JPWO2006080287A1 - 2-azolylimino-1,3-thiazine derivatives - Google Patents

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Abstract

カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル等；Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル等；Ｒ３は同一又は異なってＣ１−Ｃ６アルキル等；又はＲ２及びＲ３は一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカンを形成してもよい等；Ｘは硫黄原子等；Ａは式：（式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なって置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル等；Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル等）等で表わされる基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬条許容される塩、又はそれらの溶媒和物。Provided are a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative having a cannabinoid receptor agonistic action and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient. General formula (I): (wherein R1 is optionally substituted C1-C4 alkyl, etc .; R2 is C1-C6 alkyl, etc .; R3 is the same or different, and C1-C6 alkyl etc .; or R2 and R3 are together To form a 3-8 membered cycloalkane optionally substituted with C1-C4 alkyl, including adjacent carbon atoms, etc .; X is a sulfur atom, etc .; A is a compound of the formula: R7 and R8 are the same or different, optionally substituted C1-C8 alkyl, etc .; R9 is a group represented by optionally substituted C1-C6 alkyl, etc.), an optically active compound thereof, The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

Description

本発明は、カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体及びその医薬組成物に関する。   The present invention relates to a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative having a cannabinoid receptor agonistic action and a pharmaceutical composition thereof.

カンナビノイドは、１９６０年にマリファナの活性物質の本体として発見され、その作用は、中枢神経系作用（幻覚、多幸感、時間空間感覚の混乱等）、及び末梢細胞系作用（免疫抑制、抗炎症、鎮痛作用等）であることが見出された。
その後、内在性カンナビノイド受容体アゴニストとして、アラキドン酸含有リン脂質から産生されるアナンダミドや２−アラキドノイルグリセロールが発見された。これら内在性アゴニストは、中枢神経系作用及び末梢細胞系作用を発現することが知られているが、さらに、非特許文献１には、アナンダミドの心血管への作用も報告されている。
カンナビノイド受容体としては、１９９０年にカンナビノイド１型受容体が発見され、脳などの中枢神経系に分布することがわかり、そのアゴニストは神経伝達物質の放出を抑制し、幻覚などの中枢作用を示すことがわかった。また、１９９３年にはカンナビノイド２型受容体が発見され、脾臓などの免疫系組織に分布することがわかり、そのアゴニストは免疫系細胞や炎症系細胞の活性化を抑制し、免疫抑制作用、抗炎症作用、鎮痛作用を示すことがわかった（非特許文献２）。また、非特許文献３にはカンナビノイド受容体アゴニストのΔ９−テトラヒドロカンナビノール等が、気管支拡張作用を有することが開示されている。さらに、カンナビノイド受容体アゴニストが、抗掻痒作用を有すること（特許文献１）、鎮痛作用を有すること（特許文献２）が開示されている。
特許文献３、特許文献４、及び特許文献５には、カンナビノイド受容体アゴニスト活性を有するチアジン誘導体が開示されている。
国際公開第０３／０３５１０９号パンフレット 国際公開第０２／４２２４８号パンフレット 国際公開第０１／１９８０７号パンフレット 国際公開第０２／０７２５６２号パンフレット 国際公開第０３／０７０２７７号パンフレット ハイパーテンション（Hypertension） １９９７年、第２９巻、p. １２０４−１２１０ ネイチャー（Nature） １９９３年、第３６５巻、p. ６１−６５ ジャーナル オブ カンナビス セラペウティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） ２００２年、２巻１号、ｐ．５９−７１ Cannabinoids were discovered in 1960 as the main body of marijuana actives, and their effects include central nervous system effects (such as hallucinations, euphoria, and spatiotemporal perturbations), and peripheral cell system effects (immunosuppression, anti-inflammatory, It was found to be an analgesic action.
Subsequently, anandamide and 2-arachidonoylglycerol produced from arachidonic acid-containing phospholipids were discovered as endogenous cannabinoid receptor agonists. Although these endogenous agonists are known to express central nervous system effects and peripheral cell system effects, Non-patent Document 1 also reports the cardiovascular effects of anandamide.
As a cannabinoid receptor, a cannabinoid type 1 receptor was discovered in 1990 and found to be distributed in the central nervous system such as the brain. Its agonist suppresses the release of neurotransmitters and exhibits central effects such as hallucinations. I understood it. Further, in 1993, a cannabinoid type 2 receptor was discovered and found to be distributed in immune system tissues such as the spleen, and its agonists suppress the activation of immune system cells and inflammatory cells, and suppress the immunosuppressive action, It was found to show inflammatory action and analgesic action (Non-patent Document 2). Non-Patent Document 3 discloses that cannabinoid receptor agonists Δ 9 -tetrahydrocannabinol and the like have a bronchodilator action. Furthermore, it is disclosed that a cannabinoid receptor agonist has an antipruritic action (Patent Document 1) and an analgesic action (Patent Document 2).
Patent Literature 3, Patent Literature 4, and Patent Literature 5 disclose thiazine derivatives having cannabinoid receptor agonist activity.
International Publication No. 03/035109 Pamphlet International Publication No. 02/42248 Pamphlet International Publication No. 01/19807 Pamphlet International Publication No. 02/072562 Pamphlet International Publication No. 03/070277 Pamphlet Hypertension 1997, Vol. 29, p. 1204-1210 Nature 1993, 365, p. 61-65. Journal of Cannabis Therapeutics 2002, Vol. 2, No. 1, p. 59-71

カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態に優れた化合物および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。   Provided are a compound having a cannabinoid receptor agonist activity, particularly a compound excellent in stability and pharmacokinetics, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.

本発明者らは強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、安定性および体内動態に優れた２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：

Figure 2006080287
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ａは式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンタニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は置換されていてもよいアリール；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリール）で表される基から選択される基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
２）Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルである１）記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
３）Ｒ１は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル；
置換基群Ａ：ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、及びＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル
である１）又は２）記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
４）Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキルである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
５）Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキル（ただし、Ｒ2とＲ3は同じではない）である１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
６）Ｒ2及びＲ3は一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５〜７員のシクロアルカンである１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
７）Ａが式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ同一でも異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニル；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニル）で表される基である１）〜６）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物、
８）１）〜７）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
９） ）鎮痛剤である８）記載の医薬組成物、
１０） ）疼痛治療剤である８）記載の医薬組成物、
１１） ）抗掻痒剤である８）記載の医薬組成物、
１２） ）１）〜７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれ
らの溶媒和物を投与することを特徴とする痛み、疼痛、および／または掻痒の予防又は治療方法、
１３） ）痛み、疼痛、および／または掻痒の予防剤又は治療剤を製造するため１）
〜７）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用、に関する。The present inventors have found a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative having a strong cannabinoid receptor agonist activity and excellent stability and pharmacokinetics and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
That is, the present invention relates to 1) general formula (I):
Figure 2006080287
 Wherein R 1 is an optionally substituted C1-C4 alkyl, an optionally substituted C2-C4 alkenyl, or an optionally substituted C2-C4 alkynyl;
R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or R 2 and R 3 together are optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl containing adjacent carbon atoms 3 May form a 3-8 membered oxygenated heterocycle optionally substituted with a C1-C4 alkyl, containing a ˜8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom;
X is an oxygen atom or a sulfur atom;
A is the formula:
Figure 2006080287
 (In the formula, R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl, an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, an adamantanyl, or an optionally substituted. C1-C6 alkylthio, carboxy, C1-C6 alkoxycarbonyl or aryl which may be substituted; R 6 may be C1-C6 alkyl which may be substituted or aryl which may be substituted) A selected group), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
2) R 1 is an optionally substituted C1-C4 alkyl or an optionally substituted C2-C4 alkenyl, the compound according to 1), an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a Solvates,
3) R 1 is substituted with C1 to C4 alkyl optionally substituted with 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A or 1 to 2 substituents selected from Substituent Group A Optionally C2-C4 alkenyl;
Substituent group A: hydroxy, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkenyloxy, C1-C6 alkylthio, carboxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkoxycarbonyl, mono (C1-C4 alkyl) amino , Di (C1-C4 alkyl) amino, and isoxazolyl optionally substituted with C1-C6 alkyl, the compound according to 1) or 2), its optically active form, its pharmaceutically acceptable salt, or their Solvates,
4) The compound according to any one of 1) to 3), wherein R 2 is C1-C4 alkyl, and R 3 is C1-C4 alkyl, an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object,
5) The compound according to any one of 1) to 3), wherein R 2 is C1-C4 alkyl, and R 3 is C1-C4 alkyl (wherein R 2 and R 3 are not the same), an optically active substance thereof, Pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof,
6) R 2 and R 3 together are a 5-7 membered cycloalkane optionally substituted with C1-C4 alkyl containing adjacent carbon atoms, according to any one of 1) to 3) A compound, an optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
7) A is the formula:
Figure 2006080287
 (Wherein R 7 and R 8 may be the same or different from each other, hydrogen atom, halogen atom, C1-C8 alkyl, halo C1-C8 alkyl, hydroxy C1-C8 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, or phenyl; R 9 is a group represented by C1-C6 alkyl or phenyl), the compound according to any one of 1) to 6), an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
8) A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of 1) to 7) as an active ingredient,
9) The pharmaceutical composition according to 8), which is an analgesic agent,
10) The pharmaceutical composition according to 8), which is a pain therapeutic agent,
11) The pharmaceutical composition according to 8), which is an anti-pruritic agent,
12) A method for preventing or treating pain, pain, and / or pruritus, comprising administering the compound according to any one of 1) to 7), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. ,
13) To produce a preventive or therapeutic agent for pain, pain and / or pruritus 1)
To 7), the use of the optically active isomer, the pharmaceutically acceptable salt thereof, or the solvate thereof.

以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等を包含する。
「アルキル」とは、指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。炭素数１〜８の直鎖又は分枝状のアルキルが好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。さらに、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルがより好ましく、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、１〜３個の二重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、２，３ジメチル−２−ヘキセニル等が挙げられる。炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニルが好ましく、具体的には、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。さらに、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルがより好ましく、具体的には、アリル、イソプロペニル、３−ブテニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、１〜３個の三重結合を有する指定した炭素数の直鎖状又は分枝状の１価の脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、エチニル、プロパルギル等が挙げられる。炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルキニルが好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。さらに、炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルキニルがより好ましく、具体的には、プロパルギルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキニル」を意味する。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」に上記「ハロゲン原子」が１〜５個置換した基を意味し、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル（例えば、２−クロロエチル等）、ジクロロエチル（例えば、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル等）、クロロプロピル（例えば、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル等）等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のハロアルキルが好まく、具体的にはクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、１，２−ジクロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルキル」を意味する。
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」にヒドロキシが１〜５個置換した基を意味し、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ヒドロキシアルキル」を意味する。
「シクロアルカン」とは、３〜１０員のシクロアルカンを包含し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。３〜８員のシクロアルカンが好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。さらに、５〜７員のシクロアルカンがより好ましく、具体的には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。特に環の形成炭素数を指定した場合は、その環の形成炭素数の範囲の「シクロアルカン」を意味する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキルを包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。炭素数３〜６のシクロアルキルが好ましく、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シクロアルキル」を意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルコキシが好ましく、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アルケニルオキシ」としては、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、５−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２，３ジメチル−２−ヘキセニルオキシ等が挙げられる。特に、炭素数１〜６のアルケニルオキシが好ましく、具体的にはビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、５−ペンテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に上記「ハロゲン原子」が１〜５個置換した基を意味し、例えば、ジクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ（２，２，２−トリフルオロエトキシ等）等が挙げられる。特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ハロアルコキシ」を意味する。
「アルコキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」で１〜３個置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｎ−プロポキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシなどが挙げられる。特に、１−メトキシエトキシ、２−メトキシエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオアルコキシ」とは、下記「アルキルチオ」で１〜３個置換された上記「アルコキシ」を包含し、例えば、メチルチオメトキシ、エチルチオメトキシ、ｎ−プロピルチオメトキシ、イソプロピルチオメトキシ、１−メチルチオエトキシ、２−メチルチオエトキシなどが挙げられる。特に、１−メチルチオエトキシ、２−メチルチオエトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオアルコキシ」を意味する。
「カルボキシアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にカルボキシが１〜３個置換した基を意味し、例えば、２−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキシ、４−カルボキシブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「カルボキシアルコキシ」を意味する。
「シアノアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」にシアノが１〜３個置換した基を意味し、例えば、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「シアノアルコキシ」を意味する。
「アルコキシカルボニルアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」に下記「アルコキシカルボニル」が１〜３個置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルメトキシ、イソプロポキシカルボニルメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルメトキシ、イソブトキシカルボニルメトキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルメトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシ、２−（ｎ−ペンチルオキシカルボニル）エトキシ、２−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニル）エトキシ、ｎ−ヘプチルオキシカルボニルメトキシ、ｎ−オクチルオキシカルボニルメトキシ等が挙げられる。特に、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）エトキシが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシカルボニルアルコキシ」を意味する。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルチオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げれれる。特に、炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルチオが好ましく、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「モノ（アルキル）アミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「モノ（アルキル）アミノ」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。特に、メチルアミノ、エチルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「モノ（アルキル）アミノ」を意味する。
「ジ（アルキル）アミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、同一又は異なってもよい。「ジ（アルキル）アミノ」としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルメチルアミノ等が挙げられる。特に、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが好ましい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「ジ（アルキル）アミノ」を意味する。
「アルキルカルボニルアミノ」とは、下記「アルキルカルボニル」で１〜２個置換されたアミノを包含し、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルカルボニルアミノ」を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」とは、下記「アルキルスルホニル」で１〜２個置換されたアミノを包含し、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルアミノ」を意味する。
「アルキルカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキル」が置換した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボニル、ｎ−オクチルカルボニル等が挙げられる。特に、メチルカルボニル、エチルカルボニル等が好ましい。特に「アルキル」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキル」を有する「アルキルカルボニル」を意味する。
「アルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が好ましい。特に「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシカルボニル」を意味する。
「アルコキシアルコキシカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルコキシアルコキシ」が置換した基を意味し、例えば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシメトキシカルボニル、イソプロポキシメトキシカルボニル、１−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル等が挙げられる。特に、１−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル等が好ましい。特にそれぞれの「アルコキシ」の炭素数を指定した場合は、それぞれの数の範囲の炭素数の「アルコキシ」を有する「アルコキシアルコキシカルボニル」を意味する。
「アルキルチオカルボニル」とは、カルボニルに上記「アルキルチオ」が置換した基を意味し、例えば、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ｎ−プロピルチオカルボニル、イソプロピルチオカルボニル、ｎ−ブチルチオカルボニル、イソブチルチオカルボニル、ｓｅｃ−ブチルチオカルボニル、ｔ−ブチルチオカルボニル、ｎ−ペンチルチオカルボニル、ｎ−ヘキシルチオカルボニル、ｎ−ヘプチルチオカルボニル、ｎ−オクチル
チオカルボニル等が挙げられる。特に、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル等が好ましい。特に「アルキルチオ」の炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数の「アルキルチオ」を有する「アルキルチオカルボニル」を意味する。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルキルスルホニル」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニル」を意味する。
「アルキルスルホニルオキシ」のアルキルスルホニル部分は、上記「アルキルスルホニル」と同意義である。「アルキルスルホニルオキシ」としては、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルスルホニルオキシ」を意味する。The meaning of each term is explained below. In the present specification, each term is used in a unified meaning, and is used in the same meaning when used alone or in combination with other terms.
“Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
“Heteroatom” includes oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom and the like.
“Alkyl” includes a straight-chain or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec -Butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, 2-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. C1-C8 linear or branched alkyl is preferable, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, Examples include isopentyl, neo-pentyl, 2-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like. Furthermore, linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and specific examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and t-butyl. It is done.
“Alkenyl” includes a straight-chain or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms having 1 to 3 double bonds, such as vinyl, 1-propenyl, allyl. , Isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl, 2,3dimethyl-2-hexenyl and the like. A straight chain or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and specifically, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 1 , 3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl. Furthermore, straight chain or branched alkenyl having 2 to 4 carbon atoms is more preferable, and specific examples include allyl, isopropenyl, and 3-butenyl.
“Alkynyl” includes a linear or branched monovalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 triple bonds and having a specified number of carbons, and examples thereof include ethynyl and propargyl. A linear or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include propargyl. Furthermore, linear or branched alkynyl having 2 to 4 carbon atoms is more preferable, and specific examples include propargyl. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkynyl” having a carbon number within the range.
“Haloalkyl” means a group obtained by substituting 1 to 5 of the above “alkyl” with the above “halogen atom”, for example, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl (for example, 2-chloroethyl). Etc.), dichloroethyl (for example, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl and the like), chloropropyl (for example, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl and the like) and the like. In particular, a haloalkyl having 1 to 6 carbon atoms is preferred. Specifically, chloromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 2- Examples include chloropropyl and 3-chloropropyl. When the number of carbons is specified, it means “haloalkyl” having the number of carbons within the range.
“Hydroxyalkyl” means a group in which 1 to 5 hydroxy groups are substituted on the above “alkyl”, and examples thereof include 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl and the like. In particular, when the number of carbons is specified, it means “hydroxyalkyl” having the number of carbons within the range.
“Cycloalkane” includes 3- to 10-membered cycloalkane, and examples thereof include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. A 3- to 8-membered cycloalkane is preferred, and specific examples include cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane. Furthermore, a 5- to 7-membered cycloalkane is more preferable, and specific examples include cyclopentane, cyclohexane, and cycloheptane. In particular, when the number of carbon atoms forming a ring is designated, “cycloalkane” within the range of the number of carbon atoms forming the ring is meant.
“Cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. C3-C6 cycloalkyl is preferable, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl. When the number of carbons is specified, it means “cycloalkyl” having the number of carbons within the range.
The alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy, n- Examples include octyloxy. In particular, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specifically, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy Is mentioned. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxy” having a carbon number within the range.
The alkenyl part of “alkenyloxy” has the same meaning as the above “alkenyl”. Examples of “alkenyloxy” include vinyloxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 5-pentenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 2,3dimethyl-2-hexenyloxy and the like. Can be mentioned. Particularly, alkenyloxy having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and specific examples include vinyloxy, allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 5-pentenyloxy, and 3-methyl-2-butenyloxy. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkenyloxy” having a carbon number within the range of the number.
“Haloalkoxy” means a group in which 1 to 5 of the above “halogen atoms” are substituted on the above “alkoxy”, for example, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy (2,2,2 -Trifluoroethoxy) and the like. In particular, difluoromethoxy and trifluoromethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “haloalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
“Alkoxyalkoxy” includes the above “alkoxy” substituted with 1 to 3 of “alkoxy” and includes, for example, methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, 1-methoxyethoxy, 2 -Methoxyethoxy and the like. In particular, 1-methoxyethoxy and 2-methoxyethoxy are preferable. In particular, when the number of carbons is specified, it means “alkoxyalkoxy” having the number of carbons within the range.
“Alkylthioalkoxy” includes the above “alkoxy” substituted with 1 to 3 of the following “alkylthio” and includes, for example, methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, n-propylthiomethoxy, isopropylthiomethoxy, 1-methylthioethoxy , 2-methylthioethoxy and the like. In particular, 1-methylthioethoxy and 2-methylthioethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylthioalkoxy” having a carbon number within that range.
“Carboxyalkoxy” means a group in which 1 to 3 carboxy are substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include 2-carboxyethoxy, 3-carboxypropoxy, 4-carboxybutoxy and the like. In particular, when the number of carbons is specified, it means “carboxyalkoxy” having the number of carbons within the range.
“Cyanoalkoxy” means a group in which 1 to 3 cyanos are substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include 2-cyanoethoxy, 3-cyanopropoxy, 4-cyanobutoxy and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “cyanoalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
“Alkoxycarbonylalkoxy” means a group in which 1 to 3 of the following “alkoxycarbonyl” is substituted on the above “alkoxy”, and examples thereof include methoxycarbonylmethoxy, ethoxycarbonylmethoxy, n-propoxycarbonylmethoxy, isopropoxycarbonylmethoxy. , N-butoxycarbonylmethoxy, isobutoxycarbonylmethoxy, sec-butoxycarbonylmethoxy, t-butoxycarbonylmethoxy, 2- (t-butoxycarbonyl) ethoxy, 2- (n-pentyloxycarbonyl) ethoxy, 2- (n- Hexyloxycarbonyl) ethoxy, n-heptyloxycarbonylmethoxy, n-octyloxycarbonylmethoxy and the like. In particular, t-butoxycarbonylmethoxy and 2- (t-butoxycarbonyl) ethoxy are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkoxycarbonylalkoxy” having a carbon number within the range of the number.
The alkyl part of “alkylthio” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “alkylthio” include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, t-butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio and the like. In particular, linear or branched alkylthio having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, and t-butylthio are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylthio” having a carbon number within the range of the number.
The alkyl part of “mono (alkyl) amino” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “mono (alkyl) amino” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and the like. In particular, methylamino and ethylamino are preferable. In particular, when a carbon number is specified, it means “mono (alkyl) amino” having a carbon number within the range.
The alkyl part of “di (alkyl) amino” has the same meaning as the above “alkyl” and may be the same or different. Examples of “di (alkyl) amino” include dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, propylmethylamino and the like. In particular, dimethylamino and diethylamino are preferable. In particular, when the number of carbons is designated, it means “di (alkyl) amino” having the number of carbons within the range.
“Alkylcarbonylamino” includes amino substituted with 1 to 2 of the following “alkylcarbonyl” and includes, for example, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino and the like. In particular, when a carbon number is designated, it means “alkylcarbonylamino” having a carbon number within the range of the number.
The “alkylsulfonylamino” includes amino substituted with 1 to 2 of the following “alkylsulfonyl”, and examples thereof include methylsulfonylamino and ethylsulfonylamino. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylsulfonylamino” having a carbon number within the range.
“Alkylcarbonyl” means a group obtained by substituting the above “alkyl” with carbonyl, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, n-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, Examples include t-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, n-heptylcarbonyl, n-octylcarbonyl and the like. In particular, methylcarbonyl, ethylcarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkyl” is designated, it means “alkylcarbonyl” having “alkyl” in the number range of carbon atoms.
“Alkoxycarbonyl” means a group obtained by substituting the above “alkoxy” with carbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxy. Examples include carbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl and the like. In particular, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkoxy” is specified, it means “alkoxycarbonyl” having “alkoxy” in the number range of carbon atoms.
“Alkoxyalkoxycarbonyl” means a group in which the above “alkoxyalkoxy” is substituted on carbonyl, such as methoxymethoxycarbonyl, ethoxymethoxycarbonyl, n-propoxymethoxycarbonyl, isopropoxymethoxycarbonyl, 1-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl and the like can be mentioned. In particular, 1-methoxyethoxycarbonyl, 2-methoxyethoxycarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of each “alkoxy” is designated, it means “alkoxyalkoxycarbonyl” having “alkoxy” having the number of carbon atoms in the range of each number.
“Alkylthiocarbonyl” means a group in which the above “alkylthio” is substituted on carbonyl, such as methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl, n-propylthiocarbonyl, isopropylthiocarbonyl, n-butylthiocarbonyl, isobutylthiocarbonyl, and sec-butylthiocarbonyl, t-butylthiocarbonyl, n-pentylthiocarbonyl, n-hexylthiocarbonyl, n-heptylthiocarbonyl, n-octylthiocarbonyl and the like. In particular, methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl and the like are preferable. In particular, when the number of carbon atoms of “alkylthio” is designated, it means “alkylthiocarbonyl” having “alkylthio” having the number of carbon atoms within the range.
The alkyl part of “alkylsulfonyl” has the same meaning as the above “alkyl”. Examples of “alkylsulfonyl” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like. When the number of carbons is specified, it means “alkylsulfonyl” having the number of carbons within the range.
The alkylsulfonyl moiety of “alkylsulfonyloxy” has the same meaning as the above “alkylsulfonyl”. Examples of “alkylsulfonyloxy” include methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “alkylsulfonyloxy” having a carbon number within the range of the number.

「アリール」とは、炭素数６〜１４のアリールを包含し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニル、ナフチルが好ましい。
「アラルキル」とは、上記「アルキル」に上記「アリール」が置換した基を包含し、例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル）、フェニルプロピル（例えば、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）等が挙げられる。特に、ベンジル、ナフチルメチルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９のヘテロアリールを包含し、例えば、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例えば、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾリール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、５−テトラゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、フラザニル（例えば、３−フラザニル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル、４−ベンゾ［ｂ］フリル、５−ベンゾ［ｂ］フリル、６−ベンゾ［ｂ］フリル、７−ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル、４−ベンゾ［ｂ］チエニル、５−ベンゾ［ｂ］チエニル、６−ベンゾ［ｂ］チエニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１−ベンゾイミダゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、４−ベンゾイミダゾリル、５−ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリル（例えば、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル、８−シンノリニル）、キナゾリル（例えば、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル、８−キナゾリニル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル、５−フタラジニル、６−フタラジニル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル、７−プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例えば、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル、４−アクリジニル、９−アクリジニル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例えば、１−フェナジニル、２−フェナジニル）またはフェノチアジニル（例えば、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル）等が挙げられる。
「含酸素ヘテロ環」とは、ヘテロ原子として酸素原子のみを１または２個含んでいる３〜８員環の非芳香族複素環を包含し、オキシラン、オキセタン、オキソラン、ジオキソラン、オキサン、ジオキサン、オキセパン、オキソカン等が挙げられる。特に、オキソラン、オキサン、オキセパンが好ましい。
「非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子、および／又は硫黄原子を１〜４個含む炭素数１〜９の非芳香環を包含し、例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジノ、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、ピペラジノ、２−ピペラジニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。特に、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノが好ましい。
「アリールオキシ」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールオキシ」としては、例えば、フェノキシ、ナフトキシ（例えば、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等）、アントリルオキシ（例えば、１−アントリルオキシ、２−アントリルオキシ等）、フェナントリルオキシ（例えば、１−フェナントリルオキシ、２−フェナントリルオキシ等）等が挙げられる。特に、フェノキシ、ナフトキシが好ましい。
「アラルキルオキシ」のアラルキル部分は、上記「アラルキル」と同意義である。「アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等があげられる。特に、ベンジルオキシが好ましい。
「アリールカルボニルアミノ」とは、下記「アリールカルボニル」で１〜２個置換されたアミノを包含し、例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ（例えば、１−ナフチルカルボニルアミノ、２−ナフチルカルボニルアミノ）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールカルボニルアミノ」を意味する。
「アリールカルボニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールカルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル（例えば、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールカルボニル」を意味する。
「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。「アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル（例えば、１−、ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル）等が挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アリールスルホニル」を意味する。“Aryl” includes aryl having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. In particular, phenyl and naphthyl are preferable.
“Aralkyl” includes a group in which the above “alkyl” is substituted with the above “aryl” and includes, for example, benzyl, phenylethyl (eg, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl), phenylpropyl (eg, 1-phenyl). Phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, etc.), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) and the like. In particular, benzyl and naphthylmethyl are preferable.
“Heteroaryl” includes C 1-9 heteroaryl containing 1 to 4 nitrogen, oxygen and / or sulfur atoms, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl). , Thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl ( For example, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazolyl-3-yl, 1,2 , 4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl ( For example, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl , Isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl ( For example, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanyl (eg, 3-furazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) ), Nzofuryl (for example, 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo [b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] Furyl), benzothienyl (eg 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7- Benzo [b] thienyl), benzimidazolyl (eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, benzoxazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6 -Quinoxalinyl), cinnolinyl (eg 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolini Quinolyl (e.g. 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6-quinazolinyl, 7-quinazolinyl, 8-quinazolinyl), quinolyl (e.g. 2-quinazolinyl) Quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-phthalazinyl, 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-quinolyl) Isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl), prill, pteridinyl (eg, 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), Carbazolyl, phenanthri Nyl, acridinyl (eg 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4-acridinyl, 9-acridinyl), indolyl (eg 1-indolyl, 2-indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl) 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg 1-phenazinyl, 2-phenazinyl) or phenothiazinyl (eg 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl, 4-phenothiazinyl) Etc.
“Oxygen-containing heterocycle” includes a 3- to 8-membered non-aromatic heterocycle containing only one or two oxygen atoms as a heteroatom, and includes oxirane, oxetane, oxolane, dioxolane, oxane, dioxane, Oxepane, oxocane and the like. In particular, oxolane, oxane and oxepane are preferable.
The “non-aromatic heterocyclic group” includes a non-aromatic ring having 1 to 9 carbon atoms containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, and / or sulfur atoms, such as 1-pyrrolinyl, 2- Pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, pyrrolidino, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4- Examples include pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, piperazino, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl and the like. It is done. In particular, morpholino, pyrrolidino, piperidino and piperazino are preferred.
The aryl part of “aryloxy” has the same meaning as the above “aryl”. Examples of “aryloxy” include phenoxy, naphthoxy (eg, 1-naphthoxy, 2-naphthoxy, etc.), anthryloxy (eg, 1-anthryloxy, 2-anthryloxy, etc.), phenanthryloxy ( For example, 1-phenanthryloxy, 2-phenanthryloxy and the like). In particular, phenoxy and naphthoxy are preferable.
The aralkyl part of “aralkyloxy” has the same meaning as the above “aralkyl”. Examples of “aralkyloxy” include benzyloxy, phenethyloxy and the like. In particular, benzyloxy is preferred.
“Arylcarbonylamino” includes amino substituted with 1 to 2 of the following “arylcarbonyl”, for example, phenylcarbonylamino, naphthylcarbonylamino (eg, 1-naphthylcarbonylamino, 2-naphthylcarbonylamino) Etc. When the number of carbons is specified, it means “arylcarbonylamino” having the number of carbons within the range.
The aryl part of “arylcarbonyl” has the same meaning as the above “aryl”. Examples of “arylcarbonyl” include phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl (eg, 1-naphthylcarbonyl, 2-naphthylcarbonyl) and the like. In particular, when the number of carbons is specified, it means “arylcarbonyl” having a carbon number within the range of the number.
The aryl part of “arylsulfonyl” has the same meaning as the above “aryl”. Examples of “arylsulfonyl” include phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl (eg, 1-, naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl) and the like. In particular, when a carbon number is specified, it means “arylsulfonyl” having a carbon number within the range of the number.

「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアリール」が置換基を有する場合、それぞれ同一または異なる１〜４個の置換基で任意の位置が置換されていてもよい。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を包含する基を意味する。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ（例えば、アリルオキシ等）、ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば２−メチルチオエトキシ等）、カルボキシＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−カルボキシエトキシ等）、シアノＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−シアノエトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えば、２−エトキシカルボニルエトキシ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ等）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ（例えば、メチルカルボニルアミノ等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ等）、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオカルボニル（例えば、メチルチオカルボニル等）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ（例えば、メチルスルホニルオキシ等）、アリール（例えば、フェニル等）、ヘテロアリール（例えば、２−ピリジル等）、非芳香族複素環式基（例えば、モルホリノ、ピペリジノ等）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ等）、アリールカルボニルアミノ（例えば、フェニルスルホニルアミノ等）、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル等）、ニトロ、シアノ、ホルミル、オキソ、アジド、およびメルカプト等が挙げられる。
「光学活性体」とは、本発明化合物が不斉炭素を有する場合、特定の光学異性体を包含する。
「ラセミ体」とは、対掌体を等量ずつ有する化合物のことを意味する。“Optionally substituted alkyl”, “optionally substituted alkenyl”, “optionally substituted alkynyl”, “optionally substituted cycloalkyl”, “optionally substituted alkylthio” In the case where "optionally substituted aryl" has a substituent, any position may be substituted with 1 to 4 substituents which are the same or different. In particular, when the number of carbons is specified, it means a group including carbon atoms within the range of the number.
Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), C1-C6 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl etc.), C3-C6 cycloalkyl (eg cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.), hydroxy, C1-C6 alkoxy (eg methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy etc.), C2-C6 alkenyloxy (eg For example, allyloxy etc.), halo C1-C6 alkoxy (eg difluoromethoxy, trifluoromethoxy etc.), C1-C6 alkoxy C1-C6 alkoxy (eg 2-methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy etc.), C1-C6 alkylthio C1-C6 alkoxy (eg 2-methylthioethoxy etc.), carboxy C1-C6 alkoxy (eg 2-carboxyethoxy etc.), cyano C1-C6 alkoxy (eg 2-cyanoethoxy etc.), C1-C6 alkoxycarbonyl C1-C6 alkoxy (eg 2 -Ethoxycarbonylethoxy etc.), C1-C6 alkylthio (eg methylthio, ethylthio etc.), amino, C1-C6 alkylamino (eg methylamino, dimethylamino, diethylamino etc.), C1-C6 alkylcarbonylamino (eg methyl Carbonylamino etc.), C1-C6 alkylsulfonylamino (eg methylsulfonylamino etc.), carboxy, C1-C6 alkylcarbonyl (eg methylcarbonyl, ethylcarbonyl etc.), C1-C6 alkoxycarbo (Eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.), C1-C6 alkylthiocarbonyl (eg, methylthiocarbonyl, etc.), C1-C6 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), C1-C6 alkylsulfonyloxy (eg, Methylsulfonyloxy etc.), aryl (eg phenyl etc.), heteroaryl (eg 2-pyridyl etc.), non-aromatic heterocyclic groups (eg morpholino, piperidino etc.), aryloxy (eg phenoxy), aralkyl Oxy (eg benzyloxy etc.), arylcarbonylamino (eg phenylsulfonylamino etc.), arylsulfonyl (eg phenylsulfonyl etc.), nitro, cyano, formyl, oxo, azide, mercapto etc. Is mentioned.
The “optically active substance” includes a specific optical isomer when the compound of the present invention has an asymmetric carbon.
“Racemic” means a compound having equal amounts of enantiomers.

式（Ｉ）で表わされる化合物の中で、特に以下に示す好ましい置換基を有する化合物が好ましい化合物として挙げられる。
Ｘは、酸素原子、硫黄原子が好ましく、特に硫黄原子がより好ましい。
Ｒ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたは置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルがより好ましく、特にメチル、エチル、アリルが最も好ましい。
Ｒ２及びＲ３は、同一でＣ２−Ｃ３アルキル、または異なって一方がＣ２−Ｃ４アルキル、他方がＣ１−Ｃ４アルキルの場合が好ましい。
Ｒ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルが置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカンの３〜８員のシクロアルカンとしては、下記の基が挙げられる。該シクロアルカンにＣ１−Ｃ４アルキルが１〜４個置換していてもよく、置換基としては、メチル、エチルが好ましい。

Figure 2006080287
特に、以下に示すＲ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子を含む５〜７員のシクロアルカンが好ましい。
Figure 2006080287
 Ａとしては、式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は前記と同意義）
で表わされる基が好ましく、さらに、式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は前記と同意義）
で表わされる基がより好ましく、特に、式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は前記と同意義）
で表わされる基が最も好ましい。
Ｒ４およびＲ５は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが好ましく、さらに、水素原子またはＣ１−Ｃ８アルキルがより好ましい。
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ８アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルがより好ましい。
Ｒ７およびＲ８は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが好ましく、さらに、水素原子またはＣ３−Ｃ８アルキルがより好ましい。
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルが好ましく、さらに、Ｃ１−Ｃ３アルキルがより好ましい。Among the compounds represented by the formula (I), compounds having preferable substituents shown below are particularly preferable compounds.
X is preferably an oxygen atom or a sulfur atom, and more preferably a sulfur atom.
R 1 is preferably an optionally substituted C1-C4 alkyl or an optionally substituted C2-C4 alkenyl, more preferably a C1-C4 alkyl or C2-C4 alkenyl, and most preferably methyl, ethyl or allyl. .
R 2 and R 3 are preferably the same and are C2-C3 alkyl, or differently one is C2-C4 alkyl and the other is C1-C4 alkyl.
The 3- to 8-membered cycloalkane of the 3- to 8-membered cycloalkane optionally substituted by C1-C4 alkyl containing R 2 and R 3 together and adjacent carbon atoms includes the following groups: Can be mentioned. The cycloalkane may be substituted with 1 to 4 C1-C4 alkyls, and the substituent is preferably methyl or ethyl.
Figure 2006080287
 In particular, a 5- to 7-membered cycloalkane in which R 2 and R 3 shown below together contain adjacent carbon atoms is preferable.
Figure 2006080287
 As A, the formula:
Figure 2006080287
 (Wherein R 4 , R 5 , and R 6 are as defined above)
Is preferably a group represented by the formula:
Figure 2006080287
 (Wherein R 7 , R 8 , and R 9 are as defined above)
Are more preferred, in particular the formula:
Figure 2006080287
 (Wherein R 7 , R 8 , and R 9 are as defined above)
The group represented by is most preferable.
R 4 and R 5 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C8 alkyl, halo C1-C8 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, and more preferably a hydrogen atom or C1-C8 alkyl.
R 5 is preferably C1-C8 alkyl, and more preferably C1-C3 alkyl.
R 7 and R 8 are the same or different and are preferably a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C8 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl, and more preferably a hydrogen atom or C3-C8 alkyl.
R 9 is preferably C1-C6 alkyl, and more preferably C1-C3 alkyl.

カンナビノイド受容体アゴニスト作用を有する化合物、特に安定性および体内動態に優れ、副作用の軽減した２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体は、安全性も高いことから、医薬品として有用である。   A compound having a cannabinoid receptor agonistic action, particularly a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative excellent in stability and pharmacokinetics and having reduced side effects, is also useful as a pharmaceutical because of its high safety.

参考にして、以下に示す工程によって製造することができる。なお、式（Ｉ）〜（Ｖ）の構造式は、ラセミ体または光学活性体を示している。

Figure 2006080287
（式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ａは式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンタニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は置換されていてもよいアリール；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリール）で表される基から選択されるひとつの基）
第１工程
式（ＩＩ）で示される化合物のアミノ基をイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に変換し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
アミノ基からイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）への変換法としては、（１）アンモニア（ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ）やトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などの塩基の存在下にニ硫化炭素（ＣＳ２）を作用させて得られるジチオカルバミド酸塩を、クロロ炭酸エチル（ＣｌＣＯ２Ｅｔ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）で処理する方法、（２）前記ジチオカルバミド酸塩を、硝酸鉛等の金属塩で処理する方法、（３）チオホスゲン（ＣＳＣｌ２）を作用させる方法、（４）チオカルボニルジイミダゾールを作用させる方法等が挙げられる。
（１）の場合、塩基（１．０〜１．５当量）及び二硫化炭素（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。その後、クロロ炭酸エチル（１．０〜１．５当量）及びトリエチルアミン（１．０〜１．５当量）を加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
（３）の場合、チオホスゲン（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
（４）の場合、チオカルボニルジイミダゾール（１．０〜１．５当量）を化合物（ＩＩ）に加え、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で０．５時間〜１０時間攪拌する。反応温度としては０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましい。
式（ＩＩ）で示される化合物として、２−アミノ−４−ｔ−ブチルチアゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−メチルピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−エチルピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−イソプロピルピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−１−フェニルピラゾール、５−アミノ−１−メチル−３−（２−メチル−２−ブチル）ピラゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−イソプロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｓｅｃ−ブチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−シクロヘキシルイソオキサゾール、５−アミノ−３，４−ジメチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−メチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−エチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｎ−プロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−シクロプロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−フェニルイソオキサゾール、５−アミノ−３−（２−メチル−２−ペンチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチルイソオキサゾール、５−アミノ−３−（１−エチルシクロヘキシル）イソオキサゾール、５−アミノ−３−（１−アダマンタニル）イソオキサゾール、５−アミノ−３−イソプロピルイソオキサゾール、５−アミノ−３−ｔ−ブチル−４−クロロイソオキサゾール、３−アミノ−５−ｔ−ブチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−ｔ−ブチル−４−メチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−（１−アダマンタニル）イソオキサゾール、３−アミノ−５−フェニルイソオキサゾール、３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−（２−メチル−２−ペンチルイソオキサゾール、３−アミノ−５−ｔ−ブチル−４−フェニルイソオキサゾール等が挙げられる。
第２工程
式（ＩＩＩ）で示される化合物のイソチオシアン酸エステル（イソチオシアネート）に、ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ＣＨ２−ＯＨ（Ｒ２及びＲ３は前記と同意義）を反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）中で行うことができる。
反応温度としては、０℃〜１００℃が好ましく、特に０℃〜室温が好ましく、反応時間としては、０．５時間〜１０時間が好ましい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ＣＨ２−ＯＨは、化合物（ＩＩＩ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
ＮＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｒ２Ｒ３）ＣＨ２−ＯＨとしては、３−アミノ−２−メチル−２−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２−イソプロピル−２−メチルプロパノール、３−アミノ−２−エチル−２−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２−エチル−２−イソプロピルプロパノール、３−アミノ−２−イソプロピル−２−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジ−ｎ−プロピルプロパノール、３−アミノ−２，２−ジイソプロピルプロパノール、３−アミノ−２，２−エチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−トリメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−テトラメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−ペンタメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−ヘキサメチレンプロパノール、３−アミノ−２，２−ヘプタメチレンプロパノール等が挙げられる。
なお、Ｒ２とＲ３が異なる場合はＲ２とＲ３が置換した炭素原子は不斉炭素であり、光学異性体が存在する。光学異性体の製造法の一例として、ｉ）ＮＣ−Ｃ（Ｒ２Ｒ３）−ＣＯＯＨであるシアノ酢酸誘導体と光学活性なアミン誘導体（例えば、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール等）の塩を、再結晶等の方法で精製する工程、ｉｉ）ヒドリド試薬（例えば、ＬｉＡｌＨ４等）等による還元反応の工程による方法を用いることができる。
第３工程
式（ＩＶ）で示される化合物を閉環させ、式（Ｖ）で示される化合物を製造する工程である。
閉環方法としては、（１）四塩化炭素及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）で処理後、炭酸カリウム等の塩基で処理する方法、（２）塩酸で処理する方法等が挙げられる。
（１）の場合は、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を用い、０．５時間〜５時間、０℃〜室温で行えばよい。四塩化炭素及びトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）は、それぞれ化合物（ＩＶ）に対して１．０〜１．５当量用いればよい。
（２）の場合は、濃塩酸中で０．５時間〜１０時間、加熱還流すればよい。
第４工程
式（Ｖ）で示される化合物に、Ｃ（＝Ｘ）−ＳＲ１を導入し、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）の存在下、式：Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｘ）−ＳＲ１（式中、Ｒ１及びＸは前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）で示される化合物を反応させることにより行うことができる。通常のＮ−アシル化の条件に従って行えばよく、例えば、溶媒として非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）等を使用し、０℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間、反応を行えばよい。
また、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、二硫化炭素（ＣＳ２）を反応させ、次いで、アルキルハライド（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又はアルコキシアルキルハライド（例えば、クロロメチルメチルエーテル等）を反応させることによっても得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応は進行する。
なお、 Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が保護基で保護されている基を有する場合、ａ）脱保護またはｂ）脱保護後、アルキル化を行うことができる。
脱保護は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法で除去することができる。
アルキル化は、塩基（例えば、水素化ナトリウム等）の存在下、アルキルハライド（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン等）又は（アルコキシカルボニル）アルキルハライド（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルメチルブロミド等）を反応させることによって得ることができる。この場合、溶媒としては、非プロトン性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等）を用いることができ、０℃〜室温で反応を行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物は、そのまま次の工程に用いることができるが、必要であれば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することができる。It can manufacture with reference to the process shown below. The structural formulas of formulas (I) to (V) indicate racemic or optically active substances.
Figure 2006080287
 Wherein R 1 is an optionally substituted C1-C4 alkyl, an optionally substituted C2-C4 alkenyl, or an optionally substituted C2-C4 alkynyl;
R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or R 2 and R 3 together are optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl containing adjacent carbon atoms 3 May form a 3-8 membered oxygenated heterocycle optionally substituted with a C1-C4 alkyl, containing a ˜8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom;
X is an oxygen atom or a sulfur atom;
A is the formula:
Figure 2006080287
 (In the formula, R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl, an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, an adamantanyl, or an optionally substituted. C1-C6 alkylthio, carboxy, C1-C6 alkoxycarbonyl or aryl which may be substituted; R 6 may be C1-C6 alkyl which may be substituted or aryl which may be substituted) One group selected)
1st process It is the process of converting the amino group of the compound shown by Formula (II) into an isothiocyanate (isothiocyanate), and manufacturing the compound shown by Formula (III).
The conversion method from amino group to isothiocyanate (isothiocyanate) includes (1) carbon disulfide (CS 2 ) in the presence of a base such as ammonia (NH 3 , NH 4 OH) or triethylamine (Et 3 N). A method of treating a dithiocarbamate obtained by the action of ethyl chlorocarbonate (ClCO 2 Et) or triethylamine (Et 3 N), (2) treating the dithiocarbamate with a metal salt such as lead nitrate (3) a method of allowing thiophosgene (CSCl 2 ) to act, (4) a method of causing thiocarbonyldiimidazole to act, and the like.
In the case of (1), a base (1.0 to 1.5 equivalents) and carbon disulfide (1.0 to 1.5 equivalents) are added to compound (II) and an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) for 0.5 to 10 hours. Thereafter, ethyl chlorocarbonate (1.0-1.5 equivalents) and triethylamine (1.0-1.5 equivalents) are added and an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane). In chloroform, etc.) for 0.5 to 10 hours. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
In the case of (3), thiophosgene (1.0 to 1.5 equivalents) is added to compound (II) and in an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) At 0.5 to 10 hours. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
In the case of (4), thiocarbonyldiimidazole (1.0 to 1.5 equivalents) is added to compound (II), and an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform) Etc.) and stir for 0.5 to 10 hours. The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature.
As the compound represented by the formula (II), 2-amino-4-t-butylthiazole, 5-amino-3-t-butyl-1-methylpyrazole, 5-amino-3-t-butyl-1-ethylpyrazole 5-amino-3-t-butyl-1-isopropylpyrazole, 5-amino-3-t-butyl-1-phenylpyrazole, 5-amino-1-methyl-3- (2-methyl-2-butyl) Pyrazole, 5-amino-3-tert-butylisoxazole, 5-amino-3-isopropylisoxazole, 5-amino-3-sec-butylisoxazole, 5-amino-3-cyclohexylisoxazole, 5-amino- 3,4-dimethylisoxazole, 5-amino-3-methylisoxazole, 5-amino-3-ethylisoxazole, 5-amino -3-n-propylisoxazole, 5-amino-3-cyclopropylisoxazole, 5-amino-3-tert-butyl-4-methylisoxazole, 5-amino-3-phenylisoxazole, 5-amino- 3- (2-methyl-2-pentylisoxazole, 5-amino-3-tert-butylisoxazole, 5-amino-3- (1-ethylcyclohexyl) isoxazole, 5-amino-3- (1-adamantanyl) ) Isoxazole, 5-amino-3-isopropylisoxazole, 5-amino-3-tert-butyl-4-chloroisoxazole, 3-amino-5-tert-butylisoxazole, 3-amino-5-t- Butyl-4-methylisoxazole, 3-amino-5- (1-adamantanyl) isoxazole, 3 Amino-5-phenylisoxazole, 3-amino-5-methylisoxazole, 3-amino-5- (2-methyl-2-pentylisoxazole, 3-amino-5-tert-butyl-4-phenylisoxazole Etc.
Second Step To the isothiocyanate ester (isothiocyanate) of the compound represented by the formula (III), NH 2 —CH 2 C (R 2 R 3 ) CH 2 —OH (R 2 and R 3 are as defined above). It is a step of reacting to produce a compound represented by the formula (IV).
This step can be performed in an aprotic solvent (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.).
The reaction temperature is preferably 0 ° C to 100 ° C, particularly preferably 0 ° C to room temperature, and the reaction time is preferably 0.5 hours to 10 hours.
NH 2 —CH 2 C (R 2 R 3 ) CH 2 —OH may be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents relative to compound (III).
NH 2 The -CH 2 C (R 2 R 3 ) CH 2 -OH, 3- amino-2-methyl -2-n-propyl-propanol, 3-amino-2-isopropyl-2-methyl propanol, 3-amino 2-ethyl-2-n-propylpropanol, 3-amino-2-ethyl-2-isopropylpropanol, 3-amino-2-isopropyl-2-n-propylpropanol, 3-amino-2,2-di- n-propylpropanol, 3-amino-2,2-diisopropylpropanol, 3-amino-2,2-ethylenepropanol, 3-amino-2,2-trimethylenepropanol, 3-amino-2,2-tetramethylenepropanol 3-amino-2,2-pentamethylene propanol, 3-amino-2,2-hexamethylene propanol, 3- Examples include amino-2,2-heptamethylene propanol.
When R 2 and R 3 are different, the carbon atom substituted by R 2 and R 3 is an asymmetric carbon, and an optical isomer exists. As an example of a method for producing an optical isomer, i) a cyanoacetic acid derivative which is NC-C (R 2 R 3 ) —COOH and an optically active amine derivative (for example, (1R, 2R)-(−)-2-amino Salt of -1-phenyl-1,3-propanediol, (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, etc.) is purified by a method such as recrystallization. Step, ii) A method using a reduction reaction step with a hydride reagent (for example, LiAlH 4 or the like) can be used.
Third Step This is a step for producing a compound represented by the formula (V) by ring-closing the compound represented by the formula (IV).
Examples of the ring closure method include (1) a method of treating with carbon tetrachloride and triphenylphosphine (Ph 3 P) and then treating with a base such as potassium carbonate, and (2) a method of treating with hydrochloric acid.
In the case of (1), an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) or the like is used as a solvent, and 0.5 hours to 5 hours, 0 ° C. to room temperature. Just do it. Carbon tetrachloride and triphenylphosphine (Ph 3 P) may be used in an amount of 1.0 to 1.5 equivalents relative to compound (IV), respectively.
In the case of (2), the mixture may be heated to reflux in concentrated hydrochloric acid for 0.5 to 10 hours.
Fourth Step In this step, C (= X) -SR 1 is introduced into the compound represented by the formula (V) to produce the compound represented by the formula (I).
In this step, in the presence of a base (for example, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, etc.), the formula: Hal-C (= X) -SR 1 (wherein R 1 and X are as defined above). , Hal represents a halogen atom). For example, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) or the like is used as a solvent. The reaction may be performed at a temperature of 0.5 to 10 hours.
In addition, carbon disulfide (CS 2 ) is reacted in the presence of a base (eg, sodium hydride), and then an alkyl halide (eg, iodomethane, iodoethane, etc.) or an alkoxyalkyl halide (eg, chloromethyl methyl ether, etc.) ) Can also be obtained by reacting. In this case, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) can be used as the solvent, and the reaction proceeds at 0 ° C. to room temperature.
When R 1 , R 4 , R 5 , and R 6 have a group protected by a protecting group, a) deprotection or b) deprotection can be followed by alkylation.
Deprotection can be removed by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) and the like.
Alkylation is accomplished by reacting an alkyl halide (eg, iodomethane, iodoethane, etc.) or (alkoxycarbonyl) alkyl halide (eg, t-butoxycarbonylmethyl bromide, etc.) in the presence of a base (eg, sodium hydride, etc.). Obtainable. In this case, an aprotic solvent (for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene, toluene, dichloromethane, chloroform, etc.) can be used as the solvent, and the reaction can be performed at 0 ° C. to room temperature.
In addition, although the compound obtained at each process can be used for the next process as it is, if necessary, it can be purified by distillation, recrystallization, column chromatography or the like.

製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
溶媒和物は、任意の数の有機溶媒分子を配位する有機溶媒和物および任意の数の水分子を配位する水和物を包含する。溶媒和物としては、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、一水和物、二水和物等が挙げられる。Examples of the pharmaceutically acceptable salt include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; trimethylamine salt, triethylamine salt and dicyclohexyl. Aliphatic amine salts such as amine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, brocaine salts; aralkylamine salts such as N, N-dibenzylethylenediamine; pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts, etc. Heterocyclic aromatic amine salt; tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt, benzyltrimethylammonium salt, benzyltriethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, tetrabutylammonium Quaternary ammonium salts such as nium salts; basic amino acid salts such as arginine salts and lysine salts. Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and p-toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
Solvates include organic solvates that coordinate any number of organic solvent molecules and hydrates that coordinate any number of water molecules. The solvate means a solvate of the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for example, a monosolvate, a disolvate, a monohydrate, a dihydrate Thing etc. are mentioned.

本発明化合物は、安定性および体内動態（ｈＨＥＲＧ、ＣＬ、Ｔ１／２、ＢＡ、ＡＵＣ等）に優れ、毒性が低くカンナビノイド受容体アゴニストが関与する疾患に対して治療又は予防の目的で使用することができる。例えば、ネーチャー（Nature） １９９３年、第３６５巻、p. ６１−６５には、カンナビノイド受容体アゴニストが抗炎症作用、鎮痛作用を有する旨、ジャーナルオブカンナビスセラペウティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ） ２００２年、２巻１号、ｐ．５９−７１には、カンナビノイド受容体アゴニストが気管支拡張作用を有する旨、および国際公開第０３／０３５１０９号パンフレットには抗掻痒作用を有する旨が記載されている。
すなわち、本発明化合物は、抗炎症剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、疼痛治療剤（侵害性疼痛治療剤、神経因性疼痛治療剤、心因性疼痛治療剤、急性疼痛治療剤、慢性疼痛治療剤等）、免疫不全治療剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、自己免疫疾患治療剤、慢性関節リューマチ治療剤、多発性硬化症治療剤、気道炎症性細胞浸潤抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤、気管支拡張剤、粘液分泌抑制剤、抗掻痒剤等として用いることができる。
本発明化合物を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明化合物を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤などの経皮投与用製剤などの非経口投与製剤とすることもできる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、トウモロコシでん粉等）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース等）、崩壊剤（例えば、でん粉グリコール酸ナトリウム等）又は滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース等）、乳化剤（例えば、レシチン等）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。吸入剤として使用する場合は吸入器に適応可能な液剤として、点眼剤として使用する場合も液剤又は懸濁化剤として用いる。
本発明化合物の投与量は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.１〜１０mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.０１〜１mgを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。The compound of the present invention is excellent in stability and pharmacokinetics (hHERG, CL, T 1/2 , BA, AUC, etc.), has low toxicity, and is used for the purpose of treatment or prevention for diseases involving cannabinoid receptor agonists. be able to. For example, Nature, 1993, 365, p. 61-65, states that cannabinoid receptor agonists have anti-inflammatory and analgesic effects, Journal of Cannabis Therapeutics. 2002, Vol. 2, No. 1, p. 59-71 describes that cannabinoid receptor agonists have bronchodilator activity and WO 03/035109 pamphlet has anti-pruritic activity.
That is, the compound of the present invention is an anti-inflammatory agent, antiallergic agent, analgesic agent, pain therapeutic agent (nociceptive pain therapeutic agent, neuropathic pain therapeutic agent, psychogenic pain therapeutic agent, acute pain therapeutic agent, chronic pain therapeutic agent. Agent), immunodeficiency treatment agent, immunosuppressant, immunomodulator, autoimmune disease treatment agent, rheumatoid arthritis treatment agent, multiple sclerosis treatment agent, airway inflammatory cell infiltration inhibitor, airway hypersensitivity inhibitor It can be used as a bronchodilator, a mucus secretion inhibitor, an anti-pruritic agent and the like.
In order to use the compound of the present invention for treatment, it is formulated as a usual preparation for oral or parenteral administration. The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can take a dosage form for oral and parenteral administration. That is, oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, or injection solutions or suspensions such as intravenous injections, intramuscular injections, subcutaneous injections, inhalants, eye drops, nasal drops, suppositories Or a parenteral preparation such as a preparation for transdermal administration such as an ointment or ointment.
These preparations can be produced using appropriate carriers, excipients, solvents, bases and the like known to those skilled in the art. For example, in the case of a tablet, the active ingredient and auxiliary ingredients are compressed or molded together. Auxiliary ingredients include pharmaceutically acceptable excipients such as binders (eg, corn starch), fillers (eg, lactose, microcrystalline cellulose, etc.), disintegrants (eg, sodium starch glycolate, etc.) ) Or a lubricant (for example, magnesium stearate) or the like is used. The tablet may be appropriately coated. In the case of liquid preparations such as syrups, solutions and suspensions, for example, suspending agents (for example, methylcellulose), emulsifiers (for example, lecithin), preservatives, and the like are used. In the case of an injectable preparation, it may be in the form of a solution, a suspension or an oily or aqueous emulsion, and these may contain a suspension stabilizer or a dispersing agent. When used as an inhaler, it is used as a liquid that can be applied to an inhaler, and when used as an eye drop, it is also used as a liquid or suspending agent.
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration form, patient's symptoms, age, body weight, sex, or concomitant drugs (if any), and ultimately depends on the judgment of a doctor. In the case of administration, 0.01-100 mg / kg body weight per day, preferably 0.01-10 mg, more preferably 0.1-10 mg, in the case of parenteral administration, 0.001-100 mg / kg body weight per day Preferably, 0.001 to 1 mg, more preferably 0.01 to 1 mg is administered. This may be divided into 1 to 4 times.

以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル、
Ｐｈ：フェニル、
ＰｈＣＨ３：トルエン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＴＨＦ：テトラヒドロフランHereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, these are merely examples, and the present invention is not limited thereto.
Each abbreviation has the meaning shown below.
Me: methyl,
Ph: phenyl,
PhCH 3 : Toluene,
DMF: N, N-dimethylformamide,
THF: tetrahydrofuran

実施例１ ２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)チオカルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−２）の合成

Figure 2006080287
１）１−（３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレンプロピル）−３−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）チオウレア（３）の合成
３−ｔ−ブチル−５−アミノイソオキサゾール（１；１．４０ ｇ)、炭酸カルシウム（２．００ ｇ）、水（３０ ｍＬ）およびトルエン（５０ ｍＬ）の混合液にチオホスゲン（１．１４ ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で２１時間攪拌した。反応後、不溶物をろ過し、ろ液に水（８０ ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）イソチオシアネート（２）の粗製物を得た。
得られた（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）イソチオシアネート（２）の粗製物のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液に３−アミノ−２，２−ペンタメチレンプロパノール（１．８６ ｇ）のジクロロメタン（５ ｍＬ）溶液を氷冷下で加え、室温で一夜攪拌した。反応を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で精製を行ない１−（３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレンプロピル）−３−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）チオウレア（３；１．７０ ｇ、収率５２％）を無色結晶として得た。
融点：１５０〜１５１℃、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.31 (9H, s), 1.40-1.60 (10H, m), 2.74 (1H, brs), 3.55 (2H, s), 3.75 (2H, d, J=4.3), 5.64 (1H, s), 8.36 (1H, brs), 8.40 (1H ,brs).
２）２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（４）の合成
１−（３−ヒドロキシ−２，２−ペンタメチレン）−３−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）チオウレア（３；０．９８ ｇ）とトリフェニルホスフイン（１．１８ ｇ）とアセトニトリル（１２ ｍＬ）の混合液に四塩化炭素（０．８５ ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１．５時間攪拌した後、炭酸カリウム（０．８３ ｇ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応液に氷水（３０ ｍＬ）と酢酸エチル（１５ ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（５；０．８０ ｇ、収率８７％）を無色結晶として得た。
融点：２２０〜２２２℃、
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.29 (9H, s), 1.49-1.52 (10H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.40 (1H, brs).
３）２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)チオカルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−２）の合成
２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（５；０．０７７ ｇ）と二硫化炭素（０．０２３ ｇ） およびＤＭＦ（０．８ ｍＬ）の混合液に６０％水素化ナトリウム（０．０１２ ｇ） を氷冷化で加え、０℃で３０分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．０４３ ｇ）を氷冷下で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応液を氷水（８０ ｍＬ）に加え、ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製して２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)チオカルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−２；０．０８３ ｇ、収率８４%)を黄色結晶として得た。
融点：１３６〜１３７℃Example 1 2- (3-t-butyl-5-isoxazolylimino) -3-[(methylthio) thiocarbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (III-2) Synthesis of
Figure 2006080287
 1) Synthesis of 1- (3-hydroxy-2,2-pentamethylenepropyl) -3- (3-t-butyl-5-isoxazolyl) thiourea (3) 3-t-butyl-5-aminoisoxazole (1 1.40 g), thiophosgene (1.14 mL) was added to a mixture of calcium carbonate (2.00 g), water (30 mL) and toluene (50 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. did. After the reaction, insolubles were filtered, water (80 mL) was added to the filtrate, and the mixture was extracted with diethyl ether (100 mL). The extract was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a crude product of (3-t-butyl-5-isoxazolylimino) isothiocyanate (2). .
To a solution of the crude product of (3-t-butyl-5-isoxazolyl) isothiocyanate (2) in dichloromethane (25 mL), 3-amino-2,2-pentamethylenepropanol (1.86 g) in dichloromethane (5 mL) solution was added under ice cooling and stirred overnight at room temperature. The residue obtained by concentrating the reaction under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 3: 7), and 1- (3-hydroxy-2,2-pentamethylenepropyl) -3- ( 3-t-butyl-5-isoxazolyl) thiourea (3; 1.70 g, 52% yield) was obtained as colorless crystals.
Melting point: 150-151 ° C.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.31 (9H, s), 1.40-1.60 (10H, m), 2.74 (1H, brs), 3.55 (2H, s), 3.75 (2H, d, J = 4.3) , 5.64 (1H, s), 8.36 (1H, brs), 8.40 (1H, brs).
2) Synthesis of 2- (3-t-butyl-5-isoxazolyl) -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (4) 1- (3-hydroxy-2,2-pentamethylene)- Carbon tetrachloride (0.85 g) was added to a mixture of 3- (3-t-butyl-5-isoxazolyl) thiourea (3; 0.98 g), triphenylphosphine (1.18 g) and acetonitrile (12 mL). mL) was added under ice cooling and stirred at room temperature for 1.5 hours, and then potassium carbonate (0.83 g) was added under ice cooling and stirred at room temperature for 4 hours. Ice water (30 mL) and ethyl acetate (15 mL) were added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration to give 2- (3-tert-butyl-5-isoxazolyl) -5,5-pentamethylene perhydro-1. , 3-thiazine (5; 0.80 g, yield 87%) was obtained as colorless crystals.
Melting point: 220-222 ° C
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.29 (9H, s), 1.49-1.52 (10H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.40 (1H , brs).
3) 2- (3-tert-butyl-5-isoxazolylimino) -3-[(methylthio) thiocarbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (III-2) Synthesis 2- (3-t-butyl-5-isoxazolyl) -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (5; 0.077 g) and carbon disulfide (0.023 g) and DMF ( 0.8%), 60% sodium hydride (0.012 g) was added with ice cooling, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and then methyl iodide (0.043 g) was added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was added to ice water (80 mL) and extracted with diethyl ether (100 mL). The extract was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 9) to give 2 -(3-t-butyl-5-isoxazolylimino) -3-[(methylthio) thiocarbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (III-2; 0.083 g Yield 84%) as yellow crystals.
Melting point: 136-137 ° C

実施例２ ２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)カルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−４５）の合成

Figure 2006080287
１）２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（６）の合成
２−（３−ｔ−ブチル−５−イソオキサゾリル）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジナン（５；０．３１ ｇ）のジクロロメタン（３ ｍＬ） 溶液にスルフリルクロリド（０．１０ ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を氷水（８０ ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：７）で精製して２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（６；０．２０ ｇ、収率５９%)を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：1.39 (9H, s), 1.50 (10H, m), 2.88 (2H, s), 3.19 (2H, s), 6.95 (1H, brs).
２）２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)カルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−４５）の合成
２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジナン（６；０．２０ ｇ）とトリエチルアミン（０．０７６ｇ）のＴＨＦ（３ ｍＬ）溶液に氷冷下でメチルクロロチオールホーメート（０．０９ ｍＬ）を加え、室温で１週間攪拌した。反応後、水（８０ ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル（１００ ｍＬ）で抽出した。抽出液を食塩水（８０ ｍＬ）で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：９）で精製を行ない２−（３−ｔ−ブチル−４−クロロ−５−イソオキサゾリルイミノ）−３−［(メチルチオ)カルボニル］−５，５−ペンタメチレンペルヒドロ−１，３−チアジン（ＩＩＩ−４５；０．１８ｇ、収率７５%)を微黄色油状物として得た。Example 2 2- (3-tert-butyl-4-chloro-5-isoxazolylimino) -3-[(methylthio) carbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (III -45)
Figure 2006080287
 1) Synthesis of 2- (3-t-butyl-4-chloro-5-isoxazolylimino) -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (6) 2- (3-t- Sulfuryl chloride (0.10 mL) was added to a solution of butyl-5-isoxazolyl) -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazinane (5; 0.31 g) in dichloromethane (3 mL) under ice-cooling. In addition, the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was added to ice water (80 mL) and extracted with ethyl acetate (100 mL). The extract was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 3: 7) to give 2 -(3-t-butyl-4-chloro-5-isoxazolylimino) -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (6; 0.20 g, yield 59%) was colorless. Obtained as crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ ppm: 1.39 (9H, s), 1.50 (10H, m), 2.88 (2H, s), 3.19 (2H, s), 6.95 (1H, brs).
2) 2- (3-tert-butyl-4-chloro-5-isoxazolylimino) -3-[(methylthio) carbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (III- 45) Synthesis of 2- (3-tert-butyl-4-chloro-5-isoxazolylimino) -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazinane (6; 0.20 g) and triethylamine To a solution of (0.076 g) in THF (3 mL) was added methylchlorothiolformate (0.09 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 week. After the reaction, water (80 mL) was added and extracted with diethyl ether (100 mL). The extract was washed with brine (80 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane = 1: 9). -(3-t-butyl-4-chloro-5-isoxazolylimino) -3-[(methylthio) carbonyl] -5,5-pentamethyleneperhydro-1,3-thiazine (III-45; 0 .18 g, 75% yield) as a pale yellow oil.

参考例１ （Ｓ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノール（９）の合成

Figure 2006080287
１）（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸の合成
２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸（７；７．６１ ｇ、４５ ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ ｍＬ）溶液に（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール（７．５２ ｇ、４５ ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ ｍＬ）の溶液を加えた。混合液を減圧濃縮し、得られた塩を水（６０ ｍＬ）から再結晶を行ない、（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸の（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン塩（４．３０ ｇ）を無色結晶として得た。
得られたＳ体の塩（４．０４ ｇ、１２ ｍｍｏｌ）を水（１５０ ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（６ ｍＬ）で中和後、クロロホルム（１００ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を０．５％塩酸（１００ｍｌ）で水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸（８；２．００ ｇ）を無色結晶として得た。
融点：７２−７８℃、［α］Ｄ＋３．５±０．４°
２）（Ｓ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノール（９）の合成
リチウムアルミニウムヒドリド（０．７３ ｇ、１９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ ｍＬ）懸濁液に（Ｓ）−２−シアノ−２−イソプロピル吉草酸（８；１．８６ ｇ、１１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１ ｍＬ）溶液を氷冷下で２５分間で滴下した。室温で１時間攪拌後、５５℃で３時間攪拌した。反応液に水（５ｍｌ）を氷冷下で１５分間で滴下した。析出した不溶物を除去し、減圧濃縮して得られた残渣にエタノール（４０ ｍＬ）を加え、再び析出した不溶物を除去した。減圧濃縮して得られた残渣をエーテル（４０ ｍＬ）で抽出し、抽出液を減圧濃縮して（Ｓ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノール（１．１５ ｇ、収率：６６％）を無色油状物として得た。

参考例２ （Ｒ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノールの合成
参考例１において、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールのかわりに（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを用いることにより、（Ｒ）−２−アミノメチル−２−イソプロピル−１−ペンタノールを合成することができる。Reference Example 1 Synthesis of (S) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol (9)
Figure 2006080287
 1) Synthesis of (S) -2-cyano-2-isopropylvaleric acid To a solution of 2-cyano-2-isopropylvaleric acid (7; 7.61 g, 45 mmol) in ethanol (20 mL) (1R, 2R) A solution of-(-)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol (7.52 g, 45 mmol) in ethanol (50 mL) was added. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting salt was recrystallized from water (60 mL) to give (S) -2-cyano-2-isopropylvaleric acid (1R, 2R)-(−)-2-amino. -1-Phenyl-1,3-propane salt (4.30 g) was obtained as colorless crystals.
The obtained salt of S form (4.04 g, 12 mmol) was dissolved in water (150 mL), neutralized with concentrated hydrochloric acid (6 mL), and extracted twice with chloroform (100 ml). The extract was washed with 0.5% hydrochloric acid (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give (S) -2-cyano-2-isopropylvaleric acid (8; 2.00 g) as colorless crystals. Got as.
Melting point: 72-78 ° C., [α] D + 3.5 ± 0.4 °
2) Synthesis of (S) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol (9) To a suspension of lithium aluminum hydride (0.73 g, 19 mmol) in tetrahydrofuran (11 mL) (S)- A solution of 2-cyano-2-isopropylvaleric acid (8; 1.86 g, 11 mmol) in tetrahydrofuran (11 mL) was added dropwise over 25 minutes under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was stirred at 55 ° C. for 3 hours. Water (5 ml) was added dropwise to the reaction solution over 15 minutes under ice cooling. The precipitated insoluble matter was removed, and ethanol (40 mL) was added to the residue obtained by concentration under reduced pressure to remove the precipitated insoluble matter again. The residue obtained by concentration under reduced pressure was extracted with ether (40 mL), and the extract was concentrated under reduced pressure to give (S) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol (1.15 g, yield). : 66%) as a colorless oil.

Reference Example 2 Synthesis of (R) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol In Reference Example 1, (1R, 2R)-(−)-2-amino-1-phenyl-1,3-propane By using (1S, 2S)-(+)-2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol instead of diol, (R) -2-aminomethyl-2-isopropyl-1-pentanol Can be synthesized.

上記と同様な方法を用いて、化合物Ｉ−１、ＩＩ−１〜ＩＩ−２６、ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−３〜ＩＩＩ−４４、ＩＩＩ−４６〜ＩＩＩ−４９、ＩＩＩ−６１〜ＩＩＩ−６４、ＩＩＩ−６９およびＩＶ−１〜ＩＶ−１０を合成した。化合物ＩＩ−２７〜ＩＩ−５０、ＩＩＩ−５０〜ＩＩＩ−６０およびＩＩＩ−６５〜ＩＩＩ−８０は、上記実施例と同様に合成することができる。構造式および物性は表１〜１３に示した。

Figure 2006080287
Figure 2006080287
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Figure 2006080287
Figure 2006080287
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 Using methods similar to those described above, compounds I-1, II-1 to II-26, III-1, III-3 to III-44, III-46 to III-49, III-61 to III-64, III-69 and IV-1 to IV-10 were synthesized. Compounds II-27 to II-50, III-50 to III-60 and III-65 to III-80 can be synthesized in the same manner as in the above Examples. Structural formulas and physical properties are shown in Tables 1-13.
Figure 2006080287
Figure 2006080287
Figure 2006080287
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Figure 2006080287
Figure 2006080287
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上記の本発明化合物の試験例を以下に示す。
試験例１ ヒトカンナビノイド受容体結合阻害実験
ヒトカンナビノイド受容体は、ＣＢ１又はＣＢ２受容体を安定発現させたＣＨＯ細胞の膜画分を用いた。調製した膜標品と披検化合物、及び38,000 dpmの[3H]CP55940（終濃度0.5 nM：PerkinElmer Life & Analytical Sciences 社製）をアッセイ緩衝液（0.5% 牛血清アルブミンを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）、1 mM EDTA、3 mM MgCl2）中で、２５℃、２時間のインキュベーションを行なった。インキュベーションの後、1% ポリエチレンイミン処理したグラスフィルターにて濾過、0.1% BSAを含む50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4）にて洗浄後、液体シンチレーションカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は10μMの ＷＩＮ５５２１２−２（ＵＳ５０８１１２２記載のカンナビノイド受容体アゴニスト、Sigma社製）存在下で測定し、特異的結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC5 0値）を求めた。披検化合物のKi値は、得られたIC50値と[3H]CP55940のKd値から算出した。

試験例２ カンナビノイド受容体を介するｃＡＭＰ生成阻害実験
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞に、被検化合物を添加し１５分間インキュベーションの後、フォルスコリン（終濃度4 μM、SIGMA社）を加えて２０分間インキュベーションした。1N HClを添加して反応を停止させた後、上清中のｃＡＭＰ量をCyclic AMP kit (CIS bio international社製)を用いて測定した。フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ生成をフォルスコリン無刺激に対して１００％とし、５０％の抑制作用を示す被検化合物の濃度（IC50値）を求めた。

試験例３ ＩＣＲ系マウスにおけるホルマリン侵害刺激に対する抑制効果
実験にはＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を使用し、ホルマリン侵害刺激に対する本発明化合物の抑制効果を調べた。被検化合物をゴマ油に溶解し、ホルマリン投与の２時間前にマウスに経口投与した後に、右後肢にホルマリン（2%、20μL）を皮下投与した。この実験ではホルマリン投与後３０分間測定し、ホルマリン投与直後の５分間（第１相）と１０から３０分までの２０分間（第２相）に分けた。痛みの強度は右後肢に対するlicking及びbiting行動の合計時間を指標にして被検化合物の抑制効果を測定し、ED50値を算出した。Test examples of the compounds of the present invention are shown below.
Test Example 1 Human Cannabinoid Receptor Binding Inhibition Experiment As a human cannabinoid receptor, a membrane fraction of CHO cells in which CB1 or CB2 receptor was stably expressed was used. Prepared membrane preparation and test compound, and 38,000 dpm [ 3 H] CP55940 (final concentration 0.5 nM: PerkinElmer Life & Analytical Sciences) assay buffer (50 mM Tris-HCl containing 0.5% bovine serum albumin) Incubation was carried out in a buffer solution (pH 7.4), 1 mM EDTA, 3 mM MgCl 2 ) at 25 ° C. for 2 hours. After incubation, filter with a glass filter treated with 1% polyethyleneimine, wash with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 0.1% BSA, and then determine the radioactivity on the glass filter with a liquid scintillation counter. It was. Non-specific binding was determined in the presence WIN55212-2 (US5081122 made cannabinoid receptor agonist, Sigma Co. noted) of 10 [mu] M, was determined 50% inhibitory concentration of the test compound (IC 5 0 value) for the specific binding . The Ki value of the test compound was calculated from the obtained IC 50 value and the Kd value of [ 3 H] CP55940.

Test Example 2 CAMP Production Inhibition Experiment via Cannabinoid Receptor A test compound was added to CHO cells expressing human CB1 or CB2 receptor, incubated for 15 minutes, and then forskolin (final concentration 4 μM, SIGMA) was added. In addition, it was incubated for 20 minutes. After stopping the reaction by adding 1N HCl, the amount of cAMP in the supernatant was measured using Cyclic AMP kit (CIS bio international). The cAMP production by forskolin stimulation was set to 100% with respect to no forskolin stimulation, and the concentration (IC 50 value) of the test compound exhibiting a 50% inhibitory action was determined.

Test Example 3 Inhibitory Effect on Formalin Noxious Stimulation in ICR Type Mice ICR type male mice (5 weeks old) were used for the experiment, and the inhibitory effect of the compound of the present invention on formalin noxious stimuli was examined. The test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice 2 hours before formalin administration, and then formalin (2%, 20 μL) was subcutaneously administered to the right hind limb. In this experiment, measurement was performed for 30 minutes after formalin administration, and was divided into 5 minutes (first phase) immediately after formalin administration and 20 minutes (second phase) from 10 to 30 minutes. For the intensity of pain, the inhibitory effect of the test compound was measured using the total time of licking and biting behavior for the right hind limb as an index, and the ED 50 value was calculated.

試験例１〜３の結果を表１４〜１６に示した。

Figure 2006080287
Figure 2006080287
Figure 2006080287
 The results of Test Examples 1 to 3 are shown in Tables 14 to 16.
Figure 2006080287
Figure 2006080287
Figure 2006080287

試験例４ ICR系マウスにおけるCompound 48/80誘発痒みに対する抑制効果
Inagakiらの方法 (Eur J Pharmacol 1999;367:361-371)を一部改変して実験を行った。即ち、雌性ICR系マウスの予め剃毛した背部にcompound 48/80 (3 mg/50 ml/site)を皮内注射して反応を惹起し、その直後から観察される注射部位への後肢での引っ掻き回数を30分間に渡ってカウントした。披検化合物をゴマ油に溶解し、マウスに経口投与した後、あらかじめ設定した最高血中濃度が得られる時間にcompound 48/80の接種によりかゆみを惹起した。痒み抑制の評価は、化合物投与群の引っ掻き回数と媒体投与群における引っ掻き回数とを比較することにより行ない、ED50値を算出した。Test Example 4 Inhibitory effect on Compound 48 / 80-induced itching in ICR mice
Experiments were performed with a partial modification of the method of Inagaki et al. (Eur J Pharmacol 1999; 367: 361-371). In other words, compound 48/80 (3 mg / 50 ml / site) was injected intradermally into the pre-shaved back of female ICR mice to elicit a reaction, and immediately after that, the hind limbs to the injection site were observed. The number of scratches was counted over 30 minutes. The test compound was dissolved in sesame oil and orally administered to mice, and then itching was induced by inoculation of compound 48/80 at the time when the maximum blood concentration set in advance was obtained. Evaluation of itching was performed by comparing the number of scratches in the compound administration group with the number of scratches in the vehicle administration group, and the ED 50 value was calculated.

製剤例
以下に示す製剤例１〜１０は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を意味する。
製剤例１
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン（乾燥） ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ
製剤例２
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分 ２５０
セルロース（微結晶） ４００
二酸化ケイ素（ヒューム） １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例４
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶性セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
滑石 １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶性セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２０００ｍｇ
合計 ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例７
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍｌ
安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ
香料 ｑ．ｖ．
色素 ｑ．ｖ．
精製水を加え合計 ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例８
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例９ ゲル剤は次の様に製造する：
活性成分 １００ｍｇ
イソプロパノール ５００ｍｇ
部分疎水化ヒドロキシメチルセルロース １５０ｍｇ
精製水を加え合計 １００００ｍｇ
活性成分をイソプロパノールに溶解させ、均一に分散させた部分疎水化ヒドロキシメチルセルロースに加え、さらに水を加えた後、攪拌機で均一に混和して全成分を溶解する。
製剤例１０ 液滴分散型軟膏剤は次の様に製造する：
活性成分 １００ｍｇ
ベンジルアルコール ４００ｍｇ
セスキステアリン酸ソルビタン ４００ｍｇ
流動パラフィン ５００ｍｇ
白色ワセリン ８６００ｍｇ
合計 １００００ｍｇ
活性成分をベンジルアルコールに溶解し、セスキステアリン酸ソルビタン、流動パラフィン、白色ワセリンを混合したした中に加え、攪拌機で混合して調整する。Formulation Examples Formulation Examples 1 to 10 shown below are merely examples, and are not intended to limit the scope of the invention. The term “active ingredient” means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
Formulation Example 1
Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
dose
(Mg / capsule)
Active ingredient 250
Starch (dried) 200
Magnesium stearate 10
Total 460mg
Formulation Example 2
Tablets are manufactured using the following ingredients:
dose
(Mg / tablet)
Active ingredient 250
Cellulose (microcrystal) 400
Silicon dioxide (fume) 10
Stearic acid 5
665mg total
The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
Formulation Example 3
An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
weight
Active ingredient 0.25
Ethanol 25.75
Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00
Total 100.00
The active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
Formulation Example 4
A tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 60mg
45mg starch
Microcrystalline cellulose 35mg
Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg
Sodium carboxymethyl starch 4.5mg
Magnesium stearate 0.5mg
Talc 1mg
150mg total
Active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
Formulation Example 5
Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
Active ingredient 80mg
Starch 59mg
Microcrystalline cellulose 59mg
Magnesium stearate 2mg
Total 200mg
Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
Formulation Example 6
A suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 225mg
Saturated fatty acid glyceride 2000mg
Total 2225mg
The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
Formulation Example 7
A suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 50mg
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q. v.
Dye q. v.
5ml in total with purified water
The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to give a smooth paste. Add the benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of the water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
Formulation Example 8
The intravenous formulation is manufactured as follows:
Active ingredient 100mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
Formulation Example 9 A gel is prepared as follows:
Active ingredient 100mg
Isopropanol 500mg
Partially hydrophobized hydroxymethylcellulose 150mg
Purified water added for a total of 10,000 mg
The active ingredient is dissolved in isopropanol, added to the partially dispersed hydrophobized hydroxymethylcellulose, water is added, and the mixture is uniformly mixed with a stirrer to dissolve all ingredients.
Formulation Example 10 A droplet-dispersed ointment is produced as follows:
Active ingredient 100mg
Benzyl alcohol 400mg
Sorbitan sesquistearate 400mg
Liquid paraffin 500mg
White petrolatum 8600mg
Total 10,000mg
The active ingredient is dissolved in benzyl alcohol, added to a mixture of sorbitan sesquistearate, liquid paraffin, and white petrolatum, and mixed with a stirrer to prepare.

強いカンナビノイド受容体アゴニスト作用を有し、安定性および体内動態に優れた２−アゾリルイミノ−１，３−チアジン誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を見出した。   The present inventors have found a 2-azolylimino-1,3-thiazine derivative having a strong cannabinoid receptor agonist activity and excellent stability and pharmacokinetics and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.

Claims (11)

一般式（Ｉ）：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、又はＣ２−Ｃ４アルキニル；又は
Ｒ２及びＲ３は一緒になって、隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員のシクロアルカン又は隣接する炭素原子を含む、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい３〜８員の含酸素ヘテロ環を形成してもよい；
Ｘは酸素原子又は硫黄原子；
Ａは式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル、アダマンタニル、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル又は置換されていてもよいアリール；Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又は置換されていてもよいアリール）で表される基から選択されるひとつの基）で示される化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。Formula (I):
Figure 2006080287
 Wherein R 1 is an optionally substituted C1-C4 alkyl, an optionally substituted C2-C4 alkenyl, or an optionally substituted C2-C4 alkynyl;
R 2 is C1-C6 alkyl, C2-C4 alkenyl, or C2-C4 alkynyl;
R 3 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, or C 2 -C 4 alkynyl; or R 2 and R 3 together are optionally substituted with C 1 -C 4 alkyl containing adjacent carbon atoms 3 May form a 3-8 membered oxygenated heterocycle optionally substituted with a C1-C4 alkyl, containing a ˜8 membered cycloalkane or an adjacent carbon atom;
X is an oxygen atom or a sulfur atom;
A is the formula:
Figure 2006080287
 (In the formula, R 4 and R 5 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C1-C8 alkyl, an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, an adamantanyl, or an optionally substituted. C1-C6 alkylthio, carboxy, C1-C6 alkoxycarbonyl or aryl which may be substituted; R 6 may be C1-C6 alkyl which may be substituted or aryl which may be substituted) A selected group), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Ｒ１は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニルである請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。The compound according to claim 1, wherein R 1 is optionally substituted C1-C4 alkyl or optionally substituted C2-C4 alkenyl, its optically active substance, its pharmaceutically acceptable salt, or a solvent thereof Japanese products. Ｒ１は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル又は置換基群Ａから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル；
置換基群Ａ：ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、及びＣ１−Ｃ６アルキルで置換去れていてもよいイソオキサゾリル
である請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。R 1 is substituted with 1 to 2 substituents selected from C1-C4 alkyl or substituent group A which may be substituted with 1 to 2 substituents selected from substituent group A; May be C2-C4 alkenyl;
Substituent group A: hydroxy, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkenyloxy, C1-C6 alkylthio, carboxy, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C4 alkoxy C1-C4 alkoxycarbonyl, mono (C1-C4 alkyl) amino, The compound according to claim 1, which is di (C1-C4 alkyl) amino, and isoxazolyl optionally substituted with C1-C6 alkyl, an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. . Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。The compound according to claim 1, wherein R 2 is C1-C4 alkyl, and R 3 is C1-C4 alkyl, an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Ｒ2がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ3がＣ１−Ｃ４アルキルである（ただし、Ｒ２とＲ３は同じではない）請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。The compound according to claim 1, wherein R 2 is C1-C4 alkyl, and R 3 is C1-C4 alkyl (provided that R 2 and R 3 are not the same), an optically active form thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a solvate thereof. Ｒ２及びＲ３は一緒になって隣接する炭素原子を含むＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５〜７員のシクロアルカンである請求項１記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。The compound according to claim 1, R 2 and R 3 are 5- to 7-membered cycloalkane optionally substituted by C1-C4 alkyl containing an adjacent carbon atom, its optically active substance, its pharmaceutical A top acceptable salt, or a solvate thereof. Ａが式：
Figure 2006080287
 （式中、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なっていて水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロＣ１−Ｃ８アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はフェニル；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル又はフェニル）で表される基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。A is the formula:
Figure 2006080287
 (Wherein, R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, C1-C 8 alkyl, halo C1-C8 alkyl, hydroxy C1-C8 alkyl, C3-C6 cycloalkyl or phenyl,; R 9 Is a group represented by C1-C6 alkyl or phenyl), the compound according to any one of claims 1 to 6, an optically active isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。 The pharmaceutical composition which contains the compound in any one of Claims 1-7 as an active ingredient. 疼痛治療剤である請求項８の医薬組成物。 The pharmaceutical composition according to claim 8, which is a pain therapeutic agent. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする痛みまたは疼痛の予防又は治療方法。 A method for preventing or treating pain or pain, comprising administering the compound according to any one of claims 1 to 7, an optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. 痛みまたは疼痛の予防剤又は治療剤を製造するための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。 Use of the compound according to any one of claims 1 to 7, an optically active isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof for producing a prophylactic or therapeutic agent for pain or pain.
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