면 알루미늄아세틸아세톤을 함유할 수 있다.
지지 필름은 폐쇄성이거나 투과성이고, 합성 중합체, 예를 들면 폴리올레핀 오일 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 염화폴리비닐리덴, 폴리우레탄; 또는 천연 재료, 예를 들면 면화, 목재 등으로부터 유래된다. 폐쇄성 지지 필름, 예를 들면 합성 폴리에스테르는 각질층의 외부층을 수화시키고, 반면 비-폐쇄성 지지 필름은 이들 부위가 호흡할 수 있도록 한다(다시 말하면, 피부 표면으로부터 수증기 투과를 촉진한다).
투여 부위에 적합한 용량의 선택은 중요한 고려사항이다. 국소용 제형 또는 패치로부터 화합물 피내 투여 속도는 피부 투과성의 함수인데, 피부 투과성은 각질층의 두께에 따라 해부학적 부위에서 변하는 것으로 밝혀졌다. 가령, 투과성은 족저 족궁, 외측부, 손바닥, 복측 전완, 배측 전완, 등, 가슴, 넓적다리, 복부, 머리가죽, 겨드랑이, 이마, 음낭의 순서로 증가한다(Wester, R. C. and Maibach, H. I.(1989) Regional variation in Percutaneous Absorption: In Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery, 2nd ed., Eds. R. L. Bronaugh and H. I. Maibach, Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 111-119). 전형적으로, 용량 및 투약 빈도는 숙련된 의료 전문가에 의해 결정된다.
본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 복합 요법에 맞추어 제제화하고 사용할 수도 있다, 다시 말하면 본 발명의 화합물과 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료제 또는 치료방법과 동시에, 사전에 또는 후속으로 제제화되거나 투여될 수 있다. 복합 섭생에 이용되는 치료제(치료제 또는 치료방법)의 특정 조합은 원하는 치료제 및/또는 치료방법의 친화성 및 성취하려는 치료효과를 고려하여 판단한다. 또한, 이용된 치료방법은 동일한 질환에 원하는 효과를 성취하거나(예, 본 발명의 화합물은 다른 소염제 또는 항암제와 동시에 투여된다) 서로 다른 효과를 달성하게 된다(예, 부작용을 조절한다).
가령, 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 치료방법 또는 항암제에는 수술, 방사선요법(예, γ-방사선, 중성자 빔 방사선요법, 전자 빔 방사선요법, 양성자 요법, 근접요법(brachytherapy), 전신 방사선 동위원소), 내분비 요법, 생물학적 반응 조절제(인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자(TNF)), 온열요법 (hyperthermia)과 한랭요법(cryotherapy), 부작용을 완화시키는 작용제(예, 제토제) 및 알킬화제(메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스마이드, 멜팔란, 이포스파마이드), 항대사물질(메토트렉세이트), 퓨린 길항제와 피리미딘 길항제(6-멀캡토퓨린, 5-플루오르우라실, 시타라빌레, 젬시타빈), 방추(spindle) 독물(빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파실리탁셀), 포도필로독소(에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제(D-옥소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아스(카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온(시스플라틴, 카보플라틴), 효소(아스파라기나제), 호르몬(타목시펜, 레우프롤라이드, 플루타마이드, 메게스트롤)을 포함하지만 이들에 국한되지 않는 다른 승인된 화학치료제가 포함된다. 갱신된 암 요법의 좀더 광범위한 정보는 http://www.nci.nih.gov/; http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm 에서 FDA 승인된 종양 치료제 리스트; The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999를 참조한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 한가지이상의 다른 치료요법적 활성 성분(예, 화학치료제 및/또는 완화제)을 추가로 함유한다. 본원에서, "완화제"는 질환의 증상 및/또는 치료 섭생의 부작용 완화에 중심하지만 치료효과가 없는 치료제를 의미한다. 가령, 완화 치료제는 진통제, 제토제, 항멀미약을 포괄한다. 이에 더하여, 화학요법, 방사선요법, 수술 모두 완화용도(다시 말하면, 치료없이 증상을 완화시킨다, 예를 들면 종양을 위축시키고 암의 압박, 출혈, 통증 및 다른 증상을 감소시킨다)로 사용될 수 있다
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 건선의 치료에 유용한데, 이들을 함유 하는 제약학적 조성물은 당분야에 공지된 임의의 항-건선 치료방법 또는 치료제와 병용될 수 있다. 가령, 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 항-건선 치료요법 또는 치료제에는 자외선 처리(예, 일광), 윤활제, 각질용해제, 연화제(예, 아쿠어스 크림, E45, 유화 연고), 암모니화된 수은, 국소용 비타민 D 유사체(예, 칼시포트리올(도보넥스), 타칼시톨(쿠라토데름), 디트라놀(예, 디트로크림과 미코날), 타르(예, 알포실, 안트랄린), 국소용 스테로이드(예, 코르티코스테로이드, 할로베타솔), 국소용 레티노이드(예, 조락, 타자로텐), 전신 대사길항제(예, 경구 메토트렉세이트), 면역억제제(예, 경구 사이클로스포린, 타크로리무스, 미코페놀레이트, 모페틸), 경구 레티노이드(예, 아시트레틴) 등이 포함된다.
치료 키트
다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 방법을 간편하고 효과적으로 실행하기 위한 키트에 관한다. 일반적으로, 제약학적 팩 또는 키트는 본 발명에 따른 제약학적 조성물의 한가지이상 성분으로 충진된 하나이상의 용기로 구성된다. 이런 키트는 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 약형의 전달에 특히 적합하다. 적절하게는, 이런 키트는 다수의 단위 용량을 포함하고, 또한 의도된 용도의 순서로 용량을 조절하는 카드를 포함한다. 바람직한 경우에, 숫자, 문자 또는 다른 표지(標識) 형태로, 또는 달력 삽입물로 기억 보조기구를 제공하여, 용량을 투여하는 치료 일정에서 날짜를 지정할 수 있다. 대안으로, 제약학적 조성물과 유사하거나 상이한 형태의 위약 또는 칼슘 식이 보조제를 포함시켜 매일 복용 키트를 제공할 수 있다. 선택적으로, 이런 용기에는 제약학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정 부 당국에 의해 규정된 주의 사항이 부착될 수 있으며, 상기 주의 사항은 인체 투여용 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 당국으로부터 인가를 반영한다.
등가물
아래의 대표적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정하지 않는다. 실제로, 본 발명에 기술된 실시예 이외에 본 발명의 많은 다양한 개변은 아래의 실시예 및 본원에 언급된 과학 문헌과 특허 문헌을 비롯한 본 명세서의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명하다. 이들 언급된 참고문헌의 내용은 본원에 순전히 참조한다.
아래의 실시예는 다양한 구체예와 이의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합될 수 있는 중요한 부가적인 정보, 실시예, 보도(輔導)를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제조는 이들 화합물을 제조하거나 이용하는 과정중 일부를 설명하는 실시예를 참조하면 좀더 분명하게 이해할 수 있다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 현재 공지되어 있거나 개발되고 있는 본 발명의 다양한 개변은 본 발명의 범주에 포섭된다.
1) 합성 방법에 관한 전반적인 설명:
본원에 포함된 정보와 함께, 합성 전략, 보호기 및 본 발명에 따른 화합물의 합성에서 유용한 다른 재료와 방법을 보도하는 마크로라이드(macrolide) 화학에 관한 널리 확립된 기존 문헌을 제공한다.
본원에 언급된 다양한 참고문헌은 본원에 기술된 화합물과 유사한 화합물 또 는 관련된 중간물질의 제조에 관한 배경 정보 및 유망한 이런 화합물의 제제화, 용도, 투여에 관한 정보를 제공한다.
게다가, 다양한 전형적인 화합물 및 이의 중간물질과 관련하여 본 명세서에서 제시된 특정 보도(輔導)와 실시예를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제조는 이들 화합물을 제조하거나 이용하는 과정중 일부를 설명하는 실시예를 참조하면 좀더 분명하게 이해할 수 있다. 하지만, 이들 실시예는 본 발명을 한정하지 않는다. 현재 공지되어 있거나 개발되고 있는 본 발명의 다양한 개변은 본 발명의 범주에 포섭된다.
본 발명에 따라, 임의의 가용한 기술을 이용하여 본 발명의 화합물 또는 이들을 함유하는 조성물을 만들 수 있다. 가령, 아래에 상세히 기술된 다양한 용액상 합성 방법이 이용될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 다양한 조합 기술, 병렬 합성 및/또는 고체상 합성 방법중 한가지를 이용하여 만들 수도 있다.
아래에 기술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 화합물은 본 명세서에서 밝힌 방법에 따라 합성할 수 있다. 이들 화합물을 만드는데 사용되는 출발물질과 시제(試劑)는 Aldrich Chemical Company(Milwaukee, WI), Bachem(Torrance, CA), Sigma(St. Louis, MO)와 같은 공급업자로부터 입수하거나 Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vol 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vol. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vol 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; March 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5th ed. John Wiley and Sons, New York, NY; Larock 1989, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers와 같은 참고문헌에 기술된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 만든다. 이들 개요는 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 일부 방법을 단순히 예시하며, 이들 개요의 다양한 개변은 본원과 관련하여 당업자에게 자명하다.
출발물질, 중간물질, 본 발명의 화합물은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상적인 기술로 분리하고 정제할 수 있다. 이들은 물리적 상수와 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 방법으로 특성화할 수 있다.
본 발명의 전형적인 화합물은 아래에 기재하며 개별 번호로 표시한다.
Figure 112004040370316-pct00034
Figure 112004040370316-pct00035
Figure 112004040370316-pct00036
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Figure 112004040370316-pct00052

일반적인 반응 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 반응 혼합물은 자성으로 구동되는 교반기 막대를 이용하여 교반하였다. 불활성 대기는 건조 아르곤 또는 건조 질소를 의미한다. 반응은 반응 혼합물의 적절히 작업된 시료에서 박막 크로마토그래피, 양성자 핵 자기 공명(NMR) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 모니터하였다.
아래는 본원에서 공통적인 일부 유기 시약의 약어를 기재한다:
m-CPBA: 메타-클로로과산화벤조산
DDQ: 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIBAL-H: 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
DMAP: N,N-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
HMPA: 헥사메틸포스포르아마이드
LDA: 리튬 디이소프로필 아마이드
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴) 아마이드
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오르화물
THF: 테트라하이드로푸란
일반적인 분리 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 반응 혼합물은 실온이하로 냉각하고, 이후 필요 한 경우에 물 또는 염화암모늄의 포화된 수용액으로 급랭시켰다. 원하는 산물은 물과 적절한 물-혼합불능 용매(예, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디에틸 에테르)간에 분할로 추출하였다. 원하는 산물을 함유하는 추출물은 물 및 포화된 염수 용액으로 순차적으로 적절히 세척하였다. 산물 함유 추출물이 잔류 산화체를 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 포화된 수성 중탄산나트륨 용액에 녹인 10% 아황산나트륨 용액으로 세척하였다. 산물 함유 추출물이 잔류 산을 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다(원하는 산물 자체가 산성인 경우는 제외). 산물 함유 추출물이 잔류 염기를 포함하는 경우에, 추출물은 전술한 세척 단계에 앞서 10% 수성 구연산 용액으로 세척하였다(원하는 산물 자체가 염기성인 경우는 제외). 세척이후, 원하는 산물을 함유하는 추출물은 무수성 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 가공되지 않은 산물은 감압하에 적절한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 회전 증발에 의한 용매 제거로 분리하였다.
트리페닐포스핀 옥사이드가 반응의 주요 부산물인 경우에, 반응 혼합물은 대량의 잘-교반된 헥산에 직접 첨가하였다. 트리페닐포스핀 옥사이드의 생성 침전물은 여과로 제거하고, 여과액은 통상적인 방식으로 처리하였다.
일반적인 정제 방법:
달리 명시하지 않는 경우에, 크로마토그래피 정제는 단일 용매 또는 혼합 용매를 용리액으로 하는 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 적절하게 정제된 산물을 함유하는 용리액은 모으고 감압하에 적절한 온도(일반적으로 45℃ 미만)에서 일정 질량으로 농축하였다. 최종 화합물은 생물학적 검사에 앞서, 50% 수성 아세토니트릴에 용해시키고 여과하며 바이알에 이전하고, 이후 높은 진공하에 동결-건조시켰다.
공통으로 사용되는 중간물질의 합성:
Figure 112004040370316-pct00053
출발 물질(50.0g, 0.27mol)은 0℃에서 650㎖ THF에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(93.6g, 0.35mol)을 첨가하고, 이후 메탄올(12.2㎖, 0.30mol)과 디에틸 아조디카르복실레이트(56.2㎖, 0.35mol)를 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 농축하고 디에틸 에테르에 재용해시키며 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 수층은 농축된 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 78% 수율에서 연한 황색 고체로 42.0 g 509-HD-207을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00054
0℃에서, 1ℓ THF에 녹인 NaH(95%, 14.5g, 0.57mol)를 보유하는 반응 플라스크에 0.5ℓ THF에 녹인 509-HD-207(75.0g, 0.38mol)을 첨가하였다. 0.5시간동안 교반한 이후, 클로로메틸 메틸 에테르(43.6㎖, 0.57mol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 이후, 실온으로 데웠다. 반응물은 물로 급랭시키고 펜탄으로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 92% 수율에서 무색 오일로 83 g 509-HD-209를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00055
디이소프로필 아민(68.1㎖, 486mol)은 0℃에서 1ℓ THF에 용해시켰다. n-BuLi(2.5 M, 207㎖)를 첨가하였다. 용액은 20분동안 교반하고, 이후 -78℃로 냉각하였다. 250㎖ THF에 녹인 509-HD-209(77.8g, 324mol) 용액을 천천히 첨가하였다. 1시간후, 250㎖ THF에 녹인 디페닐 디셀레니드(85.9g, 275mol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 이후, 반응물은 포화된 염화암모늄 용액으로 급랭시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 68% 수율에서 연환 황색 오일로 90.2 g 509-HD-211을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00056
509-HD-211(90.2g, 228 mmol)은 500㎖ 에탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨 용액(1N, 456㎖)을 첨가하였다. 생성 용액은 12시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물은 1N 염산으로 산성화시키고 디에틸 에테르로 추출하며 농축하여 95% 수 율에서 연환 황색 고체로 84.6 g 509-HD-212를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00057
0℃에서, 509-HD-212(84.6g, 222 mmol)와 트리페닐포스핀(75.7g, 289 mmol)은 500㎖ 디에틸 에테르와 125㎖ 톨루엔의 혼합물에 첨가하였다. 2-(트리메틸실릴)에탄올(38.2㎖, 266 mmol)과 디에틸 아조디카르복실레이트(45.4㎖, 289 mmol)를 각각 첨가하였다. 10분동안 교반한 이후, 실온으로 데웠다. 대량의 펜탄을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 여과이후, 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼에서 정제하여 75% 수율에서 연한 황색 오일로 80.0 g 509-HD-213을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00058
1.6ℓ 톨루엔(약간 흐림)에 녹인 출발 물질(157g, 0.86mol) 용액에, TMS-에탄올(150g, 1.27 mol, 1.48 eq.)과 PPh3(440g, 1.68 mol, 1.95 eq.)을 첨가하였다. 0℃로 냉각한 이후, 3시간동안 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 DEAD(725㎖의 40% 용액, 1.29 mol, 1.5 eq.)를 적하 깔때기(dropping funnel)로 천천히 첨가하였다. 48시간동안 실온에서 교반한 이후, 헥산(12ℓ)의 교반 용액에 부어넣었다. 고체는 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 상기 패드는 1ℓ 헥산으로 세척하였다. 여과액은 모으고 농축하여 갈색 오일로 가공되지 않은 산물을 얻었다. 상기 오일은 헥산/EtOAc(15:1, 10:1, 6:1)의 실리카겔에서 정제하여 회색이 도는 흰색 고체로 140 g 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00059
상기 페놀(140g, 0.49mol)은 400㎖ CH2Cl2에 용해시키고 DBU(135.5㎖, 0.91 mol, 1.85 eq.)를 첨가하였다. 0℃로 냉각한 이후, MOMCI(66㎖, 0.87 mol, 1.78 eq.)를 첨가하였다. 24시간동안 실온에서 교반한 이후, Sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 6:1)의 칼럼에서 정제하여 132 g 목표 산물(82% 수율)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00060
320㎖ THF에 녹인 디이소프로필아민(143.6㎖, 1.02 mol, 2.3 eq.) 용액에, 내부 온도를 대략 5℃로 조절하면서 n-BuLi(422.6㎖, 2.5 M)을 0℃에서 첨가 깔때기로 첨가하였다. 상기 온도에 5분후, 반응물은 -78℃로 냉각하였다. 내부 온도를 -70℃ 이하로 조절하면서 475㎖ THF에 녹인 출발 물질(145g, 0.44mol) 용액을 첨가 깔때기로 첨가하였다. 첨가이후, -70℃에서 30분동안 교반하였다. 상기 온도에서, 400㎖ THF에 녹인 PhSe2(140g, 0.45 mol, 1 eq.) 용액을 첨가 깔때기로 첨가하였다. 첨가이후, -78℃에서 45분동안 교반하였다. 반응물은 sat.NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 희석하였다. 이후, 실온으로 데웠다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키 고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
마지막 단계의 가공되지 않은 산물은 300㎖ EtOH에 용해시켰다. 이후, 300㎖의 1N NaOH를 첨가하였다. 반응물은 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 냉각한 이후, 분리 깔때기에 옮기고 헥산으로 세척하였다. 수층은 0℃에서 1N HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시켰다. 이후 EtOAc(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 산(acid)은 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 1.4ℓ 톨루엔에서 DEAD(200g), PPh3(330g), TMS-에탄올(150g)을 이용한 제 1 단계에 따라 에스테르화반응(esterification)을 실시하여 칼럼 크로마토그래피이후 145 g 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00061
다른 C14-치환 방향족 부분, 예를 들면 메틸, 에틸, 벤질, PMB(MPM) 등은 제 1 단계를 상응하는 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 벤질 알코올 또는 PMB 알코올 등으로 치환함으로써 유사한 방식으로 만들었다.
알코올 554-RB-244와 요오드 554-RB-260의 합성
Figure 112004040370316-pct00062
Figure 112004040370316-pct00063
-78℃에서, 건조 THF(200㎖)에 녹인 디이소프로필아민(2eq. , 366 mmol, 51.3㎖)의 교반 용액에, 1.6 M의 n-BuLi(2 eq., 366 mmol, 230㎖) 용액을 20분동안 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 데우고 45분동안 교반하며, 이후 용액은 -78℃로 다시 냉각하였다. 그 다음, 건조 THF(100㎖)에 녹인 메틸-3-하이드록시부티레이트(21.6g, 183 mmol) 용액을 20분동안 천천히 첨가하고, 후속으로 순수한 MeI(5 eq., 915 mmol, 57㎖)를 5분동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 10분동안 교반하고 실온으로 데우며 2시간동안 교반하였다. 반응물은 NH4Cl(350㎖)의 포화 용액으로 급랭시키고 Et2O(3 x 400㎖)로 추출하며, 모아진 유기 추출물은 NH4Cl(350㎖)의 포화 용액, 물(2 x 450㎖), 염수(450㎖)로 세척하고 K2CO3으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 알코올 555-RB-224는 건조 DMF(100㎖)에 용해시키고 이미다졸(2.5 eq., 363 mmol, 24.7 g)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, TBSCI(1.2 eq., 33.0 mmol, 5 g)을 첨가하고, 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 16시간동안 교반하며, 후속으로 NaHC03(250㎖)의 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 Et2O(3 x 250㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 NaHC03(350㎖)의 포화 용액, 물(3 x 350㎖), 염수(350㎖)로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 31.7 g(129 mmol, 70% 2 단계)의 보호된 화합물 554-RB-225를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00064
기계적 교반 장치가 구비된 5ℓ 삼구 플라스크에, 톨루엔(750㎖)에 용해된 554-RB-225(221 mmol, 54.5 g)를 위치시켰다. 혼합물은 -78℃로 냉각하고 DIBAL-H(톨루엔에서 1M, 2.5 eq., 553 mmol, 553㎖)를 천천히 첨가하였다. 혼합물은 -78℃ 에서 15분동안 교반하고, 후속으로 0℃로 데우고 2시간동안 교반하였다. 반응물은 -78℃에서 MeOH(10 eq., 2.2 mol, 89㎖)로 급랭시키고 실온으로 데우며 Et2O(2.5ℓ)와 Na2S04(1ℓ) 포화용액을 첨가하고, 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 고체는 Et2O(2 x 1ℓ)로 세척하였다. 여과액은 감압하에 농축하고, 생성 잔류물은 10-15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 40.6 g(186 mmol, 76%) 알코올 554-RB-227을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00065
CH2Cl2(800㎖)에 녹인 염화옥살릴(2 eq., 372 mmol, 33.0㎖) 용액에 DMSO(4 eq., 744 mmol, 53.0㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분후, CH2Cl2(200㎖)에 녹인 알코올 554-RB-227(186 mmol, 40.6 g)을 15분동안 첨가하였다. -78℃에서 50분후, Et3N(4 eq., 744 mmol, 104㎖)을 첨가하고, 반응물은 0℃로 데우고 45분동안 교반하였다. 이후, NH4Cl(500㎖) 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc(1 x 2ℓ, 2 x 400㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 알데하이드는 10% EtOAc/헥산의 짧은 실리카겔 칼럼을 통하여 여과하였다. CH2Cl2(2ℓ)에 녹인 PPh3(3 eq., 558 mmol, 146 g) 용액에 CBr 4(1.5 eq., 279 mmol, 92.5 g)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, CH2Cl2(200㎖)에 녹인 알데하이드 와 Et3N(1 eq., 186 mmol, 26㎖)의 용액을 첨가하였다. 용액은 질소하에 실온에서 1시간동안 교반하고, 혼합물은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 CH2Cl2에 용해시키고 헥산(2.5ℓ)에 부어넣고 교반하였다. 침전물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하였다. CH2Cl2를 용리액으로 하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 62.9 g(169 mmol, 91% 2 단계) 554-RB-228을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00066
5ℓ 삼구 플라스크는 기계적 교반 장치, 냉각 용액조를 구비하고 질소로 채웠다. 이후, Et2O(1ℓ)에 녹인 알코올 491-HAD-46(202 mmol, 52.5 g)과 MPMOTCI(2 eq., 404 mmol, 115.5 g)의 용액을 상기 플라스크에 첨가하고 0℃로 냉각하였다. Et2O(120㎖)에 녹인 TfOH(1.5㎖) 용액을 50분동안 주사기 펌프로 천천히 첨가하였다. 그 다음, NaHC03(500㎖)의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물은 Et2O(2 x 700㎖)로 추출하였다; 모아진 유기 추출물은 염수(2 x 1ℓ)로 세척하고 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물은 CH2Cl2에 용해시키고 헥산(2.5ℓ)에 부어넣고, 침전물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 감압하에 농축하였다. 가공되지 않은 물질은 5-10% EtOAc/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 57.3 g(151 mmol, 75%) 보호된 알코올 554-RB-235를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00067
기계적 교반 장치가 구비된 3ℓ 삼구 플라스크에, 톨루엔(750㎖)에 용해된 554-RB-235(151 mmol, 57.3 g)를 위치시켰다. 혼합물은 -78℃로 냉각하고 DIBAL-H(톨루엔에서 1M, 2.65 eq., 400 mmol, 400㎖)를 천천히 첨가하였다. 혼합물은 -78℃에서 10분동안 교반하고, 후속으로 0℃로 데우고 20분동안 교반하였다. 반응물은 -78℃에서 MeOH(10 eq., 1.5 mol, 61㎖)로 급랭시키고 실온으로 데우며 Et2O(2.5ℓ)와 Na2S04(1ℓ) 포화용액을 첨가하고, 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 고체는 Et2O(2 x 1ℓ)로 세척하였다. 여과액은 감압하에 농축하고, 생성 잔류물은 20-40% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 27 g(91 mmol, 60%) 알코올 554-RB-237을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00068
CH2Cl2(650㎖)에 녹인 염화옥살릴(2 eq., 202 mmol, 18㎖) 용액에 DMSO(4 eq., 404 mmol, 29㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 30분후, CH2Cl2(100㎖)에 녹인 알코올 554-RB-237(101 mmol, 30 g)을 30분동안 첨가하였다. -78℃에서 45분후, Et3N(4 eq., 404 mmol, 56㎖)을 첨가하고, 반응물은 0℃로 데우고 45분동안 교반하였다. 이후, NH4Cl(250㎖) 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc(1 x 2ℓ, 2 x 250㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 알데하이드는 10% EtOAc/헥산의 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피로 정제하여 27 g(91.7 mmol, 91%) 알데하이드 554-RB-238을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00069
디브로모올레핀 554-RB-228(1.5 eq., 138 mmol, 51.2 g)은 질소하에 THF(1ℓ)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후, n-BuLi(1.6M/헥산, 3.3 eq., 302 mmol, 189㎖)를 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 40분, 0℃에서 30분동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각하였다. THF(200㎖)에 용해된 알데하이드 554-RB-238(91.7 mmol, 27.0 g)을 상기 용액에 첨가하고 78℃에서 30분동안 교반하였다. 용액은 실온으로 데우고 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물은 물(700㎖)로 급랭시키고 EtOAc(3 x 750㎖)로 추출하며, 모아진 유기 추출물은 염수(1ℓ)로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물은 10-30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피 로 정제하여 43.7 g(86 mmol, 94%) 554-RB-240을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00070
554-RB-240(86 mmol, 43.7 g)은 헥산(1ℓ)에 용해시켰다. 이후, 퀴놀린(1㎖)과 Lindlar 촉매(10 g)를 첨가하였다. H2 풍선을 설치하고, 혼합물은 H2로 5회 정화하였다. 반응물은 수소하에 교반하였다. 13 시간, 17 시간, 22 시간, 38 시간후, 촉매는 여과하고, 새로운 촉매(10 g)와 퀴놀린(1㎖)를 각 시간에 첨가하였다. 42 시간후, 반응은 중단시키고, 촉매는 셀리트를 통하여 여과하고, 혼합물은 감압하에 농축하였다. 이후, 가공되지 않은 554-RB-241은 CH2Cl2(700㎖)에 용해시키고, Et3N(3.75 eq., 323 mmol, 45㎖), BzCl(3 eq., 258 mmol, 30㎖), DMAP(0.075 eq., 6.45 mmol, 788 ㎎)을 첨가하고, 혼합물은 질소하에 실온에서 96 시간동안 교반하였다. 혼합물은 EtOAc(2ℓ)과 0.1N NaOH(800㎖) 용액으로 희석하였다. 유기층은 부리하고, 수상은 EtOAc(2 x 500㎖)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 0.2N NaOH(5 x 500㎖) 용액, 염수로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 화합물은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔 칼럼에 여과하여 정량적 수율의 보호된 화합물 554-RB-242를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00071
554-RB-242는 CH2Cl2(500㎖)에 용해시키고 H20(250㎖)와 DDQ(1.1 eq., 94.6 mmol, 21.3 g)를 첨가하며, 혼합물은 실온에서 4 시간동안 활발하게 교반하였다. 혼합물은 0.2N NaOH(500㎖) 용액으로 급랭시키고 EtOAc(2ℓ)로 희석하였다. 유기층은 분리하고 수상은 EtOAc(2 x 500㎖)로 역추출하였다. 모아진 유기층은 0.2N NaOH(3 x 700㎖) 용액, 염수(700㎖)로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 잔류물은 10% EtOAc/헥산을 이용한 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 39.9 g(81 mmol, 아세틸렌으로부터 94% 3 단계) 유리 알코올 554-RB-244를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00072
톨루엔(100㎖)에 녹인 554-RB-244(6.09 mmol, 3.0 g) 용액에 Ph3P(1.7 eq., 10.4 mmol, 2.71 g)를 실온에서 첨가하였다. 이후, CH3I(1.3 eq., 7.92 mmol, 0.49 ㎖)와 DEAD(1.1 eq., 6.70 mmol, 1.45㎖)를 동시에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1.5 시간동안 교반하고, 이후 헥산에 부어넣고 10분동안 교반하였다. 침전물은 여과하고, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 3.40 g(5.64 mmol, 93%) 요오드 554-RB-260을 수득하였다.
C4-H 계열 고리아닌 부분의 제조:
Figure 112004040370316-pct00073
20㎖ DMF에 녹인 531-YW-2-3(7.5g) 용액에 이미다졸(5 g)과 TBDPSCI(8.4 g)를 첨가하였다. 첨가동안, 발열반응이 관찰되었다. 3 시간후, EtOAc로 희석하고 aq. Sat.NH4Cl과 염수로 세척하였다. 건조과 여과이후, 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 10:1)의 실리카겔에서 정제하여 11.0 g 목적 산물을 수득하였다.
상기 산물은 200㎖ THF에 용해시켰다. LAH(1.4 g)를 0℃에 첨가하였다. 0℃에서 10분후, 물, 1N NaOH로 급랭시켰다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 여과하였다. 모아진 여과액은 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 4:1, 2:1)의 실리카겔에서 정제하여 만족스런 1H NMR 스펙트럼의 9.0 g 목적 산물, 343-YW-275를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00074
50㎖ DMF에 녹인 상업적으로 입수가능한 (s)-3-하이드록시 부탄올(10g, Aldrich) 용액에 TsOH(20 ㎎, 촉매)와 MeOPhCH(OMe)2(24 g)를 첨가하였다. 약한 진공의 로토밥(rotovap)에서 35℃에서 3시간후, 냉각하고 aq. Sat. NaHC03으로 급랭시켰다. 혼합물은 EtOAc(3x)로 추출였다. 유기층은 염수(2x)로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 톨루엔(3x)으로 증발시켰다.
가공되지 않은 산물은 700㎖ CH2Cl2에 용해시켰다. 0℃에서, DIBAL-H 용액(200㎖, 1.0 M, 과량)을 첨가하였다. 반응물은 하룻밤동안 데웠다. 이후, 0℃에서 메탄올(50㎖), sat. Na2S04로 급랭시켰다. 혼합물은 Et2O(1.5ℓ)로 희석하였다. 5시간동안 교반한 이후, 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하여 오일을 얻었다. 상기 오일은 헥산/EtOAc(10:1, 6:1, 3:1, 1:1)의 실리카겔에서 정제하여 24 g 목적 산물, 343-YW-203을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00075
150㎖ CH2Cl2에 녹인 DMSO(3.7㎖) 용액에, 50㎖ CH2Cl2에 녹인 343-YW-203(3.6g) 용액을 첨가하였다. 0℃에서, 고체 P205(6.06 g)를 첨가하였다. 반응물은 실온으로 데웠다. 실온에서 1 시간동안 교반한 이후, 반응물은 밝힌 핑크색으로 변하고 0℃로 냉각하였다. Et3N(12㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 15분후, 실온으로 데웠 다. 10분후, sat.NH4Cl로 급랭시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 유기층은 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 Et2O에 부유시키고 여과하였다. 여과액은 농축 건조시켰다.
30㎖ CH2Cl2에 녹인 PPh3(11.6g) 용액에 CBr4(7.4 g)를 0℃에서 첨가하였다. 내부 온도를 10℃ 미만으로 조절하였다. 10분후, 20㎖ CH2Cl2에 녹인 알데하이드 용액을 첨가하였다. 내부 온도는 20℃까지 상승시켰다. 이후, 실온으로 데우고 1시간동안 교반하였다. 그 다음, 신속 교반 펜탄 용액에 부어넣었다. 침전물은 여과하였다. 여과액은 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 15:1, 10:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 4.4g 목적 산물, 343-YW-276을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00076
알코올의 산화: 25㎖ CH2Cl2에 녹인 343-YW-275(3.6 g) 용액에 DMSO(1.84㎖)와 P205(3.65 g) 고체를 0℃에서 첨가하였다. 이후 1시간동안 실온으로 데웠다. 0℃로 냉각한 이후, Et3N(5.94㎖)을 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 이후, 실온으로 데웠다. 실온에서 3 시간동안 교반한 이후, sat.NH4Cl로 급랭시키고 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 6:1, 4:1)의 실리카겔에서 정제하여 2.5g 알 데하이드, 343-YW-277을 수득하였다.
커플링(Coupling): 35㎖ THF에 녹인 343-YW-276(4.5g, 12.36 mmol, 2 eq.) 용액에 n-BuLi(5.4㎖, 2. 5M, 2.2 eq.)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 10분후, 30분동안 실온으로 데웠다. -78℃로 다시 냉각한 이후, 10㎖ THF에 녹인 343-YW-277(2.5g, 6.06 mmol, 1 eq.)을 첨가하였다. 30분후, 0℃로 데웠다. 0℃에서 4시간후, aq. Sat.NH4Cl로 급랭시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 15:1, 10:1, 6:1)의 실리카겔에서 정제하여 회수된 343-YW-276과 함께 2.5 g 목적 산물, 343-YW-278을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00077
100㎖ 헥산에 녹인 343-YW-278(2.50 g) 용액에, Lindlar 촉매(330 ㎎, 촉매)와 퀴놀린(501L, 촉매)을 첨가하였다. 진공하에 가스제거하고 H2로 수회 재충전시킨 이후, 수소 풍선하에 3 시간동안 교반하였다. 이후, 촉매는 여과하고, 새로운 촉매를 첨가하였다. 가스제거이후, 수소하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액은 모으고 농축 건조시켜 2.4 g 목적 산물, 343-YW- 279를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00078
15㎖ CH2Cl2에 녹인 343-YW-279(2.4 g) 용액에 BzCl(0.9㎖), Et3N(2㎖), DMAP(50 ㎎)를 첨가하였다. 18 시간후, 200 ㎕ BzCl을 추가로 첨가하였다. 총 24 시간후, aq. Sat.NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 10:1, 6:1)의 실리카겔에서 정제하여 2.2 g 목적 에스테르를 수득하였다.
1O㎖ THF에 녹인 마지막 단계의 에스테르 용액에, 고체 TBAF를 첨가하였다. 18 시간후, sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 6:1, 4:1, 2:1)의 실리카겔에서 정제하여 1.45 g 알코올을 수득하였다.
20㎖ 톨루엔에 녹인 마지막 단계의 알코올과 PPh3(1.3 g)의 용액에 DEAD(750㎕)와 MeI(250㎕)를 실온에서 동시에 첨가하였다. 30분후, CH2Cl2로 투명 용액으로 희석하였다. 이후, 빠르게 교반하면서 펜탄에 부어넣었다. 침전물은 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 10:1, 8:1)의 실리카겔에서 정제하여 5 g 목적 산물, 343-YW-281을 수득하였다. 만 족스런 1H NMR이 달성되었다.
C14-유사체 합성을 위한 선도 페놀 중간물질의 제조:
Figure 112004040370316-pct00079
요오드 2(4.94g, 8.2 mmol, 1.0 eq.)와 셀레니드 3(7.00g, 12.3 mmol, 1.5 eq.)은 HMPA(10.0㎖)와 THF(90㎖)에 용해시켰다. 생성 혼합물은 -78℃에서 자성 교반하고 50분동안 LiHMDS(18.0㎖, 9.0 mmol, 1.1 eq., LiHMDS 0. 5M/THF, 0.32㎖/min의 첨가 속도)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간 45분동안 교반하하고 NH4Cl sat.(200㎖)으로 급랭시키며 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 H2O(2 x 300㎖)로 세척하고 Na2S04로 건조시키고 여과하고 감압하에 농축하였다. 가공되지 않은 오일은 Si02 칼럼(230-400 메시 실리카)에서 정제하였다. 산물은 칼럼에 적하하기에 앞서 헥산에 용해시켰다 용출:3%, 이후 5% 에틸 아세테이트/헥산. 목적 산물 4(5.43g, 64% 수율)는 갈색을 띠는 점성 오일로 분리되 었다.
Figure 112004040370316-pct00080
가공되지 않은 기질 4(셀레니드 3 및 결합된 물질 4의 혼합물, < 58.9 mmol)는 CH2Cl2(750㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하며 MCPBA(Aldrich 57-86%, 43.5g, > 144 mmol, 2.4 eq.)를 소량 첨가하였다.
처음에는 발열반응이고, 첨가의 종결 시점에는 발열반응이 관찰되지 않았고, Tmax는 4℃이었다. 0℃에서 45분동안 교반한 이후, 트리에틸아민(50㎖, 357 mmol, 6 eq.)을 천천히 첨가하였는데, 발열반응이고 Tmax는 10℃이었다. 발열이 중단되면, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 상기 온도에서 60분동안 교반한 이후, NaHC03 포화되고 증류된 물을 이용하여 NaS203(51.5 g)을 준비하였다. 층은 분리하였다; 수층은 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2S04로 건조시키고 여과하고 농축하고 이전의 소규모 작업으로 얻은 가공되지 않은 물질을 첨가하고 Si02 칼럼(1.25kg 230-400 메시 실리카, Silicycle)에서 정제하였다. 가공되지 않은 물질은 3% 에틸 아세테이트/헥산 및 230-400 Mesh 실리카로 준비된 슬러리로써 칼럼에 적하하였다. 용출: 3%(8ℓ), 7.5%(8ℓ), 10%(6ℓ) 에틸 아세테이트/헥산. 목적 산물 5(16.3g, 셀레니드 커플링이후 30% 통합 수율)는 점성 오일이다.
Figure 112004040370316-pct00081
기질 5는 THF(43㎖)에 용해시키고 이미다졸 HCl 완충된 TBAF 용액(60.5㎖, 60.5 mmol TBAF, THF에서 3.4 eq. TBAF 1 M, 45 mmol 이미다졸ㆍHCl, 2.5eq. 이미다졸 HCl)을 첨가하였다. 상기 완충 용액은 아래와 같이 준비하였다: 이미다졸ㆍHCl은 상업용 1 M TBAF/THF 용액에 용해시켜 0.75 M의 이미다졸ㆍHCl 몰농도(molarity)를 얻었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 2분동안 교반하고, 이후 통상적인 TBAF 용액(76㎖, 76 mmol, THF에서 TBAF 1.0 M)을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 오일 용액조에서 50℃에서 총 88시간동안 교반하고 실온으로 냉각하며 NH4Cl sat.(300㎖)과 Et2O(300㎖)를 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 Et2O(3 X 150㎖)로 추출하였다. 유기층은 모으고 염수(3 x 100㎖)로 세척하며 Na2S04로 건조시키고 여과하며 농축 건조시키고 Et2O(2 x 100㎖)로 2회 공비시켜 목적 산물 6을 수득하고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00082
응축기와 첨가 깔때기가 구비된 삼구 5ℓ 플라스크에 CH2Cl2(2ℓ), 이후 트 리에틸아민(7.6㎖, 54.0 mmol, 3.0 eq.)과 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오드(14.2g, 54.0 mmol, 3.0 eq.)를 위치시켰다. 생성 혼합물은 환류로 데우고 하이드록시-산 6의 CH2Cl2 용액(230㎖ CH2Cl2에서 14.4 g 가공되지 않은 물질)을 방울방울 첨가하였다. 첨가에는 3시간이 소요되었고, 생성된 반응 혼합물은 환류에서 12 시간동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하며 염을 여과하고 CH2Cl2를 감압하에 제거하였다. 잔류물은 Et2O에 용해시키고 포화된 염수와 포화된 NaHC03의 1:1 혼합물로 세척하였다. 수층은 Et2O로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 Na2SO 4로 건조시키며 감압하에 농축하고 Si02 칼럼(250 g 230-400 Mesh 실리카, Silicycle)에서 정제하였다. 가공되지 않은 물질은 칼럼에 적하하기에 앞서 CH2Cl2에 용해시켰다. 용출: 15%, 25%, 35% 에틸 아세테이트/헥산. 약간 오염된 목적하는 거대고리 7(7g)은 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00083
실온에서 THF(40㎖)에 녹인 7(7g, < 18 mmol, 1.0 eq.) 용액에 TBAF(85㎖, 85 mmol, 4.7 eq., THF에서 TBAF 1 M)를 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간동안 교반하고, 이후 NH4Cl sat.(250㎖)과 Et2O(250㎖)로 급랭시켰다. 층은 분리하고, 수층은 Et2O(2 x 150㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수(2 x 100㎖)로 세척하고 Na2S04로 건조시키며 감압하에 농축하고 Si02 칼럼(75 g 230-400 Mesh 실리카, Silicycle). 가공되지 않은 물질은 칼럼에 적하하기에 앞서 CH2Cl2(15-20㎖)에 용해시켰다. 칼럼은 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 준비하였다. 용출:25%, 35%, 50% 에틸 아세테이트/헥산. 목적 물질 8(5.10g, 5로부터 50% 통합 수율)은 백색 거품이다.
C3-C4 변형 계열을 위한 중간물질의 제조:
Figure 112004040370316-pct00084
N2하에 실온에서, EtOAc(800㎖)에 녹인 2-디옥시-D-리보즈(100.8g, 0.75 mol, TCI)의 교반 현탁액에 2-메톡시프로펜(94㎖, 0.98 mol, 1.3 eq., Aldrich)과 PPTS(4.16g, 17 mmol, 2mol%, Aldrich)를 첨가하였다.
혼합물은 3시간동안 활발하게 교반하였다.
이후, 불용성 잔류물(남겨진 SM)은 여과하고 TEA(4.6ml, 2eq. to PPTS)를 여과액에 첨가하였다. 생성된 여과액은 감압하에 농축하고, 잔류물은 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4kg, 용리액으로 헥산-EtOAc 9:1 내지 1:1)로 정 제하여 무색 오일로 68g 목적 화합물(52%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00085
N2하에, 얼음/염수 용액기에서 냉각된 THF(200㎖)에 녹인 LiAIH4(9.26g, 0.244 mol, 1.25 eq., Wako)의 교반 현탁액에 THF(600㎖+100㎖ 린스)에 녹인 SM(68g, 0.39 mol)을 방울방울 첨가하였다(ca. 1,5 시간). 이후, 혼합물은 추가로 15분동안 교반하였다. MeOH를 조심스럽게 첨가하여 급랭시킨 이후, 9.26㎖ 물, 9.26㎖ 10% NaOH aq., 27.78㎖ 물을 연속으로 첨가하고, 혼합물은 1 시간동안 활발하게 교반하였다. 불용성 물질은 셀리트를 이용하여 여과하고 EtOAc(500㎖ x 4)로 세척하며, 생성된 여과액은 감압하에 농축하고 진공하에 건조시켜 밝은 황색 오일로 62.23 g 가공되지 않은 산물(90.5%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00086
N2하에, 얼음/염수 용액기에서 냉각된 DMF(200㎖)에 녹인 NaH(8.09g, 60% 오일 분산, 202 mmol, 2.2 eq., Wako)의 교반 현탁액에 DMF(500㎖+100㎖ 린스)에 녹인 SM(16.2g, 91.9 mmol)을 방울방울 첨가하였다. 생성 혼합물은 실온에서 75분동안 교반하였다. 이후, 혼합물은 -55℃(내부 온도)**로 냉각하고 PivCl(12.5㎖, 102 mmol, 1.1 eq., TCI)를 방울방울 첨가하였다(ca. 10분). 첨가이후, 혼합물은 -30℃ 로 데웠다.
Figure 112004040370316-pct00087
급랭(quenching)은 sat.NH4Cl aq.,를 조심스럽게 첨가하여 실시하고, 혼합물은 EtOAc(1ℓ)로 추출하였다. EtOAc(500㎖)로 수층을 재-추출한 이후, 모아진 유기상은 물(0.6ℓ x 3)과 염수(0.3ℓ)로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시켰다. 건조제의 여과이후, 여과액은 농축하고, 잔류한 갈색 오일(25.43 g)은 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2.8 kg, 용리액으로 헥산-EtOAc 2:1 내지 1:1)로 정제하여 무색 오일로 3.73 g 극성이 덜하고 원치않는 보호된 모노-올, 531-YW-2-2(16%) 및 13.14 g 극성 목적 산물, 531-YW-2-3(55%)을 수득하였다.
요오드 형성:
Figure 112004040370316-pct00088
400㎖ 톨루엔에 녹인 531-YW-2-3(9.5g, 36.5 mmol) 용액에 PPh3(18.3g, 62.1 mmol, 1.9 eq.)를 첨가하였다. 이후, MeI(2.94㎖, 47 mmol, 1.3 eq.)와 DEAD(6.29㎖)를 20분동안 주사기-펌프로 동시에 첨가하였다. 실온에서 20분동안 교반한 이후, 빠르게 교반되는 펜탄 용액에 부어넣었다. 고체는 소량의 CH2Cl2로 용해 시키고 펜탄에 첨가하였다. 침전물은 셀리트를 통하여 여과하고, 상기 패드는 펜탄으로 세척하였다. 모아진 여과액은 농축하였다. 가공되지 않은 오일은 20:1, 10:1, 6:1 Hex/EtOAc의 짧은 실리카겔 칼럼에서 신속하게 정제하였다. 여기에서 11.6 g 요오드 531-YW-3을 수득하였다.
커플링:
Figure 112004040370316-pct00089
THF와 HMPA의 혼성 용매(130㎖, 10:1 비율)에 녹인 요오드(531-YW-3, 11.6g, 31.3 mmol)와 셀레니드(509-HD-213, 24.5g, 50.9 mmol, 1.6 eq.)의 용액에, LiHMDS(94㎖, 0.5 M) 용액을 -78℃에서 1시간 30분동안 주사기 펌프로 첨가하였다. -78℃에서 20분후, 0℃로 데웠다. -10℃로 다시 냉각한 이후, aq. sat.NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 10:1, 6:1, 4:1, 2:1)의 실리카겔에서 정제하여 16.0 g을 수득하였다.
상기 산물(16g)은 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고, MCPBA(16g, 50.9 mmol, 1.6 eq., 55%)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 15분후, 트리에틸아민(20㎖, 과량)을 첨가하였다. 30분후, aq. Sat.Na2S203으로 급랭시켰다. 20분동안 교반한 이후, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 sat.Na2S203, sat.NaHC03, 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 10:1, 3:1)의 실리카겔에서 12.5 g 목적 산물, 531-YW-4(3 단계에서 83%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00090
EtOH(100㎖)에 녹인 에스테르(5.66g, 10 mmol) 용액에 50㎖ 1N NaOH를 첨가하였다. 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응물은 물로 희석하고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제하여 오일로 4.42g 목적 산물(92%)을 수득하였다.
-78℃에서, 50㎖ CH2Cl2에 녹인 (COCl)2(2.2㎖, 3 eq.) 용액에 DMSO를 천천히 첨가하였다. -78℃에서 15분후, 알코올(4.1g, 3.5 mmol) 용액을 -78℃에서 반응물에 첨가하였다. 상기 온도에서 30분후, TEA(10.7㎖, 9 eq.)를 첨가하였다. 반응물은 실온으로 데웠다. 이후, sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축 건조시켰다. 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
상기 알데하이드는 적절한 아세틸렌 또는 등가물의 커플링에 의한 C3-C4 변형체의 합성을 위한 통상적인 중간물질로 사용된다:
C3-C4 변형체를 위한 아세틸렌의 제조:
Figure 112004040370316-pct00091
-60℃에서 1ℓ THF에 녹인 TMS-아세틸렌(38.8㎖) 용액에 n-BuLi(110㎖, 2.5 M)를 첨가하였다. 반응물은 0℃로 짧게 데우고, -60℃로 다시 냉각하였다. 이후, 주사기 펌프로 BF3Et2O(33.8㎖)를 천천히 첨가하고, 후속으로 에폭사이드(15㎖)를 첨가하였다. -60℃에서 1.5 시간동안 교반한 이후, 실온으로 데우고 sat. NH4Cl로 급랭시키며 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 4:1 헥산/EtOAc의 실리카겔 칼럼으로 정제하여 오일로 13.9g 목적 산물을 수득하였다.
상기 알코올은 표준 조건하에, 염화메틸렌에 녹인 TBSCI와 이미다졸로 실릴화시켰다.
메탄올(120㎖)에 녹인 TBS 보호된 TMS-아세틸렌(8.7 g)과 K2CO3(8g)의 혼합물은 실온에서 5시간동안 교반하였다. 이후, EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산을 포함한 실리카겔에서 정제하여 무색 오일로 6.17 g(95%)을 수득하였다.
아래의 아세틸렌은 전술한 제조 방법과 유사하게 만들었다:
Figure 112004040370316-pct00092
ER803064의 제조:
Figure 112004040370316-pct00093
아세틸렌(2.65g, 12. 5 mmol)은 30㎖ THF에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 헥산에 녹인 n-BuLi(2.5 N, 6.24㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 10분동안 교반하고, 30㎖ THF에 녹인 알데하이드(3.0g, 6.24 mmol) 용액은 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반하고 실온으로 점진적으로 데웠다. 이후, 물로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 78% 수율에서 연한 황색 오일로 3.7g 509-HD-108을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00094
509-HD-108(3.4g, 4.91 mmol)은 200㎖ 헥산에 용해시켰다. 퀴놀린(200㎕)과 Lindlar 촉매(500 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 총 18 시간동안 H2 풍선 대기하에 40℃에서 교반하였다. 이후, 촉매는 여과하였다. 연한 황색 오일로 정량적 함량 의 509-HD-112가 수득되었다.
Figure 112004040370316-pct00095
509-HD-112(3.4g, 4.9 mmol)는 실온에서 60mℓ디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.71㎖, 9.8 mmol), 염화벤조일(1.14㎖, 12.2 mmol), 촉매량의 DAMP를 각각 첨가하였다. 12시간동안 교반한 이후, 0.1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼에서 정제하여 94% 수율에서 무색 오일로 509-HD-115를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00096
509-HD-115(3.7g, 4.64 mmol)는 50mℓTHF에 용해시켰다. TBAF의 THF 용액(1N, 25㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 24h시간동안 가열하였다. 이후, Et2O로 희석하고 H2O로 세척하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 68% 수율에서 연한 황색 거품으로 509-HD-116을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00097
2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(2.4g, 9.5 mmol)와 n-Bu3N(2.3㎖, 9.5 mmol)은 180㎖ 디클로로메탄에 용해시키고 환류로 가열하였다. 50㎖ THF에 녹인 509-HD-116(1.85g, 3.2 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분동안 가열하였다. 이후, 0.02 N 염산, sat. 중탄산나트륨 용액, 염수로 각각 세척하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 62% 수율에서 연한 황색 거품으로 509-HD-118을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00098
509-HD-118(1.22g, 2.2 mol)은 30㎖ 에탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨(1N, 21.5㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 48 시간동안 실온에서 교반하였다. 이후, H2O로 세척하고 EtOAc로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 무색 오일로 346 ㎎의 목적하는 단일 이성질체 509-HD-119B를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00099
509-HD-119B(155 ㎎, 0.34 mmol)는 9㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 분자체(4A, 360 ㎎)와 PCC(360 ㎎, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 셀리트에 통과시킨 이후, 정량적 수율에서 무색 오일로 509-HD-125를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00100
509-HD-125는 2.5㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 이후, 플루오르화수소산(6 N, 10㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 교반하였다. 이후, 추가의 디클로로메탄으로 희석하고 물과 sat. 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 실리카겔의 플러그에서 정제한 이후, 86% 수율에서 백색 고체로 ER803064를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00101
ER805149는 상응하는 아세틸렌으로부터 유사한 방식으로 합성하였다.
B2526(원하는 디올 배열을 갖는 trans 사이클로펜탄)의 제조
1 단계
Figure 112004040370316-pct00102
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 THF(100㎖)에 녹인 (트리메틸실릴)아세틸렌(8.8㎖, 62 mmol) 용액에 n-부틸리튬(24.9㎖, 62 mmol)과 3불화붕소 디에틸 에테레이트(7.66㎖, 62 mmol)의 2.5M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 산화사이클로펜텐(2.71㎖, 31 mmol) 용액으로 방울방울 처리하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이후 실온으로 데웠다. 통상적인 작업으로 화합물 453-MS-226(3.92g; 69%)을 수득하였다
2 단계
Figure 112004040370316-pct00103
불활성 대기하에 실온에서, 디에틸 에테르(80㎖)에 녹인 453-MS-226(3.77g, 20.67 mmol)과 4-메톡시벤질 2,2,2-트리클로로아세트아미데이트(7g, 24.8 mmol)의 혼성 용액에 디에틸 에테르(0.62㎖)에 녹인 1M 트리플루오르메탄 설폰산 용액을 15분동안 방울방울 첨가하였다. 1M 트리플루오르메탄 설폰산 용액의 여분의 분량(각 1㎖)을 10분과 60분에 첨가하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피에 의한 후속 부분 정제로 불순 화합물 453-MS-228(3.37g, 대략 54%)을 수득하였는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00104
메탄올(33㎖)에 녹인 불순 435-MS-228(3.37g, 대략 0.011mol) 용액은 탄산칼슘(3.075g, 0. 022mol)으로 처리하고 3.5시간동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-230(2.22g, 대략 88%)을 수득하였다.
단계 4
Figure 112004040370316-pct00105
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 THF(10㎖)에 녹인 453-MS-230(1g, 4.37 mmol) 용액에 1.6M n-부틸리튬(2.73㎖, 4.37 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 10분동안 교반하고, 이후 일시적으로 0℃로 데우고 -78℃로 냉각하였다. 건조 THF(15㎖)에 녹인 343-YW-277(1.5g, 3.63 mmol) 용액은 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반하고, 이후 실온으로 데웠다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-232(1.90g, 82%)를 수득하였다.
단계 5
Figure 112004040370316-pct00106
대기압하에 실온에서, 헥산(30㎖)에 녹인 화합물 453-MS-232(1.68g, 2.61 mmol) 용액은 Lindlar 촉매(168 ㎎)와 퀴놀린(30 ㎕)의 존재하에 20시간동안 수소처리하였다. 여과 및 진공에서 농축으로 화합물 453-MS-237(1.68g, 추정된 분량)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00107
건조 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 화합물 453-MS-237(1.61g, 2.5 mmol) 용액에 트리에틸아민(2.09㎖, 15 mmol), DMAP(30 ㎎, 0.25 mmol), 염화벤조일(0.58㎖, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3일동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-240(1.29g, 69%)을 수득하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00108
THF(6㎖)에 녹인 화합물 453-MS-240(300 ㎎, 0.4 mmol) 용액에 TBAF(210 ㎎, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2.5 시간동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하여 화합물 453-MS-244(145 ㎎, 71%)(m/z: 533.2516 measured [M+23], 533. 2510 calculated)를 수득하였다.
8 단계
Figure 112004040370316-pct00109
건조 톨루엔(10㎖)에 녹인 화합물 453-MS-244(737 ㎎, 1.44 mmol)와 트리페닐포스핀(682 ㎎, 2.6 mmol)의 혼성 용액은 불활성 대기하에 0℃로 냉각하였다. 톨루엔(5㎖)에 녹인 디벤질 아지도카르복실레이트(1.033g, 3.46 mmol) 용액과 메틸 요오드(117 ㎕; 1.88 mmol)를 대략 15초동안 반응 혼합물에 개별적으로 또는 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 15분동안 교반하고, 이후 실온으로 데웠다. 실온에서 30분후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-253(550 ㎎, 61%)을 수득하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00110
화합물 453-MS-253(475 ㎎, 0.765 mmol)과 화합물 554-RB-260(519 ㎎, 0.86 mmol)의 혼합물은 THF(6㎖)에 녹인 10% HMPA 용액에 용해시키고 불활성 대기하에 -78℃로 냉각하였다. 이후, THF에 녹인 0.5 M LiHMDS(1.83㎖, 0.916 mmol) 용액을 대략 30분동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하고, THF에 녹인 1M LiHMDS(0.916㎖; 0.916 mmol) 용액으로 처리하였다. 20분후, 반응 혼합물은 0℃로 데웠다. 가공되지 않은 중간 산물은 통상적인 방식으로 작업하고 크로마토그래피로 부분적으로 정제하였다. 상기 중간물질은 디클로로메탄(8㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(2㎖)에 녹인 대략 65% 메타-클로로과산화벤조산(249 ㎎) 용액을 조금씩 첨가하였다. 30분후, 트리에틸아민(0.65㎖)을 첨가하고 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제를 실시하여 화합물 453-MS-262(348 ㎎, 47%)를 수득하였다
10 단계
Figure 112004040370316-pct00111
화합물 453-MS-262(440 ㎎, 0.538 mmol), 디클로로메탄(20㎖), 물(10㎖)의 활발하게 교반된 이상성 혼합물에, 디클로로메탄(15㎖)에 녹인 DDQ(147 ㎎, 0.646 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 실온에서 1시간후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 부분적으로 분리된 부분입체이성질체 2가지 분획물을 수득하였다: 분획물 A(낮은 극성): 혼합물 of 3개의 동시-용리된 부분입체이성질체의 혼합물 - 화합물 453-MS-277A(190㎎); 분획물 B(높은 극성): 단일 부분입체이성질체 - 화합물 453-MS-277B(122 ㎎); (전체 수율: 312 ㎎, 83%).
11 단계
테트라하이드로푸란(5㎖)에 녹인 화합물 453-MS-277B(122 ㎎, 0.175 mmol) 용액은 THF(1㎖)에 녹인 TBAF(92 ㎎, 0.35 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 6시간동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하여 불순 화합물 453-MS-279(104 ㎎)를 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
12 단계
Figure 112004040370316-pct00113
디클로로메탄(30㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 453-MS-279(80 ㎎, 0.134mmol를 보유하는 것으로 추정) 용액은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(45 ㎎, 0.174 mmol)와 트리-n-부틸아민(42 ㎕, 0.174 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 환류하에 25분동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-284(30 ㎎, 화합물 453-MS-277B로부터 39%)를 수득하였다.
13 단계
Figure 112004040370316-pct00114
에탄올(1㎖)과 테트라하이드로푸란(0.5㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 453-MS-284(30 ㎎, 51 μmol) 용액은 1M 수성 수산화나트륨(518 ㎕)으로 처리하고 실온에서 대략 3일동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-289(16 ㎎, 65%)를 수득하였다.
14 단계
Figure 112004040370316-pct00115
디클로로메탄(1.5㎖)에 녹인 화합물 453-MS-289(15 ㎎, 31.6 μmol) 용액은 분말 4Å 분자체(81 ㎎)의 존재하에 PCC(81 ㎎, 0.375 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 반응 혼합물은 실온에서 70분동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화(basification) 및 후속의 부분 크로마토그래피 정제로 불순 화합물 453-MS-296(대략 7 ㎎)을 수득하는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
15 단계
Figure 112004040370316-pct00116
아세토니트릴(1600 ㎕)과 디클로로메탄(400 ㎕)의 혼합물에 녹인 불순 화합물 453-MS-296(대략 7 ㎎) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(400㎕)으로 처리하였다. 25분후, 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 B2526(1.1㎎, 화합물 453-MS-289로부터 대략 6%)을 수득하였다.
B2538(원하는 디올 배열을 갖는 cis 사이클로펜탄)의 제조:
1 단계
Figure 112004040370316-pct00117
테트라하이드로푸란(7㎖)에 녹인 화합물 453-MS-277A(190 ㎎, 0.273 mmol) 용액에 THF(2㎖)에 녹인 TBAF(143 ㎎, 0.545 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 1 시간후, 반응 혼합물은 추가의 TBAF(20 ㎎, 0.076 mmol)로 처리하였다. 3시간후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하여 불순 화합물 453-MS-281(186 ㎎)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00118
불활성 대기하에 실온에서, 건조 테트라하이드로푸란(2.5㎖)에 녹인 트리페닐포스핀(31.5 ㎎, 0.12 mmol) 용액에 디에틸 아지도카르복실레이트(19㎖; 0.12μmol)를 첨가하였다. 건조 테트라하이드로푸란(2.5㎖)에 녹인 불순 화합물 453MS-281(36 ㎎, 0.06 mmol) 용액을 첨가하였다. 90분후, 추가의 트리페닐포스핀(31.5 ㎎, 0.12 mmol)과 디에틸 아지도카르복실레이트(19㎖, 0.12 μmol)를 첨가하였다. 30분후, 반응 혼합물 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제하여 화합물 501-MS-6(19 ㎎, 화합물 453-MS-277A로부터 54%)을 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00119
에탄올(1㎖)과 THF(0.5㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 501-MS-6(19 ㎎, 32.8 μmol) 용액은 1M 수성 NaOH(380 ㎕)로 처리하고 실온에서 대략 17시간동안 교반하였 다. 반응 혼합물은 대략 30분동안 100℃로 가열하였다. 통상적인 작업으로 화합물 501-MS-8(15.5 ㎎, 정량적)을 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00120
디클로로메탄(3.2㎖)에 녹인 화합물 501-MS-8(15.5 ㎎, 32 μmol) 용액은 분말 4Å 분자체(85 ㎎)의 존재하에 PCC(85 ㎎, 0.39 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-11(12.5 ㎎, 83%)을 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00121
아세토니트릴(2400㎕)과 디클로로메탄(600㎕)의 혼합물에 녹인 화합물 501-MS-11(12 ㎎, 25 μmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(600㎕)으로 처리하였다. 1시간후 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 B2538(4 ㎎, 41%)(m/z: 411.1 [M+23, 100%], 412.1 [35%])을 수득하였다.
B2522(원치않는 디올 배열을 갖는 trans 사이클로펜탄)의 제조:
1 단계
Figure 112004040370316-pct00122
THF(7㎖)에 녹인 화합물 453-MS-277A(190 ㎎, 0.273 mmol) 용액은 THF(2㎖)에 녹인 TBAF(143 ㎎, 0.545 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 6시간동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하여 불순 화합물 453-MS-281(186 ㎎)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00123
디클로로메탄(15㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 453-MS-281(150 ㎎, 0.251mmol을 보유하는 것으로 추정) 용액은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(84 ㎎, 0.327 mmol)와 트리-n-부틸아민(78 ㎕, 0.327 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 환류하에 40분동안 가열하고, 이후 추가의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(84 ㎎, 0.327 mmol)와 트리-n부틸아민(78 ㎕, 0.327 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물은 환류하에 추가로 1시간동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-290(72 ㎎, 화합물 453-MS-277A로부터 50%)을 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00124
에탄올(2.4㎖)과 THF(1.2㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 453-MS-290(72㎎, 0.124mol) 용액은 1M 수성 NaOH(1.24㎖, 1.24 mmol)로 처리하고 실온에서 대략 4일동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 부분적으로 분리된 화합물의 3가지 분획물을 수득하였다: 분획물 A(낮은 극성): 부분입체이성질체의 확인되지 않은 혼합물(10 ㎎); 분획물 B(높은 극성): 2가지 부분입체이성질체의 혼합물 - 화합물 453-MS-292B(46 ㎎); 분획물 C(최대 극성): 출발 물질 453-MS-290의 단일 부분입체이성질체(2 ㎎); (전체 수율:56 ㎎; 95%)
4 단계
Figure 112004040370316-pct00125
디클로로메탄(2㎖)에 녹인 화합물 453-MS-292B(20 ㎎, 42 μmol) 용액은 분말 4Å 분자체(109 ㎎)의 존재하에 PCC(109 ㎎, 0.505 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 55분동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-299(17 ㎎, 86%)를 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00126
아세토니트릴(4㎖)과 디클로로메탄(1㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 453-MS-299(19 ㎎, 0.04 mmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(1㎖)으로 처리하였다. 35분후, 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 B2522(9 ㎎, 58%)(m/z: 411.1443 measured [M+23], 411.1420 calculated)를 수득하였다.
ER804018과 ER804019(C4-F):
Figure 112004040370316-pct00127
LDA(2.0 M, 36㎖)는 에테르(100㎖)에 녹인 에틸 2-플루오르프로파네이트(7.23 g)와 아세트알데하이드(13.5㎖)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 이후, 반응 플라스크는 얼음 용액조에 유지하고 실온으로 점진적으로 데웠다. 반응물은 하룻밤동안 교반이후 수성 염화암모늄으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물 은 진공에서 증류하여 541-YJ-97(4.22 g)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00128
톨루엔(1.0 M, 25㎖)에 녹인 DIBAL-H는 톨루엔(85㎖)에 녹인 541-YJ-99에 0℃에서 첨가하였다. 반응물은 1시간동안 메탄올/물로 급랭시키고 셀리트를 통하여 여과하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피로 정제하여 541-YJ-101(536 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00129
Dess-Martin 페리오디난은 염화메틸렌(15㎖)에 녹인 541-YJ-101(511 ㎎)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 40분동안 에테르로 희석하고 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 잔류물은 prepTLC(hex/아세테이트 7/1)로 정제하여 541-YJ-105(355 ㎎, 70 %)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00130
트리페닐포스핀(2.08 g)은 염화메틸렌에 녹인 탄소 테트라브롬화물(1.31 g)에 실온에서 첨가하였다. 40분동안 교반한 이후, 541-YJ-105를 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 혼합물은 농축하고, 실리카겔(헥산/아세테이트 7/1)을 통하여 여과하 여 541-YJ-106(452 ㎎, 89 %)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00131
n-부틸리튬(2.5 M, 0.74㎖)은 THF(10㎖)에 녹인 541-YJ-106(450 ㎎)에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간후, 541-YJ-108을 첨가하였다. 반응물은 1시간동안 0℃에 유지시키고 실온으로 데우며, 이후 수성 염화암모늄으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 4/1)로 정제하여 541-YJ-109(394 ㎎, 54%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00132
헥산(8㎖)에 녹인 Lindlar 촉매(420 ㎎)와 541-YJ-109(390 ㎎)의 현탁액은 수소로 채우고 하룻밤동안 교반하였다. 현탁액은 셀리트를 통하여 여과하고 아세테이트로 씻어냈다. 여과액은 농축하여 541-YJ-111(378 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00133
염화벤조일(254 ㎎)과 DMAP(촉매량)는 염화메틸렌(7㎖)에 녹인 541-YJ-111(378 ㎎)과 트리에틸아민(0.5㎖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 하 룻밤동안 교반하고 수성 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 7/1)로 정제하여 541-YJ- 115(419 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00134
THF(8㎖)에 녹인 541-YJ-115(419 ㎎)와 TBAF(1.0 M, 2.2㎖)의 용액은 하룻밤동안 교반하고, 이후 물로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고 농축하였다. 잔류물은 TLC(염화메틸렌/메탄올 10/1)로 정제하여 541-YJ-116(194 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00135
THF(8㎖)에 녹인 541-YJ-115(419 ㎎)와 TBAF(1.0 M, 2.2㎖)의 용액은 하룻밤동안 교반하고, 이후 물로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고 농축하였다. 잔류물은 TLC(염화메틸렌/메탄올 10/1)로 정제하여 541-YJ-116'(21 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00136
541-YJ-116(21 ㎎)은 염화메틸렌(4㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리듐 요오드 (32 ㎎)와 트리부틸아민(23 ㎎)의 환류에 첨가하였다. 2시간 환류이후, 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 에테르로 희석하고, HCl(1.0 N)과 물로 세척하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 1/1)로 정제하여 541-YJ-118-1(7.7 ㎎)과 541-YJ-118-2(8.4 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00137
PCC는 염화메틸렌(2㎖)에 녹인 541-YJ-118-1(7.7 ㎎)과 MS 4A 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 3 시간동안 교반하고, 실리카겔을 통하여 여과하였다. 실리카겔은 아세테이트로 용리하고 농축하여 541-YJ-119(3.3 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00138
PCC는 염화메틸렌(2㎖)에 녹인 541-YJ-118-2(8.4 ㎎)와 MS 4A 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 3 시간동안 교반하고, 실리카겔을 통하여 여과하였다. 실리카겔은 아세테이트로 용리하고 농축하여 541-YJ-120(3.0 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00139
플루오르화수소산(49%, 1㎖)은 아세토니트릴(3㎖)에 녹인 541-YJ-120(6.0 ㎎)에 첨가하고 15분동안 교반하였다. 혼합물은 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출 하였다. 유기상은 농축하고 짧은 실리카겔 패드로 정제하여 541-YJ-126(3.1 ㎎, ER-804019)을 수득하였다.
ER804142와 ER804143, C4-CF3 유사체의 제조:
Figure 112004040370316-pct00140
순수한 트리플루오르프로판산(10.0 g)에 염화옥살릴(7.5㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물은 50℃에서 하룻밤동안 유지하였다. 이후, 벤질 알코올을 첨가하고 10시간동안 교반하였다. 반응물은 수성 중탄산나트륨으로 급랭시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 용매는 제거하고, 잔류물은 플러시 크로마토그래피(헥산/아세테이트20/1)로 정제하여 541-YJ-139(16.05g, 94%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00141
LDA(1.5 M, 53.9㎖)는 THF(180㎖)에 녹인 541-YJ-139(7.23 g)과 아세트알데하이드(20.6㎖)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 이후, 반응 플라스크는 얼음 용액조에 유지하고 실온으로 점진적으로 데웠다. 반응물은 하룻밤동안 교반한 이후, 수성 염화암모늄으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물은 플러시 크로마토 그래피(헥산/아세테이트 20/1 to 10/1)로 정제하여 541-YJ-141(10.26g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00142
클로로-t-부틸디페닐실란(12.2㎖)은 염화메틸렌(200㎖)에 녹인 541-YJ-141(10.26 g)과 이미다졸(10.7 g)의 혼합물에 첨가하고 하룻밤동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하였다. 수상은 클로로포름으로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물은 플러시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 40/1)로 정제하여 541-YJ-143(14.94g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00143
톨루엔(1.0 M, 89.4㎖)에 녹인 DIBAL-H는 톨루엔(300㎖)에 녹인 541-YJ-143에 0℃에서 첨가하였다. 반응물은 1시간 30분동안 메탄올/물(70㎖/45㎖)로 급랭시키고 셀리트를 통하여 여과하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 10/1)로 정제하여 541-YJ-144(7.38 g, 62%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00144
Dess-Martin 페리오디난(9.47 g)은 염화메틸렌(150㎖)에 녹인 541-YJ-144(7.38 g)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 1시간동안 에테르로 희석하고 셀리 트를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 10/1)로 정제하여 541-YJ-145(7.37 g)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00145
트리페닐포스핀(39.2 g)은 염화메틸렌에 녹인 탄소 테트라브롬화물(24.74 g)에 실온에서 첨가하였다. 45분동안 교반한 이후, 541-YJ-145(7.37 g)를 첨가하고 3시간동안 교반하였다. 혼합물은 농축하고 플래시 크로마토그래피(염화메틸렌)로 여과하여 541-YJ-146(8.74 g, 85 %)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00146
n-부틸리튬(2.5 M, 3.47㎖)은 THF(20㎖)에 녹인 541-YJ-146(2.39 g)에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간후, 343-YW-277(0.98 g)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물은 1시간동안 0℃에 유지시키고 실온으로 데우며, 이후 수성 염화암모늄으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 3/1)로 정제하여 541-YJ-148(1.40 g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00147
Rieke 아연(9㎖)의 현탁액은 메탄올-물(20㎖/2㎖)에 녹인 541-YJ-148(390 ㎎ )에 실온에서 조심스럽게 첨가하였다. 현탁액은 1시간 30분동안 70℃에서 가열하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 아세테이트로 씻어냈다. 여과액은 정제없이 농축하여 541-YJ-151(1.09 g)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00148
염화벤조일(0.52㎖)과 DMAP(촉매량)는 염화메틸렌(15㎖)에 녹인 541-YJ-151(0.97 g)과 트리에틸아민(1.24㎖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하고 수성 중탄산나트륨으로 급랭시켰다. 수상은 클로로포름으로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하고, 잔류물은 플래시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 5/1)로 정제하여 541-YJ-158(00.96 g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00149
THF(20㎖)에 녹인 541-YJ-158(0.96 g)과 TBAF(1.0 M, 4.9㎖)의 용액은 하룻밤동안 50℃에 유지시키고, 이후 물로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고 농축하였다. 잔류물은 플래시 크로마토그래피(아세테이트)로 정제하여 541-YJ-159(186 ㎎, 30%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00150
541-YJ-159(186 ㎎)는 염화메틸렌(25㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리듐 요오드(223 ㎎)와 트리부틸아민(162 ㎎)의 환류에 첨가하였다. 2시간 환류이후, 혼합물은 냉각하였다. 혼합물은 에테르로 희석하고, HCl(1.0 N)과 물로 세척하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 1/1)로 정제하여 541-YJ-160(169 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00151
에탄올(5㎖)에 녹인 593-YJ-160(169 ㎎)과 수산화나트륨(1.0 N, 0.5㎖)의 용액은 75℃에 하룻밤동안 유지시켰다. 혼합물은 농축하고 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 농축하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트, 1/1)로 정제하여 593-YJ-161(39 ㎎, 28%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00152
Dess-Martin 페리오디난(50 ㎎)은 염화메틸렌(2㎖)에 녹인 541-YJ-161(39 ㎎)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 3 시간동안 교반하고 에테르로 희석하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 TLC(헥산/아세테이트, 2/1)로 정제하여 541-YJ- 168-1(6.7 ㎎)과 541-YJ-168-2(5.3 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00153
플루오르화수소산(49%, 1㎖)은 아세토니트릴(3㎖)에 녹인 541-YJ-168-1(6.7 ㎎)과 541-YJ-168-2(5.3 ㎎)에 첨가하고 15분동안 교반하였다. 혼합물은 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상은 농축하고 TLC(헥산/아세테이트 1/4)로 정제하여 541-YJ-174(1.5 ㎎, ER-804142) 또는 541-YJ-175(0.5 ㎎, ER-804143)를 수득하였다.
C4-옥소 유사체, NF0675, NF0879, NF0880, NF0905의 제조:
NF0675의 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00154
메틸 S-락테이트(20.8g, 0.2mol)는 건조 THF(500㎖)에 용해시키고 이미다졸(17.7g, 0.26mol)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, TBDPSCI(60.5g, 0.22mol)를 첨가하고, 혼합물은 실온으로 서서히 데우고 하룻밤동안 교반하며, 후속으로 NaHC03 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4 에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 산물(74.59 g)은 건조 Et2O(300㎖)에 용해시키고, 용액은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, LiBH4(4.36g, 0.2mol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 2일동안 교반하며, 후속으로 NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NH4Cl 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 20% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 59.67 g(0.19 mol, 95% 2 단계)의 보호된 TM-01을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00155
CH2C12(60㎖)에 녹인 염화옥살릴(2.5 eq., 75 mmol, 6.54㎖)에 DMSO(5 eq., 150 mmol, 10.6㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 5분후, CH2C12(100㎖)에 녹인 알코올 TM-01(30 mmol, 9.44 g) 용액을 40분동안 첨가하였다. -78℃에서 30분후, Et3N(6.5 eq., 195 mmol, 27.2㎖)을 첨가하고, 반응물은 -50℃로 데우고 30분동안 교반하였다. 이후, NH4Cl(100㎖) 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 알데하이드(9.55 g)는 건조 THF(100㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 그 다음, 건조 THF에 녹인 0.5M 프로파라길 마그네슘 브롬화물(1.7 eq., 50 mmol, 100㎖) 용액을 30 분동안 방울방울 첨가하고, 반응물은 -10℃로 데웠다. 이후, NH4Cl 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 알코올은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 5.125 g(15.1 mmol,50% 2 단계)의 원하는 알코올을 수득하였다.
상기 알코올(5.124g, 15.1 mmol)은 CH2Cl2(55㎖)에 용해시키고 디이소프로필에틸아민(15.84㎖, 90.8 mmol)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, 클로로메틸 메틸 에테르(3.45㎖, 45.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 2일후, NH4Cl 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 4.866 g(12.7 mmol, 84%) TM-02를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00156
491-HAD-46(620 ㎎, 2.4 mmol)은 건조 DMF(10㎖)에 용해시키고 이미다졸(243 ㎎, 3.6 mmol)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, TBSCI(430㎎, 2.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온으로 서서히 데우고 30분동안 교반하며, 후속으로 NaHC03 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 856 ㎎(2.3 mmol, 96%) 실릴 에테르를 수득하였다.
건조 THF(7㎖)에 녹인 LiAlH4(65 ㎎, 1.7 mmol) 현탁액에 건조 THF(13.5㎖)에 녹인 실릴 에테르(856 ㎎, 2.3 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 50분동안 교반하며, 후속으로 EtOAc와 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물, NH4Cl 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 25% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 654 ㎎(2.3 mmol, 99%) 알코올을 수득하였다.
상기 알코올(654㎎, 2.3 mmol)은 CH2Cl2(25㎖)에 용해시켰다. Dess-Martin 페리오디난(1.67 g, 3.94m mmol)을 첨가하고 4시간동안 교반하며, 후속으로 Na2S20 3 포화 용액과 NaHC03 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 648 ㎎(2.3 mmol, quant.) TM-03을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00157
TM-02(2.2 eq., 5.0 mmol, 1.89 g)는 질소하에 THF(20㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후 n-BuLi(1.6M/헥산, 2.0 eq., 4.5 mmol, 2.8㎖)을 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 60분동안 교반하였다. THF(8㎖)에 용해된 알데하이드 TM-03(2.3 mmol, 648 ㎎)을 상기 용액에 첨가하고 -78℃에서 60분동안 교반하였다. 용액은 실온으로 데우고 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물은 물로 급랭시키고 EtOAc로 추출하며, 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물은 15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1.393 g(2.1 mmol, 92%) TM-04를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00158
TM-04(2.1 mmol, 1.39 g)는 헥산(40㎖)에 용해시켰다. 이후, 퀴놀린(27 ㎎) 및 탄소에서 5%Pd-BaS04(88 ㎎)를 첨가하였다. H2 풍선을 설치하고, 혼합물은 H2 로 5회 정화하였다. 반응물은 수소하에 교반하였다. 27 시간후, 반응은 중단시키고, 촉매는 셀리트를 통하여 여과하고, 혼합물은 감압하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 주요 이성질체로서 957 ㎎(1.4 mmol, 69%) TM-05 및 알릴성 하이드록시 위치의 267 ㎎(0.4 mmol, 19%) 부분입체이성질체를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00159
554-RB-242에서와 동일한 과정을 이용하여, TM-05(954 ㎎, 1.4 mmol)는 TM-06(913 ㎎, 1.2 mmol, 83%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00160
TM-06(912 ㎎, 1.2 mmol)은 THF(23㎖)에 용해시켰다. 이후, 아세트산(0.084㎖, 1.5 mmol) 및 THF에 녹인 1.O M 테트라부틸암모늄 플루오르화물(1.23㎖, 1.23 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하고, 이후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 용리액으로 30% EtOAc/헥산 내지 EtOAc를 이용한 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 362 ㎎(0.55 mmol, 47%) TM-07 및 212 ㎎(0.50 mmol, 43%) TM-08을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00161
554-RB-260에서와 동일한 과정을 이용하여, TM-07(359 ㎎, 0.54 mmol)은 TM-09(374 ㎎, 0.48 mmol, 89%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00162
5에서와 동일한 과정을 이용하여, TM-09(372 ㎎, 0.48 mmol)는 TM-10(339 ㎎, 0.35 mmol, 72%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00163
THF(2㎖)와 EtOH(2㎖)에 녹인 TM-10(172 ㎎, 0.18 mmol) 교반 용액에 1N NaOH aq.(2㎖)을 실온에서 첨가하였다. 2.5시간후, 1N HCl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 143 ㎎(0.16 mmol, 93%) 알릴 알코올을 수득하였다.
상기 알릴 알코올(143 ㎎, 0.16 mmol)은 THF(3㎖)에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 1.OM 테트라부틸암모늄 플루오르화물(0.49㎖, 0.49 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 3 시간동안 교반하고, 후속으로 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조 시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10% MeOH/EtOAc의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 87 ㎎(0.16 mmol, quant.) TM-11을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00164
THF(3㎖)에 녹인 TM-11(87 ㎎, 0.16 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민(0.029㎖, 0.2 mmol)과 2,4,6-트리클로로염화벤조일(0.032㎖, 0.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 16시간후, 반응 혼합물은 톨루엔(80㎖)으로 희석하고 톨루엔(80㎖)에 녹인 N,N-디메틸아미노피리딘(498 ㎎, 4.1 mmol) 용액에 환류하에 8시간동안 방울방울 첨가하였다. 생성 혼합물은 환류하에 15 시간동안 교반하였다. 감압하에 농축한 이후, 잔류물은 EtOAc에 용해시키고 5% 구연산 aq., 물, 염수로 세척하며 무수성 Na2S04에서 건조시키고 여과하며 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 53 ㎎(0.10 mmol, 64%) TM-12를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00165
509-HD-125에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-12(39.4 ㎎, 0.078 mmol)은 TM-13(36.8 ㎎, 0.073 mmol, 94%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00166
THF(1㎖)과 H20(0.5㎖)에 녹인 TM-13(12 ㎎, 0.024 mmol) 교반 용액에 트리플루오르아세트산(1㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데웠다. 3.5시간후, 혼합물은 NaHC03 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1.2 ㎎(0.0028 mmol, 12%) NF0675를 수득하였다.
NF0879와 NF0880의 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00167
TM-02로부터 변형된 과정을 이용하여, 10.4g(0.1mol) 메틸 S-락테이트로부터 TM-15(10.56g, 31.6 mmol)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00168
TM-04에서와 동일한 과정을 이용하여, TM-03(3.64g, 12 mmol)은 TM- 16(5.29g, 8.5 mmol, 69%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00169
TM-05에서와 동일한 과정을 이용하여, TM-16(5.28g, 8.5 mmol)은 TM-17(4.91g, 7.9 mmol, 93%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00170
TM-07에서와 유사한 과정을 이용하여, 4.904 g(7.8 mmol) TM-17로부터 TM-19(1.120 g, 1.8 mmol, 23% 2 단계)와 TM-20(2.218 g, 4.4 mmol, 57% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00171
TM-10에서와 유사한 과정을 이용하여, 1.104 g(1.8 mmol) TM-19는 TM-22(955 ㎎, 1.03 mmol, 58% 4 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00172
TM-11에서와 유사한 과정을 이용하여, 955 ㎎(1.03 mmol) TM-22은 TM-23(593 ㎎, 0.98 mmol, 95% 2 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00173
TM-12에서와 유사한 과정을 이용하여, 590 ㎎(0.98 mmol) TM-23은 TM-24(438 ㎎, 0.75 mmol, 77%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00174
TM-13에서와 유사한 과정을 이용하여, 209 ㎎(0.36 mmol) TM-24는 TM-25(186 ㎎, 0.32 mmol, 89%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00175
NF0675에서와 유사한 과정을 이용하여, 186 ㎎(0.32 mmol) TM-25는 NF0879(72 ㎎, 0.14 mmol, 45%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00176
NF0879(16 ㎎, 0.032 mmol)는 CH2Cl2(3㎖)에 용해시키고 H2O(0.3㎖)와 DDQ(2 eq., 0.064 mmol, 14.9 ㎎)를 첨가하며, 혼합물은 실온에서 3 시간동안 활발하게 교반하였다. 혼합물은 NaHC03 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기층은 분리하고 NaHC03 포화 용액, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 잔류물은 5% MeOH/CHCl3의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 5 ㎎(0.013 mmol, 41%) NF0880을 수득하였다
NF0905의 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00177
TM-20(2.218g, 4.4 mmol)은 CH2Cl2(45㎖)에 용해시키고 이미다졸(520 ㎎, 7. 6 mmol)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, TBSCI(768 ㎎, 5.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 1.5시간동안 교반하며, 후속으로 NaHC03 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시 키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물로 2.79g TM-26을 수득하였다.
TM-26(2.79 g)은 CH2Cl2(45㎖)에 용해시키고 트리에틸아민(1.85㎖, 13.3 mmol)과 N, N-디메틸아미노피리딘(54 ㎎, 0.44 mmol)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, 염화벤조일(1.03㎖, 8.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 하룻밤동안 교반하며, 후속으로 NaHC03 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NH4Cl 포화 용액, 5% 구연산 aq., 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물로 4.33g TM-27를 수득하였다.
TM-27(4.33 g) CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고 H2O(5㎖)와 DDQ(1.28 g, 5.5 mmol)를 첨가하며, 혼합물은 실온에서 2 시간동안 활발하게 교반하였다. 혼합물은 NaHC03 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기층은 분리하고 NaHC03 포화 용액, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 잔류물은 20% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 약간의 불순물이 존재하는 2.99 g TM-28을 수득하였다.
TM-28(2.99 g)은 CH2Cl2(60㎖)에 용해시키고 2,6-디-tert-부틸-4-메틸-피리딘(3.34g, 16 mmol)과 메틸 트리프레이트(1.5㎖, 13 mmol)를 첨가하며, 혼합물은 환류하에 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 NaHC03 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc 로 희석하였다. 유기층은 분리하고 NaHC03 포화 용액, 염수로 세척하고 Na2SO4 에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 잔류물(6.25g)은 THF(60㎖)에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 1.O M 테트라부틸암모늄 플루오르화물(5.5㎖, 5.5 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 1.5 시간동안 교반하고, 후속으로 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 362 ㎎(0.73 mmol, 16% 5 단계) TM-29를 수득하였다.
TM-09에서와 유사한 과정을 이용하여, 359 ㎎(0.72 mmol) TM-29는 TM-30(376 ㎎, 0.62 mmol, 86%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00178
TM-23에서와 유사한 과정을 이용하여, 371 ㎎(0.61 mmol) TM-30은 TM-31(207 ㎎, 0.42 mmol, 69% 5 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00179
TM-12에서와 유사한 과정을 이용하여, 207 ㎎(0.42 mmol) TM-31은 TM-32(206 ㎎, 0.42 mmol, quant.)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00180
TM-13에서와 유사한 과정을 이용하여, 206 ㎎(0.42 mmol) TM-32는 TM-33(170 ㎎, 0.36 mmol, 83%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00181
NF0675에서와 유사한 과정을 이용하여, 170 ㎎(0.36 mmol) TM-33은 NF0905(50 ㎎, 0.13 mmol, 35%)로 전환시켰다.
화합물 ER-804003(C3 트리플루오르메틸)의 제조:
Figure 112004040370316-pct00182
1 단계
Figure 112004040370316-pct00183
DMF(20㎖)에 녹인 에틸(R)-3-하이드록시-4,4,4-트리플루오르부타노에이트(2g, 10.7 mmol) 용액은 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(8.34㎖, 32. 1 mmol)와 이미다졸(3.28g, 35.3 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 불활성 대기하에 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피에 의한 부분 정제로 불순 화합물 557-MS-4(1g, 대략 22%)를 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00184
디클로로메탄(5㎖)에 녹인 불순 화합물 557-MS-4(380 ㎎, 0.89mmol을 보유하는 것으로 추정) 용액은 -78℃로 냉각하고 디클로로메탄에 녹인 1M 디이소부틸알루미늄 수산화물(1.79㎖, 1.79 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피에 의한 부분 정제로 불순 화합물 557-MS-10을 수득하는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00185
불활성 대기하에 0℃에서, 건조 디클로로메탄(6㎖)에 녹인 트리페닐포스핀(910 ㎎, 3.47 mmol) 용액에 건조 디클로로메탄(3㎖)에 녹인 탄소 테트라브롬화물 (575 ㎎, 1.73 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 10분후, 건조 디클로로메탄(3㎖)에 녹인 불순 화합물 557-MS-10(0.86mmol을 보유하는 것으로 추정) + 트리에틸아민(0.181㎖, 1.3 mmol)의 혼성 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하여 화합물 557-MS-14(331㎎, 557-MS-4로부터 72%)를 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00186
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 THF(2.5㎖)에 녹인 화합물 557-MS-14(331㎎, 0.61 mmol) 용액에 헥산에 녹인 1.6M n-부틸리튬(0.771㎖, 1. 23 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 일시적으로 데우고, 이후 -78℃로 다시 냉각하였다. 건조 테트라하이드로푸란(2.5㎖)에 녹인 화합물 480-XYL-075(247 ㎎, 0. 51 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 0℃로 가온(warming) 및 후속의 통상적인 작업과 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-19(300㎎, 57%)를 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00187
대기압하에 실온에서, 헥산(10㎖)에 녹인 화합물 557-MS-19(300 ㎎, 0.35 mmol) 용액은 Lindlar 촉매(60 ㎎)와 퀴놀린(4 ㎕)의 존재하에 40시간동안 수소처리하였다(2시간후, 새로운 Lindlar 촉매(120 ㎎)를 첨가하였다). 여과 및 진공에서 농축으로 화합물 557-MS-22(302 ㎎)를 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00188
1,2-디클로로에탄(10㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-22(0.35mmol을 보유하는 것으로 추정) 용액은 염화벤조일(0.122㎖, 1.05 mmol), 트리에틸아민(0.293㎖, 2.1 mmol), N, N-4-디메틸아미노피리딘(21㎎, 0.175 mmol)으로 처리하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-26(177 ㎎, 화합물 557-MS-19로부터 53%)을 수득하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00189
THF(3㎖)에 녹인 화합물 557-MS-26(177 ㎎, 0.183 mmol)은 THF(1.83㎖)에 녹인 1M TBAF 용액으로 처리하였다. 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 557-MS-43을 수득하는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다(m/z: 623.3 [M-1, 24%], 249.1 [100%]).
8 단계
Figure 112004040370316-pct00190
1,2-디클로로에탄(90㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-43(84 ㎎, 0.13 mmol) 용액은 디클로로메탄(90㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(210 ㎎, 0.81 mmol)와 트리-n-부틸아민(0.192㎖, 0.81 mmol)의 가열 용액(80℃)에 천천히 첨가하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-70(15.7 ㎎, 화합물 557-MS-26으로부터 20%)을 수득하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00191
에탄올(1.8㎖)과 THF(0.9㎖)의 혼합물에 화합물 557-MS-70(15.7 ㎎, 25 μmol) 용액은 1M 수성 NaOH(0.3㎖)로 처리하고 실온에서 대략 16시간동안 교반하였다. 통상적인 작업으로 화합물 557-MS-74(6 ㎎, 46%)를 수득하였다.
10 단계
Figure 112004040370316-pct00192
디클로로메탄(3㎖)에 녹인 화합물 557-MS-74(9 ㎎, 18 μmol) 용액은 분말 4Å 분자체(58 ㎎)의 존재하에 PCC(58 ㎎, 0.269 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 90분동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 부분 크로마토그래피 정제로 불순 화합물 557-MS-77을 수득하는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다(m/z: 523.1 [M+23,100%], 365.1 [22%]).
11 단계
Figure 112004040370316-pct00193
아세토니트릴(200 ㎕)과 디클로로메탄(50 ㎕)의 혼합물에 녹인 불순 화합물 557-MS-77(1㎎, 2 μmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(50 ㎕)으로 처리하였다. 25분후, 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 ER-804003(0.3 ㎎, 화합물 557-MS-74로부터 대략 4%)을 수득하였다.
화합물 ER-803924(C4 벤질)의 제조:
Figure 112004040370316-pct00194
1 단계
Figure 112004040370316-pct00195
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 THF(30㎖)에 녹인 새로 준비된 LDA(0.053 mmol) 용액에 건조 THF(30㎖)에 녹인 메틸(S)-3-하이드록시부타노에이트(3g, 0.025mol) 용액을 방울방울 첨가하였다. -78℃에서 2시간후, 반응 혼합물은 벤질 브롬화물(9.06㎖, 0.076mol)로 방울방울 처리하고, 이후 실온으로 데웠다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-226(1.28g, 24%)을 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00196
DMF(10㎖)에 녹인 화합물 501-MS-226(1.28g, 6.14 mmol)은 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(1.76㎖. 6.75 mmol)와 이미다졸(461 ㎎, 6.75 mmol)로 처리하고, 이후 50℃에서 4시간동안 가열하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-251(1.87g, 68%)를 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00197
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 디클로로메탄(50㎖)에 녹인 화합물 501-MS-251(1.37g, 3.06 mmol) 용액에 톨루엔에 녹인 1.5M DIBAL-H(5.11㎖, 7.66 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 데우고 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-255(1.06g, 83%)를 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00198
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 디클로로메탄(8㎖)에 녹인 염화옥살릴(0.314㎖, 3.6 mmol) 용액에 건조 디클로로메탄(4㎖)에 녹인 디메틸설폭사이드(0.51㎖, 7.2 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 30분후, 건조 디클로로메탄(8㎖)에 녹인 화합물 501-MS-255(1.369g, 3.27 mmol) 용액은 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하고 트리에틸아민(2.28㎖, 16.35 mmol)으로 처리하며, 이후 실온으로 천천히 데웠다. 통상적인 작업으로 화합물 501-MS-257(1.24g, 91%)를 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00199
불활성 대기하에 0℃에서, 건조 디클로로메탄(16㎖)에 녹인 트리페닐포스핀(2.57g, 9.81 mmol) 용액에 건조 디클로로메탄(8㎖)에 녹인 탄소 테트라브롬화물(1.63g, 4. 91 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 화합물 501-MS-257(1.24g, 2.97 mmol)과 트리에틸아민의 혼성 용액을 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물501-MS-261(1.47g, 79% from 501-MS-255)을 수득하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00200
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 THF(10㎖)에 녹인 화합물 501-MS-261(1.47g, 2.57 mmol) 용액에 헥산에 녹인 1.6M n-부틸리튬(3.21㎖, 5.14 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 15℃로 일시적으로 데우고, 이후 -78℃로 다시 냉각하였다. 건조 THF(10㎖)에 녹인 화합물 480-XYL-075(950 ㎎, 1.976 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 0℃로 가온 및 후속의 통상적인 작업과 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-265(1.11g, 63%)를 수득하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00201
대기압하에 실온에서, 헥산(70㎖)에 녹인 화합물 501-MS-265(1.11g, 1.24 mmol)는 Lindlar 촉매(350 ㎎)와 퀴놀린(70 ㎕)의 존재하에 5시간동안 수소처리하였다. 여과 및 진공에서 농축으로 화합물 501-MS-267(1.13g, 추정 정량)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
8 단계
Figure 112004040370316-pct00202
THF(1㎖)에 녹인 화합물 501-MS-267(160 ㎎, 0.178 mmol) 용액은 THF(0.89㎖)에 녹인 1M TBAF 용액으로 처리하였다. 대략 15시간후, 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 501-MS-279(81 ㎎, 대략 82%)를 수득하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00203
1,2-디클로로에탄(100㎖)에 녹인 화합물 501-MS-279(81 ㎎, 0.146 mmol) 용액은 디클로로메탄(100㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(223 ㎎, 0.87 mmol)와 트리-n-부틸아민(0.207㎖, 0.87 mmol)의 가열 용액(85℃)에 천천히 첨가하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-282(15 ㎎, 19%)(m/z: 555.4 [M-1 ; 100%], 511. 4 [28%])를 수득하였다.
10 단계
Figure 112004040370316-pct00204
디클로로메탄(3㎖)에 녹인 화합물 501-MS-282(15 ㎎, 0.027 mmol) 용액은 분말 Å 분자체(72 ㎎)의 존재하에 PCC(72 ㎎, 0.334 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 90분동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 501-MS-284(12 ㎎, 80%)를 수득하였다.
11 단계
Figure 112004040370316-pct00205
아세토니트릴(1.2㎖)과 디클로로메탄(300㎕)의 혼합물에 녹인 화합물 501-MS-284(9 ㎎, 대략 0.016 mmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(300 ㎕)으로 처리하였다. 20분후, 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 ER-803924(7.5 ㎎, 정량적)를 수득하였다.
C4-메틸 유사체로 C3-수소의 제조:
ER-804035의 합성:
Figure 112004040370316-pct00206
DMF(26㎖)에 녹인 메틸(S)-(+)-3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트(14.4g, 0.121mol)에 4-디메틸아미노피리딘(0.79g, 0.006mol), 이미다졸(14.3g, 0.210mol), t-부틸디메틸클로로실란(23.8g, 0.158mol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 10분동안, 이후 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 에테르와 포화된 중탄산나트륨 용액 사이에 분할하였다. 이들 2개의 층은 분리하고, 수층은 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 추출물은 모으고 황산나트륨 농축하였다. 가공되지 않은 샘플은 헥산에서 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피로 만족스런 1H-NMR 데이터를 갖는 29.6g(98%) 산물, 480-XYL-073을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00207
화합물 480-XYL-073(5.04g, 21.7 mmol)은 염화메틸렌(216㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 여기에 염화메틸렌에 녹인 디이소부틸알루미늄 수산화물(1. OM, 22㎖) 용액을 13.3㎖/hour의 속도로 주사기 펌프를 통하여 플라스크 벽의 내부면에 첨가하였다. 첨가의 완결이후, 혼합물은 추가로 30분동안 교반하였다. 반응물 은 메탄올로 천천히 급랭시키고 주석산 칼륨 나트륨의 일부 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 추가의 주석산 칼륨 나트륨 용액을 첨가하며 1시간동안 활발하게 교반하였다. 층은 분리하고, 수층은 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 농축하여 4.36 g 가공되지 않은 물질, 480-XYL-077을 수득하였다. 1H-NMR 데이터 분석에서 목적 산물 알데하이드:출발 물질:과다-환원된 알코올 비율은 3:1.33:1로 나타났다. 상기 혼합물은 480-XYL-079 합성에 직접 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00208
화합물 480-XYL-079는 554-RB-228의 합성에서와 동일한 과정에 따라 합성하였다.
Figure 112004040370316-pct00209
염화메틸렌(24㎖)에 녹인 DMSO(0.5㎖)는 -78℃로 냉각하였다. 여기에 염화메틸렌에 녹인 염화옥살릴(2.0M, 1.7㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 염화메틸렌 용액(3㎖, 2x2㎖)에 녹인 화합물 531-YW-005(1.4g, 2.9 mmol)는 캐뉼러를 통하여 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 여기에 트리에틸아민(2.5㎖)을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하고 0℃로 데웠다. 반응물은 대량의 에테르로 희석하고 포화된 염화암모늄 용 액과 물(1:1)로 1회 세척하고 물(3x)로 세척하였다. 에테르 층은 진공에서 농축하고 대량의 에테르에 다시 용해시켰다. 이는 물로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 에테르 층은 농축하고 에틸 아세테이트와 톨루엔으로 공비하며 높은 진공하에 건조시켜 1.36 g(98%) 480-XYL-075를 수득하는데, 이는 1H-NMR 스펙트럼에서 우수한 순도를 보였다. 상기 물질은 480-XYL-081의 합성에 직접 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00210
480-XYL-084는 554-RB-240의 합성에서와 동일한 과정에 따라 합성하였다.
Figure 112004040370316-pct00211
화합물 480-XYL-084(855 ㎎, 1.21 mmol)는 메탄올과 물(5:1, 60㎖) 혼합물에 용해시켰다. THF(8㎖)에 녹인 Rieke-아연의 슬러리 용액을 첨가하고, 혼합물은 3시간동안 교반하면서 환류로 가열하였다. 혼합물은 셀리트의 플러그와 실리카겔을 통하여 여과하고 에틸 아세테이트로 씻어냈다. 여과액은 농축하고 염화메틸렌에 다시 용해시키며 포화된 염화암모늄 용액 및 이후 포화된 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수상은 염화메틸렌으로 2회, 에틸 아세테이트로 1회 역추출하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 944㎎ 가공되지 않은 물질, 480-XYL-075를 수득하는데, 이는 1H-NMR 스펙트럼에서 만족스런 순도를 보이고 480-XYL- 092의 합성에 직접 사용된다.
Figure 112004040370316-pct00212
480-XYL-092는 554-RB-242의 합성에서와 동일한 과정에 따라 합성하였다
Figure 112004040370316-pct00213
480-XYL-092로부터 ER-804035의 합성은 ER-803064의 합성에서와 동일한 과정을 따랐다.
ER804022의 제조:
Figure 112004040370316-pct00214
염화옥살릴(6.5㎖, 74.1 mmol)은 -78℃에서 150㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 메틸 설폭사이드(10.5㎖, 148.2 mmol)를 첨가하였다. 20분후, 50㎖ 디클로로메탄에 녹인 출발 물질(5.2g, 24.7 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 이후, 트리에틸아민(31.0㎖, 222 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 이후, sat. 염화암모늄으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 79% 수율로 509-HD-183을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00215
트리페닐포스핀(13.4g, 51.2 mmol)은 0℃에서 100㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 탄소 테트라브롬화물(8.5g, 25.6 mmol)을 첨가하였다. 15분후, 50㎖ 디클로로메탄에 녹인 509-HD-183(4.1g, 19.7 mmol)과 트리에틸아민(2.8㎖, 19.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 30분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 펜탄으로 분쇄하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 88% 수율로 509-HD-184를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00216
509-HD-184(553 ㎎, 1. 52 mmol)는 -78℃에서 10㎖ THF에 용해시켰다. 헥산에 녹인 n-부틸 리튬(2. 5M, 1.33㎖) 용액을 첨가하였다. -78℃에서 15분후, 5mℓ THF에 녹인 531-HYW-5 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 이후, 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 95% 수율로 509-HD-185를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00217
509-HD-185(750 ㎎, 1.09 mmol)는 40㎖ 헥산에 용해시켰다. 퀴놀린(50ℓ)과 Lindlar 촉매(120 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 H2 풍선 대기하에 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이후, 촉매는 여과하였다. 정량적 함량의 509-HD-186을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00218
509-HD-186(861 ㎎, 1.09 mmol)는 15㎖ 디클로로메탄에 실온에서 첨가하였다. 트리에틸아민(380㎕, 2.73 mmol), 염화벤조일(253㎕, 2.18 mmol), 촉매량의 DAMP를 각각 첨가하였다. 20 시간동안 교반한 이후, 0.1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼에서 정제하여 95% 수율로 509-HD-187를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00219
509-HD-187(813 ㎎, 1.03 mmol)은 10㎖ 디클로로메탄과 5㎖ 물의 혼합물에 용해시켰다. DDQ(234 ㎎, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 sat. 중탄산나트륨 용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 48% 수율로 509-HD-188를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00220
509-HD-188(313 ㎎, 0.47 mmol)은 15㎖ 디클로로메탄에 0℃에서 용해시켰다. 트리에틸아민(130 ㎕, 0.94mmol과 메탄설포닐 클로라이드(54㎕, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 20분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 sat. 중탄산나트륨으로 급랭시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 93% 수율로 509-HD-189를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00221
509-HD-189(327 ㎎, 0.44 mmol)는 10㎖ DMF에 용해시켰다. 소디움 아지드(85 ㎎, 1.32 mmol)와 촉매량의 테트라부틸암모늄 요오드를 첨가하였다. 85℃에서 2시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 93% 수율로 509-HD-190을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00222
509-HD-190(297 ㎎, 0.43 mmol)는 10㎖ THF에 용해시켰다. TBAF(1N, 1.3㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, Et2O로 희석하고 H20로 세척하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 정량적 수율로 509-HD-191(215 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00223
트리메틸포스핀(1N, 1.5㎖)은 15㎖ THF와 5㎖ 물의 혼합물에 실온에서 용해시켰다. 509-HD-191(215 ㎎, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 12시간동안 교반한 이후, 농축하고 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물은 50㎖ 디클로로메탄에 다시 용해시켰다. EDC(593 ㎎, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 2시간동안 교반한 이후, 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. HPTLC에서 정제한 이후, 30% 수율로 509-HD-197를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00224
509-HD-197(51㎎, 0.092 mmol)은 5㎖ 에탄올에 용해시켰다. 수산화나트륨(1N, 0.92㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 이후, H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. HPTLC에서 정제한 이후, 무색 오일로 11.5 ㎎의 바람직한 단일 이성질체 509-HD-198을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00225
509-HD-198(10.0 ㎎, 0.022 mmol)는 3㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 분자체(4Å, 48 ㎎)와 PCC(48 ㎎, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 48 시간동안 교반하였다. prep TLC에서 정제한 이후, 35% 수율로 509-HD-200을 수 득하였다.
Figure 112004040370316-pct00226
509-HD-200(13 ㎎, 0.0079 mmol)은 0.25㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 이후, 플루오르화수소산(6N,1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 추가의 디클로로메탄으로 희석하고 물과 sat. 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 실리카겔의 플러그에서 정제한 이후, 정량적 수율에서 백색 고체로 ER804022를 수득하였다.
ER-803027-00-01의 제조:
Figure 112004040370316-pct00227
447-JCH-245B
Figure 112004040370316-pct00228
0℃(얼음/물; 외부 온도계)로 냉각된 15㎖ 건조 DMF에 녹인 531-YW-2-2(3.5g, 13.4 mmol) 자성 교반 용액에 NaH(0.39g, 16 mmol), 이후 벤질 브롬화물(0.34g, 20 mmol)을 도입하였다. 실온에서 18 시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 물을 첨가하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc:90/10)에 정제하여 4 47- JCH-245B(0.93g, 20% 수율)를 수득하였다
447-JCH-268B
Figure 112004040370316-pct00229
8㎖ 에탄올에 녹인 447-JCH-245B(0.93g, 2.7 mmol) 자성 교반 용액에 1 M NaOH 수용액(4㎖)을 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc:60/40)에 정제하여 447-JCH-268B(0.47g, 67% 수율)를 수득하였다
447-JCH-271B
Figure 112004040370316-pct00230
중간물질 531-YW-3의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-268B(0.450g, 1.69 mmol)는 톨루엔(16.9㎖)에서 트리페닐포스핀(0.887g, 3.38 mmol), DEAD(0.32㎖, 2 mmol), 메틸 요오드(0.158㎖, 2.54 mmol)와 반응시켜 447-JCH-271B(0.553g, 86% 수율)를 수득하였다.
447-JCH-273B
Figure 112004040370316-pct00231
-78℃(드라이아이스/아세톤; 내부 온도계)에서, 6㎖의 10:1 HMPA/THF에 녹인 509-HD-213(0.553g, 1.47 mmol)과 447-JCH-271B(1.06g, 2.2 mmol)의 자성 교반 용액에 THF(2.2㎖, 2.2 mmol) 1 M LiHMDS 용액을 천천히 도입하고(주사기 펌프) 2.2㎖ 동일 혼합물로 희석하였다. -78℃에서 30분후, 반응 혼합물은 0℃로 데웠다. 반응물은 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 급랭시켰다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc: 90/10)에서 정제하여 447-JCH-273B(0. 91Og, 84% 수율)를 수득하였다.
447-JCH-275B
Figure 112004040370316-pct00232
0℃(얼음/물; 외부 온도계)에서, 24㎖ 디클로로메탄에 녹인 447-JCH-273B(0.910g, 1.25 mmol) 자성 교반 용액에 MCPBA(0.66g, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15분간 교반한 이후, 트리에틸아민(1.5㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 실온에서 45분간 교반한 이후, 중탄산나트륨 포화 수용액에 녹인 10% 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물은 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc:80/20)에서 정제하여 447JCH-275B(0.70g, 98% 수율)를 수득하였다.
447-JCH-277B
Figure 112004040370316-pct00233
실온에서, 15㎖ 메탄올에 녹인 447-JCH-275B(0.71g, 1.2 mmol) 자성 교반 용액에 촉매량의 Pd 10%/탄소를 도입하였다. 반응 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하고, 이후 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc: 70/30)에서 정제하여 447-JCH-277B(0.58g, 99% 수율)를 수득하였다.
447-JCH-280A
Figure 112004040370316-pct00234
중간물질 480-XYL-075의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-277B(0.6g, 1.2 mmol)는 Dess-Martin 시약(0.763g, 1.8 mmol) 및 디클로로메탄(48㎖)에 녹인 중탄산나트륨(0.38 g)과 반응시켜 447-JCH-280A(0.602 g)를 수득하였다.
447-JCH-282B
Figure 112004040370316-pct00235
ER-803064(509-HD-108 단계)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-280A(0.6g,)는 THF(18㎖)에 녹인 중간물질 343-YW-276(0.32g, 1.56 mmol)과 반응시켜 447-JCH-282B(0.6g, 447-JCH-277B로부터 70% 수율)를 수득하였다.
447-JCH-283B
Figure 112004040370316-pct00236
ER-803064(509-HD-112 단계)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-282B(0.6g)는 Lindlar 촉매로 수소처리하여 447-JCH-283B(0.61 g)를 수득하였다.
447-JCH-285B
Figure 112004040370316-pct00237
ER-803064(509-HD-115 단계)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-283A(0.72 g)는 염화벤조일(0.37㎖, 2.63 mmol)과 반응시켜 447-JCH-285B(0.78g, 93%)를 수득하였다.
447-JCH-287B
Figure 112004040370316-pct00238
실온에서, 2/1 디클로로메탄/물 혼합물(26㎖)에 녹인 447-JCH-285B(0.68g, 0.86 mmol) 자성 교반 용액에 DDQ(0.17 g) 첨가하였다. 실온에서 40분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 수산화나트륨(0. 1N)으로 1회, 물로 2회 세척하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(60/40)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 447-JCH-287B(0.52g, 88%)를 수득하였다.
447-JCH-288A
Figure 112004040370316-pct00239
ER-803064(단계 509-HD-116)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-287B(0.58g, 0.86 mmol)는 THF(2.6㎖)에 녹인 TBAF(0.68g, 2.6 mmol)와 반응시켜 447-JCH-288A(0.47 g)를 수득하였다.
447-JCH-290B
Figure 112004040370316-pct00240
실온에서, THF(43㎖)에 녹인 447-JCH-288A(0.31g, 0.54 mmol)와 트리페닐포스핀(0.34g, 2.17 mmol)의 자성 교반 용액에 DEAD(0.57g, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 진공하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(70/30)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 447-JCH-290B(0.21g, 70%)를 수득하였다.
447-JCH-294B
Figure 112004040370316-pct00241
ER-803064(단계 509-HD-119)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-290B(0.21g, 0.38 mmol)는 에탄올(5.7㎖)에 녹인 수산화나트륨(1M 용액, 1.9㎖, 1.9 mmol)과 반응시켜 447-JCH-294B(0.128g, 73%)를 수득하였다.
447-JCH-295B
Figure 112004040370316-pct00242
실온에서, 디클로로메탄(15㎖)에 녹인 447-JCH-294B(0.07g, 0.155 mmol) 자성 교반 용액에 중탄산나트륨(0.08 g)과 Dess-Martin 시약(165 ㎎, 0.388 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 45분동안 교바한 이후, 중탄산나트륨 포화 수용액에 녹인 10%(w/w) 티오황산염 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 n-헥산/에틸 아세테이트:(60/40)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 447-JCH-295B(0.06g, 88%)를 수득하였다.
447-JCH-296B/ER-803027
Figure 112004040370316-pct00243
ER-803064(단계 509-HD-125)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 447-JCH-295B(0.017g, 0.038 mmol)는 아세토니트릴(3.4㎖)에 녹인 HF(48%)(0.85㎖)와 반응시켜 447-JCH-296B/ER-803027(0.006g, 97%)을 수득하였다.
B2329의 제조:
Figure 112004040370316-pct00244
447-SG-089A
Figure 112004040370316-pct00245
1,3-프로판디올(15g, 197 mmol), p-아니스알데하이드 디메틸아세탈(37㎖, 217 mmol), p-톨루엔 설폰산(35 ㎎)의 혼합물은 약한 진공하에 35℃에서 6시간동안 DMF(35.5㎖)에서 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 이후 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하여 447-SG-089A(35.8 g)를 수득하는데, 가공되지 않은 산물은 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
447-SG-89B
Figure 112004040370316-pct00246
-5℃(얼음/염, 내부 온도계)로 냉각된 디클로로메탄(225㎖)에 녹인 413-SG-89A(12.95g, 66.67 mmol) 자성 교반 용액에 톨루엔에 녹인 1 M DIBAL-H(100㎖, 100 mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후, 반응물은 메탄올(100㎖)을 첨가하여 급랭시켰다. 2시간동안 활발하게 교반한 이후, 100㎖ 황산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 100mℓ 에틸 에테르로 희석하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트 플러그를 통하여 여과하고, 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(2:1, 이후 1/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 447-SG-89B(11.45 88% 수율)를 수득하였다.
413-SG-106A
Figure 112004040370316-pct00247
0℃(얼음/물, 외부 온도계)로 냉각된 디클로로메탄(225㎖)에 녹인 413-SG-89B(2g, 10.9 mmol) 자성 교반 용액에 DMSO(2.5㎖, 35.67 mmol)를 첨가하고, 이후 P205(5.06g, 35.67 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응물은 0℃로 냉각하고 트리에틸아민(7.1㎖, 50.95㎖)을 첨가하였다. 실온에서 45분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 잔류물은 에테르로 분쇄하고, 고체는 여과하고 에테르로 세척하였다. 용매는 증발로 제거하여 413-SG-106A(2.1 g)를 수득하는데, 가공되지 않은 산물은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
413-SG-106B
Figure 112004040370316-pct00248
중간물질 343-YW-276의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-106A(10.9 mmol)는 디클로로메탄(12.6㎖)에서 트리페닐포스핀(7g, 26.49 mmol), 탄소 테트라브롬화물(4.39g, 13.25 mmol), 트리에틸아민(1.4㎖, 10.9 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 펜탄/디클로로메탄(1/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-106B(3.04g, 85% 수율)를 수득하였다.
413-SG-110B
Figure 112004040370316-pct00249
중간물질 554-RB-240B의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-106B(1.66g, 4.73 mmol)는 THF(32.5㎖)에서 nBuLi(톨루엔에서 2.5M, 4.2㎖, 10.41 mmol)와 -78℃에서 반응시켰다. 생성된 알키닐 리튬은 THF(12㎖)에서 중간물질 343-YW-277(1.64g, 3.97 mmol)과 -78℃에서 반응시켰다. 가공되지 않은 산물 은 헥산/에틸 아세테이트(3/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-110B(2.01g, 86% 수율)를 수득하였다.
413-SG-167A
Figure 112004040370316-pct00250
중간물질 554-RB-241의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-110B(1.4g, 2.27 mmol)는 헥산(32㎖)에 용해시키고 Lindlar 촉매로 수소처리하여 413-SG-167A(1.4 g)를 수득하였다.
413-SG-169B
Figure 112004040370316-pct00251
554RB-242의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여 , 413-SG-167A(1.37g, 2.27 mmol)는 디클로로메탄(12㎖)에서 염화벤조일(0.53㎖, 4.54 mmol), 트리에틸아민(0.79㎖, 5.68㎖), 촉매량의 DMAP와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(3/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-169B(1.58g, 99% 수율)를 수득하였다.
413-SG-169B
Figure 112004040370316-pct00252
413-SG-169B(1. 58g, 2.22 mmol)는 THF(6㎖)에서 TBAF(0.88g, 3.34 mmol)와 실온에서 반응시켰다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 에테르로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(5/1, 이후 1/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-169B(1.02g, 98% 수율)를 수득하였다.
413-SG-163B
Figure 112004040370316-pct00253
554RB-260의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-170B(1.02g, 2.17 mmol)는 톨루엔(19㎖)에서 트리페닐포스핀(0.97g, 3.69 mmol), DEAD(0.36㎖, 2.28 mmol), 메틸 요오드(0.175㎖, 2.82 mmol)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(9/1, 이후 5/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-163B(1.12g, 98% 수율)를 수득하였다.
413-SG-174B
Figure 112004040370316-pct00254
531YW-4의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여 , 413-SG-173B(1.12g, 1.93 mmol)는 10: 1 THF/HMP 혼합물(17.3㎖)에서 중간물질 509-HD-213(1.2g, 2.51 mmol) 및 LiHMDS(THF에서 1M 용액, 2.3㎖, 2.3 mmol)와 반응시켜 413-SG-174A를 얻었다. 413-SG-174A(가공되지 않은)는 MCPBA(0.61g, 1.93 mmol) 및 트리에틸아민(1.6㎖, 11.6 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(5/1, 이후 3/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-174B(0.895g, 45% 수율)를 수득하였다
413-SG-177B
Figure 112004040370316-pct00255
453MS-262의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-174B(0.89g, 1.14 mmol)는 2/1-디클로로메탄/물 혼합물(48㎖)에서 DDQ(0.31g, 1.37 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(5/1, 이후 3/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-177B(0.454g, 61% 수율)를 수득하였다.
413-SG-179B
Figure 112004040370316-pct00256
ER-803064(단계 509-HD-116)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-177B(0.45g, 0.691 mmol)는 THF(2.2㎖)에서 TBAF(0.542g, 2.07 mmol)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 디클로로메탄/메탄올:(95/5)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-179B(0.31g, 79% 수율)를 수득하였다.
413-SG-180B
Figure 112004040370316-pct00257
413-SG-179B(0.31g, 0.54 mmol)는 THF(43㎖)에서 트리페닐포스핀(0.175g, 0.658 mmol) 및 DEAD(0.105㎖, 0.658 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/ 에틸 아세테이트:(3/1)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-180B(0.2g, 69% 수율)를 수득하였다.
413-SG-182A
Figure 112004040370316-pct00258
ER-803064(단계 509-HD-119)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-180B(0.18g, 0.334 mmol)는 2/1 에탄올/THF(10㎖) 혼합물에서 수산화나트륨(1M 용액, 1.7㎖, 1.7 mmol)과 반응시켜 413-SG-182A(0.16 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
413-SG-188B
Figure 112004040370316-pct00259
ER-803064(단계 509-HD-125)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-182A(0.14g, 0.32 mmol)는 분자체 4Å(800 ㎎)를 포함하는 디클로로메탄(34㎖)에서 PCC(0.84g, 3.87 mmol)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(70/30)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-188B(0.07g, 52% 수율)를 수득하였다.
413-SG-93B
Figure 112004040370316-pct00260
ER-803064(최종 단계)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-188B(0.067g, 0.157 mmol)는 디클로로메탄(3.1㎖)에서 HF(아세토니트릴에서 6 M 용액, 17.7㎖)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(60/40)의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413SG-193B/B-2329(0.05g, 91% 수율)를 수득하였다.
B2395의 제조:
Figure 112004040370316-pct00261
413-SG-184B
Figure 112004040370316-pct00262
0℃(얼음/물; 외부 온도계)로 냉각된 건조 디클로로메탄에 녹인 413-SG-178B(0.194g, 0.289 mmol)와 트리에틸아민(0.08㎖, 0.578 mmol)의 자성 교반 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.034㎖, 0.434 mmol)를 도입하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 이후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc:1/1)에서 정제하여 413-SG-184B(0.215g, 99% 수율)를 수득하였다.
413-SG-185B
Figure 112004040370316-pct00263
DMF에 녹인 413-SG-184B(0.216g, 0.288 mmol), 소디움 아지드(0.028g, 0.432 mmol), 촉매량 테트라-부틸 암모늄 요오드는 85℃에서 자성 교반하였다. 90분후, 반응 혼합물은 진공하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/EtOAc:5/1)에서 정제하여 413-SG-185B(0.086g, 93% 수율)를 수득하였다.
413-SG-186A
Figure 112004040370316-pct00264
ER-803064(단계 509-HD-116)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-185B(0.19g, 0.27 mmol)는 THF(1㎖)에서 TBAF(0.21g, 0.8 mmol)와 반응시켜 413-SG-186A(0.14 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제 없이 다음 단계에 사용하였다
413-SG-217A
Figure 112004040370316-pct00265
실온에서, THF/물 4/1(1.5㎖)에 녹인 413-SG-186A(0.092g, 0.156 mmol) 자성 교반 용액에 트리메틸포스핀(0.78㎖, 0.778 mmol)을 도입하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 진공하에 농축하였다. 잔류물은 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하여 413-SG-217A를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 건조시키고 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
실온에서, 디클로로메탄(0.2㎖)에 녹인 413-SG-217A(0.156 mmol) 자성 교반 용액에 EDC(0.10 ㎎, 0.504 mmol)를 도입하였다. 실온에서 4시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 진공하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산 /EtOAc:1/1)에 정제하여 413-SG-217B(0.036g, 42% 수율)를 수득하였다.
413-SG-221A
Figure 112004040370316-pct00266
ER-803064(단계 509-HD-119)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-217B(0.036g, 0.065 mmol)는 2/1 에탄올/THF(2㎖) 혼합물에서 수산화나트륨(1M 용액, 0.3㎖, 0.3 mmol)과 반응시켜 413-SG-221A(0.031 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
413-SG-226A
Figure 112004040370316-pct00267
ER-803027(단계 447-JCH-295)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-221A(0.014g, 0.031 mmol)는 디클로로메탄(2.1㎖)에서 Dess-Martin 시약(80 ㎎, 0.188 mmol), 2.6-루티딘(0.036㎖, 0.313 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(디클로로메탄/메탄올:98/2)에서 정제하여 413-SG-226A(0.005g, 36% 수율)를 수득하였다.
413-SG-235B
Figure 112004040370316-pct00268
ER-803064(최종 단계)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 413-SG-226AB(0.01g, 0.022 mmol)는 디클로로메탄(2㎖)에서 HF(아세토니트릴에서 1.5 M 용액, 5㎖)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 n-헥산/에틸 아세테이트:(3/1)에서 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 413-SG-235B(0.004g, 50% 수율)를 수득하였다.
C8-디옥시 유사체, NF0530, NF0531, NF0552, NF0761의 제조
Figure 112004040370316-pct00269
L-디메틸말레이트(50g, 308.4 mmol)는 건조 THF(308㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이후, BH3-Me2S 착화물(1OM, 1.1 eq., 34㎖, 0.34mol)을 방울방울 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 90분동안 교반하고 0℃로 다시 냉각한 이후, NaBH4(0.05 eq., 15.4 mmol, 583 ㎎)를 첨가하고 추가로 60분동안 교반하였다. 반응물은 MeOH로 급랭시키고 감압하에 농축하였다. 가공되지 않은 잔류물은 실리카겔 (AcOEt/MeOH)에서 크로마토그래피로 정제하여 MK-001(26g, 63%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00270
150㎖ 건조 CH2Cl2에 녹인 MK-001(10.0g, 74.6 mmol)과 p-아니스알데하이드 디메틸 아세탈(16.5㎖, 96.9 mmol)의 용액에 0℃에서 DL-10-CSA(35 ㎎, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 점진적으로 데웠다. 1일후, 0.042㎖ Et3N을 첨가하고 증발시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/1 내지 3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 MK-002(12.1g, 64%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00271
MK-002(12.1g, 48.0 mmol)는 건조 CH2Cl2-DME(240㎖-240㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후, 헥산에 녹인 DIBAL-H(1.0 M, 50.4㎖, 50.4 mmol)를 30분동안 방울방울 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 추가로 100분동안 교반하였다. 반응물은 MeOH(6㎖)로 급랭시키고, 이후 AcOEt와 수성 포화된 Na/K 타르타르산염의 교반 용액에 부어넣었다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일 MK-003(11.84 g)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Ph3PCH3 +Br(34.3g, 96.0 mmol)은 건조 THF(320㎖)에 용해시켰다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 헥산에 녹인 n-BuLi(1.6 M, 51.0㎖, 81.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 120분동안 교반한 이후, 50㎖ 건조 THF에 녹인 가공되지 않은 MK-003(11.84 g)을 천천히 첨가하였다. 반응물은 0℃에서 30분, 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물은 AcOEt로 추출하고 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 오일은 Et2O-헥산으로 희석하고, 발생된 침전물은 여과하고, 여과액은 증발시켰다. 잔류 오일은 실리카겔(헥산/AcOEt:20/1 내지 8/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-004(4.25g, 40% 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00272
92㎖ 건조 THF에 녹인 EMK-004(4.05g, 18.4 mmol) 용액에 BH3-Me2S(THF에서 2.0 M, 4.60㎖, 9.2 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물은 0℃에서 90분동안 교반하고, 이후 실온으로 데우고 120분동안 교반하였다. 용액은 0℃로 다시 냉각하고, 이후 활발하게 교반하면서 수성 3N-NaOH(28㎖)와 수성 30%-H202(28㎖)로 처리하였다. 혼합물은 Et2O로 추출하고 Na2SO3의 포화 수용액으로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 오일 은 실리카겔(헥산/AcOEt:1/1 내지 2/3)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-005(2.64g, 60%)를 수득하였다.
491-HAD-46으로부터 TM-03 중간물질인 TBS-에테르의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여 MK-005(2.64g, 11.1 mmol)는 가공되지 않은 MK-006(3.91 g)으로 전환시켰다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00273
MK-006(3.91 g)은 74㎖ 건조 CH2Cl2에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 헥산에 녹인 DIBAL-H(1.0 M, 5 eq., 55.3㎖, 55.3 mmol)는 30분동안 방울방울 첨가하고, 용액은 -78℃에서 추가로 60분동안 교반하고, 이후 50분동안 0℃로 데웠다. 반응물은 MeOH(7㎖)로 급랭시키고 AcOEt와 포화된 수성 Na/K 타르타르산염의 교반 용액에 부어넣었다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 오일은 실리카겔(헥산/AcOEt:3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-007(3.19g, 81% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00274
84㎖ 건조 CH2Cl2에 녹인 (COCl)2(3 eq., 2.24㎖, 25.6 mmol) 용액에 DMSO(6 eq., 3.64㎖, 51.3 mmol)를 -78℃에서 천천히 첨가하였다. -78℃에서 15분후, MK-007(3.03g, 8.55 mmol) 용액을 -78℃에서 상기 반응물에 방울방울 첨가하였다. 상기 온도에서 30분후, Et3N(9 eq., 10.7㎖, 76.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃로 점진적으로 데웠다. 이후, NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt-헥산으로 추출하고 KHS04 수용액과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일 MK-008(3.52 g)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00275
TM-03과 TM-02로부터 TM-04의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-008(3.52 g)은 NY-22(6.06 g)와 결합시키고 프로파라길성 위치에서 부분입체이성질체의 혼합물로써 순수한 MK-009(5.76g, 100% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00276
TM-04로부터 TM-05의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-009(5.75 g)는 알릴성 위치에서 부분입체이성질체의 혼합물로써 가공되지 않은 MK-010(6.11 g)으 로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00277
554- RB-241로부터 554-RB-242의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-010(6.11 g)은 알릴성 위치에서 부분입체이성질체의 혼합물로써 순수한 MK-011(5.93g, 89% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00278
76㎖의 99.5% EtOH에 녹인 MK-011(5.93, 7.59 mmol) 교반 용액에 PPTS(0.15 eq., 286 ㎎, 1.14 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물은 45℃로 데웠다. 1일후, AcOEt로 희석하고 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 오일은 실리카겔(헥산/AcOEt:2/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-012(4.94g, 98%)를 수득하였다.
554-RB-244로부터 554-RB-260의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-012(4.20g, 6.30 mmol)는 Ph3P의 존재하에 DIAD 및 메틸 요오드와 반응시켜 알릴성 위치에서 부분입체이성질체의 혼합물로써 순수한 MK-013(4.74g, 97%)을 수득하였 다.
Figure 112004040370316-pct00279
110㎖ CH3CN에 녹인 디페놀(13.0g, 66.3 mmol), MeOH(6.2㎖, 152 mmol), iPr2EtN(13.9㎖, 79.5 mmol)의 교반 혼합물에 헥산에 녹인 TMSCHN2(2M, 38.1㎖, 76.2 mmol)를 실온에서 80분동안 방울방울 첨가하고, 이후 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 5% 구연산 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:9/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 결정 MK-014(12.4g, 89%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00280
509-HD-207로부터 509-HD-209의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-014(5.2g, 25 mmol)는 순수한 MK-015(6.3g, 100%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00281
509-HD-209로부터 509-HD-211의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-015(6.0g, 23.5 mmol)는 MK-016(5.3g, 55%) 및 분리불가능 디셀레니드(2.9g, 22%)의 혼합물로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00282
화합물 2와 화합물 3으로부터 화합물 4의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-013(1.5g, 1.93 mmol)은 MK-016 및 디셀레니드(2.90 mmol MK-016 포함)의 혼합물과 결합시켜 가공되지 않은 오일 MK-017(4.3 g)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00283
화합물 4로부터 화합물 5의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-017(4.3 g)은 정제된 화합물 MK-018(1.60g, 92% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00284
MK-018(1.59g, 1.76 mmol)은 25㎖ THF에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF)(1M, 7.0㎖, 7.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 38 시간동안 교반하고, 이후 NH4CI 포화된 수용액을 첨가하였다. 혼합물은 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/3 내지 1/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-019(1.10g, 93%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00285
20㎖ EtOH에 녹인 MK-019(1.07g, 1.61 mmol) 교반 용액에 32㎖ 수성 1N-NaOH를 첨가하고, 혼합물은 100℃로 데웠다. 32 시간후, 32㎖ 수성 1N-HCl로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(AcOEt/MeOH:9/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-020(860 ㎎, 100%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00286
TM-11로부터 TM-12의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-020(860 ㎎, 1.61 mmol)은 MK-021과 MK-022의 혼합물(402 ㎎, 49% 2 단계; MK-021: MK-022 = 85 :15)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00287
40㎖ 건조 CH2Cl2에 녹인 Dess-Martin 페리오디난(1.01g, 2.38 mmol) 교반 현탁액에 40㎖ 건조 CH2Cl2에 녹인 MK-021과 MK-022(402 ㎎, 0.794 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 14 시간후, 0℃로 다시 냉각하고 AcOEt로 희석하고 Na2S03의 포화 수용액, NaHC03, 염수로 세척하고 Na 2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 오일은 실리카겔(헥산/AcOEt:3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 NF0552(301 ㎎, 74%) 및 무색 오일 NF0530(35 ㎎, 9%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00288
TM-13으로부터 NF0675의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, NF0552(263 ㎎, 0.515 mmol)는 정제된 화합물 NF0530(199 ㎎, 83%)으로 전환시켰다.
17㎖ CH2Cl2와 1.7㎖ 수성 인산염 완충액(pH 6.86)에 녹인 NF0530(233 ㎎, 0.499 mmol) 교반 혼합물에 DDQ(283 ㎎, 1.25 mmol)를 0℃에서 방울방울 첨가하 고, 혼합물은 실온으로 천천히 데웠다. 3.5 시간후, NaHC03 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 희석하였다. 유기 추출물은 NaHC03 수용액과 염수로 세척하고 Na2SO4 에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 NF0531(143 ㎎, 83%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00289
NF0530으로부터 NF0531의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여 NF0552(30 ㎎, 0.059 mmol)는 실온에서 DDQ(3 eq.)로 처리하였다. 반응물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 실리카겔(헥산/AcOEt:1/3)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 NF0761(1.7 ㎎, 7%)를 수득하였다. NF0761은 HRMS로 분석하였다; FAB+ m/z 407(MH+), Anal. Calcd for C21H2608: MH+, 407.1706 Found 407.1711(MH+).
C11-C12, 사이클로프로필 유사체, NF1226과 NF1227의 제조
Figure 112004040370316-pct00290
531-yw-2-3(491-HAD-46)으로부터 TM-03의 합성에서와 동일한 과정을 이용하 여, MK-023을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00291
40㎖ DMF에 녹인 MK-023(2.5g, 8.61 mmol)과 4-MPMCI(1.63㎖, 12.0 mmol)의 교반 혼합물에 NaH(66%, 344 ㎎, 9.47 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 3 시간동안 교반한 이후, 반응물은 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:15/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 완전 보호된 테트라올(2.83g, 80%)을 수득하였다.
상기 완전 보호된 테트라올(3.11g, 7.58 mmol)은 38㎖ THF에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 테트라부틸암모늄 플루오르화물(TBAF)(1M, 9.9㎖, 9.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 2 시간동안 교반하고, 이후 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물은 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:1/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-024(2.22g, 99%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00292
531-YW-2-3으로부터 531-YW-3의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-024(1.90g, 6.41 mmol)는 정제된 화합물 MK-025(2.36g, 90%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00293
531-YW-4의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 509-HD-213(3.63g, 7.54 mmol)과 결합된 MK-025(2.36g, 5.80 mmol)는 정제된 화합물 MK-026(3.10g, 89% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00294
130㎖ 톨루엔에 녹인 MK-026(2.0g, 3.32 mmol) 교반 용액에 헥산에 녹인 Et2Zn(1M, 16.6㎖, 16.6 mmol) 및 CH2I2(1.34㎖, 16.6 mmol)를 -30℃에서 첨가하였다. -30℃에서 30분동안 교반한 이후, 2 시간동안 실온으로 점진적으로 데우고 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시켰다(주의: 표적 산물의 분해를 피하기 위하여, 전환 속도와 상관없이 짧은 반응 시간, 1 ~ 2 시간이 요구되었다). 혼합물은 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 소량의 MK-026을 포함하는 오일 MK-027(369 ㎎, < 19%)를 수득하고, 소량 의 MK-027을 포함하는 MK-026(519 ㎎, < 26%)은 회수하였다. 회수된 MK-026은 동일한 방식으로 처리하여 소량의 MK-026을 포함하는 MK-027(367 ㎎, < 29%)을 수득하였다. trans 사이클로프로판 MK-027은 불리불가능 입체이성질체(1:1)로 수득되었다.
Figure 112004040370316-pct00295
10% MK-026을 포함하는 MK-027(736 ㎎, ca 1.19 mmol)은 24㎖ THF와 4㎖ 물에 용해시켰다. tBuOH에서 Os04(3 w/v%, 0.05 eq., 0.51㎖, 0.06 mmol), N-메틸모르폴린(0.2 eq., 0.026㎖, 0.24 mmol), NaCl03(0.4 eq., 51 ㎎, 0.48 mmol)을 실온에서 상기 교반 용액에 첨가하였다. 2일후, 상기 혼합물에 셀리트, AcOEt, Na2SO3 수용액을 첨가하였다. 현탁액은 여과하고, 여과액은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일 MK-027(768 ㎎)을 수득하는데, MK-026을 포함하지 않았다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00296
NF0530으로부터 NF0531의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 오일 MK-027(768 ㎎)은 정제된 화합물 MK-028(523 ㎎, 88% 2 단계)로 전환시켰 다.
Figure 112004040370316-pct00297
MK-007로부터 MK-009의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-028(204 ㎎, 0.411 mmol)은 정제된 화합물 MK-029(231 ㎎, 69% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00298
MK-029(231 ㎎, 0.283 mmol)는 7㎖ 99.5% EtOH and 7㎖ 헥산(주의: 헥산에서 반응없음)에 용해시켰다. 이후, 퀴놀린(0.3 eq., 0.01㎖, 0.085 mmol) 및 탄소에서 5%Pd-BaS04(0.05 eq., 30 ㎎, 0.014 mmol)를 첨가하였다. H2 풍선을 설치하고, 혼합물은 H2로 정화하였다. H2(1 atm)하에 실온에서 3.5 시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 증발시켜 가공되지 않은 오일 cis-올레핀(240 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00299
554- RB-241로부터 554-RB-242의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 cis-올레핀(240 ㎎)은 정제된 화합물 MK-030(216 ㎎, 83% 2 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00300
MK-018로부터 MK-019의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-030(215 ㎎, 0.233 mmol)은 정제된 화합물로써 카르복실산 MK-031(125 ㎎, 92%)로 직접 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00301
TM-11로부터 TM-12의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-031(123 ㎎, 0.210 mmol)은 가공되지 않은 락톤화된 산물로 전환시켰다. 이는 실리카겔(헥산/AcOEt:4/1, 3/1, 1/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-032(27 ㎎, 22%) 및 오일 des-MOM 형태 MK-033(20 ㎎, 18%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00302
0.85㎖ EtOH and 0.85㎖ THF에 녹인 MK-032(24 ㎎, 0.0424 mmol) 교반 용액에 1N NaOH(2.1 eq., 0.089㎖, 0.0889 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일동안 교반한 이후, 혼합물은 AcOEt로 희석하고 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물 MK-034(24 ㎎)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00303
가공되지 않은 MK-034(24 ㎎, 0.0424mmol을 보유한 것으로 추정)는 9㎖ CH2Cl2에 용해시켰다. 상기 용액에 분자체 4Å(45 ㎎)와 PDC(3 eq., 48 ㎎, 0.127 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4일동안 교반하고, 이후 Et2O로 희석하고 셀리트 패드에 통과시켰다. 여과액은 증발시켜 가공되지 않은 산물을 얻었다. 이는 실리카겔(헥산/AcOEt: 3/1 내지 2/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-035(trans 사이클로프로판에 낮은 극성 단일 이성질체, 3.6 ㎎, 18% 2 단계), 무색 오일 MK-036(trans 사이클로프로판에서 극성 단일 이성질체, 5.8 ㎎, 30% 2 단계), 연한 황색 오일 MK-037(이성질화된 trans 올레핀, 5.4 ㎎, 28% 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00304
50% 플루오르화수소산(24N, 0.2㎖)은 0.8mℓCH3CN에 녹인 낮은 극성 이성질 체 MK-035(3.6 ㎎, 0.00782 mmol)에 첨가하고 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 실온에서 추가로 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 NaHC03 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 이는 실리카겔헥산/AcOEt:1/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 단일 이성질체로써 무색 결정 NF1226(2.3 ㎎, 59%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00305
MK-032로부터 MK-034의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-033(20 ㎎, 0. 0383 mmol)은 디올 중간물질(13 ㎎, 81%)로 전환시켰다.
MK-022로부터 NF530의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 디올 중간물질(15 ㎎, 0.0358 mmol)은 MK-038(4.7 ㎎, 32%)로 전환시켰다.
TM-13으로부터 NF0675의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-038(4.8 ㎎, 0. 0115 mmol)은 무색 결정 NF1227(3.6 ㎎, 83%, 단일 이성질체)로 전환시켰다.
MK-035로부터 NF1226의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 극성 이성질체 MK-036(5.8 ㎎, 0.0126 mmol)은 무색 결정 NF1227(2.6 ㎎, 55%, 단일 이성질체)로 전환시켰다.
NF1227은 trans 사이클로프로판에 관한 입체화학적 성질에서 NF1226과 구별된다.
C11-C12 아마이드 유사체, NF1535, NF1537, NF2306의 제조
NF1535와 NF1537의 전형적인 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00306
NY-06으로부터 NY-07의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK- 014(12.40g, 59.0 mmol)는 MK-039(13.68g, 92%)로 전환시키고 정제하였다.
Figure 112004040370316-pct00307
MK-039(13.68g, 54.2 mmol)는 360㎖ CCl4에 용해시키고, 용액은 환류로 가열하였다. 상기 교반 용액에 NBS(11.1g, 62.4 mmol, 1.15 eq.)와 (PhCO)202(722 ㎎, 2.98 mmol, 0.055 eq.)의 혼합물을 조금씩(1.5 시간동안) 첨가하고 추가로 30분동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고, 불용성 물질은 여과하고, 여과액은 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:4/1 내지 3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 소량의 출발 물질과 디브롬화물을 포함하는 무색 오일 MK-040(14.51g, < 81%)을 수득하였다. 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00308
220㎖ DMSO에 녹인 MK-040(14.51g, 43.82mmol을 보유한 것으로 추정) 용액에 55㎖ DMSO에 녹인 AgBF4(11.09g, 57.0 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 2 시간후, Et3N(18.3㎖, 131.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 AcOEt로 희석하고, 이후 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2S04 에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:3/1 내지 1/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-041(5. 49g, 38% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00309
140㎖의 99.5% EtOH에 녹인 MK-041(5.49g, 20.63 mmol)의 교반 혼합물에 이미다졸(421 ㎎, 6.19 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 6일동안 교반한 이후, 혼합물은 증발시키고 AcOEt로 희석하고 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 무색 결정 MK-042(4.42g, < 96%)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
70㎖ DMF에 녹인 가공되지 않은 MK-042(2.41g, 10.75mmol을 보유한 것으로 추정)와 K2CO3(3.94g, 28.5 mmol)의 교반 용액에 MOMCl(1.77㎖, 23.3 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 14 시간후, 반응 혼합물은 NaHC03 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일 MK-043(2.93g, quant.)을 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-043(2.93g, 10.75mmol을 보유한 것으로 추정) 80㎖ t-BuOH와 20㎖ 물에 용해시켰다. 이후, 2-메틸-2-부텐(5.69㎖, 53.7 mmol, 5 eq.)과 NaH2PO4-2H20(1.68g, 10.75 mmol)를 첨가하였다. 상기 교반 현탁액에 NaCl0 2(1.94g, 21.5 mmol, 2 eq.)를 조금씩 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1시간후, 혼합물은 AcOEt과 물로 희석하고, 후속으로 수성 KHS04 용액으로 대략 pH 4로 산성화시켰다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일 MK-044(3.20g, quant.)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-044(3.20g, 10.75mmol을 보유한 것으로 추정)는 72㎖ 건조 THF와 4.45㎖ BnOH(43.00 mmol, 4 eq.)에 용해시켰다. 이후, Et3N(1.80㎖, 12.90 mmol, 1.2 eq.)과 DPPA(2.54㎖, 11.82 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물은 65℃로 가열하고 15 시간동안 교반하며 실온으로 냉각하였다. 혼합물은 AcOEt와 NH4Cl 의 포화된 수용액으로 희석하였다. 유기 추출물은 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-045(3.50g, 80% 4 단계)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00310
80㎖ EtOH에 녹인 MK-045(2.73g, 7.02 mmol) 교반 용액에 수성 0.5N-NaOH(1.15 eq., 16.2㎖, 8.07 mmol)를 첨가하였다. 2일동안 실온에서 교반한 이후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 수성 0.2N HCl(1.15 eq., 40.3㎖, 8.07 mmol)로 급랭시키고 물(40㎖)로 희석하여 침전물을 발생시켰다. 침전물은 여과하고 헥산-AcOEt(15㎖-2㎖)로 세척하고 감압하에 건조시켜 무색 결정 MK-046(1. 58g, 62%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00311
Ph3P(2.98g, 11.37 mmol, 2.6 eq.)는 30㎖ 건조 THF에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 톨루엔에 녹인 40% DEAD(4.76㎖, 10.49 mmol, 2.4 eq.)를 첨가하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 상기 교반 용액에 25㎖ THF에 녹인 MK-046(1.58g, 4.37 mmol)과 2-(트리메틸실릴)에탄올(0.94㎖, 6.56㎖, 1.5 eq.)의 혼합물을 0℃에서 방 울방울 첨가하였다. 30분후, 반응 혼합물은 1시간동안 실온으로 점진적으로 데웠다. 생성 혼합물은 증발시키고 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-047(2.01g, 99%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00312
MK-047(2.01g, 4.35 mmol)은 60㎖ AcOEt에 용해시켰다. 이후, 10% Pd/C(50% wet, 200 ㎎)을 첨가하였다. H2 풍선을 설치하고, 혼합물은 H2(1 atm)로 정화하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 통상적인 방식으로 작업하고 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-048(1.20g, 84%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00313
(S)-1,3-부탄디올로부터 343-YW-203의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, (R)-1,3-부탄디올(9.80g, 108.7 mmol)을 정제된 화합물 MK-049(21.54g, 94% 2 단계)로 전환시켰다.
343-YW-203으로부터 343-YW-276의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-049(15.57g, 74.05 mmol)는 정제된 화합물 MK-050(19.51g, 72% 2 단계)으로 전환시켰다.
35㎖ 건조 THF에 녹인 MK-050(5.15g, 14.16 mmol) 교반 용액에 헥산에 녹인 n-BuLi(1.6M, 19.5㎖, 31.14 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 1시간후, 반응 혼합물은 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 희석하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 이는 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-051(2.69g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00314
TM-03으로부터 NY-01의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-051(2.68g, 13.1 mmol)과 결합된 TM-03(2.79g, 10.0mmol을 보유한 것으로 추정)은 가공되지 않은 알코올로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/1 내지 3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-052(낮은 극성 단일 이성질체, 986 ㎎, 20%) 및 오일 MK-053(극성 단일 이성질체, 1.48g, 30%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00315
TM-04로부터 TM-05의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-052(낮은 극성 단일 이성질체, 968 ㎎, 1.96 mmol)는 무색 오일 MK-054로 전환시키고 정제하였다( 단일 이성질체, 870 ㎎, 90%).
Figure 112004040370316-pct00316
MK-023으로부터 MK-024의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 3-MPMCl(0.61㎖, 4.21 mmol)으로 처리된 MK-054(834 ㎎, 1.69 mmol)는 무색 오일 MK-055로 전환시키고 정제하였다(984 ㎎, 95%).
Figure 112004040370316-pct00317
16㎖ THF에 녹인 MK-055(998 ㎎, 1.62 mmol) 교반 용액에 THF에 녹인 TBAF(1M, 2.43㎖, 2.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3 시간후, 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하고 실리카겔(헥산/AcOEt:3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-056(696 ㎎, 86%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00318
MK-007로부터 MK-008의 합성 에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-056(695 ㎎, 1.39 mmol)은 가공되지 않은 알데하이드 MK-057(728 ㎎)로 전환시켰다. 가공되지 않은 알데하이드는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00319
MK-043으로부터 MK-044의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-057(728 ㎎, 1.39mmol을 보유한 것으로 추정)은 무색 오일 MK-058로 전환시키고 정제하였다(643 ㎎, 90% 2 단계).
Figure 112004040370316-pct00320
5㎖ 건조 CH2Cl2에 녹인 MK-058(200 ㎎, 0.389 mmol)과 2,6-(tBU)2 -4-Me-피리딘(798 ㎎, 10 eq., 3.89 mmol) 용액에 CH2Cl2에 녹인 (COCl)2(2M, 0.97㎖, 5 eq., 1.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 용액은 실온으로 데웠다. 45동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 질소 대기하에 진공에서 농축하여 산 클로라이드 MK-059를 포함하는 가공되지 않은 산물을 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00321
MK-059(0.389mmol MK-058로부터 유래된 0.389mmol을 보유한 것으로 추정, 1.03 eq.)를 포함하는 가공되지 않은 산물은 0℃에서 4㎖ 건조 CH2Cl2에 용해시켰다. 4㎖ 톨루엔에 녹인 MK-048(124 ㎎, 0.377 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물 실온으로 데웠다. 15분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 NaHCO3 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 이는 실리카겔헥산/AcOEt:3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 갈색 오일 MK-060(297 ㎎, 96%)을 수득하였다
Figure 112004040370316-pct00322
4㎖ CH2Cl2와 0.2㎖ 수성 인산염 완충액(pH 6.86)에 녹인 MK-060(194 ㎎, 0.235 mmol) 교반 용액에 DDQ(59 ㎎, 1.1 eq., 0.259 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1.5 시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 NaHC03 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-061(138 ㎎, 83%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00323
MK-030으로부터 MK-031의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-061(165 ㎎, 0.234 mmol)은 가공되지 않은 MK-062(159 ㎎, > 100%)로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-062는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00324
Ph3P(221 ㎎, 0.844 mmol, 3.6 eq.)는 39㎖ 건조 THF에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 톨루엔에 녹인 40% DEAD(0.32㎖, 0.703 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하고 0℃에서 20분동안 교반하였다. 상기 교반 용액에 39㎖ THF에 녹인 가공되지 않은 MK-062(159 ㎎, 0.234mmol을 보유한 것으로 추정) 용액을 0℃에서 15분동안 방울방울 첨가하였다. 0℃에서 10분후, 반응 혼합물은 증발시키고 실리카겔(헥산/AcOEt:2/1 내지 3/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-063(115 ㎎, 84% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00325
5㎖ CH2C12와 0.5㎖ 수성 인산염 완충액(pH 6.86)에 녹인 MK-063(115 ㎎, 0.196 mmol) 교반 혼합물에 DDQ(103 ㎎, 2.3 eq., 0.452 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 실온에서 24 시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하여 가공되지 않은 오일 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:2/1 내지 1/3)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-064(두 번째 용출, 14 ㎎, 15%), 무색 오일 MK-065(세 번째 용출, 21 ㎎, 23%), 무색 오일 MK-066(첫 번째 용출, 14 ㎎, 15%).을 수득하였다.
MK-021로부터 NF0552의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 낮은 온도에서 처리된 MK-065(21 ㎎, 0.0451 mmol)는 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-066(15 ㎎, 72%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00326
MK-035로부터 NF1226의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-066(29 ㎎, 0.0626 mmol)은 가공되지 않은 연한 황색 결정으로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt = 1/3 내지 AcOEt 단독)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 NF1535(17.6 ㎎, 74%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00327
MK-035로부터 NF1226의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-064(14 ㎎, 0.0302 mmol)는 가공되지 않은 연한 황색 결정으로 전환시켰다. 가공되지 않은 산 물은 실리카겔(CH2Cl2/AcOEt = 4/1, 2/1, 1/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 NF1537(8.2 ㎎, 72%)을 수득하였다.
NF2306의 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00328
66㎖ CH2Cl2와 132㎖ 사이클로헥산에 녹인 메틸(R)-(-)-3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트(7.00g, 59.26 mmol) 교반 용액에 CCl3C(=NH)OBn(13.2㎖, 71.1 mmol)과 CF3SO3H(cat. 0.2㎖)를 실온에서 첨가하였다. 3 시간후, 반응 혼합물은 헥산으로 희석하여 침전물을 생성시켰다. 침전물을 여과한 이후, 여과액은 포화된 수성 NaHC03과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt = 20/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-067(9.60g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00329
LiAIH4(2.62g, 69.1 mmol)는250㎖ 건조 THF에 부유시켰다. 상기 현탁액에 57㎖ 건조 THF에 녹인 MK-067(9.59g, 46.0 mmol) 용액을 0℃에서 방울방울 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 MeOH(13㎖), 물(2.5㎖), 10% NaOH(2.5㎖), 물(7.5㎖)로 급랭시켰다. 혼합물은 MgS04에서 건조시키고 여과하고 증발시켜 가공되지 않은 산물을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔헥산/AcOEt = 2/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-068(7.89g, 95%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00330
MK-007로부터 MK-008의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-068(7.89g, 43.76 mmol)은 가공되지 않은 MK-069(8.66g, > 100%)로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-069는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
100㎖ 건조 Et2O에 녹인 CuI(10.83g, 56.9 mmol, 1.3 eq.) 교반 현탁액에 Et2O에 녹인 MeLi(1.14 M, 98.6㎖, 112.5 mmol, 2.57 eq.)를 O℃에서 15분동안 첨가하였다. O℃에서 30분동안 교반한 이후, 혼합물은 -78℃로 냉각하였다. 75㎖ 건조 Et2O에 녹인 가공되지 않은 MK-069(8.66g, 43.76mmol을 보유한 것으로 추정)는 -78℃에서 40부동안 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 추가로 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 1.5 시간동안 -20℃로 데우고, 이후 28% 수성 NH3 용액으로 급냉시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일 MK-070(6.89g, 81% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00331
Ph3P(9.24g, 35.24 mmol, 1.4 eq.)는 70㎖ 건조 THF에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 톨루엔에 녹인 40% DEAD(14.84㎖, 32.72 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고 0℃에서 20분동안 교반하였다. 상기 교반 용액에 30㎖ 건조 THF에 녹인 MK-070(4.89g, 25.17 mmol)과 PhC02H(4.00g, 32.7 mmol, 1.3 eq.)의 용액을 0℃에서 방울방울 첨가하였다. 0℃에서 30분후, 혼합물은 하룻밤동안 실온으로 데웠다. 생성된 반응 혼합물은 증발시키고 헥산-AcOEt로 희석하였다. 발생된 침전물의 여과이후, 여과액은 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:15/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일 MK-071(6.84g, 91%)을 수득하였다.
38㎖ EtOH에 녹인 MK-071(6.84g, 22.91 mmol) 교반 용액에 수성 3N-NaOH(15.3㎖, 45.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 80℃에서 1 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 증발시키고 Et2O로 추출하고 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/1 내지 5/3)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK- 072(4.17g, 94%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00332
30㎖ DMF에 녹인 66% NaH(916 ㎎, 25.20 mmol) 현탁액에 10㎖ DMF에 녹인 MK-072(2.72g, 14.00 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 이후, 4-MPMCl(3.80㎖, 28.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 2일후, 반응물은 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:12/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK-073(3.88g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00333
염기성 물(9.5 g)에 녹인 Raney-Ni(W2) 50 wt% 현탁액은 플라스크에 첨가하고, 현탁액은 물과 EtOH로 세척하였다. 상기 현탁액에 150㎖ EtOH에 녹인 MK-073(3.88g, 12.34 mmol) 용액을 첨가하였다. H2 풍선을 설치하고, 혼합물은 H2로 정화하였다. H2(1 atm)하에 실온에서 5일동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 증발시켜 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔헥산/AcOEt:3/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 MK- 074(2.61g, 94%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00334
MK-007로부터 MK-008의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-074(2.61g, 11.63 mmol)는 가공되지 않은 오일 MK-075(2.70g, quant.)로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-075는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
343-YW-203으로부터 343-YW-276의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-075(2.70g, 11.63mmol을 보유한 것으로 추정)는 MK-076(3.92g, 89% 2 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00335
MK-076(2.03g, 5.37 mmol, 1.36 eq.)은 27㎖ 건조 THF에 용해시키고 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 헥산에 녹인 n-BuLi(1.6M, 6.71㎖, 10.73 mmol, 2.71 eq.)를 첨가하고 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 7㎖ 건조 THF에 녹인 가공되지 않은 TM-03(1.11g, 3.96mmol을 보유한 것으로 추정)은 혼합물에 방울방울 첨가하고 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 2.5시간동안 10℃로 데웠다. 혼합물은 NH4Cl 포화 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03의 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:7/1 내지 4/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 오일 MK-077(낮은 극성 단일 이성질체, 541 ㎎, 27%) 및 오일 MK-078(극성 단일 이성질체, 1.21g, 60%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00336
TM-04로부터 TM-05의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-077(낮은 극성 단일 이성질체, 3.85g, 7.61 mmol)은 무색 오일 MK-079(단일 이성질체, 3.38g, 87%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00337
MK-023으로부터 MK-024의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 3-MPMCl(2.89㎖, 19.9 mmol)로 처리된 MK-079(3.38g, 6.63 mmol)는 무색 오일 MK-080(3.86g, 92%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00338
MK-055로부터 MK-056의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-080(3.85g, 6.12 mmol)은 무색 오일 MK-081(3.00g,95%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00339
MK-056으로부터 MK-058의 합성 에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-081(1.82g, 3.54 mmol)은 무색 오일 MK-083(1.80g, 96% 2 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00340
MK-058로부터 MK-059의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-083(1.80g, 3.40 mmol)은 가공되지 않은 오일 MK-084로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-084는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MK-059로부터 MK-060의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-048(853 ㎎, 2.60 mmol)과 결합된 가공되지 않은 MK-084는 연한 갈색 오일 MK-085(2.14g, 98% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00341
MK-060으로부터 MK-061의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-085(2.14g, 2.55 mmol)는 연한 황색 오일 MK-086(1.74g, 95%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00342
MK-030으로부터 MK-031의 합성 에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-086(1.74g, 2.42 mmol)은 가공되지 않은 오일 MK-087(1.57g, quant.)로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-087은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00343
MK-062로부터 MK-063의 합성 에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-087(1.57g, 2.42mmol를 보유한 것으로 추정)은 연한 황색 오일 MK-088(1.68g, DEAD로부터 유래된 ca 0.38g 불리불가능 불순물 포함, ca 90% 2단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00344
MK-063으로부터 MK-065의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-088(1.68g, DEAD로부터 유래된 ca 0.38g 불리불가능 불순물 포함, 2.17mmol을 보유 한 것으로 추정)은 무색 고체 MK-089(525 ㎎, 50%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00345
MK-021로부터 NF0552의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-089(458 ㎎, 0.955 mmol)는 낮은 온도에서 Dess-Martin 시약으로 처리하여 연한 황색 고체 MK-090(250 ㎎, 55%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00346
MK-090(250 ㎎, 0.524 mmol)은 3.5㎖ CH2Cl2에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 50% 플루오르화수소산(24N, 3.5㎖)과 14㎖ CH3CN의 혼합물은 상기 용액에 첨가하고 0℃에서 1시간동안 교반하고, 이후 혼합물은 1.5시간동안 15℃로 천천히 데웠다. 그 다음, 반응 혼합물은 NaHC03 포화된 수용액과 AcOEt의 교반된 이상성 용액에 부어넣었다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(CH2C2/MeOH:13/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 NF2306(174 ㎎, 42%)을 수득하였다.
C13-산소와 플루오르 유사체, NF2432, NF2544, NF2547, NF2553, NF2556의 제조
NF2432의 합성 과정
1) 거대고리 부분의 제조
Figure 112004040370316-pct00347
메틸(S)-3하이드록시부티레이트로부터 중간물질 554-RB-228의 합성(47%, 5단계)에서와 유사한 과정을 이용하여 제조된 디브롬화물 YE-43의 THF 용액(18. 6g, 37 mmol)에 n-부틸리튬(헥산 용액에서 1.6M, 47㎖, 75 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물은 30분동안 실온으로 데우고, 이후 추가로 30분동안 -78℃에서 교반하였다. 알데하이드 NY-20의 THF 용액(6.17g, 24 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 0℃로 데우고 0℃에서 30분동안 교반하고, 이후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 12% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 3.55 g(5.9 mmol, 25%)의 낮은 극성 이성질체 YE-O1 및 5. 5 g(0.093 mol, 39%) 높은 극성 이성질체 YE-02를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00348
n-헥산(170㎖)에 녹인 YE-02(1O.1g, 17.0 mmol) 용액에 퀴놀린(0.25 eq., 4.25 mmol, 0.50㎖)과 5wt.% BaS04에서 Pd(0.05 eq., 0.85 mmol, 1.81 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 H2로 정화하고 H2 대기하에 11 시간동안 교반하였다. 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하였다. 가공되지 않은 산물(11.5 g)은 16%EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 8.19 g(13.7 mmol, 81% 2 단계)의 원하는 알릴성 알코올을 수득하였다.
상기 알코올 YE-03(8.04g, 13.5 mmol)은 CH2Cl2(200㎖)에 용해시키고 2,6-루티딘(7.8㎖, 67.0 mmol)을 첨가하며, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, TBSOTf(7.7㎖, 33.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 2 시간후, 0℃로 냉각하고 MeOH와 NaHC03 포화 용액으로 급랭시켰다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기층은 NaHC03 포화 용액, 5% 구연산 aq., NaHC03 포화 용액, 염수로 세척하였다. 유기층은 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 2-4% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 9.60 g(13.5 mmol, quant.) YE-04를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00349
0℃에서, YE-04(9.60g, 13.5 mmol)의 교반된 에테르 용액(200㎖)에 리튬 테트라하이드로보레이트(0.60g, 27. 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 2일동안 교반하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 리튬 테트라하이드로보레이트 (0.30g, 13. 8 mmol)를 다시 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 NH4Cl(2㎖) 포화 용액을 천천히 첨가하였다. 20분동안 교반한 이후, NH4Cl(100㎖) 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NH4Cl의 포화 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 12-15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 8.51 g(13.5 mmol, quant.) 알코올 YE-05를 수득하였다.
톨루엔(45㎖)에 녹인 YE-05(1.90g, 3.03 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀(1.6g, 6. 1 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(톨루엔에서 40%, 2.1㎖, 4.6 mmol)와 요오드메탄(0. 29ml, 4. 7 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물은 40분동안 교반하고, 이후 디에틸 아조디카르복실레이트(톨루엔에서, O.5㎖, 1.1 mmol)와 요오드메탄(0. 06ml, 1. 2 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물은 20분동안 교반하고, 용매는 진고에서 증발시켰다. 농축액은 1-1.5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 2.05 g(2.78 mmol, 92%) 요오드 YE-06을 수득하였다.
2) 방향족 부분의 제조
Figure 112004040370316-pct00350
3-브로모-4-하이드록시-5-메톡시벤즈알데하이드(24.8g, 0.107mol)는 DMF(400 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3(20g, 0.14mol)과 요오드메탄(8.8㎖, 0.14mol)을 첨가하였다. 혼합물은 4 시간동안 교반하고, 이후 얼음/물 용액조에서에서 0℃로 냉각하고 에테르(300㎖)로 희석하였다. 그 다음, 얼음-물(600㎖)을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 에테르로 추출하고, 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 22.1g(90 mmol, 84%.) YE-07을 수득하였다.
YE-07(13.3g, 54.2 mmol)은 질소하에 클로로포름(350㎖)에 용해시켰다. m-CPBA( > 70%, 31g, 126 mmol)을 첨가하고, 용액은 1시간동안 부드럽게 환류시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 NaHC03 포화된 교반 용액에 부어넣었다. 15분동안 교반한 이후, 유기층은 분리하고 포화된 Na2SO3과 포화된 NaHC03으로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축액은 MeOH(150㎖)에 용해시키고 6N HCl(150㎖)을 첨가하였다. 혼합물은 15분동안 교반하고 부분적으로 농축하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 10.8g 가공되지 않은 페놀을 수득하였다.
가공되지 않은 페놀은 YE-07의 제조에서와 동일한 과정을 이용하여 메틸화시켜 9.8g(39.7 mmol, 73%) YE-08을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00351
-78℃에서, 브로모벤젠 YE-08(14.6g, 59.1 mmol)의 교반된 에테르 용액에 n- 부틸리튬(헥산 용액에서 1.6M, 50㎖, 1.3 eq., 80 mmol,)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 에테르(20㎖)에 요오드메탄(1O㎖, 161 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데우고 1.5 시간동안 교반하며, 이후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 에테르로 추출하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축액은 6-9% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 9.6 g(52.6 mmol, 89%) 2,3,5-트리메톡시톨루엔을 수득하였다.
상기 톨루엔 9.6g(52.6 mmol, 89%) DME(130㎖)에 용해시키고, 구리(II) 브롬화물(25g, 112 mmol)을 6 시간동안 조금씩 첨가하였다. 추가로 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 여과하고, 여과액은 농축하였다. 농축액은 5-12% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 12.7 g(48.6 mmol, 92%) YE-09를 수득하였다.
-78℃에서, YE-09(45.6 mmol, 11.9 g)의 교반된 에테르 용액에 n-부틸리튬(헥산 용액에서 1.6M, 37㎖, 59 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 미세하게 분쇄된 드라이아이스를 천천히 첨가하고, 혼합물은 -10℃로 데웠다. 2 시간후, 반응물은 물(200㎖)로 급랭시켰다. 혼합물은 에테르로 세척하고, 이후 1N HCl로 산성화시켰다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 9.7 g(42.8 mmol, 94%) YE-10을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00352
건조 CH2Cl2(40㎖)에 녹인 YE-10(1.4g, 6.3 mmol) 교반 용액에 BBr3(1M 용액, 28㎖, 28 mmol)을 질소 대기하에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 8 시간후, 혼합물은 0℃로 냉각하고 물에 부어넣었다. 유기층은 분리하고 5% 글리세롤 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 0.9 g 가공되지 않은 산물을 수득하였다.
건조 아세토니트릴(20㎖)에 녹인 가공되지 않은 산물(0.9g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 MeOH(0. 78㎖), 이후 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7㎖, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 TMSCHN2(헥산에서 2.0M, 4.8㎖, 9.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 30℃에서 교반하였다. 1시간후, 혼합물은 0℃로 냉각하고, 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NH4Cl의 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 6% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 0.37 g(1.74 mmol, 28% 2단계) YE-11을 수득하였다.
건조 THF(10㎖)에 녹인 NaH(0.16g, 4. 4 mmol) 교반된 현탁액에 건조 THF(8㎖)에 녹인 YE-11(0.37g, 1.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반 한 이후, TBDPSCI(O.5㎖, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 15분동안 교반하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축액은 6% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 0.63 g(1.39 mmol, 80%) 실릴 에테르를 수득하였다.
DMF(SO㎖)에 녹인 실릴 에테르(3.7g, 8.3 mmol) 교반 용액에 Cs2CO3(3.0g, 9.2 mmol)과 요오드메탄(1.3㎖, 20. 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하고 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, 혼합물은 얼음-냉각된 NH4Cl(1OO㎖) 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축액은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 2.83 g(6.09 mmol, 73%) YE-12를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00353
NF2561의 중간물질 10에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-12(0.30g, 0.64 mmol)는 YE-13(0.29g, 0. 51 mmol, 80% 2 단계)으로 전환시켰다.
YE-13(0.29g, O. 51 mmol) THF(lO㎖)에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 1.OM TBAF(1.5㎖, 1.5 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 하룻밤동안 교반하 고, NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10% EtOAc/헥산 내지 EtOAc를 용리액으로 하는 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 0.17g(0.51 mmol, quant.) 페놀을 수득하였다.
건조 THF(lO㎖)에 녹인 수산화나트륨(0.28g, 7. 7 mmol) 교반 현탁액에 건조 THF(20㎖)에 녹인 페놀(2.0g, 5.9 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 15분동안 교반한 이후, 클로로메틸 메틸 에테르(0.57㎖, 7. 5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 3시간후, 혼합물은 NH4Cl 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g(3.7 mmol, 62%) YE-14를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00354
NF2561의 중간물질 14에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-14(1.4g, 3.7 mmol)는 YE-15(1.6g, 3.4 mmol, 93% 2단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00355
NF2561의 중간물질 18에서와 유사한 과정을 이용하여, 요오드(502 ㎎, 0.68 mmol)는 YE-16(315 ㎎, 0.33 mmol, 48% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00356
YE-16(310 ㎎, 0.32 mmol) THF(12㎖)에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 1.OM 테트라부틸암모늄 플루오르화물(1.6㎖, 1.6 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2일동안 교반하고, 10% KHS04 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 톨루엔을 이용한 공비 증류(azeotropic distillation)로 건조시켜 실릴 불순물을 포함하는 270 ㎎ YE-17를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00357
THF(20㎖)에 녹인 가공되지 않은 YE-17(270 ㎎) 교반 용액에 트리에틸아민(0.090㎖, 0.64 mmol)과 2,4,6-트리클로로염화벤조일(0.085㎖, 0.54 mmol)을 실온 에서 첨가하였다. 16시간후, 반응 혼합물은 톨루엔(300㎖)으로 희석하고 톨루엔(320㎖)에 녹인 4-(디메틸아미노)피리딘(980 ㎎, 8.0 mmol) 용액에 환류하에 6시간동안 방울방울 첨가하였다. 생성 혼합물은 환류하에 0.5 시간동안 교반하고, 잔류물은 EtOAc에 용해시키고 10 %KHS04 aq sol., 물, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 6-30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 114 ㎎(0.23 mmol, 72% 3단계) YE-18을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00358
509-HD-125에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-18(20 ㎎, 0.041 mmol)은 YE-19(22㎎, quant.)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00359
THF(1.4㎖)와 H20(0.7㎖)에 녹인 YE-19(22 ㎎, 0.041 mmol) 교반 용액에 트리플루오르아세트산(1.4㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데웠다. 1.5시간후, 혼합물은 NaHC03 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 13.3 ㎎(0.033 mmol, 81%) NF2432를 수득하였다.
NF2544의 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00360
건조 THF(100㎖)에 녹인 NaH(2.3g,63 mmol) 교반 현탁액에 건조 THF(20㎖)에 녹인 2-브로모-4-플루오르페놀(1Og, 52 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 이후, 클로로메틸 메틸 에테르(4.8㎖, 63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 실온으로 데우고 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물 0℃로 냉각하고 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축액은 10% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 10.7 g(45.5 mmol, 87%) YE-20을 수득하였다.
건조 에테르(150㎖)에 녹인 YE-20(10.7g, 46 mmol) 교반 현탁액에 헥산에 녹인 1.6M n-BuLi(34㎖, 54.4 mmol)를 질소 대기하에 -78℃에서 교반하였다. 1시간후, 건조 DMF(15㎖)를 첨가하고, 혼합물 실온으로 데웠다. 이후, NH4Cl 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NH4Cl의 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 7.8 g(42 mmol, 93%) YE-21을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00361
톨루엔(200㎖)에 녹인 YE-21(6.8g, 37 mmol) 교반 용액에 에틸렌 글리콜(12g, 193 mmol)과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.3g)를 실온에서 첨가하고, Dean-Stark 장치를 이용하여 환류시켰다. 4시간후, 혼합물은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, TEA(15㎖, 0.10mol)를 첨가하고, 혼합물은 10분동안 교반하고 NaHC03 포화 용액에 부어넣었다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물로써 6.7g 페놀을 수득하였다.
건조 THF(120㎖)에 녹인 NaH(1. 5g, 41 mmol) 교반 현탁액에 건조 THF(20㎖)에 녹인 상기 페놀(6.7g, 36 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 10분동안 교반한 이후, TBSCI(6.3g, 42 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 농축액은 2% EtOAc/헥산(0.2% 트리에틸아민을 포함)의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제 하여 8.75 g(29.3 mmol, 79% 2단계) YE-22를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00362
THF(350㎖)에 녹인 YE-22(20g, 67 mmol) 교반 현탁액에 헥산에 녹인 1.6M n-BuLi(50㎖, 80 mmol)를 질소 대기하에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간후, TMEDA(15㎖,99 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 추가로 10분동안 교반하였다. 상기 혼합물에 건조 DMF(5.0㎖,65 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 -20℃로 데우고 40분동안 교반하였다. 이후, AcOH(14㎖)로 급랭시키고 물에 부어넣고. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03의 포화 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 2-5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 15.8 g(48.4 mmol, 72%) YE-23을 수득하였다.
0℃에서, YE-23(15.8g, 48.4 mmol)의 교반된 MeOH 용액(350㎖)에 NaBH4(2. 0g, 53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 30분동안 교반하였다. 이후, 혼합물은 AcOH(1O㎖)로 급랭시키고 NaHC03 포화 용액에 부어넣었다. 혼합물은 에테르로 추출하고, 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 16.4 g(48.4 mmol, quant.) 알코올을 수득하였다.
0℃에서, 상기 알코올(16.4g, 48.4 mmol)의 교반된 아세톤 용액(300㎖)에 1N HCl(8mL, 8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 70분동안 교반하고, 이후 NaHC03 포화 용액에 부어넣었다. 혼합물은 부분적으로 농축하여 아세톤을 제거하고, 농축액은 에테르로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 13.6 g(47.8 mmol) YE-24를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00363
YE-24(13.6g, 47.8 mmol)는 900㎖ 디클로로메탄에 용해시키고 PDC(53.7g, 143 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 7일동안 교반하고, 혼합물은 에테르(300㎖)로 희석하였다. Florisil 칼럼에 통과시킨 이후, YE-25는 무색 오일(11.7g, 86%, 3단계)로 수득하였다.
YE-25(11.7g, 41. 4 mmol) THF(120㎖)에 용해시키고 1.7N 염산(60㎖, 100 mmol)을 첨가하며, 혼합물은 50℃에서 1 시간동안 교반하고 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 여과하였다. 상기 여과액에 5N NaOH(18㎖)를 첨가하고, 유기층은 분리하였다. 수층은 NaCl로 포화시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 농축하고, 농축액은 에테르로 분쇄하여 페놀(4.9g, 32.2 mmol)을 수득하였다.
TM-37에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 페놀(4.2g, 27.6 mmol)은 YE-26(4.2g, 21.2 mmol, 77%)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00364
TM-50에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-26(4.1g, 20.9 mmol)은 YE-27(4.9g, 14.6 mmol, 70% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00365
TM-39에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-27(1.5g, 4.5 mmol)은 YE-28(1.60g, 3.8 mmol, 85% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00366
NF2561의 중간물질 18에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 요오드(510 ㎎, 0.69 mmol)는 YE-29(690 ㎎, 0.67 mmol, 97% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00367
중간물질 YE-17에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-29(520 ㎎, 0.57 mmol)는 실릴 불순물을 포함하는 YE-30(430㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00368
YE-18에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-30(430 ㎎)은 YE-31(94 ㎎, 0.21 mmol, 36.5 % 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00369
ER803064에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-31(45 ㎎, 0.099 mmol)은 NF-2544(13 ㎎, 0.036 mmol, 36% 2 단계)로 전환시켰다.
.NF2547의 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00370
5-브로모바닐린(20.0g, 86.56 mmol)과 AICl3(12.70g, 95.22 mmol)은 145㎖ 건조 CH2Cl2에 용해시켰다. 교반 용액에 피리딘(30.80㎖, 380.9 mmol)을 실온에서 10분동안 방울방울 첨가하였다(발열 반응). 이후, 혼합물은 45℃로 데우고 20 시간동안 교반하며, 후속으로 실온으로 냉각하였다. 생성 혼합물은 3N HCl aq로 산성화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 무색 결정 MK-101(18.4g, < 98%)를 수득하였다. 가공되지 않은 MK-101은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-101(13.15g, 60.59mmol을 보유한 것으로 추정), Br-CH2-Cl(6.50㎖, 96.9 mmol), Cs2CO3(31.59g, 96.9 mmol)은 200㎖ DMF에 부유시키고, 혼 합물은 110℃에서 20 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물은 물로 희석하고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 갈색 고체 MK-102를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-102(11.1g, 77% 2 단계)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00371
70%mCPBA(13.1g, 53.1 mmol)는 110㎖ CHCl3에 녹인 MK-102(5.07g, 22.12 mmol) 교반 용액에 첨가하고, 혼합물은 환류로 가열하였다. 환류에서 3 시간후, 혼합물 0℃로 냉각하고 Na2S03 수용액으로 급랭시키며 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03 포화 수용액과 염수로 세척하고, 이후 증발시켜 가공되지 않은 연한 갈색 고체 중간물질 포르메이트를 수득하였다.
가공되지 않은 포르메이트는 100㎖ MeOH에 용해시켰다. NaHC03(3.7g, 44 mmol)을 첨가하고, 현탁액은 실온에서 30분동안 교반하였다. 물과 AcOEt를 혼합물에 첨가하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 지성 고체 MK-103을 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:4/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-103(3.78g, 79% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00372
509-HD-207로부터 509-HD-209의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-103(3.78g, 17.40 mmol)은 무색 오일 MK-104(4. 42g, 97%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00373
26㎖ 건조 Et2O에 녹인 MK-104(2.00g, 7.66 mmol) 교반 용액에 헥산에 녹인 n-BuLi(1.6M, 5.74㎖, 9.19 mmol, 1.2 eq.)를 -78℃에서 방울방울 첨가하였다. 1시간후, 건조 DMF(1.20㎖, 15.3 mmol, 2.0 eq.)를 분량으로 상기 혼합물에 첨가하고 -78℃에서 30분동안 교반하며, 이후 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 생성 혼합물은 AcOEt로 추출하고, 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 황색 오일 MK-105(1.60 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-105(1.60g, 7.66mmol을 보유한 것으로 추정) 26㎖ MeOH에 용해시키고, 교반 용액은 0℃로 냉각하였다. NaBH4(290 ㎎, 7.66 mmol)를 분량으로 첨가하였다. 0℃에서 20분후, 반응 혼합물은 NH4Cl 수용액으로 급랭시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하 여 가공되지 않은 오일을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:3/1 내지 2/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-106(1.44g, 89% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00374
30㎖ DMF에 녹인 MK-106(1.26g, 5.92 mmol) 교반 용액에 NBS(1.16g, 6.51 mmol, 1.1 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 O℃에서 3 시간동안 교반하고, 이후 Na2SO3 수용액과 AcOEt를 첨가하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2 SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 무색 결정 MK-107(1.73g, quant.)을 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-107(1.73g, 6.51mmol을 보유한 것으로 추정)과 이미다졸(1.01g, 14.80 mmol)은 39㎖ DMF에 용해시켰다. TBS-Cl(1.78g, 11.84 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 AcOEt를 첨가하였다. 생성 혼합물은 NaHC03 수용액과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 결정을 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:9/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-108(2.25g, 94% 2 단계) 을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00375
MK-108(2.25g, 5.56 mmol)은 90㎖ 건조 Et2O에 부유시켰다. 상기 교반 현탁액에 헥산에 녹인 n-BuLi(1.6M, 4.52㎖, 7.23 mmol, 1.3 eq.)를 첨가하고, 혼합물은 -78℃에서 교반하였다. 1.5시간후, 현탁액은 균일해졌다. 혼합물은 -78℃에서 추가로 30분동안 교반하였다. 이후, 과량의 건조 C02 가스(ca 30 eq.)를 15분동안 입구를 통한 발포(bubbling)로 첨가하였다. 생성 혼합물은 -78℃에서 40분동안 교반하고, 후속으로 실온으로 데웠다. 1시간후, 반응 혼합물은 Na2CO3 포화 수용액으로 급랭시키고 Et2O로 세척하였다. 염기성 수층은 KHS04로 산성화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 연한 황색 결정 MK-109(1.93 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MK-092로부터 MK-093의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-109(1.93 g)는 가공되지 않은 갈색 오일 MK-110(1.73 g)으로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-110(1.73 g)은 75mℓ THF에 용해시켰다. 이후, THF에 녹인 TBAF(1M, 9.0㎖, 9.0 mmol, 2 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 2일동안 교반하고 AcOEt와 KHS04C 수용액을 첨가하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S0 4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:2/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-111(476 ㎎, 36% 4 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00376
NY-89로부터 NY-90의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-111(412 ㎎, 1.73 mmol)은 가공되지 않은 연한 황색 오일 MK-112(435 ㎎)로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
NY-90로부터 NY-91의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-112(435 ㎎)는 무색 오일 MK-113(494 ㎎, 79% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00377
9㎖ DMSO에 녹인 MK-113(423 ㎎, 1.17 mmol) 교반 용액에 4.5㎖ 물에 녹인 KOH(196 ㎎, 3.50 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 80℃로 가열하였다. 2 시간동안 교반한 이후, 혼합물은 실온으로 냉각하고 Et2O로 희석하였다. 혼합물은 KHS04 수용액으로 산성화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 연한 황색 결정 MK-114(428 ㎎)를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MK-046으로부터 MK-047의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-114(428 ㎎)는 정제된 화합물로써 연한 핑크색 오일 MK-115(476 ㎎, 91% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00378
화합물 16으로부터 NF2561화합물의 중간물질 18의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-115(474 ㎎, 1.06 mmol)와 결합된 YE-06(627 ㎎, 0.851 mmol)은 연한 황색 오일 MK-116(804 ㎎, 99% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00379
YE-16으로부터 YE-17의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-116(800 ㎎, 0.844 mmol)은 가공되지 않은 오일 MK-117(735 ㎎, 실릴 불순물 포함)로 전환시 켰다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00380
YE-17로부터 YE-18의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-117(735 ㎎, 0.844mmol을 보유한 것으로 추정)은 무색 고체 MK-118(192 ㎎, 48% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00381
509- HD-119B로부터 509-HD-125의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-118(141 ㎎, 0.296 mmol)은 가공되지 않은 연한 황색 고체 MK-119(104 ㎎, < 74%)로 전환시켰다 . 가공되지 않은 MK-119는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00382
MK-090으로부터 NF2306의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-119(104 ㎎)는 가공되지 않은 연한 황색 오일로 전환시켰다 . 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:1/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 결정 NF2547(59 ㎎, 51% 2 단계)을 수득하였다.
NF-2553에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00383
509-HD-209에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-37(4.8g, 19. 59 mmol)은 NY-117(4.93g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00384
NY-117(2.89g, lO mmol) 질소하에 Et2O(40㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후, sec-BuLi(1.3M/사이클로헥산, 9.3㎖, 12. 09 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 30분동안 교반하였다. DMF(1.55㎖, 20 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 용액은 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 혼합물은 sat.NH4Cl 로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(15:1, 10:1, 8:1, 6:1, 5:1, 4:1)실리카겔 칼럼에서 정제하여 811㎎ NY-118을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00385
NY-118(4.09g, 17.17 mmol), mCPBA(10g, 40.56 mmol), CHCl3(15㎖)의 혼합 물은 2.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 sat.Na2S203으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 sat. Na2S203, sat. NaHC03(x2), 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 8:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 2.58g NY-119를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00386
10에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-119(2.58g, 10.15 mmol)는 NY-120(2.45g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00387
NY-120(470㎎, 1.41 mmol), 2-브로모-1-클로로에탄(0.35ml, 4.22 mmol), K2C03(292㎎, 2. 11 mmol)의 혼합물은 6시간동안 환류시켰다. 이후, 2-브로모-1-클로로에탄(0.35ml, 4.22 mmol)을 추가로 첨가하고, 혼합물은 15시간동안 환류시켰다. K2C03(450㎎, 3.26 mmol)과 2-브로모-1-클로로에탄(1.05ml, 12.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 4시간동안 환류시켰다. 불용성 물질은 여과하고, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과 하고 농축하여 519mg NY-121을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00388
NY-121(519㎎, 1.31 mmol), NaN3(212㎎, 3.26 mmol), DMF(1O㎖)의 혼합물은 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고 물(x3)과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(8:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 452mg NY-122를 추가로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00389
NY-110에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-122(450㎎, 1.12 mmol)는 Y-123(442㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00390
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-123(322㎎, 0.827 mmol)은 NY-124(365㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00391
16에서와 동일한 과정을 이용하여, YE-06(441㎎, 0.598 mmol)은 가공되지 않은 산물 NY-125(857㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00392
18에서와 동일한 과정을 이용하여 18, NY-125(857㎎)는 NY- 126(231㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00393
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-126(230㎎, 0.233 mmol)은 NY-127(197㎎)로 전환시켰다. NY-127 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00394
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-127(197㎎, 0.233 mmol)은 NY-128(53㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00395
THF(1㎖)에 녹인 NY-128(7.2㎎, 0.0139 mmol) 용액에 n-Bu3P(3.5㎕)를 첨가하고, 실온에서 80분동안 교반하였다. n-Bu3P(3.5㎕)를 추가로 첨가하고, 혼합물은 80분동안 교반하였다. 이후, 물(50ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 Na2SO4에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 CH2Cl2/MeOH, 98:2, 95:5, 9:1의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 5.2mg NY-129를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00396
NY-129(5.2㎎, 0.0106 mmol)와 Et3N(5㎕, 0.0359 mmol)의 용액에 Ac2O(1.5ℓ, 0.0159 mmol)를 0℃에서 첨가하고 40분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물, sat.NaHC03, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 5mg NY-130을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00397
509-HD-125에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-130(5㎎, 0. 00937 mmol)은 NY-131(6.5㎎)로 전환시켰다. NY-131은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00398
B2538에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-131(6.4㎎, 0.00937 mmol)은 NF-2553(1. 3㎎)으로 전환시켰다.
NF-2556에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00399
NY-121에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-120(670㎎, 2 mmol)은 NY-132(875㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00400
NY-122에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-132(873㎎, 2 mmol)는 NY-133(716㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00401
NY-123에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-133(708㎎, 1.7 mmol)은 NY- 134(694㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00402
NY-124에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-134(694㎎, 1.7 mmol)는 NY-135(799㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00403
16에서와 동일한 과정을 이용하여, YE-06(318㎎, 0.432 mmol)은 가공되지 않은 산물 NY-136(683㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00404
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-136(682㎎)은 NY-126(229㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00405
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-137(225㎎, 0.224 mmol)은 NY-138(207㎎)로 전환시켰다. NY-138은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00406
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-138(207㎎, 0.224 mmol)은 NY-139(72㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00407
NY-129에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-139(33㎎, 0.0621 mmol)는 NY-140(28.5㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00408
NY-130에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-140(28㎎, 0.0554 mmol)은NY-141(29.8㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00409
509-HD-125에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-130(5㎎, 0.00937 mmol)은 NY-131(18㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00410
B2538에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-143(18㎎, 0. 033 mmol)은 NF-2556(12.6㎎)으로 전환시켰다.
C13-C 유사체, NF1774, NF2546, NF2550, NF2551, NF2552, NF2554, NF2555, NF2560의 제조
NF-1774에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00411
9에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-37(8. 1g, 33. 05 mmol)은 NY-38(9.28g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00412
NY-38(31.76g, 88.39 mmol)은 질소하에 Et2O(300㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후 t-BuLi(1.7M/펜탄, 1OO㎖, 170 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 20분동안 교반하였다. 드라이아이스를 상기 용액에 첨가하고, 용액은 실온으로 데우고 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물은 sat.NH4Cl로 급랭시키고 10% 구연산으로 산성화시키고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 28.39g NY-39를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00413
NY-39(25.48g, 78.54 mmol), 디메틸 황산염(7.8mL, 82.43 mmol), NaHC03(9.9g, 117.8 mmol), 아세톤(200㎖)의 혼합물은 14시간동안 환류시켰다. 불용성 물질은 여과하고, 여과액 농축하였다. 잔류물은 EtOAc로 희석하고 sat.NH4Cl, 물, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(50:1, 40:1, 30:1, 15:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 7.95 g NY-40 및 6.97g 탈실릴화 산물 NY-41을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00414
NY-07에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-41(11.75g, 52.41 mmol)은 NY-42(13.43g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00415
10에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-42(13.43g, 50.44 mmol)는 NY- 43(8.74g) 및 탈아세틸화 산물 NY-44(7.86g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00416
NY-43(8.74g, 23.34 mmol), NY-44(7.86g, 23. 65 mmol), 2N NaOH(230㎖), MeOH(300㎖)의 혼합물은 24시간동안 환류시켰다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 2N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 12.62 g NY-45를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00417
NY-45(12.62g, 41.47 mmol), conc. 황산염(0.8㎖), MeOH(200㎖)의 혼합물은 of was refluxed for 15시간. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(6:1, 5:1, 4:1, 1:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 2 g NY-46 및 11.1 g의 NY-47(소량)과 NY-48의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00418
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-47과 NY-48(500㎎, 1.57 mmol)의 혼합물은 NY-49(297㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00419
509-HD-209에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-49(297㎎, 0.71 mmol)는 NY-50(250㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00420
무기 오일에 녹인 60% NaH(330㎎, 8. 25 mmol)와 DMF(20㎖)의 혼합물에 DMF(20㎖)에 녹인 NY-24(3.46g, 5.94 mmol) 용액을 0℃에서 점진적으로 첨가하고 30분동안 교반하였다. 이후, MPMCl(1.2㎖, 8.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음-냉각된 sat. NH4Cl에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물(x2)과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(8:1, 15:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 1.9g NY-51을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00421
NY-26에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-51(1.9g, 2.7 mmol)은 NY- 52(1.64g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00422
554-RB-260에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-52(1.64g, 2.65 mmol)는 NY-53(1.68g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00423
16에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-53(540㎎, 0.741 mmol)은 NY-54(465㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00424
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-54(458㎎, 0. 431 mmol)는 NY-55(274㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00425
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-55(273㎎, 0. 286 mmol)는 NY-56(166㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00426
509-HD-118에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-56(164㎎, 0.267 mmol)은 NY-57(86㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00427
509-HD-188에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-57(30㎎,O. 05 mmol)은 NY-58(20㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00428
CH2Cl2(5㎖)에 녹인 NY-58(19㎎, 0.04 mmol) 용액에 MS4A(50㎎)와 PDC(33㎎, 0.088 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 12시간동안 교반하였다. 불용성 물질은 여과하고 EtOAc로 세척하며, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 Dess-Martin 페리오디네이트(50㎎, 0.118 mmol)를 첨가하며, 혼합물은 4일동안 교반하였다. sat.NaHC03과 10% Na2S203을 첨가하고, 혼합물은 EtOAc로 추출하였 다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(5:1, 4:1, 3:1, 2:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 6.8㎎ NY-59를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00429
THF(0.4㎖)-H20(0.2㎖)에 녹인 NY-59(6.8 ㎎, 0.014 mmol) 교반 용액에 트리플루오르아세트산(0.4㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데웠다. 2시간후, 혼합물은 NaHC03 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물 MeCN(1.2㎖)에 용해시키고, 이후 50% HF(0.2㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데웠다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(1:1, 1:2)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 2.8㎎ NF-1774를 수득하였다.
NF-2546에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00430
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, 메틸 2,5- 디하이드록시벤조에이 트(8.41g, SO mmol) NY-99(5.06g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00431
509-HD-209에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-99(5.4g, 20.91 mmol)는 NY-100(5.83g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00432
NY-100(5.82g, 19.25 mmol), 10% 탄소에서 Pd(610㎎), MeOH(lOO㎖) 혼합물은 4 atom에서 3시간동안 수소처리하였다. 촉매는 여과하고, 여과액은 농축하여 4.16g NY-101를 수득하였다. 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00433
611-MS-88에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-101(4.15g, 19.25 mmol)은 NY-102(5.65g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00434
N2 발포(bubbling)하에, NY-102(5.64g, 16.38 mmol), PhB(OH)2(4g, 32. 81 mmol), K2C03(3.4g, 24. 6 mmol), 톨루엔(120㎖)의 혼합물에 Pd(Ph3P) 4(570㎎, 0. 493 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 90℃로 점진적으로 데우고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 여과액은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 sat. NaHC03과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 15:1, 12:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 4.14g NY-103을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00435
NY-85에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-103(4.14g, 15.2 mmol)은 NY-104(2.75g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00436
NY-86에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-104(2.7g, 8.61 mmol)는 NY-105(822㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00437
NY-87에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-105(810㎎, 2.37 mmol)는 NY- 106(689㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00438
NY-106(682㎎, 1.986 mmol), CSA(22㎎, 0. 095 mmol), 톨루엔(15㎖)의 혼합물은 4시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 농축하고, 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 6:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 471㎎ NY-107를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00439
NY-90에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-107(470㎎, 1.74 mmol)은 NY-108(500㎎)로 전환시켰다. NY-108은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00440
NY-91에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-108(470㎎, 1.74 mmol)은 NY-109(336㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00441
NY-109(330㎎, 0. 837 mmol), KOH(142㎎, 2.53 mmol), 물(5㎖), DMSO(15㎖)의 혼합물은 70℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고 10% KHS04, 물, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 334㎎ NY-110을 수득하였다. NY-110은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00442
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-110(333㎎, 0.837 mmol)은 NY-111(359㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00443
16에서와 동일한 과정을 이용하여, YE-06(394㎎, 0.535 mmol)은 가공되지 않은 산물 NY-112(687㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00444
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-112(682㎎)는 NY- 113(215㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00445
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-113(236㎎, 0.241 mmol)은 NY-114(198㎎)로 전환시켰다. NY-114는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00446
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-114(198㎎, 0.241 mmol)는 NY-115(31㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00447
509-HD-125에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-115(43㎎, 0.0845 mmol)는 NY-116(47㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00448
B2538에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-116(45㎎, 0.0845 mmol)은 NF-2546(29.4㎎)으로 전환시켰다.
NF2548에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00449
TM-51(1.0g, 2.0 mmol)은 트리에틸아민(25㎖)에 용해시켰다. MK-123(O.55g, 3.1 mmol), PdCl2(PPh3)2(220 ㎎, 0.31 mmol), Cul(120 ㎎, 0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 70℃에서 교반하고, MK-123(0.25g, 1.4mmol/1회)의 첨가는 1시간 간격으로 5회 반복하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 농축하였다. 농축액은 디에틸 에테르와 헥산으로 분쇄하고, 불용성 고체는 여과하고. 여과액은 농축하고, 잔류물은 5-10% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 0.67 g(1.2 mmol, 56%) YE-32를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00450
NF2561의 중간물질 18에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 요오드(430 ㎎, 0.58 mmol)는 YE-33(430 ㎎, 0.40 mmol, 68% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00451
TM-12에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-33(430 ㎎, 0.40 mmol)은 YE- 34(113 ㎎, 0.19 mmol, 47%, 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00452
TM-13에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-34(40 ㎎, 0.066 mmol)는 에논으로 전환시켰다. DDQ에 의한 에논의 탈보호는 MPM과 MOM 작용기의 탈보호를 유도하고 16 ㎎ YE-35(0.036 EMI243.3 mmol, 55% 2 단계)를 제공하였다.
Figure 112004040370316-pct00453
YE-19에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-35(12 ㎎, 0.027 mmol)는 NF-2548(10.5 ㎎, 0.026 mmol, 96%)로 전환시켰다.
NF2549에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00454
YE-35(4 ㎎, 0.0091 mmol)와 트리에틸아민(0.01㎖, 0.071 mmol)은 THF(0.6㎖)에 용해시켰다. 메틸 이소시아네이트(총 0.070㎖, 1.2 mmol)를 2시간 간격으로 실온에서 4회 분량으로 첨가하였다. 4일후, 과량의 이소시아네이트는 에틸렌글리콜(O.15㎖)로 급랭시켰다. 혼합물은 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 추출물은 5% KHS04 aq., 포화된 NaHC03 sol., 염수로 세척하고 무수성 Na2S04 에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15-30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 4 ㎎(0.0080 mmol, 88%) N-메틸카바메이트를 수득하였다.
ER803064에서와 유사한 과정을 이용하여, N-메틸카바메이트(4 ㎎, 0.0080 mmol)는 NF2549(3 ㎎, 0.0028 mmol, 35%)로 전환시켰다.
NF2554, NF2555에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00455
YE-32에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-49(2.2g, 8.0 mmol)는 YE-36(2.1g, 5.8 mmol, 72%)으로 전환시켰다.
EtOH(60㎖)와 THF(15㎖)에 녹인 YE-36(2.1g, 5.7 mmol) 교반 용액에 Raney Ni W-2(물 현탁액, 4.5g)를 질소 대기하에 첨가하였다. 현탁액은 수소 대기하에 하룻밤동안 교반하였다. 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 농축하였다. 농축액은 15-33% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1.6g(4.3 mmol, 75%) YE-37을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00456
TM-51에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-37(1.18g, 3.2 mmol)은 YE- 38(0.20g, 0.40 mmol, 13%, 3단계)로 전환시켰다 .
Figure 112004040370316-pct00457
TM-39에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-38(340 ㎎, 0.68 mmol)은 YE-39(350 ㎎, 0.64 mmol, 88% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00458
NF2561의 중간물질 18에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 요오드(230 ㎎, 0.30 mmol)는 YE-40(115 ㎎, 0.11 mmol, 34% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00459
TM-12에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-40(115 ㎎, 0.11 mmol)은 YE-41(36 ㎎, 0.059 mmol, 55% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00460
TM-13에서와 유사한 과정 및 DDQ 산화에 의한 MPM 작용기의 통상적인 탈보호를 이용하여, YE-41(36 ㎎, 0.059 mmol)은 YE-42(13 ㎎, 0.027 mmol, 45% 2 단계)로 전환시켰다.
ER803064에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-42(5 ㎎, 0.010 mmol)는 NF2554(4.1 ㎎, 0.010 mmol, 99%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00461
NF-2549에서와 유사한 과정을 이용하여, YE-42(7 ㎎, 0.014 mmol)는 NF-2555(1.9 ㎎, 0.0041 mmol, 29% 2 단계)로 전환시켰다.
NF2550에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00462
509-HD-207에서와 유사한 과정을 이용하여, 출발 물질(4.91g, 25 mmol)은 TM-34(5.17g, 18 mmol, 72%)로 전환시켰다.
건조 DMF(5㎖)에 녹인 NaH(60% 오일 분산, 593 ㎎, 14.8 mmol) 교반 현탁액에 건조 DMF(35㎖)에 녹인 TM-34(3.395g, 11.9 mmol) 용액을 질소 대기하에 0℃에 서 첨가하였다. 30분후, 메틸 요오드(3.7㎖, 59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 30분동안 교반하며, 이후 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 산물(4.33 g)은 EtOH(60㎖)에 용해시켰다. 이하, 10% 탄소에서 Pd(630 ㎎)룰 첨가하였다. 반응물은 수소하에 교반하였다. 3 시간후, 반응은 중단시키고, 촉매는 셀리트를 통하여 여과하고, 혼합물은 감압하에 농축하여 가공되지 않은 산물로써 페놀(2.94 g)을 수득하였다.
건조 DMF(60㎖)에 녹인 페놀(2.94 g) 용액에 무수성 K2C03(3.28g, 24 mmol)과 2-브로모-1,1-디에톡시에탄(2.86㎖, 18 mmol)을 첨가하였다, 혼합물은 140℃에서 5시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NH4Cl 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04 에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 3.369 g(10 mmol, 87% 3 단계) TM-35를 수득하였다.
톨루엔(120㎖)에 녹인 TM-35(3.02g, 9.3 mmol) 용액에 PPA(5.9㎖)를 첨가하고, 혼합물은 질소 대기하에 100℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물은 얼음/물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물, NaHC03 포화 용액, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 12.5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 395 ㎎(1.7 mmol, 18%) TM-36을 수득하였다.
건조 CH2Cl2(20㎖)에 녹인 TM-36(541 ㎎, 2.3 mmol) 교반 용액에 BBr3(0.44㎖, 4.6 mmol)을 질소 대기하에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간후, 혼합물은 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 5% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 357 ㎎(1.6 mmol, 70%) 상기 페놀을 수득하였다.
건조 THF(8㎖)에 녹인 상기 페놀(170 ㎎, 0.77 mmol) 교반 용액에 DBU(0.23㎖, 1.5 mmol)와 클로로메틸 메틸 에테르(0.12㎖, 1.5 mmol)를 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 3시간후, 혼합물은 NH4Cl 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 10% KHS04 aq., 물, NaHC03 포화 용액, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 193 ㎎(0.73 mmol, 95%) TM-37을 수득하였다.
NF2561의 중간물질 10 에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-37(192 ㎎, 0.73 mmol)은 TM-38(192 ㎎, 0.52 mmol, 71% 2 단계)로 전환시켰다.
NF2561의 중간물질 14에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-38(192 ㎎, 0.52 mmol)은 TM-39(190 ㎎, 0.43 mmol, 83% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00463
NF2561의 중간물질 18에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 요오드(223 ㎎, 0.30 mmol)는 TM-40(232 ㎎, 0.25 mmol, 81% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00464
TM-12에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-40(232 ㎎, 0.25 mmol)은 TM-41(81 ㎎, 0.17 mmol, 70% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00465
ER803064 에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-41(41 ㎎, 0.087 mmol)은 NF2550(20 ㎎, 0.052 mmol, 60% 2 단계)으로 전환시켰다.
NF2560에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00466
건조 THF(1.5㎖)에 녹인 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.05㎖, 0.3 mmol) 교반 용액에 헥산에 녹인 1.6M n-BuLi(0.15㎖, 0.24 mmol)를 질소 대기하에 -20℃에서 첨가하였다 30분후, 혼합물은 -78℃로 냉각하고 건조 THF(4㎖)에 녹인 TM-41(38 ㎎, 0.08 mmol) 용액을 첨가하였다. 1시간후, 건조 DMF(0.06㎖)를 첨가하고, 혼합물 실온으로 데웠다. 이후, NH4Cl 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NH4Cl 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 40% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 18 ㎎(0.036 mmol, 45%) TM-42를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00467
CH2Cl2(5㎖)에 녹인 TM-42(54 ㎎, 0.11 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민(0.3㎖, 2.2 mmol), 소량의 N,N-디메틸아미노피리딘, 아세트산 무수물(0.1㎖, 1.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 이후, NH4Cl 포화 용액으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NH4Cl 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 아세테이트(61 ㎎) MeOH(5㎖)에 용해시키고 NaBH4(10 ㎎, 0.26 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 10분후, 혼합물은 NH4Cl 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NH4Cl 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 50% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 40 ㎎(0.073 mmol, 68% 2 단계) TM-43을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00468
건조 THF(8㎖)에 녹인 TM-43(40 ㎎, 0.073 mmol) 교반 용액에 트리페닐포스핀(58 ㎎, 0.22 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(0.047㎖, 0.22 mmol), 톨루엔에 녹인 40% DEAD(0.1㎖, 0.22 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 20 시간후, 혼합물은 감압하에 농축하고, 잔류물은 25% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 26 ㎎(0.046 mmol, 62%) TM-44를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00469
건조 THF(2.5㎖)에 녹인 TM-44(26 ㎎, 0.046 mmol) 교반 용액에 트리부틸포 스핀(0.035㎖, 0.14 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 30분후, H20(0.5㎖)를 첨가하였다. 추가로 3시간동안, 혼합물은 EtOAc로 희석하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 아민(56 ㎎)은 CH2Cl2(3㎖)에 용해시켰다. 이후, 트리에틸아민(0.036㎖, 0.26 mmol)과 메탄설포닐 클로라이드(0.010㎖, 0.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30분후, 혼합물은 NaHC03 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 메탄설폰아마이드(64 ㎎)는 EtOH(3㎖)에 용해시키고 1N NaOH aq.(0.5㎖, 0.5 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 24 시간후, 혼합물은 1N HCl(0.5㎖)로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 60% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 15 ㎎(0.026 mmol, 57% 3 단계) TM-45를 수득하였다
Figure 112004040370316-pct00470
ER803064에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-45(15 ㎎, 0.026 mmol)는 NF2560(4.4 ㎎, 0.0089 mmol, 35% 2 단계)으로 전환시켰다.
NF2545에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00471
헥산(100㎖)에 녹인 3-메톡시벤질 알코올(10.78g, 78 mmol) 교반 현탁액에 헥산에 녹인 1.6M n-BuLi(100㎖, 160 mmol)를 질소 대기하에 -30℃에서 첨가하였다. 1.5시간후, 건조 C02를 30분동안 발포하고, 혼합물은 물에 부어넣고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수층은 0℃에서 5N HCl을 첨가하여 산성화시키고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 침전물은 여과로 수집하고 물로 세척하고 70℃에서 24 시간동안 건조시켜 4.79 g(29 mmol, 37%) TM-46을 수득하였다.
TM-46(4.79g, 29 mmol)은 CH2Cl2(150㎖)에 용해시켰다. 이후, 브롬(1.88㎖, 37 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물은 실온으로 데웠다. 20 시간후, 혼합물은 Na2S203 포화 용액에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 NaHC0 3 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 6.59 g(27 mmol, 93%) TM-47을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00472
TM-37에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-47(5.37g, 22 mmol)은 TM-49(5.98g, 22 mmol, 99% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00473
DMSO(40㎖)에 녹인 TM-49(3.85g, 14 mmol) 교반 용액에 H20(15㎖)에 녹인 KOH(851 ㎎, 15 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분후, H20는 증발로 제거하고 메틸 요오드(2.63㎖, 42 mmol)를 첨가하며, 혼합물은 30분동안 교반하였다. 혼합물은 EtOAc로 희석하고 물, NaHC03 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04 에 건조시키고 여과하고 농축하였다.
가공되지 않은 산물(3.79 g)은 건조 DMF(100㎖)에 용해시켰다. 이후, 디페닐 디설파이드(6.16g, 28 mmol), 피리딘(4.55㎖, 56 mmol), 트리부틸포스핀(7.03㎖, 28 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하고, 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 이후, NaHC03 포화 용액로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 10% KHS04 aq., 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1.79 g(4.5 mmol, 32% 2 단계) TM-50을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00474
TM-39에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-50(1.79g, 4.5 mmol)은 TM- 51(1.88g, 3.9 mmol, 87% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00475
TM-51(1.86g, 3.8 mmol)은 DMF(30㎖)에 용해시켰다. 이후, 트리에틸아민(10㎖), 3-부틴-1-올(1.16㎖, 15 mmol), PdCl2(PPh3)2(404 ㎎, 0.58 mmol), CuI(219 ㎎, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 50% EtOAc/헥산으로 희석하고 물과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 1.76 g(3.7 mmol, 97%) TM-52를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00476
TM-45에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-52(754 ㎎, 1.6 mmol)는 TM-53(586 ㎎, 1.1 mmol, 67% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00477
TM-39에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 요오드(350 ㎎, 0.48 mmol)는 TM-54(224 ㎎, 0.25 mmol, 45% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00478
NF2550에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-54(224 ㎎, 0.21 mmol)는 NF2545(2.8 ㎎, 0.0057 mmol, 2.7% 5 단계)로 전환시켰다.
NF2551과 NF2552에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00479
TM-52에서와 유사한 과정 및 수소처리를 이용하여, TM-49(2.95g, 11 mmol)는 TM-55(2.41g, 9.1 mmol, 84% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00480
사이클로헥산(30㎖)-CH2Cl2(15㎖)에 녹인 TM-55(2.41g, 9.1 mmol) 교반 용액에 CSA(105 ㎎, 0.45 mmol)와 4-메톡시벤질 트리클로로아세트아미데이트(7.68g, 27 mmol)를 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 14 시간후, 트리에틸아민(0.1㎖)을 첨가하였다. 침전물은 여과로 제거하고 헥산으로 세척하였다. 여과액은 감압하에 농축하였다. 잔류물은 30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 3.26 g(8.4 mmol, 93%) TM-56을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00481
TM-50에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-56(3.26g, 8.4 mmol)은 TM-57(1.78g, 3.5 mmol, 41% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00482
TM-39에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-57(366 ㎎, 0.72 mmol)은 TM-58(381 ㎎, 0.64 mmol, 89% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00483
TM-39에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 요오드(223 ㎎, 0.30 mmol)는 TM-59(132 ㎎, 0.12 mmol, 40% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00484
TM-12에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-59(132 ㎎, 0.12 mmol)는 TM-60(32 ㎎, 0.051 mmol, 43% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00485
TM-13에서와 유사한 과정 및 DDQ 산화에 의한 MPM 작용기의 통상적인 탈보호를 이용하여, TM-60(32 ㎎, 0.051 mmol)은 TM-61(15 ㎎, 0.030 mmol, 58% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00486
ER803064에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-61(8 ㎎, 0.016 mmol)은 NF2551(4 ㎎, 0.010 mmol, 60%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00487
CH2Cl2(1㎖)에 녹인 TM-61(7 ㎎, 0.014 mmol) 교반 용액에 트리에틸아민(0.02㎖)과 메틸 이소시아네이트(0.1㎖) 실온에서 첨가하였다. 15시간후, 혼합물은 EtOAc로 희석하고 3% NH40H aq., 5% KHS04 aq., 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S0 4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 55% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 7 ㎎(0.013 mmol, 90%) N-메틸카바메이트를 수득하였다.
ER803064에서와 유사한 과정을 이용하여, 상기 N-메틸카바메이트(7 ㎎, 0.013 mmol)는 NF2552(3 ㎎, 0.0063 mmol, 50%)로 전환시켰다.
C2C4 유사체를 비롯한 C14-0-의 중간물질 제조
Figure 112004040370316-pct00488
공지된 화합물 1(0.22g, 1.2 mmol)과 K2C03(0. 25g, 1.8 mmol)은 12㎖ DMF에 용해시켰다. MPM-Cl(0.17㎖, 1.2 mmol)의 첨가이후, 혼합물은 35℃에서 12시간동안 가열하였다. 가공되지 않은 혼합물은 농축하고 여과하였다. 생성된 물질은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. CH2Cl2를 사용하여 실리카겔 플러그로부터 445-ycs-252(0.16g, 0.53 mmol)를 44% 수율로 회수하였다.
Figure 112004040370316-pct00489
무기 오일에 녹인 60% NaH(16 ㎎, 0.40 mmol)는 2㎖ DMF에 녹인 445-ycs- 252(36 ㎎, 0.12 mmol)에 첨가하였다. MOMCl(0.17㎕, 0.22 mmol)을 첨가한 이후, 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. DMF는 높은 진공하에 증발시키고, 잔류물 CH2Cl2에 용해시키고 H20로 세척하였다. 가공되지 않은 물질은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산에 녹인 30% EtOAc를 사용하여 실리카겔 플러그로부터 445-ycs-254(40㎎, 0.12 mmol)를 97% 수율로 용리하였다.
Figure 112004040370316-pct00490
헥산(13㎖, 33 mmol)에 녹인 2.5 M n-BuLi는 30㎖ THF에 녹인 디이소프로필아민(4.6㎖, 33 mmol) 교반 용액에 -5℃에서 방울방울 첨가하였다. 용액은 0℃에서 30분동안 교반하고, 이후 -78℃로 냉각하였다. 내부 온도가 -78℃ 미만으로 유지되도록 25㎖ THF에 녹인 445-ycs-254(6.3g, 18 mmol)를 차가운 LDA에 천천히 첨가하였다. 혼합물은 -78℃에서 45분동안 교반하고, 내부 온도가 -60℃ 미만으로 유지되도록 25㎖ THF에 녹인 (PhSe)2(5.2g, 17 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 40분동안 교반하고, 이후 -78℃에서 aq. NH4Cl로 급랭시켰다. EtOAc를 상기 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 분리이후, 유기층은 건조시키고(Na2S04) 농축하였다. 톨루엔에서 5% EtOAc를 사용하여 실리카겔 칼럼으로부터 445-ycs-268(6.9g, 14 mmol)을 75% 수율로 용리하였다.
Figure 112004040370316-pct00491
2.5 N NaOH(18㎖, 46 mmol)는 18㎖ EtOH에 녹인 445-ycs-268(7.7g, 15 mmol)에 첨가하였다. 혼합물은 12 시간동안 환류시키고, 이후 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 백색 결정성 445-ycs-272(7.2g, 15 mmol)를 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00492
DEAD(3.5㎖, 22 mmol)는 200㎖ 톨루엔에 녹인 445-ycs-272(7.2g, 15 mmol), Ph3P(5.8g, 22 mmol), 2-TMS-에탄올(2.6㎖, 18 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 aq. NaHC03으로 급랭시켰다. 유기상은 건조시키고(Na2S04) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 445-ycs-273(8.2g, 14 mmol)을 95% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00493
554-RB-260의 제조에서와 유사한 과정을 이용하였다.
Figure 112004040370316-pct00494
THF(2.8mL, 2.8 mmol)에 녹인 LiHMDS는 10㎖ 10:1 THF-HMPA에 녹인 445-ycs-274(1.4g, 1.9 mmol)와 445-ycs-273(1.7g, 2.8 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 방울방울 도입하였다. 첨가동안 내부 온도는 -70℃미만으로 유지시켰다. 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반하고, 이후 aq. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 희석하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 445-ycs-278(1.9g, 1.6 mmol)을 82% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00495
ym-CPBA(1.0g, 4.2 mmol)는 30㎖ CH2Cl2에 녹인 445-ycs-278(2.5g, 2.1 mmol) 차가운(0℃) 용액에 3회 분량으로 첨가하였다. 혼합물은 Et3N(1.8㎖, 13 mmol)의 첨가에 앞서 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온에서1시간동안 교반한 이후, aq. Na2S203으로 급랭시키고 aq. NaHC03으로 희석하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 445-ycs-281(1.6g, 1.6 mmol)을 76% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00496
0.33mole 당량의 이미다졸ㆍHCl(1.3㎖, 1.3 mmol)로 완충된 TBAF 용액은 2㎖ THF에 녹인 445-ycs-281(0.17g, 0.17 mmol) 용액에 도입하였다. 혼합물은 50℃에서 12 시간동안 교반하고, 이후 Et2O로 희석하고 aq.NH4Cl로 세척하였다. 유기상은 건 조시키고(Na2SO4) 농축하여 가공되지 않은 445-ycs-295를 얻는데, 이는 20㎖ CH2 Cl2에 용해시키고 12㎖ CH2Cl2에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(0.12 g, 0.48 mmol)와 n-Bu3N(0.11 ㎖, 0.48 mmol)의 환류 혼합물에 방울방울 첨가하였다. 혼합물은 2시간동안 환류시키고, 이후 Et2O로 희석하고 0.05 N HCl, H2O, NaHCO3으로 세척하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 445-ycs-299(90 ㎎, 0.13 mmol)를 2단계에서 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00497
p-TsOHㆍH2O(11 ㎎, 0.060 mmol)는 4.5㎖ 2:1 MeOH-THF에 녹인 445-ycs-299(40 ㎎, 0.060 mmol) 용액에 실온에서 2회 분량으로 첨가하였다. 용액은 2일동안 40℃에서 교반하고, 이후 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 560-ycs-30(15㎎, 0.032 mmol)을 53% 수율로 수득하였다.
촉매량 p-TsOHㆍH2O(1 결정)는 1㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs-30(13 ㎎, 0.028 mmol)과 과량의 2-메톡시프로판(2 방울)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 NaHC03 첨가와 여과에 앞서, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용액은 농축하고 실리카겔 크 로마토그래피로 정제하여 560-ycs-36(11 ㎎, 0.022 mmol)을 79% 수율로 수득하였다.
ER804104의 제조: 560-ycs-36은 예로써 아래의 유사체 합성을 위한 진전된 중간물질로 사용되었다.
Figure 112004040370316-pct00499
1 N NaOH(2.0㎖, 2.0 mmol)는 3㎖ 2:1 EtOH-THF에 녹인 445- ycs-299(43 ㎎, 0.064 mmol) 용액에 실온에서 도입하였다. 용액은 40℃에서 12 시간동안 교반하고, 이후 Et2O와 염수로 희석하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 445-ycs-311(33 ㎎, 0.058 mmol)를 91% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00500
PCC(38 ㎎, 0.17 mmol)는 2㎖ CH2Cl2에 녹인 445-ycs-311(33 ㎎, 0.058 mmol), 4℃ 분자체(40 ㎎), 셀리트(40 ㎎)의 혼합물에 3회 분량으로 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1 시간동안 교반하고, 이후 Et2O로 희석하고 여과하였다. 여과액은 농축하고 짧은 플러그 실리카겔(1:1 EtOAc-헥산)에 통과시켜 560-ycs-9(28 ㎎, 0.049 mmol)를 86% 수율로 수득하였다.
560-ycs-9는 ER803064의 합성에서처럼 탈보호하여 ER804104를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00501
ER-805125의 합성:
Figure 112004040370316-pct00502
507-XYL-111로부터 507-XYL-147의 합성은 ER-803064의 합성에서와 동일한 과정을 따랐다.
Figure 112004040370316-pct00503
실온에서, THF/물(5:1 v/v, 60㎖) 공동-용매에 녹인 507-XYL-147(1.43g, 1.29 mmol)에 OXONE를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 6시간동안 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 3회 세척하였다. 유기층은 건조시키고(황산나트륨) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.05 g(86%) 목적 산물, 507- XYL-148을 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=972)로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00504
507-XYL-148로부터 507-XYL-154의 합성은 ER-803064의 합성에서와 동일한 과정을 따랐다.
Figure 112004040370316-pct00505
0℃에서, THF/물(4:1 v/v, 12.5㎖) 공동-용매에 녹인 507-XYL-154(340㎎, 0.57 mmol)에 N-메틸 모르폴리노-N-옥사이드(82.5㎎, 0.68 mmol), 이후 톨루엔에 녹인 오스뮴 테트라옥사이드(0.1 M, 0.6㎖, 0.06 mmol)를 분량으로 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 19 시간동안 교반하였다. 반응물은 소디움 티오황산염 용액으로 급랭시키고 포화된 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물은 포화된 소디움 티오황산염 용액과 물로 세척하였다. 수층은 에틸 아세테이트로 2회, 염화메틸렌으로 3회 역추출하였다. 모아진 유기층은 건조시키고(황산나트륨) 농축하고 염화메틸렌에서 10% 메탄올로 용리하는 예비 TLC로 정제하여 158 ㎎(44%) 목적 산물, 507-XYL-165를 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=649)로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00506
507-XYL-165(120 ㎎, 0.197 mmol)에 염화메틸렌(5㎖), 2,2-디메톡시프로판(0.2㎖, 1.63 mmol), 피리디늄 토실레이트(12 ㎎, 0.048 mmol)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물은 염화메틸렌으로 희석하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 유기층은 농축하고 prep TLC로 정제하여 131㎎ 목적 산물, 507-XYL-168을 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=689)로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00507
507-XYL-168로부터 ER-805125의 나머지 합성은 ER-803064의 합성에서와 동일한 과정을 따랐다.
ER-805216과 ER-805217의 제조:
Figure 112004040370316-pct00508
출발 물질 507-XYL-165(42 ㎎, 0.066 mmol)는 톨루엔과 공비시키고 높은 진공하에 1시간동안 건조시켰다. 이후, 상기 출발 물질 건조 염화메틸렌(5㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 여기에 콜리딘(20.3 uL, 0.15 mmol), 이후 염화메틸렌에 녹인 메탄설포닐 무수물 용액(0.1 M, 0.69㎖, 0.069 mmol)을 5분동안 방울방울 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 1.5 시간동안, 4℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 포화된 중탄산나트륨 용액에 부어넣고 염화메틸렌으로 3회, 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 모아진 유기층은 건조시키고(황산나트륨) 농축하고 염화메틸렌에서 5% 메탄올로 용리하는 예비 TLC로 정제하여 36 ㎎(77%) 목적 산물, 507-XYL-178을 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=727)로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00509
507-XYL-178(36 ㎎, 0.05 mmol)에 메탄올(16㎖)에 녹인 2.0M 암모니아와 포화된 수성 수산화암모늄 용액(3.2㎖)을 첨가하고, 혼합물은 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트, 메탄올, 톨루엔으로 공비하고 감압하에 건조시켰다. 가공되지 않은 산물, 507-XYL-192는 다음 반응에 직접 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00510
0℃에서, 염화메틸렌(10㎖)에 녹인 507-XYL-192에 트리에틸아민(0.2㎖, 1.51 mmol)과 아세트산 무수물(0.1㎖, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물 0℃로 냉각하고 포화된 중탄산나트륨 용액으로 급랭시켰다. 혼합물은 과량의 중탄산나트륨 용액에 부어넣고 염화메틸렌으로 3회, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기층은 건조시키고(황산나트륨) 농축하여 가공되지 않은 목적 산물, 507-XYL-194를 수득하는데, 이는 MS(M+Na=732)로 확인하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00511
507-XYL-194의 507-XYL-198로의 전환은 ER-803064의 합성에서와 동일하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 5% 에탄올로 가공되지 않은 산물을 예비 TLC 정제하여 13.6 ㎎(3 단계에서 57% 초과) 목적 산물, 507-XYL-198을 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=586)로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00512
피리디늄 클로로크로메이트를 이용한 507-XYL-198의 산화는 ER-803064의 합성에서와 동일한 과정을 따랐다. 에틸 아세테이트에 녹인 8% 에탄올로 가공되지 않은 물질을 예비 TLC 정제하여 507-XYL-204a와 507-XYL-204b를 수득하는데, 이들은 NMR로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00513
ER-805216: 507-XYL-204a의 ER-805216으로의 전환은 ER-803064의 합성에서와 동일하였다. 에틸 아세테이트에 녹인 25% 에탄올로 가공되지 않은 물질을 예비 TLC 정제하여 ER-805216을 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=498)로 확인하였다.
Figure 112004040370316-pct00514
507-XYL-204b의 ER-805217로의 전환은 ER-803064의 합성에서와 동일하였다. 가공되지 않은 물질은 에틸 아세테이트에 녹인 25% 에탄올로 용리하는 예비 TLC로 정제하여 ER-805217을 수득하는데, 이는 NMR과 MS(M+Na=500)로 확인하였다.
ER804401의 제조:
Figure 112004040370316-pct00515
560-ycs-86의 제조 과정은 445-ycs-273의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-88의 제조 과정은 45-ycs-254의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-88로부터 ER804401의 제조 과정은 ER804104의 합성에서와 유사하였다.
ER804504는 560-ycs-36과 n-부탄올로부터 ER804401과 유사한 방식으로 제조 하였다.
ER804555와 ER804567의 제조:
Figure 112004040370316-pct00516
560-ycs-36과 N-아세틸 에탄올아민으로부터 ER804555의 제조 과정은 ER804401의 합성에서와 유사하였다.
ER804567은 560ycs-36과 3,4-디클로로벤질 알코올로부터 ER804401에서와 유사하게 제조하였다.
ER804606의 제조:
Figure 112004040370316-pct00517
ER804606은 PCC를 사용하는 대신에 아래와 같은 Swern 조건하에 알코올 560-ycs-128의 에논 560-ycs-133으로의 산화를 실시한 점을 제외하고, 560-ycs-36과 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린으로부터 ER804401에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
(COCl)2(2.6㎕, 0.030 mmol)는 0.2㎖ CH2Cl2에 녹인 DMSO(4.2 ㎕, 0.060 mmol) 용액에 -78℃에서 도입하였다. 혼합물은 0.8㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs- 128(6.0㎎, 0.010 mmol)의 첨가에 앞서, -78℃에서 15분동안 교반하였다. 용액은 -78℃에서 1시간동안 교반한 이후, Et3N(12ILL, 0.090 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 15분동안 -20℃로 데우고 Sat.NH4Cl로 급랭시켰다. 유기상은 NaHC03으로 세척하고 농축하여 560-ycs-133(6.0 ㎎, 0.010 mmol)을 정량적 수율로 수득하였다.
ER804630의 제조:
Figure 112004040370316-pct00518
ER804630 560-ycs-36, N-아세틸, N-메틸 에탄올아민으로부터 ER804401에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER804778의 제조:
Figure 112004040370316-pct00519
ER804778은 560-ycs-199를 m-CPBA로 560-ycs-200으로 산화시킨 점을 제외하고, 560-ycs-36과 3-메틸티오-1-프로판올로부터 ER804401에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
MCPBA(12 ㎎, 0.048 mmol)는 2㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs-199(5.2 ㎎, 0. 0081 mmol) 용액에 0℃에서 3회 분량으로 첨가하였다. 용액은 0℃에서 10분동안 교반하고, 이후 Na2S2O3으로 세척하고 농축하여 560-ycs-200(5. 0 ㎎, 0.0074 mmol)을 92% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00520
Aq. HCl(3.0㎖, 3.0 mmol)은 3㎖ CH3CN에 녹인 560-ycs-9(31 ㎎, 0.055 mmol) 용액에 실온에서 도입하였다. 용액은 실온에서 12 시간동안 교반하고, 이후, EtOAc와 H20로 희석하였다. 유기상은 NaHC03으로 세척하고 건조시키고(Na2S0 4) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 45% 수율에서 ER804104(12 ㎎, 0.025 mmol) 및 30% 수율에서 ER804131(5.9 ㎎, 0.016 mmol)을 수득하였다.
C14 변형체의 공통적으로 사용되는 중간물질의 대안적 제조
Figure 112004040370316-pct00521
560-ycs-218의 제조 과정은 445-ycs-273의 제조 과정과 유사하였다.
Figure 112004040370316-pct00522
MOM-Cl(2.8㎖, 37 mmol)은 10㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs-218(2.1g, 7.4 mmol)과 DBU(7.1㎖, 48 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 15분동안 교반하고, 유기상은 NaHC03으로 세척하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 실리카겔 플러그로부터 74% 수율로 560-ycs-243(1.8g, 5.5 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00523
560-ycs-248의 제조 과정은 445-ycs-268의 제조 과정과 유사하였다.
Figure 112004040370316-pct00524
560-ycs-250의 제조 과정은 445-ycs-272의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-251의 제조 과정은 445-ycs-278의 제조 과정과 유사하였다.
Figure 112004040370316-pct00525
560-ycs-256의 제조 과정은 445-ycs-278의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-258의 제조 과정은 445-ycs-281의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-267의 제조 과정은 445-ycs-295의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-269의 제조 과정은 445-ycs-299의 제조 과정과 유사하였다.
Figure 112004040370316-pct00526
THF(7.0㎖, 7.0 mmol)에 녹인 TBAF는 7㎖ THF에 녹인 560-ycs-269(0.87g, 1.3 mmol) 용액에 도입하였다. 혼합물은 실온에서 4 시간동안 교반하고, 이후 Et2O로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기상은 건조시키고(Na2SO4) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3 단계에서 58% 수율로 560-ycs-270(0.43g, 0.78 mmol)을 수득하였다.
ER805190의 제조:
Figure 112004040370316-pct00527
560-ycs-279로부터 560-ycs-286으로 전환 및 560-ycs-297로부터 560-ycs-300으로 전환은 ER804606의 제조 과정과 유사하였다.
560-ycs-286으로부터 560-ycs-297로 전환 및 560-ycs-300으로부터 ER805190으로 전환은 ER805135의 제조 과정과 유사하였다.
C14-C2- 계열의 제조:
Figure 112004040370316-pct00528
아세톤(100㎖)에 녹인 출발 디페놀(10.7 g)에 BrCH2CH2Cl(15㎖)과 20 g K2CO3을 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 1일동안 가열하였다. 이후, 냉각하고 여과하였다. 여과액은 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/CH2Cl2(2:1, 이후 1:1) 내지 헥산/EtOAc(1:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 12.7 g 목적 산물을 수득하였다.
MOM 보호는 앞서 기술된 바와 동일한 조건에서 실시하였다. 정제이후, 12.7 g 산물을 수득하였다.
20㎖ DMF에 녹인 클로로페놀(12.7 g)과 NaN3(6g)의 혼합물은 70℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 냉각한 이후, EtOAc로 희석하고 물과 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼에서 정제하여 10.3 g 목적 아지드를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00529
Figure 112004040370316-pct00530
상기 모든 전환은 이전 계열에서와 동일한 조건하에 실시하였다.
ER804730의 제조:
Figure 112004040370316-pct00531
ER804730은 560-ycs-171로부터 ER804104에서와 동일한 방식으로 제조하였다.
ER805135의 제조:
Figure 112004040370316-pct00532
0.5㎖ DMSO에 녹인 2-이미다졸-카르복시알데하이드(96 ㎎, 1.0 mmol)는 5㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs-183(0.30g, 0.50 mmol)과 4Å 분자체(0.30 g)의 혼합물에 도입하였다. 혼합물은 AcOH(28L, 0.50 mmol)의 첨가이후, 실온에서 30분동안 교반하였다. K2C03 고체(0.14g, 1.0 mmol), 셀리트(0.5 g), 10㎖ Et2O를 첨가하고, 혼합물은 여과하였다. 여과액은 농축하고, 이후 5㎖ EtOH에 용해시키고 실온에서 5분동안 NaBH4로 처리하였다. 이후, 혼합물은 염수와 EtOAc로 희석하였다. 유기층은 건조시키고 농축하여 560-ycs-275(0.27g, 0.40 mmol)를 80% 수율로 수득하였다. MS:676(M++1, 100%).
560-ycs-275로부터 560-ycs-276으로 전환 및 560-ycs-277로부터 560-ycs-279로 전환은 ER804104의 제조 과정과 유사하였다.
Boc20(0.27g, 1.2 mmol)는 5㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs-276(0.29g, 0.50 mmol)과 Et3N(0.21㎖, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 12 시간동안 교반하고, 이후 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 560-ycs-277(0.34g, 0.44 mmol)를 88% 수율로 수득하였다. MS:794(M++Na, 100%).
2㎖ TFA와 2㎖ CH2Cl2에 녹인 560-ycs-279(0.22g, 0.29 mmol) 용액은 실온에서 30분동안 방치하고, 이후 농축하고 2㎖ CH3CN과 2㎖ 1 N HCl에 용해시켰다. 용액은 실온에서 12 시간동안 교반한 이후, 10:1 CHC13-MeOH로 희석하였다. 유기상은 NaHC03으로 세척하고 농축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6 단계에서 25% 전체 수율로 ER-805135(60 ㎎, 0.12 mmol)를 수득하였다.
ER804744의 제조:
Figure 112004040370316-pct00533
Ph3P(35 ㎎, 0.14 mmol)는 3㎖ 2:1 THF-H20에 녹인 560-ycs-171(28 ㎎, 0.045 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액은 실온에서 12시간동안 교반하고, 이후 모든 휘발성 물질은 증발시키고 가공되지 않은 잔류물은 2㎖ CH2Cl2에 용해시켰다. Et3N(44 ㎕, 0.32 mmol)과 MsCl(17 ㎕, 0.22 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 0℃에서 10분동안 교반하고, 이후 NaHC03으로 세척하고 농축하여 2단계에서 69% 수율로 560-ycs-184(21 ㎎, 0.031 mmol)를 수득하였다.
ER804744는 560- ycs-184로부터 ER804101에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER804759의 제조:
Figure 112004040370316-pct00534
ER804759는 560-ycs-36과 2-(N,N-디메틸아미노)-1-에탄올로부터 ER804606에서와 유사한 방식으로 제조하였다.
4 탄소 링커 C(14) 공통 중간물질의 제조:
Figure 112004040370316-pct00535
491-HAD-185I
클로로부탄-1-올(15.5g, 143 mmol)과 DEAD(28.8g, 165 mmol)는 질소 대기하 에, THF(175㎖)와 톨루엔(700㎖) 녹인 디페놀성 톨루이드(20.0g, 110 mmol)의 냉각된(0℃ 얼음/물 용액조) 용액에 45분동안 동시에 첨가하였다. 이후, 얼음/물 용액조는 제거하고, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 2.5시간동안 교반한 이후, 표준 Mitsunobu 작업 조건 및 후속의 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 5-10% EtOAc /헥산)로 무색 고체의 491-HAD-185(15.66g, 52%)를 수득하였다.
491-HAD-191
DBU(59.0g, 388 mmol)는 491-HAD-185(14.4g, 52.9 mmol)와 DMF(질소 대기하에200㎖, 후속으로 클로로메틸 메틸 에테르(26.7g, 332 mmol)의 냉각된(염/얼음 용액조) 용액에 방울방울 첨가하였다. 0.5시간동안 교반한 이후, 물(200㎖)을 첨가하고, 수상은 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 CH2Cl2 추출물은 무수성 Na2SO4에서 건조시키고, 용매는 감압으로 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔,15% EtOAc/헥산)로 무색 오일로 491-HAD-191(13.9g,81%)을 수득하였다.
491-HAD-192
소디움 아지드(8.64g, 133 mmol)는 DMF(150㎖)에 녹인 491-HAD-191 용액에 첨가하고, 현탁액은 80℃로 가열하였다. 2시간동안 교반한 이후, 물(200㎖)과 CH2Cl2(150㎖)를 첨가하였다. 수상은 CH2Cl2로 수회 추출하고 무수성 Na2S04에서 건조시키며, 용매는 감압하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20% EtOAc/헥산)로 연한 황색 오일로 491-HAD-192(12.9g, 90%)를 수득하였다.
491-HAD-194
리튬 디이소프로필아민은 질소 대기하에 경상 기계적 교반장치가 구비된 플라스크에서 5% HMPA/THF(150㎖)에 녹인 디이소프로필아민(12.8㎖, 91.5 mmol)과 n-부틸리튬으로부터 통상적인 방식으로 준비하였다. LDA 용액은 -78℃로 냉각하였다(건조 얼음/아세톤 용액조). 이후, 5% HMPA/THF(35㎖)에 녹인 491-HAD-192 용액을 첨가하였다. 20분동안 교반한 이후, 5% HMPA/THF(35㎖)에 녹인 디페닐 디셀레니드(12.4g, 39.7 mmol) 용액을 첨가하였다. 소량의 중간물질이 관찰되었고, 균일한 용액을 만들기 위하여 용매(20㎖)를 추가로 첨가하였다. 2.5 시간동안 교반한 이후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수상은 EtOAc로 수회 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20-100% 헥산/CH2Cl2, 2%EtOAc/CH2Cl2 )로 약간 불순한 491-HAD-194(3.95g,21%)를 황색 오일로 수득하였다.
491-HAD-196
에탄올(200 proof, 24.5㎖)과 2.5 N NaOH(16.5㎖, 41.3 mmol)에 녹인 491-HAD-194(3.94g, 8.24 mmol) 용액은 60℃로 가열하였다. 2일동안 교반한 이후, 반응 용액은 물과 헥산으로 희석하고, 수층은 NaHS03으로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 무수성 Na2S04에서 건조시키고 감압하에 용매를 증발시켜 연한 황색 고체로 491-HAD-196(3.71 g)을 수득하였다. 491-HAD-196은 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
491-HAD-200
질소 입구가 구비된 플라스크는 491-HAD-196(3.70g, 7.97 mmol), CH2Cl2(56㎖), DCC(6.58g, 31.9 mmol), DMAP(97.3 ㎎, 0.797 mmol), 트리에틸아민(4.44㎖, 31.9 mmol)으로 충전하였다. 수분동안 교반한 이후, 2-(트리메틸실릴) 에탄올을 첨가하고, 반응 혼합물은 3일동안 35℃로 가열하고, 이후 실온에서 10-15시간동안 추가로 교반하였다. 톨루엔(100㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 여과하였다. 여과액은 포화된 수성 NaHC03 용액과 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고, 용매는 감압하에 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 20% EtOAc/헥산)로 491-HAD-200(1.89g, 42%)을 무색 오일로 수득하였다.
491-HAD-230
5% HMPA/THF(2.53㎖)에 녹인 요오드 554-RB-260(1.04g, 1.72 mmol)과 491-HAD-200(2.53 mmol)을 함유하는 용액은 질소 대기하에, -78℃로 냉각하고(건조 얼음/아세톤 용액조), 반응물 용기는 광을 차단하였다. THF에 녹인 1M LiHMDS(2.53㎖, 2.53 mmol)는 주사기 펌프로 75분동안 첨가하였다. -78℃에서 추가로 40분동안 교반한 이후, 수성 NH4Cl을 첨가하고, 수상은 EtOAc로 수회 추출하였다. 모아진 유기 추출물은 염수로 세척하고 무수성 Na2SO4에 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 5-10-15% EtOAc/헥산)로 약간 불순한(소량의 491-HAD-200) 491-HAD-230(1.86 g)을 무색 오일로 수득하였다.
491-HAD-232
질소 대기하에, CH2Cl2(26㎖)에 녹인 491-HAD-230(1.89g, 1.82 mmol) 용액은 0℃로 냉각하였다(얼음/물 용액조). 이후, m-CPBA(57% 1.65g, 5.46 mmol)를 1회 분량으로 첨가하였다. 1.5 시간동안 교반한 이후, 트리에틸아민을 첨가하고, 얼음/물 용액조를 제거하였다. 추가로 1시간동안 교반한 이후, 실온에서 반응 혼합물은 얼음/물 용액조로 냉각하고 10% v/v Na2S203(수성, 포화)/NaHCO3(수성, 포호)으로 구성된 용액을 첨가하였다. 수상은 CH2Cl2로 수회 추출하였다. 모아진 CH2Cl 2 추출물은 포화된 NaHC03으로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켰다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 15% EtOAc/헥산)로 491-HAD-232(0.96 g 2 단계에서 63%)를 연한 황색 오일로 수득하였다.
491-HAD-235
질소 대기하에, THF(5㎖)에 녹인 491-HAD-232(0.96g, 1.1 mmol) 용액에 이미다졸ㆍHCl(0.14g, 1.3 mmol)로 완충된 TBAF(1M/THF) 용액(5.45㎖, 5.45 mmol)을 첨가하고, 반응물 용액은 실온에서 교반하였다. 4일동안 교반한 이후, TBAF(THF에서 1M)(2.2㎖, 2.2 mmol)를 반응 플라스크에 추가로 도입하고 50℃로 가열하였다. 15 시간동안 교반한 이후, 가열을 중단하고 실온으로 냉각하며 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하였다. 수상은 EtOAc로 수회 추출하였다. 모아진 유기상은 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고, 용매는 감압하에 제거하였다. 가공되지 않은 잔류물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
491-HAD-237
질소 대기에서 환류로 가열된 2-클로로-1-메틸피리듐 요오드(1.65g, 6.47 mmol), CH2Cl2(80㎖), 트리부틸아민(1.54㎖, 6.47 mmol)을 함유하는 용액에 디클로로메탄(160㎖)에 녹인 가공되지 않은 491-HAD-235 용액을 주사기 펌프로 3.5 시간동안 첨가하였다. 추가로 1시간동안 교반한 이후, 가열을 중단하고, 반응물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 반응물 용액은 감압하에 농축하고, 잔류물은 EtOAc와 물로 희석하였다. 수상은 EtOAc로 수회 추출하고, 모아진 유기상은 0.05 M HCl(3 x 85㎖), 포화된 수성 NaHC03과 염수로 연속적으로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물의 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 30% 에틸 아세테이트)로 491-had-237(0.46g, 2 단계에서 65%)을 연한 황색 겔로 수득하였다.
이미다졸 C.14 유사체, ER805023의 제조:
Figure 112004040370316-pct00536
491-HAD-251
THF(2㎖)와 물(1㎖)에 녹인 491-HAD-237(71.4 ㎎, 0.110 mmol), 트리페닐포스핀(86.5 ㎎, 0.330 mmol)의 용액은 실온에서 교반하였다. 대략 17시간동안 교반한 이후, 반응물 용액은 감압하에 농축하고, 잔류물은 톨루엔으로 수회 공비하고 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
491-HAD-252
CH2Cl2에 녹인 491-HAD-254(0.110 mmol)와 분자체(4Å)로 충전된 플라스크에 뜨거운 DMSO(0.30㎖)에 녹인 2-이미다졸카르복스알데하이드(21.1 ㎎, 0.220 mmol), 이후 아세트산(6.3ℓ)을 첨가하였다. 실온에서 45분동안 교반한 이후, 무수성 K2CO3(0.030 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 디에틸 에테르로 후속적으로 희석하고 여과하였다. 용매의 제거이후, 잔류물은 메탄올에 다시 용해시키고, 생성 용액은 얼음/물 용액조로 냉각하고 NaBH4(0.020g, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 20분동안 교반한 이후, 염수 용액을 첨가하고, 수상은 EtOAc로 수회 추출하였다. 모아진 EtOAc 추출물은 무수성 Na2S04에서 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 잔류물은 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
491-HAD-254
491-HAD-252(0.110 mmol), 1 N NaOH(3.30㎖, 3.30 mmol), 에탄올(3.3㎖), THF(1.6㎖)를 함유하는 용액은 40-45℃에서 교반하였다. 16 시간동안 교반한 이후, 물을 첨가하고, 후속으로 CH2Cl2를 첨가하였다. 수상은 CH2Cl2로 수회 추출하고, 모 아진 유기상은 무수성 Na2S04에서 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 잔류물은 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
491-HAD-256
CH2Cl2에 녹인 491-HAD-254(0.110 mmol), 트리에틸아민(46.0 ㎕, 0.330 mmol), Boc 무수물(60.0 ㎎, 0.275 mmol)의 용액은 질소 대기하에 실온에서 4일동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(용매 구배: 20% EtOAc/헥산, 30% EtOAc/헥산, 50% EtOAc/헥산, 75% EtOAc/헥산)로 491-HAD-256(61.2 ㎎ 4 단계에서 70%)을 무색 겔을 수득하였다.
491-HAD-260
CH2Cl2(1.70㎖)에 녹인 491-HAD-256(59.1 ㎎, 0.0739 mmol), 분자체(4 47.8 ㎎), 셀리트(47.8 ㎎), PCC(47.8 ㎎, 0.222 mmol)를 함유하는 반응 혼합물은 질소 대기하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 트리에틸아민(30.8㎕, 0.222 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 추가로 15분동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액 체적은 감소시키고, 플래시 크로마토그래피(100% EtOAc)로 약간 불순한 491-HAD-260(90.9 ㎎)을 무색 오일로 수득하였다.
491-HAD-261
질소 대기하에, CH2Cl2(0.60㎖)에 녹인 491-HAD-260 용액에 TFA를 첨가하였다. 실온에서 30분동안 교반한 이후, 용매와 휘발성 물질은 회전 증발로 제거하였 다. 아세토니트릴(0.6㎖)과 1 N HCl(0.60㎖, 0.60 mmol)을 잔류물에 첨가하였다. 실온에서 19시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 얼음/물 용액조로 냉각하고 NaHC03 포화 수용액을 첨가하였다. 수상은 CHC13으로 수회, 이후 10% 메탄올/CHCl 3으로 1회 추출하였다. 모아진 CHC13 추출물은 무수성 Na2SO4에서 건조시키고 감압으로 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(MeOH:CH2Cl2:2M NH3/MeOH 5:95:1, 10:90:1, 15:85:1)로 491-HAD-261, ER805023(6.8 ㎎, 3 단계에서 18%)을 회색이 되는 백색 고체로 수득하였다.
화합물 ER-804446(C14 디플루오르메톡시)의 제조
1 단계
Figure 112004040370316-pct00537
THF(40㎖)에 녹인 화합물 557-MS-262(4.14g, 6.69 mmol) 용액에 1M TBAF(6.69㎖; 6.69 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-151(2.34g, 92%)을 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00538
55-60℃에서, 디옥산(2㎖)에 녹인 화합물 557-MS-151(520 ㎎, 1.36 mmol)의 활발하게 교반된 용액에 미리 가열된(50℃) 40% 수성 NaOH 용액(2㎖)을 첨가하였다. 이후, 클로로디플루오르메탄 가스 스트림을 가스 입력관을 통하여 반응 혼합물에 연속적으로 투입하였다(이의 정점은 반응 혼합물의 표면 바로 아래에 위치시켰다). 25분후, 반응 혼합물 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-154(329 ㎎, 56%)를 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00539
에탄올(5㎖)에 녹인 557-MS-154(455 ㎎, 1.05 mmol) 용액은 40% 수성 NaOH 용액(2㎖)으로 처리하고 환류하에 16 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 물로 희석하며, 이후 디에틸 에테르로 세척하였다. 수상은 농축된 수성 염산의 방울방울 첨가로 pH3으로 산성화시켰다(냉각하면서). 디에틸 에테르(x4)로 추출 및 후속의 건조 등으로 화합물 557-MS-158(384 ㎎, 88%)을 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00540
디에틸 에테르(8㎖)에 녹인 화합물 557-MS-158(384 ㎎, 0.92 mmol) 용액은 톨루엔(2㎖), 트리페닐포스핀(290 ㎎, 1.10 mmol), 2-(트리메틸실릴) 에탄올(0.172㎖, 1.20 mmol)로 처리하고, 이후 불활성 대기하에 0℃로 냉각하였다. 디에틸 아지 도카르복실레이트(0.174㎖, 1.10 mmol)를 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 3시간후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-165(410 ㎎, 86%)를 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00541
화합물 557-MS-165(410 ㎎, 0.79 mmol)와 화합물 554-RB-260(523 ㎎, 0.72 mmol)의 혼합물은 THF(3.2㎖)에 용해시키고 HMPA(0.6㎖)로 처리하며, 이후 불활성 대기하에 -78℃로 냉각하였다. THF에 녹인 0.5M LiHMDS(1.73㎖, 0.864 mmol) 용액은 대략 15분동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 40분동안 교반하고, 이후 0℃로 데웠다. 중간단계 가공되지 않은 산물은 통상적인 방식으로 작업하고 디클로로메탄(12㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(8㎖)에 녹인 대략 55% m-CPBA(452 ㎎) 용액을 방울방울 첨가하였다. 40분후, 트리에틸아민(1㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-203(552 ㎎, 80%)을 수득하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00542
THF(5.75㎖)에 녹인 화합물 557-MS-203(552 ㎎, 0.575 mmol) 용액은 THF에 녹인 1M TBAF(11.5㎖, 11.5 mmol) 용액으로 처리하고, 이후 60℃에서 대략 3 시간동안 가열하였다. 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 557-MS-205(350 ㎎)를 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00543
디클로로에탄(66㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-205(0.32mmol을 보유한 것으로 추정) 용액은 디클로로에탄(100㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(824 ㎎, 3.2 mmol)와 트리-n-부틸아민(0.768㎖, 3.2 mmol)의 가열된 용액(85℃)에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 이후, 반응 혼합물은 85℃에서 1시간동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-212(93 ㎎, 화합물 557-MS-203으로부터 48%)를 수득하였다.
8 단계
Figure 112004040370316-pct00544
THF(6㎖)와 에탄올(12㎖)에 녹인 화합물 557-MS-212(93 ㎎, 0.15 mmol) 용액은 1M 수성 NaOH 용액(2.5㎖)으로 처리하고 60℃에서 1.5 시간, 이후 70℃에서 1 시간동안 가열하였다. 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 557-MS-214(74 ㎎)를 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00545
디클로로메탄(10㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-214(89 ㎎, 0.178 mmol) 용액은 분말 4Å 분자체(462 ㎎)의 존재하에 PCC(462 ㎎, 2.14 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 120분동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-216(53 ㎎, 화합물 557-MS-212로부터 60%)을 수득하였다.
10 단계
Figure 112004040370316-pct00546
아세토니트릴(7㎖)과 디클로로메탄(1.7㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 557-MS-216(53 ㎎, 0.106 mmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(1.7㎖)으로 처리하였다. 35분후, 실온에서 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 ER-804446(40 ㎎, 91%)(m/z:411.3 [M+1 ; 100%])을 수득하였다.
화합물 ER-804387(C14 트리플루오르에톡시)의 제조
Figure 112004040370316-pct00547
1 단계
Figure 112004040370316-pct00548
아세톤(20㎖)에 녹인 557-MS-151(1g, 2.62 mmol) 용액에 탄산칼슘(440 ㎎, 3.14 mmol)과 2,2, 2-트리플루오르에틸 트리클로로메탄설포네이트(880 ㎎, 3.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 2시간동안 가열하고, 탄산칼슘(440 ㎎; 3.14 mmol)과 2,2,2-트리플루오르에틸 트리클로로메탄설포네이트(880 ㎎, 3.14 mmol)의 추가 분량으로 처리하였다. 70℃에서 추가로 2시간후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하고. 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-161(760 ㎎, 63%)을 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00549
에탄올(5㎖)에 녹인 557-MS-161(760 ㎎, 1.64 mmol) 용액은 40% 수성 NaOH 용액(2㎖)으로 처리하고 16시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 물로 희석하며, 이후 디에틸 에테르로 세척하였다. 수상은 농축된 수성 염산의 방울방울 첨가로 pH3으로 산성화시켰다(냉각하면서). 디에틸 에테르(x4)로 추출 및 후속의 건조 등으로 화합물 557-MS-163(648 ㎎, 88%)을 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00550
디에틸 에테르(12㎖)에 녹인 화합물 557-MS-163(648 ㎎, 1.44 mmol) 용액은 톨루엔(3㎖), 트리페닐포스핀(454 ㎎, 1.73 mmol), 2-(트리메틸실릴) 에탄올(0.269㎖, 1.875 mmol)로 처리하고, 이후 불활성 대기하에 0℃로 냉각하였다. 디에틸 아지도카르복실레이트(0.272㎖, 1.73 mmol)를 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 1.5시간후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-167(730 ㎎, 92%)을 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00551
화합물 557-MS-167(730 ㎎, 1.33 mmol)과 화합물 554-RB-260(885 ㎎, 1.21 mmol)의 혼합물은 THF(9㎖)에 용해시키고 HMPA(1㎖)로 처리하며, 이후 불활성 대기하에 -78℃로 냉각하였다. THF에 녹인 0.5M LiHMDS(2.9㎖, 1.45 mmol) 용액은 대략 20분동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 35분동안 교반하고, 이후 0℃로 데웠다. 중간단계 가공되지 않은 산물은 통상적인 방식으로 작업하고 크로마토그래피로 부분적으로 정제하였다. 중간물질은 디클로로메탄(15㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(10㎖)에 녹인 대략 55% 메타-클로로과산화벤조산 (612 ㎎) 용액을 분량으로 첨가하였다. 30분후, 트리에틸아민(1.37㎖)을 첨가하고, 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 부분 정제로 불순한 화합물 557-MS-177(950 ㎎, 80%)을 수득하는데, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00552
THF에 녹인 1M TBAF(9.58㎖, 9.58 mmol) 용액에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-177(475 ㎎, 0.479mmol을 보유한 것으로 추정) 용액은 50℃에서 대략 7 시간동안 가열하였다. 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 557-MS-179(300 ㎎)를 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00553
디클로로에탄(30㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-179(0.153mmol을 보유한 것으로 추정) 용액은 디클로로에탄(100㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(391 ㎎, 1.53 mmol)와 트리-n-부틸아민(0.365㎖, 1.53 mmol)의 가열된 용액(85℃)에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 이후, 반응 혼합물은 85℃에서 1시간동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-183(40 ㎎, 화합물 557-MS-167로부터 41%)을 수득하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00554
THF(2.5㎖)와 에탄올(5㎖)에 녹인 화합물 557-MS-183(40 ㎎, 0.063 mmol) 용액은 1M 수성 NaOH 용액(1㎖)으로 처리하고 60℃에서 3.5 시간동안 가열하였다. 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 557-MS-191(32 ㎎)을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
8 단계
Figure 112004040370316-pct00555
디클로로메탄(6㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 557-MS-191(52 ㎎, 0.098 mmol) 용액은 분말 4Å 분자체(253 ㎎)의 존재하에 PCC(253 ㎎, 1.18 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 3시간동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 557-MS-194(39.3 ㎎, 화합물 557-MS-183으로부터 76%)을 수득하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00556
아세토니트릴(3.2㎖)과 디클로로메탄(0.8㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 557- MS-194(23 ㎎, 0.0435 mmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(0.8㎖)으로 처리하였다. 35분후, 실온에서 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 ER-804387(15.8 ㎎, 82%)을 수득하였다.
화합물 B2356(C14 하이드록시) & 화합물 B2359(C14 OMOM)의 제조:
Figure 112004040370316-pct00557
1 단계
Figure 112004040370316-pct00558
불활성 대기하에 0℃에서, 건조 DMF(10㎖)에 녹인 메틸 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조에이트(6g, 32.95 mmol) 용액은 건조 DMF(50㎖)에 녹인 헥산-세척된 수산화나트륨(3.95g, 무기 오일에서 60%; 대략 98.85 mmol)의 잘-교반된 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분동안 교반하고, 이후 메톡시메틸 클로라이드(5.26㎖, 69.2 mmol)로 방울방울 처리하였다. 반응 혼합물은 2시간동안 교반하고, 통상적인 방식으로 작업하여 화합물 453-MS-21(8.14g, 91%)을 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00559
불활성 대갛에 -20℃에서, 건조 THF(45㎖)에 녹인 디이소프로필아민(3.14㎖, 22.4 mmol) 용액에 헥산(8.96㎖, 22.4 mmol)에 녹인 n-부틸리튬 2.5M 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃으로 데우고 0℃에서 10분동안 교반하며, 이후 -78℃로 냉각하였다. 건조 THF(15㎖)에 녹인 화합물 453-MS-21(4.03g, 14.9 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 1시간동안 교반하고, 이후, 건조 THF(18㎖)에 녹인 디페닐 디셀레니드(5.59g, 17.9 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-108(3.47g, 54%)을 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00560
에탄올(20㎖)에 녹인 화합물 453-MS-108(2.16g, 5.08 mmol) 용액은 분말 NaOH(610 ㎎, 15.24 mmol)로 처리하고 환류하에 28 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다(대략 5㎖의 잔류 체적으로). 잔류물은 물과 디에틸 에테르 사이에 분할하였다. 수성 분획물은 냉각하면서 1M 수성 HCl(대략 16㎖)을 천천히 첨가하여 pH3으로 산성화시켰다. 산성 용액은 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물은 포화된 수성 염수 용액(적어도 5회)으로 즉시 세척하였다. 건조 등으로 화합물 453-MS-110(2.016g, 97%)을 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00561
불활성 대기하에 0℃에서, 디에틸 에테르(40㎖)에 녹인 화합물 453-MS-110(2.016g, 4.9 mmol) 용액에 톨루엔(10㎖), 트리페닐포스핀(1.41g, 5.39 mmol), 2-(트리메틸실릴) 에탄올(0.843㎖, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 이후, 디에틸 아지도카르복실레이트(0.849㎖, 5.39 mmol)를 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 대략 16 시간동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-111(2.24g, 90%)을 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00562
화합물 453-MS-111(1.33g, 2.6 mmol)과 화합물 343-YW-281(866 ㎎, 1.46 mmol)의 혼합물은 THF(15㎖)에 녹인 10% HMPA 용액에 용해시키고 불활성 대기하에 -78℃로 냉각하였다. 이후, THFA에 녹인 1M LiHMDS(2.19㎖, 2.19 mmol) 용액을 대략 15분동안 방울방울 첨가하였다. 추가로 45분동안, THF에 녹인 여분의 1M LiHMDS(0.438㎖, 0.438 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃으로 데우고, 중간단계 가공되지 않은 산물은 통상적인 방식으로 작업하고 크로마토그래피로 부분적으로 정제하였다. 이후, 중간물질은 디클로로메탄(14㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(6㎖)에 녹인 대략 55% 메타-클로로과산화벤조산(280 ㎎) 용액을 첨가하였다. 10분후, 여분의 55% m-CPBA(28 ㎎)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 20분동안 추가로 교반하고, 이후 트리에틸아민(1.22㎖)으로 처리하고 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-77(625 ㎎, 52%)을 수득하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00563
화합물 453-MS-77(618 ㎎, 0.753 mmol), 디클로로메탄(20㎖), 물(10㎖)의 활발하게 교반된 이상성 혼합물에 DDQ(190 ㎎, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간후, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제하여 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로써 화합물 453-MS-82(381 ㎎, 72%)를 수득하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00564
THF(10㎖)에 녹인 화합물 453-MS-82(381 ㎎, 0.544 mmol) 용액은 TBAF(284 ㎎, 1.09 mmol)로 처리하고 실온에서 대략 16 시간동안 교반하였다. 통상적인 작업으로 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로써 화합물 453-MS-84(326 ㎎, 정량적)를 수득하였다.
8 단계
Figure 112004040370316-pct00565
불활성 대기하에 실온에서, 건조 THF(6㎖)에 녹인 트리페닐포스핀(109 ㎎, 0.417 mmol) 용액에 디에틸 아지도카르복실레이트(66ℓ, 0.417 mmol)를 대략 30초동안 방울방울 첨가하였다. 건조 THF(10㎖)에 녹인 화합물 453-MS-84(167 ㎎, 0.278 mmol) 용액을 대략 10분동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 10분동안 교반하고, 이후 여분의 트리페닐포스핀(36 ㎎, 0.137 mmol), 후속으로 여분의 디에틸 아지도카르복실레이트(22L, 0.137 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 추가로 10분동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하였다. 부분 크로마토그래피 정제로 4가지 부분입체이성질체의 혼합물로써 화합물 453-MS-91(122 ㎎, 76%)을 수득하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00566
에탄올(2.5㎖)에 녹인 화합물 453-MS-91(70 ㎎, 0.12 mmol) 용액은 THF(1.25㎖)와 1M 수성 NaOH(0.6㎖, 0.6 mmol)로 처리하고 실온에서 대략 6일동안 교반하였 다. 크로마토그래피 정제로 부분적으로 분해된 부분입체이성질체의 2가지 분획물을 수득하였다: 분획물 A(낮은 극성): 2가지 부분입체이성질체의 혼합물 - 화합물 453-MS-1O1A(24 ㎎); 분획물 B(높은 극성): 2가지 부분입체이성질체의 혼합물 - 화합물 453-MS-1O1B(25 ㎎); (전체 수율:49 ㎎, 86%).
10 단계
Figure 112004040370316-pct00567
디클로로메탄(1.5㎖)에 녹인 화합물 453-MS-101B(25 ㎎, 52.3 μmol) 용액 은 분말 4Å 분자체(135 ㎎)의 존재하에 PCC(135 ㎎, 0.627 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 40분동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453-MS-116(14 ㎎, 63%)을 수득하였다.
11 단계
Figure 112004040370316-pct00568
디옥산(3㎖)과 산화중수소(3㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 453-MS-116(13 ㎎, 27.3 μmol) 용액은 Dowexㄾ(50WX8-100, 200㎎)로 처리하고 실온에서 대략 16 시간동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속으로 역상 HPLC를 이용한 정제로 화합물 B2356(2.4 ㎎, 25%)[m/z:349.3(M+1, 60%), 161.0(100%)] 및 화합물 B2358(2 ㎎, 20%)을 수득하였다.
화합물 B2357(C14 하이드록시) & 화합물 B2359(C14 OMOM)의 제조:
Figure 112004040370316-pct00569
디클로로메탄(2㎖)에 녹인 화합물 453-MS-101A(24 ㎎, 50.1 μmol) 용액은 분말 4Å 분자체(130 ㎎)의 존재하에 피리디늄 클로로크로메이트(130 ㎎, 0.602 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 453MS-122(19 ㎎, 80%)를 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00570
아세토니트릴(4.6㎖)과 디클로로메탄(1.1㎖)의 혼합물에 녹인 화합물 453-MS-122(21 ㎎, 44 μmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(1.1㎖)으로 처리하고 실온에서 대략 2 시간동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속으로 역상 HPLC를 이용한 정제로 화합물 B2357(3.5 ㎎, 23%)[m/z:349.2(M+1, 50%), 161.0(100%)] 및 화합물 B2359(1.6 ㎎, 10%)를 수득하였다.
C14-C, H, 또는 할로겐 유사체, NF0887, NF2433, NF2435, NF2436, NF2557, ER-805053의 제조
NF2433에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00571
16에서와 동일한 과정을 이용하여, YE-06(526㎎, 0. 714 mmol)은 NY-78(657㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00572
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-78(653㎎, 0. 644 mmol)은 NY-79(529㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00573
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-79(528㎎, 0. 584 mmol)는 NY-80(231㎎)으로 전환시켰다. NY-80 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00574
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-80(230㎎,0.511 mmol)은 NY-81(157㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00575
509-HD-125에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-81(127㎎, 0.294 mmol)은 NY-82(118㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00576
NF-0675에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-82(118㎎, 0.274 mmol)는 NF-2433(79㎎)으로 전환시켰다.
NF-2436에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00577
9에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-83(7.46g, 40 mmol)은 NY-84(11.39g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00578
NY-84(3g, 1O mmol), Et2NH(2.07㎖, 20 mmol), THF(80㎖)의 혼합물에 이소프로필마그네슘 클로라이드(THF에서 2M, 1O㎖, 20 mmol)를 -30℃에서 점진적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃으로 데웠다. 반응 혼합물은 sat. NaHC03 으로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(10:1, 8:1, 6:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 3.21g NY-85를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00579
NY-85(3.2g, 9.36 mmol)와 TMEDA(2.2㎖, 14.58 mmol)는 질소하에 THF(30㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후, sec-BuLi(1.3M/사이클로헥산, 11㎖, 14.3 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. DMF(1.4㎖, 18.08 mmol)를 용액에 첨가하고, 이후 용액은 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물은 sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥 산/EtOAc(6:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 2.56g NY-86을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00580
MeOH(30㎖)에 녹인 NY-86(2. 55g, 6. 89 mmol) 용액에 NaBH4(260㎎, 6.87 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 2.5g NY-87를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00581
NY-87(2.5g, 6. 72 mmol), AcOH(1.92㎖, 33.54 mmol), EtOH(50㎖)의 혼합물은 4시간동안 환류시켰다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 sat.NaHC03으로 알칼리화시키고 EtOAc로 추출하였다. 수층은 EtOAc(x2)로 다시 추출하고, 유기층은 sat. NH4Cl, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 결정 산물은 Et2O로 세척하여 718㎎ NY-88을 수득하였다. 상기 모액(mother liquid)은 헥산/EtOAc(3:1, 2:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 230㎎ NY-88을 추가로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00582
509-HD-209에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-88(940㎎, 5.09 mmol)은 NY-89(676㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00583
DMSO(20㎖)에 녹인 NY-89(1.74g, 7.61 mmol) 용액에 물(1O㎖)에 녹인 KOH(450㎎, 8.02 mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분동안 교반하였다. 이후, 혼합물은 40℃에서 30분동안 교반하였다. MeI(9.5㎖, 153 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물, 5% 구연산, 물, sat.NaHC03, 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 1.93g NY-90을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00584
NY-90(1.93g, 7.61 mmol) 용액에 Ph2S2(5g, 22. 9 mmol), 피리딘(3.7㎖, 45. 75 mmol), nBu3P(5.7㎖, 22.88 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 데우고 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고 5% 구연산(x2), 물, sat.NaHC03, 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(15:1, 5:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 1.9g NY-91을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00585
509-HD-212에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-91(2.12g, 6 mmol)은 NY-92(2.07g)로 전환시켰다. NY-92 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00586
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-92(2.07g,6 mmol)는 NY-93(2.19g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00587
16에서와 동일한 과정을 이용하여, YE-06(505㎎, 0.685 mmol)은 NY-94(625㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00588
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-94(623㎎, 0. 594 mmol)는 NY-95(501 ㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00589
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-95(500㎎, 0.533 mmol)는 NY-96(400㎎)으로 전환시켰다. NY-96은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00590
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-96(400㎎, 0.533 mmol)은 NY-97(142㎎)로 전환시켰다 .
Figure 112004040370316-pct00591
509-HD-125에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-97(139㎎, 0.298 mmol)은 NY-98(120㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00592
NF-0675에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-98(118㎎, 0. 254 mmol)은 NF-2436(24㎎)으로 전환시켰다.
NF2435에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00593
509-HD-207로부터 509-HD-209의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 3,5-디메틸페놀(27.58g, 225.75 mmol)은 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-091(15.91g, 42%)로 전환시켰다.
MK-091(6.00g, 36.10 mmol) 18㎖ 건조 Et2O에 용해시켰다. 상기 교반된 용액에 헥산에 녹인 n-BuLi(1.6M, 27㎖, 43.32 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하고, 혼합물은 40℃로 데웠다. 40℃에서 30분후, 반응 혼합물의 색깔은 짙은 적색으로 변하였다. 혼합물 -78℃로 냉각하고 과량의 건조 C02 가스(ca 30 eq.)를 30분동안 입구를 통하여 발포(bubbling)로 첨가하였다. 이후, 생성된 혼합물은 실온으로 데웠다. 30분후, 반응 혼합물은 물로 급랭시키고 Et2O로 세척하였다. 염기성 수층은 KHS04 수용액으로 산성화시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 무색 결정 MK-092(4.55g, < 60%)를 수득하였다. 가공되지 않은 MK-092는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
가공되지 않은 MK-092(4.55g, 21.6mmol을 보유한 것으로 추정) 200㎖ CH3CN에 용해시켰다. 상기 용액에 CsC03(5.64g, 17.3 mmol)과 MeI(2.20㎖, 34.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 이후, 물을 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기 추출물은 포화된 수성 NaHC03과 염수로 세척하고, 이후 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 오일 MK-093을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:10/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일 MK-093(3.19g, 39% 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00594
509-HD-209로부터 509-HD-211의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-093(2.86g, 12.77 mmol)은 MK-094, MK-095, MK-093의 혼합물로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:9/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일 MK-094(652 ㎎, 13%)를 수득하는데, 이의 구조는 NOESY 분석으로 결정하였다.
Figure 112004040370316-pct00595
509-HD-211로부터 509-HD-212의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-094(650 ㎎, 1.71 mmol)는 가공되지 않은 벤조산으로 전환시켰다.
MK-046으로부터 MK-047의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 벤조산은 정제된 화합물로써 연한 핑크색 오일 MK-096(746 ㎎, 94% 2 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00596
화합물 2와 3으로부터 화합물 5의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-096(489 ㎎, 1.05 mmol)과 결합된 YE-06(516 ㎎, 0.700 mmol)은 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-097(491 ㎎, 76% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00597
YE-16으로부터 YE-17의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-097(491 ㎎, 0.535 mmol)은 가공되지 않은 오일 MK-098(486 ㎎, 실릴 불순물 포함)로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-098은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00598
YE-17로부터 YE-18의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-098(486㎎, 0.535mmol을 보유한 것으로 추정)은 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-099(159 ㎎, 67% 3 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00599
509-HD-119B로부터 509-HD-125의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-099(158 ㎎, 0.354 mmol)는 가공되지 않은 연한 황색 고체 MK-100(146 ㎎, < 93%)으로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-100은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00600
MK-035로부터 NF1226의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-100(146 ㎎)은 가공되지 않은 연한 황색 결정으로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:3/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 NF2435(88 ㎎, 69% 2 단계)를 수득하였다.
NF2557, NF2558, NF2559에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00601
509-HD-207로부터 509-HD-209의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, TM-34(12.23g, 42.71 mmol)는 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-120(13.40g, 95%)으로 전환시켰다.
MK-120(13.38g, 40.50 mmol)은 200㎖ EtOH에 용해시켰다. 10% 탄소에서 Pd(50% 습기, 2.7 g)를 첨가하였다. 혼합물은 수소하에 실온에서 교반하였다. 8 시간후, 촉매는 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 농축하여 가공되지 않은 고체를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:2/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 MK-121(8.67g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00602
611-MS-84로부터 611-MS-88의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-121(8.66g, 36.04 mmol)은 정제된 화합물로써 무색 결정 MK-122(13.20g, 98%)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00603
MK-072로부터 MK-073의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 프로파라길 알코올(10.74g, 191.6 mmol)은 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-123(27.03g, 96%)로 전환시켰다 .
Figure 112004040370316-pct00604
MK-122(13.20g, 35.46 mmol)와 MK-123(12.50g, 70.92 mmol, 2.0 eq.)은 440㎖ DMF에 용해시켰다. 상기 용액에 Ph3P(5.58g, 21.28 mmol, 0.6 eq.), Pd(Ph3P) 4(6.15g, 5.32 mmol, 0.15 eq.), CuI(1.01g, 5.32 mmol, 0.15 eq.), Et3N(19.8㎖, 141.83 mmol, 4 eq.)을 첨가하였다. 혼합물은 45℃로 가열하고 질소 대기하에 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 Et2O-헥산으로 희석하며, 이후 잠시 동안 교반하였다. 생성 혼합물은 셀리트 패드를 통하여 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 여과액은 NH4Cl 포화 수용액과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하여 가공되지 않은 산물을 얻었다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:7/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 연한 갈색 오일 MK-124(12.11g, 86%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00605
MK-073으로부터 MK-074의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-124(14.28g, 35.84 mmol)는 가공되지 않은 황색 오일 MK-125(14.34 g)로 전환시켰다. 가공되지 않은 MK-125는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00606
MK-113으로부터 MK-114의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-125(14.34g, 35.84mmol을 보유한 것으로 추정)는 가공되지 않은 황색 오일 벤조산(14.92 g)으로 전환시켰다. 가공되지 않은 벤조산은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MK-092로부터 MK-093에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 벤조산(14.92g, 35.84mmol을 보유한 것으로 추정)은 정제된 화합물로써 무색 오일 MK-126(10.92g, 78% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00607
509-HD-209로부터 509-HD-211의 합성 과정을 변형하여, MK-126(960 ㎎, 2.47 mmol)은 가공되지 않은 셀레니드 산물로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1 내지 5/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 MK-127(ca 710 ㎎, ca 60%), MK-128(ca 10%), MK-126(ca 17%)의 분리불가능 혼합물(953 ㎎)을 연한 황색 오일로 수득하였다. 상기 혼합물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00608
MK-113으로부터 MK-114의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-127(ca 710 ㎎, 1.31mmol을 보유한 것으로 추정), MK- 128, MK-126의 혼합물(953 ㎎)은 가공되지 않은 오일 벤조산(980 ㎎)으로 전환시켰다. 가공되지 않은 벤조산은 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MK-046으로부터 MK-047의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 벤조산(980 ㎎)의 가공되지 않은 혼합물은 가공되지 않은 TMS-에틸 에스테르로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:6/1)에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 MK-129(ca 683 ㎎, ca 83%) 및 MK-128과 MK-126에 상응하는 다른 TMS-에틸 에스테르의 분리불가능 혼합물(875 ㎎)을 무색 오일로 수득하였다. 상기 혼합물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00609
화합물 2와 3으로부터 화합물 5의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-129(ca 683 ㎎, 1.08 mmol)를 포함하는 혼합물(875㎎)과 결합된 YE-06(483 ㎎, 0.655 mmol)은 무색 오일 MK-130(519 ㎎, 73% 3 단계)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00610
YE-16으로부터 YE-17의 합성 에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-130(519 ㎎, 0.480 mmol)은 가공되지 않은 오일 MK-131(620 ㎎, 실릴 분순물 포함)로 전환시 켰다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00611
YE-17로부터 YE-18의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 MK-131(620 ㎎, 0.480mmol을 보유한 것으로 추정)은 가공되지 않은 오일의 락톤화 산물로 전환시켰다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔(헥산/AcOEt:5/2)에서 크로마토그래피로 정제하여 각각 무색 오일 MK-132(88 ㎎, 30% 3 단계) 및 무색 오일 des-MOM 형태 MK-133(47 ㎎, 17% 3 단계)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00612
509-HD-119B로부터 509-HD-125의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-133(46 ㎎, 0.0812 mmol)은 가공되지 않은 연한 황색 오일 에논(35 ㎎, < 76%)으로 전환시켰다. 가공되지 않은 에논은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
NF0530으로부터 NF0531의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, 가공되지 않은 에논(35 ㎎, 0.0620mmol을 보유한 것을 추정)은 무색 결정 MK-134(20 ㎎, 55% 2 단계)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00613
TM-13으로부터 NF0675의 합성에서와 유사한 과정을 이용하여, MK-134(7 ㎎, 0.0157 mmol)는 정제된 화합물로써 각각 무색 결정 NF2557(5.1 ㎎, 80%) 및 무색 고체 NF2558(1.5 ㎎, 19%)로 전환시켰다
ER-805053의 합성
1 단계
Figure 112004040370316-pct00614
건조 N,N-디메틸포름아마이드(100㎖)에 녹인 메틸 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조에이트(10.9g, 0.0598mol) 용액에 이미다졸(4.48g, 0.0658mol)과 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(15.6㎖, 0.0658mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간동안 교반하고, 이후 통상적인 방식으로 작업하였다. 가공되지 않은 산물은 크로마토그래피 정제하여 화합물 557MS-232(12.33g, 49%)를 수득하였다.
2 단계
Figure 112004040370316-pct00615
불활성 대기하에 0℃에서, 건조 테트라하이드로푸란(100㎖)에 녹인 화합물 557-MS-232(9.08g, 0.021mol) 용액에 수산화나트륨(오일에서 55% 분산; 1.88g, 대략 0.042mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 30분동안 교반하고, 이후 메톡시메틸 클로라이드(3.28㎖, 0.042mol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 하룻밤동안 실온으로 데웠다. 통상적인 작업으로 화합물 557-MS-233(9.17g, 91%)을 수득하였다.
3 단계
Figure 112004040370316-pct00616
불활성 대기하에 -78℃에서, 건조 테트라하이드로푸란(15㎖)에서 새로 준비된 리튬 디이소프로필아마이드(16.2 mmol) 용액에 건조 테트라하이드로푸란(15㎖)에 녹인 화합물 557-MS-233(3.93g, 9.01 mmol) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 45분동안 교반하고, 이후 건조 테트라하이드로푸란(15㎖)에 녹인 디페닐 디셀레니드(2.53g, 8.11 mmol) 용액을 빠르게 첨가하였다(디페닐 디셀레니드 용액을 미리 냉각하기 위하여 반응물 용기의 내부 벽 아래에). 반응 혼합물은 -78℃에서 45분동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르(8㎖)에 녹인 아세트산 2M 용액으로 방울방울 처리하였다. 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마 토그래피 정제하여 화합물 557-MS-262(4.57g, 82%)를 수득하였다.
4 단계
Figure 112004040370316-pct00617
에탄올(100㎖)에 녹인 화합물 557-MS-262(6.29g, 0.01mol) 용액은 분말 수산화나트륨(4g, 0.1mol)으로 처리하고 환류하에 30분동안 가열하였다. 반응 혼합물은 5℃로 냉각하고 1M HCl로 pH6.5로 산성화시켰다. 이후, 진공에서 농축하여 대부분의 에탄올을 제거하고, 생성된 잔류물은 물과 에틸 아세테이트 사이에 분할하였다. 유기층은 표준 수성 중탄산나트륨 용액과 물로 순차적으로 세척하였다. 건조 등으로 가공되지 않은 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 정제하여 화합물 611-MS-84(3.3g, 87%)를 수득하였다.
5 단계
Figure 112004040370316-pct00618
0℃에서, 디클로로메탄(20㎖)에 녹인 화합물 611-MS-84(1.65g, 4.33 mmol) 용액은 피리딘(0.385㎖, 4.76 mmol)과 트리메틸설폰 무수물(0.764㎖, 4.54 mmol)로 순차적으로 처리하였다. 0℃에서 25분후, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 통상적인 방식으로 작업하여 화합물 611-MS-88(1.5g, 68%)을 수득하였다.
6 단계
Figure 112004040370316-pct00619
불활성 대기하에 환류에서, 1,2-디메톡시에탄(25㎖)에 녹인 화합물 611-MS-88(1.5g, 2.92 mmol) 용액은 페닐 보론산(713 ㎎, 5.84 mmol)의 존재하에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(335 ㎎, 0.29 mmol), 리튬 클로라이드(247 ㎎, 5.84 mmol), 2M 수성 탄산나트륨(25㎖)을 첨가하였다. 2시간후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 611-MS-91(1.004g, 78%)을 수득하였다.
7 단계
Figure 112004040370316-pct00620
화합물 611-MS-91(512 ㎎, 1.16 mmol)과 화합물 554-RB-260(635 ㎎, 1.05 mmol)의 혼합물은 테트라하이드로푸란(8.8㎖)에 녹인 10% 헥사메틸포스포르아마이드 용액에 용해시키고 불활성 대기하에 -78℃로 냉각하였다. 이후, 테트라하이드로푸란에 녹인 0.5M 리튬 bis-(트리메틸실릴) 아마이드(2.52㎖, 1.26 mmol) 용액을 대략 30분동안 방울방울 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 2시간동안 교반하고 0℃로 데웠다. 중간단계 가공되지 않은 산물은 통상적인 방식으로 작업하고 디클로 로메탄(15㎖)에 용해시키며 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(12㎖)에 녹인 대략 55% 메타-클로로과산화벤조산(724 ㎎) 용액을 첨가하였다. 30분후, 트리에틸아민(1.6㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물은 통상적인 방식으로 작업하였다. 크로마토그래피 정제하여 화합물 611-MS-102(560 ㎎, 64%)를 수득하였다.
8 단계
Figure 112004040370316-pct00621
테트라하이드로푸란(5㎖)에 녹인 화합물 611-MS-102(560 ㎎, 0.738 mmol) 용액은 테트라하이드로푸란(0.74㎖, 0.74 mmol)에 녹인 1M 테트라부틸암모늄 플루오르화물 용액에 용해시켰다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 611-MS-104(340 ㎎, 71%)를 수득하였다.
9 단계
Figure 112004040370316-pct00622
에탄올(10㎖)에 녹인 화합물 611-MS-104(340 ㎎, 0.527 mmol) 용액은 분말 수산화나트륨(211 ㎎, 5.27 mmol)으로 처리하고 환류하에 가열하였다. 냉각과 pH6.5로의 산성화 및 후속의 통상적인 작업으로 가공되지 않은 화합물 611-MS-106을 수득하는데, 이는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
10 단계
Figure 112004040370316-pct00623
디클로로메탄(20㎖)에 녹인 가공되지 않은 화합물 611-MS-106(0.176mmol을 보유한 것으로 추정) 용액은 디클로로메탄(60㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(449 ㎎, 1.76 mmol)와 트리-n-부틸아민(0.42㎖, 1.76 mmol)의 가열된 용액(40℃)에 천천히 첨가하였다. 통상적인 작업 및 크로마토그래피 정제로 화합물 611-MS-108(3 ㎎, 화합물 611-MS-104로부터 3%)을 수득하였다.
11 단계
Figure 112004040370316-pct00624
디클로로메탄(500ℓ)에 녹인 화합물 611-MS-108(3 ㎎, 5.9mol) 용액은 4Å 분자체(20 ㎎)의 존재하에 피리디늄 클로로크로메이트(20 ㎎, 88 μmol)로 처리하였다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간동안 활발하게 교반하였다. 과량의 트리에틸아민으로 염기화 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 611MS-118(1.4 ㎎, 48%)을 수득하였다.
12 단계
Figure 112004040370316-pct00625
아세토니트릴(400 ㎕)과 디클로로메탄(100 ㎕)의 혼합물에 녹인 화합물 611-MS-118(1.4 ㎎, 2.76 μmol) 용액은 48% 수성 플루오르화수소산(100 ㎕)으로 처리하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 통상적인 작업 및 후속의 크로마토그래피 정제로 화합물 ER-805053(1.O㎎; 83%)을 수득하였다.
C14-아닐린 유사체: ER805940과 ER806201의 제조:
Figure 112004040370316-pct00626
Tf20(0.42㎖, 2.5mmole)은 20㎖ CH2Cl2에 녹인 ER-805102(0.95g, 1.7mmole)와 Et3N(0.58㎖, 4.2mmole) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물은 aq. NaHC03의 첨가에 앞서, 10분동안 교반하였다. 수층은 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기물은 농축하고 짧은 실리카겔(20% EtOAc/Hex) 플러그에 통과시켰다.
이렇게 수득된 트리플레이트는 건조 상자에서 Pd(OAc)2(19 ㎎, 0.08mmole), BINAP(64 ㎎, 0.10mmole), Cs2CO3(0.66g, 2.0mmole)을 첨가하였다. 벤조페논이민(0.32㎖,1. 9mmole), 30㎖ 톨루엔을 질소하에 첨가하고, 혼합물은 90℃에서 14 시 간동안 가열하였다. 이후, EtOAc와 염수로 희석하였다. 유기층은 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다.
가공되지 않은 물질은 실온에서 NaOAc(0.56g, 6.8mmole)와 NH20HㆍHCl(0. 24g, 3.4mmole)의 첨가에 앞서, 8㎖ MeOH와 5㎖ THF에 용해시켰다. 50분후, EtOAc와 염수를 첨가하였다. 유기물은 건조시키고(Na2S04) 농축하며 실리카겔(30 EtOAc/Hex)로 정제하여 결정성 629-ys-190(0.88g, 1.6mmole)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00627
LiHMDS(THF에서 1N, 8.0mmole)은 -55 내지 -50℃에서 16㎖ THF에 녹인 629-ys-190(0.88g, 1.6mmole) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물은 BOC20(0.38㎖, 1.8mmole)의 첨가에 앞서, -45℃에서 5분동안 교반하였다. 혼합물은 -40℃에서 30분동안 교반한 이후, MeI(0.60㎖, 9.6mmole)를 첨가하였다. 10분후, 혼합물은 2시간동안 실온으로 데우고, -35℃로 다시 냉각하였다.
Figure 112004040370316-pct00628
상기 용액은 72㎖ 1N NaOH와 48㎖ EtOH를 첨가하였다. 45℃에서 12 시간동안 가열한 이후, 혼합물은 100㎖ 물과 150㎖ CH2Cl2로 희석하였다. 수층은 50㎖ CH2 Cl2 로 2회 추출하였다. 유기물은 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(30% EtOAc/Hex)로 정제하여 무색 겔 629-ys-192(0.58g, 1.0mmole)를 수득하였다.
8㎖ CH2Cl2에 녹인 629-ys-192(0.40g, 0.71mmole), PCC(0.46g, 2.1mmole), 4Å 분자체(0.50 g), 셀리트(0.50 g)의 현탁액은 Et3N(0.29㎖, 2.1mmole)의 첨가에 앞서, 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 5분후, 30㎖ Et2O을 첨가하고, 혼합물은 여과하였다. 여과액은 농축하고 짧은 실리카겔 플러그(75% EtOAc/Hex)에 통과시켜 무색 결정성 629-ys-198(0.35g, 0.63mmole)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00629
TFA(5% 물, 6㎖)은 CH2Cl2에 녹인 629-ys-198(0.35g, 0.63mmole) 용액에 -35℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물은 sat. aq. NaHC03(PH-8)과 CH2Cl2의 첨가에 앞서, -20℃에서 1시간동안 교반하였다. 수층은 CH2Cl2로 추출하였다. 유기물은 건조시키고 (Na2SO4) 농축하고 실리카겔 크로마토그래피(75% EtOAc/Hex)로 정제하여 8 단계에서 25% 전체 수율로 ER-805940(124 ㎎, 0.33mmole)을 수득하였다.
ER806201의 합성:
1) 트리플레이트의 합성:
Figure 112004040370316-pct00630
350㎖ 아세톤에 녹인 트리하이드록시-벤조산(120 g) 용액에 500㎖ TFA(트리-플루오르 아세트산)을 교반하에 40℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 1시간후, 300㎖ TFAA(트리-플루오르 아세트산 무수물)를 첨가하였다. 혼합물은 3일동안 가열하였다. 혼합물은 옥내 진공(house vacuum)하에 50℃에서 증류하여 용매를 제거하였다. 이후, 가공되지 않은 산물은 4ℓCH2Cl2로 희석하고 물과 sat.NaHC03으로 세척하고 건조시키고 농축하여 85 g 반순수 고체를 얻었다. 상기 고체는 EtOH(1g/2㎖)에서 결정화시켜 20g 순수한 결정을 얻었다. 이후, 모액을 CH2Cl2 내지 5%MeOH/CH2 Cl2의 실리카겔로 정제하여 55g 추가 산물, 531-YW-184를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00631
156㎖ 피리딘에 녹인 531-YW-184(50g, 238 mmol) 용액에 Tf20(100㎖, 595 mmol, 2. 5 eq.)을 0℃에서 3시간동안 첨가하였다. 이후, 실온으로 데우고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하였다. 혼합물은 여과하였다. 필터에서 고체는 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 고체 531-YW-187(100g)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00632
150㎖ 톨루엔에 녹인 디트리플레이트, 531-YW-187(45.35g), BocNH2(17.22g), Pd2(dba)3(4.38g), Pt-Bu3(4.38g) 혼합물에 트리-에틸아민(26.92㎖) 첨가하였다. 반응물은 불활성 대기하에 80℃에서 4시간동안 교반하였다. 가공되지 않은 반응 혼합물은 냉각하고 셀리트 패드를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고 Hex/EtOAc( 9:1, 4:1)의 실리카겔에서 정제하여 28.3 g 목적 산물, 531-YW-194를 수득하였다.
2) 올레핀의 합성:
Figure 112004040370316-pct00633
792-ANDI-114A는 적절한 보호기를 갖는 554-RB-240의 제조에서와 유사하게 제조하였다, 다시 말하면 MPM 에테르는 TBDPS 에테르로 치환하였다.
2.65ℓ 헥산에 녹인 792-ANDI-114A(165.9g, 265 mmol) 용액에 퀴놀린(2.65㎖)과 Lindlar 촉매(28.2g, 13.3 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 혼합물은 진공하에 반복적으로 가스제거하고 질소(3x)와 수소(3x)로 다시 채웠다. 이후, 수소발생기에서 수소 흡입을 0.114mol로 설정하였다. 반응물은 MS/1H NMR로 모니터하였다. 하룻밤후, 현탁액은 여과하고 촉매와 수소로 다시 채웠다. 3일수, 반응물은 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고 실리카겔에서 정제하여 오일로 104g 772RB147B를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00634
772RB147B(67.4g, 107 mmol) 용액에 MPMCI(21.9㎖, 161 mmol, 1.5 eq.)과 THF에 녹인 1M NaHMDS(140㎖, 140 mmol, 1.3 eq.) 용액을 0℃에서 2시간동안 주사기 펌프로 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간동안 교반한 이후, 0℃에서 sat. NH4Cl로 급랭시키고 실온으로 데웠다. 혼합물은 EtOAc(3x)로 추출하였다. 추출물은 물과 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔에서 정제하여 772RB162를 정량적으로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00635
772RB162(119.6g, 160 mmol)는 메탄올에 녹인 10% NaOH(3.2 ℓ, v/v)와 3.5㎖ 물의 혼합물에 용해시켰다. 반응물은 45℃에서 48시간동안 가열하였다. 냉각한 이후, 9ℓCH2Cl2로 희석하고 물(2x), Sat NH4Cl, 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10%-25-35% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 정제하여 772RB164(78g, 96% 수율)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00636
CH2Cl2(870㎖)에 녹인 (COCl)2(25㎖, 295 mmol, 2 eq.) 용액에 DMSO(41.85㎖, 590 mmol, 4 eq.)을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 온도에서 30분동안 교반한 이후, CH2Cl2(160㎖)에 녹인 772RB164(75g, 147.4 mmol) 용액을 45분동안 첨가하였다. -78℃에서 45분동안 교반한 이후, Et3N(82.2㎖, 590 mmol, 4 eq.)을 상기 온도에서 첨가하였다. 30분동안 교반한 이후, 1.5시간동안 0℃로 데웠다. 반응물은 750㎖ 포화된 NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 추출물은 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 2.5 ℓ 1:1 EtOAc/헥산 용액으로 재부유시키고 물(3x)과 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물 772RB169는 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00637
THF(870㎖)와 DMSO(433.6㎖)의 혼합물에 녹인 Ph3PCH3Br(115.8㎖, 324.3 mmol, 2.2 eq.) 현탁액에 n-BuLi(184.3㎖의 1.6 M 용액, 294.8 mmol, 2 eq.)를 0℃ 에서 첨가하였다. 1시간동안 교반한 이후, 772RB169(175㎖ THF에서 74.7 g, 147.4 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 30분후, 실온으로 데웠다. 2시간후, 1.1 ℓ Sat. NHCl4로 급랭시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 추출물은 물과 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 5-10% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 정제하여 오일로 66.5g 772RB170(89% 수율)을 수득하였다.
3) 트리플레이트와 올레핀의 커플링:
Figure 112004040370316-pct00638
772RB168(2.5g, 4.95 mmol)과 트리플레이트(2.7g, 6.4 mmol, 1.3 eq.)의 혼합물에 Pd2(dba)3(1.36g, 1.48 mmol, 0.3 eq.)을 건조 상자에서 첨가하였다. 건조 상자로부터 이동시킨 이후, 혼합물은 8.3㎖ 디옥산에 부유시키고 N-메틸 N-디사이클로헥산 아민(2.1㎖, 9.9 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응물은 활발하게 교반하면서 100℃에서 12시간동안 가열하였다. 냉각한 이후, 6 g 셀리트를 첨가하고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물은 셀리트 플러그를 통하여 여과하고 EtOAc로 씻어냈다. 여과액은 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10-20% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 정제하여 3g 순수한 772RB172(76% 수율)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00639
DMPU(291㎖)에 녹인 772RB173(46.3g, 58. 16 mmol) 용액에 LiHMDS(THF에서 116㎖ 1M 용액, 116.3 mmol, 2 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 온도에서 40분동안 교반한 이후, EtI(27.9㎖, 349 mmol, 6 eq.)를 첨가하였다. 5분후, 실온으로 데웠다. 3시간동안 교반한 이후, 0℃에서 1ℓ Sat. NHCl4로 급랭시켰다. 혼합물은 MTBE/헥산(1:1)으로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15-20% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 정제하여 40 g 목적 산물, 77RB 175(84% 수율)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00640
230㎖에 녹인 772RB175(48g, 58.2 mmol) 용액에 TBAF(407㎖ 1M 용액, 407 mmol, 7 eq.)와 이미다졸ㆍHCl(21.3g, 203.9 mmol, 3.5 eq.) 용액을 첨가하였다. 반응물은 60℃에서 72시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, sat. NH4Cl로 급랭시키고 에테르(3x)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 20-30% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 정제하여 31.4 g 목적 산물(76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00641
3ℓTHF에 녹인 772RB177(20.3g, 28.6 g) 용액에 0.5M KHMDS 용액(60㎖, 30 mmol, 1.05 eq.)을 120분동안 주사기 펌프로 천천히 첨가하였다. 5분동안 교반한 이후, 1.5ℓ sat. NH4Cl로 급랭시켰다. 혼합물은 에테르(3x)로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10-20%-50% EtOAc/헥산의 실리카겔에서 정제하여 14.2 g 목적 산물(76% 수율)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00642
DMF(194㎖)에 녹인 772RB178, 179(19g, 29. 15 mmol) 용액에 이미다졸(4g, 58.3 mmol, 2 eq.)과 TBSCI(5.27g, 35 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 이후, NaHC03 포화 용액과 물로 급랭시켰다. 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼에서 정제하여 22 g 목적 산물(99% 수율)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00643
CH2Cl2(230㎖)와 H20(57.4㎖)의 혼합물에 녹인 772RB181(22g, 28.7 mmol) 용액에 DDQ(9.78g, 43 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간동안 교반한 이후, 1ℓ 1:1 aq. 포화된 NaHC03과 10% aq. Na2S203 혼합물로 급랭시켰다. 혼합물은 3x 1ℓ 에테르로 추출하였다. 추출물은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔에서 정제하여 18.1 g 순수한 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00644
279㎖ CH2Cl2에 녹인 772RB182(18g, 27.9 mmol) 용액에 건조된 4Å 분자체(18g)와 PCC(18 g)를 첨가하였다. 90분동안 교반한 이후, Et3N(19.45㎖)으로 급랭시켰다. 반응 혼합물은 셀리트 플러그를 통하여 여과하고, 상기 플러그는 헥산에 녹인 75% EtOAc(900㎖)로 씻어냈다. 여과액은 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 10-15-20% EtOAc/헥산의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 14.6 g(81%) 순수한 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00645
2ℓ 플라스크에서, 772RB183(8. 5g, 13.2 mmol)은 CH2Cl2(82.5㎖)에 용해시키고 , 혼합물 0℃로 냉각하였다. 이후, 5%H20/TFA(4.1/78.1㎖) 용액을 천천히 첨가하고(30분), 혼합물은 0℃에서 14.5 시간동안 교반하였다. 반응물은 TLC로 모니터하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 CH2Cl2로 희석하였다. 반응물은 물에 녹인 NaHC03 용액(TFA와 비교하여 ~1.2eq)으로 급랭시켰다. 반응물은 실온으로 냉각하였다. CH2Cl2로 3x 추출하고 Na2S04에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. Si-Gel,50-60-75% EtOAc/헥산에서 크로마토그래피로 정제하여 ER-806201(4.8g, 93% 수율)을 수득하였다.
C5-F-에논 계열의 제조:
ER803030의 제조:
Figure 112004040370316-pct00646
496-SG-026B
Figure 112004040370316-pct00647
0℃에서, DMF(2.7㎖)에 녹인 2-플루오르-2-포스포노아세트산 트리에틸에스테르(8g, 33.3 mmol) 자성 교반 용액에 수산화나트륨(0.8g, 33.3 mmol)을 도입하였다. 0℃에서 1시간동안 교바한 이후, THF(14㎖)에 녹인 알데하이드(3.47g, 16.65 mmol) 용액을 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간동안 교반한 이후, 염화암모늄 포화 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 n-헥산/에틸 아세테이트:(20/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-026B(3.58g, 72% 수율)를 수득하였다.
496-SG-027B
Figure 112004040370316-pct00648
0℃에서, 디클로로메탄(136㎖)에 녹인 496-SG-026B(3.58g, 12.1 mmol) 자성 교반 용액에 DIBAL-H(디클로로메탄에서 1M 용액, 30.2㎖, 30.2 mmol)를 도입하였다. 0℃에서 0.5시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 추가로 10분동안 교반하였다. 반응물은 0℃로 다시 냉각하고 염화암모늄 포화 용액(5.4㎖)을 첨가하였다. 15분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 에테르로 희석하고 실온에서 30분동안 교반하였다. 생성 현탁액은 여과하고, 고체는 에테르로 세척하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-027B(2.68g, 87% 수율)를 수득하였다.
496-SG-028B
Figure 112004040370316-pct00649
0℃(얼음/물, 외부 온도계)로 냉각된 디클로로메탄(53.2㎖)에 녹인 496-SG-027B(2.68g, 10.55 mmol) 자성 교반 용액에 DMSO(2.6㎖, 36.94 mmol), 이후 P205(5.24g, 36.94 mmol)를 도입하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응물은 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(7.4㎖, 52.72 mmol) 첨가하였다. 실온에서 20분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-028B(2.66 g)를 수득하였다.
496-SG-022B
Figure 112004040370316-pct00650
실온에서, 디클로로메탄(113㎖)에 녹인 3-부틴-1-올(3.0g, 42.8 mmol)과 이미다졸(14.6g, 214 mmol)의 자성 교반 용액에 tert-부틸디페닐실릴 클로라이드(11.7㎖)를 도입하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 이후, 반응물은 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(2/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-022B(13.7 g)를 수득하였다.
496-SG-029B
Figure 112004040370316-pct00651
-78℃에서, THF(208㎖)에 녹인 496-SG-022B(6.5g, 21.8 mmol) 자성 교반 용액에 n-BuLi(헥산에서 2.5 M, 8.4㎖, 21.1 mmol)를 도입하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한 이후, THF(128㎖)에 녹인 496-SG-028B(2.66g, 10.55 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 15분동안 교반한 이후, 반응물은 염화암모늄 포화 용 액의 첨가로 급랭시켰다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(5/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-029B(4.27g, 70%)를 수득하였다.
496-SG-30A
Figure 112004040370316-pct00652
촉매량 Lindlar 촉매를 포함한 헥산에 녹인 496-SG-29B(4.27g, 7.61 mmol)와 퀴놀린(0.033㎖) 용액은 수소 대기하에 1시간동안 자성 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 증발로 용매를 제거하여 496-SG-30A(4.28 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
496-SG-031B
Figure 112004040370316-pct00653
실온에서, 디클로로메탄(267㎖)에 녹인 496-SG-030A(4.28 g7.61 mmol), 트리에틸아민(2.7㎖, 19.3 mmol), 촉매량 DMAP의 자성 교반 용액에 염화벤조일(1.8㎖, 15.22 mmol)을 도입하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 0.1 M 수산화나트륨 용액으로 희석하고 에테르로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였 다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(9/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-031B(5.0g, 98%)를 수득하였다.
496-SG-042B
Figure 112004040370316-pct00654
실온에서, 아세톤(57㎖)에 녹인 496-SG-031B(3.79g, 5.68 mmol) 자성 교반 용액에 NMO(1.33g, 11.36 mmol)와 물(2.9㎖)을 도입하였다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고 오스뮴 테트라옥사이드 용액(톨루엔에서 0.1 M)을 첨가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 이후, 반응물은 소디움 티오황산염으로 급랭시키고 실온에서 20분동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-042B(1.5g, 39%)를 수득하였다.
496-SG-043B
Figure 112004040370316-pct00655
실온에서, 2/1 아세톤/디클로로메탄(32㎖) 혼합물에 녹인 496-SG-042B(2.16g, 3.08 mmol)와 2,2-디메톡시프로판(1.93㎖, 15.4 mmol) 자성 교반 용액에 캄포설폰산(0.8g, 3.4 mmol)을 도입하였다. 실온에서 2시간동안 교반한 이후반 응물은 중탄산나트륨으로 급랭시키고, 반응 혼합물은 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매는 증발로 제거하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(5/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-043B(2.13g, 93%)를 수득하였다.
496SG-45A
Figure 112004040370316-pct00656
0℃에서, THF(52㎖)에 녹인 496-SG-043B(2.14g, 2.89 mmol) 자성 교반 용액에 0.5 당량의 이미다졸 하이드로클로라이드로 완충된 THF에 녹인 1 M TBAF(7.2㎖, 7.2 mmol) 용액을 도입하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응물은 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 증발로 용매를 제거하여 496SG-45A(1.39 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
496-SG-046B
Figure 112004040370316-pct00657
343YW-281의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 496-SG-045A(1.4g, 2.79 mmol)는 톨루엔(46.5㎖)에서 트리페닐포스핀(1.24g, 4.74 mmol), DEAD(0.465㎖, 2.93 mmol), 메틸 요오드(0.225㎖, 3.63 mmol)와 반응시켰다. 가공 되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(5/1, 이후 3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-046B(1.46g, 85% 수율)를 수득하였다.
496-SG-048B
Figure 112004040370316-pct00658
ER-803027(단계 447-JCH-273B)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 496-SG-046B(1.46g, 2.38 mmol)는 10/1 THF/HMP 혼합물(17.3㎖)에서 중간물질 509-HD-213(178g, 3.00 mmol) 및 LiHMDS(THF에서 1M 용액, 3.6㎖, 3.6 mmol)와 반응시키고 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-048A를 얻었다. 447-JCH-275B의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 496-SG-048A는 MCPBA(0.75g, 2.38 mmol) 및 트리에틸아민(2㎖, 14.3 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(5/1, 이후 3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-048B(1.38g, 72% 수율)를 수득하였다.
496-SG-052B
Figure 112004040370316-pct00659
496-SG-48B(1.28g, 1.58 mmol)는 2/1-디클로로메탄/물 혼합물(68㎖)에서 DDQ(0.43g, 1.89 mmol)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트(5/1, 이후 3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 496-SG-052B(0.88g, 81% 수율)를 수득하였다.
496-SG-053A
Figure 112004040370316-pct00660
ER-803064(단계 509-HD-116)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 496-SG-052B(0.88g, 1.28 mmol)는 THF(2.4㎖)에서 TBAF(1.0g, 3.82 mmol)와 반응시켜 496-SG-053A(0.74 g)를 수득하였다. 가공되지 않은 산물은 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
496-SG-058B
Figure 112004040370316-pct00661
496-SG-053A(0.20g, 0.34 mmol)는 THF(90㎖)에서 트리페닐포스핀(0. 107g, 0.408 mmol) 및 DEAD(0.064㎖, 0.408 mmol)와 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 n-헥산/에틸 아세테이트:(2/1)로 용리하는 실리카겔에서 정제하여 496-SG-058B(0.12g, 62% 수율)를 수득하였다.
496-SG-057A, 496-SG-057B, 496-SG-057C
Figure 112004040370316-pct00662
ER-803064의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 496-SG-058B(0.048g, 0.084 mmol)는 2/1 혼합물 에탄올/THF(1㎖)에서 수산화나트륨(1M 용액, 0.42㎖, 0.42 mmol)과 반응시켰다. 가공되지 않은 산물은 헥산/에틸 아세테이트:(1/1)로 용리하는 실리카겔(TLC)에서 정제하여 496-SG-057A(0.011 g), 496-SG-057B(0.013 g), 496-SG-057C(0.01 g)를 수득하였다.
496-SG-061A. 496-SG-061B, 496-SG-061C.
Figure 112004040370316-pct00663
496-SG-057A(0.01g, 0.021 mmol), 496-SG-057B(0.012g, 0.026 mmol), 496-SG-057C(0.0095g, 0.02 mmol)는 디클로로메탄(1.5㎖),(1.8㎖),(1.4㎖)에서 DessMartin 시약(0.055g, 0.129 mmol),(0.065g, 0.154 mmol),(0.052g, 0.122 mmol) 및 탄산나트륨(0.027g),(0.032g),(0.026g)과 개별적으로 반응시켰다. 작업(work-up)이후, 각 반응 혼합물은 헥산/에틸 아세테이트:(2/1)로 용리하는 실리카겔(TLC)에서 정제하여 각각 496-SG-061A(0.009g), 496-SG-061B(0.006g), 496-SG-061C(0.011g)를 수득하였다.
496-SG-067A/ER-803029, 496-SG-067B/ER-803026, 496-SG-067C/ER-803030.
Figure 112004040370316-pct00664
ER-803064(최종 단계)의 합성에 기술된 과정과 유사한 과정을 이용하여, 496-SG-061A(0.007g, 0.016 mmol), 496-SG-061B(0.004g, 0.009 mmol), 496-SG-061C(0.013g, 0.027 mmol)는 아세토니트릴/디클로로메탄(4/1):(1.9㎖),(1.0㎖),(3㎖)에서 HF 48%:(0.37㎖),(0.21㎖),(0.63㎖)과 개별적으로 반응시켰다. 작업(work-up)이후, 각 반응 혼합물은 헥산/에틸 아세테이트:(2/1)로 용리하는 실리카겔(TLC)에서 정제하여 SG-067A/ER-803029(0.006 g), 496-SG-067B/ER-803026(0.002 g), 496-SG-067C/ER-803030(0.006 g)을 수득하였다.
ER803916
Figure 112004040370316-pct00665
THF와 DMF(100과 25㎖)의 혼합물에 녹인 (EtO)2POCHFC02Et(5.6㎖) 용액에 NaH(1.2 g)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 이후, 건조 얼음-아세톤 용액조에서 -40℃로 냉각하였다. THF(20㎖)에 녹인 알데하이드(3. 5g) 용액을 방울방울 첨가하였다. 반응물은 하룻밤동안 실온으로 데웠다. 이후, sat. NH4Cl로 급랭시키고 EtOAc(2x)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 15:1, 헥산:EtOAc의 실리카겔에서 정제하여 3.5g 목적 산물, 531-yw-11을 수득하는데, 이는 만족스런 1H NMR을 보였다. 2가지 이성질체의 cis:trans 비율은 1H NMR에 기초하여 12:1이었다.
Figure 112004040370316-pct00666
에테르(300㎖)에 녹인 에스테르, 531-YW-11(3.5g) 용액에 DIBAL-H(15㎖) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 이후, 4㎖ MeOH와 15㎖ aq. Sat.Na2S04로 급랭시켰다. 실온에서 5시간동안 교반한 이후, 셀리트 패드를 통하여 여과하고, 상기 패드는 에테르(2x)로 세척하였다. 모아진 여과액은 농축 건조시켜 3.5 g 가공되지 않은 산물, 531-YW-12를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00667
120㎖ Et2O에 녹인 알코올(5.6 g)과 MPMOTCI(24 g)의 용액에 TfOH(20㎖, 25㎖ Et2O에 용해된 0.3㎖) 용액을 4시간동안 첨가하였다. 이후, Sat.NaHC03으로 급랭시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 고체는 펜탄으로 부유시켰다. 침전물은 여과하였다. 여과액은 농축하여 15 g 가공되지 않은 산물을 수득하였다. 이후, 8:1, 헥산/EtOAc의 실리카겔에 서 정제하여 12.7g 목적 산물, 531-YW-14를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00668
250㎖ CH2Cl2에 녹인 (COCl)2(5㎖) 용액에 DMSO(10㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 15분후, 50㎖ CH2Cl2에 녹인 531-YW-12(3.8 g) 용액을 상기 온도에서 첨가하였다. -78℃에서 30분후, Et3N(15㎖)을 첨가하고, 반응물은 0℃로 데웠다. 반응물은 sat.NH4Cl로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 8:1의 짧은 실리카겔 패드에 통과시켜 4.1 g 약간 불순한 산물을 수득하였다.
200㎖ THF에 녹인 아세틸렌, 531-YW-14(3.56g, 18.7 mmol, 1 eq.) 용액에 n-BuLi(12.9㎖, 20.58, 1.1 eq., 1.6 mmol) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응물은 5분동안 0℃로 데웠다(내부 온도에 의해). 이후, -78℃로 다시 냉각하였다. 50㎖ THF에 녹인 알데하이드, 531-YW-12(9.8 mmol, 0.5 eq.) 용액을 첨가하였다. 반응물은 1시간동안 0℃로 데웠다. 이후, sat. NH4Cl로 급랭시키고 전술한 바와 같이 정제 하여 원하는 아세틸렌성 알코올, 531-YW-15를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00669
상기 출발 물질(531-YW-15,5. 7g, 10.2 mmol)은 200㎖ 헥산에 용해시켰다. 퀴놀린(500㎕)과 Lindlar 촉매(1.Og)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 H2 풍선 대기하에 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 촉매를 여과하였다. 정량의 509-HD-134를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00670
509-HD-134(5.7g, 10.2 mmol)는 실온에서 100㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 트리에틸아민(3.5㎖, 25.5 mmol), 염화벤조일(2.4㎖, 20.4 mmol), 촉매량 DAMP를 개별적으로 첨가하였다. 1시간동안 교반한 이후, 0.1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 가공되지 않은 산물은 실리카겔 칼럼에서 정제하여 77% 수율로 무색 오일 509-HD-135를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00671
509-HD-135(5.2g, 7.64 mmol)는 0℃에서 아세톤과 물(1:0.05)에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.8g, 15.28 mmol) 및 톨루엔에 녹인 오스뮴 테트라옥 사이드(0.1 M, 7.6㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 20시간동안 교반하였다. 이후 sat. 중탄산나트륨 수용액에 녹인 10% 소디움 티오황산염으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 509-HD-138을 93% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00672
509-HD-138(5.1g, 7.13 mmol)은 80㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 2-메톡시프로펜(1.4㎖, 14.26 mmol)과 촉매량 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 첨가하였다. 실온에서 20분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 sat. 중탄산나트륨 용액으로 급랭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 509-HD-139를 90% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00673
509-HD-139(2.55g, 3.38 mmol)는 30㎖ 디클로로메탄과 15㎖ 물의 혼합물에 용해시켰다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(844㎎, 3.72 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 sat. 중탄산나트륨 용액로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 백색 거품 509-HD-140을 98% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00674
509-HD-140(1.86g, 2.93 mmol)은 실온에서 30㎖ 톨루엔에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(1.31g, 4.98 mmol), 이후 메틸 요오드(236 ㎕, 3.80 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(508 ㎕, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 10분동안 교반한 이후, 반응 혼합물은 톨루엔으로 분쇄하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 무색 오일 509-HD-141을 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00675
509-HD-141(2.03g, 2.73 mmol)과 509-HD-213(2.84g, 5.46 mmol)은 -78℃에서 35㎖ THF/HMPA(10/1)의 혼합물에 용해시켰다. 헥산에 녹인 LiHMDS(1N, 4.6㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분동안 교반하고, 이후 sat. 염화암모늄로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 509-HD-143을 85% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00676
509-HD-143(2.85g, 2.59 mmol)은 0℃에서 50㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 3-클로로과산화벤조산(50%, 1.8 g)을 첨가하였다. 0℃에서 20분동안 교반한 이후, 트리에틸아민(2.2㎖,15. 5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. sat. 중탄산나트륨 수용액에 녹인 10% 소디움 티오황산염으로 급랭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 백색 거품 509-HD-144를 63% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00677
509-HD-144(1.33g, 1.41 mmol)는 10㎖ THF에 용해시켰다. 이미다졸ㆍHCl(1N, 14.1㎖)로 완충된 TBAF의 THF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 72시간동안 가열하였다. 이후, Et2O로 희석하고 H20로 세척하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 연한 황색 거품 509-HD-150을 95% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00678
2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(1.03g, 4.02 mmol)와 n-Bu3N(958㎕, 4.02 mmol)은 80㎖ 디클로로메탄에 용해시키고 환류로 가열하였다. 50㎖ 디클로로메탄에 녹인 509-HD-150(807 ㎎, 1.34 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물은 30분동안 가열하였다. 이후, 0.02N 염산, sat. 중탄산나트륨 용액, 염수로 각각 세 척하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 509-HD-152를 50% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00679
509-HD-152(390 ㎎, 0.67 mmol)는 1O㎖ 에틸 알코올에 용해시켰다. 수산화나트륨(1N, 6.7㎖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, H20로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 실리카겔 칼럼에서 정제한 이후, 134 ㎎ 주요 단일 이성질체 509-HD-153C를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00680
509-HD-153C(94.4㎎, 0. 20 mmol)는 8㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 분자체(4Å, 423 ㎎)와 PCC(423 ㎎, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 12시간동안 교반하였다. 셀리트에 통과시킨 이후, 무색 오일 509-HD-158을 52% 수율로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00681
509-HD-158(49.2 ㎎, 0.10 mmol)은 1.0㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 이후, 플루오르화수소산(6N, 4㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 교반하였다. 이후, 추가의 디클로로메탄으로 희석하고 물과 sat. 중탄산나트륨 용액으 로 세척하였다. 실리카겔 플러그에서 정제한 이후, 백색 고체 ER803916을 81% 수율로 수득하였다.
ER806821의 합성을 위한 중간물질의 제조:
Figure 112004040370316-pct00682
C14-TMS-에틸 중간물질은 유사한 수율로 전술한 바와 유사하게 C4-TMS 에틸 셀레니드로부터 제조하였다.
Figure 112004040370316-pct00683
상기 페놀은 C14 변형 계열에서와 동일한 조건을 이용하여 제조하였다.
ER806821의 제조:
Figure 112004040370316-pct00684
Figure 112004040370316-pct00685
0℃에서 CH2Cl2(300㎖)에 녹인 페놀(18. 8g, 33 mmol) 용액에 Et3N(11.5㎖, 82.5 mmol)을 첨가하였다. 이후, CH2Cl2(35㎖)에 녹인 Tf20(8.3㎖, 49.5 mmol)를 60 분동안 방울방울 첨가하고, 반응물은 추가로 3분동안 교반하였다. 반응물은 0℃에서 NaHC03 포화 용액(200㎖)으로 급랭시키고 300㎖ CH2Cl2로 3회 추출하며, 모아진 유기층 Na2S04에서 건조시키고, 고체는 여과하고, 용매는 진공하에 증발시켰다. 가공되지 않은 화합물은 10% EtOAc/헥산을 용리액으로 하는 플래시 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 20.1 g(28.6 mmol, 87%) 640-RB-297를 백색 거품으로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00686
N2하에 글로브 박스(glove box)에서, 자성 교반 막대가 구비된 200㎖ 원형-바닥 플라스크는 640-RB-297(3.0g, 4.27 mmol), N-메틸-N-Boc 아민(784 ㎎, 5.98 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(196 ㎎, 0.21 mmol), 2-디-t-부틸포스피노-비페닐(127 ㎎, 0.427 mmol), 소디움-t-부톡사이드(574 ㎎, 5.98 mmol), 무수성 톨루엔(100㎖)으로 채웠다. 상기 플라스크는 글로브 박스로부터 이전하고, 혼합물은 80℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 100㎖ NH4Cl 포화 용액을 첨가하며 1시간동안 교반하였다. 혼합물은 100㎖ EtOAc로 3회 추출하고, 유기층은 서로 혼합하고 Na2S04에서 건조시키며, 고체는 짧은 Si-Gel 플러그를 통하여 여과하고 EtOAc로 씻어내며, 용매는 진공하에 증발시켰다. 가공되지 않은 화합물은 20% EtOAc/헥산을 용리액으로 하는 플래시 실리카겔에서 크로마토그래피로 정 제하여 1.67 g(2.44 mmol, 57%) 772-RB-20을 백색 거품으로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00687
EtOH(75㎖)와 THF(5㎖)에 녹인 772-RB-20(1.67g, 2.44 mmol) 용액에 1N NaOH(24.4㎖, 24.4 mmol) 용액을 첨가하고, 생성 혼합물은 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 이후, EtOH를 부분적으로 증발시키고, 혼합물은 500㎖ EtOAc로 희석하고 물(2 x 250㎖)과 염수(250㎖)로 세척하며, 유기상은 Na2SO4에 건조시키고, 고체는 여과하고, 용매는 증발시켰다. 가공되지 않은 화합물 20-30% EtOAc/헥산을 용리액으로 하는 플래시 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 620 ㎎(1.07 mmol, 44%) 772-RB-21A 및 370 ㎎(0.64 mmol, 26%) 772-RB-21B(C8-C9에서 원치않는 입체화학)를 백색 거품으로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00688
CH2Cl2(25㎖)에 녹인 772-RB-21A(610 ㎎, 10.05 mmol) 용액에 피리딘(0.425㎖, 5.25 mmol), 이후 Dess-Martin 페리오디난(1.10g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 혼 합물은 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이후, 100㎖ Et2O로 희석하고, 고체는 셀리트를 통한 여과로 제거하고 100㎖ Et2O로 씻어냈다. 유기 추출물은 포화된 NaHC03 용액에 녹인 10% w/v Na2S204 용액에 떨어뜨리고 15분동안 교반하였다. 상은 분리하고, 유기층은 100㎖ 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고, 고체는 여과하고, 용매는 증발시켰다. 가공되지 않은 화합물은 30% EtOAc/헥산을 용리액으로 하는 플래시 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 560 ㎎(0.97 mmol, 92%) 772-RB-22를 백색 거품으로 수득하였다. 다른 부분입체이성질체 772-RB-21B를 동일한 방식으로 처리하여 325 ㎎(0.56 mmol,91 %) 772-RB-25를 백색 거품으로 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00689
CH2Cl2에 녹인 772-RB-22(140 ㎎, 0.242 mmol) 용액은 건조 얼음/아세톤 용액조에서 -35℃로 냉각하였다. 이후 5% H20/TFA 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 -23℃로 천천히 데우고 상기 온도에서 50분동안 교반하였다. 이후, 혼합물은 -35℃로 냉각하고 NaHC03 포화 용액으로 중화시키며 실온으로 데웠다. 혼합물은 CH2Cl2로 3회 추출하고, 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고, 고체는 여과하고, 용매는 증발시켰다. 이런 반응은 4회 반복하였다. 가공되지 않은 화합물은 40% EtOAc/헥산을 용리액으로 하는 플래시 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 161 ㎎(0.42 mmol, 42%) ER-806821을 수득하였다. 다른 부분입체이성질체 772-RB-25를 동일한 방식으로 탈보호하고, 이후 C8-C9 디올을 H20 및 CH2Cl2에 녹인 실리카겔로 하룻밤동안 처리로 이성화시켜 70 ㎎(0.178 mmol, 32% 2 단계) ER-806821을 수득하였다.
ER806821의 대안적 합성 및 ER807563의 합성:
Figure 112004040370316-pct00690
고리아닌 중간물질 20의 합성:
Figure 112004040370316-pct00691
알데하이드 29의 제조:
Figure 112004040370316-pct00692
알데하이드 29는 앞서 기술된 과정에 따라 제조하였다.
알킨 30의 제조:
Figure 112004040370316-pct00693
디클로로메탄(200㎖)에 녹인 3-부틴-1-올(8.98g, 128 mmol, 1.0 eq.) 용액에 트리에틸아민(23.5㎖, 167 mol, 1.3 eq.)과 4-(디메틸아미노)-피리딘(25 ㎎, 0.205 mmol, 0.0016 eq.)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 0℃로 냉각하고 트리메틸-아세틸 클로라이드(17.5㎖, 141 mmol, 1.1 eq.)로 천천히 첨가하였다. 발열이 완결되면, 반응 혼합물은 실온으로 데웠다. 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. NaHC03 포화 용액을 첨가하고, 이상성(biphasic) 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하였다. 층은 분리하였다. 수층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 모으고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 오일은 20% 에틸 아세테이트/헥산을 이용한 실리카겔 230-400 Mesh 패드에서 여과로 정제하였다. 상기 과정으로 알킨 30(17.3g, 연한 황색 오일, 88% 수율)을 수득하였다.
카비놀 31의 제조:
Figure 112004040370316-pct00694
아연 트리플레이트(1.73g, 7.31 mmol, 1.1 eq.)와 (1S, 2R)-(+)-N-메틸에페드린(1.43g, 7.90 mmol, 1.2 eq.)은 건조 상자에서 100㎖ 원형-바닥 플라스크에 위치시켰다. 상기 플라스크는 톨루엔(20㎖) and N,N-디이소프로필에틸아민(1.39㎖, 7.94 mmol, 1.2 eq.)의 첨가를 위하여 증기 후드(fume hood)에 이전하였다. 생성 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반하고, 이 시점에서 알킨 30(1.23g, 7.97 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 실온에서 60분동안 교반한 이후, 알데하이드 29(1.73g, 6.64 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하고 실온에서 40분동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액의 첨가로 급랭시켰다. 층은 분리하고, 수층은 Et2O로 추출하고, 유기층은 모으고 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 가공되지 않은 오일은 아래의 용매 구배:8%, 12%, 16% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 이용한 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 카비놀 31(2.21g, 무색 오일, 80% 수율, 94% de)을 수득하였다.
알켄 32의 제조:
Figure 112004040370316-pct00695
n-헵탄(70㎖)에 녹인 카비놀 31(2.60g, 6.27 mmol, 1.0 eq.) 용액에 퀴놀린(0. 16㎖, 1.33 mmol, 0.21 eq.)과 Lindlar 촉매(640 ㎎)를 첨가하였다. 생성된 이질성 혼합물은 수소의 양성 대기하에 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이후, 반응은 완전한 것으로 확인되었다. 셀리트에서 여과하고, 여과액은 희석 HCl 용액(HCl 1 N(6.0㎖)과 물(24㎖)을 혼합)으로 세척하여 퀴놀린을 제거하였다. 층은 분리하고, 유기층은 물(3 X 20㎖)로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켜 알켄 32(2.56g, 무색 오일, 98% 수율)을 수득하였다.
에테르 33의 제조:
Figure 112004040370316-pct00696
디클로로메탄(7.5㎖)에 녹인 알켄 32(2.40g, 5. 76 mmol, 1.0 eq.)와 4-메톡시벤질 알코올의 트리클로로이미데이트(2.05g, 7.20mmol., 1.25 eq.)의 용액에 실온에서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(74 ㎎, 0.29 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응은 불완전한 것으로 확인되었는데, 이를 완결하기 위하여 여분의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(74 ㎎, 0.29 mmol, 0.05 eq.)와 4-메톡시-벤질 알코올(2.05g, 7.20mmol., 1.25 eq.)의 트리클로로이미데이트 첨가 및 40℃에서 장기간 교반이 요구되었다. 반응물은 1:1 THF와 물(10㎖) 혼합물을 첨가하여 급랭시키고 40℃에서 1시간동안 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 층은 분리하고, 유기층은 NaHC03으로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 오일은 아래의 용매 구배:5%와 7.5% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 에테르 33(2.60g, 무색 오일, 84% 수율)을 수득하였다.
디올 34의 제조:
Figure 112004040370316-pct00697
THF(28㎖)에 녹인 에테르 33(2.20g, 4.10 mmol, 1.0 eq.) 용액에 물(28.0㎖)에 녹인 4-메틸 모르폴린 N-옥사이드(990 ㎎, 8.20 mmol, 2.0 eq.) 용액을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 오스뮴 테트록사이드(0.55㎖, 0.055 mmol, 0.013 eq., 물에서 오스뮴 테트록사이드 0.1 M) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 19.5 시간동안 교반하였다. 이후, 물에 녹인 20㎖ 1:1 포화된 NaHC03과 10% Na2S2 03 용액의 첨가로 급랭시켰다. 실온에서 60분동안 교반하였다. 층은 분리하였다; 수층은 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 모으고 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 가공되지 않은 오일은 아래의 용매 구배:15%와 40% 에틸아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 디올 34(2.06g, 무색 오일, 88% 수율, 베타/알파 비율 > = 10:1)를 수득하였다.
아세토니드 35의 제조:
Figure 112004040370316-pct00698
디클로로메탄(40㎖)에 녹인 디올 34(2.17g, 3.80 mmol, 1.0 eq.)와 2-메톡시프로펜(0.77㎖, 7.64 mmol, 2.0 eq.) 용액에 실온에서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(10 ㎎, 0.039 mmol, 0.01 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 45분동안 교반하고 NaHC03 포화 용액의 첨가로 급랭시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층은 모으고 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 오일은 10% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 아세토니드 35(1.80g, 무색 오일, 78% 수율)를 수득하였다
알코올 36의 제조:
Figure 112004040370316-pct00699
메탄올(15㎖)에 녹인 아세토니드 35(940 ㎎, 1.54 mmol, 1.0 eq.) 용액에 실온에서 탄산칼슘(261 ㎎, 1.85 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 50℃에서 21 시간동안 교반하고 실온으로 냉각하며 n-헥산(30㎖), 물(15㎖), NH4Cl(30㎖) 포화 용액을 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 에틸 에테르/헥산으로 추출하고, 유기층은 모으고 황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 가공되지 않은 오일은 용매 구배:20%, 60%, 80% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 정제 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 알코올 36(787 ㎎, 무색 오일, 97% 수율)을 수득하였다.
알데하이드 37의 제조:
Figure 112004040370316-pct00700
디클로로메탄(5.0㎖)에 녹인 디메틸 설폭사이드(0.44㎖, 6.19 mmol, 4.0 eq.) 용액에 -78℃에서 염화옥살릴(1.54㎖, 3.08 mmol, 2.1 eq., 디클로로메탄에서 염화옥살릴 2.0 M)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 -78℃에서 30분동안 교반하고 디클로로메탄(알코올을 용해시키는데 2.0㎖; 플라스크를 씻어내는데 2 X 1.5㎖)에 녹인 알코올 36(787 ㎎, 1.49 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 -78℃에서 60분동안 교반하고 트리에틸아민(0.87㎖, 6.22 mmol, 4.2 eq.)을 첨가하며 -78℃에서 5분동안 교반하고, 이후 실온으로 데우고 상기 온도에서 50분동안 교반하였다. 이 시점에서 NH4Cl 포화 용액을 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층은 모으고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 가공되지 않은 오일은 1:1 에틸 아세테이트/헥산(100㎖) 혼합물에 용해시키고 물(10㎖)로 3회 세척하며, 이후 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 농축된 물질은 톨루엔으로 공비하고 일정 중량으로 주입하여 알데하이드 37(791 ㎎, 무색 오일, 정량적 수율)을 수득하였다.
알켄 20의 제조:
Figure 112004040370316-pct00701
0℃에서 디메틸 설폭사이드(1.0㎖)와 THF(3.6㎖)에 녹인 메틸트리페닐포스포늄 브롬화물(549 ㎎, 1.51 mmol, 2.2 eq.) 현탁액에 n-부틸리튬(0.855㎖, 1.37 mmol, 2.0 eq., THF에서 n-부틸리튬 1.6 M)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 0℃에서 60분동안 교반하고 THF(2.0㎖; 세척용 3 X 1.0㎖)에 녹인 알데하이드 37(359 ㎎, 0.684 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 0℃에서 20분동안 교반하고 실온으로 데우며 상기 온도에서 1.5시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액의 첨가로 급랭시키고, 층은 분리하고, 수층은 에틸 에테르/헥산의 1:1 혼합물로 추출하였다. 유기층은 모으고 염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 가공되지 않은 오일은 아래의 용매 구매:5%와 6.5% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 알켄 20(322 ㎎, 무색 오일, 90% 수율)을 수득하였다.
B) ER-806821의 합성:
Figure 112004040370316-pct00702
헤크 커플링(Heck-coupling) 산물 22의 제조:
Figure 112004040370316-pct00703
알켄 20(380 ㎎, 0.727 mmol, 1.0 eq.)과 트리플레이트 21(321 ㎎, 0.727 mmol, 1.0 eq.)은 합치고 불활성 대기(건조 상자)하에 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐-(O)(33.2 ㎎, 0.036 mmol, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 이들 시약을 건조 상자로부터 제거하고 실온에서 아세토니트릴(3.0㎖)과 트리에틸아민(0.205㎖, 1.46 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 65℃에서 19시간동안 교반하고 실온 으로 냉각하며 셀리트에서 여과하였다. 여과액은 농축 건조시키고 용매 구배:5%, 15%, 20%, 30% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 헤크 커플링(Heck-coupling) 산물 22(384 ㎎, 백색 거품, 65% 수율) 및 반응하지 않은 알켄 20(63 ㎎, 17%)을 수득하였다.
N-메틸아닐린 23의 제조:
Figure 112004040370316-pct00704
0℃에서, THF(0.34㎖)에 녹인 아닐린 22(178 ㎎, 0.219 mmol, 1.O eq.) 용액에 리튬 헥사메틸디살라지드(0.66㎖, 0.66 mmol, 3.0 eq., THF에서 리튬 헥사메틸디살라지드 1.0 M)를 첨가하였다. 생성 혼합물은 0℃에서 60분동안 교반하고 메틸 요오드(0.085㎖, 1.35 mmol, 6.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 10분동안 교반하고, 이후 실온으로 데우고 상기 온도에서 21시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액과 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:15%와 22% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 N-메틸아닐린 23(148 ㎎, 백색 거품, 82% 수율)을 수득하였다.
거대고리 전구물질 24의 제조:
Figure 112004040370316-pct00705
N-메틸아닐린 23(119 ㎎, 0.143 mmol, 1.0 eq.)에 이미다졸 하이드로클로라이드로 완충된 TBAF(1.0㎖, 1.0 mmol, 7.0 eq.) 용액을 첨가하였다. 상기 완충된 TBAF 용액은 THF에서 THF에 녹인 100㎖ TBAF 1.0 M에 5.3 g 이미다졸 하이드로클로라이드를 첨가하고 완전한 분해 때까지 교반하여 준비하였다. 반응 혼합물은 65℃에서 16시간동안 교반하고 실온으로 냉각하며 NH4Cl 포화 용액과 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:30%와 50% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 거대고리 전구물질 24(94.0 ㎎, 백색 거품, 92% 수율)를 수득하였다.
거대락톤 25의 제조:
Figure 112004040370316-pct00706
THF(6.6㎖)에 녹인 거대고리 전구물질 24(47.0 ㎎, 0.0658 mmol, 1.0 eq.) 용액에 톨루엔에 녹인 포타슘 헥사메틸디살라지드 0.5 M(0.265㎖, 0.133 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 실온에서 10분동안 교반하고 NH4Cl 포화 용액으로 급랭시켜 pH가 중성이 되도록 하였다. 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:15%와 25% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 거대락톤 25(23.5 ㎎, 백색 거품, 55% 수율)를 수득하였다.
에테르 26의 제조:
Figure 112004040370316-pct00707
0℃에서 디클로로메탄(1.0㎖)에 녹인 거대락톤 25(17.9 ㎎, 0.0272 mmol, 1.O eq.) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.125㎖, 0.712 mmol, 26.2 eq.)과 MOMCI(0.042㎖, 0.550 mmol, 20.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 상기 온도에서 3.75시간동안 교반하고, 이 시점에서 NH4Cl 포화 용액으로 급랭시켰다. 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:30%와 45% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 에테르 26(18.2 ㎎, 백색 거품, 96% 수율)을 수득하였다.
알릴성 알코올 27의 제조:
Figure 112004040370316-pct00708
실온에서, 디클로로메탄(0.60㎖)에 녹인 에테르 26(18.2 ㎎, 0.026 mmol, 1.0 eq.) 용액에 물(0.12㎖)과 DDQ(12.0 ㎎, 0.0517 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 생성 혼합물은 실온에서 3.5시간동안 교반하고, 이 시점에서 0℃로 냉각하고 물에 녹인 1:1 포화된 NaHC03과 10% Na2S203 용액으로 급랭시켰다. 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 35% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 HPTLC prep-플레이트로 정제하였다. 상기 과정으로 알코올 27(12.6 ㎎, 백색 거품, 84% 수율)을 수득하였다.
주의: 알코올 27은 ER-806821의 1세대 합성의 중간물질이고, ER-806821로의 전환은 Dess-Martin 페리오디난 및 TFA 과정을 이용하여 달성할 수 있다
C) ER-807563의 합성
Figure 112004040370316-pct00709
N-에틸아닐린 39의 제조:
Figure 112004040370316-pct00710
0℃에서, DMPU(1.6㎖)에 녹인 아닐린 22(386 ㎎, 0.474 mmol, 1.0 eq.) 용액에 리튬 헥사메틸디살라지드(0.950㎖, 0.950 mmol, 2.0 eq., THF에서 리튬 헥사메틸디살라지드 1.0 M)를 첨가하였다. 생성 혼합물은 0℃에서 30분동안 교반하고 에틸 요오드(0.230㎖, 2.88 mmol, 6.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 10분동안 교반하고, 이후 실온으로 데우고 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액, 메틸-t-부틸 에테르, n-헥산을 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르/헥산(1:1 혼합물)으로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수/물(1:1 혼합물), 이후 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:15%와 20% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 N-에틸-아닐린 39(349 ㎎, 백색 거품, 87% 수율)를 수득하였다.
거대고리 전구물질 40의 제조:
Figure 112004040370316-pct00711
N-에틸아닐린 39(817 ㎎, 0.970 mmol, 1.0 eq.)는 이미다졸 하이드로클로라 이드로 앞서 완충된 TBAF(6.8㎖, 6.8 mmol, 7.0 eq.) 용액을 첨가하였다. 상기 완충된 TBAF 용액은 THF에 녹인 100㎖ TBAF 1.0 M에 5.3 g 이미다졸 하이드로클로라이드를 첨가하고 완전한 분해 때까지 교반하여 준비하였다. 반응 혼합물은 65℃에서 16시간동안 교반하고 실온으로 냉각하며 NH4Cl 포화 용액, 물, 메틸-t-부틸 에테르를 첨가하였다. 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 2회 추출하였다. 모아진 유기층은 염수/물(1:1 혼합물), 이후 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:20%, 30%, 45% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 거대고리 전구물질 40(635 ㎎, 백색 거품, 90% 수율)을 수득하였다.
거대락톤 41의 제조:
Figure 112004040370316-pct00712
THF(40㎖)에 녹인 거대고리 전구물질 40(303 ㎎, 0.416 mmol, 1.0 eq.) 용액에 포타슘 헥사메틸디살라지드(1.70㎖, 0.85 mmol, 2.0 eq., 톨루엔에 녹인 포타슘 헥사메틸디살라지드 0.5 M)를 3분동안 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 10분동안 교반하고 NH4Cl 포화 용액으로 급랭시켰다. 메틸-t-부틸 에테르와 물을 첨가하고, 층은 분리하고, 수층은 메틸-t-부틸 에테르로 추출하였다. 모아진 유기층은 NH4Cl 포화 용액, 이후 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:15%와 18% 에틸 아세테이트/헥산을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 거대락톤 41(134 ㎎, 백색 거품, 48% 수율)을 수득하였다.
알릴성 알코올 42의 제조:
Figure 112004040370316-pct00713
디클로로메탄(0.50㎖)에 녹인 거대락톤 41(146.5 ㎎, 0.219 mmol, 1.0 eq.) 용액에 물(0.50㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물은 0℃로 냉각하고 디클로로메탄에 녹인 DDQ(3.0㎖, 0.265 mmol, 1.2 eq., 디클로로메탄에 녹인 DDQ 포화 용액은 실온에서 20.5 ㎎ DDQ 98% pure/mℓ디클로로메탄을 포함하였다) 포화 용액을 첨가하였다. 이상성 반응 혼합물은 0℃에서 5분, 실온에서 6시간동안 교반하였다. 이 시점에서, 0℃로 냉각하고 디클로로메탄을 첨가하며 물에 녹인 1:1 포화된 NaHC03과 10% Na2S203 용액으로 급랭시켰다. 교반은 15분동안 지속하였다. 층은 분리하고, 수층은 디클로로메탄으로 추출하였다. 모아진 유기층은 1:1 포화된 NaHC03과 10% Na2S2 03 용액, 이후 염수로 세척하고 황산나트륨에 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 생성된 거품은 아래의 용매 구배:디클로로메탄, 3%, 5%, 7.5% 메틸-t-부틸 에테르/디클로로메탄을 용리액으로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 과정으로 알릴성 알코올 42(102 ㎎, 백색 거품, 85% 수율)를 수득하 였다.
에논 43의 제조:
Figure 112004040370316-pct00714
실온에서, n-헵탄(1.0㎖)에 녹인 알릴성 알코올 42(20.5 ㎎, 0.0372 mmol, 1.0 eq.) 용액에 Mn02(16 ㎎, 0.184 mmol, 5 eq.)를 첨가하였다. 생성된 이질성 혼합물은 65℃에서 12 시간동안 교반하였다. 상기 과정으로 극히 소량의 목적 물질을 얻었고, 65℃에서 1주일동안 교반한 이후 반응을 완결하기 위하여 반응이 완결될 때까지 새로운 Mn02(16 ㎎)를 매일 첨가하였다. 완결직후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체는 에틸 아세테이트를 용매로 하는 짧은 실리카겔 칼럼(230-400 mesh)에서 여과하였다. 여과액은 농축 건조시키고 10% 아세톤/톨루엔을 용매로 하는 실리카겔 230-400 Mesh에서 크로마토그래피로 정제하여 에논 43(7.0 ㎎, 백색 거품, 35% 수율)(최적화되지 않음)을 수득하였다.
ER-807563의 제조:
Figure 112004040370316-pct00715
에논 43은 ER-805940의 제조에서와 동일한 TFA 프로토콜에 따라 처리하였다,
NF2561의 제조
Figure 112004040370316-pct00716
DME(500㎖)에 녹인 3(10.0g, 44.2 mmol) 용액에 피리딘(5.36㎖, 66.3 mmol, 1.5 eq.) 및 니트로니움 테트라플루오르보레이트(8.8g, 66.3 mmol, 1.5 eq.)를 건조 얼음-아세톤에서 -60℃에서 연속으로 첨가하고 -50℃에서 1시간동안 교반하였다. 이후 피리딘(5.36㎖, 66.3 mmol,1. 5 eq.) 및 니트로니움 테트라플루오르보레이트(8.8g, 66.3 mmol, 1.5 eq.)를 건조 얼음-아세톤에서 -60℃에서 한번 더 연속으로 첨가하고 -50℃에서 1시간동안 교반하였다. 다시 한번, 피리딘(5.36㎖, 66.3 mmol, 1.5 eq.) 및 니트로니움 테트라플루오르보레이트(8.8g, 66.3 mmol, 1.5 eq.)를 건조 얼음-아세톤에서 -60℃에서 연속으로 첨가하고 -50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 -58℃에서 sat. NH4Cl(1ℓ)로 급랭시키고 EtOAc(2 x1ℓ)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 3:1의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 황색 결정으로 9.59g(35.4 mmol, 80%) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00717
CH2Cl2(100㎖)에 녹인 4(10.55g, 38.9 mmol)와 피리딘(15.7㎖, 194 mmol, 5 eq.)의 혼합물에 Tf20(9.8㎖, 58.3 mmol, 1.5 eq.)를 0℃에서 30분동안 점진적으로 첨가하고, 반응 혼합물은 45분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl(200㎖)과 EtOAc(2 x 500㎖)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 4:1의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 황색 결정으로 13.9g(34.5 mmol, 89%) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00718
THF(175㎖)에 녹인 5(13.9g, 34.5 mmol)와 N-메틸벤질아민(22.7㎖, 175.9 mmol,5.1 eq.)의 혼합물은 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 EtOAc(750㎖)로 희석하고 물, 10% KHS04, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 9:1)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 오일로 9.7g(25.9 mmol, 75%) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00719
EtOH(200㎖)에 녹인 6(9.2g, 24.6 mmol)과 20% Pd(OH)2/C(1.75 g)의 혼합물 은 수소 1기압하에 4시간동안 수소처리하였다. 촉매는 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 디아민을 황색 오일로 얻었다. 이는 정제없이 사용하였다.
EtOH(200㎖)에 녹인 가공되지 않은 디아민, 트리에틸 오르토포르메이트(13.1㎖, 78.7 mmol, 3.2 eq.), 몬트모릴로니트(montmorillonite) KSF(2.7g) 혼합물은 100분동안 환류시켰다. 불용성 물질은 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 1:1, 1:2 및 EtOAc의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400mesh, 350g)에서 정제하여 황색 오일로 84%(2 단계) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00720
CH2Cl2(125㎖)에 녹인 7(5.75g, 21.8 mmol) 용액에 TFA(16.8㎖, 218 mmol, 10 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어넣고 NaHC03으로 중화시키며 EtOAc(800㎖ +2x125㎖)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04.Na2S0 4에 건조시키며 여과하고 CH2Cl2로 세척하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 백색 결정으로 수득하고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00721
무기 오일에 녹인 60% NaH(2.3g, 56.6 mmol, 2.6 eq.)와 DMF(40㎖)의 혼합물에 DMF(60㎖)에 녹인 가공되지 않은 페놀 8 용액을 0℃에서 점진적으로 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 이후, TBDPSCI(9.6㎖, 37.0 mmol, 1.7 eq.)을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 0℃에서 sat. NH4Cl에 천천히 부어넣고 EtOAc(3x150㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(x2)과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 3:1, 1:1, 2:3의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 오일로 8.89 g(19.4 mmol, 89% 2 단계) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00722
CCl4(250㎖)에 녹인 9(8.39g, 18.3 mmol), NBS(3.6g, 20.1 mmol, 1.1 eq.), AIBN(1.2g, 7.3 mmol, 0.4 eq.)의 혼합물은 50℃로 천천히 가열하고 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각하고, 불용성 물질은 셀리트로 여과하고 CCl4로 씻어내며, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 브롬화물은 정제없이 사용하였다. Cs2CO3(9.2g, 28.4 mmol, 1.55 eq.)과 DMF(90㎖)의 혼합물에 PhSH(2.9㎖, 28.4 mmol, 1.55 eq.)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 50분동안 교반하였다. 이후, DMF(210㎖)에 녹인 가공되지 않은 브롬화물 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl(300㎖)로 급랭시키고 EtOAc(3x300㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(x2)과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(2:1, 1:1, 1:3)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400mesh, 550g)에서 정제하여 8.52 g(15.0 mmol, 82% 2 단계) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00723
THF(200㎖)에 녹인 10(8.47g, 14.9 mmol) 용액에 TBAF(THF에서 1.O M 용액, 22.4㎖, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 75분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat.NH4Cl(150㎖)로 급랭시키고 EtOAc(3x200㎖)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(2:1, 1:1, 1:2)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400mesh, 550g)에서 정제하여 4.7 g(14.3 mmol, 96%) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00724
DMF(100㎖)에 녹인 페놀 11(4.41g, 13.4 mmol) 용액에 DBU(3.0㎖, 20.1 mmol, 1.5 eq.)와 MOMCI(1.5㎖, 20.1 mmol, 1.5 eq.)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 1.5시간동안 교반하였다. 이후, DBU(1.5㎖, 10.1 mmol, 0.75 eq.)와 MOMCI(0. 75㎖, lO.1 mmol, 0.75 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물은 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물은 sat. NH4Cl(100㎖)로 급랭시키고 EtOAc(3x150㎖)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc( 1:1, 1:3)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 87% 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00725
12(4.5g, 12.1 mmol), KOH 2M aq sol.(30㎖, 60.4 mmol,5 eq.), DMSO(100㎖)의 혼합물은 80℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 냉각시키고 1N HCl로 pH5로 조정하였다(주의: MOM 작용기는 pH가 산성에 치우치면 가수분해될 수 있다). 생성된 결정(목적 산물)은 여과하고 물로 세척하였다. 총 3.22 g 가공되지 않은 산물을 수득하였다.
11) 에스테르화반응
Figure 112004040370316-pct00726
THF(30㎖)에 녹인 PPh3(2.3eq) 용액에 DEAD(2.6 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물은 30분동안 교반하였다. 이후, THF(50㎖)에 녹인 13(1eq) and TMS 에탄올(1.5 eq.)의 혼합물을 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 더 나아가, PPh3(2.3 eq.)과 DEAD(2.6 eq.)를 첨가하고 10분동안 교반하였다. 그 다음, TMS 에탄올(1.5 eq.)을 첨가하고, 20분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. Et2O를 잔류물에 첨가하고 교반하였다. 생성된 고체(Ph3P(O))는 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 CH2Cl2/MeOH, 200:1, 100:1의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 목적 산물과 1,2-디카르베톡시하이드라진(분리되지 않음)의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물은 헥산/EtOAc(2:1, 1:1, 2:3)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 백색 결정으로 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00727
건조 THF(25㎖)-HMPA(2.5㎖)에 녹인 14(730 ㎎, 1.59 mmol, 1.5 eq.)와 요오드 15(639 ㎎, 1.06 mmol, 1 eq.)의 용액에 LiHMDS(THF에서 1.O M 용액, 2.65㎖, 2.5 eq.)를 -50℃에서 25분동안 첨가하고, 반응 혼합물은 30분동안 교반하였다. 이후, LiHMDS(THF에서 1.O M 용액, 1.3㎖, 1.25 eq.)를 -50℃에서 첨가하고, 반응물은 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl(50㎖)로 급랭시키고 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(4:1, 1:1, 1:3)의 실리카 겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 비결정질로 440 ㎎(0.471 mmol, 44%) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00728
CH2Cl2(45㎖)에 녹인 16(980 ㎎, 1.22 mmol) 용액에 mCPBA(mCPBA가 100%인 경우에 0.5eq, 91 ㎎)를 0℃에서 첨가하고 25분동안 교반하며, 이후 mCPBA(91 ㎎)을 첨가하고 25분동안 교반하고 mCPBA(45 ㎎)을 첨가하고 25분동안 교반하며 mCPBA(35 ㎎)를 첨가하고 20분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. Na2S203(80㎖)로 급랭시키고 EtOAc(400㎖ + 2x 80㎖)로 추출하였다. 유기층은 sat. NaHC03(x2)과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 진공에서 농축하여 1.02 g 가공되지 않은 설폭사이드와 무색 비결정질을 수득하였다.
톨루엔(50㎖)에 녹인 가공되지 않은 설폭사이드와 Et3N(10 방울)의 용액은 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하고, 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(3:1, 1:1, 1:3)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 비결정질로 980 ㎎(1.19 mmol, 98% 2 단계) 목적 산물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00729
THF(25㎖)에 녹인 18(924 ㎎, 1.12 mmol) 용액에 이미다졸ㆍHCl(293 ㎎, 2.8 mmol, 2.5eq)과 TBAF(THF에서 1.O M용액, 5.6㎖, 5eq)를 첨가하고, 혼합물은 50℃로 냉각하였다. 1시간과 3시간후, 이미다졸ㆍHCl(293 ㎎, 2.8 mmol, 2.5 eq.)과 TBAF(THF에서 1.O M 용액, 5.6㎖, 5 eq.)를 첨가하였다. 24시간후, TBAF(THF에서 1.O M, 11.2㎖, 1Oeq)을 첨가하고, 반응 혼합물은 50℃에서 84시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NH4Cl(40㎖)로 급랭시키고 NaCl(10㎖)로 포화시키며 EtOAc(5x 100)로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4
에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 EtOAc, EtOAc/MeOH, 99:1, 95:5의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 비결정질로 740㎎ 목적 산물(순수하지 않음)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00730
CH2Cl2(50㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드(4.21 mmol, 4.0 eq.)와 n-Bu3N(1.0㎖, 4.21 mmol, 4 eq.)의 환류된 혼합물에 CH2Cl2(25㎖)에 녹인 19(640 ㎎, 1.05 mmol) 용액을 1시간동안 주사기 펌프로 방울방울 첨가하고, 반응 혼합물은 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하고, 잔류물은 EtOAc(750㎖)로 희석하고 물, sat.NH4Cl, 물, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(1:1, 1:5 CH2Cl2/MeOH, 95:5)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 비결정질로 560 ㎎ 목적 산물(순수하지 않음)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00731
가수분해는 ER803064의 합성에서 전술된 바와 같이 실시하였다.
Figure 112004040370316-pct00732
CH2Cl2(45㎖)에 녹인 21(260 ㎎, 0.596 mmol) 용액에 분말 분자체 4Å(640 ㎎)와 PCC(642 ㎎, 2.98 mmol, 5 eq.)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물은 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 CH2Cl2/MeOH, 99:1, 95:5의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 185㎎ 목적 산물(피리디늄 불순물 포함)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00733
CH2Cl2(10㎖)에 녹인 22(185 ㎎, 0.382 mmol) 용액에 TFA(0.88㎖, 11.5 mmol, 30 eq.)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물은 실온으로 데우고 1.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 CH2Cl2/MeOH( 98:2, 95:5, 92:8)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 120 ㎎(0.300 mmol, 79%, 50% 2 단계) 목적 산물, NF2561을 수득하였다. 상기 순수한 산물은 물/MeCN, 1:1로 동결건조시켜 백색 거품을 수득하였다.
ER805911과 ER805977:
Figure 112004040370316-pct00734
이들 유사체는 상기 합성 과정에 따라 적절한 대체 시약을 사용하여 제조하였다. 변형된 단계는 아래에 기술한다:
Figure 112004040370316-pct00735
EtOH(150㎖)에 녹인 가공되지 않은 디아민(24.5 mmol), 트리에틸 아세틸포르메이트(13.5㎖, 3 eq.), 몬트모릴로니트 KSF(2.5g)의 혼합물은 2시간동안 환류시켰다. 불용성 물질은 여과하고, 여과액은 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 1:1, 1:2 및 EtOAc의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400mesh, 350 g)에서 정제하여 황색 오일로 81%(2 단계) 목적 산물을 수득하였다. 상기 산물은 NF2561에서와 유사한 과정을 실시하여 ER805911을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00736
THF(175㎖)에 녹인 트리플레이트(9.3g, 23.1 mmol)와 N-에틸벤질아민(15.2 ㎖, 117.8 mmol, 5.1 eq.)의 혼합물은 26시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 EtOAc(750㎖)로 희석하고 물, 10% KHS04, 물, 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 9:1)의 실리카겔 칼럼(Merck 230-400 mesh)에서 정제하여 무색 오일로 6.25 g(16.1 mmol, 70%) 목적 산물을 수득하였다. 상기 산물은 NF2561에서와 유사한 과정을 실시하여 ER805977을 수득하였다.
C10 유사체, ER804747의 제조:
Figure 112004040370316-pct00737
디옥산(30㎖)에 녹인 셀레늄 디옥사이드(677 ㎎)와 531-YW-4(1.96 g)의 현탁액은 70℃에서 10 시간동안 유지시켰다. 혼합물은 농축하고 플러시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 5/1 내지 2/1)로 정제하여 593-YJ-22-1(396 ㎎) 및 593-YJ-22-2(683 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00738
수산화나트륨(60%, 59 ㎎)은 DMF(15㎖)에 녹인 593-YJ-22-2(788 ㎎) 용액, 이후 메톡시메틸 클로라이드(160 ㎎)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하고 수성 염화암모늄으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 농축하였다. 잔류물은 플러시 크로마토그래피(헥산/아세테이트 4/1)로 정제하여 593-YJ-25(431 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00739
에탄올(5㎖)에 녹인 593-YJ-25(431 ㎎)와 수산화나트륨(1.0 N, 1.0㎖) 용액은 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 농축하고 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 농축하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 2/1)로 정제하여 593-YJ-29(184 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00740
Dess-Martin 페리오디난은 염화메틸렌(10㎖)에 녹인 593-YJ-29(184 ㎎)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물은 2시간동안 에테르로 희석하고 셀리트를 통하여 여과하였다. 여과액은 농축하고, 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 2/1)로 정제하여 593-YJ-31(138 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00741
n-부틸리튬(2.5 M, 0.56㎖)은 THF(5㎖)에 녹인 554-RB-228(450 ㎎)에 -78℃에서 첨가하였다. 1시간후, 593-YJ-31(138 ㎎)를 첨가하였다. 반응물은 0℃에 1시간동안 유지하고 실온으로 데우며, 이후 수성 염화암모늄으로 급랭시켰다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매는 제거하 고, 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 3/1)로 정제하여 593-YJ-32(168 ㎎, 75%)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00742
메탄올(10㎖)과 물(1.0㎖)에 녹인 Rieke 아연과 593-YJ-32(168 ㎎)의 현탁액은 70℃에서 4시간동안 유지시켰다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 황산나트륨에서 건조시켰다 유기물은 농축하고 추가로 공비 건조시켜 593-YJ-33(200 ㎎)을 얻었다. 가공되지 않은 593-YJ-33은 트리에틸아민(2.7㎖)과 염화벤조일(1.1㎖)로 처리하고 TLC(헥산/아세테이트 4/1)로 정제하여 593-YJ-35(358 ㎎)를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00743
THF(10㎖)에 녹인 593-YJ-35(358 ㎎)와 이미다졸 하이드로아염소산염 완충된 TBAF(1.0 M, 0.96㎖)의 용액은 50℃에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 물로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고 농축하였다. 잔류물은 TLC(염화메틸렌/메탄올, 10/1)로 정제하여 593-YJ-36(41 ㎎)을 얻었다.
593-YJ-36(41 ㎎)은 염화메틸렌(20㎖)에 녹인 2-클로로-1-메틸피리듐 요오드(52 ㎎)와 트리부틸아민(43 ㎎)의 환류에 첨가하였다. 2시간 환류이후, 혼합물은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 에테르로 희석하고 HCl(1.0 N)과 물로 세척하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 1/1)로 정제하여 593-YJ-39-1(4.3 ㎎)을 수득하 였다.
Figure 112004040370316-pct00744
에탄올(5㎖)에 녹인 593-YJ-39(4.3㎎)와 수산화나트륨(1.0N, 1.0㎖)의 용액은 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 농축하고 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 수상은 에테르로 추출하고, 모아진 유기상은 농축하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 2/1)로 정제하여 593-YJ-57(4.0 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00745
염화메틸렌(2㎖)에 녹인 MnO2(90%, 15 ㎎)와 593-YJ-57(4.0 ㎎)의 현탁액은 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물은 셀리트를 통하여 여과하고 농축하였다. 잔류물은 TLC(헥산/아세테이트 2/3)로 정제하여 593-YJ-58(2.0 ㎎)을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00746
플루오르화수소산(49%, 0.6㎖)은 아세토니트릴(1.5㎖)에 녹인 593-YJ-58(2.0 ㎎)에 첨가하고 20분동안 교반하였다. 혼합물은 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상은 농축하고 짧은 실리카겔 패드로 정제하여 593-YJ-59(0.5 ㎎, ER-804747)를 수득하였다.
C15-메톡시-유사체, NF1872의 제조
Figure 112004040370316-pct00747
DME(80㎖)에 녹인 3,4,5-트리메톡시톨루엔(5.47g, 30 mmol) 용액에 CuBr2(6.8g, 30.45 mmol)를 점진적으로 첨가하고, 혼합물은 실온에서 30분동안 교반하였다. 이후, CuBr2(8.4g, 37.61 mmol)를 수회 첨가하였다. 혼합물은 12시간동안 교반하였다. 불용성 물질은 여과하고, 여과액 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 4:1의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 7.5g NY-60을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00748
NY-60(7.39g, 28.3 mmol)은 질소하에, Et2O(300㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후, n-BuLi(1.6M/헥산, 21㎖, 33.6 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 40분동안 교반하였다. 드라이아이스를 상기 용액에 첨가하고, 용액은 실온으로 데우고 15분동안 교반하였다. 혼합물은 물로 급랭시키고 2N HCl로 산성화시키며 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하여 6.38g NY-61을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00749
DMF(200㎖)에 녹인 NY-61(6.37g, 28.16 mmol) 용액에 Cs2CO3(9.17g, 28.14 mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분동안 교반하였다. 이후, MeI(1O㎖, 160.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음-냉각된 sat. NH4Cl에 부어넣고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 유기층은 물(x3)과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 4:1의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 6.07g NY-62를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00750
NY-62(6. 07g, 25.26 mmol)는 질소하에, CH2Cl2(80㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이후, BCl3(1M/CH2Cl2, 26㎖, 26 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물은 -78℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액은 0℃에서 15분, 실온에서 1시간동안 교반하였다. -78℃로 다시 냉각된 상기 혼합물에 추가의 BCl3(1M/CH2Cl2, 52㎖, 52 mmol)을 천천히 첨가하고, 용액은 실온으로 데우고 15시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 얼음-물에 부어넣고 EtOAc(x2)로 추출하였다. 유기층은 물(x2)과 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc로부터 재결정화로 정제하여 4.1 g NY-63을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00751
NY-63(4.09g, 19.27 mmol), MeOH(1.77㎖), iPr2NEt(3.7㎖, 21.24 mmol), MeCN(80㎖)의 혼합물에 트리메틸실릴디아조메탄(2M/헥산, 10.6㎖, 21.2 mmol)을 30℃에서 점진적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 데우고 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물로 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 10% 구연산으로 세척하고, 수층은 EtOAc로 재추출하였다. 유기층은 물과 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(20:1, 15:1, 10:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 NY-64와 NY-65의 2.29g 혼합물을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00752
NY-07에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-65는 NY-66(1.73g)으로 전환시켰다 .(NY-64는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다).
Figure 112004040370316-pct00753
10에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-66(1.72g, 6.41 mmol)은 NY-67(2.07g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00754
NY-09에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-67(2.06g, 5.47 mmol)은 NY- 68(1.54g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00755
509-HD-209에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-68(1.48g, 4.43 mmol)은 NY-69(1.62g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00756
509-HD-212에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-69(1.62g, 4.28 mmol)는 NY-70(1.53g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00757
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-70(1.51g, 4.14 mmol)은 NY-71(1.08g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00758
16에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-27(511㎎, 0.707 mmol)은 NY-72(971 ㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00759
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-72(971㎎, 0.707 mmol)는 NY-33(521㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00760
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-73(521㎎, 0.549 mmol)은 NY-74(444㎎)로 전환시켰다. NY-74는 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00761
509-HD-118에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-74(444㎎, 0.549 mmol)는 NY-75(86㎎)와 NY-76(114㎎)전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00762
TM-13에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-75(45㎎, 0.094 mmol)는 NY- 77(19.2㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00763
NF-0675에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-77(18㎎, 0. 038 mmol)은 NF-1872(12.6㎎)로 전환시켰다.
C16 유사체: NF0934, NF1418, NF1419의 제조
NF-0934에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00764
554-RB-238에서와 동일한 과정을 이용하여, 531-yw-2-2(5g, 19.21 mmol)는 NY-20(5.08g)으로 전환시켰다. NY-20 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00765
DMSO(250㎖)에 녹인 리튬 아세틸리드-에틸렌디아민 복합체(24.92g, 0. 271mol) 현탁액에 (S)-프로필렌 옥사이드(14.3g, 0.246mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이후, 혼합물은 실온으로 데우고 24시간동안 교반하였다. 혼합물은 얼음-물에 부어넣고 Et2O(x4)로 추출하였다. 유기층은 sat. NH4Cl과 염수로 세척하고 MgS04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 정제 없이 다음 단 계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00766
554-RB-225에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-21(8g, 95.1 mmol)은 NY-22(27.33g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00767
NY-01에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-20(5.08g, 19.21 mmol)은 부분입체이성질체중 하나인 NY-23(4.22g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00768
343-yw-279에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-23(4.2g, 7.23 mmol)은 NY-24(3.7g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00769
CH2Cl2(70㎖)에 녹인 NY-24(3.69g, 6.33 mmol) 용액에 2,6-루티딘(3.7㎖, 31.8 mmol)과 TBSOTf(3.63㎖, 15.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, 혼합물은 실온으로 데우고 30분동안 교반하였다. 혼합물은 MeOH로 급랭시키고 차가운 sat. NaHC03에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물, 5% 구연산, 물, sat. NaHC03, 염수로 세척하고 Na2SO4에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc(100:1, 50:1, 30:1)의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 4.23g NY-25를 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00770
NY-25(4.2g, 6.03 mmol)는 건조 Et2O(50㎖)에 용해시키고, 용액은 얼음/물 용액조에서 0℃로 냉각하였다. 이후, LiBH4(135㎎, 6.2 mmol)를 분량으로 첨가하고, 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 2일동안 교반하며, 후속으로 NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물은 NH4Cl의 포화 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 8:1의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 3.55g NY-26을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00771
554-RB-260에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-26(568㎎, 0.927 mmol)은 NY- 27(565㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00772
10에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-28(2.7g, 15 mmol)은 NY-29(2.45g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00773
509-HD-212에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-29(2.45g, 8.5 mmol)는 NY-11(2.19g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00774
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-30(2.18g, 3.06 mmol)은 NY-31(2.35g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00775
16에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-27(260㎎, 0.36 mmol)은 NY-32(229㎎) 로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00776
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-32(229㎎, 0.236 mmol)는 NY-33(136㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00777
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-33(136㎎, 0.585 mmol)은 NY-34(119㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00778
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-34(116㎎, 0.285 mmol)는 NY-35(146㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00779
TM-13에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-35(80㎎, 0.206 mmol)는 NY-36(55 ㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00780
NF-0675에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-36(52㎎, 0.135 mmol)은 NF-0934(29㎎)로 전환시켰다.
NF-1418에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00781
10에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-144(7.11g, 29.84 mmol)는 NY-145(7.32g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00782
NY-45에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-145(7.32g, 21.13 mmol)는 NY-146(4.46g)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00783
NY-48에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-146(318㎎, 1 mmol)은 NY-147과 NY-148의 혼합물(305㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00784
509-HD-213에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-147과 NY-148(303㎎, 0.912 mmol)은 NY-149(297㎎)와 NY-150(42㎎)으로 전환시켰다 .
Figure 112004040370316-pct00785
16에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-53(1.81g, 4.808 mmol)은 NY-151(2.06g)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00786
18에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-151(306㎎)은 NY- 152(250㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00787
509-HD-116에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-152(230㎎, 0.233 mmol)는 NY-153(197㎎)으로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00788
TM-12에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-153(136㎎, 0.233 mmol)은 NY-154(30㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00789
NY-154(28㎎, 0.0494 mmol), 1N NaOH(125ℓ, 0.125 mmol), DME(0.5㎖)의 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 Et2O로 세척하였다. 수층은 sat. NH4Cl로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고 Na2S04 에 건조시키고 여과하고 농축하여 23㎎ NY-155를 수득하였다. NY-155 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112004040370316-pct00790
NY-155(22㎎, 0.0398 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(8.6㎕, 0.0399 mmol), Et3N(4㎎, 0.0395 mmol), tBuOH(0.3㎖), 톨루엔(1.5㎖)의 혼합물은 3시간동안 환류 시켰다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석하고 5% 구연산, 물, sat. NaHC03, 염수로 세척하고 Na2S04에 건조시키고 여과하고 농축하였다. 가공되지 않은 산물은 헥산/EtOAc 5:1, 3:1의 실리카겔 칼럼에서 정제하여 12㎎ NY-156을 수득하였다.
Figure 112004040370316-pct00791
509-HD-188에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-156(1l㎎, 0.0176 mmol)은 NY-157(7.5㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00792
TM-13에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-157(7.5㎎, 0.0149 mmol)은 NY-158(5.3㎎)로 전환시켰다.
Figure 112004040370316-pct00793
NF-0675에서와 동일한 과정을 이용하여, NY-158(5.2㎎, 0.0104 mmol)은 NF-1418(4.7㎎)로 전환시켰다.
NF-1419에 대한 합성 과정
Figure 112004040370316-pct00794
B2538에서와 동일한 과정을 이용하여, NF-1418(4㎎, 0.00937 mmol)은 NF-1419(2.3㎎)로 전환시켰다.
TNF-α와 β-액틴 PLAP(태반 알칼리성 포스파타제) 전사에 대한 화합물의 효과 측정
NF-κB는 면역과 염증 반응에 관여하는 다양한 유전자를 조절하는 중요한 핵 인자이다(참조: Ghosh et al, Annu Rev Immunol. 1998, 16, 225). TNFα 유전자 전사가 NF-κB 활성화에 의해 조절되는 것으로 널리 특성화되어 있기 때문에(참조: Drouet et al. J. Immunol. 1991, 147, 1694), TNFα-PLAP 전사를 이용한 분석법을 활용하여 NF-κB 활성화에 대한 검사 화합물의 저해 효과를 평가하였다.
TNFα-PLAP 플라스미드(TNFα-프로모터 + 5'-UTR(1.4 kb) + PLAP + SV40 polyA + PGK-neo, Goto et al. mol. Pharmacol. 1996, 49, 860)를 약간 변형하여 TNFα-3'-UTR(772 b.p.)이 PLAP와 SV40 polyA 사이에 삽입된 플라스미드(TNFα-프로모터 + 5'-UTR(1.4 kb) + PLAP + TNFα-3'-UTR + SV40 polyA + PGKneo)를 작제하였다. 이후, 변형된 TNFα-PLAP 플라스미드를 THP-1 세포(사람 급성 골수성 백혈병)에 안정적으로 트랜스펙션시켜 상기 THP-1-33 세포를 확립하였다. 전사에 대한 검사 효과물의 비-특이적 효과를 동시에 평가하기 위하여, β-actin-PLAP 플라스미 드(ss-actin-프로모터(4.3 kb) + PLAP + SV40 polyA + PGKneo)를 THP-1 세포에 안정적으로 트랜스펙션시켜 B164 세포를 또한 확립하였다. THP-1-33 세포(TNFα-PLAP)는 LPS 자극에 의해 PLAP 활성을 나타낸다; 다른 한편, B164 세포(ss-actin-PLAP)는 자극 없이 PLAP 활성을 지속을 나타낸다.
THP-1-33 세포와 B164 세포는 10% 열-불활화된 내독소-없는 소 태아 혈청(FBS)과 G418(1 ㎎/㎖)을 포함하는 RPMI1640에 유지시켰다. 이들 세포는 1.0 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 평판에 접종하고, 이후 30분동안 검사 화합물의 존부하에 배양하고, 후속으로 100 ng/㎖ 리포폴리사카라이드(E. coli 0127:B08 또는 011:B4)로 자극하였다. 40-48 시간동안 배양한 이후, 배양 상층액을 수거하고 상기 상층액에서 알칼리성 포스파타제 활성을 측정하였다.
알칼리성 포스파타제 활성은 화학발광 기질, 4-메톡시-4-(3-포스페이트페닐)-스피로[1,2-디옥세탄-3,2'-아다만탄]로 정량하였다. FBS로부터 주로 유래되는 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제를 불활화시키기 위하여, 시료는 화학발광 분석에 앞서, 65℃에서 30분동안 가열하였다. 10㎕ 분량의 배양 상층액은 96-웰 MicroliteTM 평판(불투명)에서 50㎕ 분석 완충액(0.28 M Na2C03-NaHCO 3, pH 10.0, 8 mM MgS04 포함)과 혼합하고, 이후 50㎕ 화학발광 기질을 첨가하고 혼합하였다. 실온에서 60분동안 배양한 이후, 마이크로평판 발광분석기(luminometer)로 항정 상태(steady state) 화학발광을 측정하였다.
각 시료의 PLAP 활성은 아래와 같이 산정하였다:
대조의 TNFα-PLAP % = (A-B) x 100/(C-B)
대조의 ss-actin-PLAP % = (A) x 100/(C)
A: 검사 약물과 함께 배양되고 LPS로 자극된 시료의 시료/화학발광
B: 자극되지 않은 시료의 블랭크/화학발광
C: LPS와 함께 배양된 시료의 대조/화학발광
각 검사 화합물의 IC50 값은 용량-저해 반응 곡선으로부터 산정하였다.
Figure 112004040370316-pct00795
Figure 112004040370316-pct00796
Figure 112004040370316-pct00797
Figure 112004040370316-pct00798
Figure 112004040370316-pct00799
Figure 112004040370316-pct00800
Figure 112004040370316-pct00801
Figure 112004040370316-pct00802
Figure 112004040370316-pct00803

Claims (147)

  1. 화학식(Ⅰ) 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112011040094801-pct00859
    R1은 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 메틸이고 R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소 또는 산소 보호기이고;
    R6은 수소, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실이고;
    n은 1이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 알킬옥시이고;
    R9는 수소, 할로겐, 하이드록실, 보호된 하이드록실, OR12, SR12, NR12R13, -X1(CH2)pX2-R14이거나, 또는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 보호된 아미노 또는 -X1(CH2)pX2-R14로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    여기서, R12와 R13은 각각 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 산소 보호기 또는 질소 보호기이거나; 또는 R12와 R13이 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, R12와 R13은 각각 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
    X1과 X2는 각각 독립적으로 부재하거나, 산소, NH 또는 N-(C1~C20)알킬이거나; 또는 X2-R14가 서로 결합하여 N3 또는 포화되거나 불포화된 헤테로환형 부분을 나타내고;
    p는 2-10이고;
    R14는 수소, 또는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴 부분, 또는 -(C=O)NHR15, -(C=O)OR15 또는 -(C=O)R15이고, 각 경우에 R15는 독립적으로 수소, 지방족, 헤테로지방족, 지방족고리, 헤테로지방족고리, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R14는 SO2(R16)이고, R16은 지방족-부분이고, 이때 R14, R15, R16중 적어도 하나는 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 1회 이상 선택적으로 치환되거나; 또는
    R8과 R9가 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
    R10은 하이드록실, 보호된 하이드록실, 또는 아미노이고;
    R11은 수소이고;
    X는 O, NH, 또는 N-(C1~C20)알킬이고;
    Y는 CHR17, O, CR17 또는 NR17이고; Z는 CHR18, C=O, 또는 CR18이고, R17과 R18은 각각 수소이거나; 또는 R17과 R18이 서로 결합하여 -O-, 또는 -CH2-를 나타내고, Y와 Z는 단일 또는 이중 결합으로 연결되며,
    여기서,
    상기 지방족은 C1~C20 알킬, C2~C20 알케닐, 또는 C2~C20 알키닐이며,
    상기 헤테로지방족은 C1~C20 헤테로알킬, C2~C20 헤테로알케닐, 또는 C2~C20 헤테로알키닐이며,
    상기 지방족고리는 C3~C20 사이클로알킬, C3~C20 사이클로알케닐, 또는 C3~C20 사이클로알키닐이며,
    상기 헤테로지방족고리는 C3~C20 헤테로사이클로알킬, C3~C20 헤테로사이클로알케닐, 또는 C3~C20 헤테로사이클로알키닐이며,
    상기 아릴은 C3~C14 아릴이며,
    상기 헤테로아릴은 C3~C14 헤테로아릴이며,
    상기 알킬옥시는 C1~C20 알킬옥시이며,
    상기 알킬아미노는 C1~C20 알킬아미노이며,
    상기 아미노알킬은 C1~C20 아미노알킬이며,
    상기 알킬아릴은 (C1~C20)알킬(C3~C14)아릴이며,
    상기 알킬헤테로아릴은 (C1~C20)알킬(C3~C14)헤테로아릴이며,
    여기서
    상기 헤테로지방족 및 헤테로지방족고리 부분은 각각 1개 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 함유하며,
    상기 C3~C14 헤테로아릴 부분(moiety)은 5 내지 10개 고리 원자를 보유하는 환형 방향족 부분으로부터 선택되는데, 여기서 하나의 고리 원자가 S, 0, 및 N에서 선택되고, 0, 1 또는 2개 고리 원자는 S, 0 및 N에서 독립적으로 선택되는 또 다른 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이며,
    여기서
    상기 산소 보호기는 메틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, p-메톡시벤질옥시메틸 에테르, 에틸 에테르, 벤질 에테르, 실릴 에테르, 트리메틸실릴 에테르, 트리에틸실릴에테르, 트리이소프로필실릴 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르, 트리벤질 실릴 에테르, t-부틸디페닐 실릴 에테르, 에스테르, 포르메이트, 아세테이트, 벤조에이트, 트리플루오르아세테이트, 디클로로아세테이트, 카보네이트, 환형 아세탈 및 케탈로부터 선택되며;
    상기 질소 보호기는 카바메이트, Troc, 아마이드, 환형 이미드 유도체, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 및 엔아민으로부터 선택되며;
    여기서
    상기 보호된 하이드록실은 상기 산소 보호기에 의해 보호된 하이드록실이며,
    상기 보호된 아미노는 상기 질소 보호기에 의해 보호된 아미노이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C1-6 헤테로알킬, 또는 아릴이고, 이들 알킬, 헤테로알킬, 아릴기는 할로겐, 하이드록실 또는 보호된 하이드록실로 1회 이상 선택적으로 치환되고;
    R8은 수소이거나; 또는
    R8과 R9가 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 보호된 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, R4는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, Y와 Z는 서로 결합하여 -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, Y와 Z는 서로 결합하여 trans -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서, R1은 메틸이고, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, Y와 Z는 서로 결합하여 -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, X는 산소이고, R4는 수소이고, Y와 Z는 서로 결합하여 -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12 항 또는 13 항에 있어서, -CH=CH-는 trans인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 3 항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112010054367224-pct00860
    R9는 NR12R13이고,
    R1-R13, X, Y, Z는 제 1항에서 정의된 바와 동일하거나; 또는
    R13과 R8이 서로 결합하여 1 내지 4개 탄소 원자 및 1 내지 3개 질소 또는 산소 원자를 보유하는 환형 고리를 형성하고, 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
  16. 제 15 항에 있어서, X는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, Y와 Z는 서로 결합하여 -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, R1은 메틸이고, R3은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 15 항에 있어서, X는 산소이고, R1은 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 수소이고, Y와 Z는 서로 결합하여 -CH=CH-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 18 항 또는 20 항에 있어서, -CH=CH-는 trans인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00861
    .
  23. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00862
    .
  24. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00863
    .
  25. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00864
    .
  26. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00865
    .
  27. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00866
    .
  28. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00867
    .
  29. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00868
    .
  30. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00869
    .
  31. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00870
    .
  32. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00871
    .
  33. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00872
    .
  34. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00873
    .
  35. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00874
    .
  36. 아래의 화학식을 보유하는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
    Figure 112011040094801-pct00875
    .
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  123. 제 15 항에 있어서, R4는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  124. 제 22항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 화합물:
    Figure 112010054367224-pct00910
    .
  125. 제 23항에 있어서, 아래의 화학식을 보유하는 화합물:
    Figure 112010054367224-pct00911
    .
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