JPS6238172A - 抗血栓性医用材料の製造方法 - Google Patents

抗血栓性医用材料の製造方法

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JPS6238172A
JPS6238172A JP60177450A JP17745085A JPS6238172A JP S6238172 A JPS6238172 A JP S6238172A JP 60177450 A JP60177450 A JP 60177450A JP 17745085 A JP17745085 A JP 17745085A JP S6238172 A JPS6238172 A JP S6238172A
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protamine
antithrombotic
heparinized
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泰晴 野一色
小平　和彦
古瀬　正康
宮田　暉夫
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Koken Co Ltd
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/10—Heparin; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/507—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials for artificial blood vessels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
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    • Y10S623/915—Method or apparatus for preparing biological material
    • Y10S623/916—Blood vessel
    • Y10S623/917—Collagen

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗血栓性医用材料の製造方法に関する。
〔発明の概要〕
本発明は、ヘパリン化コラーゲンを抗血栓性成分として
有する抗血栓性医用材料の製造方法において、 ポリエポキシ化合物を架橋剤としてコラーゲンに固定化
したプロタミンにヘパリンを結合させてヘパリン化コラ
ーゲンを得るようにしたことにより、 優れた抗血栓性及び細胞親和性に加えて、優れた柔軟性
を有する抗血栓性医用材料を製造できるようにしたもの
である。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕循環
器系疾患の治療において利用される医用材料は抗血栓性
を要求されるものが多い。例えば、人工血管、人工弁、
人工心臓、人工肺装置の部品などにおいて血液に接触す
る面が血液を凝固させるような性質を有すると、血液が
血栓を形成するという重大な問題が生じる。この問題点
を解消するため、これまでに合成高分子材料（例えばポ
リウレタン）から成る種々の抗血栓性医用材料が開発さ
れているが、これらは内皮細胞及びその他の生体組織の
細胞との親和性が必ずしも充分でないため、満足できる
抗血栓性を発揮するのが困難であった。
コラーゲンは動物の結合組織や基底膜に存在するタンパ
ク質であり、細胞との親和性が極めてよい。しかし、コ
ラーゲン自体には抗血栓性がないため、これを血液と接
触する部分の医用材料として使用できるようにするには
、抗血栓性を付与する必要がある。コラーゲンに抗血栓
性を付与する簡便かつ安全な方法は、プロタミンを介し
てヘパリンをコラーゲンに結合させることであり、プロ
タミンは架橋剤によりコラーゲンに固定化されている。
例えば、特開昭　５８−１８０１６２号公報には動物由
来のコラーゲンにグルタルアルデヒドを架橋剤としてプ
ロタミンを固定し、このプロタミンにヘパリンを結合さ
せたヘパリン化コラーゲンから成る抗血栓性医用材料が
開示されている。
このヘパリン化コラーゲンのヘパリンはプロタミンとイ
オン結合をしていて、生体内で徐放されて血液凝固を阻
止し、また、コラーゲンを足場として、内皮細胞が増殖
してくるので、ヘパリンが徐放し尽くされた後は内皮細
胞により抗血栓性が維持される。
しかし、プロタミンをコラーゲンに固定するための架橋
剤としてグルタルアルデヒドが使用されているため、得
られたヘパリン化コラーゲンは柔軟性が低下し、小さな
曲率半径で曲げた場合、（びれが生じたり、亀裂が発生
するという欠点を有する。また、グルタルアルデヒドは
、ヘパリン化コラーゲンを茶褐色に変色させたり、条件
によっては重合して、重合体が生体内に徐放されて長期
にわたって毒性を発現することがあり得る。
本発明は、前記の問題点に鑑み、毒性と変色の心配がな
く、細胞親和性及び抗血栓性に優れ、その上、物理的特
性、特に柔軟性に優れた抗血栓性医用材料の製造方法を
提供することを目的とする。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、ヘパリン化コラーゲンを抗血栓性成分として
有する抗血栓性医用材料の製造方法において、 ポリエポキシ化合物を介してプロタミンをコラーゲンに
固定化し、プロタミンにヘパリンを結合させることによ
りコラーゲンをヘパリン化することを特徴とする方法を
提供するものである。
本発明に用いられるコラーゲンとしては、不溶性コラー
ゲン、可溶性コラーゲン、コラゲナーゼを除くタンパク
質加水分解酵素でコラーゲン分子末端のテロペプチドを
除去したアテロコラーゲン、これらのコラーゲンをスク
シニル化又はエステル化して得られる化学修飾コラーゲ
ン及びゼラチンなどのコラーゲン誘導体、コラーゲンを
加水分解して得られるポリペプチド並びに天然ｍ織（尿
管、血管、心膜など）の中に存在する天然コラーゲンな
どが挙げられる。
本発明で使用されるプロタミンは細胞核塩基性タンパク
質であり、いかなる動物から採取、精製されたものでも
よく、ヒストンを含有するものでもよいが、無機塩類又
は育機塩類と塩様結合体を形成したプロタミンが好まし
く、硫酸プロタミン及び塩酸プロタミンが特に好ましい
。
本発明で使用されるポリエポキシ化合物としてはグリコ
ールのジグリシジルエーテル、ポリオールのポリグリシ
ジルエーテル、ジカルボン酸のジグリシジルエステルな
どが挙げられるが、式（Ｉ）ＣＩ（２ で表わされるポリエチレングリコールジグリシジルエー
テルはヘパリン化コラーゲンに柔軟性と共に親水性を与
えることができるため、特に好ましい。
本発明の方法で製造される抗血栓性医用材料は前記ヘパ
リン化コラーゲンと合成高分子材料との複合体とするこ
とができる。合成高分子材料はボリエステル繊維をチュ
ーブ状に編成又は製織した成形物、人工肺装置回路など
におけるようにプラスチック（例えばポリカーボネート
）製の箱形部分などであってよい。
本発明における抗血栓性成分としてのヘパリン化コラー
ゲンは例えば次のようにして得ることができる。
不溶性コラーゲンをコラーゲン材料として用いる場合、
このコラーゲン材料を濃度０．１〜２０％のプロタミン
水溶液に浸漬し、次いで濃度０．１〜３０％、好ましく
は１〜１０％のポリエポキシ化合物の水溶液に浸漬して
プロタミンをコラーゲンに固定する。次いで、このコラ
ーゲン材料を濃度０．０１〜１０％、好ましくは０．１
〜２％のヘパリン水溶液に浸漬してヘパリン化処理を行
う。前記各水溶液による浸漬処理において、温度は５〜
９０℃、好ましくは１０〜３５℃及び時間は１０分〜２
４時間、好ましくは３０分〜８時間とすることができる
。
別法として、可溶性コラーゲンをコラーゲン材料として
用いる場合、このコラーゲンとプロタミン、とを含有す
る溶液を合成高分子材料などの基材に塗布又は含浸した
のち、この基材をポリエポキシ化合物の水溶液に浸漬し
、次いでヘパリン水溶液に浸漬してヘパリン化コラーゲ
ンを得ることもできる。
あるいは、可溶性コラーゲンとプロタミンとポリエポキ
シ化合物とを含有する溶液を合成高分子材料などの基材
に塗布又は含浸したのち、この基材をヘパリン水溶液に
浸漬してヘパリン化コラーゲンを得ることもできる。
あるいはまた、可溶性コラーゲンとプロタミンとヘパリ
ンとを含有する溶液を合成高分子材料などの基材に塗布
又は含浸した後、この基材をポリエポキシ化合物の水溶
液に浸漬することによってヘパリン化コラーゲンを得る
ことができる。
さらにまた、可溶性コラーゲンとプロタミンとポリエポ
キシ化合物とヘパリンとを含有する溶液を合成高分子材
料などの基材に塗布又は含浸し、ポリエポキシ化合物に
よるプロタミンのコラーゲンへの固定化反応が終了する
まで放置した後、乾燥することにより、ヘパリン化コラ
ーゲンを得ることができる。
前記可溶性コラーゲンの代わりに不溶性コラーゲンを分
散液の形で使用することもできる。
前記の各ヘパリン化方法において、溶液はすべて水のみ
を溶媒とした水溶液として説明したが、溶媒としてはそ
の他に、各種無機塩又は有機物を含有する水溶液、有機
溶媒又はこれら混合溶液を使用することができる。
前記合成高分子材料などの基材に塗布又は含浸するのに
用いられる少なくともコラーゲンを含有する溶液に、ヒ
アルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸など
のムコ多糖類を混合することができ、これにより、得ら
れるヘパリン化コラーゲンは細胞との親和性及び親水性
を向上させることができる。
〔実施例〕
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
なお、各実施例で使用したボエリチレングリコールジク
リシジルエーテルは長瀬産業（株）の商品名ブナコール
ＥＸ−８６１（前記式（１）においてｎ＝２２）である
。
去屓ＬＬＬ 成人の頚動脈（内径３鶴、長さ１０ｃｍ）を０．０１％
フィシン水溶液（ｐＨ７，４）に２５℃で２４時間浸漬
してコラーゲン以外のタンパク譬を除去した後、充分に
水洗した。一端を閉じたこの頚動脈の内腔に１０％硫酸
プロタミン水溶液（ｐＨ５，０）　　を注入し、１００
ｍＨｇの空気圧を加えて室温で１時間放置した後、余分
の注入液を抜き取り、次いで１０％ポリエチレングリコ
ールジグリシジルエーテル水溶液（ｐＨ８，０）を注入
し、上記と同様にして１時間放置した後、余分の注入液
を抜き取った。上記の処理を再度行い、十分に水洗後、
頚動脈を１％ヘパリン水溶液（ｐＨ６，０）に室温で１
時間浸漬し、水洗し、７０％エタノール水溶液中に保存
して人工血管を得た。この人工血管は手で小さな曲率半
径に曲げても、くびれや亀裂の発生は認められなかった
。
ス財’ＪＩＬ ポリエステル繊維を編成してつくり一端を栓で閉じた人
工血管用チューブ（内径３龍、長さ１０ｃｍ）の内腔に
１０ｍｊ＋の１％アテロコラーゲン水溶液（ｐＨ３）と
５１の１０％硫酸プロタミン水溶液（ｐＨ５）と３　ｍ
ｌの０．１％ヒアルロン酸水溶液（ｐＨ７）とを混合し
た溶液を注入し、１００　ｗＨｇの空気圧を加えて上記
チューブに上記溶液を含浸させた。次に余分の溶液を抜
き取った後、ポリエチレングリコールジグリシジルエー
テル濃度が１０％及びＮａＣｌ濃度が１０％である０、
Ｉ　Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液を上記チューブに注入し、室
温で２時間放置した。次にこのチューブを十分に水洗し
、１％ヘパリン水溶液に１時間浸漬した後、更に十分に
水洗した。次にこのチューブを５％グリセリン水溶液に
２時間浸漬した後、凍結乾燥して人工血管を得た。この
人工血管も実施例の場合と同様に、充分な柔軟性をもっ
ていた。
大止五主 実施例１及び２で得た人工血管を成人の大腿動脈に移植
したところ約３ケ月経過後も血栓の形成は全く認められ
ず、１００％の開存率を示した。
去旌皿土 １０ｇの試薬用ゼラチンに水９０ｇ１塩酸プロタミンＩ
ｇ及びヘパリン０．１　ｇを加え、５０℃で溶解させた
。こうして得られた溶液を人工肺の内面に塗布した後、
ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル濃度が１
０％及びＮａＣ１濃度が１０％である０、１　Ｎ　　Ｎ
ａＯＨ水溶液を上記人工肺に注入し、５０℃で２時間放
置した後、充分に水洗し、風乾した。
人工肺装置回路のホローファイバーとの接合部の箱型部
分に上記処理した人工肺を適用したところ約５時間に亘
り血栓の形成が全く認められず、従来の人工肺の場合に
比べてすぐれた抗血栓性が得られた。
〔発明の効果〕
本発明は抗血栓性医用材料の製造方法において、ポリエ
ポキシ化合物を架橋剤としてコラーゲンに固定化したプ
ロタミンにヘパリンを結合させることによってヘパリン
化コラーゲンを得るようにしたため、 優れた抗血栓性を示すと共に柔軟性の優れたヘパリン化
コラーゲンを有する抗血栓性医用材料を得ることができ
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ヘパリン化コラーゲンを抗血栓性成分として有する
    抗血栓性医用材料の製造方法において、ポリエポキシ化
    合物を介してプロタミンをコラーゲンに固定化し、プロ
    タミンにヘパリンを結合させることによりコラーゲンを
    ヘパリン化することを特徴とする方法。 ２、抗血栓性医用材料がヘパリン化コラーゲンと合成高
    分子材料との複合体であることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載方法。 ３、ポリエポキシ化合物がポリエチレングリコールジグ
    リシジルエーテルであることを特徴とする特許請求の範
    囲第１項又は第２項記載の方法。
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