KR100778369B1 - A system for diagnosing pathologic change of vessel using x-ray microscopic imaging of unmonochromatized synchrotron radiation - Google Patents
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Abstract
본 발명은 3 세대 방사선 가속광을 이용한 x-ray 미세 현미경 검사법을 이용하여 혈관의 영상화를 통해 혈관의 병태생리를 검사하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for examining pathophysiology of blood vessels through imaging of blood vessels using x-ray microscopy using 3rd generation radiation accelerated light.
본 발명에 따르면, 고전적으로 사용된 방법인 조직학적 검사와 달리 조직의 손상이 전혀 없으면서 염색을 포함한 어떠한 특수 처리 없이도 혈관내의 미세한 병리적 변화를 검출 해 낼 수 있으며, 나아가 인체 내에서 동맥경화와 같은 혈관의 병리적 진단을 위한 새로운 영상 진단의 중요한 기초가 될 수 있다.According to the present invention, unlike histological examination, which is a method used classically, microscopic pathological changes in blood vessels can be detected without any special treatment including staining without any damage to tissues. It may be an important basis for new imaging diagnosis for pathological diagnosis of blood vessels.
방사광, X-선 Radiation, X-ray
Description
도 1은 본 발명의 진단 시스템을 개략적으로 도시한 모식도이고,1 is a schematic diagram schematically showing a diagnostic system of the present invention,
도 2a는 유전자 조작 동맥경화 유발 동물인 ApoE-녹아웃(knockout) 마우스의 박리된 동맥 나무(arterial tree)를 촬영한 사진이고,FIG. 2A is a photograph of a detached arterial tree of an ApoE-knockout mouse that is a genetically engineered atherosclerosis animal.
도 2b는 상기 도 2a의 원형부분인 상행 대동맥(ascending aorta)을 본 발명 진단 시스템을 이용하여 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이고,FIG. 2B is a radiation-enhanced microimage of the ascending aorta, the circular portion of FIG. 2A, taken using the diagnostic system of the present invention,
도 3a는 ApoE-녹아웃 마우스의 상행 대동맥을 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이고,3A is a radiation-enhanced microimage of an ascending aorta of ApoE-knockout mice,
도 3b는 상기 도 3a의 사각형부분인 경화판 병변의 경계부를 확대 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이고, FIG. 3b is an enlarged light-enhanced microimage of the boundary of the cured plate lesion, which is the rectangular portion of FIG.
도 4a는 ApoE-녹아웃 마우스의 상행 대동맥의 전진성 동맥경화 병변을 H&E 염색후 조직검사한 사진이고,Figure 4a is a picture of the histopathological examination of the advanced atherosclerotic lesions of the ascending aorta of ApoE-knockout mice after H & E staining,
도 4b는 ApoE-녹아웃 마우스의 상행 대동맥의 수지에 고정된 죽종(atheromatous) 병변의 단층촬영 재건된 슬라이스를 촬영한 사진이고,4B is a photograph of tomographic reconstructed slices of atheromatous lesions fixed to the resin of the ascending aorta of ApoE-knockout mice,
도 5는 야생형 마우스의 하행 대동맥(descending aorta)을 본 발명의 진단 시스템을 이용하여 확대 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이다.FIG. 5 is a radio-enhanced microimage of a descending aorta of a wild-type mouse magnified using the diagnostic system of the present invention.
<도면의 주요부분에 대한 설명> <Description of main parts of drawing>
1. 슬릿 및 어테뉴에이터(Slit and attenuator)1. Slit and attenuator
2. X-선 셀 및 시료 지지대(X-ray cell and object holder)2. X-ray cell and object holder
3. 가시광선 전환수단(Scintillator) 4. 거울(Mirror)3.
5. 광학계(Optical lens) 6. 촬영수단(CCD camera)5.
본 발명은 방사광(synchrotron radiation)을 이용한 혈관 진단시스템에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 비단색 방사광 X-선 현미경 이미지를 이용한 혈관의 미세한 병리적 변화 진단 시스템에 관한 것이다.The present invention relates to a system for diagnosing blood vessels using synchrotron radiation, and more particularly, to a system for diagnosing microscopic pathological changes of blood vessels using non-monochrome X-ray microscopy images.
일반적으로 의약업계에서는 살아 있는 생체 내부조직을 관찰하기 위해 물질의 투과성이 우수한 X 선 촬영을 많이 사용하고 있다. 상기 방법은 X 선을 살아 있는 생물체에 조사시킨 다음 생체를 투과한 X 선을 검출함으로써 그 내부 조직의 구조를 관찰한다.In general, the pharmaceutical industry uses a lot of X-ray imaging with excellent permeability of the material to observe the living internal tissue. The method observes the structure of internal tissues by irradiating X-rays to living organisms and then detecting X-rays penetrating the living body.
상기 X 선 촬영법의 원리는 생체 내부에서 물질의 밀도 차이에 따라 X 선 흡수정도가 다르다는 것이다. 즉, 밀도가 큰 조직은 밀도가 작은 조직에 비해 X 선을 많이 흡수하는 바, 생체 조직에 X 선을 투과시킨 후 X 선 감광 필름이나 검출기에서 관찰하면 밀도가 큰 조직은 X 선 흡수가 많이 되어 밀도가 작은 조직에 비해 검 게 나타나게 된다. 그 결과, 밀도 차이에 따른 조직의 구조를 구별할 수 있게 된다(International Commision on Radiation Units and Measurements, "Tissue Substitutes in Radiation Dosimetry and Measurement", ICRU Report, 44(1989)).The principle of the X-ray imaging method is that the degree of X-ray absorption is different depending on the density difference of the material in the living body. In other words, high density tissues absorb more X-rays than low density tissues. When X-rays are transmitted through biological tissues and observed on an X-ray photosensitive film or detector, the high density tissues absorb much X-rays. It will appear blacker than less dense tissue. As a result, it is possible to distinguish the structure of the tissue according to the density difference (International Commision on Radiation Units and Measurements, "Tissue Substitutes in Radiation Dosimetry and Measurement", ICRU Report, 44 (1989)).
한편, 상기 X 선 촬영법은 생체 내부 조직을 고배율로 관찰할 수 없는 바, 미세 조직은 관찰하기가 매우 어렵다는 문제점이 있다. 이에, 종래 X 선 촬영법으로 생체 조직을 고배율로 관찰하기 위해서는 생물체와 X 선 검출기 사이의 거리를 증가시키거나 또는 X 선 검출기의 상을 고배율로확대해야 한다. 그러나, 상기 두 경우 모두 고배율로 확대를 시도하면 할수록 생물체 조직간 상의 경계가 점점 흐려지게 되어 결국 고배율로 관찰할 수 없게 된다.]On the other hand, the X-ray imaging method can not observe the internal tissue in vivo at high magnification, there is a problem that it is very difficult to observe the microstructure. Thus, in order to observe the biological tissue at high magnification by the conventional X-ray imaging method, it is necessary to increase the distance between the organism and the X-ray detector or to enlarge the image of the X-ray detector at high magnification. However, in both cases, the more magnification attempts are made, the more the boundary between the tissues of the organism becomes blurred and cannot be observed at high magnification.]
최근 혈관(vessel) 이미징의 중요성이 강조되고 있다. 전통적으로, 혈관에서 동맥경화 병변은 요오드(iodine)과 같은 heavy element를 함유하는 콘트라스트제(contrast agent)를 혈관에 채워서 검출하였다. 그러나, 상기 방법은 알레르기 반응과 같은 심각한 부작용으로 인해 시험대상을 치사에 이르게 할 수 있다. 최근에 Takeda et al.은 생리 식염수만을 사용한 interferometric 페이즈-콘트라스트 X-선에 의해 혈관을 이미징한 결과를 보고하였다(Vessel Imaging by inferometric phase-contrast X-ray technique. Circulation. 2002;105:1708-1702). Recently, the importance of vessel imaging has been emphasized. Traditionally, atherosclerotic lesions in blood vessels have been detected by filling the vessels with contrast agents containing heavy elements such as iodine. However, this method can lead to lethality of subjects due to serious side effects such as allergic reactions. Recently Takeda et al. Reported the imaging of blood vessels by interferometric phase-contrast X-rays using physiological saline only (Vessel Imaging by inferometric phase-contrast X-ray technique. Circulation. 2002; 105: 1708-1702 ).
그러나, 동맥경화 병변(atherosclerotic lesions)의 판상(plaque) 약점에 관련된 병태생리학을 조사하기 위해서는 콘트라스트제에 의한 관내 충진 결함(luminal filling defect)보다 혈관 벽 자체를 이미징하는 것이 절대적으로 필요하다. 그러나, 지금까지 병변의 상세를 보여줄 수 있는 중분한 파워를 가지고 혈관 벽을 이미징할 수 있는 방법이 거의 없었다. 대부분의 혈관 벽의 변화를 검사하는 방법은 염색(staining)을 포함하는 시료 준비에 의한 현미경 연구 방법이었으나, 이는 조직 손상을 피할 수가 없다.However, in order to investigate the pathophysiology associated with plaque weakness of atherosclerotic lesions, it is absolutely necessary to image the vascular wall itself rather than a luminal filling defect with contrast agents. However, until now, there have been few ways to image blood vessel walls with significant power to show the details of lesions. Most of the changes in blood vessel walls have been examined by microscopic studies by sample preparation including staining, but tissue damage cannot be avoided.
최근에 개발된 3세대 방사광 X-선은 개선된 해상도 파워를 가지고 있다. Baik et al.은 3 세대 방사선 가속광을 이용한 영상화의 가능성을 보고하였다(Review of scientific instruments 2004;75(11): 4355-8). 유전자-타케팅 기술에 의해 제조된 아포리포단백질(Apolipoprotein) E (Apo E) 녹아웃 마우스는 인간에서 관찰되는 것과 유사한 동맥경화 병변을 자발적으로 진행시켜 동맥경화 모델 동물로 가장 많이 이용되고 있다(Seo et al. Peripheral vascular stenosis in apolipoprotein E deficient mice, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17: 3593 3601)Recently developed third generation radiant X-rays have improved resolution power. Baik et al. Reported the possibility of imaging with 3rd generation radiation accelerated light (Review of scientific instruments 2004; 75 (11): 4355-8). Apolipoprotein E (Apo E) knockout mice prepared by gene-targeting techniques have been most commonly used as atherosclerotic model animals by spontaneously progressing atherosclerotic lesions similar to those observed in humans (Seo et. al.Peripheral vascular stenosis in apolipoprotein E deficient mice, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3593 3601)
이에, 본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 유전자 조작에 의해 동맥경화를 유도한 동물(apoE knockout mouse) 에서 방사선 가속광을 이용하여 어떠한 특수 처리나 조직의 손상 없이 혈관의 미세한 병리적 변화를 영상화할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have made intensive studies to overcome the problems of the prior arts. As a result, the inventors of the artery-induced atherosclerosis (apoE knockout mouse) use radiation-accelerated light without any special treatment or tissue damage. It was confirmed that the microscopic pathological changes can be imaged, and the present invention was completed.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 어떠한 특수 처리나 조직의 손상 없이 혈관벽의 미세한 병리적 변화를 진단하는 시스템을 제공하는 데 있다. It is therefore a primary object of the present invention to provide a system for diagnosing microscopic pathological changes in the vessel wall without any special treatment or tissue damage.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (i) 비단색 (unmonochromatized) 방사광 X선의 발생수단; (ii) 상기 방사광 X선의 진행방향에 설치된 시료 지지대; (iii) 시료를 투과한 X선을 가시광선으로 전환하는 가시광선 전환수단; (iv) 상기 전환수단에 의해 전환된 가시광선을 반사시키는 거울; (v) 상기 반사된 가시광선상을 확대하는 광학계; (vi) 상기 광학계에 의해 확대된 상을 검출기에 고정화하는 촬영수단; 및 (vii) 상기 촬영수단에 의해 고정화된 영상의 재생수단을 포함하는 혈관의 미세한 병리적 변화 진단 시스템을 제공한다.In order to achieve the object of the present invention, the present invention is (i) means for generating unmonochromatized radiant light X-rays; (ii) a sample supporter installed in a traveling direction of the radiant light X-rays; (iii) visible light switching means for converting X-rays transmitted through the sample into visible light; (iv) a mirror reflecting the visible light converted by the switching means; (v) an optical system for enlarging the reflected visible light image; (vi) photographing means for immobilizing an image enlarged by the optical system on a detector; And (vii) a system for diagnosing microscopic pathological changes of blood vessels, including a means for reproducing an image immobilized by the imaging means.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 X 선 발생수단은 3세대 방사광(synchrotron) 가속기인 것을 특징으로 한다. 상기 방사광 X-선은 일반 X-선 시스템과 달리 위상이 일치하고 평행하며 진동방향이 일치하는 특성을 이용하여 고 분해능, 고 대조도의 투사영상을 얻을 수 있다. 본 발명에서는 구체적으로 대한민국 포항공대에 설치된 3세데 가속기인 X-선 미세방사선 line을 이용하였다. 또한, 본 발명에서 이용되는 상기 X 선은 단색(monochrotromatic) 파장이 아닌 비단색(nonmonochrotromatic) 파장을 사용한다.In the diagnostic system of the present invention, the X-ray generating means is characterized in that the third generation (synchrotron) accelerator. Unlike the general X-ray system, the radiated light X-rays obtain a high resolution and high contrast projection image by using a phase coincidence, parallel, and vibration directions. In the present invention, the X-ray microradiation line, which is a 3rd generation accelerator, specifically installed in Pohang University of Korea, was used. In addition, the X-ray used in the present invention uses a nonmonochrotromatic wavelength rather than a monochromatic wavelength.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 시료 지지대는 검출기로부터 150-300 mm 앞쪽에 위치시키는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 가장 최적의 음염을 얻기 위해 시료를 검출기의 약 200 mm 앞쪽에 위치시키는 것이 좋다.In the diagnostic system of the present invention, the sample support is positioned 150-300 mm forward from the detector. Preferably, the sample is placed about 200 mm in front of the detector to obtain the most optimal negative salt.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 가시광선 전환수단은 NaI, CsI 또는 CdWO4 씬틸레이션 결정(scintillator)인 것을 특징으로 한다. 본 발명에서, 시료를 통과한 X 선은 가시광선 전환수단, 바람직하게는 형광판(CdWO4 scintillator)과 반응하여 가시광선으로 바뀐다. 상기 전환수단에 의해 전환된 가시광선은 거울, 바람직하게는 금도금된 거울을 통해 90° 반사된다. In the diagnostic system of the present invention, the visible light converting means is NaI, CsI or CdWO4 thintilization crystal (scintillator) is characterized in that. In the present invention, the X-ray passing through the sample is converted into visible light in response to the visible light conversion means, preferably a fluorescent plate (CdWO 4 scintillator). The visible light converted by the diverting means is reflected 90 ° through a mirror, preferably a gold plated mirror.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 광학계는 1-40 배의 배율을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명에서, 가시광선 전환수단에 통과한 상은 광학계에 의해 확대가 되는 바, 본 발명에 이용되는 광학계는 5-40배 배율을 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 이용되는 광학계는 당업계에서 통상적으로 이용되는 대물렌즈를 이용한다.In the diagnostic system of the present invention, the optical system is characterized by having a magnification of 1-40 times. In the present invention, the image passing through the visible light switching means is enlarged by the optical system, and the optical system used in the present invention preferably has a magnification of 5-40 times. The optical system used in the present invention uses an objective lens commonly used in the art.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 촬영수단은 당업계에서 통상적으로 이용되는 X 선 감광 필름, CCD 카메라 또는 디지탈 카메라인 것을 특징으로 한다. 본 발명에서, 상기 광학계에 의해 확대된 상은 촬영수단, 바람직하게는 CCD 카메라에 의해 검출기에 고정화된다.In the diagnostic system of the present invention, the photographing means is an X-ray photosensitive film, a CCD camera or a digital camera which is commonly used in the art. In the present invention, the image enlarged by the optical system is fixed to the detector by the photographing means, preferably the CCD camera.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 재생수단은 모니터 및 영상 재생 프로그램이 장착된 컴퓨터 또는 VCR인 것을 특징으로 한다. 본 발명에서, 상기 촬영수단에 의해 고정화된 영상은 육안으로 인지할 수 있도록 재생수단에 의해 재생된다.In the diagnostic system of the present invention, the reproducing means is a computer or a VCR equipped with a monitor and an image reproducing program. In the present invention, the image fixed by the photographing means is reproduced by the reproducing means so that it can be visually recognized.
본 발명의 진단 시스템에 있어서, 상기 혈관의 미세한 병리적 변화는 미세관찰을 필요로 하는 어떤 혈관의 병리적 변화도 포함되나, 바람직하게는 혈관동맥경화 병변인 것을 특징으로 한다.In the diagnostic system of the present invention, the microscopic pathological change includes any pathological change of the blood vessel requiring micro-observation, but is preferably an vascular atherosclerotic lesion.
상술한 본 발명 진단 시스템에 의해 달성되는 상의 배율은 1- 1000배이고, 해상도는 최고 수 마이크로미터이다. 따라서, 본 발명 시스템은 염색을 포함한 어떠한 특수 처리 없이도 혈관내의 미세한 병리적 변화를 고해상도 및 고배율의 영상으로 진단할 수 있다. 이러한 놀라운 결과는 굴절율(refractive index)의 차이에 기초한 것으로서, 높은 코히이런스(coherence)를 갖는 X-선은 통상의 흡수 콘트라스트를 향상시킬 수 있다.The magnification of the phase achieved by the above-described diagnostic system of the present invention is 1-1000 times, and the resolution is at most several micrometers. Thus, the system of the present invention can diagnose microscopic pathological changes in blood vessels with high resolution and high magnification images without any special treatment including staining. This surprising result is based on the difference in refractive index, where X-rays with high coherence can improve conventional absorption contrast.
본 발명의 진단 시스템을 이용한 진단 방법은 상기 진단 시스템의 X 선 발생수단 및 가시광선 전환수단 사이의 시료 지지대에 검사대상 시료를 고정화하고 X 선을 조사함으로써 실시된다. 이때, 검사대상이 되는 시료는 혈관을 포함하는 모든 조직이 될 수 있으며, 또한, 죽은 생명체의 조직 뿐만 아니라 살아 있는 생명체를 시료로 하여 그 조직의 유동성도 동영상으로 촬영함으로써, 생체의 동역학적 진단도 가능케 한다. 따라서, 본 발명 검사방법은 초음파로 관찰할 수 없는 마이크로미터 크기의 미세한 생체 내부 구조를 in vivo로 영상 촬영할 수 있다.The diagnostic method using the diagnostic system of the present invention is carried out by immobilizing the sample to be tested on the sample support between the X-ray generating means and the visible light switching means of the diagnostic system and irradiating the X-rays. At this time, the sample to be examined may be any tissue including blood vessels, and also the dynamic diagnosis of the living body by photographing the fluidity of the living tissue as well as the living tissue as a sample as a sample Make it possible. Therefore, the test method of the present invention can image in vivo the microscopic internal structure of micrometer size that cannot be observed by ultrasound.
본 발명의 구성을 첨부된 예시 도면을 참조하여 보다 구체적으로 설명한다.The configuration of the present invention will be described in more detail with reference to the accompanying drawings.
도 1은 본 발명의 진단 시스템을 개략적으로 도시한 모식도이다. 도 1에서, 본 발명의 진단 시스템은 비단색(unmonochromatized) 방사광 X선의 발생수단(미도시), 상기 방사광 X선의 빔의 크기와 강도를 조절하는 슬릿 및 어테뉴에이터(1), 상기 방사광 X선의 진행방향에 설치된 시료 지지대(2), 시료를 투과한 X선을 가시광선으로 전환하는 가시광선 전환수단(3), 상기 전환수단에 의해 전환된 가시광선을 반사시키는 거울(4), 상기 반사된 가시광선상을 확대하는 광학계(5), 상기 광학계에 의해 확대된 상을 검출기에 고정화하는 촬영수단(6), 및 상기 촬영수단에 의해 고정화된 영상의 재생수단(미도시)을 포함한다.. 하는 혈관의 미세한 병리적 변 화 진단 시스템을 제공한다.1 is a schematic diagram schematically showing a diagnostic system of the present invention. In Figure 1, the diagnostic system of the present invention is a non-monochromatized radiation X-ray generating means (not shown), the slit and attenuator (1) for adjusting the size and intensity of the beam of the radiation X-rays, the progress of the radiation X-rays A sample support (2) provided in the direction, visible light switching means (3) for converting X-rays transmitted through the sample into visible light, a mirror (4) for reflecting visible light converted by the switching means, and the reflected visible light An
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. Since these examples are only for illustrating the present invention, the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
실시예 1: 실험동물의준비 Example 1 Preparation of Experimental Animals
실험 쥐는 생후 42 주의 유전자 조작을 통해 만든 Apo E (-/-) 마우스 암컷 한 마리와 대조군인 성별 및 나이가 동일한 야생형(wild type) 한 마리를 대상으로 하였다. 체중은 각각 24.1, 23.8 gram 이었다. 케타민(ketamine) / 크실라진(xylazine) (85.7/7.7 gram each)로 마취 후 유전자 조작 쥐와 대조군쥐에서 동일하게 10% formalin을 대상 동물 심장의 심박출량과 근사한 100-120 mmHg 압력을 유지하여 첫 20 초간 락트산(lactated) 링거 용액으로 관류 후 10 % 버퍼된(buffered) 포르말린을 4 분간 혈관 내로 관류하여 혈관을 고정 시켰다. 고정 후 실험쥐를 혈관박리 시까지 10 % 포르말린 용액에 담가 저장하였다. 혈관 박리는 두부에서 하지까지 절단(dissecting) 현미경(microscope)하 6 배의 확대 소견 하에서 박리하여 10% 포르말린에 침지(immersion) 고정(fixation) 하였다. 이때, 각 동맥의 분지는 경동맥과 분지(carotid bifurcation), 흉부 대동맥 (thoracic aorta)와 신장동맥 (renal artery)를 포함한 복부 대동맥 (abdominal aorta), 장동맥(iliac artery) 및 슬와동맥 (popliteal artery)을 포함하였다. The mice were subjected to a female Apo E (-/-) mouse female, which was produced at 42 weeks of age, and a wild type of the same gender and age. Body weights were 24.1 and 23.8 grams, respectively. After anesthesia with ketamine / xylazine (85.7 / 7.7 gram each), 10% formalin was maintained in 100-120 mmHg pressure similar to the cardiac output of the target animal heart in the same genetically modified and control rats. After perfusion with lactated Ringer's solution for the first 20 seconds, 10% buffered formalin was perfused into the vessel for 4 minutes to fix the vessel. After fixation, the mice were stored in 10% formalin solution until vascular detachment. Vascular detachment was removed under 6 times magnification under a dissecting microscope from the head to the lower extremity and immersion was fixed in 10% formalin. The branches of each artery are carotid and branched (carotid bifurcation), abdominal aorta, thoracic and oral artery, abdominal aorta, iliac artery and popliteal artery. It included.
영상 분석을 위하여 혈관 전체의 영상을 얻은 후 동맥 경화 병변이 있을 것으로 여겨지는 상행 대동맥궁 부위를 확대하여 영상을 얻었다. 영상 분석이 끝난 후 동맥경화 병변이 관찰되었던 부위인 상행 대동맥궁 부위를 부분 절제하여5 mm 간격으로 파라핀(paraffin) 블럭(block) 하여 헤마톡실린-에오신(hematoxylin-eosin) 염색한 후 광학 현미경을 이용 관찰 후 신크로트론(synchrotron) 영상과 비교 분석 하였다. For the image analysis, the whole vessel was taken and the image was obtained by enlarging the ascending aortic arch, which is thought to be atherosclerotic lesion. After the image analysis, the ascending aortic arch area, the site where the atherosclerotic lesion was observed, was partially excised, paraffin-blocked at 5 mm intervals, and stained with hematoxylin-eosin, followed by optical microscopy. After observation, we compared and analyzed the synchrotron image.
실시예 2: 계측 방법Example 2: Measurement Method
영상은 대한 민국 포항 공대에 설치된 3 세대 가속기의 7B2 x 선 미세방사선 line을 이용하였다 (설치에 대한 자세한 내용은 Baik et al. Rev. Sci. Instrum. 75:4355-4358 참조). 실험은 비단색(unmonochromatized) 백색 빔라인(beam line) 으로 빔라인(beamline) 의 자세한 내용은 도 1 에 도식하였다. 실험 표본은 가장 최적의 음영을 얻기 위해 검출기의 200 mm 앞쪽에 위치하였으며 0.1 mm 정확도를 가진 샘플 홀더(sample holder)를 이용하여 고정하였다. 고니오미터(goniometer) 는 단층X선(tomography) 영상을 얻기 위하여 0.001 mm 의 정확도를 갖도록 하였다. X-ray 의 강도(intensity) 는 250 ㎛ 의 두께를 갖는 분할된(cleaved) CdWO4 단결정(single crystal) 에 의해 가시광선으로 변환하였다. 신틸레이터(scintillator) 물질은 변환 효능과 횡 해상도(lateral resolution)을 동시에 극대화 하도록 하였다. 실험표본은 정확한 위치 선정을 위해 회전이 가능하도록 설계된 스테이지(stage)에 고정하였다.Images were taken using the 7B2 x-ray microradiation line of the 3rd generation accelerator installed at Pohang Technical University of Korea (for details on the installation, see Baik et al. Rev. Sci. Instrum. 75: 4355-4358). The experiment is shown in FIG. 1 for the details of the beamline as an unmonochromatized white beamline. The test specimens were placed 200 mm in front of the detector to obtain the most optimal shade and fixed using a sample holder with 0.1 mm accuracy. The goniometer has an accuracy of 0.001 mm to obtain tomography images. The intensity of the X-ray was converted into visible light by cleaved CdWO4 single crystal with a thickness of 250 μm. The scintillator material was used to maximize conversion efficiency and lateral resolution simultaneously. The test specimen was fixed on a stage designed to be rotated for accurate positioning.
신틸레이터(scitillator) 에 의해 만들어진 영상은 검출기가 하드(hard) x-선에의 노출을 피할 수 있도록 반사경에 의해 반사된 후 광 렌즈(optical lens) 로 확대하였다. 렌즈(lens)는 50 배의 확대 능까지 전환이 가능하도록 하였으며 확대된 영상을 CCD 카메라를 이용하여 검출하였다. 픽셀(pixel) 은 1600 x 1200 의 14 비트 그레이 스케일(bit gray scale) 로 하였으며 본 연구에서는1280 X 1024 픽셀, 수평도(horizontal of view)를 100 ms 내에 얻었다.The image made by the scintillator was magnified with an optical lens after the detector was reflected by a reflector to avoid exposure to hard x-rays. The lens was switched to 50 times magnification and the magnified image was detected using a CCD camera. The pixel was a 14 bit gray scale of 1600 x 1200. In this study, 1280 x 1024 pixels and a horizontal of view were obtained within 100 ms.
미세 영상의 단층X선(tomographic) 재건(reconstruction)은 검사 대상이 되는 상행 대동맥궁 부위를 절제하여 수지(resin) 에 고정한 후 1000 프로젝션(projection)을 2 분간 얻어 재구성하였다.Tomographic reconstruction of the microscopic images was reconstructed by removing the ascending aortic arch area to be examined, fixing it to resin, and obtaining a 1000 projection for 2 minutes.
모든 과정은 Korea Academy of Medical Sciences 의'Guide for Animal Experiments' 에 기초한 고려대학교 의과대학의 실험 동물 사용 및 보호에 관한 위원회의 감독을 받아 실시하였다. All courses were conducted under the supervision of the Committee on the Use and Protection of Laboratory Animals at Korea University Medical School based on the 'Guide for Animal Experiments' of the Korea Academy of Medical Sciences.
도 2a는 고지방식(high fat-diet)이 공급된 유전자 조작 동맥경화 유발 동물인 42주령 ApoE-녹아웃 마우스의 박리된 동맥 나무(arterial tree)를 촬영한 사진이다. 혈관 직경은 약 1200 μm이다. 원 안의 상행 대동맥에 죽상경화판 병변(atherosclerotic plaque lesion)이 보여진다. Bar = 2.5 mm. 도 2b는 상기 도 2a의 원형부분인 상행 대동맥(ascending aorta)을 본 발명 진단 시스템을 이용하여 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지(Synchrotron-enhanced microimage)이다. 어떤 염색이나 특별한 시료준비과정을 거치지 않았다. 화살표는 작은 콜레스테롤 크레프트를 갖는 윤곽이 잘 드러나고 진보된 죽상경화판 병변을 가르킨다. 타입 : 프로젝션(projection) 이미지, 광 렌즈 확대: 2.5X, 뷰 필드(Field of view) : 3.5 mm.FIG. 2A is a photograph of a detached arterial tree of a 42-week-old ApoE-knockout mouse, a genetically engineered atherosclerosis-induced animal fed high fat-diet. The vessel diameter is about 1200 μm. Atherosclerotic plaque lesions are seen in the ascending aorta in the circle. Bar = 2.5 mm. FIG. 2B is a Synchrotron-enhanced microimage of the ascending aorta, the circular portion of FIG. 2A, taken using the diagnostic system of the present invention. No staining or special sample preparation was done. The arrow points to an outlined and advanced atherosclerotic lesion with a small cholesterol creft. Type: projection image, optical lens magnification: 2.5X, Field of view: 3.5 mm.
도 3a는 ApoE-녹아웃 마우스의 상행 대동맥을 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이다. 윤곽이 잘 드러난 죽상경화판 병변을 보여준다. 타입 : 프로젝션 이미지, 광 렌즈 확대 : 2.5X, 뷰 필드 : 3.5 mm. 도 3b는 상기 도 3a의 사각형부분인 경화판 병변의 경계부를 확대 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이다. 콜레스테롤 크레프트(cleft)와 얇은 섬유상 캡(cap)를 갖는 중앙 괴사 존(necrotic zone)을 보여준다. 타입 : 프로젝션 이미지, 광 렌즈 확대 : 10X, 뷰 필드 : 910 μm. 3A is a light-enhanced microimage of an ascending aorta of ApoE-knockout mice. Shows well-defined atherosclerotic lesions. Type: projected image, optical lens magnification: 2.5X, view field: 3.5 mm. FIG. 3B is an enlarged light-enhanced microimage showing the boundary of the cured plate lesion, which is the rectangular portion of FIG. 3A. The central necrotic zone with cholesterol cleft and thin fibrous cap is shown. Type: projected image, optical lens magnification: 10X, view field: 910 μm.
도 4a는 본 발명의 시스템과 광학현미경과의 비교를 위하여 ApoE-녹아웃 마우스의 상행 대동맥의 전진성 동맥경화 병변을 H&E 염색후 조직검사한 사진이다. H & E 염색 (x100 ; black bar = 100 μm). 주로 콜레스테롤 크레프트로 구성된 괴사 코어를 대체하는 돌출 매스가 있다. 화살표는 콘드로사이트-양 세포를 포함하는 주변 영역을 표시한다. 병변이 메디아를 침입하기 시작한 것이 관찰된다. 도 4b는 ApoE-녹아웃 마우스의 상행 대동맥의 수지에 고정된 죽종(atheromatous) 병변의 단층촬영 재건된 슬라이스를 촬영한 사진이다. 재건(reconstruction)은 2분내 1000 프로젝션에 기초하였다. 타입 : 단층 X선 사진법(tomography), 광 렌즈 확대 : 10 X, 뷰 필드 : 910 μm.Figure 4a is a picture of the histologic examination of the advanced atherosclerotic lesions of the ascending aorta of the ApoE-knockout mice after H & E staining for comparison between the system of the present invention and the optical microscope. H & E staining (x100; black bar = 100 μm). There is a protruding mass that replaces the necrotic core, which is composed primarily of cholesterol crafts. Arrows indicate the surrounding area containing chondrocyte-positive cells. It is observed that the lesion began to invade the media. 4B is a photograph of tomographic reconstructed slices of atheromatous lesions fixed to the resin of the ascending aorta of ApoE-knockout mice. Reconstruction was based on 1000 projections in 2 minutes. Type: tomography X-ray tomography, optical lens magnification: 10 X, view field: 910 μm.
도 5는 야생형 마우스의 하행 대동맥(descending aorta)을 본 발명의 진단 시스템을 이용하여 확대 촬영한 방사광-증대된 마이크로이미지이다. 내부 엘라스틱 라미나를 포함하는 혈관벽의 상세 구조를 보여준다. 타입 : 프로젝션 이미지, 광 렌즈 확대 : 10 X, 뷰 필드 : 910 μm.FIG. 5 is a radio-enhanced microimage of a descending aorta of a wild-type mouse magnified using the diagnostic system of the present invention. The detailed structure of the vessel wall including the inner elastic lamina is shown. Type: projected image, optical lens magnification: 10 X, view field: 910 μm.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 고전적으로 사용된 방법인 조직학적 검사와 달리 조직의 손상이 전혀 없으면서 염색을 포함한 어떠한 특수 처리 없이도 혈관내의 미세한 병리적 변화를 검출 해 낼 수 있으며, 나아가 인체 내에서 동맥경화와 같은 혈관의 병리적 진단을 위한 새로운 영상 진단의 중요한 기초가 될 수 있다.As described above, according to the present invention, unlike the histological examination, which is a classical method used, it is possible to detect microscopic pathological changes in blood vessels without any special treatment including staining without any damage to tissues, and furthermore, This may be an important basis for new imaging diagnosis for pathological diagnosis of blood vessels such as atherosclerosis.
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