KR100774271B1 - 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 신규한 폴리모프 및 슈도폴리모프 및, 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 발라사이클로비르 염산염 일수화물 및 발라사이클로비르 염산염 이수화물을 포함하는 신규한 폴리모프 및 슈도폴리모프의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORMS OF VALACYCLOVIR HYDROCHLORIDE}
출원의 교차 참조
본 출원은 2001년 9월 7일자로 출원된 미국 가출원 제60/317,850호; 2001년 12월 21일자로 출원된 동제60/342,273호; 2002년 6월 5일자로 출원된 동제60/386,505호; 및 2002년 8월 14일자로 출원된 동제60/403,838호의 우선권 주장을 소급 적용한다.
발명의 분야
본 발명은 항바이러스 화합물인 발라사이클로비르 염산염의 신규한 결정질 형태 (폴리모프 및 슈도폴리모프) 및 이를 얻는 방법에 관한 것이다.
배경
발라사이클로비르는 아사이클로비르의 L-발릴 에스테르 프로드러그이다. 아사이클로비르는 항바이러스성 활성이 큰 것으로 밝혀진 천연 뉴클레오시드의 비고리형 유사체이다. 아사이클로비르는 사람의 바이러스성 감염, 특히 바이러스의 헤르페스군에 의하여 야기되는 감염의 치료 및 예방에 널리 사용된다. 문헌 [Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics 1193-1198 (9th ed. 1996)].
아사이클로비르는 측쇄상에서 3'-히드록실이 결여된 비고리형 구아닌 뉴클레오시드 유사체이다. 아사이클로비르는 화학명이 6H-푸린-6-온, 2-아미노-1,9-디히드로-9-[(2-히드록시에톡시)메틸]이다. (CAS 등록 번호 59277-89-3). 나트륨염으로서의 아사이클로비르는 통상적으로 ZOVIRAX?로 시판된다. 아사이클로비르의 화학 구조는 하기 화학식 I에 의하여 나타난다.
Figure 112007006740299-pct00001
발라사이클로비르는 화학명이 1-발린, 2-[(2-아미노-1,6-디히드로-6-옥소-9H-푸린-9-일)메톡시]에틸 에스테르이다. (CAS 등록 번호 124832-26-4). 발라사이클로비르는 통상 VALTREX?로 시판된다. 발라사이클로비르의 화학 구조는 하기 화학식 II와 같다.
Figure 112007006740299-pct00002
경구 투여의 경우, 아사이클로비르는 동물 및 사람 모두에게 경구 투여후 위장관으로부터 흡수가 불량하기 때문에 아사이클로비르보다는 발라사이클로비르를 투여하는 것이 이롭다. 반대로, 발라사이클로비르는 경구 투여후 위장관으로부터의 흡수가 빠르다. 게다가, 발라사이클로비르는 건강한 성인에게 경구 투여후 아사이 클로비르로 신속하고 실질적으로 완전하게 전환된다. 발라사이클로비르로의 전환은 효소 가수분해를 통하여 1차 통과 장관 및 간 대사로부터 유래하는 것으로 판단된다.
아사이클로비르는 바이러스성 DNA 합성을 억제하여 바이러스를 사멸시킨다. 아사이클로비르는 측쇄에서 3'-히드록실이 결실된 구아노신 유사체이기 때문에, 바이러스성 DNA 복제중에 DNA 쇄 종결을 야기한다. 바이러스 감염된 세포에서, 아사이클로비르는 바이러스성 효소인 티미디닌 키나제에 의하여 모노포스페이트 유도체 (아사이클로비르-MP)로 전환된다. 그후, 아사이클로비르-MP는 세포성 효소에 의하여 디포스페이트 및 트리포스페이트 유사체로 인산화된다. 바이러스성 DNA 복제중 프라이머 가닥으로 활성화된 아사이클로비르의 혼입에 의하여 쇄 종결이 이루어지는데, 이는 3' 히드록실이 없이는 DNA쇄는 연장될 수 없기 때문이다. 감염되지 않은 세포는 바이러스성 효소인 티미딘 키나제가 결여되어 있기 때문에, 아사이클로비르는 적절한 키나제에 대하여 암호화되는 바이러스로 감염된 세포에서만이 선택적으로 활성화된다.
미국 특허 제4,199,574호에는 아사이클로비르를 사용한 바이러스성 감염의 치료가 개시되어 있다.
미국 특허 제4,957,924호에는 푸린 뉴클레오시드 아사이클로비르의 아미노산 에스테르, 이의 약학적 허용염 및 헤르페스 바이러스 감염 치료에서의 이의 용도가 개시되어 있다. 또한, 약학적 제제 및 이러한 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. 개시된 화합물에는 발라사이클로비르 및 염산염을 비롯한 이의 염 등이 있다.
미국 특허 제4,957,924호에는 커플링제로서 접촉량의 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 사용하여 디메틸포름아미드 (DMF)중의 CBZ-발린 및 아사이클로비르를 축합시키는 발라사이클로비르의 제조 방법을 추가로 개시한다.
Figure 112007006740299-pct00003
본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제6,107,302호에는 발라사이클로비르 염산염의 무수 결정질 형태 및 이의 제조 방법이 개시되어 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정질 형태의 발견에 의하여 약학적 산물의 성능 특성을 개선시키는 기회를 제공하게 된다. 이는 표적화된 방출 프로파일 또는 기타의 소정의 특성을 갖는 약물의 약학적 투여 제형을 제제화 연구자들이 디자인하는데 이용할 수 있는 물질의 레퍼토리를 확대시키게 된다. 이러한 레퍼토리가 유용한 화합물의 신규한 결정질 형태의 발견에 의하여 이러한 레퍼토리가 확대되는 경우에 특히 이롭다. 폴리모프 및 폴리모프의 약학적 적용예에 대한 일반적인 연구의 경우 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 [G. M. Wall, Pharm. Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); and J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)]에 기재되어 있다.
약학적으로 유용한 염산염의 결정질 형태의 고상 물성은 염산염이 고형 형태 로 얻어지는 조건을 조절함으로써 영향을 받을 수 있다. 고상 물성의 예로는 제분된 고형물의 유동도 등이 있다. 유동도는 약학적 산물로의 처리중에 물질을 처리하는 용이성에 영향을 미치게 된다. 분말 화합물의 입자가 서로 용이하게 유동되지 못하는 경우, 제제화 연구자들은 유동화제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 3염기성 인산칼슘의 사용을 필요로 할 수 있는 정제 또는 캡슐 제제의 개발시에 이러한 사실을 참고하여야만 한다.
약학적 화합물의 또다른 중요한 고상 특성으로는 이의 수성 유체중에서의 용해율이다. 환자의 위액중의 활성 성분의 용해율은 치료적 중요성을 지닐 수 있는데, 이는 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에서의 상한을 부과하게 된다. 또한, 용해율은 시럽, 엘릭시르 및 기타의 액체 약제를 제제화할 때 고려 대상이 된다. 이러한 화합물의 고상 형태는 압축시의 양상 및 이의 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이들 실질적인 물성은 물질의 특정 결정질 형태를 정의하게 되는 단위 세포에서의 분자의 구조 및 배향에 의하여 영향을 받을 수 있다. 결정질 형태는 무정형 물질 또는 또다른 결정질 형태와는 상이한 열적 양상을 야기할 수 있다. 열적 양상은 모세 융점, 열중량 분석 (TGA) 및 차동 주사 열량계 (DSC)와 같은 기법에 의하여 실험실에서 측정되며, 이는 다른 것들로부터 특정의 결정질 형태를 구별하는데 사용될 수 있다. 또한, 특정의 결정질 형태는 분말 X선 결정학, 고상 13C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의하여 검출 가능할 수 있는 뚜렷한 분광학적 특성을 야기시킬 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 2는 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 대표적인 DTG 열분석도를 도시한다.
도 3은 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 4는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 대표적인 DTG 열분석도를 도시한다.
도 5는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV의 대표적인 DTG 열분석도를 도시한다.
도 6은 발라사이클로비르 염산염 형태 IV를 얻기 위하여 발라사이클로비르 염산염을 1 주간 상대 습도 100%의 조절된 습도 셀중에서 항온처리되는 경우 얻은 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 대한 대표적인 X선 회절도를 도시한다.
도 8은 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 대한 대표적인 차동 열 분석 및 열중량 열분석도를 도시한다.
도 9는 발라사이클로비르 염산염 형태 VI에 대한 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
도 10은 발라사이클로비르 염산염 형태 VII에 대한 대표적인 X선 회절 패턴을 도시한다.
발명의 개요
한 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 결정질 형태 I, II, IV, V, VI 및 VII 뿐 아니라, 이들 형태의 2 이상의 혼합물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 및 이의 혼합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 결정질 형태 I, II, IV, V, VI 및 VII 뿐 아니라, 이들의 2 이상의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 약 3.7, 8.6, 10.6, 10.9, 16.5, 24.0 및 27.2±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 약 3.7, 8.6, 10.6, 10.9, 16.5, 24.0 및 27.2±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 특징으로 하며, 9.5, 13.3, 20.1, 21.4 및 26.7° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 I에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 25℃∼약 140℃의 온도 범위에서의 열중량 분석에 의하여 측정시 중량 손실이 약 6%∼약 9%인 것을 추가의 특징으로 하는 발 라사이클로비르 염산염 형태 I에 관한 것이다. 이러한 수분 함량은 세스퀴수화물에서의 화학량론적 함량의 물에 해당하며, 이는 Karl-Fisher에 의하여 측정된 물 함량과 일치한다.
또한, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 II에 관한 것이다.
본 발명은 약 6.6, 11.5, 17.2, 19.0, 21.5, 27.4 및 28.0±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 6.6, 11.5, 17.2, 19.0, 21.5, 27.4 및 28.0±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 특징으로 하고, 9.2, 15.6 및 26.3±0.2° 2θ에서의 추가의 X선 회절 피이크 (반사)를 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 차동 열 분석에 의하여 약 211℃에서의 흡열 피이크를 갖는 것을 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 3에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 II에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 및 28.1±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크를 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 및 28.1±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크를 특징으로 하며, 7.2, 8.7, 9.5, 13.3, 16.5, 23.5 및 24.0° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 7.2°, 8.6°, 9.5°, 13.3°, 15.2°, 27.3° 및 28.1°±0.2° 2θ에서의 추가의 X선 회절 반사를 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 관한 것이다.
본 발명은 실질적으로 도 6에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 25℃∼약 170℃의 온도 범위에 걸쳐 열중량 분석에 의하여 측정시 중량 손실이 약 9%∼약 11%인 것을 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 관한 것이다. 이러한 LOD값은 Karl-Fisher법에 의하여 측정한 물의 화학량론적 함량에 해당한다.
본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 IV를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 결정질 형태 V에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 12에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 6.7°, 15.7°, 16.2° 및 22.6±0.2° 2θ에서의 X선 반사 (피이크)를 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 3.4°, 9.5°, 13.5°, 21.9°, 27.2° 및 28.6±0.2° 2θ에서의 추가의 X선 반사 (피이크)를 갖는 것을 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 25℃∼약 130℃의 온도 범위에서의 열중량 분석에 의하여 측정시 중량 손실이 약 5%∼약 7%인 것을 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 차동 열중량 분석에 의하여 측정시 약 95℃에서의 넓은 흡열 피이크 및 약 180℃에서의 예리한 흡열 피이크를 추가의 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 V에 관한 것이다.
본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 V를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 결정질 형태 VI에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 6.2°, 9.2°, 12.1°, 20.2° 및 25.7°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 피이크 (반사)를 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 VI에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 14에 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 VI에 관한 것이다.
본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 VI를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 결정질 형태 VII에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 3.5°, 10.3°, 13.6°, 26.2° 및 28.1° 2θ에서 피이크 (반사)를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 VII에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 15 도시한 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 발라사이클로비르 염산염 형태 VII 관한 것이다.
본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 VII를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산, 염화메틸렌, t-부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란의 군에서 선택된 슬러리 용매 중에서 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 현탁시키는 단계를 포함하는, 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산, 염화메틸렌, t-부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란의 군에서 선택된 슬러리 용매 중에서 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 현탁시키는 단계; 슬러리로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 분리하는 단계; 약 20℃∼약 70℃의 온도에서 발라사이클로비르 형태 I를 건조시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 이소프로필 알콜, 1-부탄올 또는 에탄올로부터 선택된 슬러리 용매중에서 상온에서 발라사이클로비르 염산염을 슬러리화시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 톨루엔 중에서 발라사이클로비르 염산염을 슬러리화시키는 단계, 임의로 슬러리로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 분리하는 단계 및, 바람직하게는 60℃의 온도에서 발라사이클로비르 염산염 형태 II를건조시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 제조 방법에 관한 것이다. 임의로, 건조는 약 500 mmHg 미만의 압력 및 약 50℃의 온도에서 수행한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 톨루엔으로부터 선택된 슬러리 용매 중에서 발라사이클로비르를 슬러리화하는 단계, 슬러리를 환류 가열하는 단계, 생성된 혼합물을 환류시키는 단계 및 상기 혼합물로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 제조하는 환류 슬러리 방법에 관한 것 이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염을 톨루엔중에 슬러리화하는 단계; 슬러리를 환류 가열하는 단계; 메탄올을 슬러리에 첨가하는 단계; 생성된 혼합물을 환류시키는 단계; 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 상기 혼합물로부터 분리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올 및 물의 항온처리 용매 1 이상의 증기로 포화된 대기중에서 발라사이클로비르 염산염을 항온처리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 III의 제조 방법에 관한 것이다. 발라사이클로비르 염산염은 고형분 형태이거나 또는 항온처리 용매중의 용액으로 존재할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 상대 습도가 약 100%인 대기중에서 발라사이클로비르 염산염을 항온처리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 형태 IV의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 수용액을 저급 지방족 알콜과 혼합하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 V의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 수용액을 이소프로판올과 혼합하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 V의 제조 방법 에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 지방족 모노카르복실산을 포함하는 제1용매중의 발라사이클로비르 염산염 용액을, 수혼화성 케톤, 특히 아세톤을 포함하는 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 VI의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 약 30%∼약 60 부피%의 물을 포함하고 나머지는 지방족 모노카르복실산을 포함하는 제1용매 중의 발라사이클로비르 염산염의 용액을, 제1용매 부피의 약 2∼약 5 배 함량의 수혼화성 케톤을 포함하는 제2용매와 혼합하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 VI의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물 및 지방족 모노카르복실산을 포함하는 제1용매 중의 발라사이클로비르 염산염 용액을 여과하는 단계; 이 용액을, 수혼화성 케톤, 바람직하게는 아세톤을 포함하는 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계; 임의로 약 -10℃ 미만의 온도에서 현탁액을 교반하는 단계; 이 현탁액으로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 VI를 분리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 VI의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 물인 제1용매중의 발라사이클로비르 염산염 용액을, 수혼화성 케톤, 바람직하게는 아세톤을 포함하는 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계; 임의로 약 10℃ 미만의 온도에서 현탁액을 교반하는 단계를 추가로 포함하며; 및 현탁액으로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 VII 를 분리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 VII의 제조 방법에 관한 것이다. 발라사이클로비르 염산염을 약 2 시간 동안 약 110℃∼약 130℃의 온도에서 가열하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염을 용매에 용해시키는 단계 및 이 용액을 감압하에서 증발시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다. 용매는 탄소 원자가 4 개 이하인 극성 유기 용매인 것이 바람직하다. 용매는 알콜, 바람직하게는 메탄올인 것이 가장 바람직하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 I, II, IV, V, VI 또는 VII 중 어느 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 I, II, IV, V, VI 또는 VII중 2 이상의 임의의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 신규한 결정질 형태 I, II, IV, V, VI 및 VII 뿐 아니라, 이들 형태중 2 이상의 혼합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 I, II, III, IV, V, VI 및 VII 뿐 아니라, 이들 형태의 2 이상의 혼합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 임의의 방법에 의해서 뿐 아니라, 당업자에게 공지된 기타의 방법에 의하여 제조된 이들 발라사이클로비르 염산염 결정질 형태의 고상 물성에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 명세서에서 특정한 요건을 요하지 않을 경우, 용어 "발라사이클로비르 염산염"은 발라사이클로비르 염산염의 무수 형태, 수화물, 용매화물 및 모든 결정질 형태 (폴리모프 및 슈도폴리모프 모두)를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 폴리모프는 광의로는 폴리모프 및 슈도폴리모프 모두, 즉 모든 결정질 형태를 포함하는 것으로 사용된다.
측정한 함량과 관련하여 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "약"은 당업자가 측정을 수행하고, 사용된 측정 기기의 정확도 및 측정의 목적에 적합한 주의 레벨을 수행하여 예상되는 바와 같은 측정량에서의 편차를 의미한다.
본 명세서에서, 상온 또는 실온은 약 20℃∼약 25℃이며, 고온은 약 38℃보다 높은 것을 의미하고, 저온은 약 -10℃보다 낮은 것을 의미한다.
모든 분말 X선 회절 패턴은 3°분-1의 주사 속도에서 열전기 냉각된 고상 Si(Li) 검출기가 장착된 Scintag X'TRA X선 분말 회절계를 사용하여 당업계에서 공지된 방법에 의하여 얻었다. 주사 범위는 2∼40° 2θ이었다. □의 구리 방사는 1.5418°를 사용하였다. 본 명세서에서 사용한 "X선 회절 "피이크"는 X선 분말 회절계를 사용하여 측정한 X선 회절 "반사"를 의미한다. "습윤" 샘플 (즉, 건조 처리하지 않은 샘플)은 그 상태대로 분석하였다. 건조한 샘플은 분석전에 약하게 분쇄하였다.
본 명세서에서 제시된 차동 열 분석 ("DTA") 및 열중량 분석 ("TGA") 곡선은 DTG Shimadzu 모델 DTG-50 (TGA와 DTA를 합함)을 사용하여 당업계에서 공지된 방법 에 의하여 얻었다. 샘플의 중량은 약 9∼약 13 ㎎이었다. 샘플을 약 300℃ 이하에서 10℃/분의 속도로 주사 처리하였다. 샘플실을 20 ㎖/분의 유속으로 질소 가스로 세정하였다. 뚜껑이 없는 표준 알루미나 도가니를 사용하였다.
열중량 분석 (TGA)은 물질의 열 유도된 중량 손실의 측정이다. 열중량 분석 (TGA)은 온도의 함수로서 중량 손실, 즉 수화의 수분 손실과 관련된 상태를 검출 및 측정하는 당분야에서 주지된 열 분석 기법이다.
DTA는 열이 흡수 (흡열)되거나 또는 방출 (발열)되는 상 전이와 같은 샘플에서의 열 상태를 검출 및 측정하는 당업계에서 주지된 기법인 차동 열 분석을 나타낸다.
당업계에서 주지된 Karl Fisher 분석은 샘플중의 수분 함량을 측정하는데 사용된다.
용어 "수분 함량"은 문헌 [U.S. Pharmacopeia Forum, Vol. 24, No. 1, p. 5438 January-February 1998]에 기재된 바와 같은 건조시 손실법 ("LOD"법), 수분 함량을 측정하기 위한 Karl Fisher 분석 또는 열중량 분석 (TGA)을 기초로 한 수분의 함량을 의미한다. 용어 "수분의 함량"은 수분의 몰 함량을 의미한다. 본 명세서에서 사용한 모든 %는 특별한 언급이 없는 한 중량을 기준으로 한 것이다.
또한, 당업자라면, 용어 "무수"라는 것은 발라사이클로비르 염산염에 관하여 사용하였을 경우 실질적으로 물을 포함하지 않는 발라사이클로비르 염산염을 의미하는 것으로 이해할 것이다. 당업자는 용어 "수화물"이 발라사이클로비르 염산염과 관련하여 사용할 경우 수분 함량이 약 6∼10% w/w인 결정질 물질을 의미하는 것으 로 이해할 것이다.
순도와 관련하여 사용할 경우, %는 당업자에게 공지된 방법인 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의하여 측정한 면적율 (%)을 의미하며, 이는 하기의 수학식에 의하여 계산하였다.
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한 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 I ("형태 I")를 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 I는 약 3.7, 8.6, 10.6, a0.9, 13.3, 16.5, 24.0 및 27.2±0.2° 2θ에서 피이크 (반사)를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 도 1은 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
또한, 발라사이클로비르 염산염 형태 I는 전술한 DTG-50를 사용하여 측정한 열 프로파일을 특징으로 하며, 도 2에 도시된 바와 같은 TGA 및 DTA 열분석도 모두를 제공한다. DTA 열분석도는 125℃ 이하의 넓은 흡열을 나타낸다. 중량 손실 곡선은 이러한 온도 범위에서 중량 손실 단계를 나타내며, 건조시 손실의 측정치는 약 6%∼약 9 중량%이다. 이러한 LOD값은 발라사이클로비르 염산염 세스퀴수화물의 물의 화학량론 함량에 해당하며, 이는 Karl-Fisher법에 의하여 측정한 수분 함량과 일치한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 II ("형태 II")를 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 II는 약 6.6, 11.5, 17.3, 19.0, 21.5, 26.3, 27.4 및 28.0±0.2° 2θ에서의 피이크 (반사)를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 도 3은 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또한, 발라사이클로비르 염산염 형태 II는 도 4에 도시한 바와 같은 211℃에서의 흡열 피이크에 이어서 발열 피이크를 나타내는 차동 열 분석 (DTA)을 특징으로 할 수 있다.
발라사이클로비르 염산염 형태 III ("형태 III")는 미국 특허 제6,107,302호에 도시한 발라사이클로비르 염산염의 종래의 무수 형태이다.
한 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 III의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 IV ("형태 IV")를 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 IV는 약 3.6, 10.7, 15.1, 26.9 및 28.1±0.2° 2θ에서의 피이크 (반사)를 갖는 X선 회절 패턴을 특징으로 한다. 도 @@은 발라사이클로비르 염산염 형태 IV에 대한 대표적인 X선 회절 패턴을 나타낸다.
발라사이클로비르 염산염 형태 IV는 전술한 바와 같은 DTG-50을 사용한 열 분석을 추가의 특징으로 할 수 있으며, 이는 도 5에 도시한 바와 같은 TGA 및 DTA 열분석도 모두를 제공한다. DTA 열분석도는 약 45℃ 및 100℃에서의 2 개의 넓은 흡열 피이크를 나타낸다. 중량 손실 곡선은 약 130℃ 이하의 온도에서 2 개의 중량 손실 단계를 나타낸다. 이러한 온도 범위에서의 건조시 손실 (LOD)값은 약 9.7%이다. 이는 발라사이클로비르 염산염 이수화물의 수분의 화학량론적 함량에 해당하며, 이는 Karl-Fisher법에 의하여 측정한 수분 함량과 일치한다.
형태 IV는 약 15% 이하의 높은 용매 함량을 포함할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 V를 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 V는 약 6.7°, 15.7°, 16.2° 및 22.6°±0.2° 2θ에서의 X선 반사 (피이크)를 특징으로 한다.
본 발명의 발라사이클로비르 염산염 형태 V는 약 3.4°, 9.5°, 13.5°, 21.9°, 27.2° 및 28.6°±0.2° 2θ에서의 추가의 X선 반사 (피이크)를 추가의 특징으로 한다. 도 12는 발라사이클로비르 염산염 형태 V의 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
발라사이클로비르 염산염 형태 V는 도 13에 도시한 바와 같은 DTA 및 TGA 측정치를 추가의 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 발라사이클로비르 염산염 형태 V의 DTA 열분석도는 약 95℃에서의 넓은 흡열 피이크 및 약 180℃에서의 예리한 흡열 피이크를 나타낸다. 중량 손실 곡선 (TGA)은 약 25℃∼약 130℃의 온도 범위에 걸쳐서 중량 손실이 약 5%∼약 7%이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 VI ("형태 VI")를 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 VI는 약 6.2°, 9.2°, 12.1°, 20.2° 및 25.7°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사 (피이크)를 특징으로 한다. 도 14는 발라 사이클로비르 염산염 형태 VI에 대한 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 VII ("형태 VII")를 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 VII는 약 3.5°, 10.3°, 13.6°, 26.2° 및 28.1±0.2° 2θ에서의 X선 반사 (피이크)를 특징으로 한다. 도 15는 발라사이클로비르 염산염 형태 VII에 대한 대표적인 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 발라사이클로비르 염산염의 신규한 결정질 형태 (폴리모프 및 슈도폴리모프)는 후술하는 1 이상의 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 이들 각각은 본 발명의 한 구체예를 나타낸다. 특정의 구체예에서 사용된 3 가지의 방법에는 (1) 분쇄법으로도 알려진 슬러리법; (2) 증기 항온처리법; (3) 침전법 등이 있다. 또한, 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조를 위한 열 및 증발 방법이 제공된다.
특정의 구체예에서, 본 발명의 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태는 소정량의 발라사이클로비르 염산염을 슬러리 용매 중에서, 바람직하게는 기계적 교반 장치를 사용하여 "슬러리화"하거나 또는 현탁시키는 단계를 포함하는 슬러리법에 의하여 생성될 수 있다.
슬러리법에 의하여 폴리모프를 형성하기 위한 방법의 예는 하기 실시예 1 내지 21에서 제공된다. 슬러리 용매의 함량은 발라사이클로비르 염산염 1 g당 약 5 ㎖∼약 15 ㎖, 바람직하게는 약 8 ㎖∼약 12 ㎖, 가장 바람직하게는 약 10 ㎖가 될 수 있다. 소정의 전환을 달성하기에 충분한 시간 동안 슬러리를 교반한다. 교반은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들면 용액중에 삽입된 추진형 교반기 또는 자기 교반기를 사용하여 제공될 수 있다. 놀랍게도, 슬러리법에 의한 폴리모프 형성은 추진기가 아니라 자기 교반기를 사용하여 교반을 돕는 경우에 더 효율적일 수 있다는 점을 발견하였다.
교반중의 전환도는 예를 들면 슬러리 분액을 제거하고, 고형물을 분리하고, 예를 들면 X선 회절에 의하여 고형물의 결정 형태를 분석함으로써 모니터할 수 있다.
생성된 결정질 형태의 발라사이클로비르 염산염은 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 슬러리로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 2 가지만 언급하자면 여과 (중력 또는 흡입) 또는 원심분리를 사용할 수 있다.
필요할 경우, 특정의 폴리모프를 생성하기 위하여, 슬러리법으로부터 분리한 생성물은 대기압하에서 건조시킬 수 있거나 또는, 감압하에서 건조시킬 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 결정 형태는 증기 항온처리법에 의하여 생성될 수 있다. 이러한 증기 항온처리법에서, 항온처리 용매의 증기로 포화되거나 또는 거의 포화된 대기에 발라사이클로비르 염산염을 노출시킨다. 발라사이클로비르 염산염은 고형 입자, 바람직하게는 항온처리 용매의 증기에 노출시킨 표면을 최대화하기 위하여 박층상에서 노출시키거나 또는, 항온처리 용매중에서 이의 용액으로서 노출시킬 수 있다. 증기 항온처리는 작은 개방된 용기에 소정량의 발라사이클로비르 염산염의 고형물 형태를 배치하거나 또는, 밀폐된 용기내에서 용매 대기하에서 발라사이클로비르 염산염을 항온처리하여 증기 항온처리를 수행할 수 있다.
샘플을 약 7∼약 32 일간의 시간 동안 항온처리하는 것이 바람직하다. 항온처리 용매가 물인 경우, 챔버 습도는 당업계에서 공지된 바와 같은 염 또는 염 용액, 예컨대 황산칼륨, 질산아연, 아세트산칼륨, 황산암모늄을 사용하여 조절할 수 있다.
필요할 경우, 특정의 폴리모프를 생성하기 위하여, 항온처리법으로부터의 생성물을 대기압하에서 건조시킬 수 있거나 또는 감압하에서 건조시킬 수 있다.
증기 항온처리법에 의한 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태의 제조 방법의 예는 실시예 22∼27에 제시되어 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 결정 형태는 기계적 교반을 사용하여 제1용매중에서 발라사이클로비르 염산염의 용액을 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 침전법에 의하여 생성될 수 있다. 발라사이클로비르 염산염은 제2용매 중에서 실질적으로 불용성인 것이 바람직하다.
침전법에 의한 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태를 제조하기 위한 방법의 예는 하기 실시예 28∼32에 제시되어 있다.
제1용매중의 발라사이클로비르 염산염의 농도는 약 30∼약 65%가 될 수 있다. 제1용매중의 용액의 부피에 대하여 용액에 대한 제2용매의 부피의 비는 약 3:1∼약 15:1이 될 수 있다.
기계적 교반은 몇몇의 예를 들자면 자기 교반기 또는 패들형, 추진기형 또는 터빈형 교반기등 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 제공될 수 있다. 당업자는 사용된 용기의 크기 및 기하 및, 용액 및 현탁액의 점도 등에 따라 교반 수단을 선택할 수 있다는 것을 숙지할 것이다.
침전법을 혼입시킨 바람직한 방법에서, 이러한 방법은 약 2∼약 24 시간 동안 약 -10℃ 미만의 온도에서 현탁액을 교반하는 단계를 포함한다.
생성된 결정 형태의 발라사이클로비르 염산염은 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 현탁액으로부터 분리될 수 있다. 몇몇의 예를 들자면, 여과 (중력 또는 흡입) 또는 원심분리를 사용할 수 있다. 분리후, 생성된 결정 형태의 발라사이클로비르 염산염을 대기압하에서 또는 감압 (진공)하에서 건조시킬 수 있는데, 이러한 방법 모두는 당업계에서 공지되어 있다.
또한, 당업자라면, 본 명세서에서 개시된 결정질 형태를 생성하는데 기타의 방법을 사용할 수도 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염을 약 1∼약 3 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 약 30℃∼약 60℃, 바람직하게는 40℃의 온도에서 가열하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 열적 제조 방법을 제공한다. 이러한 물질은 진공하에서 건조시키는 것이 바람직하다. 얻은 생성물은 X선 회절 분석에 의하면 발라사이클로비르 염산염 형태 I이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 증발 제조 방법을 제공한다. 이러한 증발 방법에서는 발라사이클로비르 염산염을 소정량의 용매 (발라사이클로비르 염산염 1 g당 용매 약 200 ㎖∼약 300 ㎖, 바람직하게는 약 250 ㎖)에 40℃에서 용해시킨다. 용매는 감압하에서 증발시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하는 것이 바람직하다. 극성 유기 용매, 특히 4 이하의 탄소 원 자를 갖는 알콜이 이러한 증발 방법에 사용하기에 바람직하다. 이러한 방법에 사용하기에 특히 바람직한 용매는 메탄올이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 슬러리 용매중에 현탁시키는 단계 및 임의로, 슬러리로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 분리하는 단계 및 약 50℃∼약 70℃의 온도에서 건조시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 슬러리 제조 방법을 제공한다. 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 제조하기 위한 슬러리 용매로는 비극성 유기 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산, 염화메틸렌, t-부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 이소프로필 알콜, 1-부탄올, 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세톤 및 톨루엔으로부터 선택된 슬러리 용매중에 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 현탁시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 슬러리 제조 방법을 제공한다.
슬러리를 당업계에서 공지된 임의의 교반기, 바람직하게는 추진기형 교반기, 가장 바람직하게는 자기 교반기를 사용하여 교반할 수 있다. 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 현탁시키는 단계는 약 20∼약 28 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안 수행한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 슬러리 용매중에 환류 현탁시키는 단계; 메탄올을 슬러리에 첨가하는 단계; 생성된 혼합물을 환류시키는 단계; 및 이 혼합물로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 슬러리 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 슬러리로서 발라사이클로비르 염산염을 톨루엔에 환류 현탁시키는 단계; 메탄올을 슬러리에 첨가하는 단계; 추가로 혼합 용매에 상기 슬러리를 환류시키는 단계; 및 혼합 용매중에서 상기 슬러리로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 슬러리 제조 방법을 제공한다.
발라사이클로비르 염산염 형태 II는 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 당분야에 공지된 임의의 수단에 의하여 결정을 수집하여 슬러리로부터 분리할 수 있다.
특정의 구체예에서, 분리된 결정을 진공하에서, 즉 500 mmHg 미만의 압력에서 50℃에서 건조시킨다. 또는, 결정의 건조 단계는 대기압하에서 60℃에서 수행한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올 및 물의 1 이상의 항온처리 용매의 증기로 포화된 대기내에서 발라사이클로비르 염산염을 항온처리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV의 제조 방법이 제공된다. 발라사이클로비르 염산염은 고형물로서 또는 용액으로서 항온처리될 수 있다. 고형물 형태의 발라사이클로비르 염산염을 사용할 경우 아세토니트릴이 바람직한 항온처리 용매가 된다.
증기 항온처리 방법의 특정의 구체예에서, 발라사이클로비르 염산염을 고온 의 메탄올에 용해시키고, 밀폐된 용기내에서 항온처리 용매의 증기로 포화된 대기내에서 약 25∼약 40 일간, 바람직하게는 32 일간 항온처리한다. 항온처리 용매는 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 에탄올 또는 부탄올로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또다른 특정의 바람직한 구체예에서, 본 발명은 100% 습도에서 물로 포화된 대기내에서 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 항온처리하는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 형태 IV의 제조 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 침전법에 의하여 발라사이클로비르 염산염 형태 I 및 IV의 제조 방법을 제공한다. 발라사이클로비르 염산염을 제1용매에, 바람직하게는 발라사이클로비르 염산염 1 g당 제1용매 약 6 ㎖에 약 20℃∼약 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 용해시킨다. 제1용매중의 용액을, 제1용매 부피의 약 10∼약 30 배, 바람직하게는 약 17 배의 부피 함량으로 제2용매와 혼합한다. 생성된 현탁액을 약 1 시간 동안 교반하고, 이를 여과하여 침전물인 습윤 케이크를 회수한다. 임의로 침전물 습윤 케이크를 진공하에서 40℃에서 건조시킨다.
물이 바람직한 제1용매이다. 제2용매로서는 극성 유기 용매, 양성자 또는 비양성자성이 유용하다. 바람직한 제2용매로는 아세토니트릴, 부탄올 및 아세톤 등이 있다. 임의로, 제1용매를 첨가하여 수행한 폴리모프의 초기 용해 및 침전을 형성형하는데 제2용매를 사용할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 제1용매 중의 발라사이클로비르 염산염 용액을 저급지방족알콜, 바람직하게는 이소프로판올인 제2용매와 혼합하여 침전법에 의한 발라사이클로비르 염산염 형태 V의 제조 방법을 제공한다.
용액은 물 및, 임의로 수혼화성 유기 용매, 예컨대 아세트산, 수혼화성 케톤 또는, 바람직하게는, 알콜을 포함하는 제1용매중의 용액이다. 케톤을 사용할 경우, 아세톤이 바람직한 케톤이다. 알콜을 사용할 경우, 이소프로판올이 바람직한 알콜이다. 물이 용매의 주요 성분인 것이 바람직하다. 제1용매가 물인 것이 가장 바람직하다.
제1용매 중의 용액은 1 중량부의 발라사이클로비르 염산염 및 약 2∼약 6 중량부의 용매를 포함하는 용액이 바람직하다. 용액은 예를 들면 약 2∼약 6 중량부의 용매중의 발라사이클로비르 염산염의 소정량을 용해시켜 형성할 수 있다. 발라사이클로비르 염산염은 당분야에서 공지된 임의의 수단에 의하여 형성할 수 있거나 또는, 아사이클로비르 부분에 결합된 발린 잔기의 질소가 부톡시카르보닐기를 포함하는 t-부톡시카르보닐 발라사이클로비르 (t-BOC Val)로부터 그 현장에서 생성될 수 있다.
발라사이클로비르 염산염이 바람직한 구체예에서 그 현장에서 생성되는 경우, 온도 조절을 유지하기 위하여 바람직하게는 적절한 비이클중에 용해된 약 3∼약 7, 바람직하게는 약 5 당량의 염화수소를 전술한 적절한 용매중의 보호된 발라사이클로비르 (예, t-BOC 발라사이클로비르)의 현탁액에 느리게 첨가한다. 비이클은 전술한 이들 용매중 임의의 것이 될 수 있다. 비이클 및 용매는 모두 물인 것이 바람직하다.
염화수소의 첨가후, 혼합물이 거의 탁류 또는 혼탁하게 될 수 있는 용액이 될 때까지 혼합물을 약 40℃ 미만, 바람직하게는 약 20℃∼25℃의 온도에서 교반한다. 그후, 혼합물을 약 10℃ 이하, 바람직하게는 약 0℃의 온도로 냉각시키고, 저급지방족알콜, 바람직하게는 이소프로판올 (사용한 용매의 부피를 기준으로 하여 20∼30 부피)과 혼합하여 현탁액을 형성한다. 이러한 온도에서 약 0.5 시간 이상 동안 현탁액을 교반시키는 것이 바람직하다. 현탁액을 약 4℃ 이하의 온도에서 소정의 시간 동안, 예를 들면 약 8∼약 18 시간 동안 교반할 수 있다.
발라사이클로비르 염산염 형태 V는 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 현탁액으로부터 분리될 수 있다. 몇몇의 예를 들자면 분리는 여과 (중력 또는 흡입) 또는 원심분리에 의하여 수행할 수 있다.
통상적으로 전술한 바와 같이 생성된 발라사이클로비르 염산염 형태 V는 화학적 순도가 약 97% 이상이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 침전법에 의한 발라사이클로비르 염산염 형태 VI의 제조 방법을 제공한다. 지방족 모노카르복실산 및 물을 포함하는 제1용매에 발라사이클로비르 염산염을 용해시킨다. 용액을 임의로 여과하고, 그후 여과액을 수혼화성 케톤인 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성한 후, 이를 냉각시킨다. 지방족 모노카르복실산은 화학식 RCO2H이며, 여기서 R은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다. 바람직한 지방족 모노카르복실산은 아세트산이고, 바람직한 수혼화성 케톤은 아세톤이다.
제1용매 (여과액)중의 여과된 용액 및 제2용매를 느리게 합하는 것이 바람직하다. 느리게 합한다는 것은 소량의 여과액을 일정 시간 동안, 바람직하게는 0.5 시간∼3 시간 동안 첨가, 바람직하게는 적가하는 것이 바람직한 것을 의미한다. 특히 약 1 시간에 걸쳐 여과액을 적가하는 것이 바람직하다.
발라사이클로비르 염산염 형태 VI는 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 현탁액으로부터 회수할 수 있으며; 분리는 2 가지의 예를 들자면 여과 (중력 또는 흡입)에 의하여 또는 원심분리에 의하여 수행할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 침전법에 의한 발라사이클로비르 염산염 형태 VI의 제조 방법을 제공한다. 예를 들면, BOC-발라사이클로비르를 아세트산에 용해시키고, 이를 염산 및 물과 혼합한다. 그후, 용액을 여과하고, 여과액을 아세톤에 적가하여 현탁액을 형성한 후, 이를 냉각시킨다.
1 중량부의 BOC-발라사이클로비르를 약 2∼5 중량부, 바람직하게는 약 3 중량부의 아세트산에 첨가하는 것이 바람직하다. 혼합물을 고온 (38℃ 이상), 바람직하게는 약 50℃에서 교반하여 고형물을 용해시키고, 그후 이를 상온 또는 실온, 약 25℃로 냉각시킨다. 혼합물을 불활성 가스, 바람직하게는 아르곤의 대기하에 유지한다. 약 1∼4 중량부, 바람직하게는 2 중량부의 물에 대하여 약 1 중량부의 염산의 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 발라사이클로비르와 아세트산의 혼합물에 적가한다.
상온에서 약 1∼4 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 적가한 후, 용액을 여과하고, 생성된 여과액을 소정 시간에 걸쳐서, 바람직하게는 약 1 시간 동안 여과액 부피의 약 2∼5 배인 함량의 아세톤에 첨가한다. 그후, 현탁액을 약 1∼4 시간, 바람직하게는 2 시간 동안 상온에서 1차 교반한 후, 장시간 동안, 12∼18 시간, 바람직하게는 14 시간 동안 -10℃ 이하, 바람직하게는 -15℃의 저온에서 교반한다.
통상적으로, 전술한 바와 같이 제조한 발라사이클로비르 염산염 형태 VI는 화학적 순도가 약 98% 이상이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 물인 제1용매에 발라사이클로비르 HCl을 용해시키고, 이 용액을 여과하고, 여과된 용액을 수혼화성 케톤인 제2용매와 합하여 현탁액을 얻고, 그후 발라사이클로비르 염산염 형태 VII를 냉각 및 분리시키는 단계를 포함하는 침전법에 의한 발라사이클로비르 염산염 형태 VII의 제조 방법을 제공한다. 바람직한 수혼화성 케톤으로는 아세톤이 있다.
발라사이클로비르 염산염 형태 VII는 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 현탁액으로부터 분리될 수 있다. 2 가지의 예를 들자면, 분리는 여과 (중력 또는 흡입)에 의하여 또는 원심분리에 의하여 수행될 수 있다.
통상적으로 1 중량부의 발라사이클로비르 염산염을 약 3∼5 중량부, 바람직하게는 약 4 중량부의 물로 용해시킨다. 용액을 약 38℃ 이상의 고온에서, 바람직하게는 약 40℃에서 교반시켜 고형물을 용해시킨다. 그후, 고형물을 여과하였다. 여과액 부피의 약 2∼6 배에 해당하는 수혼화성 케톤, 바람직하게는 아세톤에 생성된 여과액을 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 그후, 현탁액을 약 1∼약 4 시간, 바람직하게는 2 시간 동안 약 20℃∼25℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 교반하고, 그후, 장시간, 약 10∼18 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 약 -10℃ 이하의 저온, 바람직하게는 -15℃에서 교반한다.
통상적으로 전술한 바와 같이 제조한 발라사이클로비르 염산염 형태 VII는 화학적 순도가 약 99%이다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 수용액을 이의 부피의 약 2∼약 4 배의 부피의 이소프로판올과 접촉시켜 현탁액을 형성하는 단계, 약 -10℃ 이하의 온도에서 교반 시간 동안 현탁액을 교반하는 단계, 고형물을 분리하는 단계 및 고형물을 감압하에서 일정 중량으로 건조시키는 단계를 포함하는 발라사이클로비르 염산염 일수화물의 제조 방법을 제공한다. 접촉은 기계적 교반으로 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다.
용액 및 IPA를 약 30℃∼약 50℃, 바람직하게는 약 40℃에서 접촉시키는 것이 바람직하다. 교반 중의 온도는 약 -15℃인 것이 바람직하다. 고형물은 당업계에서 공지된 임의의 수단, 예를 들면 여과에 의하여 현탁액으로부터 분리할 수 있다.
사용 방법, 제제 및 투여
발라사이클로비르 염산염은 바이러스성 감염, 특히 바이러스의 헤르페스군으로부터 야기되는 감염으로 고생하는 환자를 치료하는데 있어서 유용한 각종의 약학적 조성물 및 투여 제형으로 제제화될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 발라사이클로비르 염산염의 1 이상의 형태 I, II, IV, V, VI 또는 VII를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 발라사이클로비르 염산염 약학적 조성물은 1 이상 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 여러가지의 목적을 위하여 조성물에 첨가될 수 있다.
희석제는 고형 약학적 조성물의 체적을 증가시키며, 이는 환자 및 간병인이 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형을 취급하기 용이하게 할 수 있다. 고형 조성물을 위한 희석제의 예로는 미정질 셀룰로스 (예, AVICEL?, 미분 셀룰로스, 락토 스, 전분, 예비겔화된 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 2염기성 인산칼슘 이수화물, 3염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예, Eudragit?), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크 등이 있다.
정제와 같은 투여 제형으로 압착되는 고형 약학적 조성물은 압착후 활성 성분 및 기타의 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 것을 포함하는 기능을 갖는 부형제를 포함할 수 있다. 고형 약학적 조성물을 위한 결합제의 예로는 아카시아, 알긴산, 카르보머 (예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아껌, 수소화 식물성유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (예, KLUCEL?), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예, METHOCEL?), 액체 글루코스, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예, KOLLIDON?, PLASDONE?), 예비겔화 전분, 알긴산나트륨 및 전분 등이 있다.
환자의 위에서의 압착된 고형 약학적 조성물의 분해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가하여 증가될 수 있다. 이러한 붕해제의 예로는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예, Ac-DI-SOL?, PRIMELLOSE?), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 (예, KOLLIDON?, POLYPLASDONE?), 구아껌, 규산마그네슘알루미늄, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로스, 예비겔화 전분, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예, EXPLOTAB?) 및 전분 등이 있다.
유동화제는 비압착 고형 조성물의 유동 성질을 개선시키고 투여의 정확성을 개선시키기 위하여 첨가할 수 있다. 유동화제로서 작용할 수 있는 부형제의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 3규산마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 인산칼슘 등이 있다.
투여 제형, 예컨대 정제를 분말 조성물의 압착에 의하여 생성시킬 경우, 조성물을 펀치 및 다이로부터 가압 처리한다. 특정의 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착되는 경향을 갖는데, 이는 생성물이 벽공 및 기타의 표면 불균일을 갖게 할 수 있다. 윤활제는 조성물에 첨가되어 다이로부터 생성물의 이형을 용이하게 하고 접착력을 감소시킬 수 있다. 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 안식향산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 파마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연 등이 있다.
착향제 및 향 개선제는 투여 제형이 환자의 입에 더 잘 맞도록 한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학적 생성물에 통상적인 착향제 및 향 개선제의 예로는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산 에틸 말톨 및 주석산 등이 있다.
또한, 조성물은 이의 외관을 개선시키고 및/또는 환자가 생성물 및 단위 투여 레벨을 구별하는 것을 돕기 위하여 임의의 약학적 허용 착색제를 사용하여 착색시킬 수 있다.
부형제의 선택 및 이의 사용량은 표준 절차의 경험 및 고려 그리고 당분야에서의 기준 작업을 토대로 하여 제제화 연구자에 의하여 용이하게 결정될 수 있을 것이다.
본 발명의 고형 조성물의 예로는 분말, 과립, 응집물 및 압착된 조성물 등이 있다. 이의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함), 흡입 및 안구 투여에 적절한 제형 등이 있다. 임의의 소정의 경우에서 가장 적절한 경로는 치료하고자 하는 병태의 성질 및 심각도에 따라 달라질 수 있기는 하나, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 단위 투여 제형으로 간편하게 제시될 수 있으며, 약학 분야에서 주지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
투여 형태의 예로는 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향낭, 트로키 및 로젠지 뿐 아니라, 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르 등의 고형 투여 제형 등이 있다. 본 발명의 특히 바람직한 투여 제형은 정제이다.
발라사이클로비르의 시판되는 제형 (VALTREX?)은 500 ㎎ 발라사이클로비르 에 해당하는 발라사이클로비르 염산염 및 불활성 성분인 카르누바 왁스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스포비돈, FD&C Blue 넘버 2 레이크, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 미정질 셀룰로스 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 포비돈 및 이산화티탄을 포함한다.
본 발명의 이들 구체예 및 기타의 구체예의 작용 및 잇점은 하기의 실시예로부터 완전히 이해할 수 있을 것이다. 하기의 실시예는 슬러리법 (실시예 1∼21), 증기 항온처리법 (실시예 22∼27) 및 침전법 (실시예 28∼32)에 의하여 발라사이클로비르 염산염의 각종 결정질 형태의 제조를 예시한다. 가열 및 증발법에 의한 형태 I의 제조는 각각의 실시예 33 및 34에 예시되어 있다. 이들 실시예는 본 발명의 잇점을 예시하고자 제시한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하고자 제시한 것이 아니다.
실시예
슬러리법에 의한 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태의 제조:
실시예 1
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 에틸 아세테이트 (10 ㎖)중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 2
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 아세톤 (10 ㎖)중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 3
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 메틸 에틸 케톤 (MEK) (15 ㎖)중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 4
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 디옥산 (15 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 5
발라사이클로비르 염산염을 상온에서 염화메틸렌 (15 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 6
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 t-부틸 메틸 에테르 (15 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 7
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 환류 온도에서 t-부틸 메틸 에테르 (20 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물 을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 8
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 테트라히드로푸란 (THF) (20 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 산출하였다.
실시예 9
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 자기 교반기를 사용하여 상온에서 이소프로필 알콜 (10 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 10
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 자기 교반기를 사용하여 상온에서 이소프로필 알콜 (15 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 11
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 1-부탄올 (10 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 12
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 1-부탄올 (20 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 13
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 환류 온도에서 아세토니트릴 (25 ㎖) 중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 14
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 환류 온도에서 메틸 에틸 케톤 (20 ㎖)중에서 22 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 15
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 환류 온도에서 에틸 아세테이트 (20 ㎖) 중에서 22 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 16
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 무수 에탄올 (15 ㎖) 중에서 18 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 17
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 환류 온도에서 이소프로필 알콜 (15 ㎖)중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 18
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 상온에서 아세토니트릴 (20 ㎖) 중에 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 19
발라사이클로비르 염산염 (1 g)을 환류 온도에서 아세톤 (11 ㎖)중에서 24 시간 동안 슬러리로 현탁시켰다. 혼합물을 여과하고, 분리된 고형물을 60℃에서 24 시간 동안 건조시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 산출하였다.
실시예 20
발라사이클로비르 염산염 (5 g)을 Dean-Stark Trap이 장착된 3목 플라스크에 넣었다. 그후, 톨루엔 (40 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 환류 온도로 가열하였다. 환류 온도에서, 톨루엔 (160 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖)을 첨가하였다. 30 ㎖의 용매를 증류시키고, 더 많은 메탄올 (30 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 분간 환류시키고, 슬러리를 상온으로 냉각시키고, 감압하에서 여과하고, (1) 50℃, 24 시간 동안 진공 오븐에 의하여 그리고 (2) 60℃에서 24 시간 동안 대기압 오븐에 의한 2 가지의 상이한 절차에 의하여 건조시켰다. 2 개의 샘플 모두는 발라사이클로비르 염산염 형태 II이었다.
실시예 21
일반적 절차:
2 g의 발라사이클로비르 염산염을 1 시간 동안 소정의 환류 용매 (200 ㎖)중에서 교반하였다. 슬러리를 약 1 시간에 걸쳐 실온 (약 25℃)으로 냉각시켰다. 그리하여 얻은 현탁액을 여과하여 습윤 케이크를 얻었다. 습윤 케이크의 일부를 X선 회절로 분석하여 폴리모프 형태를 결정하였다. 습윤 케이크를 진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 건조 단계후의 생성물의 수분 함량 및 폴리모프 (결정) 형태를 결정하였다.
여러가지 용매를 사용하여 일반적인 절차를 반복하였다. 하기 표에는 각종의 용매를 사용하고, 건조를 수행한 경우 (d) 그리고 건조를 수행하지 않은 경우 (w)로 얻은 수분 함량 및 폴리모프를 기재하였다.
Exp 용매 X선 결과
137-01 w IPA IV + III
137-02 d IV + II
138-01 w EtOH IV
138-02 d I
139-01 w 아세톤 IV
139-02 d I
140-01 w THF IV
140-02 d I
141-01 w EtOH/H2O (100:1) IV >>>> III
141-02 d I
142-01 w EtOH/H2O (100:2) IV
142-02 d I
149-01 d EtOH/H2O (100:2) IV
143-01 w EtOH/H2O (100:5) IV >>>> III
150-01 d EtOH/H2O (100:5) I
144-01 w IPA/H2O (100:3) I
144-02 d I + II
145-01 w IPA/H2O (100:8) IV
145-02 d I
148-01 w BuOH III
148-02 d II
155-01 w 디옥산 I
155-02 d I
161-01 w MEK IV
161-02 d I

증기 항온처리법에 의한 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태의 제조:
실시예 22
무수 발라사이클로비르 염산염을 1 주간 아세토니트릴의 용매 대기에서 항온처리하였다. 그후, 습윤 샘플을 분말 X선 결정학으로 분석하였으며, 이는 발라사이클로비르 염산염 형태 II인 것으로 나타났다.
실시예 23
발라사이클로비르 염산염 형태 I를 1 주간 상대 습도 100%의 조절된 습도 셀에서 항온처리하여 발라사이클로비르 염산염 형태 IV 이수화물을 얻었다.
실시예 24
발라사이클로비르 염산염을 최소량의 고온의 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 용액을 밀폐된 병에서 32 일간 용매 포화된 대기에서 항온처리하였다. 32 일후, 화합물을 결정화시켰다. 아세톤, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란의 3 종의 상이한 항온처리 용매를 사용하여 이러한 절차를 반복하였다. 각각의 경우에서, 얻은 생성물은 발라사이클로비르 염산염 형태 III이었다.
실시예 25
발라사이클로비르 염산염을 최소량의 고온의 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 용액을 밀폐된 병에서 32 일간 부탄올 대기중에서 항온처리하였다. 32 일후, 화합물을 결정화시켜 발라사이클로비르 염산염 형태 III를 산출하였다. 무수 에탄올 및 부탄올의 2 종의 상이한 항온처리 용매를 사용하여 이러한 절차를 반복하였다. 얻은 생성물은 발라사이클로비르 염산염 형태 III이었다.
실시예 26
무수 발라사이클로비르 염산염을 1 주간 에탄올의 용매 대기하에서 항온처리하였다. 그후, 습윤 샘플을 분석하여 발라사이클로비르 염산염 형태 III로 밝혀졌다.
실시예 27
무수 발라사이클로비르 염산염을 1 주간 메탄올의 용매 대기하에서 항온처리하였다. 그후, 습윤 샘플을 분석하여 발라사이클로비르 염산염 형태 III로 밝혀졌다.
침전법에 의한 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태의 제조:
실시예 28
일반적인 절차: 3 g의 발라사이클로비르 염산염을 18 ㎖의 제1용매에 약 25℃에서 용해시켰다. 용액을 교반하고, 300 ㎖의 제2용매를 용액에 첨가하였다. 발라사이클로비르 염산염의 백색 고형 침전물의 현탁액이 형성되었다.
현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 이를 여과하여 습윤 케이크 침전물을 회수하였다. 습윤 케이크 침전물의 일부를 X선 회절로 분석하여 폴리모프 형태를 결정하였다. 습윤 케이크를 진공하에서 40℃에서 건조시켰다. 건조시킨 물질의 수분 함량 및 폴리모프 형태를 결정하였다.
하기 표 A에는 물이 제1용매인 경우, 다수의 제2용매를 사용하여 얻은 결과를 나타낸다. 하기 표 B에는 제2용매로서 물을 사용하여 얻은 결과를 나타낸다.
Exp 용매 수분 함량 (%) X선 결과
147-01 w ACN IV
147-02 d 9.22 I
152-01 w BuOH IV
152-02 d 5.74 I
154-01 w 아세톤 IV

Exp 용매 수분 함량 (KF, %) X선 결과
151-01 w IV
151-02 d 6.85 I
153-01 w BuOH IV
153-02 d 8.72 I

실시예 29
시약:
t-BOC 발라사이클로비르, F.W. 424.45 4.5 g (10.5 mmol)
염산, 37%, F.W. 36.46 4 ㎖ (47.3 mmol)
물, F.W. 18.02 19 ㎖

37%의 염산 (4 ㎖)을 10 분간 물 (19 ㎖)중의 t-BOC-발라사이클로비르 (4.5 g)의 현탁액에 20℃∼25℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 5 시간 동안 20℃∼25℃에서 교반하고, 빙수로 냉각시킨 후, IPA를 이 혼합물에 첨가하여 백색 침전물을 산출하였다. 현탁액을 약 1 시간 동안 T<10℃ (빙수조)에서 교반하고, 이를 밤새 4℃에 두었다. 침전물을 여과하고, 저온의 IPA (20 ㎖)로 세정하고, 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 97.7%인 발라사이클로비르 HCl 형태 V (2.6 g, 68%) 및 4.07%의 D-이성체를 얻었다.
실시예 30
시약:
t-BOC 발라사이클로비르 F.W. 424.45 9.0 g (21.0 mmol)
염산, 37%, F.W. 36.46 8 ㎖ (94.6 mmol)
물, F.W. 18.02 22 ㎖

t-BOC-발라사이클로비르 (9.0 g, 21 mmol)와 물 (22 ㎖)의 혼합물을 약 20 분간 교반하여 미세한 현탁액을 얻었다. 37% 염산 (8 ㎖)을 이 현탁액에 20℃∼25℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 약 3.5 시간 동안 20℃∼25℃에서 교반하고, 빙수로 냉각시킨 후, IPA (500 ㎖)를 첨가하여 백색 침전물을 산출하였다. 현탁액을 약 1 시간 동안 T<10℃ (빙수조)에서 교반하고, 이를 4℃에서 밤새 두었다. 백색 침전 물을 여과로 제거하고, 이를 감압하에서 건조시켜 HPLC에 의하여 순도가 97.9%인 발라사이클로비르 HCl 형태 V (7.0 g, 92%) 및 4.0%인 D-이성체를 산출하였다.
실시예 31
250 ㎖ 이중 자켓 반응기에 BOC-발라사이클로비르 (15.0 g) 및 아세트산 (45.0 g)를 채우고, 이를 아르곤으로 충전시켰다. 얻은 혼합물을 50℃에서 교반하여 모든 고형물을 완전 용해시키고, 이를 25℃로 냉각시켰다. 37% 염산 (13.9 g) 및 물 (30.0 g)의 혼합물을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 용액을 3 시간 동안 20℃∼25℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 25℃에서 1 시간에 걸쳐 아세톤 (188 g)에 적가하였다. 그후, 현탁액을 2 시간 동안 25℃에서 교반하고, 14 시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 저온의 아세톤 (28 g)을 사용하여 필터상에서 세정하여 19.1 g의 습윤 생성물을 얻고, 이를 감압하에서 25℃에서 일정 중량으로 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 98.67%인 10.8 g (84.9%)의 발라사이클로비르 염산염 형태 VI를 산출하였다. 습윤 및 건조 생성물 모두는 X선 분말 회절에 의하여 발라사이클로비르 염산염 형태 VI를 포함하는 것을 특징으로 한다.
실시예 32
50 ㎖ 반응기에 미정제 발라사이클로비르 HCl (8.8 g) 및 물 (35.2 g)을 충전시켰다. 얻은 혼합물을 40℃에서 교반하여 모든 고형물을 완전 용해시키고, 용액을 여과하였다. 여과액을 아세톤 (132 g)에 40℃에서 첨가하고, 현탁액을 20℃에서 2 시간 동안 그리고 -15℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과로 제거하고, 필터상에서 저온의 아세톤 (20 g)으로 세정하여 X선 분말 회절에 의하여 확인한 바와 같은 발라사이클로비르 염산염 형태 VII를 산출하였다. 이러한 방법에 의하면, HPLC에 의한 순도가 99%인 발라사이클로비르 염산염 형태 VII을 산출하였다.
열적 방법에 의한 발라사이클로비르 형태 I의 제조:
실시예 33
발라사이클로비르 염산염 형태 IV를 40℃∼50℃에서 감압하에 일정 중량으로 건조시켰다. 샘플의 분석에 의하면 형태 I인 것으로 밝혀졌다.
증발법에 의한 발라사이클로비르 형태 I의 제조
실시예 34
2 g의 발라사이클로비르 염산염을 40℃에서 250 ㎖의 메탄올에 용해시켰다. 메탄올을 40℃ 감압하에서 증발시켜 형태 I를 얻었다.
침전법에 의한 발라사이클로비르 일수화물의 제조
실시예 35
1 ℓ 반응기에 미정제 발라사이클로비르 염산염 (180 g) 및 물 (720 g)을 충전시켰다. 혼합물을 약 40℃로 가열 및 교반시켜 고형물을 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여과된 용액을 6 ℓ의 이중 자켓 반응기중의 2-프로판올 (2,700 g)에 40℃에서 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 형성된 현탁액을 2 시간 동안 25℃에서 그리고 4 시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 침전된 고형물을 여과로 수집하고, 이를 저온의 2-프로판올 (1440 g)로 세정하고, 감압하에서 일정 중량으로 건조시켜 HPLC 분석에 의한 순도 99.52 면적%, HClO4 적정 분석에 의하여 96.7%, AgNO3 적정 분석 에 의하여 95.0%인 148.5 g (82.5%)의 발라사이클로비르 일수화물을 산출하였다. 이러한 생성물의 수분 함량 (Karl-Fisher)은 3.45%이었다. 건조시 손실 (TGA)값은 4.5%이었다.

Claims (64)

  1. 삭제
  2. 3.7°, 8.6°, 10.6°, 10.9°, 16.5°, 24.0° 및 27.2°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사와 25℃∼125℃ 범위내의 온도에서의 열중량 분석에 의하여 측정한 중량 손실이 6%∼9%인 것을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 I.
  3. 제2항에 있어서, 9.5°, 10.9°, 20.1°, 21.4° 및 26.7°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 I.
  4. 삭제
  5. 실질적으로 다음 도 1에 도시한 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 I.
    Figure 112007006740299-pct00025
  6. 발라사이클로비르 염산염 세스퀴수화물.
  7. 삭제
  8. 6.6°, 19.0°, 21.5°, 27.4° 및 28.5°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 II.
  9. 제8항에 있어서, 9.2°, 15.6° 및 26.3°±0.2°2θ에서의 X선 회절 반사를 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 II.
  10. 제8항에 있어서, 시차 열 분석에 의한 214℃에서의 흡열 피이크를 갖는 것을 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 II.
  11. 실질적으로 다음 도 3에 도시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 II.
    Figure 112007006740299-pct00026
  12. 삭제
  13. 실질적으로 다음 도 6에 도시된 바와 같은 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 IV.
    Figure 112007006740299-pct00027
  14. 3.6°, 10.7°, 15.1°, 26.9° 및 28.1°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 IV.
  15. 제14항에 있어서, 7.2°, 8.6°, 9.5°, 13.3°, 15.2°, 27.3° 및 28.1°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 IV.
  16. 제14항에 있어서, 25℃∼130℃의 온도 범위에서의 열중량 분석에 의하여 측정시 수분 함량이 8%∼11%인 것을 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 IV.
  17. 삭제
  18. 실질적으로 다음 도 7에 도시된 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 V.
    Figure 112007006740299-pct00028
  19. 6.7°, 15.7°, 16.2° 및 22.6°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 V.
  20. 제19항에 있어서, 3.4°, 9.5°, 13.5°, 21.9°, 27.2° 및 28.6°±0.2° 2θ에서의 추가의 X선 회절 반사를 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 V.
  21. 제19항에 있어서, 25℃∼130℃의 온도 범위에서의 열중량 분석에 의하여 측정시 중량 손실이 5%∼7%인 것을 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 V.
  22. 제21항에 있어서, 실질적으로 다음 도 8에 도시된 바와 같이 시차 열 분석에서 95℃에서의 넓은 흡열 피이크와 180℃에서의 예리한 흡열 피이크를 추가의 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 V.
    Figure 112007006740299-pct00029
  23. 삭제
  24. 실질적으로 다음 도 9에 도시된 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 VI.
    Figure 112007006740299-pct00030
  25. 6.2°, 9.2°, 12.1°, 20.2° 및 25.7°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 VI.
  26. 삭제
  27. 3.5°, 10.3°, 13.6°, 26.2° 및 28.1°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 VII.
  28. 실질적으로 다음 도 10에 도시된 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 것인 발라사이클로비르 염산염 형태 VII.
    Figure 112007006740299-pct00031
  29. 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산, 염화메틸렌, t-부틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 구성된 군에서 선택된 슬러리 용매중에서 발라사이클로비르 염산염을 슬러리화하는 단계를 포함하는 청구항 제2항의 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 슬러리로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 분리하는 단계 및, 발라사이클로비르 염산염 형태 I를 50℃∼70℃의 온도에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  31. 이소프로필 알콜, 1-부탄올 및 에탄올로 구성된 군에서 선택된 슬러리 용매중에서 발라사이클로비르 염산염을 슬러리화하는 단계를 포함하는 청구항 제8항의 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 슬러리 용매는 이소프로필 알콜인 것인 방법.
  33. a) 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 톨루엔으로부터 선택된 슬러리 용매중에 발라사이클로비르 염산염을 슬러리화하는 단계,
    b) 상기 슬러리를 환류 가열하는 단계,
    c) 생성된 혼합물을 환류하는 단계 및
    d) 상기 혼합물로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 분리하는 단계를 포함하는 청구항 제8항의 발라사이클로비르 염산염 형태 II의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 슬러리 용매는 톨루엔이고, 메탄올을 발라사이클로비르 염산염 및 톨루엔의 환류 혼합물에 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 분리된 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 60℃의 온도에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 분리된 발라사이클로비르 염산염 형태 II를 500 ㎜Hg 미만의 압력에서 건조시키는 단계를 더 포함하며, 온도는 50℃인 것인 방법.
  37. 이소프로판올, 에탄올, 부탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 메탄올로 구성된 군에서 선택된 1 이상의 항온처리 용매의 증기로 포화된 대기내에서 발라사이클로비르 염산염을 항온처리하는 단계를 포함하는 8.6°, 10.9°, 12.1°, 15.1°, 15.9°, 16.5°, 16.9°, 18.1°, 17.3°, 20.1°, 21.8°, 24.0°, 26.2°, 26.9°, 30.6°, 32.1°±0.2° 2θ에서의 X선 회절 반사를 특징으로 하는 발라사이클로비르 염산염 형태 III의 제조 방법.
  38. 제37항에 있어서, 발라사이클로비르 염산염은 항온처리 용매중의 용액중에 존재하는 것인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 발라사이클로비르 염산염은 고형물 형태로 존재하며, 항온처리 용매는 아세토니트릴인 것인 방법.
  40. 물인 항온처리 용매의 증기로 포화된 대기내에서 발라사이클로비르 염산염을 항온처리하는 단계를 포함하는 청구항 제14항의 발라사이클로비르 염산염 형태 IV의 제조 방법.
  41. 제40항에 있어서, 항온처리 용매는 물이고, 대기는 상대 습도가 100%인 것인 방법.
  42. 물중의 발라사이클로비르 염산염의 용액을 C1-4 알콜과 혼합하는 단계를 포함하는 청구항 제19항의 발라사이클로비르 염산염 형태 V의 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서, 저급 지방족 알콜은 이소프로판올인 것인 방법.
  44. 물 및 C2-7 모노카르복실산을 포함하는 제1용매중의 발라사이클로비르 염산염의 용액을 수혼화성 케톤을 포함하는 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 청구항 제25항의 발라사이클로비르 염산염 형태 VI의 제조 방법.
  45. 제44항에 있어서, 제1용매는 30%∼60 부피%의 물을 포함하며, 제2용매의 함량은 제1용매의 부피의 2∼5 배인 것인 방법.
  46. 제44항에 있어서, 수혼화성 케톤은 아세톤인 것인 방법.
  47. 제44항에 있어서, 혼합 단계 이전에 제1용매중의 발라사이클로비르 염산염의 용액을 여과하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  48. 제44항에 있어서, -10℃ 미만의 온도에서 현탁액을 교반하는 단계, 및 이 현탁액으로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 VI를 분리하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  49. 물로 구성된 제1용매중의 발라사이클로비르 염산염의 용액을 아세톤을 포함하는 제2용매와 혼합하여 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 청구항 제27항의 발라사이클로비르 염산염 형태 VII의 제조 방법.
  50. 삭제
  51. 제49항에 있어서, 현탁액을 -10℃ 미만의 온도에서 교반하는 단게 및, 이 현탁액으로부터 발라사이클로비르 염산염 형태 VII를 분리하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  52. 발라사이클로비르 염산염을 용매에 용해시키는 단계 및 이 용액을 감압하에서 증발시키는 단계를 포함하는 청구항 제2항의 발라사이클로비르 염산염 형태 I의 제조 방법.
  53. 제52항에 있어서, 용매는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 극성 유기 용매인 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 극성 유기 용매는 알콜인 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 용매는 메탄올인 것인 방법.
  56. 삭제
  57. 물중의 발라사이클로비르 염산염의 용액을 이소프로판올과 접촉시켜 현탁액을 형성하는 단계를 포함하는 결정형 발라사이클로비르 염산염 일수화물의 제조 방법.
  58. 제57항에 있어서, 접촉은 30℃∼50℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 접촉은 40℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, 고형물을 현탁액으로부터 분리하는 단계 및, 분리된 고형물을 25℃의 온도에서 일정 중량으로 건조시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 건조는 감압하에서 수행되는 것인 방법.
  62. 1 이상의 청구항 제2항의 발라사이클로비르 염산염 형태 I, 청구항 제8항의 발라사이클로비르 염산염 형태 II, 청구항 제14항의 발라사이클로비르 염산염 형태 IV, 청구항 제19항의 발라사이클로비르 염산염 형태 V, 청구항 제25항의 발라사이클로비르 염산염 형태 VI 또는 청구항 제27항의 발라사이클로비르 염산염 형태 VII를 포함하는 바이러스 감염 치료용 약학적 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 1 이상의 약학적 허용 부형제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  64. 발라사이클로비르 염산염 이수화물.
KR20047003301A 2001-09-07 2002-09-06 발라사이클로비르 염산염의 결정질 형태 KR100774271B1 (ko)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020040467A1 (ko) * 2018-08-23 2020-02-27 주식회사 오스코텍 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6h)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040197396A1 (en) * 2001-11-05 2004-10-07 Fain Helen S Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride
KR20070020149A (ko) * 2001-11-14 2007-02-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로비르의 합성 및 정제 방법
EP1517678A2 (en) * 2002-06-24 2005-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
US6992219B2 (en) * 2002-08-09 2006-01-31 Cephalon France Modafinil polymorphic forms
US20050043329A1 (en) * 2002-09-06 2005-02-24 Shlomit Wizel Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1551838B1 (en) * 2002-10-16 2006-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
US20050059684A1 (en) * 2002-10-16 2005-03-17 Ben-Zion Dolitzky Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
WO2004106338A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1638972A2 (en) * 2003-06-02 2006-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
US7368591B2 (en) 2003-09-19 2008-05-06 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation
EP1541133B1 (en) * 2003-12-09 2005-08-10 Helm AG Pharmaceutical formulation of valaciclovir
WO2006011874A1 (en) * 2004-06-30 2006-02-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride
WO2006035452A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Matrix Laboratories Ltd Novel pseudomorph of valaciclovir hydrochloride
EP1746098A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
US7872075B2 (en) * 2005-10-07 2011-01-18 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Peroxide-cured thermoplastic vulcanizates and process for making the same
US20080167325A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-10 Bs Praveen Kumar Valacyclovir compositions
US20080281099A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Mayur Devjibhai Khunt Process for purifying valacyclovir hydrochloride and intermediates thereof
JPWO2009031576A1 (ja) * 2007-09-03 2010-12-16 味の素株式会社 バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法
US20090076039A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched valacyclovir
WO2011158252A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii
GB201222287D0 (en) * 2012-12-11 2013-01-23 Ct For Process Innovation Ltd Methods for making active crystalline materials
KR102495018B1 (ko) 2013-11-15 2023-02-06 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957924A (en) * 1987-08-15 1990-09-18 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6107302A (en) * 1995-01-20 2000-08-22 Glaxo Wellcome Inc. Guanine derivative

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199574A (en) 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
AP55A (en) * 1987-08-15 1989-09-26 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic Acyclic Nucleosides
EP0702682B1 (en) * 1993-06-10 2001-03-14 Rolabo Sl Process for the preparation of amino acid esters of nucleoside analogues
US5856481A (en) * 1994-07-28 1999-01-05 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
WO1997025989A1 (en) * 1996-01-19 1997-07-24 Glaxo Group Limited Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application
WO1997027194A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing purine derivatives
US5756736A (en) * 1996-01-26 1998-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
US6040446A (en) * 1996-01-26 2000-03-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl) methoxy-1,3-propanediol derivative
US5840890A (en) * 1996-01-26 1998-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative
IT1283447B1 (it) * 1996-07-18 1998-04-21 Ind Chimica Srl Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi
US20040197396A1 (en) * 2001-11-05 2004-10-07 Fain Helen S Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride
KR20070020149A (ko) * 2001-11-14 2007-02-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 발라시클로비르의 합성 및 정제 방법
EP1517678A2 (en) * 2002-06-24 2005-03-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets
EP1575953A1 (en) * 2002-12-09 2005-09-21 Texcontor Etablissement Anhydrous crystalline form of valacyclovir hydrochloride
WO2004106338A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride
EP1746098A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-24 SOLMAG S.p.A. Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof
US20070112193A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Khunt Mayur D Valacyclovir process

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4957924A (en) * 1987-08-15 1990-09-18 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic valine esters of acyclovir and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6107302A (en) * 1995-01-20 2000-08-22 Glaxo Wellcome Inc. Guanine derivative

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020040467A1 (ko) * 2018-08-23 2020-02-27 주식회사 오스코텍 8-브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-4-(4-페녹시페닐아미노)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6h)-온 염산염의 결정다형체 및 그 제조방법
US11731969B2 (en) 2018-08-23 2023-08-22 Oscotec Inc. Crystal polymorph of 8-bromo-2-(1-methylpiperidin-4-ylamino)-4-(4-phenoxyphenylamino)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one hydrochloride and method for preparing same

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