KR100466730B1 - 신규한 선택적 레티노이드 작용물질 - Google Patents

신규한 선택적 레티노이드 작용물질 Download PDF

Info

Publication number
KR100466730B1
KR100466730B1 KR10-2002-7001433A KR20027001433A KR100466730B1 KR 100466730 B1 KR100466730 B1 KR 100466730B1 KR 20027001433 A KR20027001433 A KR 20027001433A KR 100466730 B1 KR100466730 B1 KR 100466730B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
hexahydro
tetramethyl
Prior art date
Application number
KR10-2002-7001433A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020030089A (ko
Inventor
벨로니파울라나네테
클라우스미카엘
라피레예안-마르크
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20020030089A publication Critical patent/KR20020030089A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100466730B1 publication Critical patent/KR100466730B1/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79Acids; Esters
    • C07D213/80Acids; Esters in position 3
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/57Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/63Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16Unsaturated compounds
    • C07C61/28Unsaturated compounds polycyclic
    • C07C61/29Unsaturated compounds polycyclic having a carboxyl group bound to a condensed ring system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/753Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of polycyclic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 RAR 선택적 레티노이드 작용물질, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 개별 이성체 또는 라세믹 또는 비라세믹 혼합물, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 치료제로서의 이들의 사용방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
기호는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 선택적 레티노이드 작용물질{NEW SELECTIVE RETINOID AGONISTS}
만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)은 이병률 및 치사율의 주요 원인이며, 유럽 연합 및 북아메리카에서는 사망의 주된 원인으로서 각각 3위 및 4위를 차지하고 있다. COPD는 감소된 최대 폐활량을 특징으로 하며, 이는 몇개월에 걸쳐서는 변화되지 않고 2년 이상 연속적으로 지속된다. 가장 위중한 형태의 COPD를 앓는 환자는 일반적으로 상당한 정도의 기종이 같이 수반되어 존재한다. 기종은 해부학적으로 공기 공간이 종말 세기관지로부터 원심적으로 영속적으로 확장하는 것으로 정의된다. 기종은 폐 반도(lung recoil)의 점진적인 손실, 폐포 파괴, 폐포 표면적 및 기체 교환의 감소, 이로 인한 FEV1의 감소를 발생시킴을 특징으로 한다. 손상된 기체 교환 및 호기 유량의 감소라는 이들 2가지 특징은 기종을 앓는 환자가 겪는 특징적인 생리적 이상이다. 위중한 기종을 앓는 환자의 주요 징후는 최소의 신체 활동 동안 호흡이 짧아진다는 것이다.
기종의 가장 통상적인 원인은 흡연이지만, 다른 잠재적 환경적 독성물질도 또한 원인이 될 수 있다. 이들 다양한 상해원인(insulting agent)은 보호 메커니즘을 초과하여 활성 프로테아제 및 유리 라디칼 산화제의 방출을 비롯한 폐에서의 파괴 과정을 활성화한다. 프로테아제/안티프로테아제 농도의 불균형은 엘라스틴 매트릭스의 파괴, 탄성 반도(elastic recoil)의 손실, 조직 상해 및 폐 기능의 연속적인 쇠퇴를 초래한다. 그러나, 해로운 원인을 제거하면(즉, 담배를 끊으면) 상해 속도를 저하시키지만, 상해된 폐 구조는 복구되지 않고, 폐 기능은 회복되지 않는다.
레틴산은 세포 거동의 다기능 모듈레이터(modulator)이며, 세포외 매트릭스 신진대사 및 정상적인 표피 분화 모두를 변경시킬 수 있는 잠재력을 갖는다. 폐에서, 레틴산은, 일시적이고 공간적으로 선택적으로 발현되는 특정 RAR과 상호작용함으로써, 다양한 측면의 폐 분화를 조정하는 것으로 제시되어 왔다. RARβ와 RARγ의 상호 활성화는 폐의 분지화 및 폐포형성(alveolization)/격막형성(septation)과 관련되어 왔다. 폐포의 격막형성 동안, 레틴산 저장 과립이 폐포 벽 주위의 섬유아세포성 중간엽(mesenchyme)에서 증가되며, 폐내에서의 RARγ 발현은 극에 달한다. 이들 레티닐-에스테르 저장의 결핍은 새로운 엘라스틴 매트릭스의 축적 및 격막형성과 평행을 이룬다. 이런 개념을 지지하여, 마사로(Massaro) 등의 문헌 "Am. J. Physiol., 1996, 270, L305-L310"에서는, 레틴산의 후비부(postnatal) 투여가 랫의 폐포 수를 증가시킨다고 입증하고 있다. 또한, 랫의 폐의 발생시 CRBP와 RARβ의 mRNA 발현 및 후속적인 폐포의 격막형성을 저지하는 덱사메타손의 능력은 올-트랜스(all-trans) 레틴산에 의해 소멸되었다.
최근 연구에서는 올-트랜스 레틴산이 새로운 폐포의 형성을 유도하며 기종을 앓는 동물 모델에서의 탄성 반도를 정상에 가깝게 회복할 수 있는 것으로 입증되어 있다(마사로 등의 문헌 "Nature Medicine, 1997, 3, 675"). 그러나, 이를 발생시키는 메커니즘은 여전히 분명치 않은 것으로 남아있다.
레티노이드는 비타민 A와 구조적으로 관련된 화합물 부류이며, 이는 천연 및 합성 화합물을 포함한다. 몇몇 계열의 레티노이드는 피부 질환 및 종양 질환의 치료에 임상적으로 유용한 것으로 밝혀져 있다. 레틴산 및 이의 다른 천연산 레티노이드 동종체(9-시스 레틴산, 올-트랜스 3,4-디데하이드로 레틴산, 4-옥소 레틴산 및 레티놀)는, 광범위한 염증성 세포, 면역 세포 및 구조 세포의 구조 및 기능을 조정하는 플레이오트로픽(pleiotropic) 조절 화합물이다. 이들은 폐에서 표피 세포 증식, 분화 및 형태발생(morphogenesis)의 중요한 조절자이다. 레티노이드는 스테로이드/티로이드 수용기의 상위 부류에 속하는 리간드-유도성 전사 인자인 일련의 호르몬 핵 수용기를 통해 레티노이드의 생물학적 효과를 발현한다. 레티노이드 수용기는 2개의 부류(즉, 레틴산 수용기(RAR) 및 레티노이드 X 수용기(RXR))로 분류되며, 각각은 3개의 독특한 아형(α, β 및 γ)으로 이루어진다. RAR 유전자 부류의 아형 각각은 2개의 주요 RNA 전사물의 시차 스플라이싱(differential splicing)으로부터 생성되는 가변적인 수의 이소-형태를 암호화한다. 올-트랜스 레틴산은 레틴산 수용기의 생리 호르몬이며, 3개의 모든 RAR 아형에 대해 거의 동일한 친화도로 결합하지만, 9-시스 레틴산이 천연 리간드인 RXR 수용기에는 결합하지 않는다.
다수의 비-폐 조직에서, 레티노이드는 소염 효과를 갖고, 표피 세포 분화의 진행을 변형시키며, 간질세포 매트릭스의 생성을 저해한다. 이들 특성은 피부 질환(예: 건선, 여드름 및 비후성 피부 반흔(hypertrophic cutaneous scar))에 대한 국부적 및 전신계 레티노이드 치료의 개발을 이끌어 왔다. 다른 용도로는 급성 전골수구성 백혈병(promyelocytic leukemia), 선상 편평 상피세포암(adenoid squamous cell carcinoma) 및 간섬유증(hepatic fibrosis)의 제어가 포함된다. 암의 외부에서의 레티노이드의 치료를 위한 사용상 제한은 천연산 레티노이드, 올-트랜스 레틴산 및 9-시스 레틴산에서 관찰되는 상대적 독성으로부터 기인하였다. 이들 천연 리간드는 비선택적이고, 이로 인해 신체 전반에 걸쳐 플레이오트로픽 효과를 가지며, 이는 종종 독성을 갖는다. 최근, 다양한 레티노이드가 RAR 또는 RXR 수용기, 또는 그 부류내의 특정 아형(α, β, γ)과 선택적 또는 특이적으로 상호작용하는 것으로 기술되어 있다.
본 발명은 신규한 레틴산 수용기(retinoic acid receptor, RAR) 선택적 레티노이드 작용물질, 및 기종(emphysema)의 치료를 위한 이러한 레틴산 수용기 작용물질, 특히 레틴산 수용기 γ(RARγ) 선택적 작용물질의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 레티노이드는, 표피 상해(예: 여드름 및 건선), 광손상된 피부 및 노화-손상된 피부에 수반되는 피부 질환의 치료 및 예방; 절개된 상처(예컨대, 수술 상처, 화상에 의한 상처, 및 피부 외상에 의한 기타 상처)와 같은 상처 치유의 촉진; 및 악성 및 전암성(premalignant) 표피 상해, 종양, 및 구강, 혀, 후두, 식도, 방광, 경부 및 결장에서의 점막의 전암성 변화(precancerous change)의 치료 및 예방에 추가로 사용될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 RAR 선택적 레티노이드 작용물질, 및 화학식 I의 카복실산의 약학적 활성 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선 결합은 존재하여 이중결합을 형성하거나, 부재하고;
R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
X는 n = 1, 2 또는 3인 경우 R8R9C<이거나, 또는 n = 1인 경우 산소이되, 여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시-알킬-, 알킬티오, 알킬-NR10-, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬, 페닐-알킬이되, 여기서 R10은 수소 또는 알킬이고;
m은 점선 결합이 존재하는 경우 0이며, 점선 결합이 부재하는 경우 1이고;
A는 a) 식의 잔기 또는 b) 식의 잔기이되, 여기서 Ar은 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고, R6은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 하이드록시이고, R7은 수소 또는 알킬이고, Y는 -COO-, -OCO-, -CONR10-, -NR10CO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -CH2NR10-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -NR10CH2-이며, 단 Y가 -OCO-, -NR10CO-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -NR10CH2-인 경우, R5는 수소, 알킬, 알콕시-알킬-, 알케닐, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬 또는 페닐-알킬이다.
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 지칭하며, 그 예로는 메틸, 에틸, 이소부틸, 펜틸, 아밀, 3-펜틸, 헥실, 헵틸 등이 있다. 상기 알킬 쇄는 아미노, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다. 이러한 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸 등이 있다.
본원에 사용된 "알콕시"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카보녹시 그룹을 지칭하되, 여기서 상기 "알킬" 부분은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알콕시-알킬-"이라는 용어는 디알킬에테르 잔기를 지칭하며, 그 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 메톡시에톡시메틸 등이 있다.
본원에 사용된 "알킬티오"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카본티오 그룹을 지칭하되, 여기서 상기 "알킬" 부분은 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다. 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알케닐"이라는 용어는 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖고 하나 이상의 올레핀 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 그 예로는 알릴, 비닐 등이 있다.
본원에 사용된 "알케닐옥시"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카보녹시 그룹을 지칭하되, 여기서 상기 "알케닐" 부분은 상기 정의된 바와 같은 알케닐 그룹이다. 그 예로는 알릴옥시, 3-부테닐옥시 등이 포함된다.
본원에 사용된 "알키닐"이라는 용어는 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖고 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 "사이클로알킬-알킬"이라는 용어는, 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며, 그 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로부틸에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 등이 있다.
본원에 사용된 "페닐-알킬"이라는 용어는, 말단 탄소원자에 결합된 페닐 그룹을 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며, 그 예로는 벤질, 펜에틸, 페닐프로필 등이 있되, 여기서 상기 페닐 그룹은 알킬 또는 알콕시에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴 고리"라는 용어는, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 지칭하며, 그 예로는 피리디닐, 푸라닐 또는 티오페닐이 있다.
R7이 수소인 화학식 I의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염기와 함께, 알칼리 염(예: Na-염 및 K-염) 및 암모늄 염 또는 치환된 암모늄 염(예: 트리메틸암모늄 염)과 같은 염을 형성하며, 이는 본 발명의 범주내에 속한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-1의 화합물, 및 화학식 I-1의 카복실산의 약학적 활성 염이다:
상기 식에서,
점선 결합은 존재하여 이중결합을 형성하거나, 부재하고;
R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
X는 n = 1, 2 또는 3인 경우 R8R9C<이거나, 또는 n = 1인 경우 산소이되, 여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬 또는 페닐알킬이고;
m은 점선 결합이 존재하는 경우 0이며, 점선 결합이 부재하는 경우 1이고;
Ar은 페닐 또는 헤테로아릴 고리이고;
R6은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 하이드록시이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
Y는 -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NH-이며, 단 Y가 -OCO- 또는 -NHCO-인 경우, R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬 또는 페닐알킬이다.
하기 화학식 IA 내지 화학식 IH의 화합물 및 이들의 카복실산의 약학적 활성 염이 특히 바람직하다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같고,
X2는 산소 또는 -NH-이고,
Z는 산소, 황 또는 -NH-이다.
화학식 IB, 화학식 IE 및 화학식 IF의 화합물에서의 이중결합은 E/Z 혼합물을 형성하거나, 또는 E 또는 Z의 형태, 바람직하게는 E의 형태를 취할 수 있다.
바람직한 화합물은 X가 R8R9C<이고 n이 1 또는 2의 정수인 것이다.
특히 바람직한 화합물은 X2가 산소이고 n이 2인 화합물이며, 그 예는 하기와 같다:
A. 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
B. 2,4,4,7,7-펜타메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
C. 2-에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
D. 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
E. 2-벤질-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
2-프로필-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
2-부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
2-헥실-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르; 및
2-펜에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르.
Ar이 피리딘인 화학식 IA의 화합물, 즉 하기 식의 6-[(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-니코틴산이 또한 바람직하다:
n이 1이고 X가 R8R9C<인 화합물(즉, 4,4,6,6-테트라메틸-2-펜틸-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-펜탈렌-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르), 및 n이 1이고 X가 산소인 화합물(즉, 1,1,3,3-테트라메틸-5-펜틸-3,4,5,6-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[c]푸란-5-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르)이 또한 바람직하다.
바람직한 화합물중 추가의 그룹은 하기와 같다:
a) 화학식 IB중 하기 식의 4-[2-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-비닐]-벤조산;
b) 화학식 IC중 하기 식의 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일에티닐)-벤조산;
c) 화학식 ID중 Z가 산소인 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일메톡시)-벤조산,
화학식 ID중 Z가 황인 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일메틸설파닐)-벤조산, 및
화학식 ID중 Z가 -NH-인 4-[-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일메틸)-아미노]-벤조산;
d) 화학식 IE중 4-[3-옥소-3-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-프로페닐]-벤조산; 및
e) 화학식 IF중 4-[3-하이드록시-3-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-프로페닐]-벤조산.
화학식 I의 화합물중 추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 I-2의 화합물, 및 화학식 I-2의 카복실산의 약학적 활성 염이다:
상기 식에서,
점선 결합은 존재하여 이중결합을 형성하거나, 부재하고;
R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
X는 n = 1, 2 또는 3인 경우 R8R9C<이거나, 또는 n = 1인 경우 산소이되, 여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알케닐옥시, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬, 페닐-알킬이고;
m은 점선 결합이 존재하는 경우 0이며, 점선 결합이 부재하는 경우 1이고;
R7은 수소 또는 알킬이다.
화학식 I-2의 화합물중 특히 바람직한 화합물은 식의 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산; 및 식의 (2Z,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산이다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 특히 X2가 산소 또는 -NH-인 화학식 IA의 화합물은 예컨대 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
X, n, m 및 Ar은 상기 정의된 바와 같고;
R5는 수소, 알킬, 알콕시-알킬-, 알케닐, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬, 또는 페닐-알킬이고;
X1은 할로겐, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드이고;
X2'는 -OH 또는 NH2이고;
X2는 산소 또는 -NH-이고;
R10은 R7또는 카복실산 보호기, 바람직하게는 알릴 그룹이고;
LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고;
DCC/DMAP는 디사이클로헥실카보디이미드/디메틸아미노 피리딘이다.
산(1)(여기서, 점선은 부재하고, 이로 인해 m은 1이다)은 강염기(예: 리튬 디이소프로필아미드 또는 포타슘 3급-부틸레이트)를 사용하여 적합한 알킬할로겐화물, 바람직하게는 알킬브로마이드 또는 알킬요오다이드, 또는 알킬 설포네이트(예: 토실레이트 또는 메실레이트)로 알킬화되어 알킬화된 산(2)을 수득하며, 이는 하이드록시- 또는 아미노아릴 카복실산 에스테르(3)로 축합되어 화합물(4)을 수득할 수 있다. 다른 방법에서, 알킬화 단계는 화학식 IA의 화합물(여기서, 점선 결합은 존재하고, 이로 인해 m은 0이다)에 대한 부분은 생략된다. 축합제로서 디사이클로헥실카보디이미드/4-디메틸아미노피리딘이 사용될 수 있다. 다르게는, 산(2)(또는 1, 각각)은 산 클로라이드(티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드)로 전환된 후, 염기(피리딘, 트리에틸아민)의 존재하에서 화합물(3)과 반응될 수 있다. 화합물(3)의 R10은 X2'이 NH2인 R7일 수 있거나, X2'이 -OH인 카복실산 보호기(예: 알릴-, β-트리메틸실릴에틸-, 3급-부틸- 또는 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일- 또는 벤질)이어야 한다. 카복실산 보호기는 최종 단계에서 알릴 그룹에 대해 Pd(0)/모폴린 또는 Pd(0)/Bu3SnH, β-트리메틸실릴에틸 그룹에 대해 Bu4NF, 3급-부틸 그룹에 대해 포름산, 또는 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일 그룹에 대해 Pd(0)과 같은 제제를 사용한 내부 아미드 또는 에스테르 결합의 분할없이, 또는 벤질 그룹에 대해 촉매 수소화없이 제거될 수 있다.
출발물질로서 사용된 산(1)(여기서, 점선은 부재하고, 이로 인해 m은 1이다)은 EP 116 277 호 및 EP 115 274 호에 제시된 실시예와 유사하게 제조될 수 있다. 산(1)(여기서, 점선은 존재하여 이중결합을 형성한다)은 하기 반응식 1a에 도시된 바와 같이 제조된다. 하기 반응식 1a에 도시된 바와 같이, 화학식 1a의 에스테르로부터 출발하여 상응하는 불포화 화합물(1b)로 전환된다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같고,
R7'은 알킬이고,
LDA는 리튬 디이소프로필아미드이고,
Ph는 페닐이다.
Y가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IB의 화합물은 예컨대 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같고,
Et는 에틸이다.
산(2)은 (예컨대, LiAlH4, 또는 보란 착체를 사용하여) 알콜(5)로 환원시키거나, 스원(Swern) 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 산화에 의해 또는 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 알데히드(6)로 산화된 후, 비티그-호르너(Wittig-Horner) 반응중에서 강염기(예: NaH 또는 리튬-비스(트리메틸실릴)-아미드(LiHMDS))를 사용하여 적합한 포스토네이트(7)로 축합되어 화학식 IB의 올레핀계 화합물(여기서, R7은 수소가 아니다)을 수득할 수 있으며, 이는 원한다면 가수분해되어 화학식 IB의 화합물(여기서, R7은 수소이다)을 수득할 수 있다. 이중결합은 E/Z 혼합물중에 존재하거나 바람직하게는 E 구조중에 존재할 수 있다.
Y가 아세틸렌계 그룹(-C≡C-)인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IC의 화합물은 예컨대 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같고,
X3은 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다.
알데히드(6)는 P(C6H5)3/CBr4로 이후에 부틸리튬과의 반응에 의한 코레이 앤드 푸크스(Corey and Fuchs)의 방법에 따라 아세틸렌계 유도체(9)로 전환될 수 있다. 이어, 리튬화된 생성물은 Pd(0) 촉매 반응중에서 브로모- 또는 요오도-치환된 방향족 에스테르(8)와 커플링되어 화학식 IC의 화합물(여기서, R7은 수소가 아니다)을 수득할 수 있으며, 이는 원한다면 가수분해되어 생성물(여기서, R7은 수소이다)을 수득할 수 있다.
Y가 -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NR10-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 ID의 화합물은 출발물질로서 알콜(5)을 사용하는 하기 반응식 4에 따라 합성될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같고,
X2"는 -OH, -SH 또는 -NH2이다.
알콜(5)의 하이드록시 그룹은 PX3 4또는 CX3 4/(C6H5)3P(여기서, X3은 할로겐화물, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드이다)로 할로겐화된 유도체(10)로 전환되거나, 또는 메실 클로라이드 또는 토실 클로라이드를 사용하여 설포네이트로 전환된 후, 화합물(11)과의 반응으로 화학식 ID의 생성물을 수득하며, 이는 가수분해되어 화학식 ID의 생성물(여기서, R7은 수소이다)을 수득할 수 있다.
Z가 황인 화학식 ID의 화합물은 과산화물을 사용하여 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. Z가 산소 또는 황인 화학식 ID의 화합물의 다른 합성방법은 알콜(5)을 화합물(11)(여기서, X2"는 OH 또는 SH이다)과 반응시키는 미츠노부(Mitsunobu) 방법에 따른다.
Y가 -COCH=CH-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IE의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 합성될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
케톤(12)은 고도로 치환된 위치에서 수소화나트륨(NaH), 수소화칼륨(KH) 또는 포타슘 3급-부틸레이트를 염기로서 사용하여 알킬화되어 화합물(13)(여기서, 점결합은 없으며, m은 1이다)을 수득할 수 있다. 촉매량의 수산화나트륨(NaOH), 피페리딘, 피페리디늄 아세테이트 또는 피페리디늄 토실레이트의 존재하에서 포르밀 화합물(14)을 사용하는 화합물(12 또는 13) 각각의 알돌 축합은, 화학식 IE의 화합물(여기서, R7은 수소가 아니다)을 수득할 수 있으며, 이는 에스테르 그룹의 가수분해에 의해 최종 생성물(IE)(여기서, R7은 수소이다)로 전환될 수 있다.
Y가 -CHOHCH=CH-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IF의 화합물은 예컨대NaBH4또는 NaBH4/CeCl3을 사용하는 화학식 IE의 화합물의 환원반응에 의한 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IF의 화합물(여기서, R7은 수소가 아니다)은 가수분해에 의해 생성물(IF)(여기서, R7은 수소이다)로 전환될 수 있다.
Y가 -NR10CO-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IG의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 산(2)의 아민(15)으로의 전환에 대한 다양한 방법이 공지되어 있다(Hofmann, Lossen, Curtius or Schmidt-rearrangement).
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
아민(15)은 예컨대 피리딘 또는 트리에틸 아민의 존재하에서 테레프탈산 클로라이드 유도체 또는 적합한 산 클로라이드(16)와 반응되어 화학식 IG의 아미드(여기서, R7은 수소가 아니다)를 수득할 수 있다. 에스테르 그룹을 가수분해하면, 화학식 IG의 생성물(여기서, R7은 수소이다)이 수득된다.
다른 방법에서, 내부 아미드 결합은 또한 아민(15)과 테레프탈산 하프(half) 에스테르 및 디사이클로헥실카보디이미드의 반응에 의해 형성될 수 있다.
Y가 -OCO-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 IH의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 합성될 수 있다.
화합물(12)은 퍼옥시-산을 사용하는 바에여-빌리저(Baeyer-Villiger) 방법에 따라 산화되어 하이드록시 화합물(17)을 수득할 수 있다. 산 클로라이드(16)와 염기의 반응과 같은 공지된 방법을 사용하여 에스테르화 반응시킨다.
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I-2의 화합물은 하기 반응식 9에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
알데하이드(6)를 불활성 용매(예: THF)중 강염기(예: 수소화나트륨 또는 리튬-비스-(트리메틸실릴)-아미드(LiHMDS)의 존재하에서 비티그-호르너 반응으로 포스포네이트(18)와 반응시켜 R7이 알킬인 화학식 I-2의 에스테르를 형성한다. 계속해서, 상기 에스테르를 가수분해시켜 R7이 수소인 화학식 I-2의 화합물을 수득할 수도 있다.
R5가 알콕시, 알킬티오 및 알킬-NR10-이고 Y가 -OCO-, -NHCO-, -OCH2-, SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -NR10CH2-가 아닌 화학식 I의 화합물은 공지된 방법에 의해, 예컨대 하기 반응식 10에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
에스테르(1a)를 비친핵성 강염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에서 에스테르 에놀레이트(1b)로 전환시킬 수 있고, 이어서 상기 에놀레이트를 하기 a) 내지 c)와 같이 반응시킬 수 있다:
a) MoO5-착체와 반응시켜 상응하는 α-하이드록시 화합물을 수득하고, 이어서 이를 알킬할로겐화물(R5X1)로 알킬화하여 화합물(19)을 형성하고, 이를 상기 반응식중 하나에 따라 화학식 I의 목적하는 화합물로 전환시키거나;
b) 적합한 디설파이드 알킬-S-S-알킬과 반응시켜 상응하는 α-티오에스테르(20)를 수득하거나;
c)-합성단위체(synthon)(이러한 합성단위체에 관해서는 보체(G. Boche)의 문헌 [Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. E21e, p. 5133(1995)] 및 엔더스(D. Enders) 등의 문헌 [Tetrahedron 1998, 54, 10069]을 참조)와 반응시킨다.
Y가 -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -NR10CH2-이고 R5가 알킬, 알콕시-알킬-, 알케닐, 알키닐, 벤질, 사이클로알킬-알킬 또는 페닐-알킬인 화학식 IA의 화합물은 하기 반응식 11에 도시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 식에서,
기호는 상기 정의된 바와 같다.
실시예 11에 기술된 합성물인 산(22)은 커티우스(Curtius) 반응으로 상응하는 케톤(23)으로 전환될 수 있고, 상기 케톤은 로슨(Lawesson) 시약과 반응하여 티오케톤(24)을 형성하게 된다. 그리나드 시약을 첨가하면 화합물(25 및 26)이 각각 수득된다. 화합물(15, 25 또는 26)을 브로모메틸 유도체(27)에 의해 알킬화하면 Y가 -NHCH-, -OCH2- 또는 -SCH2-인 화학식 IA의 목적하는 생성물이 수득될 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은, 기종 및 관련 폐질환을 치료하기 위한, 바람직한 전달 방식인 전신 투여법을 사용하는 RAR 선택적 작용물질의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 바람직한 전달 방식인 전신 투여법을 사용하여 RAR 선택적 작용물질로 포유동물을 치료함으로써 기종 및 관련 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
"치료적 효과량"은 질환의 치료 또는 예방을 위해 포유동물에 투여되었을 때 이러한 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 효과량"은 화합물, 질환 및 이의 위중도, 및 치료할 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변화될 것이다.
화합물의 RARγ 작용물질 선택성은 예컨대 아펠(C. Apfel) 등의 문헌 [Proc. Nat. Sci. Acad.(USA), 89:7129-7133 (1992)], 텡(M. Teng) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 40:2445-2451 (1997)] 및 국제 특허 공개공보 제 WO 96/30009 호에 기술된 바와 같은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 상용적인 리간드 결합 분석에 의해 측정될 수 있다.
본원에 개시된 RAR 작용물질은 손상된 폐포의 복구 및 새로운 폐포의 격막형성을 촉진시키는데, 특히 기종 치료를 위해 사용될 수 있다. RAR 작용물질, 특히 RARγ 선택적 작용물질을 사용하는 치료는 폐포 기질의 복구 및 격막형성을 촉진시키는데 유용하다. 이와 같이, 본원에 개시된 방법은 기종과 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
전형적으로, 투여량은 약 0.01 내지 1.0㎎/㎏체중/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 0.5㎎/㎏체중/일의 범위일 것이다.
구체적으로, 폐 기종을 치료하는데 필요한 RAR 선택적 작용물질의 투여량은 증상의 위중도에 좌우될 것이다. 이러한 투여량은, 가장 효과적인 결과를 달성하는데 요구되는 대로, 통상적인 약학 조성물에서 단일 투여에 의해, 다중 적용에 의해 또는 조절된 방출을 통해 전달될 수 있다. 투여는 의학적으로 처방되는 한 계속되는데, 질환의 위중도에 따라 몇주 내지 수개월의 범위가 될 수 있다.
전형적으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제중의 화학식 I의 RAR 작용물질의 염과 같은 약학적으로 허용가능한 조성물을 투여한다. 본 발명과 관련하여, 약학적으로 허용가능한 염으로는 레티노이드 작용물질의 분야에서 인간 환자에게 투여하는데 이용할 수 있는 것으로 공지된 임의의 화학적으로 적합한 염이 포함된다. 당해 분야에 공지된 통상적인 염의 예로는 알칼리금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리토금속염(예: 칼슘염 및 마그네슘염), 및 암모늄염 및 알킬암모늄염이 포함된다.
대표적인 전달 요법으로는 경구, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 직장내, 협측(설하를 포함), 경피, 폐 및 비강내가 포함된다. 폐 투여의 한가지 방법은 RAR 작용물질 수용액의 에어로졸적용(aerosolization)을 수반한다. 에어로졸적용되는 조성물은 역 미셀 또는 리포솜내에 싸여진 화합물을 포함할 수 있다. 전형적인 폐 및 호흡 전달 시스템은 미국 특허 제 5,607,915 호, 제 5,238,683 호, 제 5,292,499 호 및 제 5,364,615 호에 기술되어 있다.
본 발명의 치료방법은 또한 RAR 작용물질을 추가의 활성성분과 동시에 또는 이와 순차 조합하여 전신 투여하는 것을 포함한다.
RAR 작용물질은 전형적으로 약학적으로 허용가능한 비독성 담체와 혼합하여 약학 조성물로서 투여된다. 상기 언급한 바와 같이, 이러한 조성물은 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 투여를 위해 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로, 협측 투여를 위해 특히 정제 또는 캡슐의 형태로, 비강내 투여를 위해 특히 분말, 점비제 또는 에어로졸의 형태로 제조될 수 있고, 직장내 또는 경피 투여용으로 제조될 수도 있다. 임의의 통상적인 담체 물질이 사용될 수 있다. 담체 물질은 임의의 유기 또는 무기 담체 물질, 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리알킬렌 글리콜, 바셀린(petroleum jelly) 등일 수 있다.
비경구 투여용 액체 제형은 멸균수 또는 염수, 알킬렌 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 폴리알킬렌 글리콜(예: 폴리에틸렌 글리콜), 식물 유래의 오일, 수소화 나프탈렌 등을 부형제로서 함유할 수 있다. 이들은 pH 약 4 내지 약 6의 약산성 완충액을 사용할 수 있다. 적합한 완충액으로는 약 5 내지 약 50mM 농도의 아세트산염, 아스코르브산염 및 시트르산염이 포함된다. 경구 투여의 경우, 상기 제형은 담즙염 또는 아실카르니틴을 첨가하여 증강될 수 있다.
비강내 투여용 제형은 고체일 수 있고, 부형제, 예컨대 락토오즈 또는 덱스트린을 함유할 수 있거나, 점비제 또는 계량 분무의 형태로 사용하기 위해 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 특정 비강내 제형으로는 통상적인 건식 분말 흡입기(DPI; dry powder inhaler)에 적합한 건식 분말, 연무치료에 적합한 액체 용액 또는 현탁액, 및 계량 투여 흡입기(MDI; metered dose inhaler)에 사용하기에적합한 분사제 제형이 포함된다. 협측 투여의 경우, 전형적 부형제로는 당, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 예비젤라틴화된 전분(pregelatinated starch) 등이 포함된다.
비강내 투여용으로 제형화되는 경우, 약 0.2 내지 15중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 4중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량% 범위의 양의 계면활성 산, 예컨대 글리코콜산, 콜산, 타우로콜산, 에토콜산, 데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 데하이드로콜산, 글리코데옥시콜산, 사이클로덱스트린 등에 의해 비강내 점막을 통한 흡수를 증강시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 형태로는 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 환제, 새셰(sachet), 분말, 과립 등이 포함된다. 정제, 환제 또는 새셰는 각각 약 1 내지 약 50㎎, 바람직하게는 5 내지 약 10㎎의 RAR 작용물질을 함유할 수 있다. 바람직한 고체 경구 투여 형태로는 정제, 2조각 경질 쉘 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(soft elastic gelatin, SEG) 캡슐이 포함된다. SEG 캡슐은 다른 2가지 형태보다도 각별한 이점을 제공하기 때문에 특히 관심을 끈다(세거(Seager, H.)의 문헌 ["Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9, (1985)] 참조). SEG 캡슐을 사용하는 이점중 몇가지는, a) SEG 캡슐에서는 약제가 액체중에 용해 또는 분산되어 캡슐안에 정확하게 담길 수 있으므로 투여량-함량 균일성이 최적화되고, b) SEG 캡슐로서 제형화된 약제는 약제가 수혼화성 또는 유성 액체중에 용해, 가용화 또는 분산되고, 따라서 체내에서 방출될 때 상기 용액이 용해되거나 유화되어 고표면적의 약제 분산액을 생성하므로 양호한 생체이용율을 나타내고, c) 장기간 저장중 산화에 민감한 약제의 분해가 건조 쉘 때문에 방지되는 것이다.
본 발명의 화합물을 장기간 예컨대 1주 내지 1년의 기간 동안 대상자에게 전달하는 것은, 목적하는 방출 기간 동안 충분한 활성성분을 함유한 조절 방출 시스템을 단일 투여함으로써 달성될 수 있다. 다양한 조절 방출 시스템, 예컨대 단일형(monolithic type) 또는 저장기형 미세캡슐, 저장 이식물, 삼투압 펌프, 소포, 미셀, 리포솜, 경피 패치, 이온영동 장치 및 다른 주사가능한 투여 형태가 상기 목적을 위해 이용될 수 있다. 활성성분의 전달이 요구되는 부위에서의 국소화는 일부-조절된 방출 장치의 또다른 특징이며, 특정한 질환의 치료에서 이로움을 제공할 수 있다.
다음은 본원에 기술된 바와 같은 RAR 선택적 작용물질을 엘라스틴 매개 기질 손상 및 폐포 격막형성을 촉진시키기 위해 사용하기 위한 대표적 약학 제형이다.
정제 제형
하기 성분을 친밀하게 혼합하고 단일 새김이 있는(single scored) 정제로 압축한다.
성분당 양 정제, ㎎
RAR 작용물질 10
옥수수 전분 50
크로스카멜로오즈 나트륨 25
락토오즈 120
마그네슘 스테아레이트 5
캡슐 제형
하기 성분을 친밀하게 혼합하고 경질 쉘 젤라틴 캡슐 안에 충전한다.
성분 캡슐당 양, ㎎
RAR 작용물질 5
락토오즈(분무건조됨) 148
마그네슘 스테아레이트 2
현탁액 제형
하기 성분을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성한다.
성분
RAR 작용물질 1.0g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸 파라벤 0.15g
프로필 파라벤 0.05g
과립 당 25.5g
소르비톨(70% 용액) 12.85g
비검 K(Veegum K, 반데르빌트 캄파니(Vanderbilt Co.)) 1.0g
풍미제 0.035㎖
착색제 0.5㎎
증류수 100㎖까지의 적당량
주사용 제형
하기 성분을 혼합하여 주사용 제형을 형성한다.
성분
RAR 작용물질 0.2g
아세트산나트륨 완충용액, 0.4M 2.0㎖
HCl(1N) 또는 NaOH(1N) 적합한 pH까지의 적당량
물(증류, 멸균수) 20㎖까지의 적당량
비강내 제형
하기 성분을 혼합하여 비강내 투여용 현탁액을 형성한다.
성분
RAR 작용물질 20㎎/㎖
시트르산 0.2㎎/㎖
시트르산나트륨 2.6㎎/㎖
벤조알코늄 클로라이드 0.2㎎/㎖
소르비톨 35㎎/㎖
나트륨 타우로콜레이트 또는 글리코콜레이트 10㎎/㎖
당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 하기 제조예 및 실시예를 제공한다. 이들은 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니고 단지 이를 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
1.1. 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산의 제조
디이소프로필아민 13.6g을 순수 THF(테트라하이드로푸란) 200㎖중에 용해시키고 부틸 리튬(헥산중 1.6 몰) 84㎖로 -10℃에서 적가 처리하였다. 0℃에서 15분 교반한 후, THF 40㎖중 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 12g의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃로 다시 냉각하고, THF 30㎖중 요오드화펜틸 26.4g의 용액으로 적가 처리하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 3N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4상에서건조시키고 증발시켜 담황색의 부분-결정질 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트=6:1) 및 펜탄으로부터의 결정화에 의해 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 12.9g을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점 57 내지 58℃.
상응하는 요오드화알킬을 사용하여 실시예 1.1과 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
1.2. 2,4,4,7,7-펜타메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 132 내지 134℃
1.3. 2-에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 108 내지 109℃
1.4. 2-벤질-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 118 내지 120℃
1.5. 2-프로필-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 110 내지 112℃
1.6. 2-부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 89 내지 90℃
1.7. 2-이소부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 87 내지 88℃
1.8. 2-헥실-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산,융점 68 내지 69℃
1.9. 2-펜에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산, 융점 121 내지 122℃.
실시예 2
2.1. 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르의 제조
4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 14.5g을 염화메틸렌 200㎖중에 용해시켰다. 염화메틸렌 160㎖중 4-하이드록시벤조산 알킬 에스테르 9.7g의 용액을 첨가하고, 이어서 4-디메틸아미노피리딘 6g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 11.3g으로 처리하고, 0℃에서 2시간 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 염화메틸렌으로 세척하고, 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 부분-결정질 잔사를 실온에서 1시간 동안 헥산 200㎖와 함께 교반하고, 다시 여과하고, 여액을 증발시켰다. 오일상 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 2%)에 의해 정제하여 순수한 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알킬옥시카보닐-페닐 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 1에서 수득된 알킬화된 산을 사용하여 실시예 2.1과 유사하게 하기 화합물을 합성하였다:
2.2. 2,4,4,7,7-펜타메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르, 융점 82 내지 84℃
2.3. 2-에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르, 융점 44 내지 46℃
2.4. 2-벤질-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르, 융점 45 내지 47℃
2.5. 2-프로필-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르(무색 오일).
2.6. 2-부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르(무색 오일).
2.7. 2-이소부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르(무색 오일).
2.8. 2-헥실-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르(무색 오일).
2.9. 2-펜에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르(무색 오일).
실시예 3
3.1. 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르의 제조방법
4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르 19.2g을 THF 460㎖중에 용해하였다. 반응 플라스크를 배기시키고 아르곤으로 2회 환기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 4.6g을 첨가하고, 이어서 모르폴린 37g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 얼음/물 1500㎖상에 부어 넣고 6N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 = 1:3)에 의해 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르 12.9g을 수득하였다. 융점: 156-158℃
실시예 2의 알킬 에스테르를 사용하여 실시예 3.1과 유사하게, 다음 화합물을 합성하였다:
3.2. 2,4,4,7,7-펜타메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 205-206℃
3.3. 2-에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 175-176℃
3.4. 2-벤질-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 183-184℃
3.5. 4,4,7,7-테트라메틸-2-프로필-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 156-157℃
3.6. 2-부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 172-173℃
3.7. 2-이소부틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 194-196℃
3.8. 2-헥실-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 149-150℃
3.9. 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜에틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르, 융점: 182-183℃
실시예 4
4.1. 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알릴옥시카보닐-페닐 에스테르의 제조방법
출발물질로서 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산을 사용하여 실시예 2.1와 유사하게, 48 내지 50℃의 융점을 갖는 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-알킬옥시카보닐-페닐 에스테르를 합성하였다.
실시예 5
5.1. 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르의 제조방법
출발 물질로서 실시예 4.1의 알킬 에스테르를 사용하여 실시예 3과 유사하게, 194 내지 195℃의 융점을 갖는 4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르를 합성하였다.
실시예 6
6-[(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-니코틴산의 제조방법
4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 1g을 메틸렌 클로라이드 20㎖중에 용해시키고 옥살릴 클로라이드 1㎖ 및 DMF(디메틸포름아미드) 2방울로 0℃에서 처리하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 용액을 증발시키고, 높은 진공중 1시간 동안 건조된 오일성 잔사를 피리딘 25㎖중에 용해시키고 6-아미노-니코틴산 에틸 에스테르 570㎎으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/물상에 부어 넣고 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 펜탄으로부터 재결정화한 후 결정질 6-[(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-니코틴산 에틸 에스테르 0.9g을 수득하였다. 융점: 92-93℃.
에스테르를 에탄올 20㎖중에 용해하고 물 2㎖중 KOH(수산화칼륨) 1g의 용액으로 처리하였다. 40℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음/물상에 부어넣고, 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/펜탄으로부터 재결정화하고 6-[(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-니코틴산 0.6g을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 172-174℃
실시예 7
4-[2-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)비닐]-벤조산의 제조방법
4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 3.5g을 THF 35㎖중에 용해하고 THF 10㎖중 보란 메틸설파이드 1.4㎖의 용액으로 실온에서 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 메탄올 13㎖로 적가 처리하고 증발시켰다. 황색 오일성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하고 (4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-메탄올 2.9g을 무색 오일로서 수득하였다.
옥살릴 클로라이드 2㎖를 메틸렌 클로라이드 100㎖중 용해하고 -70℃에서 디메틸설폭사이드 2.8g으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 -35℃까지 가온하고 -60℃까지 다시 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 20㎖중 (4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-메탄올 2.9g의 용액으로 적가 처리하였다. -50℃에서 15분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 5㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 얼음/물상으로 부어넣고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 건조시키고(Na2S04) 용매를 증발시켰다. 황색 오일성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 20:1)로 정제하여 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카브알데히드 2.8g을 무색으로서 수득하였다.
4-(디에톡시-포스포릴메틸)-벤조산 에틸 에스테르 0.7g을 THF 10㎖중에 용해시키고 헥산중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1몰 용액 2.2㎖로 -20℃에서 처리하였다. 15분 후, THF 5㎖중 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카브알데히드 0.46g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 빙냉 포화된 수성 염화암모늄 용액상에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시킨다. 황색 오일성 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/10% 에틸 아세테이트)로 정제하고 (E)-4-[2-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-비닐]-벤조산 에틸 에스테르 0.73g를 무색 오일로서 수득하였다.
에스테르(0.7g)를 에탄올 10㎖중에 용해시키고 물 5㎖중 KOH 1.8g의 용액으로 처리하였다. THF 4㎖를 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 반응시키고 얼음/물상으로 부어넣고, 2N HCl으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 증발시키고 펜탄으로부터 결정질 잔사로 4-[2-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-비닐]-벤조산 0.4g을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 121-123℃
실시예 8
4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일-에티닐)벤조산의 제조방법
카본 테트라브로마이드 4.9g을 메틸렌 클로라이드 75㎖중에 용해시키고 -20℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 80㎖중 트리페닐포스핀 7.7g의 용액으로 적가 처리하였다. 연한 오렌지색 용액을 15분 동안 0℃에서 교반한 후 메틸렌 클로라이드 20㎖중 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카브알데히드 2g의 용액으로 처리하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음/물 및 묽은 수성 중탄산나트륨 용액상에 부어 넣고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 용매를 증발시킨 후 수용된 황색 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 20:1)로 추가로 정제하여 2-(2,2-디브로모-비닐)-4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴을 흐린 황색 오일로서 수득하였다.
이러한 디브로마이드 0.6g을 THF 10㎖중에 용해시키고 -78℃까지 냉각시키고 헥산중 부틸 리튬 1.6몰 용액 1.8㎖로 적가 처리하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반하고 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/포화된 수성 염화암모늄 용액상에 부어넣고 헥산으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2S04) 용매를 증발시켜 2-에티닐-4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴(황색 오일) 0.4g을 수득하였다.
반응 플라스크를 메틸-4-요오도-벤조에이트 456㎎, DMF 10㎖, 트리에틸아민 1㎖, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 48㎎ 및 구리 요오드화물 26㎎으로 연속적으로 충진하였다. 플라스크를 2회 배기시키고 아르곤으로 재충진하였다. 반응 혼합물을 DMF 5㎖중 상기 언급한 아세틸렌 유도체 380㎎의 용액으로 적가 처리하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/포화된 수성 NH4Cl 용액상에 부어넣고 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조하였고, 용매를 증발시키고 조질의 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 5%)로 정제하여 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일-에티닐)-벤조산 메틸 에스테르(무색 오일) 0.4g을 수득하였다.
이러한 메틸 에스테르 0.4g을 에탄올 10㎖중에 용해시키고 물 2㎖중 KOH 0.55g의 용액으로 처리하였다. 40℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 얼음/물상으로부어넣고 2N HCl로 산성화하고 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 결정질 잔사를 펜탄으로부터 재결정화하여 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-에티닐)-벤조산(백색 결정) 240㎎을 수득하였다(융점: 140 내지 141℃)
실시예 9
하기 식의 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산와
하기 식의 (2Z)-이성질체의 제조방법
6-(디에톡시포스포릴)-3-메틸-헥사-2,4-디엔산 에틸 에스테르 680㎎을 THF 10㎖중에 용해시키고 헥산중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1몰 용액 2.25㎖로 적가 처리하였다. 10분 교반한 후, THF 5㎖중 4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카브알데히드 500㎎의 용액을 -78℃에서 적가 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃까지 서서히 가온시키고 3시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 차가운 반응 혼합물을 얼음/물상에 부어 넣고 1N HCl로 산성화하고에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조하고(Na2S04) 용매를 증발시켰다. 조질의 오일을 중간 압력 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/t-부틸 메틸 에테르 1%)로 정제하고 순수한 (2Z,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산 에틸 에스테르 250㎎ 및 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산 에틸 에스테르 400㎎을 무색 오일로서 수득하였다.
2개의 에스테르를 에탄올/물/수산화칼륨을 별도로 사용하여 실시예 8에 주어진 방법과 유사하게 가수분해하였다. 펜탄/에틸 아세테이트로부터 재결정화한 후, 순수한 (2Z,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산(융점: 141-142℃) 및 (2E,4E,6E)-3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산을 무색 결정으로서 수득하였다. 융점: 125-126℃.
실시예 10
4-(4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일카보닐아미노)-벤조산의 제조방법
4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 500㎎을메틸렌 클로라이드 17㎖중에 용해하고 0℃에서 CH2Cl22㎖중 4-아미노-벤조산 에틸 에스테르 413㎎, 4-디메틸아미노-피리딘 27㎎ 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 515㎎으로 순차적으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 0℃에서 교반하고 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 얼음/물상에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4) 용매를 증발시켰다. 반-결정질 잔사를 에테르로 희석하고 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 중간 압력 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 4:1)로 추가로 정제하여 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일카보닐아미노)-벤조산 에틸 에스테르 370㎎을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 154-155℃
이러한 에스테르 320㎎을 에탄올/물/THF/KOH를 사용하여 실시예 8와 유사한 방식으로 가수분해하고 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후 순수한 4-(4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일카보닐아미노)벤조산을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 261-262℃.
실시예 11
4-[(4,4,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-벤조산의 제조방법
THF 10㎖중 4,4,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴-2-카복실산 에틸 에스테르 2.5g의 용액을 -78℃에서 THF중 리튬 디이소프로필아미드 1.2당량(디이소프로필아민 및 n-부틸 리튬으로부터 통상적인 방식으로 제조됨)까지 서서히 첨가하였다. -78℃에서 2시간 교반한 후, 헥사메틸포스포르아미드 1.8g을 첨가하고, 이어서 THF 10㎖중 페닐셀레닐 브로마이드 3g의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃까지 가온시키고 이어서 물 6.5㎖, 아세트산 1.3㎖ 및 과산화수소 30% 6g으로 순차적으로 처리하였다. 실온에서 0.5시간 후, 반응 혼합물을 차가운 포화된 중탄산나트륨 용액상에 부어넣고 에테르로 추출하였다. 유기상을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔(헥산/에테르 5%)의 패드를 통해 여과하고 중간 압력 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3%)로 추가로 정제하여 헥산으로부터 재결정화한 후 4,4,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴-2-카복실산 에틸 에스테르 1.8g을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 75-76℃
이러한 에스테르 1.7g을 실시예 8와 유사한 방식으로 에탄올/THF/KOH/물을 사용하여 가수분해하고 헥산으로부터 재결정화한 후 4,4,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴-2-카복실산 1.2g을 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 179 내지 180℃
이러한 산 1.1g을 메틸렌 클로라이드 30㎖중 용해시키고 메틸렌 클로라이드 30㎖중 용해된 4-아미노-벤조산 에틸 에스테르 1g, 4-디메틸아미노-피리딘 60㎎ 및1,3-디사이클로헥실카보디이미드 1.1g으로 0℃에서 순차적으로 처리하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음/포화된 염화암모늄 용액상에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 건조(Na2SO4) 및 유기 용매의 증발 후 생성된 유기 반결정질 잔사를 에테르로 희석하고 여과하고 여액을 증발시키고 잔사를 중간 압력 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 = 3:2)로 정제하여 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화한 후, 4-[4,4,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르 1.3g을 베이지색 결정으로서 수득하였다. 융점: 212-213℃
이러한 에스테르를 실시예 8과 유사한 방식으로 실온에서 에탄올/물/THF중 KOH 10당량을 사용하여 가수분해하고 에틸 아세테이트로부터 결정화한 후 4-[4,4,7,7-테트라메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스테르를 백색 결정으로서 수득하였다. 융점: 272-274℃
실시예 12
엘라스타제(elastase)-유도된 기종에서 폐포의 치료에 미치는 RAR 선택적 레티노이드의 영향
RAR 선택적 작용물질이 랫에서 엘라스타제-유도된 기종의 랫 모델에서 폐포 치료에 미치는 영향에 대해 평가하였다[마사로 등의 문헌 "Nature Medicine(1997, 3, 675)"]. 동물을 약 8개의 치료 그룹으로 나누었다. 폐 염증 및 폐포 손상이 췌장 엘라스타제(돼지에게서 유도된 칼비오켐(Calbiochem)) 2U/체중g의 단일 적하에 의해 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 랫에게서 유도되었다. 손상 3주 후에, 올-트랜스 레틴산 또는 RAR 작용물질을 디메틸설폭사이드(20㎎/㎖)중에 용해시키고 -20℃에서 저장하였다. 새로온 작업 스톡을 PBS중 2㎎/㎖의 최종 농도까지 희석시켜 매일 새로 준비하였다. 동물들을 손상 후 21일부터 복강내 주사 또는 경구투여에 의해 레티노이드로 매일 1회씩 투여하였다. 대조군에 엘라스타제를 시도해보고 21일 후 비히클(DMSO/PBS)로 14일 동안 처리하였다. 동물들을 최종 투여한지 24시간에 충분한 마취하에 피를 뽑은 후 죽였다.
폐를 기관내 적하에 의해 일정한 속도(1㎖/체중g/분)에서 10% 중성 완충된 포르말린으로 팽창시켰다. 폐를 절제하고 처리 전에 24시간 동안 정착제에 침지시켰다. 표준 방법을 사용하여 5㎛ 파라핀 섹션을 제조하였다. 섹션들을 헤마톡실린(Hematoxylin) 및 이오신(Eosin)(H%E)으로 염색하였다. 전산화된 모르포미터 분석(Morphometric analysis)을 수행하여 평균 폐포 크기 및 폐포수를 측정하였다(표 1).
투여량[㎎/㎏] 치료 면적(%)
0.5 복강내 54 화합물 D
0.3 경구 11.1 화합물 D
1 경구 44 화합물 D
3 경구 48.6 화합물 D
상기 발명을 명료함과 이해를 목적으로 설명 및 예시에 의해 일부 상세하게 설명하였다. 첨부된 청구의 범위의 범주 안에서 변화 및 변형이 행해질 수 있음은 당업자들에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 내용은 설명을 위한 것이며 제한적이지 않다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 하기 첨부된 청구의 범위를 이러한 청구의 범위가 권리를 주장하는 것과 동일한 전체 범주와 함께 참조하여 결정되어야 한다.
본원에서 인용된 특허, 특허출원 및 특허공보 등은 각각의 특허, 특허출원 또는 특허공보가 개별적으로 표시된 것과 동일한 범주까지 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 도입된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 RAR 선택적 레티노이드 작용물질, 및 화학식 I의 카복실산의 약학적 활성 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    점선 결합은 존재하여 이중결합을 형성하거나, 부재하고;
    R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬이고;
    X는 n = 1, 2 또는 3인 경우 R8R9C<이되, 여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬이고;
    R5는 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C1-7알콕시-C1-7알킬-, C1-7알킬티오, C1-7알킬-NR10-, C2-8알케닐, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐, 벤질, C3-7사이클로알킬-C1-7알킬 또는 페닐-C2-3알킬이되, 여기서 R10은 수소이고;
    m은 점선 결합이 존재하는 경우 0이며, 점선 결합이 부재하는 경우 1이고;
    A는 a) 식의 잔기 또는 b) 식의 잔기이되, 여기서 Ar은 페닐, 피리디닐, 푸라닐 또는 티오페닐이고, R6은 수소, 할로겐, C1-7알콕시 또는 하이드록시이고, R7은 수소 또는 C1-7알킬이고, Y는 -COO-, -OCO-, -CONR10-, -NR10CO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2SO-, -CH2SO2-, -CH2NR10-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -NR10CH2-이며, 단 Y가 -OCO-, -NR10CO-, -OCH2-, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2- 또는 -NR10CH2-인 경우, R5는 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시-C1-7알킬-, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 벤질, C3-7사이클로알킬-C1-7알킬 또는 페닐-C2-3알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I-1의 화합물, 및 화학식 I-1의 카복실산의 약학적 활성 염:
    화학식 I-1
    상기 식에서,
    점선 결합은 존재하여 이중결합을 형성하거나, 부재하고;
    R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬이고;
    X는 n = 1, 2 또는 3인 경우 R8R9C<이되, 여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬이고;
    R5는 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C2-8알케닐, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐, 벤질, C3-7사이클로알킬-C1-7알킬 또는 페닐-C2-3알킬이고;
    m은 점선 결합이 존재하는 경우 0이며, 점선 결합이 부재하는 경우 1이고;
    Ar은 페닐, 피리디닐, 푸라닐 또는 티오페닐이고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-7알콕시 또는 하이드록시이고;
    R7은 수소 또는 C1-7알킬이고;
    Y는 -COO-, -OCO-, -CONH-, -NHCO-, -CH=CH-, -C≡C-, -COCH=CH-, -CHOHCH=CH-, -CH2O-, -CH2S- 또는 -CH2NH-이며, 단 Y가 -OCO- 또는 -NHCO-인 경우, R5는 수소, C1-7알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 벤질, C3-7사이클로알킬-C1-7알킬 또는 페닐-C2-3알킬이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IA의 화합물:
    화학식 IA
    상기 식에서,
    R1내지 R7, X, n, m 및 Ar은 제 2 항에 정의된 바와 같고,
    X2는 산소 또는 -NH-이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    X2가 산소이고 n이 2인 화학식 IA의 화합물로서, 하기 화합물로부터 선택된 화합물:
    4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
    2,4,4,7,7-펜타메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
    2-에틸-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르;
    4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르; 및
    2-벤질-4,4,7,7-테트라메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카복실산 4-카복시-페닐 에스테르.
  5. 제 3 항에 있어서,
    Ar이 피리디닐인 화학식 IA의 화합물로서, 6-[(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-카보닐)-아미노]-니코틴산인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IB의 화합물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1내지 R7, X, n, m 및 Ar은 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    4-[2-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-비닐]-벤조산인 화학식 IB의 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 IC의 화합물:
    화학식 IC
    상기 식에서,
    R1내지 R7, X, n, m 및 Ar은 제 2 항에 정의된 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일에티닐)-벤조산인 화학식 IC의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    A가 b) 그룹인 하기 화학식 I-2의 화합물, 및 화학식 I-2의 카복실산의 약학적 활성 염:
    화학식 I-2
    상기 식에서,
    점선 결합은 존재하여 이중결합을 형성하거나, 부재하고;
    R1, R2, R3및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬이고;
    X는 n = 1, 2 또는 3인 경우 R8R9C<이되, 여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-7알킬이고;
    R5는 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C2-8알케닐, C2-8알케닐옥시, C2-8알키닐, 벤질, C3-7사이클로알킬-C1-7알킬 또는 페닐-C2-3알킬이고;
    m은 점선 결합이 존재하는 경우 0이며, 점선 결합이 부재하는 경우 1이고;
    R7은 수소 또는 C1-7알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3-메틸-7-(4,4,7,7-테트라메틸-2-펜틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-인덴-2-일)-헵타-2,4,6-트리엔산.
  12. 제 1 항 또는 제 11 항에 있어서,
    R7이 수소인 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이, 약학적으로 허용가능한 염기로부터 형성된 알칼리 염, 암모늄 염 또는 치환된 암모늄 염과 같은 염인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR10-2002-7001433A 1999-08-02 2000-07-25 신규한 선택적 레티노이드 작용물질 KR100466730B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99115223.2 1999-08-02
EP99115223 1999-08-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020030089A KR20020030089A (ko) 2002-04-22
KR100466730B1 true KR100466730B1 (ko) 2005-01-24

Family

ID=8238709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-7001433A KR100466730B1 (ko) 1999-08-02 2000-07-25 신규한 선택적 레티노이드 작용물질

Country Status (18)

Country Link
US (3) US6528677B1 (ko)
EP (1) EP1206436B1 (ko)
JP (1) JP3961827B2 (ko)
KR (1) KR100466730B1 (ko)
CN (1) CN1166618C (ko)
AR (1) AR024998A1 (ko)
AT (1) ATE279386T1 (ko)
AU (1) AU772551B2 (ko)
BR (1) BR0012951A (ko)
CA (1) CA2386793C (ko)
DE (1) DE60014928T2 (ko)
DK (1) DK1206436T3 (ko)
ES (1) ES2228587T3 (ko)
MX (1) MXPA02000828A (ko)
PT (1) PT1206436E (ko)
TR (1) TR200200263T2 (ko)
WO (1) WO2001009076A2 (ko)
ZA (1) ZA200200516B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
US20060161076A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-20 Diamics, Inc. Systems and methods for collection of cell clusters
US20060189893A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Diamics, Inc. Systems and methods for detecting abnormal cells
US7914437B2 (en) * 2005-02-04 2011-03-29 Ams Research Corporation Transobturator methods for installing sling to treat incontinence, and related devices
US8415390B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
PL2200431T3 (pl) 2007-09-10 2017-01-31 Boston Biomedical Inc Nowe kompozycje i metody służące leczeniu raka
AU2011227023B2 (en) 2010-03-19 2015-05-28 Boston Biomedical, Inc. Novel methods for targeting cancer stem cells
US8772273B2 (en) * 2011-10-04 2014-07-08 Quretino Therapeutics, Inc. Formulations and uses of retinoic acid receptor selective agonists
AU2012325341B2 (en) * 2011-10-19 2017-01-05 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
KR20150139955A (ko) 2013-04-09 2015-12-14 보스톤 바이오메디칼, 인크. 암 치료에 사용하기 위한 2-아세틸나프토[2,3-b]푸란-4,9-디온
MX371017B (es) 2014-02-03 2020-01-13 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de receptor huerfano relacionado-gamma.
SG11201702362SA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
KR20180086221A (ko) 2015-11-20 2018-07-30 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 Ror-감마의 조절물질
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ROR-γ調節劑
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー, インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US5958954A (en) * 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities

Also Published As

Publication number Publication date
AU772551B2 (en) 2004-04-29
US20050113447A1 (en) 2005-05-26
CN1166618C (zh) 2004-09-15
CA2386793A1 (en) 2001-02-08
ES2228587T3 (es) 2005-04-16
CA2386793C (en) 2006-03-28
MXPA02000828A (es) 2002-07-30
WO2001009076A2 (en) 2001-02-08
PT1206436E (pt) 2004-12-31
DK1206436T3 (da) 2005-02-14
ZA200200516B (en) 2003-06-25
US20030176726A1 (en) 2003-09-18
US6828337B2 (en) 2004-12-07
EP1206436B1 (en) 2004-10-13
JP2003526626A (ja) 2003-09-09
ATE279386T1 (de) 2004-10-15
AU6437300A (en) 2001-02-19
DE60014928T2 (de) 2006-03-09
JP3961827B2 (ja) 2007-08-22
KR20020030089A (ko) 2002-04-22
CN1368946A (zh) 2002-09-11
EP1206436A2 (en) 2002-05-22
US6528677B1 (en) 2003-03-04
TR200200263T2 (tr) 2004-12-21
WO2001009076A3 (en) 2001-07-19
DE60014928D1 (de) 2004-11-18
AR024998A1 (es) 2002-11-06
BR0012951A (pt) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100466730B1 (ko) 신규한 선택적 레티노이드 작용물질
DE60112741T2 (de) Gamma-selektive retinoide
AU769784B2 (en) RAR selective retinoid agonists
AU2001289619B2 (en) Thiophene retinoids
AU2001289619A1 (en) Thiophene retinoids

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20090105

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee