JPWO2021126779A5 - - Google Patents
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Description
均等物
対象となる本発明の具体的な実施形態が考察されたが、上記の明細書は例示説明するものであり、制限するものではない。本明細書及び添付の特許請求の範囲を査読すれば、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかとなろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、ならびに本明細書をかかる変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。
以下は、本発明の実施形態の一つである。
（１）式（Ｉ）の化合物、
環Ｂが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣから選択され、
Ｘ
１
、Ｘ
３
、及びＸ
４
の各々が、独立して、Ｎ及びＣ－Ｒ
ｘ
から選択され、
Ｒ
１
が、水素であるか、またはＣ
１－６
脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基であり、
Ｒ
２
が、水素、ハロゲン、ＮＯ
２
、Ｎ（Ｒ）
２
、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ
２
Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
、及び任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族から選択され、
Ｒ
３
が、水素、ならびにＣ
１－６
脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
各Ｒ
ｘ
が、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族から選択され、
各Ｒが、独立して、水素、ならびにＣ
１－６
脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
ｎが、０～３である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（２）前記化合物が、式（Ｉ－ａ）のものである、
（３）前記化合物が、式（Ｉ－ｂ）のものである、
（４）前記化合物が、式（Ｉ－ａ－ｉ）もしくは式（Ｉ－ａ－ｉｉ）のものである、
（５）前記化合物が、式（Ｉ－ｂ－ｉ）もしくは式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）のものである、
（６）前記化合物が、
（７）環Ｂが、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である、（１）～（６）のいずれかに記載の化合物。
（８）環Ｂが、ピリジルである、（１）～（６）のいずれかに記載の化合物。
（９）前記化合物が、式（Ｉ－ａ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ａ－ｉｖ）、（Ｉ－ａ－ｖ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｖ）、及び（Ｉ－ｂ－ｖ）の化合物から選択される、（１）～（６）のいずれかに記載の化合物。
（１１）Ｒ
１
が、水素である、（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１２）Ｒ
１
が、Ｃ
１－６
脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である、（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物。
（１３）Ｒ
１
が、Ｃ
１－６
脂肪族である、（１２）に記載の化合物。
（１４）Ｒ
１
が、メチルである、（１３）に記載の化合物。
（１５）Ｒ
１
が、プロピルである、（１４）に記載の化合物。
（１６）Ｒ
１
が、フェニルである、（１２）に記載の化合物。
（１７）Ｒ
１
が、酸素、窒素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環である、（１２）に記載の化合物。
（１８）Ｒ
１
が、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環である、（１７）に記載の化合物。
（１９）Ｒ
１
が、１～３個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である、（１７）に記載の化合物。
（２０）Ｒ
１
が、１～２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール環である、（１９）に記載の化合物。
（２１）Ｒ
１
が、
（２２）Ｒ
ｘ
が、水素である、（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物。
（２３）Ｒ
ｘ
が、ハロゲンまたは任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族である、（１）～（２１）のいずれかに記載の化合物。
（２４）Ｒ
ｘ
が、任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族である、（２２）に記載の化合物。
（２５）Ｒ
ｘ
が、Ｃ
１－６
脂肪族である、（２３）に記載の化合物。
（２６）Ｒ
ｘ
が、メチルである、（２５）に記載の化合物。
（２７）Ｒ
２
が、ハロゲン、ＮＯ
２
、Ｎ（Ｒ）
２
、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ
２
Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
、及び任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族から選択される、（１）～（２６）のいずれかに記載の化合物。
（２８）Ｒ
２
が、ハロゲンである、（２７）に記載の化合物。
（２９）Ｒ
２
が、フルオロである、（２８）に記載の化合物。
（３０）Ｒ
２
が、ＮＯ
２
である、（２７）に記載の化合物。
（３１）Ｒ
２
が、ＯＲである、（２７）に記載の化合物。
（３２）Ｒ
２
が、ＯＣＨ
３
である、（３１）に記載の化合物。
（３３）Ｒ
２
が、Ｎ（Ｒ）
２
である、（２７）に記載の化合物。
（３４）Ｒ
２
が、ＮＨ
２
である、（３３）に記載の化合物。
（３５）Ｒ
２
が、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである、（２７）に記載の化合物。
（３６）Ｒ
２
が、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ
３
及びＮ（ＣＨ
３
）Ｃ（Ｏ）ＣＨ
３
から選択される、（３５）に記載の化合物。
（３７）Ｒ
２
が、ＣＯ
２
Ｒである、（２７）に記載の化合物。
（３８）Ｒ
２
が、ＣＯ
２
Ｈである、（３７）に記載の化合物。
（３９）Ｒ
２
が、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）
２
である、（２７）に記載の化合物。
（４０）Ｒ
２
が、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ
３
である、（３９）に記載の化合物。
（４１）Ｒ
２
が、任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族である、（２７）に記載の化合物。
（４２）Ｒ
２
が、ＣＦ
３
である、（４１）に記載の化合物。
（４３）Ｒが、水素である、（１）～（４２）のいずれかに記載の化合物。
（４４）Ｒが、Ｃ
１－６
脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である、（１）～（４２）のいずれかに記載の化合物。
（４５）Ｒが、任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族である、（４２）に記載の化合物。
（４６）Ｒが、Ｃ
１－６
脂肪族である、（４５）に記載の化合物。
（４７）Ｒが、メチルである、（４６）に記載の化合物。
（４８）Ｒ
３
が、水素である、（１）～（４７）のいずれかに記載の化合物。
（４９）Ｒ
３
が、Ｃ
１－６
脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基である、（１）～（４７）のいずれかに記載の化合物。
（５０）Ｒ
３
が、任意選択で置換されるＣ
１－６
脂肪族である、（４９）に記載の化合物。
（５１）Ｒ
３
が、Ｃ
１－６
脂肪族である、（４９）に記載の化合物。
（５２）Ｒ
３
が、メチルである、（５１）に記載の化合物。
（５３）ｎが、０である、（１）～（５２）のいずれかに記載の化合物。
（５４）ｎが、１である、（１）～（５２）のいずれかに記載の化合物。
（５５）ｎが、２である、（１）～（５２）のいずれかに記載の化合物。
（５６）前記化合物が、
（５７）前記化合物が、式（ＩＩ）のものであり、
Ｒ
１
が、Ｃ
１－６
アルキルまたはＣ
３－６
シクロアルキルであり、
Ｒ
２
が、Ｈ、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノであり、
Ｘ
１
、Ｘ
３
、及びＸ
４
が、各々独立して、ＮまたはＣＨである、
（１）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（５８）Ｘ
１
、Ｘ
３
、及びＸ
４
のうちの少なくとも１つが、Ｎである、（５７）に記載の化合物。
（５９）Ｘ
１
、Ｘ
３
、及びＸ
４
のうちの少なくとも２つが、Ｎである、（５７）または（５８）に記載の化合物。
（６０）Ｘ
１
、Ｘ
３
、及びＸ
４
の各々が、Ｎである、（５７）～（５９）のいずれかに記載の化合物。
（６１）前記化合物が、
（６２）Ｒ
１
が、非置換Ｃ
１－６
アルキルである、（５７）～（６１）のいずれかに記載の化合物。
（６３）Ｒ
１
が、ハロゲンにより任意選択で置換されるメチルである、（５７）～（６１）のいずれかに記載の化合物。
（６４）Ｒ
１
が、非置換メチルである、（５７）～（６１）のいずれかに記載の化合物。
（６５）Ｒ
１
が、Ｃ
２－６
アルキルまたはＣ
３－６
シクロアルキルである、（５７）～（６１）のいずれかに記載の化合物。
（６６）前記化合物が、
（６７）前記化合物が、ＪＧＪ００２、ＪＧＪ００３、ＪＧＪ００４、ＪＧＪ００５、ＪＧＪ００７、もしくはＪＧＪ００８である、（６６）に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（６８）Ｒ
２
が、Ｈ、アミノ、ニトロ、または－Ｎ（Ｒ
５
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
６
であり、
Ｒ
５
が、ＨまたはＣ
１－５
アルキルであり、
Ｒ
６
が、Ｃ
１－６
アルキルである、
（５７）～（６７）のいずれかに記載の化合物。
（６９）Ｒ
５
の各出現例が、ＨまたはＣＨ
３
である、（６８）に記載の化合物。
（７０）Ｒ
２
が、－Ｎ（Ｒ
４
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
５
であり、Ｒ
５
が、Ｈであり、Ｒ
６
が、Ｃ
１－６
アルキルである、（６８）に記載の化合物。
（７１）Ｘ
１
及びＸ
３
が各々、Ｎであり、Ｘ
４
が、ＣＨである、（６８）～（７０）のいずれかに記載の化合物。
（７２）Ｒ
２
が、Ｈ、アミノ、またはニトロである、（６８）に記載の化合物。
（７３）Ｒ
２
が、ＮＯ
２
または－Ｎ（Ｒ
５
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
６
である、（５７）～（６８）のいずれかに記載の化合物。
（７４）前記化合物が、
（７５）Ｘ
１
及びＸ
３
が各々、Ｎであり、Ｘ
４
が、ＣＨである、（５７）～（７４）のいずれかに記載の化合物。
（７６）Ｒ
２
が、－Ｎ（Ｒ
５
）Ｃ（Ｏ）Ｒ
６
である、（７５）に記載の化合物。
（７７）前記化合物が、
（７８）前記化合物が、ＪＧＪ００７もしくはＪＧＪ０８８である、（７７）に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（７９）（１）～（５６）のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（８０）（５７）～（７８）のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（８１）細胞においてＬｉｎ２８を阻害する方法であって、Ｌｉｎ２８を含む細胞を、（５７）～（７８）のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させることを含む、前記方法。
（８２）前記細胞が、がん細胞、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞である、（８１）に記載の方法。
（８３）がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、（５７）～（７８）のいずれかに記載の化合物または組成物を投与することを含む、前記方法。
（８４）前記対象が、がん、例えば、急性骨髄性白血病を有する、（８３）に記載の方法。
（８５）がんを処置する方法であって、がんを患っているか、またはがんの症状を呈している対象に、（１）～（７８）のいずれかに記載の化合物、または（７９）もしくは（８０）に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
（８６）前記処置が、前記がんの１つまたは複数の症状を改善させることであるか、またはそれを含む、（８５）に記載の方法。
（８７）前記がんが、血液がんである、（８５）または（８６）に記載の方法。
（８８）前記血液がんが、急性骨髄性白血病である、（８７）に記載の方法。
（８９）前記化合物または前記薬学的組成物が、がん細胞の阻害及び／またはその増殖の低減を達成すると決定された量でまたはそのような投薬レジメンに従って投与される、（８５）～（８８）のいずれかに記載の方法。
（９０）前記がん細胞が、がん幹細胞を含む、（８９）に記載の方法。
（９１）前記がん幹細胞が、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含む、（９０）に記載の方法。
（９２）スプライシングを調節する方法であって、スプライシング能力のある系を、（１）～（７８）のいずれかに記載の化合物に接触させることを含む、前記方法。
（９３）スプライシング能力のある系を、（１）～（７８）のいずれかに記載の化合物に接触させることと、
前記系において、
（ｉ）スプライシング産物（例えば、スプライシングを受けた転写物）の存在もしくはレベル、
（ｉｉ）ＲＮＡの発現もしくは局在化、及び／または
（ｉｉｉ）ポリペプチドの発現もしくは折り畳み、
を評価することと、
を含む、方法。
（９４）スプライシング能力のある系を、（１）～（７８）のいずれかに記載の化合物に接触させることによって、前記系においてスプライシングを調節する方法であって、それにより、以下、
（ｉ）ＲＮＡの低減されたスプライシング、
（ｉｉ）ＲＮＡの改変された発現もしくは局在化、及び／または
（ｉｉｉ）ポリペプチドの改変された発現もしくは折り畳み、
のうちの１つまたは複数が観察される、前記方法。
（９５）スプライシング能力のある系を、（１）～（７８）のいずれかに記載の化合物に接触させることを含む方法であって、前記化合物が、がん細胞に接触させたときに、前記がん細胞の増殖を、その不在下で観察されるものと比べて低減することを特徴とする、前記方法。
（９６）前記化合物が存在するとき、それが不在であるときと比較してスプライシングが低減される、（９２）～（９５）のいずれかに記載の方法。
（９７）前記系において、参照条件と比較してスプライシングを評価することをさらに含む、（９２）～（９６）のいずれかに記載の方法。
（９８）前記参照条件が、前記化合物の不在である、（９７）に記載の方法。
（９９）前記参照条件が、対照化合物の存在である、（９７）に記載の方法。
（１００）前記参照条件が、歴史的条件である、（９７）に記載の方法。
（１０１）前記化合物が、スプライシング機構の構成要素の１つもしくは複数の属性を阻害し、及び／または前記化合物が、スプライシング機構の構成要素間もしくは構成要素の中の相互作用を阻害する、（９２）～（１００）のいずれかに記載の方法。
（１０２）前記化合物が、１つもしくは複数のスプライシング機構の構成要素、またはその複合体に直接的に結合する、（９２）～（１０１）のいずれかに記載の方法。
（１０３）前記スプライシング機構の構成要素が、ＲＮＡ構成要素である、（１０１）または（１０２）に記載の方法。
（１０４）前記スプライシング機構の構成要素が、ポリペプチド構成要素である、（１０１）または（１０２）に記載の方法。
（１０５）前記スプライシング機構の構成要素が、ＲＮＡ構成要素、ポリペプチド構成要素、及びその複合体またはそれらの間の複合体からなる群から選択される、（１０１）または（１０２）に記載の方法。
（１０６）前記ＲＮＡ構成要素が、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）であるか、またはそれを含む、（１０３）または（１０５）に記載の方法。
（１０７）前記ｓｎＲＮＡが、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、及びＵ６からなる群から選択される、（１０６）に記載の方法。
（１０８）前記ポリペプチド構成要素が、ＳｍポリペプチドまたはＬｓｍポリペプチドであるか、またはそれを含む、（１０４）または（１０５）に記載の方法。
（１０９）前記ポリペプチド構成要素が、Ｐｒｐ３、Ｐｒｐ３１、Ｐｒｐ４、ＣｙｐＨ、１５．５Ｋ、Ｐｒｐ８、Ｂｒｒ２、Ｓｎｕ１１４、Ｐｒｐ６、Ｐｒｐ２８、４０Ｋ、Ｄｉｂ１、Ｓｎｕ６６、Ｓａｄ１、及び２７Ｋからなる群から選択される、（１０４）、（１０５）、または（１０８）のいずれかに記載の方法。
（１１０）前記スプライシング機構の構成要素が、Ｐｒｐ３１ポリペプチドを含む、（１０９）に記載の方法。
（１１１）前記スプライシング機構の構成要素が、Ｕ４ ｓｎＲＮＡ、Ｕ６ ｓｎＲＮＡ、及びＰｒｐ３１ポリペプチドを含む、（１０５）に記載の方法。
（１１２）前記化合物が、Ｕ６ ｓｎＲＮＡとＰｒｐ３１ポリペプチドとの間、またはＵ４ ｓｎＲＮＡとＰｒｐ３１ポリペプチドとの間の相互作用を阻害する、（９２）～（１１１）のいずれかに記載の方法。
（１１３）前記化合物が、Ｐｒｐ３１ポリペプチドの活性を阻害する、（９２）～（１１２）のいずれかに記載の方法。
（１１４）前記接触が、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで起こる、（９２）～（１１３）のいずれかに記載の方法。
（１１５）前記スプライシング能力のある系が、がん細胞である、（９２）～（１１４）のいずれかに記載の方法。
（１１６）前記がん細胞が、がん幹細胞を含む、（１１５）に記載の方法。
（１１７）前記がん幹細胞が、白血病幹細胞（ＬＳＣ）を含む、（１１６）に記載の方法。
Equivalents Although specific embodiments of the subject invention have been discussed, the above specification is intended to be illustrative and not restrictive. Many variations of the invention will become apparent to those skilled in the art upon review of this specification and the appended claims. The full scope of the invention should be determined by reference to the claims, along with their full scope of equivalents, and the specification, along with such variations.
The following is one embodiment of the invention.
(1) a compound of formula (I),
Ring B is selected from phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl rings having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
X is selected from N and C;
each of X 1 , X 3 and X 4 is independently selected from N and CR x ;
5- to 6-membered heteroaryl in which R 1 is hydrogen or has 1 to 3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatic, phenyl, and nitrogen, oxygen, and sulfur; an optionally substituted group selected from the ring;
R2 is substituted with hydrogen, halogen, NO2 , N(R) 2 , OR, N(R)C(O)R, CO2R , C( O )N(R) 2 , and optionally selected from C 1-6 aliphatic;
3 -membered R 3 having hydrogen and 1-3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatic, 3- to 7-membered monocyclic carbocycle, nitrogen, oxygen, and sulfur; Any selected from ~7-membered monocyclic heterocycles, phenyl, and 5- to 6-membered heteroaryl rings having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. selected from the groups optionally substituted;
each R x is independently selected from hydrogen, halogen, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Each R is independently hydrogen and 1 to 3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatics, 3- to 7-membered monocyclic carbocycles, nitrogen, oxygen, and sulfur. selected from 3- to 7-membered monocyclic heterocycles having phenyl, and 5- to 6-membered heteroaryl rings having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur selected from optionally substituted groups,
n is 0 to 3;
The above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) the compound is of formula (Ia);
(3) the compound is of formula (Ib),
(4) the compound is of formula (I-ai) or formula (I-a-ii),
(5) the compound is of formula (I-b-i) or formula (I-b-ii),
(6) The compound is
(7) Any of (1) to (6), wherein Ring B is a 5- to 6-membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. Compound described in Crab.
(8) The compound according to any one of (1) to (6), wherein ring B is pyridyl.
(9) The compound has formulas (I-a-iii), (I-a-iv), (I-av), (I-b-iii), (I-b-iv), and ( The compound according to any one of (1) to (6), selected from the compounds of I-b-v).
(11) The compound according to any one of (1) to (10), wherein R 1 is hydrogen.
(12) R 1 is selected from C 1-6 aliphatic, phenyl, and a 5- to 6-membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; The compound according to any one of (1) to (10), which is an optionally substituted group.
(13) The compound according to (12), wherein R 1 is C 1-6 aliphatic.
(14) The compound according to (13), wherein R 1 is methyl.
(15) The compound according to (14), wherein R 1 is propyl.
(16) The compound according to (12), wherein R 1 is phenyl.
(17) The compound according to (12), wherein R 1 is a 5- to 6-membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur.
(18) The compound according to (17), wherein R 1 is a 5-membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
(19) The compound according to (17), wherein R 1 is a 6-membered heteroaryl ring having 1 to 3 nitrogen atoms.
(20) The compound according to (19), wherein R 1 is a 6-membered heteroaryl ring having 1 to 2 nitrogen atoms.
(21) R 1 is
(22) The compound according to any one of (1) to (21), wherein R x is hydrogen.
(23) The compound according to any one of (1) to (21), wherein R x is halogen or an optionally substituted C 1-6 aliphatic.
(24) The compound according to (22), wherein R x is an optionally substituted C 1-6 aliphatic.
(25) The compound according to (23), wherein R x is C 1-6 aliphatic.
(26) The compound according to (25), wherein R x is methyl.
(27) R 2 is substituted with halogen, NO 2 , N(R) 2 , OR, N(R)C(O)R, CO 2 R, C(O)N(R) 2 , and optionally The compound according to any one of (1) to (26), selected from C 1-6 aliphatic.
(28) The compound according to (27), wherein R 2 is halogen.
(29) The compound according to (28), wherein R 2 is fluoro.
(30) The compound according to (27), wherein R 2 is NO 2 .
(31) The compound according to (27), wherein R 2 is OR.
(32) The compound according to (31), wherein R2 is OCH3 .
(33) The compound according to (27), wherein R 2 is N(R) 2 .
(34) The compound according to (33), wherein R 2 is NH 2 .
(35) The compound according to (27), wherein R 2 is N(R)C(O)R.
(36) The compound according to (35), wherein R2 is selected from NHC(O)CH3 and N(CH3 ) C(O)CH3 .
(37) The compound according to (27), wherein R 2 is CO 2 R.
(38) The compound according to (37), wherein R 2 is CO 2 H.
(39) The compound according to (27), wherein R 2 is C(O)N(R) 2 .
(40) The compound according to (39), wherein R2 is C (O)NHCH3 .
(41) The compound according to (27), wherein R 2 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic.
(42) The compound according to (41), wherein R 2 is CF 3 .
(43) The compound according to any one of (1) to (42), wherein R is hydrogen.
(44) R is a C 1-6 aliphatic, a 3- to 7-membered monocyclic carbocycle, 3- to 3-membered having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur; optionally selected from a 7-membered monocyclic heterocycle, a 5- to 6-membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from phenyl, nitrogen, oxygen, and sulfur. The compound according to any one of (1) to (42), which is a substituted group.
(45) The compound according to (42), wherein R is an optionally substituted C 1-6 aliphatic.
(46) The compound according to (45), wherein R is C 1-6 aliphatic.
(47) The compound according to (46), wherein R is methyl.
(48) The compound according to any one of (1) to (47), wherein R 3 is hydrogen.
(49) 3-membered R 3 having 1-3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatic, 3- to 7-membered monocyclic carbocycle, nitrogen, oxygen, and sulfur; -7-membered monocyclic heterocycle, optionally selected from 5- to 6-membered heteroaryl ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from phenyl, nitrogen, oxygen, and sulfur. The compound according to any one of (1) to (47), which is a group substituted with.
(50) The compound according to (49), wherein R 3 is an optionally substituted C 1-6 aliphatic.
(51) The compound according to (49), wherein R 3 is C 1-6 aliphatic.
(52) The compound according to (51), wherein R 3 is methyl.
(53) The compound according to any one of (1) to (52), wherein n is 0.
(54) The compound according to any one of (1) to (52), wherein n is 1.
(55) The compound according to any one of (1) to (52), wherein n is 2.
(56) The compound is
(57) the compound is of formula (II),
R 1 is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl,
R 2 is H, amino, nitro, or acylamino,
X 1 , X 3 and X 4 are each independently N or CH,
The compound described in (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(58) The compound according to (57), wherein at least one of X 1 , X 3 , and X 4 is N.
(59) The compound according to (57) or (58), wherein at least two of X 1 , X 3 , and X 4 are N.
(60) The compound according to any one of (57) to (59), wherein each of X 1 , X 3 , and X 4 is N.
(61) The compound is
(62) The compound according to any one of (57) to (61), wherein R 1 is unsubstituted C 1-6 alkyl.
(63) The compound according to any one of (57) to (61), wherein R 1 is methyl optionally substituted with halogen.
(64) The compound according to any one of (57) to (61), wherein R 1 is unsubstituted methyl.
(65) The compound according to any one of (57) to (61), wherein R 1 is C 2-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
(66) The compound is
(67) The compound according to (66), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is JGJ002, JGJ003, JGJ004, JGJ005, JGJ007, or JGJ008.
(68) R 2 is H, amino, nitro, or -N(R 5 )C(O)R 6 ;
R 5 is H or C 1-5 alkyl,
R 6 is C 1-6 alkyl;
The compound according to any one of (57) to (67).
(69) The compound according to (68) , wherein each occurrence of R5 is H or CH3 .
(70) The compound according to (68), wherein R 2 is -N(R 4 )C(O)R 5 , R 5 is H, and R 6 is C 1-6 alkyl.
(71) The compound according to any one of (68) to (70), wherein X 1 and X 3 are each N, and X 4 is CH.
(72) The compound according to (68), wherein R 2 is H, amino, or nitro.
(73) The compound according to any one of (57) to (68), wherein R 2 is NO 2 or -N(R 5 )C(O)R 6 .
(74) The compound is
(75) The compound according to any one of (57) to (74), wherein X 1 and X 3 are each N, and X 4 is CH.
(76) The compound according to (75) , wherein R 2 is -N(R 5 )C(O)R 6 .
(77) The compound is
(78) The compound according to (77), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the compound is JGJ007 or JGJ088.
(79) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (56) and a pharmaceutically acceptable excipient.
(80) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (57) to (78) and a pharmaceutically acceptable excipient.
(81) A method of inhibiting Lin28 in a cell, the method comprising contacting a cell containing Lin28 with the compound or composition according to any one of (57) to (78).
(82) The method according to (81), wherein the cells are cancer cells, for example acute myeloid leukemia (AML) cells.
(83) A method of treating cancer, the method comprising administering the compound or composition according to any one of (57) to (78) to a subject in need thereof.
(84) The method according to (83), wherein the subject has cancer, for example acute myeloid leukemia.
(85) A method of treating cancer, wherein the compound according to any one of (1) to (78) or (79 ) or (80).
(86) The method of (85), wherein the treatment is or includes ameliorating one or more symptoms of the cancer.
(87) The method according to (85) or (86), wherein the cancer is blood cancer.
(88) The method according to (87), wherein the blood cancer is acute myeloid leukemia.
(89) said compound or said pharmaceutical composition is administered in an amount or according to a dosing regimen determined to achieve inhibition of cancer cells and/or reduction of their proliferation; (85)-(88) ).
(90) The method according to (89), wherein the cancer cells include cancer stem cells.
(91) The method according to (90), wherein the cancer stem cells include leukemia stem cells (LSC).
(92) A method for regulating splicing, the method comprising contacting a system capable of splicing with the compound according to any one of (1) to (78).
(93) contacting a system with splicing ability with the compound according to any one of (1) to (78);
In the above system,
(i) the presence or level of splicing products (e.g., spliced transcripts);
(ii) RNA expression or localization, and/or
(iii) expression or folding of the polypeptide;
to evaluate and
including methods.
(94) A method for regulating splicing in a system capable of splicing by contacting the system with the compound according to any one of (1) to (78), whereby the following:
(i) reduced splicing of RNA;
(ii) altered expression or localization of RNA; and/or
(iii) altered expression or folding of the polypeptide;
The above method, wherein one or more of the following are observed.
(95) A method comprising contacting a system capable of splicing with the compound according to any one of (1) to (78), wherein when the compound is brought into contact with cancer cells, the Said method, characterized in that it reduces the proliferation of cancer cells compared to that observed in its absence.
(96) The method according to any one of (92) to (95), wherein when the compound is present, splicing is reduced compared to when it is absent.
(97) The method according to any one of (92) to (96), further comprising evaluating splicing in the system by comparing with reference conditions.
(98) The method according to (97), wherein the reference condition is the absence of the compound.
(99) The method according to (97), wherein the reference condition is the presence of a control compound.
(100) The method according to (97), wherein the reference condition is a historical condition.
(101) the compound inhibits one or more attributes of the components of the splicing machinery, and/or the compound inhibits interactions between or within the components of the splicing machinery; (92) ) to (100).
(102) The method according to any one of (92) to (101), wherein the compound directly binds to one or more components of the splicing mechanism, or a complex thereof.
(103) The method according to (101) or (102), wherein the component of the splicing mechanism is an RNA component.
(104) The method according to (101) or (102), wherein the component of the splicing mechanism is a polypeptide component.
(105) The method according to (101) or (102), wherein the component of the splicing mechanism is selected from the group consisting of an RNA component, a polypeptide component, and a complex thereof or a complex therebetween. .
(106) The method according to (103) or (105), wherein the RNA component is or contains small nuclear RNA (snRNA).
(107) The method according to (106), wherein the snRNA is selected from the group consisting of U1, U2, U4, U5, and U6.
(108) The method according to (104) or (105), wherein the polypeptide component is or contains an Sm polypeptide or an Lsm polypeptide.
(109) the polypeptide component is selected from the group consisting of Prp3, Prp31, Prp4, CypH, 15.5K, Prp8, Brr2, Snu114, Prp6, Prp28, 40K, Dib1, Snu66, Sad1, and 27K; The method according to any one of (104), (105), or (108).
(110) The method according to (109), wherein the component of the splicing mechanism comprises a Prp31 polypeptide.
(111) The method according to (105), wherein the components of the splicing mechanism include U4 snRNA, U6 snRNA, and Prp31 polypeptide.
(112) The method according to any one of (92) to (111), wherein the compound inhibits the interaction between U6 snRNA and Prp31 polypeptide or between U4 snRNA and Prp31 polypeptide.
(113) The method according to any one of (92) to (112), wherein the compound inhibits the activity of Prp31 polypeptide.
(114) The method according to any one of (92) to (113), wherein the contact occurs in vitro, ex vivo, or in vivo.
(115) The method according to any one of (92) to (114), wherein the system capable of splicing is a cancer cell.
(116) The method according to (115), wherein the cancer cells include cancer stem cells.
(117) The method according to (116), wherein the cancer stem cells include leukemia stem cells (LSC).
Claims (25)
環Ｂが、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され、
Ｘが、Ｎ及びＣから選択され、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４の各々が、独立して、Ｎ及びＣ－Ｒｘから選択され、
Ｒ１が、水素であるか、またはＣ１－６脂肪族、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ）２、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、及び任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
Ｒ３が、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
各Ｒｘが、独立して、水素、ハロゲン、または任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族から選択され、
各Ｒが、独立して、水素、ならびにＣ１－６脂肪族、３員～７員の単環式炭素環、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する３員～７員の単環式複素環、フェニル、ならびに窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、任意選択で置換される基から選択され、
ｎが、０～３である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 A compound of formula (I),
Ring B is selected from phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl rings having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur;
X is selected from N and C;
each of X 1 , X 3 and X 4 is independently selected from N and CR x ;
5- to 6-membered heteroaryl in which R 1 is hydrogen or has 1 to 3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatic, phenyl, and nitrogen, oxygen, and sulfur; an optionally substituted group selected from the ring;
R2 is substituted with hydrogen, halogen, NO2 , N(R) 2 , OR, N(R)C(O)R, CO2R , C(O)N(R) 2 , and optionally selected from C 1-6 aliphatic;
3 -membered R 3 having hydrogen and 1-3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatic, 3- to 7-membered monocyclic carbocycle, nitrogen, oxygen, and sulfur; Any selected from ~7-membered monocyclic heterocycles, phenyl, and 5- to 6-membered heteroaryl rings having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur. selected from the groups optionally substituted;
each R x is independently selected from hydrogen, halogen, or an optionally substituted C 1-6 aliphatic;
Each R is independently hydrogen and 1 to 3 heteroatoms independently selected from C 1-6 aliphatics, 3- to 7-membered monocyclic carbocycles, nitrogen, oxygen, and sulfur. selected from 3- to 7-membered monocyclic heterocycles having , phenyl, and 5- to 6-membered heteroaryl rings having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur selected from optionally substituted groups,
n is 0 to 3;
The above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、アミノ、ニトロ、またはアシルアミノであり、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４が、各々独立して、ＮまたはＣＨである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 the compound is of formula (II),
R 1 is C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl,
R 2 is H, amino, nitro, or acylamino,
X 1 , X 3 and X 4 are each independently N or CH,
A compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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