JPH09504014A - Amine derivatives as calcium channel antagonists - Google Patents

Amine derivatives as calcium channel antagonists

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JPH09504014A
JPH09504014A JP7511282A JP51128295A JPH09504014A JP H09504014 A JPH09504014 A JP H09504014A JP 7511282 A JP7511282 A JP 7511282A JP 51128295 A JP51128295 A JP 51128295A JP H09504014 A JPH09504014 A JP H09504014A
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キング，ロナルド・ジョゼフ
ブラウン，トーマス・ヘンリー
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スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルキルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す)、またはＮＲ1Ｒ2は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5から選択されるさらなるヘテロ原子であってもよく(ここで、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ6を表し(ここで、Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1-4アルキルである)、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合を表し、ｎは、２〜５であり、ｍは、１〜５であり(ただし、ｍが１である場合、Ｙは、結合を表す)、Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-2アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk1およびＡlk2は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4アルキルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、−(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基(ａ)： （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、０または１であり、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり、ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｚは、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２である）であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］で示される化合物；およびその医薬的に許容される塩は、例えば、虚血性発作の治療のための治療薬として有用である。 (57) [Summary] Formula (I): [Wherein R 1 and R 2 are each independently hydrogen, C 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-4 alkyl, aryl C 1-4 alkyl, C 2-6 hydroxyalkyl or R 3 R 4 NC 2-6 alkyl (wherein R 3 and R 4 independently represent H or C 1-4 alkyl), or NR 1 R 2 Represents a saturated heterocyclic ring containing 4 to 9 ring atoms, wherein one of the ring atoms is a further heteroatom optionally selected from O, S or NR 5. (Wherein R 5 is H, C 1-4 alkyl or aryl C 1-4 alkyl), the saturated heterocyclic ring is optionally C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy. may be substituted by 1 or 2 substituents selected from; X is, O, S or NR 6 (wherein, 6 is hydrogen, C 1-4 alkyl or aryl C 1-4 alkyl), Y is O, S, C = O at or bond represents, n is 2 to 5, m is 1 5 (provided that m is 1, Y represents a bond), Ar is optionally halo, C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 1-2 alkylenedioxy, for example , 1 to 3 substituents selected from methylenedioxy, trifluoromethyl, trifluoromethyloxy, or the group Ph (Alk 1 ) p A (Alk 2 ) q − (where Ph is the desired Phenyl optionally substituted by A, A is a bond, O, S, -C = O or CH = CH, Alk 1 and Alk 2 are independently linear or branched. Represents C 1-4 alkyl which may be branched, p and q are independently 0 or 1, provided that — (Alk 1 ) p A (Alk 2 ) q- represents phenyl optionally substituted by 5 atoms) or Ar is an optionally substituted tricyclic heterocycle. Aryl group (a): (Where Y 1 is Y 2 (CH 2 ) r , where r is 0 or 1 and Y 2 is O, S or NR 7 , wherein R 7 is Hydrogen or C 1-4 alkyl, Z is (CH 2 ) s or —CH═CH—, s is 0, 1 or 2) or Ar is the corresponding trivalent. The compound represented by Cyclic Dehydro Ring System] and its pharmaceutically acceptable salts are useful as therapeutic agents for the treatment of ischemic stroke, for example.

Description

【発明の詳細な説明】 カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類 本発明は、アミン誘導体、さらに詳しくは、アルキル部分にヘテロ原子を有す るアリールオキシ−、アリールチオ−およびアロイル−アルキルアミノ化合物、 該アミン誘導体の製造方法、該アミン誘導体を含有する医薬組成物、および治療 における、特に、虚血性発作の治療における該アミン誘導体の使用に関する。 発作は、先進国における一般的な死亡原因の第３位であることが報告されてい る。虚血性発作についての現行治療法は、制限されており、出血を悪化させる危 険などの多くの欠点を有している。したがって、虚血性発作の新規でかつ改善さ れた治療が必要とされている。 英国特許第９２４９６１号には、抗線虫薬（anti-nematodal agent）製造用中 間体として、式Ｒ.Ｗ.ＣＨ2.ＣＨ2.ＮＸＹ（式中、Ｒは、所望により、とりわけ 、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルで あり、ＸおよびＹは、とりわけ、アルキルであるか、または、ＮＸＹは、ピロリ ジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し、Ｗは、炭素原子１６個および非隣 接酸素原子１〜３個を含有する直鎖状の飽和鎖である）で示される化合物が開示 されている。 本発明者らは、ある種のアミン誘導体がカルシウムチャネル拮抗薬としての活 性を示すことを見いだした。 したがって、本発明は、第１の態様において、治療薬として使用するための式 (Ｉ)： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル 、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ2-6ヒドロキ シアルキルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ3およびＲ4は、独 立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す)、または ＮＲ1Ｒ2は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環 原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5から選択されるさらなるヘ テロ原子であってもよく(ここで、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1 -4 アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6 アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていても よく； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ6を表し（ここで、Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキルまた はアリールＣ1-4アルキルである）、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合を表し、 ｎは、２〜５であり、 ｍは、１〜５であり（ただし、ｍが１である場合、Ｙは、結合を表す）、 Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ ンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ チルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk1)p Ａ(Ａlk2)q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであ り、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk1およびＡlk2 は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4アルキルを表し 、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、(Ａlk1)Ａ(Ａlk2)の長 さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェニルを表すか、 または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基： （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、０または１であり 、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり、ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキル であり、Ｚは、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２で ある） であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。 さらなる態様では、本発明は、カルシウム拮抗薬を必要とする症状の治療薬の 製造における前記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される 塩の使用を提供するものである。 式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、好ましくは 、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する症状の治療薬の製造に おいて使用される。 式(Ｉ)で示される化合物において、ｎおよびｍは、好ましくは、独立して、ｎ ＋ｍの合計が４〜８となるような２〜４である。Ｙが結合である場合、ｎ＋ｍは 、好ましくは、７であり、Ｙが結合以外である場合、ｎ＋ｍは、好ましくは、６ である。 Ｙは、好ましくは、酸素を表す。 Ｘは、好ましくは、酸素またはＮＲ6を表し、Ｒ6は、好ましくは、水素を表す 。 Ａrが基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−によって置換されている場合、Ａは、好まし くは、酸素、Ｃ＝Ｏまたは結合である。Ａlk1およびＡlk2は、好ましくは、独立 して、ＣＨ2、または、分枝鎖状の場合にはＣ(Ｈ)(ＣＨ3)もしくはＣ(ＣＨ3)2を 表す。Ａが酸素である場合、ｑは、好ましくは、０であり、ｐは、好ましくは、 ０または１である。Ａが結合である場合、ｐ＋ｑの合計は、好ましくは、１また は２である。ＡがＣＨ＝ＣＨまたはＣ＝Ｏを表す場合、ｐおよびｑは、好ましく は、共に０である。 三環式ヘテロアリールの例としては、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、 カルバゾール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンゾキセピンが 挙げられる。該三環の部分は、適切な環原子を介して式(Ｉ)の残部に結合するこ とができる。 Ｐhおよび三環式ヘテロアリール基についての適切な置換基としては、例えば 、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-4アルキルおよ びＣ1-4アルコキシから選択される１〜３個の置換基が挙げられる。 好ましくは、Ａrは、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、 ハロベンゾイルまたはハロによって一置換されているフェニル；ハロによって二 置換されているフェニルであるか；または、Ａrは、２−ジベンゾフラニルであ る。最も好ましくは、Ａrは、ベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイルまた はベンジルオキシによって置換されているフェニルである。該置換基は、好まし くは、フェニル環の３位または４位にある。 単独または別の基の一部として式(Ｉ)で示される化合物にあるアルキル基は、 直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。かくして、Ｃ1-6アルキル基は、例 えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ ル、またはイソプロピル、ｔ−ブチルまたはsec−ペンチルなどのそれらの分枝 鎖状異性体である。 医薬用については、式(Ｉ)で示される化合物の塩は、医薬的に許容されるべき であると思われる。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩 、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩 、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機および有機の酸付加塩 または類似の医薬的に許容される無機または有機酸付加塩が挙げられる。他の医 薬的に許容されない塩は、例えば、最終生成物の単離において使用され、本発明 の範囲内に含まれる。 式(Ｉ)で示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有すると思われる。かか る化合物は、光学異性体（鏡像異性体）として存在するであろう。両方の純粋な 鏡像異性体、ラセミ混合物（各鏡像異性体５０％）および２つの不均等混合物は 、本発明の範囲内に含まれる。さらに、可能な全てのジアステレオマー形（純粋 な鏡像異性体およびその混合物）は、本発明の範囲内である。 式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、新規であると思われる。かくして、さら なる態様では、本発明は、式(ＩＡ)： ［式中、 ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘa、Ｙaおよ びＡraは、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＡrの定義と同じである； ただし、 ＸaがＯを表し、ＹaがＯまたは結合を表し、Ｒ1aおよびＲ2aがＣ1-8アルキル を表すか、またはＮＲ1aＲ2aがピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表す 場合、Ａraは、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシによって置換されているフ ェニルを表さない］ で示される新規化合物およびその塩を提供するものである。 新規化合物であると思われる本発明の特定の化合物としては、 Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリ ジノ)プロピル]アミン、 １−{３−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルオキシ]プロピル}ピ ペリジン、 Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジ ノ)プロピル]アミン、 Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ) プロピル]アミン、 Ｎ−{３−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ−[３−( １−ピペリジノ)プロピル]アミン、および それらの医薬的に許容される塩が挙げられる。 本発明化合物は、当該技術分野で知られている製造方法と類似の製造方法によ って製造することができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、 （ａ）式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ｘは 、０または１であり、Ｌ1は、求核試薬と置換可能な基である］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ａr、Ｘおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは、Ｏまた はＳを表し、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１を表す］ で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ6を表すか、または、Ｙ がＯまたはＳを表す化合物を製造するか、 （ｂ）式(IV)： ［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ2は 、離脱基である］ で示される化合物を式(Ｖ)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 （ｃ）式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)： は、Ｒ1に還元可能な基である］ で示されるアミドを還元するか、 （ｄ）前記定義の式(Ｖ)で示される化合物の存在下、式(Ｘ)： ［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］ で示されるアルデヒドを還元アミノ化するか、 （ｅ）式(XI)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(XII)： ［式中、Ｐh、Ａlk1、ｐおよびＬ1は、前記定義と同じである］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、ＡrがＰh(Ａlk1)pＯ−によって置換 されているフェニルを表す化合物を製造するか、 （ｆ）式(ＸIII)： ［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｒ9は、水素また は前記定義の任意の置換基を表し、Ａ-は、対陰イオンである］ で示されるピリジン誘導体を還元させて、Ｒ1Ｒ2Ｎ−が所望により置換されてい てもよいピペリジン環を表す化合物を製造するか、 （ｇ）式(ＸIV)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは 、ＯまたはＳであり、Ｘは、０または１である］ で示される化合物を式(ＸＶ)： ［式中、Ａr、ｍおよびＬ2は、前記定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳであり 、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１である］ で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ6を表すか、または、Ｙ がＯまたはＳを表す化合物を製造するか、 （ｈ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する：例 えば、 （ｉ）ＡがＣＨ＝ＣＨを表す化合物を、Ａが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す化合物 に還元するか、 （ii）Ａおよび／またはＹがＣ＝Ｏを表す化合物を、Ａおよび／またはＹ が−ＣＨ2−を表す化合物に還元し、 次いで、所望により、塩を形成することからなることを特徴とする、式(Ｉ)で 示される新規化合物の製造方法を提供するものである。 工程（ａ）において、式(II)で示される化合物および式(III)で示される化合 物の間の反応は、標準的な条件下で行うことができる。例えば、離脱基Ｌ1は、 ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシもし くはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよい。この場合、該反応は、ジメ チルホルムアミドまたはメチルエチルケトンなどの溶媒の不在または存在下、所 望により水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、０〜２００ ℃の範囲の温度で行われる。別法として、Ｌ1がヒドロキシであり、ｙが０であ る場合、該反応は、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフ ィンの存在下で行われる。かかる反応は、ミツノブ（Ｍitsunobu）反応として知 られている[シンセシス（Ｓynthesis）１９８１、１に開示されている]。この反 応は、所望により、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で行われてもよい。 工程（ｂ）に従った式(IV)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反 応は、慣用手段で、例えば、溶媒として過剰のアミンを用いて、あるいは、別法 として、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒を用いて行われ る。離脱基Ｌ2は、例えば、臭化物もしくは塩化物などのハロゲン化物、アセト キシもしくはクロロアセトキシなどのアシルオキシ基またはメタンスルホニルオ キシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基である。 該反応は、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなど の塩基の存在下で行われるか、または、過剰のアミンが用いられる。 工程（ｃ）に従った式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)で示されるアミドの還 元は、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いて行われる。この 工程では、基Ｙおよび／またはＡの同時還元が望まれない限り、ＹまたはＡは、 一般的にＣ＝Ｏではないと思われる。 工程（ｄ）では、アルデヒド(Ｘ)の還元アミノ化は、当該技術分野でよく知ら れている方法に従って、式(Ｖ)で示される化合物の存在下、シアノホウ水素化ナ トリウムなどの還元剤を用いて行われた。ＸがＮＨを表す場合、窒素原子は、好 ましくは、以下に説明するように保護されるべきであると思われる。 工程（ｅ）では、化合物(XI)および(XII)は、前記工程（ａ）と同様の方法で 行われる。 工程（ｆ）に従ったピリジニウム誘導体(ＸIII)の還元は、好適にはエタノー ルのようなアルコールなどの溶媒中、パラジウム−炭、白金または酸化白金（ア ダムス触媒）などの貴金属触媒を用いて水素添加などによって行われる。 工程（ｇ）では、式(ＸIV)および(ＸＶ)で示される化合物間での反応は、基Ｌ2 の性質およびｙの数値に依存する条件下で起こり得る。例えば、ｙが１である 場合、Ｌ2は、ハロゲンまたはトシラートもしくはメシラートなどのスルホン酸 残基であり、該反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、標準的な条件下、 所望により水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。ｙが０である場合 、Ｌ2は、化合物(ＸＶ)がフルオロ置換アリール化合物であるようにフルオロで あり、該反応は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチ ルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で行われる。 工程（ｈ）に従った転換反応は、標準的な方法を用いて行われる。かくして、 例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物(Ｉ)からＡが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す化 合物(Ｉ)への転換は、接触水素添加によって行われ、Ｙおよび／またはＡがＣ＝ Ｏである化合物の還元は、水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤を用 いて行われる。 式(II)で示される化合物は、標準的なアルキル化条件下、式(ＸVI)： ［式中、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、ｍ、ｎおよびｘは、前記定義と同じである］ で示される化合物を前記定義の式(Ｖ)で示される化合物と反応させることによっ て製造することができる。該反応は、好適には、工程（ｂ）について前記した条 件と同様の条件下で行われる。ＸがＮＨである場合、窒素基は、例えば、以下に 説明するように保護されるべきであると思われる。 式(ＸVI)で示される化合物において、離脱基Ｌ1およびＬ2は、好ましくは、式 (Ｖ)で示される化合物がＬ2と選択的に反応するように選択される。例えば、式( ＸVI)で示される化合物では、Ｌ1は、好適には、ヒドロキシであり、Ｌ2は、好 適には、ハロである。 式(III)で示される化合物は、市販品であるか、または、当該技術分野でよく 知られている標準的な方法を用いて、例えば、工程（ａ）について記載した方法 と同様の方法を用いて製造してもよい。 式(IV)で示される化合物は、前記定義の式(III)で示される化合物を前記定義 の式(ＸVI)で示される化合物と反応させることによって製造することができる。 この反応では、Ｌ1およびＬ2は、共に同一であってもよく、例えば、ハロである が、この場合、ｎおよびｍも同一の数値であるべきであると思われる。該反応は 、好適には、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で行われる。別法として、該反 応は、水酸化カリウムなどの強塩基を用いて相転移条件下で行われる。別法とし て、ＹがＣ＝Ｏを表す場合、式(IV)で示される化合物は、化合物ＨＡrの、式 Ｌ2(ＣＨ2)nＸ(ＣＨ2)mＣ(Ｏ)Ｈal（式中、Ｈalは、ブロモまたはクロロなどの ハロゲン原子を表す）のアシル化剤によるフリーデル−クラフトアシル化によっ て製造することができる。ＸがＮＨを表す場合、好ましくは、窒素保護を用いる べきであると思われる。得られた式(IV)で示される化合物におけるカルボニル基 は、所望により、次いで、還元されてもよい。 式(Ｖ)および(ＸVI)で示される化合物は、市販品であるか、または、標準的な 方法によって製造してもよい。 式(VI)で示される化合物は、式(II)または(Ｖ)に対応する適切なアミドを用い て、前記の一般的な工程（ａ）および（ｂ）に従って製造される。 式(VII)で示される化合物は、式(Ｖ)で示される化合物の適切な酸塩化物また はエステルとのアシル化によって製造される。ここで、該酸塩化物またはエステ ルは、適切な市販のブロモアルキルエステルまたは酸との反応によって、次いで 、酸塩化物への転換によって式(III)で示される化合物から製造される。別法と して、化合物(VII)は、工程（ａ）と同様の方法によって製造される。 式(VIII)および(IX)で示されるアミドは、例えば、各々、対応するカルボン酸 、または、酸ハロゲン化物、エステルもしくは無水物などのその活性化誘導体の 、式ＡrＹ(ＣＨ2)m(Ｒ6)ＮＨまたはＲ1Ｒ2Ｎ(ＣＨ2)n(Ｒ6)ＮＨで示されるアミ ンとの反応によって製造される。 式(Ｘ)で示されるアルデヒドは、例えば、トルエンなどの不活性溶媒の存在下 、水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤を用いて、対応するニトリルの 還元によって製造される。好都合には、アルデヒドの還元アミノ化は、in situ で行われる。すなわち、式(Ｉ)で示される化合物は、中間体アルデヒドを単離せ ずに一浴反応でニトリルから得られる。該ニトリルは、Ｌ2がハロである式(IV) で示される化合物をシアン化カリウムと反応させることによって製造される。化 合物(Ｘ)は、また、エステルの還元またはアルコールの酸化などの他の標準的な 方法によって製造される。 式(XI)で示される化合物は、前記工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかと同様の方法 によって製造される。別法として、化合物(XI)は、Ａrがベンジルオキシフェニ ル基を表す式(Ｉ)で示される対応する化合物の接触水素添加によって得られる。 したがって、これは、式(Ｉ)で示される化合物の式(Ｉ)で示される別の化合物へ のさらなる転換方法を提供する。 式(XII)で示される化合物は、市販品であるか、または、文献公知である。 式(XIII)で示される化合物は、アミンとして所望により置換されていてもよい ピリジンを用いて前記工程（ｂ）と同様の方法で製造される。 式(ＸIV)で示される化合物は、式(II)について前記したと同様に製造される。 前記工程（ａ）〜（ｈ）の一定の間および中間体の製造の間、次段階で当該技 術分野でよく知られている方法によって除去されるＮ−保護基などで分子中に存 在する非置換窒素原子を保護するのが必要であると思われる。好適な保護基とし ては、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルなどのアラルキル 基およびアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル などのアシル基が挙げられる。ベンジルなどのアラルキル基は、水素化分解によ って切断され、ベンゾイルなどのアシル基は、加水分解によって切断される。 式(Ｉ)で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これらは 、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いる クロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離される。 本発明は、本明細書に記載の新規中間体、特に、式(II)、(IV)、(VI)、(VII) 、(VIII)、(IX)および(XII)の中間体をも包含する。 本発明化合物は、例えばニューロンにおいて、高カルシウム流入ブロック活性 を示すことが判明した。当該化合物自体は、哺乳動物、特に、ヒトの脳細胞にお けるカルシウムの蓄積に関連する症状および疾患を治療する際に治療において有 用であると思われる。例えば、当該化合物は、無酸素症、例えば発作を含む虚血 、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部もしくは脊髄損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、ア ルツハイマー病および年齢関連記憶障害（age-related dementia）などの神経変 性疾患(neurodegenerative disease)、気分障害、ならびにエタノール嗜癖禁断 症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療において有用であると思われる。 本発明は、治療を必要とする患者に、前記定義の式(Ｉ)で示される化合物また はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる哺乳動物の脳細胞 中のカルシウム蓄積に関連する（例えば、該カルシウム蓄積によって生じるか、 または悪化する）症状または疾患の治療方法を提供するものでもある。 かくして、例えば、本発明は、治療を必要とする患者に、式(Ｉ)で示される化 合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、無酸素 症、例えば発作を含む虚血、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部もしくは脊髄損 傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変 性疾患、気分障害ならびにエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治 療方法を提供するものである。 医薬における使用について、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投 与される。したがって、本発明は、別の態様では、前記定義の式(Ｉ)で示される 化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦 形剤からなる医薬組成物を提供するものである。 本発明化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、直腸内または経皮投与によ る好都合な方法によって投与されてもよく、それに応じて、該医薬組成物は、適 合させられる。非経口投与が一般的に好ましい。 経口投与の場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に 許容される塩は、液剤または固形剤、例えば、シロップ剤、懸濁液剤もしくは乳 剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化され得る。 液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバーリング剤または着色剤を 含む、適切な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば 、ポリエチレングリコール、油、または水中の当該化合物またはその医薬的に許 容される塩の懸濁液または溶液からなる。 錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用に使用される適切な医 薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げ られる。 カプセル剤の形態の組成物は、慣用の被包方法を用いて調製することができる 。例えば、標準的な担体を用いて、活性成分を含有するペレットを調製し、次い で、 ゼラチン硬カプセル中に充填する；別法としては、適切な医薬担体、例えば、水 性ガム、セルロース、シリケート、または油を用いて、分散物または懸濁液を調 製することができ、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充 填する。 本発明化合物は、ボーラス注射または連続輸液によって、非経口投与されても よい。典型的な非経口用組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油 、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生 油またはゴマ油中の当該化合物またはその医薬的に許容される塩の溶液または懸 濁液からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適 な溶媒で再構成することもできる。 液体および固体組成物は、共に、シクロデキストリンまたは可溶化剤、例えば 、クレモフォアなどの医薬技術の分野において知られている別の賦形剤を含有し てもよい。 好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投 与形態である。 経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示される化合物 またはその医薬的に許容される塩１〜２５０mgを含有するのが好ましい(非経口 投与用は、０.１〜６０mgを含有するのが好ましい)。 成人患者のための日用量方針は、例えば、遊離塩基として計算して、式(Ｉ)で 示される化合物１mg〜５００mg、好ましくは、１mg〜２５０mg、例えば、５〜２ ００mgの経口投与、または、０.１mg〜１００mg、好ましくは、０.１mg〜６０mg 、例えば、１〜４０mgの静脈内、皮下、または筋肉内投与であり、当該化合物は 、１日当たり１〜４回投与される。別法として、本発明化合物は、連続静脈内輸 液によって、好ましくは、１日当たり４００mgまでの投与量で投与される。かく して、経口投与による合計日用量は、１〜２０００mgの範囲であり、非経口投与 による合計日用量は、０.１〜４００mgの範囲である。当該化合物は、例えば、 １週間以上の連続治療期間、投与されてもよい。 所望により、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、１ 種以上の別の治療薬、例えば、アニストレプラーゼ(anistreplase)、ストレプト キナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解剤；ＮＭＤＡ拮 抗薬などの興奮性アミノ酸拮抗薬；フリーラジカル阻害薬；またはカルパイン（ calpain）阻害薬と組み合わせて、または同時に投与されてもよい。 生物学的データ イン・ビトロ Ｃa2+電流測定 細胞標本 １日齢のラットの子から後根神経節由来の感覚ニューロンを分離した[フォー ダ（Ｆorda）ら、ディベロープメンタル・ブレイン・リサーチ(Ｄevelopmental Ｂrain Ｒesearch)、２２(１９８５)、５５−６５]。細胞をカバーグラス上で平 板培養し、Ｃa2+電流の有効電圧クランプを可能にするために３日以内に用いた 。上頸神経節ニューロンを単離し、マリオン（Ｍarrion）ら［Ｎeurosci.Ｌett. 、７７、５５−６０(１９８７)］から変更した方法に従って培養した。細胞をラ ミニン被覆したプラスチック組織培養皿上で平板培養し、記録直前まで、３７℃ でインキュベートした。分離後、２日目から９日目まで電気生理学的記録を行っ た。 溶液 ピペット（内部溶液）は、ＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝化された、ＣsＣl １３０ mＭ；ＨＥＰＥＳ １０mＭ；ＥＧＴＡ １０mＭ；ＭgＣl2 ４mＭ；ＡＴＰ ２mＭを 含有した。細胞を通常タイロード溶液中に浸漬した後、浸漬溶液がＣa2+電流を 断路するものに変化した場合に全細胞の樹立を記録した。Ｃa2+チャネル電流を 記録するための外部溶液は、ＴＥＡ−ＯＨでpＨ７.３に緩衝化された、ＢaＣl2 １０mＭ；ＴＥＡ−Ｃl １３０mＭ；グルコース１０mＭ；ＨＥＰＥＳ １０mＭ； ＭgＣl2 １mＭを含有した。バリウムは、電流断路を補助し、電流のカルシウム 依存性不活性化が回避されるので、バリウムを電荷担体として用いた。化合物を ＤＭＳＯに溶解させて、２０mＭの母液を調製した。用いた薬物の濃度で、賦形 剤（０.１％）は、Ｃa2+電流に対して有意な影響を及ぼさなかった。全ての実験 は、２１〜２４℃で行った。リスト（Ｌist）ＥＰＣ−７増幅器を用いて全細胞 電流を測定し、記憶装置に入れ、従前に開示された［ベンハム・アンド・ツィー エン(Ｂenham ＆ Ｔsien)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊournal of Ｐhysiology）(１９８８)、４０４、７６７−７８４］と同様のＰＣベースソフ トウエアーを用いて後の分析のためにディジタル化した。 Ｃa2+電流 後根神経節ニューロンからのピーク電圧ゲート制御された１０nＡまでのＣa2+ チャネル電流を、電荷担体としてＢa2+ １０mＭを用いて記録した。電流は、保 持電位−８０mＶから試験電位０または＋１０mＶまで１５秒間ごとに誘発された 。この試験電位は、電流電圧関係のピークであり、ここでのブロックを評価する ことは、保持電位をドリフトすることによるエラーを減少させた。いくつかの細 胞は、Ｃa2+電流を測定する場合に一般的に見られるように、電流のゆっくりと した減少（rundown）を示した。該減少速度は、対照条件下で測定され、薬物適 用時を通って外挿して、減少補正した対照値を導いた。 後根神経節細胞 薬物２０μＭによるブロックを薬物適用の３分後に評価した。 この試験では、実施例１および２の化合物は、９１〜９８％の範囲のプラトー Ｃa2+電流の阻害パーセンテージを与えた。 上頸神経節細胞 一定のカルシウム電流を４連続パルスの間（１分間）記録した後、１０μＭの ニモジピン(Ｎimodipine)、ジヒドロピリジンを該細胞に適用して、Ｌ型カルシ ウム電流をブロックした。３分後、薬物５μＭをニモジピン１０μＭと一緒に３ 分間適用した。かかる薬物適用は、残存する有力なＮ型カルシウム電流のブロッ クを試験した。 この試験では、実施例１、３、４および５の化合物は、６８〜８４％の範囲の プラトーＣa2+電流の阻害パーセンテージを与えた。 医薬組成物 標準的な方法を使用して調製した本発明による典型的な医薬製剤を以下に示す 。 ＩＶ輸液 式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 約pＨ７に調整 溶媒／コンプレキシング １００mlに調整 ボーラス注射 式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg 緩衝液 約pＨ７に調整 共溶媒 ５mlに調整 緩衝液： 適切な緩衝液としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム ／塩酸が挙げられる。 溶 媒： 典型的には水以外に、シクロデキストリン(１〜１００mg)、およ びプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコー ルなどの共溶媒も挙げられる。 錠剤 化合物 １〜４０mg 希釈剤／充填剤* ５０〜２５０mg 結合剤 ５〜２５mg 崩壊剤 * ５〜５０mg 滑沢剤 １〜５mg シクロデキストリン １〜１００mg* シクロデキストリンを含んでいてもよい。 希釈剤： 例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。 結合剤： 例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース。 崩壊剤： 例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。 滑沢剤： 例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウ ム。 経口用懸濁液 化合物 １〜４０mg 懸濁化剤 ０.１〜１０mg 希釈剤 ２０〜６０mg 保存剤 ０.０１〜１.０mg 緩衝液 pＨ約５〜８に調整 共溶媒 ０〜４０mg フレーバー剤 ０.０１〜１.０mg 着色剤 ０.００１〜０.１mg 懸濁化剤： 例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。 希 釈 剤： 例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。 保 存 剤： 例えば、安息香酸ナトリウム。 緩 衝 液： 例えば、クエン酸塩。 共 溶 媒： 例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ コール、シクロデキストリン。 以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。 製造例１ Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−プロピル]フタルイミド ４−(３−ヒドロキシプロピル)フタルイミド(４.０８g)、４−ベンジルオキシ フェノール(４.４０g)、トリフェニルホスフィン（５.２４g）のジクロロメタン （８０ml）中溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（３.２ml）で処理した。得られ た溶液を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのクロ マトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタンで溶離した。トルエン／ヘ キサンからの再結晶により、標記化合物（６.４５g）を得た。融点１４５〜１４ ６℃。 測定値：Ｃ,７４.１６；Ｈ,５.４５；Ｎ,３.８５％。 (Ｃ24Ｈ21ＮＯ4)の理論値：Ｃ,７４.４０；Ｈ,５.４６；Ｎ,３.６２％。 製造例２ ３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルアミン Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]フタルイミド(５.２g)、 ヒドラジン水和物（５.２g）およびエタノール（５００ml）の混合物を、全ての 固体が溶けるまで、還流させながら加熱し、さらに３０分間加熱を続けた。冷却 した混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を熱エタノールに溶解させ、濃 塩酸で処理し、冷却させた。沈殿物を回収し、シリカゲル上でのクロマトグラフ ィーに付して、メタノール／ジクロロメタン／アンモニアで溶離して、標記化合 物を得、これを、さらには精製せずに用いた。 製造例３ ３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロパン−１−オール ４−ベンジルオキシフェノール(２.０g)、８０％水素化ナトリウム(０.３０g) 、３−ブロモプロパン−１−オール（１.３９g）およびジメチルホルムアミド（ ３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃で４時間撹拌した。該混合物を水で処理し 、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を水と一緒に粉砕し、濾過し、五酸化リン を用いて真空乾燥させて、標記化合物を得、これをさらには精製せずに用いた。 製造例４ Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]フタルイミド 製造例１の条件を用い、４−ベンジルオキシフェノールの代わりに３,４−ジ クロロフェノール（１６.３g）を用い、他の試薬を対応するモル量用いて、粘着 性の白色固体として標記化合物（３０g）を得、これをさらには精製せずに用い た。 製造例５ ３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピルアミン 製造例４からの生成物(３０g)、ヒドラジン水和物（３０ml）およびエタノー ル（７５０ml）を、全ての固体が溶けるまで、還流させながら加熱し、さらに３ ０分間加熱を続けた。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をエ ーテルに溶解させ、希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、溶媒を除去して、油状物を得、これをクーゲルロール （Ｋugelrohr）装置中で蒸留して、無色油状物として標記化合物を得た。沸点１ ６０〜１７０℃（オーブン温度）＠０.０５mmＨg。 製造例６ Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]フタルイミド 製造例１の条件を用い、４−ベンジルオキシフェノールの代わりに４−ヒドロ キシジフェニルメタン（４.１g）を用い、他の試薬を対応するモル量用いて、白 色固体として標記化合物（７.８９g）を得、これをさらには精製せずに用いた。 製造例７ ３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピルアミン塩酸塩 製造例６からの生成物(７.５g)、ヒドラジン水和物（７.５ml）およびエタノ ール（２５０ml）を、全ての固体が溶けるまで、還流させながら加熱し、さらに ３０分間加熱を続けた。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を 熱エタノール（１５０ml）に溶解させ、濃塩酸（１０ml）で処理した。得られた 溶液を冷却させ、沈殿物を回収して、白色固体として標記化合物を得、これをさ らには精製せずに用いた。 製造例８ ４−(３−ブロモプロピルオキシ)−４’−フルオロベンゾフェノン ４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン(１０.０g)、１,３−ジブロ モプロパン(１４.０g)、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(０.４g)、水 酸化ナトリウム(２.１g）、水（２００ml）およびジクロロメタン（４０ml）の 混合物を４８時間還流させた。冷却した混合物をジクロロメタンで抽出した。ジ クロロメタン抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去 した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離して 、油状物として標記化合物（２.２８g）を得、これをさらには精製せずに用いた 。 実施例１ Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリ ジノ)プロピル]アミン二塩酸塩 ３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルアミン(１.９２g)、８０％水素 化ナトリウム(０.４６g)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩（１.５ １g）およびジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃で１ ６時間撹拌した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を分 離し、希塩酸で処理し、得られた固体を回収し、シリカゲル上でのクロマトグラ フィーに付して酢酸エチル／メタノールで溶離し、ｎ−プロパノールから再結晶 して、標記化合物（０.４４５g）を得た。融点２３６−２４２℃。 測定値：Ｃ,６１.４２；Ｈ,７.５５；Ｎ,５.９０；Ｃl,１５.０７％。 (Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ2・２ＨＣl・０.７５Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６１.４６；Ｈ,８. ０６；Ｎ,５.９７；Ｃl,１５.１２％。 実施例２ １−{３−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルオキシ]プロピル}ピ ペリジン塩酸塩 ３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロパン−１−オール(１.８５g)、８０ ％水素化ナトリウム(０.７２g)、１−(３−クロロプルピル)ピペリジン塩酸塩（ １.５８g）およびジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃ で４８時間撹拌した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層 を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留 物をジクロロメタンに溶解させ、希塩酸で処理した。有機相を分離し、水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、「ボンダパック」（Ｂ ondapack）シリカカラムを用いてＨＰＬＣに付してメタノール／水酸化アンモニ ウム（９：１）で溶離することよって精製した。酢酸エチルから再結晶して、標 記化合物（０.２１７g）を得た。融点１３６〜１３７℃。 測定値：Ｃ,６８.６２；Ｈ,７.９９；Ｎ,３.４２％。 (Ｃ24Ｈ33ＮＯ3・ＨＣl)の理論値：Ｃ,６８.６４；Ｈ,８.１６；Ｎ,３.３３％ 。 実施例３ Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジ ノ)プロピル]アミン・二塩酸塩 ３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピルアミン(２.２g)、８０％水素化ナ トリウム(０.６g)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩(１.９８g)およ びジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃で３６時間撹拌 した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を希水酸化ナト リウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した 。得られた油状物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、沈殿物 を回収し、エタノールから再結晶して、標記化合物（０.６８３g）を得た。融点 ２３５〜２３７℃。 測定値：Ｃ,４８.０７；Ｈ,６.５６；Ｎ,６.６０％。 (Ｃ17Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・０.５Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,４７.９０；Ｈ,６. ６２；Ｎ,６.５１％。 実施例４ Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ) プロピル]アミン二塩酸塩 ３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピルアミン塩酸塩(１.２５％)、８０％水 素化ナトリウム(０.４０５g)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩（０ .９８g）およびジメチルホルムアミド（１５ml）の混合物を、アルゴン下、６０ ℃で４５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ、次い で、希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、溶媒を除去した。得られた油状物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素 で処理し、沈殿物を回収し、エタノールから再結晶させて、標記化合物（０.２ ４２g）を得た。融点２２３〜２２５℃。 測定値：Ｃ,６４.７１；Ｈ,８.０５；Ｎ,６.３７；Ｃl,１６.１３％。 (Ｃ24Ｈ34Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・０.３３Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,６４.７１；Ｈ,８.２ ６；Ｎ,６.２６；Ｃl,１５.９２％。 実施例５ Ｎ−{３−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ−[３−( １−ピペリジノ)プロピル]アミン二塩酸塩 １−ピペリジノプロピルアミン(０.４２６g)、８０％水素化ナトリウム（０. ０７２g）およびジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を、アルゴン下、４ ０℃で０.５時間撹拌した、得られた溶液を４−(３−ブロモプロピルオキシ)− ４'−フルオロベンゾフェノン（１.０g）で処理し、次いで、アルゴン下、６０ ℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ、次い で、希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、溶媒を除去した。得られた油状物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素 で処理し、沈殿物を回収した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してク ロロホルム中１０％メタノールで溶離し、エーテル下で結晶化して、クリーム色 の固体として標記化合物（０.３５g）を得た。融点２０５−２０７℃。 測定値：Ｃ,５８.９５；Ｈ,６.９０；Ｎ,５.７２％。 (Ｃ24Ｈ31ＦＮ2Ｏ2・２ＨＣl・Ｈ2Ｏ)の理論値：Ｃ,５８.８９；Ｈ,７.２０； Ｎ,５.７２％。Detailed Description of the Invention               Amine derivatives as calcium channel antagonists   The present invention is directed to amine derivatives, and more particularly to having a heteroatom in the alkyl moiety. Aryloxy-, arylthio- and aroyl-alkylamino compounds, Process for producing the amine derivative, pharmaceutical composition containing the amine derivative, and treatment In particular, the use of said amine derivatives in the treatment of ischemic stroke.   Seizures are reported to be the third leading cause of death in developed countries You. Current treatments for ischemic stroke are limited and may exacerbate bleeding. It has many drawbacks such as ruggedness. Therefore, a new and improved ischemic stroke Needed treatment is needed.   British Patent No. 924961 describes the production of anti-nematodal agents. As an interstitial body, the formula RWCH2.CH2.NXY (where R is optionally , With phenyl optionally substituted by halogen, alkyl or alkoxy X and Y are, inter alia, alkyl or NXY is pyrrolyl. Represents a dino, piperidino or morpholino group, W is 16 carbon atoms and non-adjacent A compound represented by a linear saturated chain containing 1 to 3 oxygen-contacting atoms is disclosed. Have been.   The present inventors have found that certain amine derivatives act as calcium channel antagonists. I found that I showed sex.   Accordingly, the present invention provides, in a first aspect, a formula for use as a therapeutic agent. (I): [Where,   R1And R2Is independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl , C3-8Cycloalkyl C1-4Alkyl, aryl C1-4Alkyl, C2-6Hydroxy Cyalkyl or RThreeRFourNC2-6Represents alkyl (where RThreeAnd RFourIs German Stand up, H or C1-4Represents alkyl), or   NR1R2Represents a saturated heterocyclic ring containing 4 to 9 ring atoms, wherein the ring is One of the atoms is optionally O, S or NRFiveFurther selected from It may be a terror atom (where RFiveIs H, C1-4Alkyl or aryl C1 -Four An alkyl), the saturated heterocyclic ring is optionally a C1-6Alkyl and C1-6 Even if it is substituted by 1 or 2 substituents selected from alkoxy Often;   X is O, S or NR6(Where R6Is hydrogen, C1-4Alkyl Is aryl C1-4Alkyl)),   Y represents O, S, C = O or a bond,   n is 2 to 5,   m is 1 to 5 (provided that m is 1, Y represents a bond),   Ar is halo or C, if desired.1-8Alkyl, C1-8Alkoxy, C1-2Archire Ndioxy, for example, methylenedioxy, trifluoromethyl, trifluorome With 1 to 3 substituents selected from tyloxy or with the group Ph (Alk1)p A (Alk2)q-(Wherein Ph is an optionally substituted phenyl And A is a bond, O, S, -C = O or CH = CH, and Alk1And Alk2 Are independently C which may be straight-chain or branched.1-4Represents alkyl , P and q are independently 0 or 1 with the proviso that (Alk1) A (Alk2) Represents no more than 5 atoms) or phenyl optionally substituted by Or, Ar is an optionally substituted tricyclic heteroaryl group:       (Where Y1Is Y2(CH2)rWhere r is 0 or 1 , Y2Is O, S or NR7Where R7Is hydrogen or C1-4Alkyl And Z is (CH2)sOr -CH = CH-, and s is 0, 1 or 2. is there) Or Ar is the corresponding tricyclic dehydro ring system] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   In a further aspect, the invention provides a therapeutic agent for a condition requiring a calcium channel blocker. A compound of formula (I) as defined above in manufacture or pharmaceutically acceptable thereof It provides the use of salt.   The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are preferably To manufacture remedies for conditions associated with calcium accumulation in mammalian brain cells Used in   In the compounds of formula (I), n and m are preferably independently n 2 to 4 such that the sum of + m is 4 to 8. When Y is a bond, n + m is , Preferably 7 and when Y is other than a bond, n + m is preferably 6 It is.   Y preferably represents oxygen.   X is preferably oxygen or NR6Represents R6Preferably represents hydrogen .   Ar is the base Ph (Alk1)pA (Alk2)qA is preferred if it is replaced by Is oxygen, C = O or a bond. Alk1And Alk2Is preferably independent And then CH2, Or C (H) (CH in the case of branched chainThree) Or C (CHThree)2To Represent. When A is oxygen, q is preferably 0 and p is preferably It is 0 or 1. When A is a bond, the sum of p + q is preferably 1 or Is 2. When A represents CH = CH or C = O, p and q are preferably Are both 0.   Examples of tricyclic heteroaryl include dibenzofuranyl, dibenzothienyl, Carbazole, N-methylcarbazole, acridine and dibenzoxepin No. The tricyclic moiety is linked to the rest of formula (I) via a suitable ring atom. Can be.   Suitable substituents for Ph and tricyclic heteroaryl groups include, for example: , Halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C1-4Alkyl and And C1-4There may be mentioned 1 to 3 substituents selected from alkoxy.   Preferably Ar is phenoxy, benzyl, benzyloxy, benzoyl, Phenyl substituted by halobenzoyl or halo; disubstituted by halo Is phenyl which is substituted; or Ar is 2-dibenzofuranyl. You. Most preferably Ar is benzyl, benzoyl, fluorobenzoyl or Is phenyl substituted by benzyloxy. The substituent is preferably Is at the 3 or 4 position of the phenyl ring.   An alkyl group, alone or as part of another group, in a compound of formula (I) is It may be linear or branched. Thus, C1-6Alkyl groups are examples For example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl. Or their branches such as isopropyl, t-butyl or sec-pentyl It is a chain isomer.   For use in medicine, the salts of the compounds of formula (I) should be pharmaceutically acceptable. It seems to be. Examples of pharmaceutically acceptable salts include hydrochloride, hydrobromide , Sulphate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, citrate, lactate And organic acid addition salts such as, tartrate, oxalate and methanesulfonate Or a similar pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid addition salt. Another doctor Pharmaceutically unacceptable salts are used, for example, in the isolation of final products, Included in the range.   The compounds of formula (I) are believed to contain one or more asymmetric centers. Scarecrow Compounds will exist as optical isomers (enantiomers). Both pure Enantiomers, racemic mixtures (50% of each enantiomer) and two unequal mixtures are , Within the scope of the invention. Furthermore, all possible diastereomeric forms (pure Enantiomers and mixtures thereof) are within the scope of the invention.   Certain compounds of formula (I) appear to be new. Thus, In another aspect, the invention provides a compound of formula (IA): [Where,   n and m are the same as defined in formula (I), and R1a, R2a, Xa, YaAnd And AraIs R1, R2, X, Y and Ar are the same as defined above;   However,   XaRepresents O, YaRepresents O or a bond, and R1aAnd R2aIs C1-8Alkyl Or NR1aR2aRepresents pyrrolidino, piperidino or morpholino Where Ara is a fluorine substituted by halogen, alkyl or alkoxy. Does not represent The present invention provides a novel compound represented by and a salt thereof.   Specific compounds of the present invention that are believed to be novel compounds include   N- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperi Dino) propyl] amine,   1- {3- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyloxy] propyl} pi Peridine,   N- [3- (3,4-dichlorophenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperidi No) propyl] amine,   N- [3- (4-benzylphenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperidino)] Propyl] amine,   N- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) phenoxy] propyl} -N- [3- ( 1-piperidino) propyl] amine, and   Mention may be made of their pharmaceutically acceptable salts.   The compound of the present invention can be produced by a production method similar to a production method known in the art. Can be manufactured. Therefore, the present invention, in a further aspect,   (A) Formula (II): [Wherein, R1, R2, X, n and m are the same as defined in formula (I), and x is , 0 or 1 and L1Is a group capable of substituting with a nucleophile] A compound represented by the formula (III): [Wherein Ar, X and m are the same as defined in formula (I), and Y is O or Represents S, and y represents 0 or 1 such that the sum of x + y is 1.] X is O, S or NR by reacting with a compound represented by6Or Y Prepare a compound in which is O or S,   (B) Formula (IV): [Wherein Ar, X, Y, m and n have the same definitions as in formula (I), and L2Is , A leaving group] A compound represented by the formula (V): [Wherein, R1And R2Is the same as defined in formula (I)] Or by reacting with a compound represented by   (C) Formula (VI), (VII), (VIII) or (IX): Is R1Is a group that can be reduced to Or reduce the amide represented by   (D) In the presence of the compound represented by the formula (V) defined above, the formula (X): [Wherein Ar, X, Y, n and m are the same as defined above] Or by reductive amination of the aldehyde   (E) Formula (XI): [Wherein, R1, R2, X, Y, n and m are the same as defined above] A compound represented by the formula (XII): [Wherein Ph, Alk1, P and L1Is the same as the above definition] Alkylation with an alkylating agent represented by1)pReplaced by O- To produce a compound representing phenyl,   (F) Formula (XIII): [Wherein Ar, X, Y, n and m are the same as defined above, and R9Is hydrogen or Represents any substituent as defined above, A-Is a counter anion] The pyridine derivative represented by1R2N- is optionally substituted Or produce a compound representing an optionally piperidine ring,   (G) Formula (XIV): [Wherein, R1, R2, X, n and m are the same as defined in formula (I), and Y is , O or S, and X is 0 or 1.] A compound represented by the formula (XV): [Wherein Ar, m and L2Is as defined above, Y is O or S , Y is 0 or 1 such that the sum of x + y is 1.] X is O, S or NR by reacting with a compound represented by6Or Y Prepare a compound in which is O or S,   (H) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I): Examples For example,       (I) a compound in which A represents CH = CH, A is -CH2CH2-Representing compound Or reduce it to       (Ii) a compound in which A and / or Y represents C = O is represented by A and / or Y Is -CH2To a compound representing −,   Then, if desired, in formula (I), characterized in that it consists in forming a salt. The present invention provides a method for producing the novel compound shown.   In step (a), the compound represented by formula (II) and the compound represented by formula (III) Reactions between things can be performed under standard conditions. For example, the leaving group L1Is A halogen atom or a sulfonyloxy group, such as methanesulfonyloxy Alternatively, it may be p-toluenesulfonyloxy. In this case, the reaction is In the absence or presence of a solvent such as tylformamide or methyl ethyl ketone, 0-200 in the presence of a base such as sodium hydride or potassium carbonate if desired It is carried out at temperatures in the range of ° C. Alternatively, L1Is hydroxy and y is 0 If the reaction is carried out, the reaction is performed with diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine. Done in the presence of. Such a reaction is known as the Mitsunobu reaction. [Disclosed in Synthesis 1981, 1]. This anti The reaction may optionally be carried out in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran.   The reaction of the compound of formula (IV) with the compound of formula (V) according to step (b) The reaction can be carried out by conventional means, for example using an excess of amine as solvent, or alternatively As an organic solvent such as ethanol or dimethylformamide. You. Leaving group L2Is a halide such as bromide or chloride, aceto Acyloxy groups such as xy or chloroacetoxy or methanesulfonyl groups A sulfonyloxy group such as xy or p-toluenesulfonyloxy. The reaction includes potassium carbonate, sodium hydride or potassium t-butoxide, etc. In the presence of a base or an excess of amine is used.   Reduction of the amide of formula (VI), (VII), (VIII) or (IX) according to step (c) Originally it is carried out with a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride. this In the process, unless a simultaneous reduction of the groups Y and / or A is desired, Y or A is In general, it is unlikely that C = O.   In step (d), the reductive amination of aldehyde (X) is well known in the art. Cyanoborohydride in the presence of a compound of formula (V) It was performed using a reducing agent such as thorium. When X represents NH, the nitrogen atom is preferably More preferably, it should be protected as explained below.   In the step (e), the compounds (XI) and (XII) are treated in the same manner as in the step (a). Done.   Reduction of the pyridinium derivative (XIII) according to step (f) is preferably ethanol Palladium-charcoal, platinum or platinum oxide (alcohol) in a solvent such as alcohol. It is carried out by hydrogenation using a precious metal catalyst such as Dams catalyst.   In the step (g), the reaction between the compounds represented by the formulas (XIV) and (XV) is performed by using the group L2 Can occur under conditions that depend on the nature of and the value of y. For example, y is 1. If L2Is halogen or sulfonic acid such as tosylate or mesylate Residue in a solvent such as dimethylformamide under standard conditions, If desired, it is carried out in the presence of a base such as sodium hydride. when y is 0 , L2Is fluoro such that compound (XV) is a fluoro-substituted aryl compound. And the reaction is preferably performed in the presence of a strong base such as sodium hydride in the presence of dimethyi. It is carried out in a polar organic solvent such as sulphoxide or dimethylformamide.   The conversion reaction according to step (h) is carried out using standard methods. Thus, For example, from the compound (I) in which A represents -CH = CH-, A represents -CH2CH2To represent Conversion to compound (I) is carried out by catalytic hydrogenation, wherein Y and / or A is C = The reduction of the compound that is O uses a suitable reducing agent such as lithium aluminum hydride. Be done.   The compound of formula (II) can be prepared by standard formula (XVI): [Where L1, L2, X, m, n and x are the same as defined above] By reacting a compound of formula (V) with a compound of formula (V) as defined above. Can be manufactured. The reaction is preferably carried out as described above for step (b). It is performed under the same conditions as the case. When X is NH, the nitrogen groups are, for example: Seems to be protected as explained.   In the compound represented by the formula (XVI), the leaving group L1And L2Is preferably the formula The compound represented by (V) is L2Is selected to react selectively with. For example, the expression ( XVI) is a compound represented by L1Is preferably hydroxy, L2Is good Suitably, it is halo.   Compounds of formula (III) are either commercially available or well known in the art. Using known standard methods, for example the method described for step (a). You may manufacture using the method similar to.   The compound represented by the formula (IV) is the compound represented by the formula (III) as defined above. It can be produced by reacting with a compound of formula (XVI) In this reaction, L1And L2May be the same as each other, for example, halo. However, in this case, it seems that n and m should have the same numerical value. The reaction is Preferably in the presence of a weak base such as potassium carbonate. Alternatively, the anti The reaction is carried out under a phase transition condition using a strong base such as potassium hydroxide. As an alternative When Y represents C═O, the compound represented by formula (IV) is L2(CH2)nX (CH2)mC (O) Hal (wherein Hal is bromo or chloro, etc. (Representing a halogen atom) by Friedel-Crafts acylation with an acylating agent Can be manufactured. When X represents NH, preferably nitrogen protection is used. Seems to be right. Carbonyl group in the obtained compound represented by the formula (IV) May then be reduced, if desired.   Compounds of formulas (V) and (XVI) are either commercially available or standard You may manufacture by a method.   Compounds of formula (VI) are prepared using the appropriate amide corresponding to formula (II) or (V) And produced according to the general steps (a) and (b) above.   The compound of formula (VII) is a suitable acid chloride of the compound of formula (V) Is produced by acylation with an ester. Where the acid chloride or ester By reaction with a suitable commercially available bromoalkyl ester or acid, , A compound of formula (III) by conversion to the acid chloride. Alternative Then, the compound (VII) is produced by the same method as in step (a).   The amides represented by formulas (VIII) and (IX) are, for example, the corresponding carboxylic acid , Or of its activated derivative such as an acid halide, ester or anhydride , Formula ArY (CH2)m(R6) NH or R1R2N (CH2)n(R6) NH Manufactured by reaction with   The aldehyde represented by the formula (X) can be produced, for example, in the presence of an inert solvent such as toluene. Of the corresponding nitrile using a reducing agent such as aluminum diisobutyl hydride. Manufactured by reduction. Conveniently, the reductive amination of the aldehyde is carried out in situ. Done in That is, the compound represented by the formula (I) is obtained by isolating the intermediate aldehyde. Obtained from nitrile in a one-bath reaction without. The nitrile is L2Is of formula (IV) where is halo It is produced by reacting the compound represented by with potassium cyanide. Conversion Compound (X) also includes other standard compounds such as ester reduction or alcohol oxidation. Manufactured by the method.   The compound represented by the formula (XI) can be produced by the same method as in any one of the steps (a) to (d). Manufactured by Alternatively, compound (XI) has Ar as benzyloxypheni It is obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding compound of formula (I), which represents an alkyl group. Thus, it is the conversion of a compound of formula (I) into another compound of formula (I) Further conversion method of   The compound represented by the formula (XII) is a commercial product or known in the literature.   The compound of formula (XIII) may be optionally substituted as an amine. It is produced in the same manner as in the step (b) using pyridine.   The compound of formula (XIV) is prepared as described above for formula (II).   During the above steps (a) to (h) and during the production of the intermediate, the technique is It exists in the molecule with an N-protecting group, etc., which is removed by a method well known in the art. It appears necessary to protect existing unsubstituted nitrogen atoms. As a suitable protecting group Aralkyl such as benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl Groups and acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl And an acyl group. Aralkyl groups such as benzyl can be decomposed by hydrogenolysis. And the acyl group such as benzoyl is cleaved by hydrolysis.   When the compounds of formula (I) are obtained as a mixture of enantiomers, these are , Crystallization in the presence of a resolving agent, or using, for example, a chiral HPLC column It is separated by a conventional method such as chromatography.   The present invention provides novel intermediates as described herein, in particular of formulas (II), (IV), (VI), (VII) , (VIII), (IX) and (XII) intermediates.   The compounds of the present invention show high calcium influx block activity in, for example, neurons. It turned out to show. The compound itself is found in mammalian, especially human brain cells. In the treatment of symptoms and diseases associated with calcium accumulation in It seems to be for business. For example, the compound may be anoxic, eg, ischemic, including stroke. , Migraine, visceral pain, epilepsy, traumatic head or spinal cord injury, AIDS-related dementia, Neurological disorders such as Luzheimer's disease and age-related dementia Neurodegenerative disease, mood disorders, and ethanol withdrawal It seems to be useful in the treatment of drug addiction withdrawal symptoms such as symptoms.   The present invention also provides a compound of formula (I) as defined above, in a patient in need thereof. A mammalian brain cell comprising administering an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt thereof Associated with calcium accumulation in (eg, caused by, It also provides a method of treating a symptom or disease.   Thus, for example, the present invention provides a compound of formula (I) to a patient in need of treatment. Anoxia, which comprises administering an effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Eg ischemia including seizures, migraine, visceral pain, epilepsy, traumatic head or spinal cord injury Nervous disorders such as wounds, AIDS-related dementia, Alzheimer's disease and age-related memory impairment Of drug addiction withdrawal symptoms such as sexual disorders, mood disorders and ethanol addiction withdrawal symptoms It provides a medical treatment method.   For use in medicine, the compounds of the invention will usually be administered in standard pharmaceutical compositions. Given. Accordingly, the present invention is, in another aspect, represented by formula (I) as defined above. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. A pharmaceutical composition comprising a dosage form is provided.   The compound of the present invention can be administered, for example, by oral, parenteral, buccal, rectal or transdermal administration. May be administered by any convenient method, and the pharmaceutical composition is accordingly Be combined. Parenteral administration is generally preferred.   Compounds of formula (I) which are active when administered orally and their pharmaceutically Acceptable salts include liquids or solids such as syrups, suspensions or milks. It can be formulated as agents, tablets, capsules and lozenges.   Liquid formulations generally include a suspending agent, preservative, flavoring or coloring agent. Including a suitable liquid carrier such as ethanol, glycerin, a non-aqueous solvent such as , Polyethylene glycol, oil, or the compound in water or its pharmaceutically acceptable It consists of a suspension or solution of salt to be contained.   Compositions in the form of tablets may be prepared using any suitable medical agent conventionally used to prepare solid formulations. It can be prepared using a drug carrier. Examples of such carriers include stearic acid Includes magnesium, starch, lactose, sucrose and cellulose Can be   Compositions in the form of capsules can be prepared using conventional encapsulation methods. . For example, using a standard carrier, prepare a pellet containing the active ingredient and then so, Fill into hard gelatine capsules; alternatively, a suitable pharmaceutical carrier, such as water. Prepare dispersions or suspensions with chewing gum, cellulose, silicates, or oils. Can be prepared and then the dispersion or suspension is filled into gelatin soft capsules. Refill.   The compound of the present invention may be parenterally administered by bolus injection or continuous infusion. Good. A typical parenteral composition will be a sterile aqueous carrier or parenterally acceptable oil. , For example, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut A solution or suspension of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in oil or sesame oil. It consists of a suspension. Alternatively, the solution is lyophilized and then suitable immediately prior to administration. It can also be reconstituted with a suitable solvent.   Both liquid and solid compositions may be cyclodextrins or solubilizing agents such as Contains other excipients known in the pharmaceutical arts, such as Cremophor, May be.   Preferably, the composition is in unit dose form such as tablets, capsules or ampoules. It is a given form.   Each dosage unit for oral administration is a compound of formula (I) calculated as the free base Alternatively, it preferably contains 1 to 250 mg of a pharmaceutically acceptable salt thereof (parenteral For administration, it preferably contains 0.1 to 60 mg).   A daily dosage regimen for an adult patient is, for example, calculated by the formula (I), calculated as the free base. 1 mg to 500 mg of the compound shown, preferably 1 mg to 250 mg, for example 5 to 2 Oral administration of 00 mg or 0.1 mg to 100 mg, preferably 0.1 mg to 60 mg , For example, 1 to 40 mg administered intravenously, subcutaneously, or intramuscularly, wherein the compound is It is administered 1 to 4 times per day. Alternatively, the compound of the invention may be administered by continuous intravenous infusion. The solution is preferably administered in a dosage of up to 400 mg per day. Scratch Therefore, the total daily dose by oral administration is in the range of 1 to 2000 mg, and parenteral administration The total daily dose according to is in the range of 0.1 to 400 mg. The compound is, for example, It may be administered for a continuous treatment period of 1 week or more.   If desired, the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is More than one other therapeutic agent, eg, anistreplase, strepto Thrombolytic agents such as kinases or tissue plasminogen activators; NMDA Excitatory amino acid antagonists such as drugs; free radical inhibitors; or calpain ( calpain) inhibitor, or may be administered simultaneously.   Biological data   In vitro   Ca2+Current measurement   Cell specimen   We isolated sensory neurons derived from dorsal root ganglia from 1-day-old rat pups. Forda et al., Develomental Brain Research Brain Research), 22 (1985), 55-65]. Flatten the cells on a coverslip. Plate culture, Ca2+Used within 3 days to enable effective voltage clamping of current . Superior cervical ganglion neurons have been isolated and described by Marrion et al. [Neurosci. Lett. , 77, 55-60 (1987)]. Cells Plate on a plastic tissue culture dish coated with minin and keep at 37 ℃ until just before recording. Incubated. Electrophysiological recordings were performed from day 2 to day 9 after separation Was.   solution   Pipette (internal solution) was CsCl 130 buffered to pH 7.2 with CsOH. mM; HEPES 10 mM; EGTA 10 mM; MgCl2 4 mM; ATP 2 mM Contained. After soaking the cells in Tyrode's solution,2+Current The establishment of whole cells was recorded when they changed to disconnect. Ca2+Channel current The external solution for recording was BaCl buffered to pH 7.3 with TEA-OH.2 10 mM; TEA-Cl 130 mM; glucose 10 mM; HEPES 10 mM; MgCl2 It contained 1 mM. Barium assists in current disconnection and current calcium Barium was used as the charge carrier because dependent inactivation was avoided. Compound A 20 mM mother liquor was prepared by dissolving in DMSO. Depending on the concentration of the drug used, Agent (0.1%) is Ca2+It had no significant effect on the current. All experiments Was performed at 21 to 24 ° C. Whole cells using a List EPC-7 amplifier The current was measured and placed in a memory device, previously disclosed [Benham & Twee Benham & Tsien, Journal of Physiology Physiology) (1988), 404, 767-784]. Digitized for later analysis using software.   Ca2+Current   Peak voltage gated Ca up to 10 nA from dorsal root ganglion neurons2+ Channel current is used as charge carrier for Ba2+ Recorded using 10 mM. The current is Potential was evoked every 15 seconds from -80 mV to 0 or +10 mV test potential. . This test potential is a peak related to current and voltage, and the block here is evaluated. This reduced the error due to drifting the holding potential. Some fine The cell is Ca2+As is commonly seen when measuring current, the slow Showed a rundown. The rate of decrease is measured under control conditions and is Extrapolation was performed over time to derive a reduced corrected control value.   Dorsal root ganglion cells   Blocking with 20 μM drug was evaluated 3 minutes after drug application.   In this test, the compounds of Examples 1 and 2 had a plateau in the range of 91-98%. Ca2+The percentage inhibition of the current was given.   Superior cervical ganglion cells   After recording a constant calcium current for 4 consecutive pulses (1 min), 10 μM Nimodipine, dihydropyridine was applied to the cells to produce L-type calci The um current was blocked. After 3 minutes, 5 μM of drug together with 10 μM of nimodipine Applied for minutes. Such drug application is due to the block of residual potent N-type calcium currents. Ku was tested.   In this test, the compounds of Examples 1, 3, 4 and 5 ranged from 68 to 84%. Plateau Ca2+The percentage inhibition of the current was given.   Pharmaceutical composition   A typical pharmaceutical formulation according to the invention prepared using standard methods is shown below . IV infusion     Compound of the formula (I) 1-40 mg     Buffer solution Adjust to about pH7     Solvent / Complexing Adjust to 100 ml Bolus injection     Compound of the formula (I) 1-40 mg     Buffer solution Adjust to about pH7     Co-solvent adjusted to 5 ml Buffers: Suitable buffers include citrate, phosphate, sodium hydroxide           / Examples include hydrochloric acid. Solvent: Typically, in addition to water, cyclodextrin (1-100 mg), and           And propylene glycol, polyethylene glycol and alcohol           Cosolvents such as silane are also included. tablet     Compound 1-40mg     Diluent / Filler*                       50-250 mg     Binder 5-25mg     Disintegrant *                                5-50mg     Lubricant 1-5mg     Cyclodextrin 1-100mg* It may contain cyclodextrin. Diluent: For example, microcrystalline cellulose, lactose, starch. Binders: eg polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulos           Source. Disintegrants: For example, sodium starch glycolate, crospovidone. Lubricants: For example, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate           M Oral suspension       Compound 1-40mg       Suspending agent 0.1-10 mg       Diluent 20-60mg       Preservative 0.01-1.0 mg       Adjust the buffer pH to about 5-8       Cosolvent 0-40mg       Flavoring agent 0.01-1.0mg       Coloring agent 0.001-0.1 mg   Suspending agents: eg xanthan gum, microcrystalline cellulose.   Diluent: For example, sorbitol solution, typically water.   Preservative: For example, sodium benzoate.   Buffer: eg citrate.   Co-solvent: For example, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol               Cole, cyclodextrin.   The invention is further described by the following non-limiting examples.   Production example 1   N- [3- (4-benzyloxyphenoxy) -propyl] phthalimide   4- (3-hydroxypropyl) phthalimide (4.08 g), 4-benzyloxy Phenol (4.40g), triphenylphosphine (5.24g) in dichloromethane The solution in (80 ml) was treated with diethyl azodicarboxylate (3.2 ml). Obtained The solution was stirred at room temperature for 16 hours, the solvent was removed and the residue was chromatographed on silica gel. It was subjected to chromatography and eluted with methanol / dichloromethane. Toluene / F Recrystallisation from xane gave the title compound (6.45g). Melting point 145-14 6 ° C.   Found: C, 74.16; H, 5.45; N, 3.85%.   (Ctwenty fourHtwenty oneNOFourTheoretical value of): C, 74.40; H, 5.46; N, 3.62%.   Production example 2   3- (4-benzyloxyphenoxy) propylamine   N- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyl] phthalimide (5.2 g), A mixture of hydrazine hydrate (5.2 g) and ethanol (500 ml) was added to the whole mixture. Heat at reflux until the solid has dissolved and continue heating for another 30 minutes. cooling The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. Dissolve the residue in hot ethanol and concentrate. Treated with hydrochloric acid and allowed to cool. Collect the precipitate and chromatograph on silica gel. And elute with methanol / dichloromethane / ammonia to give the title compound. The product was obtained and used without further purification.   Production Example 3   3- (4-benzyloxyphenoxy) propan-1-ol   4-Benzyloxyphenol (2.0 g), 80% sodium hydride (0.30 g) , 3-bromopropan-1-ol (1.39 g) and dimethylformamide ( 30 ml) was stirred under nitrogen at 60 ° C. for 4 hours. Treating the mixture with water , Extracted with ether. Separate the ether layer, wash with brine, and sodium sulfate. And dried to remove the solvent. Triturate the residue with water, filter, and remove phosphorus pentoxide. Dry in vacuo with to give the title compound, which was used without further purification.   Production Example 4   N- [3- (3,4-dichlorophenoxy) propyl] phthalimide   Using the conditions of Preparation Example 1, instead of 4-benzyloxyphenol, 3,4-dioxy Stick with chlorophenol (16.3 g) and other reagents in corresponding molar amounts. The title compound (30 g) was obtained as a white solid, which was used without further purification. Was.   Production Example 5   3- (3,4-dichlorophenoxy) propylamine   Product from Preparation 4 (30 g), hydrazine hydrate (30 ml) and ethanol Heat the mixture (750 ml) at reflux until all solids have dissolved, and add 3 more Heating was continued for 0 minutes. The cooled mixture was filtered and the filtrate was evaporated. Remove the residue Solution, wash with dilute sodium hydroxide solution and brine, and wash with sodium sulfate. Dry with um and remove the solvent to give an oil, which is Kugelrohr. Distillation in a (Kugelrohr) apparatus gave the title compound as a colorless oil. Boiling point 1 60 ~ 170 ℃ (Oven temperature) @ 0.05mmHg.   Production Example 6   N- [3- (4-benzylphenoxy) propyl] phthalimide   Using the conditions of Production Example 1, instead of 4-benzyloxyphenol, 4-hydro Using xidiphenylmethane (4.1 g) and other reagents in corresponding molar amounts, white The title compound (7.89 g) was obtained as a colored solid and was used without further purification.   Production Example 7   3- (4-benzylphenoxy) propylamine hydrochloride   The product from Preparation 6 (7.5 g), hydrazine hydrate (7.5 ml) and ethano Heat the flask (250 ml) at reflux until all solids have dissolved, and Heating was continued for 30 minutes. The cooled mixture was filtered and the filtrate was evaporated. Residue It was dissolved in hot ethanol (150 ml) and treated with concentrated hydrochloric acid (10 ml). Got Allow the solution to cool and collect the precipitate to give the title compound as a white solid, which is They were used without purification.   Production Example 8   4- (3-bromopropyloxy) -4'-fluorobenzophenone   4-Fluoro-4'-hydroxybenzophenone (10.0 g), 1,3-dibroth Mopropane (14.0 g), benzyltrimethylammonium chloride (0.4 g), water Of sodium oxide (2.1 g), water (200 ml) and dichloromethane (40 ml) The mixture was refluxed for 48 hours. The cooled mixture was extracted with dichloromethane. The Chloromethane extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and solvent removed did. Chromatography on silica gel eluting with dichloromethane , The title compound (2.28 g) was obtained as an oil, which was used without further purification. .   Example 1   N- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperi Dino) propyl] amine dihydrochloride   3- (4-benzyloxyphenoxy) propylamine (1.92 g), 80% hydrogen Sodium chloride (0.46 g), 1- (3-chloropropyl) piperidine hydrochloride (1.5 A mixture of 1 g) and dimethylformamide (30 ml) under nitrogen at 60 ° C. Stir for 6 hours. The mixture was treated with water and extracted with ether. Separate ether layer Separate, treat with dilute hydrochloric acid, collect the resulting solid, and chromatograph on silica gel. Elute with ethyl acetate / methanol and recrystallize from n-propanol. This gave the title compound (0.445 g). Melting point 236-242 [deg.] C.   Found: C, 61.42; H, 7.55; N, 5.90; Cl, 15.07%.   (Ctwenty fourH34N2O2・ 2HCl ・ 0.75H2Theoretical value of O): C, 61.46; H, 8. 06; N, 5.97; Cl, 15.12%.   Example 2   1- {3- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyloxy] propyl} pi Peridine hydrochloride   3- (4-benzyloxyphenoxy) propan-1-ol (1.85 g), 80 % Sodium hydride (0.72 g), 1- (3-chloropropyl) piperidine hydrochloride ( 1.58 g) and dimethylformamide (30 ml) under nitrogen at 60 ° C. For 48 hours. The mixture was treated with water and extracted with ether. Ether layer Was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and the solvent removed. Residual The product was dissolved in dichloromethane and treated with dilute hydrochloric acid. Separate the organic phase and wash with water Dried, dried over sodium sulfate and evaporated. Remove the residue from the "bonder pack" (B ondapack) silica column for HPLC and methanol / ammonium hydroxide Purified by eluting with Um (9: 1). Recrystallize from ethyl acetate and The above compound (0.217 g) was obtained. Melting point 136-137 [deg.] C.   Found: C, 68.62; H, 7.99; N, 3.42%.   (Ctwenty fourH33NOThree・ Theoretical value of HCl: C, 68.64; H, 8.16; N, 3.33% .   Example 3   N- [3- (3,4-dichlorophenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperidi No) Propyl] amine dihydrochloride   3- (3,4-dichlorophenoxy) propylamine (2.2 g), 80% hydrogenated sodium Thorium (0.6 g), 1- (3-chloropropyl) piperidine hydrochloride (1.98 g) and And a mixture of dimethylformamide (30 ml) under nitrogen at 60 ° C. for 36 hours. did. The mixture was treated with water and extracted with ether. Dilute the ether layer with sodium hydroxide Washed with sodium solution and brine, dried over sodium sulfate and solvent removed . The oil obtained is dissolved in ether, treated with ethereal hydrogen chloride and the precipitate Was collected and recrystallized from ethanol to obtain the title compound (0.683 g). Melting point 235-237 ° C.   Found: C, 48.07; H, 6.56; N, 6.60%.   (C17H26Cl2N2O ・ 2HCl ・ 0.5H2Theoretical value of O): C, 47.90; H, 6. 62; N, 6.51%.   Example 4   N- [3- (4-benzylphenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperidino)] Propyl] amine dihydrochloride   3- (4-benzylphenoxy) propylamine hydrochloride (1.25%), 80% water Sodium hydride (0.405 g), 1- (3-chloropropyl) piperidine hydrochloride (0 .98 g) and dimethylformamide (15 ml) under argon at 60 Stir at 45 ° C. for 45 hours. Remove the solvent, dissolve the residue in chloroform and then Washed with dilute sodium hydroxide solution and brine, dried over sodium sulfate, and , The solvent was removed. The obtained oily substance is dissolved in ether, and ethereal hydrogen chloride is added. And the precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give the title compound (0.2 42 g) was obtained. Melting point 223-225 [deg.] C.   Found: C, 64.71; H, 8.05; N, 6.37; Cl, 16.13%.   (Ctwenty fourH34N2O ・ 2HCl ・ 0.33H2Theoretical value of O): C, 64.71; H, 8.2 6; N, 6.26; Cl, 15.92%.   Example 5   N- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) phenoxy] propyl} -N- [3- ( 1-piperidino) propyl] amine dihydrochloride   1-Piperidinopropylamine (0.426 g), 80% sodium hydride (0.4 A mixture of 072 g) and dimethylformamide (10 ml) was added under argon to 4 The resulting solution was stirred at 0 ° C. for 0.5 hours and the resulting solution was 4- (3-bromopropyloxy)- Treatment with 4'-fluorobenzophenone (1.0 g), then under argon 60 Stir at 18 ° C. for 18 hours. Remove the solvent, dissolve the residue in chloroform and then Washed with dilute sodium hydroxide solution and brine, dried over sodium sulfate, and , The solvent was removed. The obtained oily substance is dissolved in ether, and ethereal hydrogen chloride is added. And the precipitate was collected. Chromatography on silica gel Elute with 10% methanol in Loloform, crystallize under ether, cream The title compound (0.35 g) was obtained as a solid. Melting point 205-207 [deg.] C.   Found: C, 58.95; H, 6.90; N, 5.72%.   (Ctwenty fourH31FN2O2・ 2HCL ・ H2Theoretical value of O): C, 58.89; H, 7.20; N, 5.72%.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＡ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＡ ＡＤＲ ＡＤＲ 31/495 ＡＤＤ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＤＤ Ｃ０７Ｄ 205/04 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/04 205/08 9159−4Ｃ 205/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 キング，ロナルド・ジョゼフ イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ (72)発明者 ブラウン，トーマス・ヘンリー イギリス国エセックス・シーエム19・５エ イディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コ ールドハーバー・ロード（番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・ファ ーマシューティカルズ 【要約の続き】 （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、 ０または１であり、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり、 ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり、Ｚ は、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、 １または２である）であるか、または、Ａrは、対応す る三環式デヒドロ環系である］で示される化合物；およ びその医薬的に許容される塩は、例えば、虚血性発作の 治療のための治療薬として有用である。─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI // A61K 31/40 AAA A61K 31/40 AAA ADR ADR 31/495 ADD 9454-4C 31/495 ADD C07D 205 / 04 9159-4C C07D 205/04 205/08 9159-4C 205/08 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC , NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KE, KG, K P, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, N L, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT , UA, US, UZ, VN (72) Inventor King, Ronald Joseph Essex Seam 19.5 Adie, United Kingdom, Harlow, The Pinnacles, Cold Harbor Road (no street address) SmithKline Beecham・ Farm Mathies (72) Inventor Brown, Thomas Henry Essex Seam 19.5 Eddie, Harlow, The Pinnacles, Cold Harbor Road (no address) SmithKline Beecham Faー Matheuticals [Continued Summary] (Where Y 1 is Y 2 (CH 2 ) r , where r is 0 or 1 and Y 2 is O, S or NR 7 , where R 7 is Hydrogen or C 1-4 alkyl, Z is (CH 2 ) s or —CH═CH—, s is 0, 1 or 2) or Ar is the corresponding trivalent. The compound represented by Cyclic Dehydro Ring System] and its pharmaceutically acceptable salts are useful as therapeutic agents for the treatment of ischemic stroke, for example.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．治療薬として使用するための式(Ｉ)： ［式中、 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル 、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、アリールＣ1-4アルキル、Ｃ2-6ヒドロキ シアルキルまたはＲ3Ｒ4ＮＣ2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ3およびＲ4は、独 立して、ＨまたはＣ1-4アルキルを表す)、または ＮＲ1Ｒ2は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環 原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ5から選択されるさらなるヘ テロ原子であってもよく(ここで、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはアリールＣ1 -4 アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6 アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていても よく； Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ6を表し（ここで、Ｒ6は、水素、Ｃ1-4アルキルまた はアリールＣ1-4アルキルである）、 Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合を表し、 ｎは、２〜５であり、 ｍは、１〜５であり（ただし、ｍが１である場合、Ｙは、結合を表す）、 Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-2アルキレ ンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ チルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk1)p Ａ(Ａlk2)q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであ り、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk1お よびＡlk2は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ1-4アルキ ルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、−(Ａlk1)pＡ (Ａlk2)q−の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェ ニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロ アリール基： （ここで、Ｙ1は、Ｙ2(ＣＨ2)rであり、ここで、ｒは、０または１であり 、Ｙ2は、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり、ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキル であり、Ｚは、(ＣＨ2)sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２で ある） であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 ２．カルシウム拮抗薬を必要とする症状の治療薬の製造における、請求項１記 載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。 ３．治療を必要とする患者に前記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医 薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、哺乳動物の脳細胞におけ るカルシウム蓄積に関連する症状または疾患の治療方法。 ４．式(ＩＡ)： ［式中、 ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｘa、Ｙaおよ びＡraは、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＡrの定義と同じである； ただし、 ＸaがＯを表し、ＹaがＯまたは結合を表し、Ｒ1aおよびＲ2aがＣ1-8アルキル を表すか、またはＮＲ1aＲ2aがピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表す 場合、Ａraは、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシによって置換されているフ ェニルを表さない］ で示される新規化合物およびその塩。 ５．ｎおよびｍが独立して２〜４を表す請求項４記載の化合物。 ６．Ｙaが酸素を表す請求項４または５記載の化合物。 ７．Ｘaが酸素またはＮＲ6を表す請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。 ８．Ａraが基Ｐh(Ａlk1)pＡ(Ａlk2)q−によって置換されているフェニルを表 す請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピ ペリジノ)プロピル]アミン、 １−{３−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルオキシ]プロピル}ピ ペリジン、 Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジ ノ)プロピル]アミン、 Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ) プロピル]アミン、 Ｎ−{３−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ−[３−( １−ピペリジノ)プロピル]アミン、および それらの医薬的に許容される塩 から選択される式(ＩＡ)で示される化合物。 １０．（ａ）式(II)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ｘは 、 ０または１であり、Ｌ1は、求核試薬で置換可能な基である］ で示される化合物を式(III)： ［式中、Ａr、Ｘおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは、Ｏまた はＳを表し、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１を表す］ で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ6を表すか、または、Ｙ がＯまたはＳを表す化合物を製造するか、 （ｂ）式(IV)： ［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ2は 、離脱基である］ で示される化合物を式(Ｖ)： ［式中、Ｒ1およびＲ2は、式(Ｉ)における定義と同じである］ で示される化合物と反応させるか、または、 （ｃ）式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)： は、Ｒ1に還元可能な基である］ で示されるアミドを還元するか、 （ｄ）前記定義の式(Ｖ)で示される化合物の存在下、式(Ｘ)： ［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］ で示されるアルデヒドを還元アミノ化するか、 （ｅ）式(XI)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］ で示される化合物を式(XII)： ［式中、Ｐh、Ａlk1、ｐおよびＬ1は、前記定義と同じである］ で示されるアルキル化剤でアルキル化して、ＡrがＰh(Ａlk1)pＯ−によって置換 されているフェニルを表す化合物を製造するか、 （ｆ）式(ＸIII)： ［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｒ9は、水素また は前記定義の任意の置換基を表し、Ａ-は、対陰イオンである］ で示されるピリジン誘導体を還元させて、Ｒ1Ｒ2Ｎ−が所望により置換されてい てもよいピペリジン環を表す化合物を製造するか、 （ｇ）式(ＸIV)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは 、ＯまたはＳであり、ｘは、０または１である］ で示される化合物を式(ＸＶ)： ［式中、Ａr、ｍおよびＬ2は、前記定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳであり 、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１である］ で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ6を表すか、または、Ｙ がＯまたはＳを表す化合物を製造するか、 （ｈ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する：例 えば、 （ｉ）ＡがＣＨ＝ＣＨを表す化合物をＡが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す化合 物に還元するか、 （ii）Ａおよび／またはＹがＣ＝Ｏを表す化合物をＡおよび／または Ｙが−ＣＨ2−を表す化合物に還元し、 次いで、所望により、塩を形成することからなることを特徴とする、式(Ｉ)で 示される新規化合物またはその塩の製造方法。 １１．前記定義の式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物またはその医薬的に許 容される塩および医薬的に許容される担体または補形剤からなる医薬組成物。[Claims]   1. Formula (I) for use as a therapeutic: [Where,   R1And R2Is independently hydrogen, C1-8Alkyl, C3-8Cycloalkyl , C3-8Cycloalkyl C1-4Alkyl, aryl C1-4Alkyl, C2-6Hydroxy Cyalkyl or RThreeRFourNC2-6Represents alkyl (where RThreeAnd RFourIs German Stand up, H or C1-4Represents alkyl), or   NR1R2Represents a saturated heterocyclic ring containing 4 to 9 ring atoms, wherein the ring is One of the atoms is optionally O, S or NRFiveFurther selected from It may be a terror atom (where RFiveIs H, C1-4Alkyl or aryl C1 -Four An alkyl), the saturated heterocyclic ring is optionally a C1-6Alkyl and C1-6 Even if it is substituted by 1 or 2 substituents selected from alkoxy Often;   X is O, S or NR6(Where R6Is hydrogen, C1-4Alkyl Is aryl C1-4Alkyl)),   Y represents O, S, C = O or a bond,   n is 2 to 5,   m is 1 to 5 (provided that m is 1, Y represents a bond),   Ar is halo or C, if desired.1-8Alkyl, C1-8Alkoxy, C1-2Archire Ndioxy, for example, methylenedioxy, trifluoromethyl, trifluorome With 1 to 3 substituents selected from tyloxy or with the group Ph (Alk1)p A (Alk2)q-(Wherein Ph is an optionally substituted phenyl And A is a bond, O, S, -C = O or CH = CH, and Alk1Oh And Alk2Are independently C which may be straight-chain or branched.1-4Archi And p and q are independently 0 or 1 with the proviso that-(Alk1)pA (Alk2)qThe length of-does not exceed 5 atoms). Or represents Ar, optionally substituted tricyclic heterocycle Aryl group:       (Where Y1Is Y2(CH2)rWhere r is 0 or 1 , Y2Is O, S or NR7Where R7Is hydrogen or C1-4Alkyl And Z is (CH2)sOr -CH = CH-, and s is 0, 1 or 2. is there) Or Ar is the corresponding tricyclic dehydro ring system] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   2. A method according to claim 1, in the manufacture of a therapeutic agent for a condition requiring a calcium antagonist. Use of a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.   3. A compound of formula (I) as defined above or a medicament thereof for treating a patient in need thereof. In mammalian brain cells, which comprises administering an effective amount of a pharmaceutically acceptable salt. A method of treating a symptom or disease associated with calcium accumulation.   4. Formula (IA): [Where,   n and m are the same as defined in formula (I), and R1a, R2a, Xa, YaAnd And AraIs R1, R2, X, Y and Ar are the same as defined above;   However,   XaRepresents O, YaRepresents O or a bond, and R1aAnd R2aIs C1-8Alkyl Or NR1aR2aRepresents pyrrolidino, piperidino or morpholino If AraIs a group substituted by halogen, alkyl or alkoxy. Does not represent A novel compound represented by and a salt thereof.   5. The compound according to claim 4, wherein n and m independently represent 2 to 4.   6. YaThe compound according to claim 4 or 5, wherein represents oxygen.   7. XaIs oxygen or NR6The compound according to any one of claims 4 to 6, which represents   8. AraIs based on Ph (Alk1)pA (Alk2)qTable showing phenyl substituted by- The compound according to any one of claims 4 to 7.   9. N- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyl] -N- [3- (1-pi Peridino) propyl] amine,   1- {3- [3- (4-benzyloxyphenoxy) propyloxy] propyl} pi Peridine,   N- [3- (3,4-dichlorophenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperidi No) propyl] amine,   N- [3- (4-benzylphenoxy) propyl] -N- [3- (1-piperidino)] Propyl] amine,   N- {3- [4- (4-fluorobenzoyl) phenoxy] propyl} -N- [3- ( 1-piperidino) propyl] amine, and   Pharmaceutically acceptable salts thereof A compound of formula (IA) selected from:   10. (A) Formula (II): [Wherein, R1, R2, X, n and m are the same as defined in formula (I), and x is , 0 or 1 and L1Is a group replaceable by a nucleophile] A compound represented by the formula (III): [Wherein Ar, X and m are the same as defined in formula (I), and Y is O or Represents S, and y represents 0 or 1 such that the sum of x + y is 1.] X is O, S or NR by reacting with a compound represented by6Or Y Prepare a compound in which is O or S,   (B) Formula (IV): [Wherein Ar, X, Y, m and n have the same definitions as in formula (I), and L2Is , A leaving group] A compound represented by the formula (V): [Wherein, R1And R2Is the same as defined in formula (I)] Or by reacting with a compound represented by   (C) Formula (VI), (VII), (VIII) or (IX): Is R1Is a group that can be reduced to Or reduce the amide represented by   (D) In the presence of the compound represented by the formula (V) defined above, the formula (X): [Wherein Ar, X, Y, n and m are the same as defined above] Or by reductive amination of the aldehyde   (E) Formula (XI): [Wherein, R1, R2, X, Y, n and m are the same as defined above] A compound represented by the formula (XII): [Wherein Ph, Alk1, P and L1Is the same as the above definition] Alkylation with an alkylating agent represented by1)pReplaced by O- To produce a compound representing phenyl,   (F) Formula (XIII): [Wherein Ar, X, Y, n and m are the same as defined above, and R9Is hydrogen or Represents any substituent as defined above, A-Is a counter anion] The pyridine derivative represented by1R2N- is optionally substituted Or produce a compound representing an optionally piperidine ring,   (G) Formula (XIV): [Wherein, R1, R2, X, n and m are the same as defined in formula (I), and Y is , O or S, and x is 0 or 1.] A compound represented by the formula (XV): [Wherein Ar, m and L2Is as defined above, Y is O or S , Y is 0 or 1 such that the sum of x + y is 1.] X is O, S or NR by reacting with a compound represented by6Or Y Prepare a compound in which is O or S,   (H) converting a compound of formula (I) into another compound of formula (I): Examples For example,           (I) A is a compound in which CH represents CH = CH2CH2A compound that represents- Or give it back to me           (Ii) a compound in which A and / or Y represents C = O is A and / or Y is -CH2To a compound representing −,   Then, if desired, in formula (I), characterized in that it consists in forming a salt. A method for producing the indicated novel compound or a salt thereof.   11. A compound represented by formula (I) or (IA) as defined above, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. A pharmaceutical composition comprising a solubilized salt and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
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