JPS63101385A - ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの製造方法 - Google Patents
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの製造方法Info
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- JPS63101385A JPS63101385A JP24736586A JP24736586A JPS63101385A JP S63101385 A JPS63101385 A JP S63101385A JP 24736586 A JP24736586 A JP 24736586A JP 24736586 A JP24736586 A JP 24736586A JP S63101385 A JPS63101385 A JP S63101385A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、乞！、ｔ、７−チトラヒドローチエノＣ３，
２−〇〕ピリジンの新規な製造方法に関する。
２−〇〕ピリジンの新規な製造方法に関する。
本発明の目的は、血小板凝集及び血小板粘着能ノ抑制作
用を有する！−（２−クロロ−ベンシル）−グ、！、乙
、７−チトラヒドローチエノＣ３，，２−Ｃ）ピリジン
の製造中間体である乞！緊、７−チトラヒドローチエノ
Ｃ３，２−Ｃ〕ピリジンを工業面にかつ高収率で製造す
ること（＝ある。
用を有する！−（２−クロロ−ベンシル）−グ、！、乙
、７−チトラヒドローチエノＣ３，，２−Ｃ）ピリジン
の製造中間体である乞！緊、７−チトラヒドローチエノ
Ｃ３，２−Ｃ〕ピリジンを工業面にかつ高収率で製造す
ること（＝ある。
（従来の技術）
目的物であるんｊ、乙、７−チトラヒドローチエノＣ３
，２−Ｃ）ピリジンの製造方法は、アルキフ゛・ホー・
ケミ（Ａｒｋ、Ｋｅｍｉ）３．２（／９）、２／７（／
り７０）（＝記載されている。その方法は、ユ−（２−
ｆエニル）エチルアミントホルムアルデヒドを反応させ
、イミン体を得、その後塩酸水溶液中で環化させること
からなる。
，２−Ｃ）ピリジンの製造方法は、アルキフ゛・ホー・
ケミ（Ａｒｋ、Ｋｅｍｉ）３．２（／９）、２／７（／
り７０）（＝記載されている。その方法は、ユ−（２−
ｆエニル）エチルアミントホルムアルデヒドを反応させ
、イミン体を得、その後塩酸水溶液中で環化させること
からなる。
（発明が解決しようとする問題点）
しかし、この方法ではイミン体を精製せず（二、反応混
合物をそのまま塩酸水溶液中で環化反応を行っている。
合物をそのまま塩酸水溶液中で環化反応を行っている。
そのため、原料の２−（２−チェニル）エチルアミンの
生成物への混入はさけられない。また、反応系で副生物
の生成が確認され収率は、（ｌ程度と満足できるもので
はない。
生成物への混入はさけられない。また、反応系で副生物
の生成が確認され収率は、（ｌ程度と満足できるもので
はない。
（問題点を解決するための手段及び作用）上記の問題点
を解決するため鋭意検討した結果次式＋１１ で示される２−（２−チェニル）エチルアミンをホルム
アルデヒドと反応させて得られる次式（ＩＩ）（式中Ｒ
は１．２−（２−チェニル）エチル基を表わす。） で示される新規化合物を精製し、塩酸と反応させ環化す
ることにより次式（１） で示される乞ｊ、６．７−チトラヒドローチエノ〔３゜
、ｌ！−Ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩を高収率かつ高純
度で製造する方法を見いだした。
を解決するため鋭意検討した結果次式＋１１ で示される２−（２−チェニル）エチルアミンをホルム
アルデヒドと反応させて得られる次式（ＩＩ）（式中Ｒ
は１．２−（２−チェニル）エチル基を表わす。） で示される新規化合物を精製し、塩酸と反応させ環化す
ることにより次式（１） で示される乞ｊ、６．７−チトラヒドローチエノ〔３゜
、ｌ！−Ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩を高収率かつ高純
度で製造する方法を見いだした。
まず、新規化合物（ｆｉｔを得る反応は、２−（２−チ
ェニル）エチルアミン（二対して、／、θ〜八へ倍モル
のホルムアルデヒドを無溶媒あるいは、不活性炭化水素
溶媒存在下で反応させる。ホルムアルデヒドは、水溶液
すなわちホルマリンの形で用いられ、濃度は７０〜３タ
チである。不活性炭化水素溶媒とは、原料のチェニルエ
チルアミンｔｌｌおよびトリアジン化合物（Ｉｌを溶解
するものであり、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチンン等である。反応は、発熱反応であり、反
応な完結させるために、！θ〜２００℃、望ましくは♂
０〜ｉｓｏ℃で３〜！時間加熱して行われる。
ェニル）エチルアミン（二対して、／、θ〜八へ倍モル
のホルムアルデヒドを無溶媒あるいは、不活性炭化水素
溶媒存在下で反応させる。ホルムアルデヒドは、水溶液
すなわちホルマリンの形で用いられ、濃度は７０〜３タ
チである。不活性炭化水素溶媒とは、原料のチェニルエ
チルアミンｔｌｌおよびトリアジン化合物（Ｉｌを溶解
するものであり、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メシチンン等である。反応は、発熱反応であり、反
応な完結させるために、！θ〜２００℃、望ましくは♂
０〜ｉｓｏ℃で３〜！時間加熱して行われる。
反応終了後は、抽出操作を行うだけで新規化合物／、３
．ｊ −）リス−（，２−チェニルエチル）−へキサヒ
ドロ−８−）リアジンが得られる。この化合物は、再結
晶を行うことで容易（＝精製される。
．ｊ −）リス−（，２−チェニルエチル）−へキサヒ
ドロ−８−）リアジンが得られる。この化合物は、再結
晶を行うことで容易（＝精製される。
次に、精製されたトリアジン化合物（ＩＩ）を、塩酸と
反応させ環化反応を行う。塩酸の使用量としては、トリ
アジン化合物ｉｎ）に対して、３．０〜／！倍モル、望
ましくはり、５〜１０倍モルである。溶媒としては、水
あるいは低級脂肪族アルコール例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−−１７”ロバノール、インプロパツール、
ｎ−ブタノール等である。アルコール系溶媒を使用する
場合、最終生成物の単離な促進するため（ユ、目的物の
塩酸塩ができるだけ溶媒中に溶解しないような溶媒を選
択することは有益なことである。特（：イソプロパノー
ルは好ましい溶媒である。この反応は、発熱反応であり
、トリアジン添加時は発熱をコントロールし！θ℃以下
におさえる。滴下終了後は、グ！〜夕０℃でグル！時間
加熱して行われる。反応終了後は、抽出操作を行うこと
で目的物ｍが得られる。またアルコール系溶媒の場合は
、塩酸塩が析出してくるので、その結晶を戸数すること
で容易（＝単離することができる。
反応させ環化反応を行う。塩酸の使用量としては、トリ
アジン化合物ｉｎ）に対して、３．０〜／！倍モル、望
ましくはり、５〜１０倍モルである。溶媒としては、水
あるいは低級脂肪族アルコール例えばメタノール、エタ
ノール、ｎ−−１７”ロバノール、インプロパツール、
ｎ−ブタノール等である。アルコール系溶媒を使用する
場合、最終生成物の単離な促進するため（ユ、目的物の
塩酸塩ができるだけ溶媒中に溶解しないような溶媒を選
択することは有益なことである。特（：イソプロパノー
ルは好ましい溶媒である。この反応は、発熱反応であり
、トリアジン添加時は発熱をコントロールし！θ℃以下
におさえる。滴下終了後は、グ！〜夕０℃でグル！時間
加熱して行われる。反応終了後は、抽出操作を行うこと
で目的物ｍが得られる。またアルコール系溶媒の場合は
、塩酸塩が析出してくるので、その結晶を戸数すること
で容易（＝単離することができる。
この様（二、精製されたトリアジン化合物を用いて、環
化反応を行うと収率ｅ！？ｏｅｓ以上といつ高収率で目
的物（１１が得られる。
化反応を行うと収率ｅ！？ｏｅｓ以上といつ高収率で目
的物（１１が得られる。
しかし、比較例で示す通り、トリアジン化合物を精製せ
ずに、環化反応を行うと反応率１１程度であり、さらく
：副生物の生成が認められ、イミン体による環化反応と
同様の結果が得られた。
ずに、環化反応を行うと反応率１１程度であり、さらく
：副生物の生成が認められ、イミン体による環化反応と
同様の結果が得られた。
（発明の効果）
本発明（：より、精製が容易であるトリアジン化合物か
ら、原料であるチェニルエチルアミンが混入せず、副生
物も生成せず（二、ｇ、ｊ、６．７−テトラヒドロ−チ
ェノＣ３，２−Ｃ〕ピリジンを高収率、高純度で製造す
ることが可能となった。
ら、原料であるチェニルエチルアミンが混入せず、副生
物も生成せず（二、ｇ、ｊ、６．７−テトラヒドロ−チ
ェノＣ３，２−Ｃ〕ピリジンを高収率、高純度で製造す
ることが可能となった。
（実施例）
次Ｃ二本発明による実施例を以下に挙げるが、この実施
例によって本発明が限定されるものではない。
例によって本発明が限定されるものではない。
実施例／
（１） ／、３．タートリス−（コーチェニルエチル
）−へキサヒドロ−８−トリアジン ２−（２−チェニル）エチルアミン３０．Ｏｆ（０，，
２３ｔｍｏｌ）ｉ二、２０チホルムアルデヒド水溶液３
７．２ ｆ （θ、；４ｔ♂ｍ０１）を添加した。添加
終了後、り０℃で３時間反応させた。反応終了後、ベン
ゼン／θＯｍｔで３回抽出し、そのベンゼン層を水１０
θ−で３回洗浄した。ベンゼン層を乾燥後、ベンゼンを
留去して、粗結晶３２．／ｆ？を得た。
）−へキサヒドロ−８−トリアジン ２−（２−チェニル）エチルアミン３０．Ｏｆ（０，，
２３ｔｍｏｌ）ｉ二、２０チホルムアルデヒド水溶液３
７．２ ｆ （θ、；４ｔ♂ｍ０１）を添加した。添加
終了後、り０℃で３時間反応させた。反応終了後、ベン
ゼン／θＯｍｔで３回抽出し、そのベンゼン層を水１０
θ−で３回洗浄した。ベンゼン層を乾燥後、ベンゼンを
留去して、粗結晶３２．／ｆ？を得た。
この結晶をベンゼン・ヘキサン系で再結晶して、トリア
ジン化合物２♂、２１（収率♂６％）を得た。
ジン化合物２♂、２１（収率♂６％）を得た。
融点ダ／−Ｑ９℃
ＮＭＲ１元素分析値を以下に示すが、これは、目的物の
構造を支持する。
構造を支持する。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１５）
δ値（ｐｐｍ） ｊ、９３（ｔ、ｔ、／Ｊｌ（）３、
グ０（３１乙Ｈ） ７、／ ０ （ｍＳ ９Ｈ） 元素分析 理論値 分析値 Ｃ乙 Ｏ，グ３係 乙０．乙ｊ％Ｈ６，グ♂チ
６．５３％ Ｎ １０．０７憾 ？、♂９係Ｓ ２３．乙２
％ ２２．９３％質量分析 Ｍ＝ｌｌ／７ （２） グ、！、乙、７−チトラヒドローチエノＣ３
，２−Ｃ）ピリジン 乾燥塩酸りＯｍｍｏｌを含むイソプロピルアルコール／
／−（＝、（１）で得られたトリアジン化合物夕？ （
／、２ｍｍｏｌ ）を含むイソプロピルアルコール溶液
１０ｔｎｔを、反応温度！θ℃以下にコントロールしな
がら滴下した。滴下終了後は、ｇｔ−ｒ。
グ０（３１乙Ｈ） ７、／ ０ （ｍＳ ９Ｈ） 元素分析 理論値 分析値 Ｃ乙 Ｏ，グ３係 乙０．乙ｊ％Ｈ６，グ♂チ
６．５３％ Ｎ １０．０７憾 ？、♂９係Ｓ ２３．乙２
％ ２２．９３％質量分析 Ｍ＝ｌｌ／７ （２） グ、！、乙、７−チトラヒドローチエノＣ３
，２−Ｃ）ピリジン 乾燥塩酸りＯｍｍｏｌを含むイソプロピルアルコール／
／−（＝、（１）で得られたトリアジン化合物夕？ （
／、２ｍｍｏｌ ）を含むイソプロピルアルコール溶液
１０ｔｎｔを、反応温度！θ℃以下にコントロールしな
がら滴下した。滴下終了後は、ｇｔ−ｒ。
℃で５時間反応させた。反応終了後、７０℃まで冷却す
ると結晶が析出してくるので、この結晶を濾過し、アセ
トン！θ−で洗浄した。テトラヒドロ−チェノピリジン
塩酸塩の収量は、ｒ、／ｙ（収率ｌ／係）であった。
ると結晶が析出してくるので、この結晶を濾過し、アセ
トン！θ−で洗浄した。テトラヒドロ−チェノピリジン
塩酸塩の収量は、ｒ、／ｙ（収率ｌ／係）であった。
ＮＭＲ１元素分析を以下に示すが、これは、目的物の構
造を支持する。
造を支持する。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＤＭ８０−ｄ、）
δ値（ｐｐｍ） ３．３０（ｍ％４ｔＨ）４ｔ、ｉ
７ （８、コＨ） ７、コ０ （ａ、ｄ、２Ｈ） 元素分析 理論値 分析値 Ｃ４ｔ７．乙ｇ ％ ４ｔ７．！グ係Ｈタ、７０
憾 ｊ、タグ係Ｎ ７．り♂チ
７．タ ０チＳ ／♂、２３俤
／♂、／ｊ％ＣＬ ２０．２３係 ２０．グ７
チ実施例コ ４ｔ、！、６．７−チトラヒドローチエノ〔３，２−〇
〕ピリジン Ｊ−Ｎ−塩酸／♂−（：、実施例／ −（１１で得られ
たトリアジン化合物ｊ、Ｏｆ （／コｍｍｏｌ ）を、
反応温度が５０℃を超えない様に除々に添加した。添加
終了後は９ｊ−５０℃で５時間反応させた。反応終了後
、２Ｎ−水酸化ナトリワム水溶液を添加しｐＨ／ 、２
として、エーテルｊＯｍｔで３回抽出した。エーテル層
を乾燥後、エーテルを留去して、テトラヒドロ−チェノ
ピリジン３．７ ！ ｔ （収率７タ係）を得た。
７ （８、コＨ） ７、コ０ （ａ、ｄ、２Ｈ） 元素分析 理論値 分析値 Ｃ４ｔ７．乙ｇ ％ ４ｔ７．！グ係Ｈタ、７０
憾 ｊ、タグ係Ｎ ７．り♂チ
７．タ ０チＳ ／♂、２３俤
／♂、／ｊ％ＣＬ ２０．２３係 ２０．グ７
チ実施例コ ４ｔ、！、６．７−チトラヒドローチエノ〔３，２−〇
〕ピリジン Ｊ−Ｎ−塩酸／♂−（：、実施例／ −（１１で得られ
たトリアジン化合物ｊ、Ｏｆ （／コｍｍｏｌ ）を、
反応温度が５０℃を超えない様に除々に添加した。添加
終了後は９ｊ−５０℃で５時間反応させた。反応終了後
、２Ｎ−水酸化ナトリワム水溶液を添加しｐＨ／ 、２
として、エーテルｊＯｍｔで３回抽出した。エーテル層
を乾燥後、エーテルを留去して、テトラヒドロ−チェノ
ピリジン３．７ ！ ｔ （収率７タ係）を得た。
ＮＭＲ１元素分析は、目的物の構造を支持する。
実施例３
（１） ／、３．ｊ−）リス−（２−チェニルエチル
）−へキサヒドロ−８−）リアジン ２−＜２−チェニル）エチルアミンｊθ、０ｔ（０，３
り４ｔｍｏｌ）を含むベンゼン溶液１０θ−に、３タ係
ホルムアルデヒド水溶液３ｊ、／？を添加し、添加終了
後♂０℃で５時間反応させた。反応終了後、ベンイン１
００ｄを添加し、有機層と水層を分離した。その有機層
を水１００−で３回洗浄し、乾燥後、ベンゼンを留去し
て粗結晶ｊ ３．１． ｆを得た。この結晶をベンゼン
・ヘキサン系で再結晶して目的のトリアジン化合物グデ
、♂２（収率９７係）を得た。
）−へキサヒドロ−８−）リアジン ２−＜２−チェニル）エチルアミンｊθ、０ｔ（０，３
り４ｔｍｏｌ）を含むベンゼン溶液１０θ−に、３タ係
ホルムアルデヒド水溶液３ｊ、／？を添加し、添加終了
後♂０℃で５時間反応させた。反応終了後、ベンイン１
００ｄを添加し、有機層と水層を分離した。その有機層
を水１００−で３回洗浄し、乾燥後、ベンゼンを留去し
て粗結晶ｊ ３．１． ｆを得た。この結晶をベンゼン
・ヘキサン系で再結晶して目的のトリアジン化合物グデ
、♂２（収率９７係）を得た。
融点、ＮＭＲ１元素分析は、目的の構造を支持する。
（２） グ、り緊、７−チトラヒドローチエノＣ３，
２−（１ピリジン 乾燥塩酸／♂０ｍｍｏｌを含むメタノール’、ｔＯｍｔ
に、実施例３−（１）で得られたトリアジン化合物１０
２（コ＜ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液２０−を滴下
した。反応は、発熱反応であるため、温度を５６℃以下
にコントロールしながら滴下した。
２−（１ピリジン 乾燥塩酸／♂０ｍｍｏｌを含むメタノール’、ｔＯｍｔ
に、実施例３−（１）で得られたトリアジン化合物１０
２（コ＜ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液２０−を滴下
した。反応は、発熱反応であるため、温度を５６℃以下
にコントロールしながら滴下した。
滴下終了後、ｇｔ〜夕０℃で１時間反応させた。
反応終了後、７０℃まで冷却すると結晶が析出してくる
ので、この結晶を濾過し、アセトンタＯ−で洗浄した。
ので、この結晶を濾過し、アセトンタＯ−で洗浄した。
テトラヒドロチェノピリジン塩酸塩の収ｌは、ｓ、＜ｔ
ｙ（収率ｇ ｊ、Ｊ″係）であった。また、炉液にボタ
０−を添加して、メタノールを濃縮後、２Ｎ−水酸化ナ
トリクムを添加してｐＨ／２とし、エーテル！Ｏｍｔで
３回抽出した。このエーテル層を乾燥後、エーテルを留
去して、テトラヒドロチェノピリジン３．２ ｆ （収
率３．２％）を回収した。
ｙ（収率ｇ ｊ、Ｊ″係）であった。また、炉液にボタ
０−を添加して、メタノールを濃縮後、２Ｎ−水酸化ナ
トリクムを添加してｐＨ／２とし、エーテル！Ｏｍｔで
３回抽出した。このエーテル層を乾燥後、エーテルを留
去して、テトラヒドロチェノピリジン３．２ ｆ （収
率３．２％）を回収した。
ＮＭＲ１元素分析は、目的物の構造を支持する。
比較例
２−（，２−チェニル）エチルアミン１ｏｔ（７♂、７
ｍｍｏｌ ）に１．２．０％ホルムアルデヒド水溶液
／、２．グ２（♂λ、７ ｍｍｏｌ ）を添加した。添
加終了後、り０℃で３時間反応させ、反応終了後、ベン
ゼン！０−で３回抽出し、そのベンゼン層をボタＯｍｌ
で３回洗浄した。ベンゼン層を乾燥後、ベンゼンを留去
して、粗結晶／ ０．７ ｒを得た。この粗結晶を、乾
燥塩酸０．２ ｍｏｌを含むイソプロピルアルコールタ
０−に、反応温度！θ℃以下にコントロールしながら添
加した。添加終了後は、ゲタ〜！０℃で１時間反応させ
た。反応投了後、７０℃まで冷却し析出した結晶を濾過
し、アセトン！Ｏｍ！で洗浄した。テトラヒドロ−チェ
ノピリジン塩酸塩の成環は、ｓ、３ｙ （収率３♂チ）
であった。
ｍｍｏｌ ）に１．２．０％ホルムアルデヒド水溶液
／、２．グ２（♂λ、７ ｍｍｏｌ ）を添加した。添
加終了後、り０℃で３時間反応させ、反応終了後、ベン
ゼン！０−で３回抽出し、そのベンゼン層をボタＯｍｌ
で３回洗浄した。ベンゼン層を乾燥後、ベンゼンを留去
して、粗結晶／ ０．７ ｒを得た。この粗結晶を、乾
燥塩酸０．２ ｍｏｌを含むイソプロピルアルコールタ
０−に、反応温度！θ℃以下にコントロールしながら添
加した。添加終了後は、ゲタ〜！０℃で１時間反応させ
た。反応投了後、７０℃まで冷却し析出した結晶を濾過
し、アセトン！Ｏｍ！で洗浄した。テトラヒドロ−チェ
ノピリジン塩酸塩の成環は、ｓ、３ｙ （収率３♂チ）
であった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される、２−（２−チエニル）エチルアミンをホル
ムアルデヒドと反応させて得られる次式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは、２−（２−チエニル）エチル基を表わす。 ） で示される新規化合物を精製し、塩酸と反応させ環化す
ることを特徴とする次式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３
，２−Ｃ〕ピリジン及びその塩酸塩の製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24736586A JPS63101385A (ja) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24736586A JPS63101385A (ja) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63101385A true JPS63101385A (ja) | 1988-05-06 |
Family
ID=17162340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24736586A Pending JPS63101385A (ja) | 1986-10-20 | 1986-10-20 | ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63101385A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005104663A2 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
-
1986
- 1986-10-20 JP JP24736586A patent/JPS63101385A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005104663A2 (en) | 2004-03-05 | 2005-11-10 | Ipca Laboratories Limited | Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate |
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