JPWO2009153897A1

JPWO2009153897A1 - ステモナミド合成中間体ならびにがんを予防および／または治療するための医薬組成物

Info

Publication number: JPWO2009153897A1
Application number: JP2010517662A
Authority: JP
Inventors: 直史向田; 弘行石橋; 剛史谷口
Original assignee: Kanazawa University NUC
Current assignee: Kanazawa University NUC
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2011-11-24
Also published as: EP2322528A1; WO2009153897A1; US20110124630A1; EP2322528A4

Abstract

本発明の課題は、がんの予防および／または治療に有効な化合物を提供することである。本発明は、式I：【化１】[式中、R1〜R6ならびにxおよびｙは明細書に定義するとおりである]で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体、ならびにそれを有効成分とするがんを予防および／または治療するための組成物に関する。

Description

本発明は、ステモナミド合成中間体、ならびにがんを予防および／または治療するための医薬組成物に関する。

発がん機構の分子機構の解明の進展に伴い、発がん機構に密接に関与している分子、なかでもシグナル伝達分子を標的とした、いわゆる分子標的薬剤の開発が近年盛んに行われている。分子標的薬剤の標的となりうるシグナル伝達分子は、正常細胞では発現がほとんど認められないのに対して、がん細胞では発現が亢進しており、かつがん細胞の増殖過程に必須の役割を果たしている。現在までに開発されている分子標的薬剤は、このような条件を満たしている増殖因子レセプターそのものあるいはその下流に位置するチロシン・キナーゼを標的としている。

本発明者らのグループは、マウス肝がん発症モデルでの遺伝子発現パターンを解析し、正常の肝臓組織では発現が認められないセリン／スレオニン・キナーゼ活性を保有する原がん遺伝子であるPim-3の発現が、マウスの肝臓での前がん病変以降の段階で亢進していて、ヒト肝がん病変でも同様のPim-3の発現亢進が認められることを明らかにした（非特許文献１)。さらに、ヒト肝がん細胞株でのPim-3の発現をRNAiにて抑制すると、アポトーシスの亢進を伴う細胞周期進行が遅延することから、Pim-3が肝がん細胞株での細胞増殖過程に関与している可能性を想定するに至った。この際、それまで決定されていなかったヒトPim-3 cDNAの全塩基配列も決定された。

肝臓と同様に内胚葉由来の臓器であるヒト膵臓・大腸・胃においても正常ではPim-3蛋白が検出されないにも関わらず、大腸がん・胃がん・肝がんの約50％の症例で、膵がんの全症例で、Pim-3蛋白の発現が亢進しており、これらのがん細胞株においても、Pim-3の発現を抑制すると、アポトーシスの亢進を伴って細胞周期進行が遅延することも見出された（非特許文献２、３）。以上の結果は、Pim-3が内胚葉由来臓器がん、なかでも膵がんの発がん過程にも関与していて、これらのがんに対する治療における標的分子であることを示唆している。Pim-3が好アポトーシス分子であるBadの第112番目のセリン残基を選択的にリン酸化して、不活化することによってアポトーシスを抑制していることも明らかとなった（非特許文献２、３）。

PimファミリーとしてはPim-1・Pim-2の存在が報告されており、両者ともにBadの第112番目のセリン残基をリン酸化することが報告されている。さらにPim-1は活性中心を含めてPim-3と高い相同性を示すことも、cDNAの全塩基配列の解析から明らかになっている。しかし、Pim-1は造血系臓器の悪性腫瘍、Pim-2は前立腺がんでの発現亢進が報告されているが、内胚葉由来臓器がん、なかでも膵がんにおいて、Pim-1・Pim-2の発現が亢進しているという報告はない。

一方、ジャクブ(stemona japonica)から単離される、ステモナミド、イソステモナミド、ステモナミンおよびイソステモナミンなどのステモナアルカロイドは、中国および日本において咳止め薬として民間療法で用いられており、また殺虫剤としても用いられている（非特許文献４、５）。しかし、ステモナアルカロイドのその他の薬理活性については知られていない。ステモナミドおよびイソステモナミドについては、Kendeらが初めて合成に成功しており（非特許文献６）、ステモナミンについては、Tuらが初めて合成に成功している（非特許文献７）。
Int. J. Cancer 114: 209-218, 2005 Cancer Res. 66: 6741-6747, 2006 Cancer Sci. 98 : 321-328, 2007 Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 117 J. Nat. Prod. 1994, 57, 665 Org. Lett. 2001, 3, 2505 Org, Lett. 2008, 10, 1763.

本発明の課題は、がんの予防および／または治療に有効な化合物を提供することである。

本発明者らは、合成した候補化合物のPim-3活性への影響を酵素免疫学的方法にて検討したところ、Pim-3活性を有意に阻害する化合物を見出し、さらにそれらががん細胞株のvitroでの増殖も抑制することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の発明を包含する。

（１）式I：

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、またはカルボニル基（>C=O）を形成していてもよく、
R³およびR⁴は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成していてもよく、
R⁵およびR⁶は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
破線は、二重結合が存在していてもよいことを示し、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²の一方ならびにR³およびR⁴の一方は存在せず、
nは、独立に、0、1、または2であり、
mは、独立に、0、1、または2であり、
R^aは、独立に、C_1-6アルキレン、C_3-10シクロアルキレン、C_2-6アルケニレン、C_3-10シクロアルケニレン、またはC_2-6アルキニレンであり、
R^bおよびR^cは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-R^aC_3-10シクロアルキル、-R^aOH、-R^aOR^d、-R^aNR^eR^f、-Ar、-Het、-R^aAr、-R^aHet、または-S(O)_mR^dであり、
R^dは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキルまたは-Arであり、
R^eおよびR^fは、独立に、HまたはC_1-6アルキルであり、
Arは、独立に、置換されていてもよいアリールであり、
Hetは、独立に、置換されていてもよい4、5、または6員複素環基であるが、
ただし、R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式：

（式中、＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す）
で表される5員環を形成し、R³およびR⁴が一緒になってオキソ基（=O）を形成し、R⁵がメチル基であり、yで示される二重結合が存在し、かつR⁶がHである場合を除く]
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。

（２）R¹がOHまたはHであり、R²が-R^aCO₂R^dであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、
R⁷およびR⁸は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^C、-R^aNR^bR^C、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^C、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Arまたはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^d、nおよびmは、（１）で定義したとおりである、
（１）記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。

（３）R¹がOHまたはHであり、R²が-C≡C-CO₂-C_1-6アルキルであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、R⁷は、C_1-6アルコキシであり、R⁸は、C_1-6アルキルまたはハロゲンである]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-フェニル、=CH-ハロフェニル、またはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^dおよびmは、（１）で定義したとおりである、
（２）記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。

（４）以下：

からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。

（５）（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を含む医薬組成物。

（６）式I：

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、またはカルボニル基（>C=O）を形成していてもよく、
R³およびR⁴は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成していてもよく、
R⁵およびR⁶は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
破線は、二重結合が存在していてもよいことを示し、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²の一方ならびにR³およびR⁴の一方は存在せず、
nは、独立に、0、1、または2であり、
mは、独立に、0、1、または2であり、
R^aは、独立に、C_1-6アルキレン、C_3-10シクロアルキレン、C_2-6アルケニレン、C_3-10シクロアルケニレン、またはC_2-6アルキニレンであり、
R^bおよびR^cは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-R^aC_3-10シクロアルキル、-R^aOH、-R^aOR^d、-R^aNR^eR^f、-Ar、-Het、-R^aAr、-R^aHet、または-S(O)_mR^dであり、
R^dは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキルまたは-Arであり、
R^eおよびR^fは、独立に、HまたはC_1-6アルキルであり、
Arは、独立に、置換されていてもよいアリールであり、
Hetは、独立に、置換されていてもよい4、5、または6員複素環基である]
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を有効成分として含む、がんを予防および／または治療するための医薬組成物。

（７）R¹がOHまたはHであり、R²が-R^aCO₂R^dであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、
R⁷およびR⁸は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^C、-R^aNR^bR^C、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^C、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Arまたはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^d、nおよびmは、（６）で定義したとおりである、
（６）記載の医薬組成物。

（８）R¹がOHまたはHであり、R²が-C≡C-CO₂-C_1-6アルキルであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、R⁷は、C_1-6アルコキシであり、R⁸は、C_1-6アルキルまたはハロゲンである]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-フェニル、=CH-ハロフェニル、またはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^dおよびmは、（６）で定義したとおりである、
（７）記載の医薬組成物。

（９）以下：

からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を有効成分として含む、（６）記載の医薬組成物。

（１０）がんが、膵臓がん、胃がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、骨髄がん、副腎がん、皮膚がん、メラノーマ、肺がん、小腸がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、乳がんまたは卵巣がんである、（６）〜（９）のいずれかに記載の医薬組成物。

（１１）がんが膵臓がんである、（１０）記載の医薬組成物。

本発明により、がんの予防および／または治療に有効な化合物が提供される。

本発明の化合物のPim-3阻害活性を示すグラフである。本発明の化合物のPCI35細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のPCI55細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のPANC-1細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のL3.6pl細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のMiaPaCa-2細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のPCI66細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のヒト肝がん細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。本発明の化合物のヒト大腸がん細胞株増殖抑制活性を示すグラフである。

本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００８−１６０８７８号の明細書、特許請求の範囲および図面に記載された内容を包含する。

一実施形態において本発明は、式I：

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、好ましくは複素環、またはカルボニル基（>C=O）を形成していてもよく、
R³およびR⁴は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成していてもよく、
R⁵およびR⁶は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
破線は、二重結合が存在していてもよいことを示し、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²の一方ならびにR³およびR⁴の一方は存在せず、
nは、独立に、0、1、または2であり、
mは、独立に、0、1、または2であり、
R^aは、独立に、C_1-6アルキレン、C_3-10シクロアルキレン、C_2-6アルケニレン、C_3-10シクロアルケニレン、またはC_2-6アルキニレンであり、
R^bおよびR^cは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-R^aC_3-10シクロアルキル、-R^aOH、-R^aOR^d、-R^aNR^eR^f、-Ar、-Het、-R^aAr、-R^aHet、または-S(O)_mR^dであり、
R^dは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキルまたは-Arであり、
R^eおよびR^fは、独立に、HまたはC_1-6アルキルであり、
Arは、独立に、置換されていてもよいアリールであり、
Hetは、独立に、置換されていてもよい4、5、または6員複素環基であるが、
ただし、R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式：

（式中、＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す）
で表される5員環を形成し、R³およびR⁴が一緒になってオキソ基（=O）を形成し、R⁵がメチル基であり、yで示される二重結合が存在し、かつR⁶がHである場合を除く]
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体に関する。

上記化合物において、好ましくは、
R¹は、OHまたはHであり、R²は、-R^aCO₂R^d、好ましくは-C≡C-CO₂-C_1-6アルキル、特に-C≡C-CO₂-CH₂CH₃であるか、または
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、
R⁷およびR⁸は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^C、-R^aNR^bR^C、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^C、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
好ましくは、R⁷はC_1-6アルコキシ（特にメトキシ）であり、R⁸はC_1-6アルキル（特にメチル）であるか、またはハロゲン（特にヨウ素）であり、
＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す]
で表される5員環を形成している。

上記化合物において、好ましくは、
R³およびR⁴は、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、好ましくは=CH-Arを形成するか、もしくはオキソ基（=O）を形成しており、ここで、Arは、好ましくは置換されていてもよいフェニル、好ましくはフェニルまたはハロフェニル、特にヨードフェニル、例えば、4-ヨードフェニルである。

上記化合物において、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在しない。従って、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、またはカルボニル基（>C=O）を形成することはなく、また、R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成することはない。

上記化合物において、R⁵は、好ましくはHまたはC_1-6アルキル、例えばメチルである。

上記化合物において、R⁶は、好ましくはHである。

上記式Iの化合物の具体例としては、以下の化合物が挙げられる：

本発明の式Iの化合物は、Bu₃SnHとACN [1,1’-アゾビス(シクロヘキサン-1-カルボニトリル)]を触媒として用いるラジカル環化反応を利用して合成することができる。

本発明はまた、上記式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を含む医薬組成物、好ましくはがんを予防および／または治療するための医薬組成物に関する。

別の実施形態において本発明は、式I：

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、好ましくは複素環、またはカルボニル基（>C=O）を形成していてもよく、
R³およびR⁴は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成していてもよく、
R⁵およびR⁶は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
破線は、二重結合が存在していてもよいことを示し、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²の一方ならびにR³およびR⁴の一方は存在せず、
nは、独立に、0、1、または2であり、
mは、独立に、0、1、または2であり、
R^aは、独立に、C_1-6アルキレン、C_3-10シクロアルキレン、C_2-6アルケニレン、C_3-10シクロアルケニレン、またはC_2-6アルキニレンであり、
R^bおよびR^cは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-R^aC_3-10シクロアルキル、-R^aOH、-R^aOR^d、-R^aNR^eR^f、-Ar、-Het、-R^aAr、-R^aHet、または-S(O)_mR^dであり、
R^dは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキルまたは-Arであり、
R^eおよびR^fは、独立に、HまたはC_1-6アルキルであり、
Arは、独立に、置換されていてもよいアリールであり、
Hetは、独立に、置換されていてもよい4、5、または6員複素環基である]
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を有効成分として含む、がんを予防および／または治療するための医薬組成物に関する。

上記のがんを予防および／または治療するための医薬組成物において、好ましくは、
R¹は、OHまたはHであり、R²は、-R^aCO₂R^d、好ましくは-C≡C-CO₂-C_1-6アルキル、特に-C≡C-CO₂-CH₂CH₃であるか、または
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

上記のがんを予防および／または治療するための医薬組成物において、好ましくは、
R³およびR⁴は、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、好ましくは=CH-Arを形成するか、もしくはオキソ基（=O）を形成しており、ここで、Arは、好ましくは置換されていてもよいフェニル、好ましくはフェニルまたはハロフェニル、特にヨードフェニル、例えば、4-ヨードフェニルである。

上記のがんを予防および／または治療するための医薬組成物において、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在しない。従って、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、またはカルボニル基（>C=O）を形成することはなく、また、R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成することはない。

上記のがんを予防および／または治療するための医薬組成物において、R⁵は、好ましくはHまたはC_1-6アルキル、例えばメチルである。

上記のがんを予防および／または治療するための医薬組成物において、R⁶は、好ましくはHである。

上記のがんを予防および／または治療するための医薬組成物は、好ましくは以下：

からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を有効成分として含む。

本明細書において「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基をさす。「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルが挙げられる。

原子(炭素原子など)の数は、例えば「C_x-yアルキル」と表され、例えば、「C_1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルをさす。

本明細書において「アルケニル」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基をさす。例としては、限定するものではないが、ビニル、アリルなどが挙げられる。

本明細書において「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基をさす。例としては、限定するものではないが、エチニルなどが挙げられる。

本明細書において「アルキレン」とは、直鎖または分枝鎖の二価の飽和炭化水素基をさす。本明細書に用いる「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレンなどが挙げられる。

本明細書において「アルケニレン」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をさす。例としては、限定するものではないが、ビニレン、アリレンまたは2-プロピレンなどが挙げられる。

本明細書において「アルキニレン」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基をさす。例としては、限定するものではないが、エチニレンが挙げられる。

本明細書において「シクロアルキル」とは、置換されたまたは置換されていない非芳香族炭化水素環基をさす。「シクロアルキル」としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。好ましい置換基としては、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびC_1-6アルキルアミノが挙げられる。

本明細書において「シクロアルケニル」とは、アルキレンリンカーを有するまたは有しない、１以上の炭素−炭素二重結合を有する置換されたまたは置換されていない非芳香族炭化水素環基をさす。「シクロアルケニル」としては、限定するものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。非芳香族炭化水素環基の好ましい置換基としては、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、アルキニル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、およびC_1-6アルキルアミノが挙げられる。

本明細書において「シクロアルキレン」とは、置換されたまたは置換されていない二価の非芳香族炭化水素環基をさす。「シクロアルキレン」としては、限定するものではないが、シクロプロピレン、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロヘプチレンが挙げられる。

本明細書において「シクロアルケニレン」とは、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、置換されたまたは置換されていない二価の非芳香族炭化水素環基をさす。「シクロアルケニレン」としては、限定するものではないが、シクロプロペニレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレン、およびシクロヘプテニレンが挙げられる。

本明細書において「複素環基」とは、１以上の複素原子を含有する、単環式または多環式環系をさし、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を包含する。好ましい複素原子としては、N、O、およびSが挙げられ、これにはN-酸化物、硫黄酸化物および二酸化物も含まれる。

「非芳香族複素環基」は、飽和または１以上の不飽和度を有し、好ましくは単環式である。非芳香族複素環基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロチオフェニルが挙げられる。好ましい置換基としては、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシル、C_1-6アルキルヒドロキシ、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノ、C_1-6アルキルアミノおよびイミドアミド(すなわち-C(NH)NH₂およびその置換されたもの)が挙げられる。

「芳香族複素環基」は、好ましくは単環式である。芳香族複素環基の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびピラゾロピリミジニルが挙げられる。好ましい置換基としては、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノおよびC_1-6アルキルアミノが挙げられる。

本明細書において「アリール」とは、ベンゼン環または縮合型ベンゼン環系、例えばアントラセン、フェナントレン、またはナフタレン環系をさす。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2-ナフチル、および1-ナフチルが挙げられる。好ましい置換基としては、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルコキシ、シアノ、アミド、アミノおよびC_1-6アルキルアミノが挙げられる。

本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素をさす。

本明細書において「ハロアルキル」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基をさす。「ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、独立に、１以上のハロゲン、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードで置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられる。

本明細書において「ハロフェニル」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されているフェニル基をさす。

本明細書において「アルコキシ」という用語は-OR'基を言い、ここでR'はアルキルである。本明細書において「シクロアルコキシ」とは、-OR'基を言い、ここでR'はシクロアルキルである。

本明細書において「アミノ」とは、-NR'R''基を言い、ここでR'およびR''は独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、アリール、または複素環基を表す。

本明細書において「アミド」とは、「-C(O)NR'R''」基をさし、ここでR'およびR''は独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-6シクロアルキル、アリール、または複素環基を表す。「アミド」の例としては-C(O)NH₂、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)N(CH₃)₂などの基が挙げられる。

本発明の化合物は、１以上の形態で結晶化する(これは多型として知られる)ことがあり、かかる多型形態は本発明の範囲内にある。多型は一般に、温度、圧力またはその両方の変化に応じて生じる。多型は、当技術分野で既知の物理的特性、例えばX線回折パターン、溶解性、および融点により識別することができる。

本発明の化合物は、１以上のキラル中心を有する、または多数の立体異性体として存在することができる。本発明の範囲は、異性体（例えば、立体異性体、位置異性体、幾何異性体又は光学異性体）の混合物ならびに精製された異性体を包含する。

本発明の化合物の塩は、通常、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の無毒性の塩をさす。本発明の化合物の塩には、酸付加塩が含まれる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、三ヨウ化エチル塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が挙げられる。

本明細書において「溶媒和物」とは、溶質(式Iの化合物、またはその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体)および溶媒により形成される錯体をさす。溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。

本明細書において「生理学的に機能性の誘導体」とは、哺乳動物への投与時に、本発明の化合物またはその活性な代謝産物を(直接または間接的に)提供することのできる本発明の化合物のあらゆる製薬上許容される誘導体を言う。かかる誘導体、例えばエステルおよびアミド類は、過度の実験を要することなく当業者には自明である（Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 第5版, Vol 1: Principles and Practice）。

本発明の式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体は、がんの予防および／または治療において有効である。本発明の式Iの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体の有効量をそれを必要とする患者に投与することにより、がんを予防および／または治療することができる。

「有効量」とは、例えば研究者または臨床医の望む、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する化合物の量を意味する。本発明の化合物の有効量は、例えば、患者の年齢、体重、重症度、製剤の性質、および投与経路に依存する。哺乳動物、特にヒトの治療のための式Iの化合物の有効量は、通常、0.1〜100 mg/kg/日、例えば0.1〜10 mg/kg/日の範囲である。

本発明において、がんには、膵臓がん、胃がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、骨髄がん、副腎がん、皮膚がん、メラノーマ、肺がん、小腸がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、乳がんまたは卵巣がんが包含される。本発明のがんを予防および／または治療するための医薬組成物は、特に膵臓がんの予防および／または治療に有効である。本発明の式Iの化合物は、Pim-3活性を阻害する作用を有することから、本発明のがんを予防および／または治療するための医薬組成物は、Pim-3の発現亢進が認められるがんにおいて特に有効である。本発明の式Iの化合物は、Pim-3活性阻害剤としても使用できる。

本発明において疾患の予防には、疾患の発症を抑えることおよび遅延させることが含まれ、疾患になる前の予防だけではなく、治療後の疾患の再発に対する予防も含まれる。本発明において疾患の治療には、疾患を治癒すること、症状を改善することおよび症状の進行を抑えることが包含される。

本発明の医薬組成物の投与対象は、好ましくは、哺乳動物である。本明細書において哺乳動物は、温血脊椎動物をさし、例えば、ヒトおよびサルなどの霊長類、マウス、ラットおよびウサギなどの齧歯類、イヌおよびネコなどの愛玩動物、ならびにウシ、ウマおよびブタなどの家畜が挙げられる。本発明の組成物は、霊長類、特にヒトへの投与に好適である。

本発明の医薬組成物は、式Iで表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体と、１以上の製薬上許容される担体を含む。製薬上許容される担体とは、一般的に、本発明の有効成分とは反応しない、不活性の、無毒の、固体または液体の、増量剤、希釈剤またはカプセル化材料等をいい、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、適切なそれらの混合物、植物性油などの溶媒または分散媒体などが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、経口により、非経口により、例えば、皮膚に、皮下に、粘膜に、静脈内に、動脈内に、筋肉内に、腹腔内に、膣内に、肺に、脳内に、眼に、および鼻腔内に投与される。経口投与製剤としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ペレット剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤および吸入剤などが挙げられる。非経口投与製剤としては、坐剤、保持型浣腸剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、ペッサリー剤、注射剤、口腔洗浄剤ならびに軟膏、クリーム剤、ゲル剤、制御放出パッチ剤および貼付剤などの皮膚外用剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物は、徐放性皮下インプラントの形態で、または標的送達系（例えば、モノクローナル抗体、ベクター送達、イオン注入、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフェア）の形態で、非経口で投与してもよい。

本発明の医薬組成物はさらに医薬分野において慣用の添加剤を含んでいてもよい。そのような添加剤には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤、矯味剤などがあり、必要に応じて使用できる。長時間作用できるように徐放化するためには、既知の遅延剤等でコーティングすることもできる。賦形剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、軽質無水ケイ酸、ゼラチン、結晶セルロース、ソルビトール、タルク、デキストリン、デンプン、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等が使用できる。結合剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、エタノール、エチルセルロース、カゼインナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、精製水、ゼラチン、デンプン、トラガント、乳糖、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ロウ類等が挙げられる。抗酸化剤としては、トコフェロール、没食子酸エステル、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸等が挙げられる。必要に応じてその他の添加剤や薬剤、例えば制酸剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト等）、胃粘膜保護剤（合成ケイ酸アルミニウム、スクラルファート、銅クロロフィリンナトリウム等）を加えてもよい。

(実施例１)

1,2-シクロペンタンジオンおよび4-(t-ブチルジメチルシロキシ）ブチルアミンを縮合し、得られたイミンを、N,N-ジエチルアニリンの存在下、塩化アクリロイルでアシル化してエナミド（化合物1）を得た。化合物１のTBS基を除去し、アルコール（化合物2）をメシル化し、臭化リチウムで臭素化することにより、化合物3を得た。

（実施例２）

化合物3(1.00 g, 3.50 mmol)の還流トルエン (350 ml) 溶液に Bu₃SnH (1.53 g, 5.24 mmol)とACN [1,1’-アゾビス(シクロヘキサン-1-カルボニトリル)] (171 mg, 0.699 mmol) のトルエン (100 ml)溶液を5時間かけて滴下し、この反応液をさらに1時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣を10% (w/w)のフッ化カリウムを含むシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物4と5の混合物 (399 mg. 55%)が得られた。この混合物を再結晶すると化合物5のみが得られた。

化合物4および5：IR (CHCl₃) υ 1680, 1745 cm^-1;¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.31-1.43 (1 H, m), 1.50-2.07 (9 H, m), 2.15-2.06 (6 H, m), 4.04 (1/2 H, d, J = 14.6 Hz), 4.12 (1/2 H, d, J = 14.6 Hz); ¹³C NMR (67.8 MHz, CDCl₃) δ 22.6, 23.1, 23.9, 24.2, 25.5, 27.58, 27.63, 28.0, 28.6, 29.4, 30.1, 30.7, 34.3, 34.7, 39.6, 40.3, 44.6, 46.9, 73.3, 74.2, 175.4, 176.0, 212.4. Anal. Calcd for C₁₂H₁₇NO₂: C, 69.54; H, 8.27; N, 6.76. Found: C, 69.34; H, 8.50; N, 6.88.
（実施例３）

10% KOHメタノール（7ml）に化合物4と5の混合物 (1:1) (399 mg, 1.93 mmol)を溶かし、ベンズアルデヒド (225 mg, 2.12 mmol)を加え、混合物を24時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物6 (433 g, 76%)が立体異性体の混合物 (1:1)として得られた。

IR (CHCl₃) υ 1628, 1682, 1721 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.39-1.97 (8 H, m), 2.03-2.13 (1 H, m), 2.25-2.34 (1 H, m), 2.45-2.68 [(2 + 1/2) H, m], 2.73 (1/2 H, td, J = 14.6, 3.7 Hz), 3.00 (1/2 H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 3.12 (1/2 H, ddd, J = 17.7, 8.5, 3.1 Hz), 4.04-4.07 (1/2 H, m), 4.20 (1/2 H, td, J = 10.4, 4.3 Hz), 7.27-7.58 (6 H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 22.9, 25.1, 25.3, 26.6, 27.7, 28.9, 29.4, 29.5, 30.0, 30.4, 30.8, 32.0, 39.47, 39.51, 42.8, 44.8, 73.9, 74.3, 128.78, 128.84, 129.8, 130.0, 130.4, 130.9, 132.1, 132.9, 134.6, 134.8, 134.9, 136.0, 175.4, 176.3, 202.3, 206.3; HRMS calcd for C₁₉H₂₁NO₂ 295.1572, found 295.1572.
（実施例４）

エチルプロピオレート(230 g, 2.34 mmol) のTHF (5 ml) 溶液にブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(1.46 ml, 2.34 mmol)を-78 ℃で加え、混合物を同温度で30分間撹拌した。この溶液に、化合物6(230 mg, 0.788 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を加え、混合物を同温度で20分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、１番目の留分から化合物7 (151 mg, 50%)が得られ、２番目の留分から化合物8(149 mg, 48%)が得られた。

化合物7: mp 209-211 ℃ (EtOAc-MeOH): IR (CHCl₃) υ1705, 1675 cm^-1; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.50 (3H, m), 1.72-1.84 (4H, m), 2.06-2.40 (3H, m), 2.67-2.92 (3H, m), 3.24 (1H, dd, J = 14.3, 10.2 Hz), 4.17-4.26 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.87 (1H, br), 6.87 (1H, t-like), 7.21-7.40 (5H, m); ¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ 14.0, 24.0, 25.7, 28.4, 30.3, 30.5, 31.7, 41.2, 42.2, 62.0, 76.2, 77.6, 79.3, 87.5, 127.2, 127.3, 128.4, 128.7, 136.8, 140.5, 153.2, 178.3. Anal. Calcd for C₂₄H₂₇NO₄: C, 73.26; H, 6.92; N, 3.56. Found: C, 73.29; H, 7.00; N, 3.55.
化合物8: mp. 190.5-192 ℃ (EtOAc-MeOH): IR (CHCl₃) υ1705, 1675 cm^-1; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.21-1.35 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55-1.70 (4H, m), 1.83-2.06 (2H, m), 2.23-2.32 (2H, m), 2.62-2.92 (5H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.01 (1H, br), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.79 (1H, t-like), 7.26-7.31 (1H, m), 7.37-7.39 (4H, m); ¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ 14.0, 22.1, 25.1, 28.2, 28.4, 29.4, 30.3, 41.4, 62.2, 76.4, 79.0, 81.0, 86.7, 123.6, 123.7, 127.4, 128.5, 129.0, 136.2, 142.1, 153.3, 176.3. Anal. Calcd for C₂₄H₂₇NO₄: C, 73.26; H, 6.92; N, 3.56. Found: C, 73.30; H, 6.99; N, 3.57.
（実施例５）

化合物7(159 mg, 0.4 mmol)のメタノール (2 ml) 溶液に6〜10%のマグネシウムメトキシドを含むメタノール (1.5 ml) 溶液を加え、混合物を 10時間加熱還流した。さらに、ナトリウムメトキシド (4.3 mg, 0.08 mmol) を加え、2 日間加熱還流した。反応混合物に塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物9(129 mg, 85%) が得られた。

mp 247-248 ℃ (EtOAc-CH₂Cl₂): IR (CHCl₃) υ 1632, 1682, 1761 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.35-1.41 (2 H, m), 1.54 (1 H, m), 1.71-1.80 (3 H, m), 1.96 (1 H, q, J = 11.6 Hz), 2.20-2.27 (2 H, m), 2.49 (1 H, t, J = 13.4 Hz), 2.69 (1 H, t, J = 12.2 Hz), 2.80-2.99 (3 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.07 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 5.12 (1 H, s), 6.37 (1 H, s), 7.35-7.39 (5 H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 25.2, 26.1, 28.2, 30.0, 30.1, 32.2, 40.1, 41.2, 59.6, 75.0, 89.3, 94.4, 127.8, 127.9, 128.5, 128.7, 135.6, 135.8, 171.0, 177.9, 181.5; HRMS calcd for C₂₃H₂₅NO₄ 379.1784, found 379.1772.
（実施例６）

化合物9(200 mg, 0.527 mmol)とN-ヨードコハク酸イミド(356 mg, 1.581 mmol)のCH₂Cl₂ (7 ml) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸 (277 mg, 1.85 mmo )を氷冷下で滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物にCH₂Cl₂を加え、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物10(306 mg, 92%) が得られた。

mp 234-237 ℃ (dec) (EtOAc-CH₂Cl₂): IR (CHCl₃) υ 1617, 1686, 1757 cm^-1; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.33-1.58 (3 H, m), 1.73-1.83 (3 H, m), 1.89-2.05 (1 H, m), 2.13-2.29 (2 H, m), 2.44 (1 H, ddd, J = 16.2, 13.2, 3.0 Hz), 2.66-2.87 (3 H, m), 2.92-3.03 (1 H, m), 4.11 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 4.42 (3 H, s), 6.28 (1 H, t-like), 7.09 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2 H, d, J = 8.4 Hz); ¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ 25.1, 26.1, 28.2, 29.8, 30.0, 32.1, 40.3, 41.2, 47.2, 60.3, 75.3, 93.6, 96.6, 127.3, 130.4, 135.0, 136.9, 137.6, 169.5, 177.9, 178.1; HRMS calcd for C₂₃H₂₃NO₄I₂630.9717, found 630.9716.
（実施例７）

化合物9の合成と同じようにして、化合物8から化合物11を合成した。

mp 239-246 ℃ (dec) (EtOAc-CH₂Cl₂): IR (CHCl₃) υ 1632, 1678, 1765 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.28 (1 H, m), 1.57-1.67 (4 H, m), 1.88-1.97 (3 H, m), 2.24-2.33 (2 H, m), 2.39 (1 H, t, J = 13.4 Hz), 2.81-2.92 (2 H, m), 3.03 (1 H, d, J = 17.7, 5.5 Hz), 3.92 (3 H, s), 3.97 (1 H, d, J = 14.6 Hz), 5.00 (1 H, s), 6.49 (1 H, s), 7.28-7.30 (1 H, m), 7.37-7.40 (4 H, m); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 22.0, 25.2, 28.1, 29.0, 29.3, 30.0, 40.9, 42.9, 60.0, 74.2, 85.9, 93.9, 124.1, 127.7, 128.6, 129.1, 135.8, 137.1, 171.4, 174.2, 184.3; HRMS calcd for C₂₃H₂₅NO₄ 379.1784, found 379.1790.
（実施例８）

化合物11(100 mg, 0.264 mmol) とビス（トリメチルピリジン）ヨードニウムヘキサフルオロホスフェート(488 mg, 0.949 mmol)のCH₂Cl₂ (10 ml) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸(139 mg, 0.924 mmol)を氷冷下で滴下し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物にCH₂Cl₂を加え、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物12(139 mg, 84%) が得られた。

mp 205-208 ℃ (dec) (EtOAc-CH₂Cl₂): IR (CHCl₃) υ 1619, 1682, 1771 cm^-1; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.35 (1 H, m), 1.51-1.68 (4 H, m), 1.84-1.97 (3 H, m), 2.24-2.47 (3 H, m), 2.74-3.05 (3 H, m), 3.95 (1 H, d, J = 14.7 Hz), 4.44 (3 H, s), 6.40 (1 H, t-like), 7.10 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (2 H, d, J = 8.4 Hz); ¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ 22.0, 25.1, 28.0, 28.9, 29.4, 29.9, 40.9, 43.0, 43.9, 60.4, 74.7, 93.6, 96.2, 123.7, 130.7, 135.0, 137.7, 138.3, 169.7, 174.0, 180.6; HRMS calcd for C₂₃H₂₃NO₄I₂630.9717, found 630.9728.
（実施例９）

化合物10から合成した化合物13(100 mg, 0.245 mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(2.60 g, 12.3 mmol)のアセトン(10 ml)-水(10 ml)の混合溶媒に、4% 酸化オスミウムの水溶液を5滴加え、混合物を室温で30時間撹拌した。反応混合物に水を加え、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物14(68.5 mg, 88%) が得られた。

mp 260-269 ℃ (dec) (EtOAc-CH₂Cl₂): IR (CHCl₃) υ 1619, 1686, 1781 cm^-1; ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.67 (3 H, m), 1.78-1.85 (3 H, m), 2.00-2.12 (2 H, m), 2.03 (3 H, s), 2.21-2.37 (2 H, m), 2.60 (1 H, dd, J = 18.6, 7.7 Hz), 2.68-2.90 (2 H, m), 2.76 (1 H, dt, J = 8.4, 3.1 Hz), 4.11 (3 H, s), 4.14 (1 H, d, J = 12.0 Hz); ¹³C NMR (67.5 MHz, CDCl₃) δ 9.1, 24.7, 26.0, 27.9, 29.6, 30.0, 38.0, 40.0, 40.3, 59.6, 73.5, 91.4, 100.1, 167.9, 177.4, 206.0; HRMS calcd for C₁₇H₂₁NO₅ 319.1420, found 319.1416.
（実施例１０）

化合物12から3工程で得た化合物17(3.0 mg, 9.05 μmol)のエタノール−水(10:1)(0.5 ml)溶液に、塩化ロジウム(III)三水和物 (0.4 mg, 1.81 μmol)を加え、混合物を30分間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフで精製すると、化合物18(3.0 mg, 100%) が得られた。本化合物の¹H および ¹³C NMR スペクトルデータはイソステモナミドのそれらとよく一致した。

mp 223-224 ℃ (EtOAc-CH₂Cl₂): IR (CHCl₃) υ 1644, 1663, 1690, 1721, 1763 cm^-1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.25-1.45 (2 H, m), 1.78 (1 H, dd, J = 14.5, 3.7 Hz), 1.86 (3 H, s), 1.92 (1 H, td, J = 13.2, 9.3 Hz), 2.07 (3 H, s), 2.10-2.15 (2 H, m), 2.27 (1 H, ddd, J = 16.6, 12.2, 7.6 Hz), 2.35 (1 H, dd, J = 16.6, 9.3 Hz), 2.61 (1 H, dd, J = 13.4, 7.3 Hz), 2.95 (1 H, dd, J = 12.7, 6.6 Hz), 3.00 (1 H, t, J = 19.7 Hz), 4.15 (3 H, s), 4.17 (1 H, d, J = 15.0 Hz); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 8.3, 9.3, 26.9, 27.7, 28.0, 29.4, 29.8, 42.4, 59.9, 73.5, 86.5, 102.9, 136.6, 168.7, 171.7, 172.6, 174.6, 196.9; HRMS calcd for C₁₈H₂₁NO₅ 331.1420, found 331.1417.
（実施例１１）インビトロアッセイ
96穴マイクロプレート（Nunc-Immuno^TMPlate, NUNC Brand Products, Nalge Nunc International, Denmark）にカーボネートバッファー（pH 9.6）［15 μmol/L Na₂CO₃（和光）、35 μmol/L NaHCO₃（和光）、0.02% (w/v) NaN₃(和光)pH 9.6］で希釈したHis-Badタンパク質溶液（3 μg/mL）を100μL/穴で加え、一晩4℃でコーティングした。翌日プレートを3回洗い、1％ BSA/PBS(-)溶液を150 μL/穴で加え、37℃で1時間ブロッキングし、3回洗浄した。処理されたプレートに19.2 nmol/L チオレドキシン-ヘキサヒスチジン-Pim-3融合タンパク質、10 μmol/L ATP（Cell Signaling）、上記実施例で合成した化合物5、7、12（0, 20, 40, 80, 160 μmol/L）をそれぞれ含むキナーゼバッファー［25 mmol/L Tris-HCl (pH 7.5)、10 mmol/L MgCl₂、0.1 mmol/L Na₃VO₄、2 mmol/L ジチオスレイトール (DTT)、5 mmol/L s-グリセロホスフェート］（Cell Signaling）を40 μL/穴で加えた。30℃で1時間反応後、5回洗浄を行い、1,000倍希釈した抗pBadser112ウサギ抗体（Cell Signaling）を100 μL/穴で加え、37℃で1時間反応させた。5回洗浄後、10,000倍希釈したアルカリホスファターゼ標識抗ウサギ免疫グロブリン抗体を100 μL/穴で加え、さらに37℃で1時間反応させた。10回洗浄後、基質溶液（pH 9.8）［0.1% パラニトロフェニルリン酸（和光）、1 mol/L ジエタノールアミン（和光）］を100 μL/穴で加え、室温で20〜30分反応後、反応停止液［3N NaOH（和光）］を100 μL/穴で加え、反応を終結させた。このプレートをマイクロプレートリーダー（モデル550、バイオ・ラッド）にて波長405nmの吸光度を測定した。なお、洗浄バッファーとして0.05% Tween/PBS(-) を使用し、マイクロプレートウォッシャー（モデル1575 ImmunoWash、バイオ・ラッド）にて洗浄した。

結果を図１に示す。化合物5、7、12はいずれもPim-3活性を濃度依存的に抑制することが示された。

（実施例１２）細胞増殖アッセイ（膵癌細胞）
96穴細胞培養用マイクロテストプレート（Becton Dickinson）に各穴細胞数3,000のヒト膵癌細胞株（PCI35, PCI55, PCI66, MiaPaCa-2, L3.6pl, PANC-1）を培地量100 μLで分注した。16〜18時間培養後培地を除き、被検化合物を含む培地［0.1％ DMSO, 化合物7（4, 6, 8, 10 μmol/L)、化合物12（5, 10, 20, 30 μmol/L)］を100 μL/穴で加えた。0、24、48、72、96時間培養を続け、経過後、被検化合物含有培地を除き、10％ WST-1（Roche）培地を100 μL/穴で加えた。さらに1時間培養後、マイクロプレートリーダー（モデル550、バイオ・ラッド）にて波長450nmの吸光度を測定した。なお培地としては、PCI35、PCI55、PCI66、MiaPaCa-2、PANC-1細胞株ではRPMI-1640培地（SIGMA）を用い、L3.6pl細胞株ではMEM培地（Invitrogen）を用い、いずれの培地にも10% 仔牛血清（Invitrogen）、50 U/mL ペニシリンG（SIGMA）、50 μg/mL ストレプトマイシン（SIGMA）を加えた上で使用した。細胞株は、37℃、二酸化炭素濃度5%の炭酸ガス細胞培養装置（ESPEC）内で培養した。

結果を図２〜７に示す。化合物7および12は、試験したすべてのヒト膵癌細胞株（PCI35, PCI55, PCI66, MiaPaCa-2, L3.6pl, PANC-1）の増殖を抑制することが示された。

（実施例１３）細胞増殖アッセイ（肝がん細胞）
96穴細胞培養用マイクロテストプレート（Becton Dickinson）にヒト肝がん細胞株（Hep3B、HuH7、HepG2、各穴細胞数、それぞれ4000、3000、4000）を培地量100 μLで分注した。16〜18時間培養後培地を除き、被検化合物を含む培地［0.1％ DMSO, 化合物7（4, 6, 8, 10 μmol/L)］を100 μL/穴で加えた。0、24、48、72、96時間培養を続け、経過後、被検化合物含有培地を除き、10％ WST-1（Roche）培地を100 μL/穴で加えた。さらに1時間培養後、マイクロプレートリーダー（モデル550、バイオ・ラッド）にて波長450nmの吸光度を測定した。なお培地としてはRPMI-1640培地（SIGMA）を用い、いずれの培地にも10% 仔牛血清（Invitrogen）、50 U/mL ペニシリンG（SIGMA）、50 μg/mL ストレプトマイシン（SIGMA）を加えた上で使用した。細胞株は、37℃、二酸化炭素濃度5%の炭酸ガス細胞培養装置（ESPEC）内で培養した。

結果を図８に示す。化合物7は、試験したすべてのヒト肝がん細胞株（Hep3B、HuH7、HepG2）の増殖を抑制することが示された。

（実施例１４）細胞増殖アッセイ（大腸がん細胞）
96穴細胞培養用マイクロテストプレート（Becton Dickinson）にヒト大腸がん細胞株（SW48、SW480、HT29、各穴細胞数3000）を培地量100 μLで分注した。16〜18時間培養後培地を除き、被検化合物を含む培地［0.1％ DMSO, 化合物7（4, 6, 8, 10 μmol/L)］を100 μL/穴で加えた。0、24、48、72、96時間培養を続け、経過後、被検化合物含有培地を除き、10％ WST-1（Roche）培地を100 μL/穴で加えた。さらに1時間培養後、マイクロプレートリーダー（モデル550、バイオ・ラッド）にて波長450nmの吸光度を測定した。なお培地としては、RPMI-1640培地（SIGMA）を用い、いずれの培地にも10% 仔牛血清（Invitrogen）、50 U/mL ペニシリンG（SIGMA）、50 μg/mL ストレプトマイシン（SIGMA）を加えた上で使用した。細胞株は、37℃、二酸化炭素濃度5%の炭酸ガス細胞培養装置（ESPEC）内で培養した。

結果を図９に示す。化合物7は、試験したすべてのヒト大腸がん細胞株（SW48、SW480、HT29）の増殖を抑制することが示された。

本明細書中で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims

式I：

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、またはカルボニル基（>C=O）を形成していてもよく、
R³およびR⁴は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成していてもよく、
R⁵およびR⁶は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
破線は、二重結合が存在していてもよいことを示し、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²の一方ならびにR³およびR⁴の一方は存在せず、
nは、独立に、0、1、または2であり、
mは、独立に、0、1、または2であり、
R^aは、独立に、C_1-6アルキレン、C_3-10シクロアルキレン、C_2-6アルケニレン、C_3-10シクロアルケニレン、またはC_2-6アルキニレンであり、
R^bおよびR^cは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-R^aC_3-10シクロアルキル、-R^aOH、-R^aOR^d、-R^aNR^eR^f、-Ar、-Het、-R^aAr、-R^aHet、または-S(O)_mR^dであり、
R^dは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキルまたは-Arであり、
R^eおよびR^fは、独立に、HまたはC_1-6アルキルであり、
Arは、独立に、置換されていてもよいアリールであり、
Hetは、独立に、置換されていてもよい4、5、または6員複素環基であるが、
ただし、R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の式：

（式中、＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す）
で表される5員環を形成し、R³およびR⁴が一緒になってオキソ基（=O）を形成し、R⁵がメチル基であり、yで示される二重結合が存在し、かつR⁶がHである場合を除く]
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
R¹がOHまたはHであり、R²が-R^aCO₂R^dであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、
R⁷およびR⁸は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^C、-R^aNR^bR^C、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^C、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Arまたはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^d、nおよびmは、請求項１で定義したとおりである、
請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
R¹がOHまたはHであり、R²が-C≡C-CO₂-C_1-6アルキルであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、R⁷は、C_1-6アルコキシであり、R⁸は、C_1-6アルキルまたはハロゲンである]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-フェニル、=CH-ハロフェニル、またはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^dおよびmは、請求項１で定義したとおりである、
請求項２記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
以下：

からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を含む医薬組成物。
式I：

[式中、
R¹およびR²は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R¹およびR²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい4、5または6員環、またはカルボニル基（>C=O）を形成していてもよく、
R³およびR⁴は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであるか、または、
R³およびR⁴は、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Ar、=CH-R_aAr、=CH-(CH₂)_n-Het、=CH-R_aHet、またはオキソ基（=O）を形成していてもよく、
R⁵およびR⁶は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^c、-R^aNR^bR^c、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^c、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
破線は、二重結合が存在していてもよいことを示し、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR²の一方ならびにR³およびR⁴の一方は存在せず、
nは、独立に、0、1、または2であり、
mは、独立に、0、1、または2であり、
R^aは、独立に、C_1-6アルキレン、C_3-10シクロアルキレン、C_2-6アルケニレン、C_3-10シクロアルケニレン、またはC_2-6アルキニレンであり、
R^bおよびR^cは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-R^aC_3-10シクロアルキル、-R^aOH、-R^aOR^d、-R^aNR^eR^f、-Ar、-Het、-R^aAr、-R^aHet、または-S(O)_mR^dであり、
R^dは、独立に、H、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキルまたは-Arであり、
R^eおよびR^fは、独立に、HまたはC_1-6アルキルであり、
Arは、独立に、置換されていてもよいアリールであり、
Hetは、独立に、置換されていてもよい4、5、または6員複素環基である]
で表される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を有効成分として含む、がんを予防および／または治療するための医薬組成物。
R¹がOHまたはHであり、R²が-R^aCO₂R^dであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、
R⁷およびR⁸は、独立に、H、ハロゲン、C_1-6ハロアルキル、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、C_2-6アルキニル、C_3-10シクロアルキル、C_3-10シクロアルケニル、-Ar、-NHAr、-Het、-NHHet、-OR^d、-OAr、-OHet、-R^aOR^d、-NR^bR^C、-R^aNR^bR^C、-R^aC(O)R^d、-C(O)R^d、-CO₂R^d、-R^aCO₂R^d、-C(O)NR^bR^C、-C(O)Ar、-C(O)Het、-S(O)₂NR^bR^c、-S(O)_mR^d、-S(O)_mAr、シアノ、ニトロ、またはアジドであり、
＊は、R¹とR²が結合している炭素を表す]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-(CH₂)_n-Arまたはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^d、nおよびmは、請求項６で定義したとおりである、
請求項６記載の医薬組成物。
R¹がOHまたはHであり、R²が-C≡C-CO₂-C_1-6アルキルであるか、または
R¹およびR²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基（>C=O）もしくは以下の式II：

[式中、R⁷は、C_1-6アルコキシであり、R⁸は、C_1-6アルキルまたはハロゲンである]
で表される5員環を形成しており、
R³およびR⁴が、双方ともHであるか、または
R³およびR⁴が、一緒になって、=CH-フェニル、=CH-ハロフェニル、またはオキソ基（=O）を形成しており、
ただし、xで示される二重結合が存在する場合、R¹およびR³は存在せず、
R⁵が、HまたはC_1-6アルキルであり、
R⁶がHであり、
R^a〜R^dおよびmは、請求項６で定義したとおりである、
請求項７記載の医薬組成物。
以下：

からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体を有効成分として含む、請求項６記載の医薬組成物。
がんが、膵臓がん、胃がん、大腸がん、腎臓がん、肝臓がん、骨髄がん、副腎がん、皮膚がん、メラノーマ、肺がん、小腸がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、乳がんまたは卵巣がんである、請求項６〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
がんが膵臓がんである、請求項１０記載の医薬組成物。