JPWO2002074746A1 - Benzoazepine derivatives - Google Patents

Abstract

A 5-HT2c receptor agonist and a novel benzoazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are a 5-HT2c receptor agonist and a 5-HT2c receptor agonist, comprising a benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Description

また上記ベンゾアゼピン誘導体に関する報告には、モルフィン受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ_１受容体アゴニスト、５−ＨＴ_２Ａ受容体アゴニスト又はドーパミン受容体アンタゴニストに関する記載がされ、またそれらの医薬用途として、痛み、拒食症、高血圧、胃運動障害又は精神分裂病の治療に関する記載がされている。
しかしながら、それらの報告には５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニスト活性又は性機能障害改善作用に関する記載はなく、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニスト活性又は性機能障害改善作用を有するベンゾアゼピン誘導体は未だ知られていない。
発明の開示
本発明者等は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストの探索を鋭意行ってきた。その結果、下記式（Ｉ）で示されるベンゾアゼピン誘導体が、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対し優れたアゴニスト活性を有すること及び式（Ｉ）で示される化合物の中で、後述の式（ＩＩ）で示されるベンゼン環上に２つ以上の置換基を有するベンゾアゼピン誘導体が新規化合物であり、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対し優れたアゴニスト活性を有することを見いだし本発明を完成した。
即ち、本発明は下記式（Ｉ）で示されるゼンズアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニストに関する。

（式中の記号は以下の意味を示す
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３：同一又は異なって−Ｈ、置換されていても良い低級アルキル、置換されていても良い低級アルケニル、アシル、−ＯＨ、−Ｏ−置換されていても良い炭化水素基、−ＳＨ、−Ｓ−置換されていても良い炭化水素基、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素が低級アルキルで置換されていても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
さらに、Ｒ^２はＲ^１又は隣接するＲ^３と一体となって置換されていても良いヘテロ芳香環を形成しても良い）
本発明５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）は、好ましくは、Ｒ^１及びＲ^３が同一又は異なって−Ｈ、低級アルキル又はハロであり、Ｒ^２が低級アルキル又はハロである本発明５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）であり、より好ましくは、Ｒ^１がハロであり、Ｒ^２が低級アルキル又はハロであり、Ｒ^３が−Ｈである本発明５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）であり、特に好ましくは６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン若しくは６−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン又は製薬学的に許容されるその塩である本発明５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）である。
本発明５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）は、種々の中枢神経系疾患の治療薬として用いることができる。好ましくは、本発明５−ＨＴ_２ｃ受容体アゴニスト（Ｉ）は性機能障害の治療薬であり、特に好ましくは勃起不全症の治療薬である。
さらに本発明は、下記式（ＩＩ）で示されるベンゾアゼピン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩に関する。

（式中の記号は以下の意味を示す
Ｒ^１１及びＲ^３３：どちらか一方は−Ｈ、低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素に低級アルキルを有していても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノであり、他方は低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素に低級アルキルを有していても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
Ｒ^２２：低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、窒素が低級アルキルで置換されていても良いアシルアミノ、ハロ、ニトロ又はシアノ
さらに、Ｒ^２２はＲ^１１又は隣接するＲ^３３と一体となって低級アルキル、−ＯＨ又は−Ｏ−低級アルキルで置換されていても良いヘテロ芳香環を形成しても良い
但し、
１）Ｒ^１１がハロでありＲ^２２がアミノである場合はＲ^３３はハロ以外の基を示す
２）Ｒ^２２が−ＯＨ又はメトキシである場合はＲ^１１及びＲ^３３は同一又は異なって−ＯＨ、メトキシ、ブロモ又はニトロ以外の基を示す
３）Ｒ^１１がクロロである場合はＲ^２２はクロロ以外の基を示す）
本発明化合物（ＩＩ）は、好ましくは、Ｒ^１１及びＲ^３３の一方が−Ｈ、低級アルキル又はハロであり、他方が低級アルキル又はハロであり、Ｒ^２２が低級アルキル又はハロである本発明化合物（ＩＩ）であり、より好ましくは、Ｒ^１１がハロであり、Ｒ^２２が低級アルキル又はハロであり、Ｒ^３３が−Ｈである本発明化合物（ＩＩ）であり、特に好ましくは７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン若しくは６−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン又は製薬学的に許容されるその塩である本発明化合物（ＩＩ）である。
以下、本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）につき詳細に説明する。
本明細書の式の定義において、特に断わらない限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル又はイソヘキシル等が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり、特に好ましくはメチルである。
「低級アルケニル」として、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペニル、３−ブテン−２−イル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル又は５−ヘキセニル等が挙げられ、好ましくは、ビニル又はアリルである。
「シクロアルキル」とは炭素数が３乃至１４個の１乃至３環系脂肪族飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデカニル、トリシクロウンデカニル、トリシクロドデカニル又はトリシクロトリデカニル等が挙げられ、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキル基の１乃至３個の任意の単結合が２重結合になった不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニル等が挙げられ、好ましくは、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルである。
「アリール」とは、炭素数が６乃至１４個の１乃至３環系芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントリル又はフェナントリル等が挙げられ、好ましくは、フェニル又はナフチルである。
「ヘテロ芳香環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれるヘテロ原子を１乃至２個それぞれ有する、５乃至６員のヘテロ芳香環を意味し、例えば、ピロール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン又はピリミジン等が挙げられ、好ましくは、フラン、チオフェン、イミダゾール又はオキサゾールであり、特に好ましくは、フラン又はチオフェンである。
「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ、クロロ又はブロモであり、特に好ましくは、クロロ又はブロモある。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルが１乃至２置換したアミノを意味し、好ましくは、メチルアミノ又はエチルアミノであり、特に好ましくはメチルアミノである。
「アシル」とは、−Ｈ或いは上記低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アミノ又はモノ若しくはジ低級アルキルアミノが置換しているカルボニル、スルフィニル又はスルホニルを意味し、好ましくは、アセチル、プロピオニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル又はベンゼンスルホニルであり、特の好ましくはアセチル又はメタンスルホニルである。
「アシルアミノ」とは、上記アシルが置換しているアミノを意味し、好ましくは、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ又はベンゼンスルホニルアミノであり、特の好ましくは、アセチルアミノ又はメタンスルホニルアミノである。
「炭化水素基」とは、上記低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアリール又はそれらが互いに置換若しくは縮合した基を意味し、好ましくは低級アルキル、シクロアルキル又はアリールであり、特に好ましくは低級アルキルである。
「置換されていても良い」とは、１乃至３種の置換基１乃至４個で置換されていても良いことを意味し、その置換基として、例えば、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−低級アルキル、アミノ、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ、アシル、−Ｏ−アシル、アシルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−低級アルキル、ハロ、ニトロ又はシアノ等が挙げられ、好ましくは、低級アルキルである。
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
また、本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は酸付加塩又は塩基との塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はアルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、リジン又はオルニチン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）又はその製薬学的に許容されるその塩は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
さらに、本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）には、生体内において代謝されて本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）又はその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラックもすべて含まれる。本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の１級アミン又は２級アミン、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例として−ＯＨのプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（Ｒは−Ｈ又は低級アルキルを示す。以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な製造法について説明する。
第一製法

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は、前記の意味を示す。Ｒ^４，Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれＲ^１，Ｒ^２及びＲ^３又は通常の化学反応によりＲ^１，Ｒ^２及びＲ^３へ変換可能な置換基を意味する。Ｒ^７は−Ｈ又は窒素の保護基を意味する。以下同様。）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、必要ならば化合物（ＩＩＩ）のＲ^４，Ｒ^５及びＲ^６にそれぞれ官能基変換を行いＲ^１，Ｒ^２及びＲ^３に変換することで製造できる。例えば、ニトロ基の場合、還元しアミノに返還後Ｓａｎｄｍａｅｙｅｒ反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．ＩＩＩ．１８５）を利用することによりクロロ、ブロモ又はシアノ基等に容易に変換可能である。さらに、アミノ基の場合、アシル化、アルキル化等により容易に置換基の変換が可能である。Ｒ^７が保護基の場合は脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｓｅｓｉｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄ．，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）により所望とする本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。Ｒ^１とＲ^２が一体となってフラン環を形成する場合は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．，２５７（１９８９）に記載された合成法等に準じて、Ｒ^４がメトキシの化合物から本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。
原料合成
第一製法の原料化合物（ＩＩＩ）は以下の方法により製造できる。

本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）の原料化合物（ＩＩＩ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２６，１２１３（１９８３）に記載された合成法に準じて製造できる。フェニル酢酸誘導体（ＩＶ）から常法によりアミド体（Ｖ）に導き、更に還元により、置換アミノエタノール体（ＶＩ）とし、生じた水酸基をクロロ基等の脱離基に変換し適当なルイス酸、例えば塩化アルミニウム存在下に分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応を行うことで化合物（ＩＩＩ）を製造できる。また、化合物（ＶＩ）は対応するアルドヒド体（ＶＩＩ）の還元的アミノ化反応等によっても製造できる。アルデヒド゛体（ＶＩＩ）は、例えばＵＳ ４９３３４７に記載の方法などで製造できる。
第二製法

本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を還元することで製造できる。化合物（ＶＩＩＩ）のオレフィン部を、例えば、パラジウム炭素等の金属触媒を用い、酢酸若しくはエタノール又はそれらの混合溶媒等を溶媒とし、氷冷乃至室温下、接触水素添加による還元、及びアミド部を例えばボラン又はリチウム水素化アルミニウムなどの還元剤を用いてテトラヒドロフラン又はジオキサン等を溶媒とし、氷冷乃至室温下、還元することにより製造できる。
原料合成
第二製法の原料化合物（ＶＩＩＩ）は以下の方法により製造できる。

（式中、Ｒ^８は、低級アルキルを意味する。以下同様。）
化合物（ＶＩＩＩ）は、フェニル酢酸誘導体（ＩＶ）に対し特開昭６３−２５５２２６に記載された合成法を適応することで製造できる。フェニル酢酸誘導体（ＩＶ）を常法によりアミド体（ＩＸ）に導き、適当な酸条件、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等を溶媒として反応させることで化合物（ＶＩＩＩ）は製造できる。
第三製法

本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は化合物（Ｘ）を、適当な酸条件、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸を溶媒として、氷冷乃至室温下で反応させ、得られた化合物（ＸＩ）のオレフィン部を第二製法と同様に還元することにより製造できる。
原料合成
第三製法の原料化合物（Ｘ）は以下の方法により製造できる。

アミノアセトアルデヒドジアルキルアセタール誘導体（Ｘ）は、フェネチルアミン誘導体（ＸＩＩ）に対し特開昭５５−１０８８５５に記載された合成法を適応することで製造できる。また、化合物（Ｘ）は対応するアルデヒド体（ＸＩＩＩ）との還元的アミノ化反応等でも製造できる。
第四製法

本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、β−テトラロン誘導体（ＸＩＶ）にＢｅｃｋｍａｎｎ転位反応を行い得られたアミド体（ＸＶ）を、第二製法と同様に還元することにより製造できる。Ｂｅｃｋｍａｎｎ転位反応は、クロロホルム又は塩化メチレン等を溶媒とし、適当な酸存在下、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸等の存在下、氷冷乃至室温下で行うことが出来る。原料であるβ−テトラロン誘導体（ＸＩＶ）はＩｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７Ｂ（３），２８１（１９９８）に記載の合成法等により製造できる。
第五製法

（式中、Ｘは、トシルオキシ、メシルオキシ又はハロ等を意味する。以下同様。）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２９３７（１９９１）に記載の合成法等に準じて製造できる。１，２−ビス（ヒドロキシエチル）ベンゼン誘導体（ＸＶＩ）から製造できる化合物（ＸＶＩＩ）に適当なアミンを作用させることにより化合物（ＩＩＩ）を製造し、その後第一製造法に準じて本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。
第六製法

本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，９１８（１９８４）に記載された合成法に準じて製造できる。所望とされる置換基を有する化合物（ＸＶＩＩＩ）から常法によりシアノ体（ＸＩＸ）に導き、適当な酸存在下に分子内環化反応に処し化合物（ＸＸ）を経て還元条件に付すことで製造できる。また、シアノ体（ＸＩＸ）を直接還元的に分子内環化の条件に付すことで化合物（ＩＩＩ）を製造し、その後第一製造法に準じて本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）を製造できる。
このようにして製造された本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は遊離のまま、あるいはその塩として単離される。本発明化合物の塩は遊離の塩基である本発明化合物に通常の造塩反応を付すことにより製造できる。
また本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）又はその塩は、その水和物、その溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
（処方）
本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）は、一般的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にその代表的な処方について説明する。
本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）又は製薬学的に許容されるその塩の１乃至２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことができ、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、座剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。
本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）又は製薬学的に許容されるその塩のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年令、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか、又は成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤やデンプン、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても良い。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性のフィルムで被膜しても良い。
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても良い。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の様な植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。この様な組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでも良い。これらは、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用することもできる。
例えば、経口投与のための錠剤として以下の処方例をあげることができるが、本発明はこの処方例に限定されるものではない。
（処方例）

３ｍｇ錠の製造法
本発明化合物１５ｇ、Ｄ−マンニトール４４９ｇ、コーンスターチ１１２ｇを流動造粒コーティング装置を使用して均一に混合する。これに１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液１８０ｇを噴蒸して造粒する。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、ステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合し、ロータリー打錠機で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して１錠当たり３ｍｇの錠剤とする。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（製造例）
以下に本発明化合物（Ｉ，ＩＩ）の製造法を詳細に説明する。なお、実施例で使用する原料化合物の合成を参考例として説明する。
参考例１
２，３−ジクロロベンゼンアセトアルデヒド及び２−（メチルアミノ）エタノールを、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリドを用い還元的アミノ化を行い、２−［［２−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エタノールを得た。
参考例２
２−［［２−（２，３−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エタノールを、五塩化リンを用い水酸基をクロロ基に変換後、分子内Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応を行い、６，７−ジクロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例３
２，４−ジクロロフェニル酢酸を、塩化チオニルを用い酸クロライドとし、２−（メチルアミノ）エタノールと反応させ、アミド体を得た。得られたアミド体を、１ｍｏｌ／Ｌボランテトラヒドロフラン溶液を用い還元し、２−［［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］メチルアミノ］エタノールを得た。
参考例４
参考例２と同様の方法により６，８−ジクロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例５
実施例１で得られた６−クロロ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い窒素原子を保護した。これを、鉄粉を用い還元し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例６
参考例５で得られた化合物を、塩化アセチルを用いアセチル化し、７−アセチルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例７
２，３−ジフルオロフェニル酢酸及びアミノアセトアルデヒド ジエチルアセタールを、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を用いアミド化し、Ｎ−（ジエトキシエチル）−２，３−ジフルオロベンゼンアセタミドを得た。
参考例８
Ｎ−（ジエトキシエチル）−２，３−ジフルオロベンゼンアセタミドを、濃硫酸及びトリフルオロメタンスルホン酸を用い環化し、１，３−ジヒドロ−８，９−ジフルオロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン２−オンを得た。
参考例９
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、４８％臭化水素酸を用い脱メチル化し、６−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。これを、無水酢酸を用い窒素原子をアセチル化した後、水素化ナトリウム及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いアルキル化し、３−アセチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１０
７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピンを、ジ炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い窒素原子を保護し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピンを得た。これを、ｎ−ブチルリチウム及びヨウ化エチルを用いエチル化し、２−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピンを得た。
参考例１１
２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチルアミンを、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いアルキル化し、［２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタールを得た。
参考例１２
６−クロロ−３−メチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、鉄紛を用い還元し、７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１３
参考例１２と同様の方法を用いて、７−クロロ−３−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンから７−アミノ−８−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１４
７−アミノ−８−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを、濃硫酸中濃硝酸を用いニトロ化し、８−アミノ−７−クロロ−３−メチル−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。これを、酢酸及び濃硫酸中亜硝酸ナトリウムと反応させ、その後、その反応液を次亜りん酸ナトリウム及び酸化銅（ＩＩ）の水溶液に加え脱アミノ化し、７−クロロ−３−メチル−６−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得た。
参考例１５
４−ブロモ−１，２−ジメチルベンゼンを、無水コハク酸及び塩化アルミニウムを用いアシル化し、３−（２−ブロモ−４、５−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸と３−（５−ブロモ−２、３−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸の混合物を得た。この混合物を、ヒドラジンを用い還元することで、４−（２−ブロモ−４、５−ジメチルフェニル）ブタン酸と４−（５−ブロモ−２、３−ジメチルフェニル）ブタン酸の混合物を得た。この混合物を、無水酢酸中８５％リン酸を加え環化し、５−ブロモ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンを得た。
参考例１６
（３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアルデヒドとアミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール４．６１ｍｌを、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムを用い還元的アミノ化を行い、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エチル］アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタールを得た。
参考例１７
１，３−ジクロロ−２−エチルベンゼンを、テトラヒドロフラン中１，２−ジブロモエタン及びマグネシウム用い、塩化（３−クロロ−２−エチルフェニル）マグネシウム−テトラヒドロフラン溶液を調製した。これを、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドと反応させ、２−クロロ−１−（３−クロロ−２−エチルフェニル）エタノンを得た。
参考例１８
２−クロロ−３−メチルベンゼンアセトニトリルを、水素化リチウムアルミニウムを用い還元し、２−クロロ−３−メチルベンゼンエタナミンを得た。
参考例１９
４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−５−酢酸エチルエステルを、水素化ナトリウム及びジエチルホスホノ酢酸エチルを用い反応させ、５−エトキシカルボニルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イリデン酢酸 エチルエステルを得た。これを、１０％パラジウム炭素を用い反応させ、４，５−ビス（エトキシカルボニルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た後、水素化リチウムアルミニウムを用い還元し、４，５−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。
参考例２０
２−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−オンを、１．６Ｍブチルリチウムヘキサン溶液及びブロモ酢酸エチルを用い反応させ、２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−５−酢酸 エチルエステルを得た。
参考例２１
３，４−ジメチルフェノールを、水素化ナトリウム及びブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを用い反応させ、３，４−ジメチル−１−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼンを得た。これを、ポリリン酸を用い環化させ、４，５−ジメチルベンゾフランと５，６−ジメチルベンゾフランの混合物を得た。この混合物を、Ｎ−ブロモこはく酸イミドでブロム化し、その後、青酸ナトリウムと反応させ、４，５−ビスシアノメチルベンゾフランと５，６−ビスシアノメチルベンゾフランの混合物を得た。この混合物を、臭化水素酢酸溶液中環化させた後、１０Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体を用い還元し、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピンと７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピンの混合物を得た。この混合物を、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い窒素原子を保護し、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピン（２１ａ）と８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン（２１ｂ）を得た。
参考例２２
参考例１５で得られた化合物を、水素化ほう素ナトリウムを用い反応させ、５−ブロモ−７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールを得た。続いてこれを、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を用い反応させ、８−ブロモ−５，６−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレンを得た。これを、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用い酸化することで、５−ブロモ−７，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，２−エポキシナフタレンを得た。これを、三ふっ化ほう素−ジエチルエーテル錯体を用い反応させることで、５−ブロモ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノンを得た。
実施例１
６−クロロ−３−メチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン２．０４ｇおよび１，２−ジクロロエタン１７ｍｌの混液にクロル蟻酸 １−クロロエチル１ｍｌを加え、加熱還流下で一夜攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物にメタノール１５ｍｌを加え加熱還流下で５時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。残留物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、各５０ｍｌを加えクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物を１．０６ｇ得た。上で得た油状物を酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．５ｍｌを加え、析出した不溶物を濾取して、６−クロロ−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩１．２ｇを白色固体として得た。
実施例１と同様の方法により実施例２〜４の化合物を得た。
実施例２：７−クロロ−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例３：６，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例４：６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例５
参考例５で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン９０ｍｇ、酢酸エチル２ｍｌおよびメタノール１ｍｌの混液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで洗浄して７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩８０ｍｇを白色固体として得た。
実施例６
実施例５と同様の方法により７−アセチルアミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例７
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−アミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．１８ｇ、トリエチルアミン０．０９ｍｌおよび１，２−ジクロロエタン２ｍｌの混液に氷冷下メタンスルホニルクロリド０．０５ｍｌを加え室温で一夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−７−メシルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン８５ｍｇを無色カラメルとして得、実施例５と同様の方法により６−クロロ−７−メシルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例８
７−アセチルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．２３ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％）３０ｍｇおよびヨウ化メチル０．０５ｍｌを加え室温で５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５０ｍｌを加え、水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−クロロ−７−アセチルメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．２１ｇを無色無晶状粉末として得、実施例４と同様の方法により７−アセチルメチルアミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例９
７−アセチルメチルアミノ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１００ｍｇおよび濃塩酸２ｍｌの混液を１００℃で２時間攪拌後、反応液の溶媒を留去した。残留物をアセトニトリルで洗浄後、得られた粗結晶を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌに分散、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール３ｍｌおよび酢酸エチル３ｍｌに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル０．４ｍｌを加え室温で１時間攪拌した後に溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルで洗浄して、６−クロロ−７−メチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩４５ｍｇを白色固体として得た。
実施例１０
１，３−ジヒドロ−８，９−ジフルオロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン０．２６ｇを酢酸５ｍｌに溶解し１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素気流下５時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過により不容物を除き、濾液を濃縮した。この還元体に１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（３．３ｍｌ）を加え室温にて終夜攪拌した。反応液にメタノール２ｍｌを加えた後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水５ｍｌを加え２時間還流した。反応液を冷却後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣に水１５ｍｌ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５ｍｌを加えた後クロロホルムを用いて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた精製物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌに溶解、攪拌した。析出物を濾取、減圧下にて乾燥し、６，７−ジフルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩０．１４ｇを白色固体として得た。
実施例１１
実施例１０と同様の方法により７−フルオロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例１２
２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール１．５０ｇを氷冷下濃硫酸１０ｍｌ中に加え室温にて１時間攪拌した。反応液を冷水中にあけ２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し酢酸エチル用いて抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水を用いて洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、９−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン８５ｍｇを得た。これをテトラヒドロフラン２ｍｌ、０．５Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液２ｍｌの混合溶媒に溶解しナトリウムシアノボロヒドリド０．２５ｇを加え室温にて１時間反応させた。反応液に飽和重曹水を加えた後クロロホルムを加え有機層を分離した。水層をクロロホルムを用いて洗浄し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた淡黄色油状物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液に溶解させ析出した結晶を濾取、減圧下乾燥し、６−クロロ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩５４ｍｇを白色固体として得た。
実施例１３
７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．４０ｇの水溶液（２．５ｍｌ）に４７％臭化水素水溶液１ｍｌを加え、２０分間加熱還流した。反応液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム０．１３ｇを反応液の温度が１０℃以上を越えない様に少量ずつ加えた後２０分間攪拌した。この反応液を、臭化銅（Ｉ）０．３３ｇの水溶液（２ｍｌ）と４７％臭化水素水溶液０．６５ｍｌとを混合した溶液に、氷冷下反応液の温度が１０℃を越えない様に滴下した後２時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルを用いて抽出し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ブロモ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．１６ｇを淡褐色油状物として得、実施例１と同様の方法により７−ブロモ−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩４７ｍｇを無色固体として得た。
実施例１４
塩化銅（Ｉ）１．１９ｇの水溶液（５ｍｌ）にシアン化カリウム３．１３ｇの水溶液（９ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、ベンゼン３２ｍｌを加えてシアン化銅（Ｉ）溶液を調整した。７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１．２０ｇの２Ｎ塩酸水溶液（２１ｍｌ）に、氷冷下亜硝酸ナトリウム０．５９ｇを反応液の温度が１０℃を越えない様に少量ずつ加えた後３０分間攪拌した。この反応液にトルエン２４ｍｌを加え、水層を炭酸ナトリウムで中和した。この溶液を、先に調整したシアン化銅（Ｉ）溶液に、氷冷下反応液の温度が１０℃を越えない様に滴下した後３０分間攪拌し、室温にもどして一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−クロロ−７−シアノ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．７５ｇを淡褐色固体として得、実施例１と同様の方法により６−クロロ−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩４２８ｍｇを無色固体として得た。
実施例１５
参考例８と同様の方法を用いて、６−アミノ−７−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを得、実施例１３と同様の方法を用いて７−クロロ−６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例１６
７−アミノ−６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．５８ｇを４８％テトラフルオロほう酸水溶液１．２６ｍｌに溶解し、氷冷下亜硝酸ナトリウム０．１９ｇを少量ずつ加えた後１時間攪拌した。反応液の水を減圧下にて留去した後、１６０℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後飽和アンモニア水で希釈した後、クロロホルムを用いて抽出し無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−クロロ−７−フルオロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン０．４８ｇを淡褐色油状物として得、実施例１と同様の方法を用いて６−クロロ−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例１７
５−ブロモ−７，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレノン０．７９ｇをクロロホルム４５ｍｌに溶解し、氷冷下濃硫酸１９ｍｌを加え、室温にて５分攪拌、アジ化ナトリウム４０６ｍｇを２５分かけて加えた後、室温にて７時間攪拌した。反応液を氷にあけ、溶解後クロロホルムにて抽出、合わせた有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去、６−ブロモ−８，９−ジメチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと６−ブロモ−８，９−ジメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピンの混合物７１８ｍｇを得た。上記工程を再度繰り返した後、得られた混合物８１６ｍｇをテトラヒドロフラン７５ｍｌに溶解し、１Ｎボラン−テトラヒドロフラン錯体，テトラヒドロフラン溶液１５．２ｍｌを加え、室温にて１時間、６０°Ｃにて２時間半攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水１５２ｍｌを加え、４０分加熱還流後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、クロロホルムにて抽出、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、９−ブロモ−６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩１６１ｍｇを無色固体として得た。
実施例１８
９−ブロモ−６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１２８ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウムカーボン２０ｍｇを加え、一気圧水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を留去、飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水炭酸カリウムにより乾燥し、溶媒を留去した。原料の消失を認めるまで、再度同様の反応操作を行い、反応液をセライト濾過後、溶媒を留去、得られた生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、エタノール−ジエチルエーテルから再結晶を行い６，７−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩５０ｍｇを無色固体として得た。
実施例１９
実施例１２と同様の方法を用いて、７−クロロ−６−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２０
参考例１６及び実施例１２と同様の方法を用いて７−クロロ−６−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２１
参考例１１並びに実施例１２と同様の方法を用いて６−クロロ−７−メチル−２３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２２
参考例９で得られた３−アセチル−６−（２，２−ジエトキシエトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン１．６５ｇのベンゼン溶液（３０ｍｌ）にポリリン酸１．６５ｇを加え３０分間加熱環流した。反応液を冷却後、有機層とポリリン酸を分離し、有機層を酢酸エチルで希釈し水、飽和食塩水を用いて洗浄し無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、生成物と原料の２：３の混合物として得た。得られた混合物をメタノール２０ｍｌに溶解し、４０％水酸化カリウム水溶液９ｍｌを加え７０°Ｃにて４時間反応させた。反応液を冷却後クロロホルムを用いて抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水を用いて洗浄後無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒留去後、残渣をテトラヒドロフランに溶解しジ炭酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル０．５０ｇを加え室温で１時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、得られた生成物を４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液で処理し、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩２８ｍｇを無色固体として得た。
実施例５と同様の方法により実施例２３〜２５の化合物を得た。
実施例２３：２−エチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例２４：６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｈ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例２５：７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩
実施例２６
４，５−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン３００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、−２０度に冷却した後、塩化ｐ−トルエンスルホン酸５４０ｍｇ、トリエチルアミン３９３μｌ、触媒量のジメチルアミノピリジンを加え室温で１１３時間攪拌した。その後、更に塩化ｐ−トルエンスルホン酸５４０ｍｇ、トリエチルアミン３９３μｌを加え室温で２４時間攪拌した。反応液を濾過しジエチルエーテルで洗浄した後、濾液を１０％クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水により順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ある程度に濃縮した後、ジオキサン３０ｍｌを加え、減圧下、溶媒量が１５ｍｌ程度になるまで濃縮した。この溶液に炭酸カリウム３．００ｇを加え、加熱環流下、ベンジルアミン５１６μｌとジオキサン１０ｍｌの混合液を１時間かけて滴下した。更に４０時間加熱環流した後、反応液を冷却し濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し８−ベンジル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン２６９ｍｇを得、実施例１と同様の方法により７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
実施例２７
参考例１５並びに実施例２６と同様の方法を用いて２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−オキソベンゾ［ｂ］チオフェン−５−酢酸 エチルエステルから２−メトキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｇ］［３］ベンゾアゼピン塩酸塩を得た。
参考例及び実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を以下の表に示す。
表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ．：参考例番号
Ｅｘ．：実施例番号
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ａｌｌｙｌ：アリル
Ｐｈ：フェニル
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（特記しない限りＤＭＳＯ−ｄ_６、ＴＭＳ内部標準）δ：

以下、実施例に記載されているものの他に、前述の製造法、参考例及び実施例の製造法、通常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法を用い、特別の実験を必要とせずに表６及び７の化合物を得ることができる。

（薬理試験例）
以下に本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）の５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する結合実験及びラットを用いた動物実験を詳細に説明する。
実施例２８
５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する結合実験
５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する結合実験は、Ａ．Ｐａｚｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０６，５３９−５４６（１９８５）又は、Ｓ．ｈａｖｌｉｋ ａｎｄ Ｓ．Ｊ．Ｐｅｒｏｕｔｋａ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５８４，１９１−１９６（１９９２）の方法により［^３Ｈ］５−ＨＴ結合分析により実施した。
上記方法を用い、受容体結合リガンドの５０％を阻害する薬物濃度（ＩＣ_５０値）を求め、受容体に対する親和性を表すＫｉ値は以下の式で換算した：Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／［Ｋｄ］）（［Ｌ］：リガンド濃度、［Ｋｄ］：解離定数）
この結果を表８に示す。

ｍＣＰＰ（１−（ｍ−クロロフェニル）ピペラジン）は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストであることが報告されている（Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，４３，１２９７（１９９３）等）。
実施例２９
ラットを用いた動物実験：ラット陰茎勃起惹起作用
５−ＨＴ_２Ｃ受容体刺激により、陰茎勃起を誘発すること及びその試験方法が報告されている（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ ＆ Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３５，１７９−１８４（１９８７））。
上記試験方法に準じ、雄性ウイスターラット５匹に試験化合物を経口投与し、投与直後から、３０分間の陰茎勃起回数を測定し、ベヒクル投与群（蒸留水投与）と比較した。比較結果より、試験化合物の統計学的に有意な反応の認められる最小有効用量を求めた。
この結果を表９に示す。

このように本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）には、５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストであるｍＣＰＰと比べ、同等以上の５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する親和性を有する化合物が観察された。さらに本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）には、ラット陰茎勃起惹起作用に関してもｍＣＰＰと比べ、同等以上の活性を有する化合物が観察された。
以上のことより本願発明化合物（Ｉ、ＩＩ）は、優れた５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストであることが確認された。
産業上の利用の可能性
本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）は、薬理試験により、優れた５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストであることが確認された。従って、本発明化合物（Ｉ、ＩＩ）は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体が関与する性機能障害、肥満症、過食症、不安、うつ又は睡眠障害等の中枢神経系疾患の治療に有用である。Technical field
The present invention provides a 5-HT comprising a benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. _2c It relates to a receptor agonist.
Further, the present invention relates to a novel benzazepine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Background art
Serotonin 2c (5-HT _2c ) Receptors are mainly distributed in the central nervous system, and their roles are not fully understood, but central nervous system diseases such as sexual dysfunction, obesity, binge eating, anxiety, depression or sleep disorders (Curr. Opin. Invest. Drugs 2 (4) 317 (1993)). Therefore 5-HT _2c Receptor agonists are useful for preventing or treating the above diseases.
5-HT _2c As receptor agonists, tricyclic pyrrole or pyrazole derivatives (EP 657426, EP 700905, WO 98/56768, etc.), tetrahydropyrazinoquinoxaline derivatives (WO 00/35922) or tetracyclic gamma-carboline derivatives (WO 00/77001, etc.) It has been reported.
On the other hand, a large number of compounds have been reported as benzazepine derivatives (NL6802257, BE719631, DE2207430, EP7070, EP285287, WO93 / 00904, WO96 / 22290, etc.). In those reports, as a benzazepine derivative having two or three substituents on a benzene ring, E or G of the following formula (A) is represented by -S (O) _0-2 -(Lower alkyl, trifluoromethyl, amino, mono- or dimethylamino or phenyl) or acetyl, G is amino and E and J are chloro or bromo, G is hydroxyl or methoxy and E or / And compounds wherein J is the same or different and are hydroxy, methoxy, bromo or nitro, and compounds wherein E and G are chloro.
Further, as a compound in which a heteroaromatic ring is fused to a benzene ring, a compound in which a substituent on the heteroaromatic ring always has a cyclic amine has been reported.

Also, reports on the above-mentioned benzazepine derivatives include morphine receptor antagonists, 5-HT ₁ Receptor agonist, 5-HT _2A Reference is made to receptor agonists or dopamine receptor antagonists, and to their use in medicine, for the treatment of pain, anorexia, hypertension, gastric dysmotility or schizophrenia.
However, those reports include 5-HT _2C There is no description about the activity of improving receptor agonist activity or sexual dysfunction. _2C Benzoazepine derivatives having a receptor agonist activity or sexual dysfunction improving effect have not yet been known.
Disclosure of the invention
The present inventors have proposed 5-HT _2C We have been searching for receptor agonists. As a result, the benzazepine derivative represented by the following formula (I) is converted to 5-HT _2C Among the compounds represented by the formula (I), which have excellent agonist activity at the receptor, and a benzazepine derivative having two or more substituents on a benzene ring represented by the formula (II) described below are novel 5-HT _2C The present inventors have found that they have an excellent agonist activity for the receptor, and completed the present invention.
That is, the present invention provides 5-HT comprising a zenzazepine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: _2c It relates to a receptor agonist.

(The symbols in the formula have the following meanings
R ¹ , R ² And R ³ : Same or different -H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, acyl, -OH, -O-optionally substituted hydrocarbon group, -SH, -S- An optionally substituted hydrocarbon group, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, halo, nitro or cyano optionally substituted with a lower alkyl at the nitrogen.
Further, R ² Is R ¹ Or adjacent R ³ And may form a heteroaromatic ring which may be substituted together with)
The present invention 5-HT _2c The receptor agonist (I) is preferably ¹ And R ³ Are the same or different and are -H, lower alkyl or halo; ² 5-HT of the present invention wherein is a lower alkyl or halo _2c Receptor agonist (I), more preferably R ¹ Is halo and R ² Is lower alkyl or halo; ³ 5-HT according to the present invention, wherein is -H _2c Receptor agonist (I), particularly preferably 6,7-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 7-bromo-6-chloro-2,3,4,5 The present invention 5-tetrahydro-1H-3-benzazepine or 6-chloro-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof; HT _2c It is a receptor agonist (I).
The present invention 5-HT _2c The receptor agonist (I) can be used as a therapeutic agent for various central nervous system diseases. Preferably, the inventive 5-HT _2c The receptor agonist (I) is a therapeutic agent for sexual dysfunction, particularly preferably a therapeutic agent for erectile dysfunction.
Further, the present invention relates to a benzazepine derivative represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(The symbols in the formula have the following meanings
R ¹¹ And R ³³ : One of them is -H, lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, halo, nitro or cyano which may have lower alkyl at the nitrogen, and the other is lower alkyl, amino, mono or Di-lower alkylamino, acylamino, halo, nitro or cyano optionally having lower alkyl on nitrogen
R ²² : Lower alkyl, -OH, -O-lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino, halo, nitro or cyano in which nitrogen may be substituted by lower alkyl
Further, R ²² Is R ¹¹ Or adjacent R ³³ And may form a heteroaromatic ring which may be substituted with lower alkyl, -OH or -O-lower alkyl.
However,
1) R ¹¹ Is halo and R ²² When R is amino ³³ Represents a group other than halo
2) R ²² R is -OH or methoxy, ¹¹ And R ³³ Represents the same or different groups other than -OH, methoxy, bromo or nitro
3) R ¹¹ R is chloro ²² Represents a group other than chloro)
The compound (II) of the present invention is preferably R ¹¹ And R ³³ Is -H, lower alkyl or halo, the other is lower alkyl or halo, ²² Is a lower alkyl or halo of the present compound (II), more preferably R ¹¹ Is halo and R ²² Is lower alkyl or halo; ³³ Is -H, particularly preferably 7-bromo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine or 6-chloro-7-methyl-. The compound (II) of the present invention, which is 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Hereinafter, the compound (I, II) of the present invention will be described in detail.
In the definition of formulas herein, the term "lower" means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
As the "lower alkyl", for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl or isohexyl and the like, preferably methyl , Ethyl, propyl or isopropyl, more preferably methyl or ethyl, and particularly preferably methyl.
As "lower alkenyl", for example, vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-buten-2-yl, 2-methyl-1-propenyl, 3-butene -2-yl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like. And preferably vinyl or allyl.
"Cycloalkyl" means a 1 to 3 ring aliphatic saturated hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclooctyl, Examples include bicyclononyl, bicyclodecanyl, tricycloundecanyl, tricyclododecanyl, tricyclotridecanyl and the like, and preferred is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
"Cycloalkenyl" means an unsaturated aliphatic hydrocarbon ring group in which one to three arbitrary single bonds of the above cycloalkyl group have become a double bond, such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, Examples include cycloheptenyl or cyclooctenyl, and preferably cyclopentenyl or cyclohexenyl.
“Aryl” means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and preferably phenyl or Naphthyl.
“Heteroaromatic ring” means a 5- to 6-membered heteroaromatic ring having one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, for example, pyrrole, imidazole, furan, oxazole , Isoxazole, thiophene, thiazole, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine and the like, preferably furan, thiophene, imidazole or oxazole, particularly preferably furan or thiophene.
"Halo" includes fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably fluoro, chloro or bromo, particularly preferably chloro or bromo.
The term "mono- or di-lower alkylamino" means an amino in which the above lower alkyl is substituted by one or two, preferably methylamino or ethylamino, particularly preferably methylamino.
"Acyl" means carbonyl, sulfinyl or sulfonyl substituted with -H or the above lower alkyl, cycloalkyl, aryl, amino or mono- or di-lower alkylamino, preferably acetyl, propionyl, methanesulfonyl, It is ethanesulfonyl or benzenesulfonyl, particularly preferably acetyl or methanesulfonyl.
The term "acylamino" refers to an amino group substituted by the acyl, and is preferably acetylamino, propionylamino, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino or benzenesulfonylamino, particularly preferably acetylamino or methanesulfonylamino. Sulfonylamino.
"Hydrocarbon group" means the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl or a group obtained by substituting or condensing each other, preferably lower alkyl, cycloalkyl or aryl, particularly preferably Lower alkyl.
The term “optionally substituted” means that the compound may be substituted with 1 to 4 substituents of 1 to 3 types, and examples of the substituent include lower alkyl, —OH, and —O—. Lower alkyl, -SH, -S-lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, acyl, -O-acyl, acylamino, -COOH, -COO-lower alkyl, halo, nitro or cyano, and the like are preferable. Is lower alkyl.
The compounds (I, II) of the present invention may have optical isomers (optically active forms, diastereomers, etc.) or geometric isomers depending on the type of the substituent. Therefore, the compound (I, II) of the present invention includes a mixture of these optical isomers or geometric isomers and an isolated one.
Further, the compound (I, II) of the present invention can form an acid addition salt or a salt with a base. For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, Acid addition salts with organic acids such as malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum, methylamine, ethylamine And salts with organic bases such as monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, lysine and ornithine. Furthermore, the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can form a hydrate, a solvate of ethanol or the like, or a crystalline polymorph.
Furthermore, the compound (I, II) of the present invention also includes all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so-called prodrugs. . Examples of the group forming a prodrug of the compound (I, II) of the present invention include those described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) and groups described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, Molecular Design 163-198. Specifically, it is a group that can be converted to the primary amine or the secondary amine of the present invention, -OH, -COOH, or the like by hydrolysis, solvolysis or under physiological conditions. Are, for example, -OC (O) -optionally substituted lower alkyl, -OC (O) -optionally substituted aryl, -OC (O) -optionally substituted lower alkylene-C (O) OR (R represents -H or lower alkyl; the same applies hereinafter), -OC (O) -optionally substituted lower alkenylene-C (O) OR, -OC (O) -lower alkylene-O-lower alkylene-C (O) OR, -OC (O) -C (O) OR, -OC (O) -optionally substituted lower alkenylene-S (O) ₂ OR, -O-phthalidyl, 5-methyl-1,3-dioxolen-2-one-4-yl-methyloxy and the like.
(Manufacturing method)
The compounds (I, II) of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. Hereinafter, a typical production method will be described.
First manufacturing method

(Where R ¹ , R ² And R ³ Indicates the above-mentioned meaning. R ⁴ , R ⁵ And R ⁶ Is R ¹ , R ² And R ³ Or R by a normal chemical reaction ¹ , R ² And R ³ Means a substituent convertible to R ⁷ Represents a protecting group for -H or nitrogen. The same applies hereinafter. )
The compound (I, II) of the present invention can be prepared by, if necessary, ⁴ , R ⁵ And R ⁶ To perform functional group conversion on ¹ , R ² And R ³ It can be manufactured by converting to For example, in the case of a nitro group, it can be easily converted to a chloro, bromo or cyano group by utilizing the Sandmaeyer reaction (Org. Syn. III. 185) after reduction and conversion back to amino. Furthermore, in the case of an amino group, the substituent can be easily converted by acylation, alkylation, or the like. R ⁷ Is a protecting group, the desired compound of the present invention (I, II) can be produced by deprotection (Protective groups in Organic Synthesis, second ed., JOHN WILEY & SONS, INC.). R ¹ And R ² Form a furan ring together with Synth. Comm. , 257 (1989), and the like. ⁴ Can produce the compound (I, II) of the present invention from a compound of the formula:
Raw material synthesis
The starting compound (III) of the first production method can be produced by the following method.

The starting compound (III) of the compound (I, II) of the present invention is described in J. Am. Med. Chem. , 26, 1213 (1983). The phenylacetic acid derivative (IV) is converted into an amide compound (V) by a conventional method, and further reduced to a substituted aminoethanol compound (VI). The resulting hydroxyl group is converted into a leaving group such as a chloro group to obtain an appropriate Lewis acid. For example, compound (III) can be produced by performing an intramolecular Friedel-Craft reaction in the presence of aluminum chloride. In addition, compound (VI) can also be produced by a reductive amination reaction of corresponding aldehyde (VII) or the like. Aldehyde ゛ (VII) can be produced, for example, by the method described in US Pat.
Second manufacturing method

Compound (I, II) of the present invention can be produced by reducing compound (VIII). The olefin moiety of the compound (VIII) is reduced by catalytic hydrogenation under ice-cooling to room temperature using acetic acid or ethanol or a mixed solvent thereof using a metal catalyst such as palladium carbon, and the amide moiety is converted to, for example, It can be produced by using a reducing agent such as borane or lithium aluminum hydride and using tetrahydrofuran or dioxane as a solvent and reducing the mixture under ice cooling to room temperature.
Raw material synthesis
The starting compound (VIII) of the second production method can be produced by the following method.

(Where R ⁸ Means lower alkyl. The same applies hereinafter. )
Compound (VIII) can be produced by applying the synthesis method described in JP-A-63-255226 to phenylacetic acid derivative (IV). The compound (VIII) can be produced by introducing the phenylacetic acid derivative (IV) into the amide (IX) by a conventional method and reacting it under a suitable acid condition, for example, sulfuric acid or trifluoromethanesulfonic acid as a solvent.
Third manufacturing method

The compounds (I) and (II) of the present invention are obtained by reacting compound (X) with an appropriate acid condition, for example, sulfuric acid or trifluoromethanesulfonic acid as a solvent under ice-cooling to room temperature. It can be produced by reducing the part in the same manner as in the second production method.
Raw material synthesis
The starting compound (X) of the third production method can be produced by the following method.

The aminoacetaldehyde dialkyl acetal derivative (X) can be produced by applying the synthesis method described in JP-A-55-108855 to the phenethylamine derivative (XII). Compound (X) can also be produced by a reductive amination reaction with the corresponding aldehyde compound (XIII).
Fourth manufacturing method

The compound (I, II) of the present invention can be produced by subjecting an amide (XV) obtained by performing a Beckmann rearrangement reaction to the β-tetralone derivative (XIV) to reduction in the same manner as in the second production method. The Beckmann rearrangement reaction can be carried out using chloroform or methylene chloride or the like as a solvent and in the presence of a suitable acid, for example, in the presence of sulfuric acid or trifluoromethanesulfonic acid, etc., under ice cooling to room temperature. The raw material β-tetralone derivative (XIV) was obtained from Indian J.I. Chem. , Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. , 37B (3), 281 (1998).
Fifth manufacturing method

(In the formula, X means tosyloxy, mesyloxy, halo, and the like. The same applies hereinafter.)
The compound (I, II) of the present invention is described in J. Am. Org. Chem. , 56, 2937 (1991). Compound (III) is produced by reacting compound (XVII), which can be produced from 1,2-bis (hydroxyethyl) benzene derivative (XVI), with a suitable amine, and then the compound of the present invention ( I, II).
Sixth manufacturing method

The compound (I, II) of the present invention is described in J. Am. Med. Chem. , 27, 918 (1984). The compound (XVIII) having a desired substituent is converted into a cyano compound (XIX) by a conventional method, subjected to an intramolecular cyclization reaction in the presence of an appropriate acid, and subjected to a reduction condition via the compound (XX). it can. Further, the compound (III) is produced by subjecting the cyano form (XIX) to a condition of intramolecular cyclization in a direct reductive manner, and then the compound (I, II) of the present invention can be produced according to the first production method.
The compound (I, II) of the present invention thus produced is isolated as it is or as a salt thereof. The salt of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound of the present invention, which is a free base, to a conventional salt-forming reaction.
The compound (I, II) or a salt thereof of the present invention is isolated and purified as a hydrate, a solvate thereof, or a polymorphic substance. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
Various isomers can be separated by selecting an appropriate starting compound or by utilizing a difference in physical properties between the isomers. For example, the optical isomers can be sterically selected by selecting an appropriate raw material or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active acid and performing optical resolution). It can lead to chemically pure isomers.
(Prescription)
Various commonly used formulations can be applied to the compound of the present invention (I, II). The typical prescription will be described below.
The pharmaceutical composition containing one or more of the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can contain a pharmaceutically acceptable carrier, and is usually Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, ointments, patches, etc., using carriers, excipients and other additives used in formulation It is prepared and administered orally (including sublingual administration) or parenterally.
The clinical dose of the compound of the present invention (I, II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human may be determined in each individual case in consideration of the patient's symptoms, body weight, age, sex, administration route and the like. It is usually determined orally according to the dose, and it is usually orally administered once to several times a day in the range of 1 mg to 1000 mg, preferably 10 mg to 200 mg per adult per day, or 1 per adult. It is administered intravenously once to several times a day in the range of 1 mg to 500 mg per day, or is continuously administered intravenously in the range of 1 hour to 24 hours a day. Of course, as described above, the dose varies under various conditions, so that a smaller dose may be sufficient in some cases.
As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium acid aluminate. The composition may contain, in a conventional manner, additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, starch, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, A solubilizing agent such as glutamic acid or aspartic acid may be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or with a gastric or enteric film.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, for example, Contains purified water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, auxiliaries such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline. Examples of the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). Such compositions may further comprise additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the production of a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile injection solvent before use.
For example, the following formulation examples can be given as tablets for oral administration, but the present invention is not limited to these formulation examples.
(Example of prescription)

Manufacturing method of 3mg tablets
15 g of the compound of the present invention, 449 g of D-mannitol, and 112 g of corn starch are uniformly mixed using a fluidized-granulation coating apparatus. 180 g of a 10% hydroxypropylcellulose solution is steamed and granulated. After drying, the mixture is passed through a 20-mesh sieve, 6 g of magnesium stearate is added and mixed, and 3 mg / tablet is prepared using a 7 mm x 8.4 R mortar and punch with a rotary tableting machine.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
(Production example)
Hereinafter, the production method of the compound (I, II) of the present invention will be described in detail. The synthesis of the starting compounds used in the examples will be described as reference examples.
Reference Example 1
2,3-Dichlorobenzeneacetaldehyde and 2- (methylamino) ethanol are subjected to reductive amination using sodium triacetoxyborohydride to give 2-[[2- (2,3-dichlorophenyl) ethyl] methylamino] ethanol Got.
Reference Example 2
2-[[2- (2,3-dichlorophenyl) ethyl] methylamino] ethanol is converted from a hydroxyl group to a chloro group using phosphorus pentachloride, and then subjected to intramolecular Friedel-Craft reaction to give 6,7-dichloro-3. -Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained.
Reference Example 3
2,4-Dichlorophenylacetic acid was converted to acid chloride using thionyl chloride and reacted with 2- (methylamino) ethanol to obtain an amide. The obtained amide was reduced using a 1 mol / L borane tetrahydrofuran solution to obtain 2-[[2- (2,4-dichlorophenyl) ethyl] methylamino] ethanol.
Reference example 4
6,8-Dichloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained in the same manner as in Reference Example 2.
Reference example 5
The 6-chloro-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride obtained in Example 1 was protected with a nitrogen atom using di-tert-butyl dicarbonate. This was reduced using iron powder to obtain 3- (tert-butoxycarbonyl) -7-amino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine.
Reference Example 6
The compound obtained in Reference Example 5 was acetylated with acetyl chloride to give 7-acetylamino-3- (tert-butoxycarbonyl) -6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzo. Azepine was obtained.
Reference Example 7
2,3-Difluorophenylacetic acid and aminoacetaldehyde diethyl acetal are amidated with 1-hydroxybenzotriazole and 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride to give N- (diethoxyethyl) -2 , 3-Difluorobenzeneacetamide was obtained.
Reference Example 8
N- (Diethoxyethyl) -2,3-difluorobenzeneacetamide is cyclized using concentrated sulfuric acid and trifluoromethanesulfonic acid to give 1,3-dihydro-8,9-difluoro-2H-3-benzazepine 2 -Got on.
Reference Example 9
6-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is demethylated using 48% hydrobromic acid to give 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 3-Benzazepine was obtained. This was acetylated with acetic anhydride at a nitrogen atom, and then alkylated with sodium hydride and bromoacetaldehyde diethyl acetal to give 3-acetyl-6- (2,2-diethoxyethoxy) -2,3,4. 5-Tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained.
Reference Example 10
7,8,9,10-Tetrahydro-6H-furo [2,3-g] [3] benzazepine is protected with N- (tert-butoxycarbonyl) by di-tert-butyl dicarbonate protecting the nitrogen atom. -7,8,9,10-Tetrahydro-6H-furo [2,3-g] [3] benzazepine was obtained. This was ethylated using n-butyllithium and ethyl iodide, and 2-ethyl-N- (tert-butoxycarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo [2,3-g] [ 3] Benzoazepine was obtained.
Reference Example 11
2- (2-Chloro-3-methoxyphenyl) ethylamine was alkylated using bromoacetaldehyde diethyl acetal to obtain [2- (2-chloro-3-methoxyphenyl) ethyl] aminoacetaldehyde diethyl acetal.
Reference Example 12
6-chloro-3-methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is reduced with iron powder to give 7-amino-6-chloro-3-methyl-2. , 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine were obtained.
Reference Example 13
Using a method similar to that of Reference Example 12, 7-chloro-3-methyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was used to convert 7-amino-8-chloro-3-. Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained.
Reference Example 14
7-Amino-8-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was nitrated with concentrated nitric acid in concentrated sulfuric acid to give 8-amino-7-chloro-3-. Methyl-6-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained. This was reacted with sodium nitrite in acetic acid and concentrated sulfuric acid, and then the reaction solution was added to an aqueous solution of sodium hypophosphite and copper (II) oxide to deaminate it, and 7-chloro-3-methyl-6- Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained.
Reference Example 15
4-Bromo-1,2-dimethylbenzene is acylated with succinic anhydride and aluminum chloride to give 3- (2-bromo-4,5-dimethylbenzoyl) propionic acid and 3- (5-bromo-2,3 A mixture of -dimethylbenzoyl) propionic acid was obtained. This mixture was reduced with hydrazine to obtain a mixture of 4- (2-bromo-4,5-dimethylphenyl) butanoic acid and 4- (5-bromo-2,3-dimethylphenyl) butanoic acid. . The mixture was cyclized by addition of 85% phosphoric acid in acetic anhydride to give 5-bromo-7,8-dimethyl-3,4-dihydro-1 (2H) -naphthalenone.
Reference Example 16
(3-Chloro-2-methylphenyl) acetaldehyde and aminoacetaldehyde 4.61 ml of diethyl acetal is subjected to reductive amination using sodium triacetoxyborohydride to give 2- (3-chloro-2-methylphenyl) ethyl ] Aminoacetaldehyde diethyl acetal was obtained.
Reference Example 17
A solution of (3-chloro-2-ethylphenyl) magnesium-tetrahydrofuran was prepared using 1,3-dichloro-2-ethylbenzene and 1,2-dibromoethane and magnesium in tetrahydrofuran. This was reacted with 2-chloro-N-methoxy-N-methylacetamide to obtain 2-chloro-1- (3-chloro-2-ethylphenyl) ethanone.
Reference Example 18
2-Chloro-3-methylbenzeneacetonitrile was reduced using lithium aluminum hydride to obtain 2-chloro-3-methylbenzeneethanamine.
Reference Example 19
4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [b] thiophen-5-acetic acid ethyl ester is reacted with sodium hydride and ethyl diethylphosphonoacetate to give 5-ethoxycarbonylmethyl-6,7-dihydroethyl ester. -5H-benzo [b] thiophen-4-ylideneacetic acid ethyl ester was obtained. This was reacted with 10% palladium on carbon to obtain 4,5-bis (ethoxycarbonylmethyl) benzo [b] thiophene, and then reduced with lithium aluminum hydride to give 4,5-bis (2-hydroxy Ethyl) benzo [b] thiophene was obtained.
Reference Example 20
2-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo [b] thiophen-4-one was reacted with a 1.6 M butyllithium hexane solution and ethyl bromoacetate to give 2-methoxy-4,5,6,7. -Tetrahydro-4-oxobenzo [b] thiophene-5-acetic acid ethyl ester was obtained.
Reference Example 21
3,4-Dimethylphenol was reacted with sodium hydride and bromoacetaldehyde diethyl acetal to obtain 3,4-dimethyl-1- (2,2-diethoxyethoxy) benzene. This was cyclized using polyphosphoric acid to obtain a mixture of 4,5-dimethylbenzofuran and 5,6-dimethylbenzofuran. The mixture was brominated with N-bromosuccinimide and then reacted with sodium cyanate to give a mixture of 4,5-biscyanomethylbenzofuran and 5,6-biscyanomethylbenzofuran. The mixture is cyclized in a solution of hydrogen bromide in acetic acid and then reduced using a 10 M borane-dimethylsulfide complex to give 6,7,8,9-tetrahydro-5H-furo [2,3-h] [3] benzo. A mixture of azepine and 7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo [3,2-g] [3] benzoazepine was obtained. This mixture was protected with a nitrogen atom using di-tert-butyl dicarbonate to give 7- (tert-butoxycarbonyl) -6,7,8,9-tetrahydro-5H-furo [2,3-h] [3 ] Benzoazepine (21a) and 8- (tert-butoxycarbonyl) -7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo [3,2-g] [3] benzoazepine (21b) were obtained.
Reference Example 22
The compound obtained in Reference Example 15 was reacted with sodium borohydride to obtain 5-bromo-7,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol. Subsequently, this was reacted with p-toluenesulfonic acid monohydrate to obtain 8-bromo-5,6-dimethyl-1,2-dihydronaphthalene. This was oxidized using m-chloroperoxybenzoic acid to obtain 5-bromo-7,8-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,2-epoxynaphthalene. This was reacted with a boron trifluoride-diethyl ether complex to obtain 5-bromo-7,8-dimethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -naphthalenone.
Example 1
To a mixture of 2.04 g of 6-chloro-3-methyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and 17 ml of 1,2-dichloroethane was added 1 ml of 1-chloroethyl chloroformate, The mixture was stirred overnight under reflux with heating. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, 15 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was stirred under reflux with heating for 5 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml each) were added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml × 2). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.06 g of a colorless oil. The oily substance obtained above was dissolved in ethyl acetate (20 ml), 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate (1.5 ml) was added, and the precipitated insoluble matter was collected by filtration to give 6-chloro-7-nitro-2,3,4. 1.2 g of 5,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride were obtained as a white solid.
The compounds of Examples 2 to 4 were obtained in the same manner as in Example 1.
Example 2: 7-chloro-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
Example 3: 6,8-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
Example 4: 6,7-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride
Example 5
A mixture of 90 mg of 3- (tert-butoxycarbonyl) -7-amino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine obtained in Reference Example 5, 2 ml of ethyl acetate and 1 ml of methanol To the mixture was added 0.5 mol of a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate to give 80 mg of 7-amino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride as a white solid. Obtained.
Example 6
7-Acetylamino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 5.
Example 7
A mixture of 0.18 g of 3- (tert-butoxycarbonyl) -7-amino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 0.09 ml of triethylamine and 2 ml of 1,2-dichloroethane To the mixture was added methanesulfonyl chloride (0.05 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature overnight. 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml × 2). The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 3- (tert-butoxycarbonyl) -6-chloro-7-mesylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (85 mg) was obtained as a colorless caramel. Thus, 6-chloro-7-mesylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 5.
Example 8
A mixture of 0.23 g of 7-acetylamino-3- (tert-butoxycarbonyl) -6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and 3 ml of N, N-dimethylformamide was added to ice Under cooling, 30 mg of sodium hydride (60%) and 0.05 ml of methyl iodide were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 50 ml of ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 3- (tert-butoxycarbonyl) -6-chloro-7-acetylmethylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (0.21 g). Was obtained as a colorless amorphous powder, and 7-acetylmethylamino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 4.
Example 9
After stirring a mixture of 100 mg of 7-acetylmethylamino-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and 2 ml of concentrated hydrochloric acid at 100 ° C. for 2 hours, the solvent of the reaction solution was distilled off. . After the residue was washed with acetonitrile, the resulting crude crystals were dispersed in 30 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, extracted with ethyl acetate (50 ml × 2), and the extract was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. Thereafter, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol (3 ml) and ethyl acetate (3 ml), 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate (0.4 ml) was added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to give 45 mg of 6-chloro-7-methylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride as a white solid.
Example 10
0.26 g of 1,3-dihydro-8,9-difluoro-2H-3-benzazepin-2-one was dissolved in 5 ml of acetic acid, 50 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred for 5 hours under a hydrogen stream. After completion of the reaction, insoluble substances were removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated. A 1 M borane tetrahydrofuran solution (3.3 ml) was added to the reduced form, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After adding 2 ml of methanol to the reaction solution, 5 ml of 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, 15 ml of water and 5 ml of 1 mol / L sodium hydroxide were added, followed by extraction with chloroform. After the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified using silica gel column chromatography. The obtained purified product was dissolved in 0.5 ml of a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution and stirred. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 0.14 g of 6,7-difluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride as a white solid.
Example 11
7-Fluoro-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 10.
Example 12
2- (2-chloro-3-methoxyphenyl) ethyl] aminoacetaldehyde 1.50 g of diethyl acetal was added to 10 ml of concentrated sulfuric acid under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into cold water, neutralized by adding a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 9-chloro-8-methoxy-2,3-dihydro-1H-3-benzazepine (85 mg). This was dissolved in a mixed solvent of 2 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of a 0.5 M aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate, and 0.25 g of sodium cyanoborohydride was added, followed by a reaction at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution, and then chloroform was added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was washed with chloroform, and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography. The obtained pale yellow oil was dissolved in a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure. 54 mg of -7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained as a white solid.
Example 13
To an aqueous solution (2.5 ml) of 0.40 g of 7-amino-6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was added 1 ml of a 47% aqueous hydrogen bromide solution. Heated to reflux for minutes. The reaction solution was ice-cooled, and 0.13 g of sodium nitrite was added little by little so that the temperature of the reaction solution did not exceed 10 ° C. or higher, followed by stirring for 20 minutes. This reaction solution was added to a solution obtained by mixing an aqueous solution (2 ml) of 0.33 g of copper (I) bromide and 0.65 ml of a 47% aqueous solution of hydrogen bromide under ice cooling so that the temperature of the reaction solution did not exceed 10 ° C. Then, the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water, made alkaline with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.16 g of 7-bromo-6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. 47 mg of 7-bromo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 1.
Example 14
An aqueous solution (9 ml) of 3.13 g of potassium cyanide was added to an aqueous solution (5 ml) of 1.19 g of copper (I) chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, 32 ml of benzene was added to prepare a copper (I) cyanide solution. . To a solution of 1.20 g of 7-amino-6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in a 2N aqueous hydrochloric acid solution (21 ml) was added 0.59 g of sodium nitrite under ice cooling. The reaction solution was added little by little so that the temperature did not exceed 10 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes. 24 ml of toluene was added to the reaction solution, and the aqueous layer was neutralized with sodium carbonate. This solution was added dropwise to the previously prepared copper (I) cyanide solution under ice-cooling so that the temperature of the reaction solution did not exceed 10 ° C., followed by stirring for 30 minutes, returning to room temperature, and stirring overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography, and 0.75 g of 6-chloro-7-cyano-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was added. This was obtained as a pale brown solid, and 428 mg of 6-chloro-7-cyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained as a colorless solid in the same manner as in Example 1.
Example 15
Using a method similar to that of Reference Example 8, 6-amino-7-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was obtained. To give 7-chloro-6-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride.
Example 16
0.58 g of 7-amino-6-chloro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine was dissolved in 1.26 ml of a 48% aqueous solution of tetrafluoroboric acid, and nitrite was added under ice cooling. After 0.19 g of sodium was added little by little, the mixture was stirred for 1 hour. After water of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, the mixture was stirred at 160 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction solution was diluted with saturated aqueous ammonia, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.48 g of 6-chloro-7-fluoro-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine. This was obtained as a pale brown oil, and 6-chloro-7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
Example 17
0.79 g of 5-bromo-7,8-dimethyl-3,4-dihydro-2 (1H) -naphthalenone was dissolved in 45 ml of chloroform, and 19 ml of concentrated sulfuric acid was added under ice-cooling. After adding 406 mg of sodium over 25 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction solution was poured into ice, dissolved, extracted with chloroform, and the combined organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. -Dimethyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and 6-bromo-8,9-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 718 mg of a mixture of 2-benzoazepines were obtained. After repeating the above step again, 816 mg of the obtained mixture was dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran, 15.2 ml of a 1N borane-tetrahydrofuran complex and tetrahydrofuran solution were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 60 ° C for 2.5 hours. . The reaction solution was added with 152 ml of 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution, heated to reflux for 40 minutes, made basic with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, extracted with chloroform, and the combined organic layer was washed with saturated saline and then dried. It was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the obtained product was treated with a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution to give 9-bromo-6,7-dimethyl- 161 mg of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained as a colorless solid.
Example 18
128 mg of 9-bromo-6,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine is dissolved in 20 ml of ethanol, 20 mg of 10% palladium on carbon is added, and the mixture is heated to room temperature under a hydrogen atmosphere at 1 atm. And stirred overnight. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and the solvent was distilled off. . The same reaction procedure was repeated again until the disappearance of the raw materials was confirmed, the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off, and the obtained product was treated with a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution, and ethanol-diethyl ether was added. The crystal was recrystallized to obtain 50 mg of 6,7-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride as a colorless solid.
Example 19
Using a method similar to that in Example 12, 7-chloro-6-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained.
Example 20
Using the same method as in Reference Example 16 and Example 12, 7-chloro-6-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained.
Example 21
Using the same method as in Reference Example 11 and Example 12, 6-chloro-7-methyl-23,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride was obtained.
Example 22
To a benzene solution (30 ml) of 1.65 g of 3-acetyl-6- (2,2-diethoxyethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine obtained in Reference Example 9, polyphosphoric acid was added. 1.65 g of acid was added and the mixture was refluxed for 30 minutes. After cooling the reaction solution, the organic layer and polyphosphoric acid were separated, the organic layer was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a 2: 3 mixture of the product and the raw materials. The obtained mixture was dissolved in 20 ml of methanol, 9 ml of a 40% aqueous potassium hydroxide solution was added, and the mixture was reacted at 70 ° C. for 4 hours. After cooling, the reaction solution was extracted with chloroform, the organic layers were combined, washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was dissolved in tetrahydrofuran, and 0.50 g of di-tert-butyl dicarbonate was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After evaporating the solvent, the residue was purified by silica gel column chromatography, and the obtained product was treated with a 4 mol / L hydrochloric acid-ethyl acetate solution to give 7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo [2, 3-g] [3] Benzoazepine hydrochloride (28 mg) was obtained as a colorless solid.
The compounds of Examples 23 to 25 were obtained in the same manner as in Example 5.
Example 23: 2-Ethyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo [2,3-g] [3] benzazepine hydrochloride
Example 24: 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-furo [2,3-h] [3] benzazepine hydrochloride
Example 25: 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-furo [3,2-g] [3] benzazepine hydrochloride
Example 26
After dissolving 300 mg of 4,5-bis (2-hydroxyethyl) benzo [b] thiophene in 10 ml of tetrahydrofuran and cooling to −20 ° C., 540 mg of p-toluenesulfonic acid chloride, 393 μl of triethylamine and a catalytic amount of dimethylaminopyridine were added. The mixture was stirred at room temperature for 113 hours. Thereafter, 540 mg of p-toluenesulfonic acid chloride and 393 μl of triethylamine were further added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was filtered and washed with diethyl ether, the filtrate was washed successively with a 10% aqueous citric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography, concentrated to a certain extent, added with 30 ml of dioxane, and concentrated under reduced pressure until the solvent amount became about 15 ml. . 3.00 g of potassium carbonate was added to this solution, and a mixture of 516 μl of benzylamine and 10 ml of dioxane was added dropwise over 1 hour under reflux with heating. After heating at reflux for a further 40 hours, the reaction solution was cooled and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 269 mg of 8-benzyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-thieno [3,2-g] [3] benzazepine. 7,8,9,10-Tetrahydro-6H-thieno [3,2-g] [3] benzoazepine hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
Example 27
Using 2-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxobenzo [b] thiophen-5-acetic acid ethyl ester as the same method as in Reference Example 15 and Example 26, 2-methoxy-7,8, 9,10-Tetrahydro-6H-thieno [3,2-g] [3] benzoazepine hydrochloride was obtained.
The chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in Reference Examples and Examples are shown in the following table.
The symbols in the table have the following meanings.
Rf. : Reference example number
Ex. : Example number
Ac: acetyl
Me: methyl
Et: ethyl
Pr: propyl
iPr: isopropyl
Allyl: Allyl
Ph: phenyl
NMR: nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d unless otherwise specified) ₆ , TMS internal standard) δ:

Hereinafter, in addition to those described in the examples, the above-mentioned production methods, the production methods of the reference examples and the examples, ordinary production methods known to those skilled in the art, and modifications thereof are required, and special experiments are required. The compounds of Tables 6 and 7 can be obtained without the addition.

(Pharmacological test example)
The 5-HT of the compound (I, II) of the present invention will be described below. _2C The experiment for binding to the receptor and the animal experiment using rats will be described in detail.
Example 28
5-HT _2C Binding experiments for receptors
5-HT _2C Binding experiments for the receptor are described in Pazos et al. , Eur. J. Pharmacol. , 106, 539-546 (1985); havlik and S.L. J. Peroutka, Brain Res. , 584, 191-196 (1992). ³ H] 5-HT binding analysis.
Using the above method, the drug concentration that inhibits 50% of the receptor binding ligand (IC ₅₀ Value), and the Ki value representing the affinity for the receptor was calculated by the following equation: Ki = IC ₅₀ / (1+ [L] / [Kd]) ([L]: ligand concentration, [Kd]: dissociation constant)
Table 8 shows the results.

mCPP (1- (m-chlorophenyl) piperazine) is 5-HT _2C It has been reported that it is a receptor agonist (Life Science, 43, 1297 (1993) and the like).
Example 29
Animal experiments using rats: erectile action of penile erection in rats
5-HT _2C Induction of penile erection by receptor stimulation and its test method have been reported (Berendsen & Broekkamp, Eur. J. Pharmacol., 135, 179-184 (1987)).
According to the above test method, the test compound was orally administered to five male Wistar rats, and immediately after the administration, the number of penile erections for 30 minutes was measured and compared with the vehicle administration group (distilled water administration). From the comparison results, the minimum effective dose at which a statistically significant response of the test compound was observed was determined.
Table 9 shows the results.

Thus, the compound (I, II) of the present invention contains 5-HT _2C Compared with mCPP which is a receptor agonist, 5-HT is equal to or more _2C Compounds with affinity for the receptor were observed. Furthermore, the compounds of the present invention (I, II) were also observed to have an activity equal to or higher than that of mCPP with respect to the erectile action of rat penis.
From the above, the compound of the present invention (I, II) is excellent in 5-HT _2C It was confirmed that it was a receptor agonist.
Industrial potential
The compound (I, II) of the present invention showed excellent 5-HT by pharmacological test. _2C It was confirmed that it was a receptor agonist. Therefore, the compound (I, II) of the present invention is 5-HT _2C It is useful for the treatment of central nervous system diseases such as sexual dysfunction, obesity, bulimia, anxiety, depression, or sleep disorders involving receptors.

Claims (13)

A 5- _HT2c receptor agonist comprising a benzazepine derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

(The symbols in the formulas have the following meanings: R ¹ , R ² and R ^{3 are the} same or different and are —H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, acyl, —OH, -O-optionally substituted hydrocarbon group, -SH, -S-optionally substituted hydrocarbon group, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino in which nitrogen is optionally substituted by lower alkyl , Halo, nitro or cyano, and R ² may be taken together with R ¹ or an adjacent R ³ to form an optionally substituted heteroaromatic ring) The 5-HT _2c receptor agonist according to claim ^1, wherein R ¹ and R ³ are the same or different and are -H, lower alkyl or halo, and R ² is lower alkyl or halo. R ¹ is halo, ^{R 2} is lower alkyl or halo, _{5-HT 2c} receptor agonist range described second preceding claims ^{wherein R 3} is -H. 6,7-dichloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine, 7-bromo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzoazepine or 6- The 5- _HT2c receptor agonist according to claim 3, which is chloro-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The 5-HT _2c receptor agonist according to claim 1, which is a therapeutic agent for sexual dysfunction. The 5-HT _2c receptor agonist according to claim 5, which is a therapeutic agent for erectile dysfunction. Use of the 5- _HT2c receptor agonist according to claim 1 for the manufacture of a therapeutic agent for sexual dysfunction. A method for treating sexual dysfunction, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of the 5-HT _2c receptor agonist according to claim 1. A benzazepine derivative represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(The symbols in the formula represent the following meanings of R ¹¹ and R ³³ : either one is —H, lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, acylamino optionally having lower alkyl on nitrogen, halo , nitro or cyano and the other is lower alkyl, amino which may have mono or di-lower alkylamino, nitrogen-lower alkyl acylamino, halo, nitro or cyano R ^22: lower alkyl, -OH, -O - lower alkyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, nitrogen may be substituted with lower alkyl acylamino, halo, nitro or cyano Furthermore, R ²² is lower alkyl together with R ³³ to R ¹¹ or the adjacent May form a heteroaromatic ring which may be substituted with -OH or -O-lower alkyl, provided that
1) When R ¹¹ is halo and R ²² is amino, R ³³ represents a group other than halo. 2) When R ²² is —OH or methoxy, R ¹¹ and R ³³ are the same or different and represent —OH. 3) When R ¹¹ is chloro, R ²² represents a group other than chloro. One is -H the R ¹¹ and R ^33, lower alkyl or halo, and the other is lower alkyl or halo, the compound in the range 9 claim of claim R ²² is lower alkyl or halo. R ¹¹ is ^{halo, R 22} is lower alkyl or ^halo, the compound in the range 10 claim of claim ^{R 33} is -H. 7-bromo-6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine or 6-chloro-7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine 12. The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 9 and a pharmaceutically acceptable carrier.