JPH09165385A

JPH09165385A - キナゾリン誘導体

Info

Publication number: JPH09165385A
Application number: JP6202018A
Authority: JP
Inventors: Shigeki Fujiwara; 繁喜藤原; Yuko Okamura; 祐子岡村; Haruki Takai; 春樹高井; Hiromi Nonaka; 裕美野中; Takahiro Moriyama; 孝広森山; Kozo Yao; 幸三矢尾; Hiroshi Karasawa; 啓唐沢
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1994-08-26
Filing date: 1994-08-26
Publication date: 1997-06-24
Also published as: FI961758A; AU689304B2; US5948784A; CA2174854C; AU3265595A; ATE197710T1; WO1996006841A1; DE69519469T2; EP0726267B1; CN1134150A; NO961601L; DE69519469D1; EP0726267A1; FI961758A0; ES2153491T3; CN1043991C; NZ291506A; NO961601D0; EP0726267A4; KR960705810A

Abstract

(57)【要約】【目的】アデノシン取り込み阻害作用を有し、心筋保
護および足浮腫等の炎症の予防または治療に有用なキナ
ゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供
する。【構成】式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は水素、低級アルキル、アルケニルまたは
アラルキルを表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は水
素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル
などを表し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ、アラルキルオキシなどを表
すか、隣り合う２つが一緒になってメチレンジオキシな
どを表し、Ｒ¹⁰は水素、低級アルキルなどを表し、Ｒ¹¹
およびＲ¹²は水素、低級アルキル、シクロアルキル、フ
ェニル、アラルキルを表すか、Ｒ¹¹とＲ¹²が一緒になっ
てＮを含んで形成される複素環基を表し、ｎは０、１ま
たは２を表す）で表されるキナゾリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アデノシン取り込み阻
害作用を有し、心筋保護および足浮腫等の炎症の予防ま
たは治療に有用なキナゾリン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】３位に１−（６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル）−４−ピペリジニル基を有する１，２，
３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソキナゾリン誘
導体について、ケミカルアンドファーマシュティカ
ルブレタン（Chem. Pharm. Bull.）、３８巻、１５９
１−１５９５頁（１９９０年）に、６位が水素、塩素原
子、ニトロ基のものが記載されている。また、アデノシ
ン取り込み阻害作用を有する化合物は、心筋保護作用を
示すことが知られている［サーキュレーション（Circu
l. ）、８０巻、１４００−１４１１頁（１９８９
年）；アメリカンジャーナルオブフィジオロジー
（Am. J. Physiol. ）、Ｈ１５７０−１５７７頁（１９
９１年）；ジャーナルオブカルディオバスキュラー
ファーマコロジー（J. Cardiovasc. Pharmacol. ）、
２０巻、１７３−１７８頁（１９９２年）］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、細胞
内へのヌクレオシド取り込みを阻害し細胞外のアデノシ
ン濃度を増加させることにより虚血、再灌流障害などの
無酸素症または低酸素症による心筋障害からの心筋保護
および足浮腫等の炎症の予防または治療に対して有用な
キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒ¹は水素、置換もしくは非置換
の低級アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換
のアラルキルを表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同
一または異なって水素、ハロゲン、アミノ、モノまたは
ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニト
ロ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、ア
ラルキルオキシまたは低級アルカノイルオキシを表し、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって水
素、低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の
低級アルコキシ、アラルキルオキシを表すか、隣り合う
２つが一緒になってメチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシを表し、Ｒ¹⁰は水素、低級アルキルまたはハロゲ
ンを表し、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なって水素、
置換もしくは非置換の低級アルキル、シクロアルキル、
置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換の
アラルキルを表すか、Ｒ¹¹とＲ ¹²が一緒になってＮを含
んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表し、
ｎは０、１または２を表す）で表されるキナゾリン誘導
体またはその薬理学的に許容される塩に関する。

【０００７】以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物
（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様であ
る。式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよ
びモノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル
アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルカノイ
ルオキシの低級アルキル部分としては、直鎖または分岐
状の炭素数１〜８の、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec −ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル等があげられ、アルケニルとし
ては、直鎖または分枝状の炭素数２〜６の、例えばビニ
ル、アリル、メタクリル、クロチル、３−ブテニル、２
−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−
ヘキセニル等があげられ、シクロアルキルとしては、炭
素数３〜８の、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル等があげられ、アラルキルおよびアラルキ
ルオキシのアラルキル部分としては、炭素数７〜１３
の、例えばベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等が
あげられる。複素環基としては、ピロリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルモリノ、ホ
モピペラジニル等があげられる。ハロゲンは、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。

【０００８】置換低級アルキルおよび置換低級アルコキ
シの置換基としては、同一または異なって置換数１〜３
のハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ア
ルカノイル、シクロアルキル、アミノ、モノまたはジ低
級アルキルアミノ、フタルイミド等があげられる。置換
フェニルおよび置換アラルキルのベンゼン環上の置換基
としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲ
ン、低級アルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、モノまた
はジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル
カノイル、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル等が
あげられる。置換複素環基の置換基としては、同一また
は異なって置換数１〜３のハロゲン、低級アルキル、ア
ミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、低級アルカノイル、トリフルオロメチル、フェニ
ル、アラルキル等があげられる。

【０００９】各置換基の定義において、ハロゲン、低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノ
イル、シクロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルキルおよびアラルキルは前記と同意義を表
す。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、
薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム
塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられ
る。

【００１０】化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付
加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無
機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩があ
げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アル
ミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容され
るアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テト
ラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許
容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペ
リジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるア
ミノ酸付加塩としては、リジン、グリシン、フェニルア
ラニン等の付加塩があげられる。

【００１１】次に、化合物（Ｉ）および中間体の製造法
について説明する。製造法１：化合物（Ｉ）の製造法化合物（Ｉ）は、次の反応工程に従い製造することがで
きる。

【００１２】

【化３】

【００１３】（式中、Ｘ^aは塩素、臭素、ヨウ素、メタ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたは
トルエンスルホニルオキシを表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²およびｎは前記と同意義を表す）

【００１４】（工程１）化合物（Ｉ）は、化合物（II）
と１当量から溶媒量の化合物（III ）とを、必要により
トリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミン、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等の塩基
存在下、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の環状エーテ
ル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセト
アミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）等もしくはこれらの混合溶媒
中、室温から用いた溶媒の沸点で、１０分〜４８時間反
応させることにより得ることができる。さらに、必要に
より、反応中にヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を
適宜添加してもよい。なお、化合物（III ）として一級
アミンを用い、溶媒としてＤＭＦを用いた場合には、化
合物（Ｉ）においてＲ¹¹およびＲ¹²が共にメチルである
化合物も得ることができる。

【００１５】製造法２：化合物（II）においてＲ¹が水
素である化合物（II−ａ）の製造法化合物（II−ａ）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。

【００１６】

【化４】

【００１７】（式中、Ｘ^a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびｎは前記と同意義
を表す）原料化合物（IV）は、ケミカルアンドファーマシュ
ティカルブレタン（Chem. Pharm. Bull.）、３４巻、
１９０７−１９１６頁（１９８６年）記載の方法に準じ
て得ることができる。

【００１８】（工程２）化合物（II−ａ）は、化合物
（IV）のエトキシカルボニル基を、硫酸、塩酸、臭化水
素酸等の酸存在下、適当な溶媒、例えば水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の環状エーテル等も
しくはこれらの混合溶媒中、室温から用いた溶媒の沸点
で、１０分〜４８時間かけて酸加水分解した後、前述の
ケミカルアンドファーマシュティカルブレタン
（Chem. Pharm. Bull.）、３８巻、１５９１−１５９５
頁（１９９０年）記載の方法に準じて、化合物（Ｖ）
［ジャーナルオブメディシナルケミストリー（J. M
ed. Chem. ）、１１巻、１３０−１３９頁（１９６８
年）等に記載］と、トリエチルアミン、ピリジン等の第
三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリ金属等の塩基存在下、適当な溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の環状エーテル、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ等もしくはこれらの混合溶媒中、室温か
ら用いた溶媒の沸点で、１０分〜４８時間反応させるこ
とにより得ることができる。

【００１９】製造法３：化合物（II）においてＲ¹が置
換もしくは非置換の低級アルキル、アルケニルまたは置
換もしくは非置換のアラルキルである化合物（II−ｂ）
の製造法化合物（II−ｂ）は、次の反応工程に従い製造すること
ができる。

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中、Ｒ^1aは置換もしくは非置換の低級
アルキル、アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラ
ルキルを表し、Ｘ^bは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスル
ホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトルエ
ンスルホニルオキシを表し、Ｘ ^a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびｎは前記と
同意義を表す）

【００２２】（工程３）化合物（II−ｂ）は、化合物
（II−ａ）と１〜２当量の化合物（VI）とを、１〜２当
量の塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸セシウム等の存在下、不活性溶媒、例えばＴＨＦ、Ｄ
ＭＦ、アセトン、メチルエチルケトン等中、０℃から用
いた溶媒の沸点で、１０分〜２４時間反応させることに
より得ることができる。

【００２３】化合物（II−ｂ）は、次の反応工程に従い
製造することもできる。

【００２４】

【化６】

【００２５】（式中、Ｘ^a、Ｘ^b、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびｎは
前記と同意義を表す）（工程４）化合物（II−ｂ）は、化合物（IV）と化合物
（VI）とから工程３の方法に準じて化合物（VII ）を得
た後、工程２の方法に準じて得ることができる。

【００２６】製造法４：化合物（Ｉ）においてＲ¹が置
換もしくは非置換の低級アルキル、アルケニルまたは置
換もしくは非置換のアラルキルである化合物（Ｉ−ｂ）
の製造法化合物（Ｉ−ｂ）は、次の反応工程に従い製造すること
もできる。

【００２７】

【化７】

【００２８】（式中、Ｘ^b、Ｒ^1a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およ
びｎは前記と同意義を表す）（工程５）化合物（Ｉ−ｂ）は、化合物（Ｉ）において
Ｒ¹が水素である化合物（Ｉ−ａ）から工程３の方法に
準じて製造することができる。

【００２９】製造法５：化合物（Ｉ−ａ）は、次の反応
工程に従い製造することもできる。

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｘ^a、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²は前記と同
意義を表す）

【００３２】（工程６）化合物（Ｘ）は、化合物（VII
I）とケミカルアンドファーマシュティカルブレタ
ン（Chem. Pharm. Bull.）、３８巻、３０１４−３０１
９頁（１９９０年）およびその引用文献記載の方法に準
じて得られる化合物（IX）とを、１〜１０当量の塩基、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭
酸セシウム等の存在下、クロロホルム、ジクロロメタン
等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒等中、０℃から
用いた溶媒の沸点で、１０分〜２４時間反応させた後、
工程１の方法に準じて化合物（III ）と反応させ、さら
にニトロ基を還元（例えば、接触還元、金属を用いる還
元等）することにより得ることができる。接触還元は、
通常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジウム炭
素、酸化白金等の触媒存在下、適当な溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨ
Ｆ、酢酸等中、１０分〜４８時間かけて行うことができ
る。金属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢
酸、鉄−塩化第二鉄−エタノール−水、鉄−塩酸、スズ
−塩酸等の条件下、室温から用いた溶媒の沸点で、１０
分〜４８時間かけて行われる。

【００３３】次いで、化合物（Ｉ−ａ）は、化合物
（Ｘ）を、ケミカルアンドファーマシュティカル
ブレタン（Chem. Pharm. Bull.）、３４巻、１９０７−
１９１６頁（１９８６年）記載の方法に準じた閉環反応
に付すことにより得ることができる。化合物（Ｉ）にお
いて、Ｒ² 〜Ｒ⁵ に少なくとも１つのアミノ基、モノま
たはジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルカノイル
アミノ基を有する化合物は、対応するＲ² 〜Ｒ⁵ にニト
ロ基を有する化合物（Ｉ）を還元し、さらに必要により
アルキル化あるいはアシル化することによっても製造す
ることができる。還元は、例えば接触還元または金属を
用いる通常の方法で行うことができる。接触還元は、通
常、室温、常圧で、ラネーニッケル、パラジウム炭素、
酸化白金等の触媒存在下、適当な溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ、酢
酸等中、１０分〜４８時間かけて行うことができる。金
属を用いる還元は、例えば亜鉛−酢酸、鉄−酢酸、鉄−
塩化第二鉄−エタノール−水、鉄−塩酸、スズ−塩酸等
の条件下、室温から用いた溶媒の沸点で、１０分〜４８
時間かけて行われる。還元生成物のアルキル化およびア
シル化は、通常のアルキル化剤（例えば、ヨウ化メチル
等のアルキルハライド等）またはアシル化剤（例えば、
無水酢酸等の酸無水物、アセチルクロライド等の酸ハラ
イド等）を用い、必要によりピリジン、トリエチルアミ
ン、水酸化アルキル金属、炭酸アルキル金属等の塩基お
よび／またはクロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、
１，４−ジオキサン等の溶媒存在下、０℃から用いた溶
媒の沸点で、１０分〜４８時間かけて行われる。

【００３４】化合物（Ｉ）において、Ｒ² 〜Ｒ⁵ に少な
くとも１つのヒドロキシ置換アルキル基を有する化合物
は、対応するＲ² 〜Ｒ⁵ にアルカノイル置換アルキル基
を有する化合物（Ｉ）を還元またはアルキル化すること
によっても製造することができる。還元は、例えば水素
化リチウムアルミニウム、水素化ほう素ナトリウム等の
還元剤を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、酢酸エチル、ジオキサン、ＴＨＦ等中、通常、−
７８℃から室温で、１０分〜４８時間かけて行うことが
できる。アルキル化は、通常の有機金属試薬、例えばメ
チルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリ
ド等のグリニャー試薬、メチルリチウム、ブチルリチウ
ム等の有機リチウム試薬等を用い、適当な溶媒、例えば
ジオキサン、エーテル、ＴＨＦ等中、通常、−７８℃か
ら室温で、１０分〜４８時間かけて行われる。

【００３５】化合物（Ｉ）において、Ｒ² 〜Ｒ⁵ に少な
くとも１つのカルボキシ基を有する化合物は、対応する
Ｒ² 〜Ｒ⁵ にアセチル基を有する化合物（Ｉ）をハロホ
ルム反応に付すことによっても製造することができる。
ハロホルム反応は、ジャーナルオブアメリカンケ
ミカルソサイアティー（J. Am. Chem. Soc. ）、７２
巻、１６４２頁（１９５０年）等に記載の方法に準じ
て、塩素あるいは臭素および水酸化ナトリウム水溶液よ
り調製した次亜ハロゲン酸ナトリウム溶液を用いて行わ
れる。

【００３６】化合物（Ｉ）において、Ｒ⁶〜Ｒ⁹に少な
くとも１つのヒドロキシ基を有する化合物は、対応する
Ｒ⁶〜Ｒ⁹にベンジルオキシ基を有する化合物（Ｉ）を
前述の接触還元反応に付すことによっても製造すること
ができる。化合物（Ｉ）において、Ｒ² 〜Ｒ⁵ あるいは
Ｒ⁶〜Ｒ⁹に少なくとも１つのヒドロキシ基を有する化
合物は、対応するＲ² 〜Ｒ⁵ あるいはＲ⁶〜Ｒ⁹に低級
アルコキシ基を有する化合物（Ｉ）を脱アルキル化する
ことによっても製造することができる。脱アルキル化
は、例えば臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の酸存在下、無
溶媒あるいは水、酢酸、メタノール、エタノール等の低
級アルコール等の溶媒中行うか、１当量以上のエタンチ
オール、チオフェノール等のチオール類のアルカリ金属
塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）存在下、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＳＯ等の溶媒中行うか、あるいは三塩化ほう素、三臭
化ほう素、三塩化アルミニウム等のルイス酸存在下、ジ
クロロメタン等の溶媒中行うことができる。反応は、室
温から用いた溶媒の沸点で行い、３０分〜４８時間で終
了する。

【００３７】化合物（Ｉ）において、Ｒ² 〜Ｒ⁵ あるい
はＲ⁶〜Ｒ⁹に少なくとも１つの低級アルコキシ基を有
する化合物は、対応するＲ² 〜Ｒ⁵ あるいはＲ⁶〜Ｒ⁹
にヒドロキシ基を有する化合物（Ｉ）から工程３の方法
に準じて製造することもできる。化合物（Ｉ）におい
て、Ｒ² 〜Ｒ⁵ に少なくとも１つのカルボキシ基を有す
る化合物は、対応するＲ² 〜Ｒ⁵ に低級アルコキシカル
ボニル基を有する化合物（Ｉ）を加水分解することによ
っても製造することができる。加水分解は、例えば硫
酸、塩酸、臭化水素酸等の酸あるいは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の塩基存在下、適当な溶媒、例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の環状
エーテル等もしくはこれらの混合溶媒中行うことができ
る。反応は、室温から用いた溶媒の沸点で行い、１０分
〜４８時間で終了する。

【００３８】化合物（Ｉ）において、Ｒ¹⁰に水素を有す
る化合物は、対応するＲ¹⁰にハロゲンを有する化合物
（Ｉ）を前述の接触還元反応に付すことによっても製造
することができる。上記製造法における中間体および目
的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば
中和、濾過、抽出、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。

【００３９】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な
有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加え
る方法により塩を形成させればよい。また、化合物
（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるい
は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、こ
れら付加物も本発明に包含される。

【００４０】上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）
の具体例を第１表および第２表に示す。

【００４１】

【表１】

【００４２】

【表２】

【００４３】

【表３】

【００４４】

【表４】

【００４５】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて試験例で説明する。試験例１［³Ｈ］−アデノシン取り込み阻害作用健常成人男子（年齢４０歳未満）の上腕静脈よりクエン
酸ナトリウム採血し、遠心分離操作により洗浄赤血球を
得た。赤血球懸濁液(2.5x10⁹/ml)１００μｌに試験化合
物の２１％ＤＭＳＯ溶液１０μｌを添加後、１時間室温
で放置し、［³Ｈ］−アデノシン溶液１００μｌを添加
した。１０秒後、ジラゼップ溶液(1mg/ml)２００μｌを
添加して反応を停止した。フタル酸ジブチルを滴下し遠
心分離後、上清を除去し、赤血球画分を分離した。Trit
on X-100で赤血球を溶解した後、液体シンチレーション
カウンターで取り込まれた³Ｈ量を測定した。［³Ｈ］
−アデノシンの取り込みを５０％阻害する試験化合物の
濃度（ＩＣ₅₀）を算出し、その結果を第３表に示した。

【００４６】

【表５】

【００４７】試験例２［³Ｈ］−ニトロベンジルチオ
イノシン（ＮＢＩ）結合阻害作用（アデノシン取り込み
阻害作用を見る１つの指標となる）ハートレー系雄性モルモットの大脳皮質に２５倍量（ｗ
／ｖ）の氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液ｐＨ７．４を
加えホモジナイズした。ホモジネートを遠心分離し（30
000xg, 4℃, 20分間）、上清を捨て、残りの沈澱に同量
の緩衝液を加えた。再びホモジナイズし、同様に遠心分
離した。残りの沈澱に２０倍量の緩衝液を加え懸濁し、
これを試験に用いた。

【００４８】試験化合物のＤＭＳＯ溶液に［³Ｈ］−Ｎ
ＢＩ１．５nMおよび組織ホモジネート５mg（湿重量）を
加え、混合物を２５℃で３０分間放置した。次いで、氷
冷した緩衝液４mlを加え、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｃ
ワットマン社）あるいはレディーフィルター（ベック
マン社）上で急速吸引濾過することにより反応を停止し
た。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、乾
燥後シンチゾルＥＸ−Ｈを加え、液体シンチレーション
カウンターで放射活性を測定した。結合阻害作用は、Ch
eng-Prusoff の式により算出した阻害定数（Ki値）によ
り表した。結果を第４表に示した。

【００４９】

【表６】

【００５０】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射
剤、点滴剤、坐剤等の通常適用される剤形に調製して、
経口的に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注
射、点滴、坐剤による直腸内投与のような非経口的投与
で投与することができる。それらの経口的または非経口
的に投与する剤形の製剤化には、通常知られた方法が適
用され、例えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤、懸濁化剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよ
い。

【００５１】使用する製剤用担体としては、例えば水、
注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、フラクトー
ス、白糖、マンニット、ラクトース、でん粉、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、タルク、
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン
樹脂、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エ
ステル等があげられる。

【００５２】投与量は、投与形態、患者の年齢、体重、
症状等により異なるが、通常、経口および非経口いずれ
の場合も１〜900mg ／60kg／日が適当である。以下に、
実施例および参考例によって本発明の態様を説明する。

【００５３】

【実施例】

実施例１３−［１−（６，７−ジメトキシ−２−モル
ホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン（化合物１）参考例１で得られる３−［１−（２−クロロ−６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニル］
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−
２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ａ）200mg(0.40mm
ol) をジメチルホルムアミド15mlに溶解し、これにモル
ホリン0.18ml(2.0mmol) およびトリエチルアミン0.17ml
(1.2mmol) を加え、130 ℃で５時間加熱還流した。溶媒
を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した
後、有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロ
ホルム／メタノール＝５０／１）で精製後、酢酸エチル
およびエーテルから再結晶することにより、標記化合物
を75.6mg（収率35% ）白色結晶として得た。

【００５４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.09(d, 1H, J=8.6H
z), 7.08(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
27-4.24(br.-d, 2H), 3.98および3.93 (各々 s, 3H),
3.83-3.81(m, 8H), 3.58(s, 3H),3.15-3.00(m, 4H), 2.
42(s, 3H), 1.81-1.78(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1702, 1653, 1482, 1232, 1207. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 256-257℃

【００５５】実施例２３−｛１−［６，７−ジメトキ
シ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−キナ
ゾリニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナ
ゾリン（化合物２）化合物ａ, 300mg(0.63mmol) を用い、モルホリンに代え
てＮ−メチルピペラジン0.4ml(3.25mmol) を用いる以外
は、実施例１の方法に準じて標記化合物を97.3mg（収率
27% ）白色結晶として得た。

【００５６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.08(d, 1H, J=8.6H
z), 7.07(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
26-4.23(br.-d, 2H), 3.97および3.93 (各々 s, 3H),
3.93-3.90(m, 4H), 3.58(s, 3H),3.10-3.02(m, 4H), 2.
52-2.49(m, 4H), 2.42および2.36 (各々 s, 3H), 1.82-
1.79(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1704, 1656, 1509. 融点 (酢酸エチル−エーテル−ヘキサン): 168-171℃

【００５７】実施例３３−｛１−［２−（４−エトキ
シカルボニルピペリジノ）−６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソ
キナゾリン（化合物３）化合物ａ, 600mg(1.25mmol) を用い、溶媒としてジメチ
ルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてイソニペコチン酸エチル1.9ml
(12.5mmol) を用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標記化合物を760.0mg （収率99% ）白色結晶として
得た。

【００５８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.08(d, 1H, J=8.3H
z), 7.06(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
80-4.74(br.-d, 2H), 4.25-4.21(br.-d, 2H), 4.15(q,
2H, J=7.3Hz), 3.98, 3.93および3.58 (各々 s, 3H),
3.09-2.85(m, 6H), 2.60-2.45(m, 1H), 2.42(s, 3H),
2.02-1.98(br.-d, 2H), 1.82-1.63(m, 4H), 1.27(t, 3
H, J=7.3Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1699, 1656, 1459. 融点 (メタノール−水): 103-105℃

【００５９】実施例４３−｛１−［２−（４−カルボ
キシピペリジノ）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリ
ニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリ
ン（化合物４）実施例３で得られた化合物３, 400mg(0.65mmol) をメタ
ノール10mlに溶解し、これに２規定水酸化ナトリウム水
溶液5ml を加え、１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を
留去し、残渣に水および濃塩酸を加え、析出した結晶を
濾取した。結晶を水およびメタノールで洗浄することに
より、標記化合物を308.0mg （収率81%）白色結晶とし
て得た。

【００６０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.98(d, 1H, J=1.0H
z), 7.45(dd, 1H, J=7.0, 1.0Hz), 7.06(s, 1H), 7.04
(d, 1H, J=7.0Hz), 7.01(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H),
4.71-4.67(br.-d, 2H), 4.29-4.25(br.-d, 2H), 3.95,
3.90および3.55 (各々 s, 3H), 3.10-3.01(m, 6H), 2.6
0-2.40(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.05-1.99(br.-d, 2H),
1.85-1.65(m, 4H). IR(KBr錠)(cm^-1): 3400(br), 1700, 1654, 1639, 1521. 融点 (メタノール−水): 189-190℃

【００６１】実施例５３−［１−（２−ジメチルアミ
ノ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物５）化合物ａ, 300mg(0.63mmol) を用い、モルホリンに代え
てプロピルアミン0.3ml(3.25mmol) を用いる以外は、実
施例１の方法に準じて、標記化合物を143.0mg（収率42.
4% ）白色結晶として得た。

【００６２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.08(d, 1H, J=8.3H
z), 7.07(s, 1H), 6.95(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
26-4.23(br.-d, 2H), 3.97, 3.93および3.57 (各々 s,
3H), 3.24(s, 6H), 3.10-3.01(m,4H), 2.42(s, 3H), 1.
81-1.78(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1695, 1656, 1553, 1512, 1503. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 220-221℃

【００６３】実施例６３−｛１−［２−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−キ
ナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン（化合物６）化合物ａ, 500mg(1.04mmol) を用い、溶媒としてジメチ
ルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてジエタノールアミン1.0ml(10mm
ol) を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化
合物を163.5mg （収率28% ）白色結晶として得た。

【００６４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 2.0Hz), 7.09(d, 1H, J=8.3H
z), 7.04(s, 1H), 6.84(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
25-4.20(br.-d, 2H), 3.96および3.92 (各々 s, 3H),
3.92-3.84(m, 8H), 3.56(s, 3H),3.19-3.00(m, 4H), 2.
42(s, 3H), 1.84-1.80(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 3400(br), 1698, 1656, 1498. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 157-161℃

【００６５】実施例７３−｛１−｛２−［Ｎ−（２−
ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−６，７
−ジメトキシ−４−キナゾリニル｝−４−ピペリジニ
ル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチ
ル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物７）化合物ａ, 300mg(0.63mmol) を用い、モルホリンに代え
てＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン0.4ml(3.
2mmol)を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記
化合物を86.3mg（収率24% ）非晶質固体として得た。

【００６６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.2, 2.0Hz), 7.08(d, 1H, J=8.2H
z), 7.06(s, 1H), 6.97(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
26-4.22(br.-d, 2H), 3.98および3.93 (各々 s, 3H),
3.86(t, 2H, J=7.3Hz), 3.58 および3.25 (各々 s, 3
H), 3.11-3.00(m, 4H), 2.63(t, 2H, J=7.3Hz), 2.42
(s, 3H), 2.37(s, 6H), 1.80-1.77(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1700, 1656, 1509.

【００６７】実施例８３−［１−（６，７−ジメトキ
シ−２−プロピルアミノ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物８）化合物ａ, 300mg(0.63mmol) を用い、溶媒としてジメチ
ルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてプロピルアミン0.3ml(3.2mmol)
を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化合物
を124.5mg （収率37% ）白色結晶として得た。

【００６８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=2.0H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.09(d, 1H, J=8.6H
z), 7.08(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.32-5.23(m, 1H), 4.
38-4.34(br.-d, 2H), 3.98, 3.92および3.58 (各々 s,
3H), 3.52-3.38(m, 2H), 3.21-3.00(m, 4H), 2.42(s, 3
H), 1.86-1.82(br.-d, 2H), 1.67(sext, 2H, J=7.4Hz),
1.01(t, 3H, J=7.4Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1703, 1654, 1508. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 156-160℃

【００６９】実施例９３−［１−（２−ベンジルアミ
ノ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物９）化合物ａ, 500mg(1.04mmol) を用い、溶媒としてジメチ
ルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
い、モルホリンに代えてベンジルアミン0.5ml(5.2mmol)
を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化合物
を31.8mg（収率5.7%）白色結晶として得た。

【００７０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.51-7.22(m, 6H), 7.09(d, 1H, J=8.5Hz), 7.08
(s, 1H), 6.96(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.71(d, 2
H, J=6.6Hz), 4.34-4.29(br.-d, 2H), 3.99, 3.93およ
び3.58 (各々 s, 3H), 3.13-2.97(m,4H), 2.42(s, 3H),
1.82-1.78(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1703, 1659, 1560, 1511. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 136-139℃

【００７１】実施例１０３−［１−（６，７−ジエト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合
物１０）第一段階：化合物ａに代えて参考例２で得られる３−
［１−（２−クロロ−６，７−ジエトキシ−４−キナゾ
リニル）−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾ
リン（化合物ｂ）3.60g(7.09mmol) を用い、溶媒として
ジメチルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノン
を用いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化合物
の遊離塩基を3.47g （収率85% ）白色結晶として得た。

【００７２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.11(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.97(s, 1H), 5.30-5.20(m, 1H),
4.28-4.24(br.-d, 2H), 4.20および4.12 (各々 q, 2H,
J=7.0Hz), 3.84-3.81(m, 8H), 3.58(s, 3H), 3.20-2.95
(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.85-1.81(br.-d, 2H), 1.51お
よび1.49 (各々 t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1699, 1656, 1563, 1459, 1237, 118
0, 1109. 融点 (エーテル): 228-229℃

【００７３】第二段階：第一段階で得られた遊離塩基
1.0g(1.74mmol)を酢酸エチル20mlに溶解し、これに、室
温下、過剰量の飽和塩化水素−酢酸エチル溶液を滴下
し、10分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、酢酸エチ
ルで洗浄することにより、標記化合物を0.87g （収率82
% ）白色結晶として得た。

【００７４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.49(br-s, 1H), 8.00
(s, 1H), 7.50(d, 1H, J=8.5Hz), 7.11(d, 1H, J=8.5H
z), 7.07(s, 1H), 5.45-5.30(m, 1H), 4.66-4.61(br.-
d, 2H),4.34-4.32(br.-d, 2H), 4.13-4.08(m, 6H), 3.8
4(br.-s, 4H), 3.57(s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.40-3.31
(br.-t, 2H), 3.01-2.89(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.92-
1.88(br.-d, 2H), 1.50および1.48 (各々 t, 3H, J=7.0
Hz). 融点 (酢酸エチル): 193-195℃

【００７５】実施例１１３−｛１−［２−（シス−
２，６−ジメチルモルホリノ）−６，７−ジエトキシ−
４−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジ
オキソキナゾリン・塩酸塩（化合物１１）モルホリンに代えて２，６−ジメチルモルホリン（トラ
ンス−シス混合物）を用いる以外は、実施例１０の方法
に準じて、標記化合物を白色結晶として得た。

【００７６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.10(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.92(s 1H), 5.30-5.15(m, 1H), 4.
66-4.61(br.-d, 2H), 4.21-4.07(m, 6H), 3.70-3.69(m,
2H), 3.58(s, 3H), 3.10-2.99(m,4H), 2.65-2.55(br.-
t, 2H), 2.42(s, 3H), 1.82-1.76(br.-d, 2H), 1.51 お
よび1.49 (各々 t, 3H, J=7.0Hz), 1.28(d, 6H, J=6.0H
z). （遊離塩基として）IR(KBr錠)(cm^-1): 1702, 1658,
1591, 1460, 1262. 融点 (エーテル): 241-242℃

【００７７】実施例１２３−｛１−［６，７−ジエト
キシ−２−（１−チオモルホリニル）−４−キナゾリニ
ル］−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
・塩酸塩（化合物１２）モルホリンに代えてチオモルホリンを用いる以外は、実
施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た。

【００７８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.09(s, 1H), 7.09
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.90(s, 1H), 5.25-5.10(m, 1H),
4.25-4.08(m, 10H), 3.58(s, 3H), 3.10-2.99(m, 4H),
2.80-2.60(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.77(br.-d, 2
H), 1.51 および1.49 (各々 t, 3H, J=7.0Hz). （遊離
塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1698, 1657, 1587, 1458, 1270. 融点 (エーテル): 179-182℃

【００７９】実施例１３３−｛１−［６，７−ジエト
キシ−２−（１−ピペラジニル）−４−キナゾリニル］
−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・２
塩酸塩（化合物１３）モルホリンに代えてピペラジンを用いる以外は、実施例
１０の方法に準じて、標記化合物を無色非晶質固体とし
て得た。

【００８０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.10(s, 1H), 7.09
(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(s, 1H), 5.35-5.10(m, 1H),
4.29-4.24(br.-d, 2H), 4.20および4.13 (各々 q, 2H,
J=7.0Hz), 4.10-4.00(m, 4H), 3.58(s, 3H), 3.17-2.99
(m, 8H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.76(br.-d, 2H), 1.52お
よび1.49 (各々 t, 3H, J=7.0Hz). （遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1701, 1656, 1651, 1626, 1585, 145
9, 1257.

【００８１】実施例１４３−｛１−［６，７−ジエト
キシ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−キ
ナゾリニル］−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキ
ナゾリン・２メタンスルホン酸塩（化合物１４）第一段階でモルホリンに代えてＮ−メチルピペラジンを
用い、第二段階で飽和塩化水素溶液に代えてメタンスル
ホン酸を用いる以外は、実施例１０の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。

【００８２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz), 7.10(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.3Hz), 6.92(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H),
4.25-4.23(br.-d, 2H), 4.19および4.12 (各々 q, 2H,
J=7.0Hz), 3.89-3.83(m, 4H), 3.58(s, 3H), 3.08-2.96
(m, 4H), 2.51-2.48(m, 4H), 2.41 および2.34 (各々
s, 3H), 1.81-1.78(br.-d, 2H), 1.51 および1.48 (各
々 t, 3H, J=7.0Hz). （遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1705, 1658, 1637, 1195. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 187-189℃

【００８３】実施例１５３−［１−（６，７−ジエト
キシ−２−ピペリジノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化合
物１５）モルホリンに代えてピペリジンを用いる以外は、実施例
１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た。

【００８４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.09(s, 1H), 7.09
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.90(br.-s, 1H), 5.30-5.15(m, 1
H), 4.30-4.05(m, 6H), 3.90-3.75(m, 4H), 3.58(s, 3
H), 3.15-2.95(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.81-1.75(br.-
d, 2H), 1.64-1.53(m, 6H), 1.51および1.48 (各々 t,
3H, J=7.0Hz). （遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1706, 1648, 1586, 1459, 1271. 融点 (エタノール−エーテル): 189-191℃

【００８５】実施例１６３−｛１−［６，７−ジエト
キシ−２−（１−ピロリジニル）−４−キナゾリニル］
−４−ピペリジニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩
酸塩（化合物１６）モルホリンに代えてピロリジンを用いる以外は、実施例
１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として得
た。

【００８６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.10(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.95(br.-s, 1H), 5.30-5.15(m, 1
H), 4.40-4.24(m, 2H), 4.20および4.11 (各々 q, 2H,
J=7.0Hz), 3.70-3.50(m, 4H), 3.58(s, 3H), 3.08-2.99
(m, 4H), 2.42(s, 3H), 2.00-1.96(m, 4H), 1.80-1.77
(br.-d, 2H), 1.50および1.48 (各々 t, 3H, J=7.0Hz).
（遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1706, 1648, 1626, 1601, 1538, 146
2, 1270. 融点 (エーテル): 220-222℃

【００８７】実施例１７３−［１−（６，７−ジエト
キシ−２−ヘキサメチレンイミノ−４−キナゾリニル）
−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩
酸塩（化合物１７）モルホリンに代えてヘキサメチレンイミンを用いる以外
は、実施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。

【００８８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=2.0H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.10(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.6Hz), 6.90(br.-s, 1H), 5.30-5.10(m, 1
H), 4.21-4.14(m, 4H), 4.10(q, 2H, J=7.0Hz), 3.90-
3.70(m, 4H), 3.58(s, 3H), 3.07-2.95(m, 4H), 2.42
(s, 3H), 1.95-1.80(m, 6H), 1.56-1.40(m, 4H), 1.50
および1.47 (各々 t, 3H, J=7.0Hz). （遊離塩基とし
て） IR(KBr錠)(cm^-1): 1700, 1660, 1650, 1592. 融点 (エーテル): 154-163℃

【００８９】実施例１８３−［１−（２−ジプロピル
アミノ−６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸
塩（化合物１８）モルホリンに代えてジプロピルアミンを用いる以外は、
実施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶とし
て得た。

【００９０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.09(s, 1H), 7.09
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.88(s, 1H), 5.30-5.15(m, 1H),
4.21-4.18(br.-d, 2H), 4.18および4.10 (各々 q, 2H,
J=7.0Hz), 3.65-3.50(m, 4H), 3.57(s, 3H), 3.10-2.95
(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.80-1.66(m, 6H), 1.50および
1.48(各々 t, 3H, J=7.0Hz), 0.95-0.91(dist.-t, 6H).
（遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1708, 1659, 1627, 1593, 1543, 136
1. 融点 (エーテル): 240-242℃

【００９１】実施例１９３−［１−（６，７−ジエト
キシ−２−プロピルアミノ−４−キナゾリニル）−４−
ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，
６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸塩
（化合物１９）モルホリンに代えてプロピルアミンを用いる以外は、実
施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶として
得た。

【００９２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz), 7.10(d, 1H, J=8.3H
z), 7.09(s, 1H), 6.93(s, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.
52-4.48(br.-d, 2H), 4.20および4.09 (各々 q, 2H, J=
7.0Hz), 3.58(s, 3H), 3.47-3.40(m, 2H), 3.29-3.19(b
r.-t, 2H), 3.04-2.97(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.88-1.8
4(br.-d, 2H), 1.67(sext, 2H, J=7.0Hz), 1.50, 1.48
および1.00 (各々 t, 3H,J=7.0Hz). （遊離塩基とし
て） IR(KBr錠)(cm^-1): 1702, 1657, 1524. 融点 (エーテル): 225-227℃

【００９３】実施例２０３−［１−（６，７−ジエト
キシ−２−イソプロピルアミノ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸
塩（化合物２０）モルホリンに代えてイソプロピルアミンを用いる以外
は、実施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。

【００９４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.00(d, 1H, J=1.5H
z), 7.50(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.10(d, 1H, J=8.5H
z), 7.08(s, 1H), 6.99(br.-s, 1H), 5.40-5.20(m, 1
H), 4.70-4.65(br.-d, 2H), 4.22-4.06(m, 5H), 3.57
(s, 3H), 3.39-3.31(br.-t, 2H), 2.97-2.93(m, 2H),
2.42(s, 3H), 1.87-1.84(br.-d, 2H), 1.49および1.47
(各々 t, 3H, J=7.0Hz), 1.32(d, 6H, J=6.0Hz). （遊
離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1699, 1659, 1634, 1542, 1518. 融点 (エタノール−酢酸エチル−エーテル): 170-172℃

【００９５】実施例２１３−［１−（２−シクロヘキ
シルアミノ−６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）
−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩
酸塩（化合物２１）モルホリンに代えてシクロヘキシルアミンを用いる以外
は、実施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。

【００９６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.09(d, 1H, J=8.5H
z), 7.09(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.40-5.20(m, 1H), 4.
37-4.23(br.-d, 2H), 4.19および4.10 (各々 q, 2H, J=
7.0Hz), 4.00-3.80(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.22-3.13(b
r.-t, 2H), 3.05-2.97(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.06-2.0
3(m, 2H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.50および1.48 (各々
t, 3H, J=7.0Hz), 1.38-1.27(m, 6H). （遊離塩基とし
て） IR(KBr錠)(cm^-1): 1702, 1654, 1635, 1599, 1542. 融点 (酢酸エチル): 170-173℃

【００９７】実施例２２３−［１−（２−シクロオク
チルアミノ−６，７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）
−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩
酸塩（化合物２２）モルホリンに代えてシクロオクチルアミンを用いる以外
は、実施例１０の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。

【００９８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.15(br.-d, 1H, NH),
8.01(d, 1H, J=1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz),
7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 7.08(s, 1H), 6.92(s, 1H),
5.40-5.20(m, 1H), 4.69-4.64(br.-d, 2H), 4.20 およ
び4.07 (各々 q, 2H, J=7.0Hz),4.20-4.00(m, 1H), 3.5
8(s, 3H), 3.40-3.31(br.-t, 2H), 3.02-2.94(m, 2H),
2.43(s, 3H), 2.00-1.50(m, 16H), 1.50 および1.47
(各々 t, 3H, J=7.0Hz). （塩酸塩として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1704, 1699, 1657, 1636, 1359. 融点 (エーテル): 231-234℃

【００９９】実施例２３３−［１−（６，７−メチレ
ンジオキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸
塩（化合物２３）化合物ｂに代えて参考例３で得られる３−［１−（２−
クロロ−６，７−メチレンジオキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
（化合物ｃ）を用いる以外は、実施例１０の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。

【０１００】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=2.0H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.09(s, 1H), 7.09
(d, 1H, J=8.6Hz), 6.90(s, 1H), 6.01(s, 2H), 5.30-
5.10(m, 1H), 4.20-4.10(br.-d, 2H), 3.90-3.70(m, 8
H), 3.58(s, 3H), 3.10-2.95(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.
86-1.75(br.-d, 2H).（遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1702, 1654, 1649, 1510. 融点 (エタノール−エーテル): 278-280℃

【０１０１】実施例２４３−［１−（２−モルホリノ
−６，７−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピ
ペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６
−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸塩（化
合物２４）化合物ｂに代えて参考例４で得られる３−［１−（２−
クロロ−６，７−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合
物ｄ）を用いる以外は、実施例１０の方法に準じて、標
記化合物を白色結晶として得た。

【０１０２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.48(dd, 1H, J=8.3, 1.5Hz), 7.10(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.3Hz), 6.91(s, 1H), 5.30-5.25(m, 1H),
4.30-4.20(br.-d, 2H), 4.07および4.00 (各々 t, 2H,
J=6.5Hz), 3.90-3.81(m, 8H), 3.58(s, 3H), 3.09-2.99
(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.94-1.80(m, 6H), 1.07(t, 6
H, J=6.5Hz). （遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1704, 1656, 1631, 1596, 1511. 融点 (エタノール−エーテル−ヘキサン): 160-163℃

【０１０３】実施例２５３−［１−（６，７−ジイソ
プロポキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン・塩酸
塩（化合物２５）化合物ｂに代えて参考例５で得られる３−［１−（２−
クロロ−６，７−ジイソプロポキシ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
（化合物ｅ）を用いる以外は、実施例１０の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。

【０１０４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.58(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.22(s, 1H), 7.08
(d, 1H, J=8.5Hz), 6.92(s, 1H), 5.30-5.10(m, 1H),
4.69および4.41 (各々 sept, 1H, J=6.0Hz), 4.29-4.26
(br.-d, 2H), 3.90-3.75(m, 8H), 3.58(s, 3H), 3.09-
2.98(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.82-1.79(br.-d, 2H), 1.
42 および1.34 (各々 d, 3H, J=6.0Hz). （遊離塩基と
して） IR(KBr錠)(cm^-1): 1704, 1652, 1543, 1510. 融点 (エタノール−酢酸エチル−エーテル): 189-192℃

【０１０５】実施例２６３−［１−（７−ベンジルオ
キシ−６−メトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニ
ル）−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
・塩酸塩（化合物２６）化合物ｂに代えて参考例６で得られる３−［１−（７−
ベンジルオキシ−２−クロロ−６−メトキシ−４−キナ
ゾリニル）−４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナ
ゾリン（化合物ｆ）を用いる以外は、実施例１０の方法
に準じて、標記化合物を白色結晶として得た。

【０１０６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=1.5H
z), 7.51-7.26(m, 6H), 7.10(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=
8.5Hz), 6.99(s, 1H), 5.40-5.20(m, 3H), 4.30-4.20(b
r.-d, 2H), 3.92(s, 3H), 3.90-3.60(m, 8H), 3.58(s,
3H), 3.21-2.95(m, 4H), 2.42(s,3H), 1.83-1.75(br.-
d, 2H).（遊離塩基として） IR(KBr錠)(cm^-1): 1704, 1657, 1649, 1540, 1273. 融点 (エーテル): 176-178℃

【０１０７】実施例２７３−［１−（６，７−ジメト
キシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合
物２７）化合物ａに代えて参考例７で得られる３−［１−（２−
クロロ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
（化合物ｈ）300mg(0.59mmol) を用い、溶媒としてジメ
チルホルムアミドに代えてＮ−メチルピロリジノンを用
いる以外は、実施例１の方法に準じて、標記化合物を25
0mg （収率76% ）白色結晶として得た。

【０１０８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(s, 1H), 7.48(d,
1H, J=8.4Hz), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(s, 1H),
6.92(br.-s, 1H), 4.16-4.04(br.-d, 4H), 3.97 および
3.92 (各々 s, 3H), 3.80(br.-s, 8H), 3.65(s, 3H),
3.07-2.98(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.28-2.10(m, 1H),
1.83-1.59(m, 4H). 融点 (メタノール−水): 255-256℃

【０１０９】実施例２８３−｛１−［２−ビス（２−
ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−
キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジ
オキソキナゾリン（化合物２８）モルホリンに代えてジエタノールアミンを用いる以外
は、実施例２７の方法に準じて、標記化合物を白色結晶
として得た。

【０１１０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(s, 1H), 7.50(d,
1H, J=8.6Hz), 7.12(d, 1H, J=8.6Hz), 6.96(s, 1H),
6.87(br.-s, 1H), 4.17-4.04(br.-d, 4H), 3.98 および
3.91 (各々 s, 3H), 3.91-3.82(m, 8H), 3.60(s, 3H),
3.04-2.95(br.-t, 2H), 2.42(s, 3H), 2.31-2.13(m, 1
H), 1.88-1.77(br.-d, 2H), 1.71-1.57(m, 2H). 融点 (メタノール−水): 223-224℃

【０１１１】実施例２９３−｛２−［１−（６，７−
ジメトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６−メチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合
物２９）参考例１３で得られる４−［２−（２−アミノ−５−メ
チルベンゾイルアミノ）エチル］−１−（６，７−ジメ
トキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペリジ
ン（化合物ｉ）540mg(1.01mmol) にクロロ炭酸エチル10
mlを加え、10時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を
減圧留去し、残渣にヘキサンとエーテルを加え、析出し
た結晶を濾取することにより、４−［２−（２−エトキ
シカルボニルアミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エ
チル］−１−（６，７−ジメトキシ−２−モルホリノ−
４−キナゾリニル）ピペリジンの粗生成物を430mg 得
た。この粗生成物をエタノール10mlに溶解し、これに水
酸化カリウム210mg を加え、１時間加熱還流した。溶媒
を減圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出した。有機層を洗浄、乾燥し、溶媒を留去することに
より、標記化合物を360mg （収率、２段階64% ）白色結
晶として得た。

【０１１２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.95(br.-s, 1H, NH),
7.92(s, 1H), 7.42(d, 1H, J=8.3Hz), 6.99-6.96(m, 3
H), 4.20-4.12(m, 4H), 4.00および3.92 (各々 s, 3H),
3.80(br.-s, 8H), 3.14-3.00(br.-t, 2H), 2.40(s, 3
H), 2.01-1.97(br.-d, 2H), 1.74-1.54(m, 5H). 融点 (メタノール−水): 185-188℃

【０１１３】実施例３０３−｛２−［１−（６，７−
ジメトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４
−ピペリジニル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン
（化合物３０）実施例２９で得られた化合物２９, 350mg(0.7mmol)をジ
メチルホルムアミド5ml に懸濁し、これに60% 水素化ナ
トリウム42mg(1.05mmol)およびヨウ化メチル0.1ml(1.54
mmol) を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を終了させた後、反応液を酢
酸エチルで抽出し、有機層を洗浄、乾燥した。溶媒を減
圧留去し、得られる粗結晶をエタノールとエーテルの混
合溶媒で洗浄することにより、標記化合物を190mg （収
率48% ）白色結晶として得た。

【０１１４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(s, 1H), 7.50(d,
1H, J=8.6Hz), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 6.98(s, 1H),
6.95(br.-s, 1H), 4.18-4.06(m, 4H), 3.99 および3.92
(各々s, 3H), 3.81(br.-s, 8H), 3.59(s, 3H), 3.12-
2.95(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.05-1.91(m, 2H), 1.80-
1.42(m, 5H). 融点 (エタノール−エーテル): 138℃

【０１１５】実施例３１３−｛２−｛１−［２−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル］−４−ピペリジニル｝エチル｝−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２，４−
ジオキソキナゾリン（化合物３１）化合物ｉに代えて参考例１４で得られる４−［２−（２
−アミノ−５−メチルベンゾイルアミノ）エチル］−１
−［２−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７
−ジメトキシ−４−キナゾリニル］ピペリジン（化合物
ｊ）を用いる以外は、実施例２９の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た。

【０１１６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.91(s, 1H), 7.40(d,
1H, J=8.6Hz), 6.99-6.95(m, 3H), 4.16-4.11(m, 4H),
3.96 および3.91 (各々 s, 3H), 3.94-3.84(m, 8H),
3.09-3.00(br.-t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.02-1.97(br.-
d, 2H), 1.80-1.49(m, 5H). 融点 (メタノール−水): 167-169℃

【０１１７】参考例１３−［１−（２−クロロ−６，
７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチ
ル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ａ）第一段階：参考例７で得られる３−（１−エトキシカル
ボニル−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリ
ン（化合物ｇ）5.0g(14.5mmol)を48% 臭化水素酸50mlに
溶解し、1.5 時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残
渣にエタノールを加え、析出した結晶を濾取することに
より、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチ
ル−２，４−ジオキソ−３−（４−ピペリジニル）キナ
ゾリン・臭化水素酸塩5.04g （収率99% ）の白色結晶を
得た。

【０１１８】¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 7.85(d, 1H, J=2.0H
z), 7.60(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.35(d, 1H, J=8.6H
z), 5.16-5.07(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.41-3.36(br.-
d, 2H),3.13-3.05(m, 2H), 2.86-2.73(m, 2H), 2.38(s,
3H), 1.81-1.77(br.-d, 2H).IR(KBr錠)(cm^-1): 1696,
1627, 1512. 融点 (エタノール): >300 ℃

【０１１９】第二段階：第一段階で得られた臭化水素酸
塩2.0g(5.65mmol)および２，４−ジクロロ−６，７−ジ
メトキシキナゾリン1.47g(5.65mmol) をメタノール40ml
に懸濁し、これにトリエチルアミン2.0ml(14.1mmol) を
加え、２時間加熱還流した。冷却後、溶媒を留去し、残
渣に水を加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水およ
びメタノールで洗浄することにより、標記化合物を2.27
g （収率81% ）白色結晶として得た。

【０１２０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.0H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.0Hz), 7.26(s, 1H), 7.14
(s, 1H), 7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 5.38-5.26(m, 1H),
4.50-4.45(br.-d, 2H), 4.01, 3.99および3.58 (各々
s, 3H), 3.29-3.20(br.-t, 2H), 3.11-2.96(m, 2H), 2.
42(s, 3H), 1.90-1.85(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1706, 1655, 1512, 1480, 1218. 融点 (エーテル): 234-236℃

【０１２１】参考例２３−［１−（２−クロロ−６，
７−ジエトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメチ
ル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ｂ）２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−ジエトキシキナゾリン
を用いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物
を淡黄色結晶として得た。

【０１２２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.3H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.3Hz), 7.16(s, 1H), 7.15
(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.6Hz), 5.31-5.25(m, 1H),
4.46-4.39(br.-d, 2H), 4.22および4.17 (各々 q, 2H,
J=7.0Hz), 3.58(s, 3H), 3.25-3.16(br.-t, 2H), 3.10-
2.99(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.88-1.83(br.-d, 2H), 1.
53および1.52 (各々 t, 3H, J=7.0Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1694, 1657, 1511, 1336, 1033. 融点 (メタノール−水): 209-210℃

【０１２３】参考例３３−［１−（２−クロロ−６，
７−メチレンジオキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ｃ）２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−メチレンジオキシキナ
ゾリンを用いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た。

【０１２４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 1.5Hz), 7.18(s, 1H), 7.15
(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.6Hz), 6.12(s, 2H), 5.34-
5.24(m, 1H), 4.37-4.32(br.-d, 2H), 3.58(s, 3H), 3.
22-2.96(m, 4H), 2.42(s, 3H), 1.86-1.82(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1703, 1649, 1620, 1509, 1464. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 278-280℃

【０１２５】参考例４３−［１−（２−クロロ−６，
７−ジプロポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジ
ニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ジメ
チル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ｄ）２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−ジプロポキシキナゾリ
ンを用いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合
物を白色結晶として得た。

【０１２６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.02(d, 1H, J=2.0H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.16(s, 1H), 7.14
(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.6Hz), 5.35-5.10(m, 1H),
4.46-4.40(br.-d, 2H), 4.09および4.05 (各々 t, 2H,
J=6.5Hz), 3.58(s, 3H), 3.25-3.16(br.-t, 2H), 3.08-
2.99(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.95-1.84(m, 6H), 1.09お
よび1.08 (各々 t, 3H, J=6.5Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1700, 1665, 1655, 1510. 融点 (エーテル): 171-173℃

【０１２７】参考例５３−［１−（２−クロロ−６，
７−ジイソプロポキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペ
リジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ｅ）２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンに代
えて２，４−ジクロロ−６，７−ジイソプロポキシキナ
ゾリンを用いる以外は、参考例１の方法に準じて、標記
化合物を白色結晶として得た。

【０１２８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.49(dd, 1H, J=8.5, 1.5Hz), 7.26(s, 1H), 7.18
(s, 1H), 7.09(d, 1H, J=8.5Hz), 5.32-5.24(m, 1H),
4.69および4.55 (各々 sept, 1H, J=6.0Hz), 4.52-4.50
(br.-d, 2H), 3.58(s, 3H), 3.26-3.18(br.-t, 2H), 3.
09-2.94(m, 2H), 2.42(s, 3H), 1.87-1.83(br.-d, 2H),
1.44 および1.38 (各々 d, 3H, J=6.0Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1699, 1657, 1479, 1460, 1246. 融点 (エーテル): 130-132℃

【０１２９】参考例６３−［１−（７−ベンジルオキ
シ−２−クロロ−６−メトキシ−４−キナゾリニル）−
４−ピペリジニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合
物ｆ）２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンに代
えて７−ベンジルオキシ−２，４−ジクロロ−６−メト
キシキナゾリンを用いる以外は、参考例１の方法に準じ
て、標記化合物を白色結晶として得た。

【０１３０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(d, 1H, J=1.5H
z), 7.51-7.32(m, 6H), 7.21(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.
09(d, 1H, J=8.3Hz), 5.40-5.20(m, 1H), 5.27(s, 2H),
4.45-4.41(br.-d, 2H), 3.98 および3.58 (各々 s, 3
H), 3.26-3.17(br.-t, 2H), 3.10-3.00(m, 2H), 2.42
(s, 3H), 1.88-1.85(br.-d, 2H). IR(KBr錠)(cm^-1): 1701, 1645, 1503, 1429. 融点 (酢酸エチル−エーテル): 146-150℃

【０１３１】参考例７３−（１−エトキシカルボニル
−４−ピペリジニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化
合物ｇ）ケミカルアンドファーマシュティカルブレタン(C
hem. Pharm. Bull.)、３４巻、１９０７−１９１６頁
（１９８６年）記載の方法に準じて得られる３−（１−
エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２，４−ジオキソ
キナゾリン1.0g(3.02mmol)を用い、実施例３０の方法に
準じて、標記化合物を745.6mg （収率72% ）白色結晶と
して得た。

【０１３２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.99(d, 1H, J=2.0H
z), 7.45(dd, 1H, J=8.6, 2.0Hz), 7.07(d, 1H, J=8.6H
z), 5.17-5.06(m, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 4.14(q, 2
H, J=7.3Hz), 3.55(s, 3H), 2.96-2.82(br.-t, 2H), 2.
77-2.64(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.66-1.61(br.-d, 2H),
1.27(t, 3H, J=7.3Hz). IR(KBr錠)(cm^-1): 1702, 1680, 1658, 1240. 融点 (エーテル): 156-157℃

【０１３３】参考例８３−（１−エトキシカルボニル
−４−ピペリジニル）メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，６−ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリ
ン（化合物ｋ）３−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−メチル−２，４−
ジオキソキナゾリンに代えて、３−（１−エトキシカル
ボニル−４−ピペリジニル）メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−６−メチル−２，４−ジオキソキナゾリ
ン2.74g(7.94mmol) を用いる以外は、参考例７の方法に
準じて、標記化合物を2.40g （収率84% ）白色結晶とし
て得た。

【０１３４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.01(s, 1H), 7.50(d,
1H, J=8.6Hz), 7.11(d, 1H, J=8.6Hz), 4.28-4.07(m,
4H), 4.02(d, 2H, J=7.3Hz), 3.59(s, 3H), 2.74-2.65
(br.-t,2H), 2.42(s, 3H), 2.10-1.96(m, 1H), 1.66-1.
62(br.-d, 2H), 1.39-1.16(m,5H).

【０１３５】参考例９３−［１−（２−クロロ−６，
７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−ピペリジニ
ル］メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−
ジメチル−２，４−ジオキソキナゾリン（化合物ｈ）化合物ｇに代えて参考例８で得られた化合物ｋを用いる
以外は、参考例１の方法に準じて、標記化合物を白色結
晶として得た（収率、２段階64% ）。

【０１３６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.03(s, 1H), 7.51(d,
1H, J=8.6Hz), 7.16(s, 1H), 7.13(d, 1H, J=8.6Hz),
7.05(s, 1H), 4.29-4.24(br.-d, 2H), 4.12(d, 2H, J=
6.9Hz),3.99, 3.97 および3.61 (各々 s, 3H), 3.12-3.
04(br.-t, 2H), 2.43(s, 3H),2.38-2.24(m ,1H), 1.89-
1.85(br.-d, 2H), 1.71-1.64(m ,2H). 融点 (メタノール−水): 270-271℃

【０１３７】参考例１０１−（２−クロロ−６，７−
ジメトキシ−４−キナゾリニル）−４−［２−（５−メ
チル−２−ニトロベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジ
ン（化合物ｍ）５−メチル−２−ニトロ安息香酸2.5g(11.8mmol)に塩化
チオニル10mlを加え、100 ℃で1.5 時間加熱した。溶媒
を減圧留去し、これにジクロロメタン50mlを加えた（溶
液Ａ）。ケミカルアンドファーマシュティカルブ
レタン(Chem. Pharm. Bull.)、３８巻、３０１４−３０
１９頁（１９９０年）およびその引用文献記載の方法に
準じて得られる４−（２−アミノエチル）−１−（２−
クロロ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）ピペ
リジン2.5gをジクロロエタンに溶解し、これにトリエチ
ルアミン9.7ml を加え、室温で撹拌した後、溶液Ａを滴
下した。30分間室温で反応させた後、反応液を水に滴下
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を洗浄、乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールとエーテルの
混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物を5.0g（収
率83% ）白色結晶として得た。

【０１３８】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.99(d, 1H, J=8.2H
z), 7.35(d, 1H, J=8.2Hz), 7.30, 7.16および7.06 (各
々 s, 1H), 5.82(br.-s, 1H, NH), 4.34-4.29(br.-d, 2
H), 3.99および3.98 (各々 s, 3H), 3.61-3.54(m, 2H),
3.20-3.10(m, 2H), 2.46(s, 3H), 1.99-1.94(br.-d, 2
H), 1.79-1.47(m, 5H).

【０１３９】参考例１１１−（６，７−ジメトキシ−
２−モルホリノ−４−キナゾリニル）−４−［２−（５
−メチル−２−ニトロベンゾイルアミノ）エチル］ピペ
リジン（化合物ｎ）参考例１０で得られた化合物ｍ, 2.5g(4.87mmol)を用
い、溶媒としてジメチルホルムアミドに代えてＮ−メチ
ルピロリジノンを用いる以外は、実施例１の方法に準じ
て、標記化合物を2.29g （収率83% ）白色結晶として得
た。

【０１４０】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.00(d, 1H, J=8.2H
z), 7.35(d, 1H, J=8.2Hz), 7.30および6.99 (各々 s,
1H), 6.93(br.-s, 1H), 5.74(br.-s, 1H, NH), 4.17-4.
12(br.-d, 2H), 3.98 および3.93 (各々 s, 3H), 3.81
(br.-s, 8H), 3.61-3.48(m, 2H),3.07-2.99(br.-t, 2
H), 2.46(s, 3H), 1.94-1.89(br.-d, 2H), 1.70-1.32
(m, 5H).

【０１４１】参考例１２１−［２−ビス（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ−４−キナゾ
リニル］−４−［２−（５−メチル−２−ニトロベンゾ
イルアミノ）エチル］ピペリジン（化合物ｏ）化合物ｍ, 4.0g(7.80mmol)を用い、モルホリンに代えて
ジエタノールアミンを用いる以外は、参考例１１の方法
に準じて、標記化合物を3.24g （収率71% ）白色結晶と
して得た。

【０１４２】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.99(d, 1H, J=8.6H
z), 7.35(d, 1H, J=8.6Hz), 7.30(s, 1H), 7.02(br.-s,
1H), 6.95(s, 1H), 5.86(br.-s, 1H, NH), 4.21-4.16
(br.-d, 2H), 3.97および3.92 (各々 s, 3H), 3.92-3.8
4(m, 8H), 3.60-3.52(m, 2H), 3.13-3.04(br.-t, 2H),
2.47(s, 3H), 1.98-1.93(br.-d, 2H), 1.85-1.45(m, 5
H).

【０１４３】参考例１３４−［２−（２−アミノ−５
−メチルベンゾイルアミノ）エチル］−１−（６，７−
ジメトキシ−２−モルホリノ−４−キナゾリニル）ピペ
リジン（化合物ｉ）参考例１１で得られた化合物ｎ, 2.06g(3.65mmol) をエ
タノール60mlに懸濁し、これに10% パラジウム／炭素50
0mg を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。濾
過助剤を用いて反応液を濾別し、濾液を減圧留去するこ
とにより、標記化合物を1.60g （収率82% ）白色結晶と
して得た。

【０１４４】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.10(s, 1H), 7.03(d,
1H, J=8.2Hz), 6.98(s, 2H), 6.62(d, 1H, J=8.2Hz),
6.10(br.-s, 1H), 4.18-4.14(br.-d, 2H), 3.98 および
3.92 (各々 s, 3H), 3.84-3.79(m, 8H), 3.54-3.47(m,
2H), 3.07-2.98(br.-t, 2H), 2.24(s, 3H), 1.93-1.89
(br.-d, 2H), 1.80-1.47(m, 5H).

【０１４５】参考例１４４−［２−（２−アミノ−５
−メチルベンゾイルアミノ）エチル］−１−［２−ビス
（２−ヒドロキシエチル）アミノ−６，７−ジメトキシ
−４−キナゾリニル］ピペリジン（化合物ｊ）参考例１２で得られた化合物ｏ, 2.87g(4.93mmol) を用
いる以外は、参考例１３の方法に準じて、標記化合物を
2.12g （収率78% ）白色結晶として得た。

【０１４６】¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.10(s, 1H), 7.04(d,
1H, J=8.2Hz), 6.94(s, 2H), 6.62(d, 1H, J=8.2Hz),
6.10(br.-s, 1H), 4.15-4.10(br.-d, 2H), 3.96 および
3.91 (各々 s, 3H), 3.90-3.83(m, 8H), 3.54-3.47(m,
2H), 3.07-2.98(br.-t, 2H), 2.24(s, 3H), 1.96-1.91
(br.-d, 2H), 1.79-1.46(m, 5H).

【０１４７】

【発明の効果】本発明により、アデノシン取り込み阻害
作用を有し、心筋保護および足浮腫等の炎症の予防また
は治療に有用なキナゾリン誘導体またはその薬理学的に
許容される塩が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者矢尾幸三静岡県駿東郡長泉町下土狩586−２ (72)発明者唐沢啓静岡県駿東郡長泉町納米里378−６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は水素、置換もしくは非置換の低級アルキ
ル、アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキル
を表し、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異な
って水素、ハロゲン、アミノ、モノまたはジ低級アルキ
ルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アル
コキシカルボニル、低級アルカノイル、アラルキルオキ
シまたは低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁸およびＲ⁹は同一または異なって水素、低級アルキ
ル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキ
シ、アラルキルオキシを表すか、隣り合う２つが一緒に
なってメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表
し、Ｒ¹⁰は水素、低級アルキルまたはハロゲンを表し、
Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なって水素、置換もしく
は非置換の低級アルキル、シクロアルキル、置換もしく
は非置換のフェニル、置換もしくは非置換のアラルキル
を表すか、Ｒ¹¹とＲ ¹²が一緒になってＮを含んで形成さ
れる置換もしくは非置換の複素環基を表し、ｎは０、１
または２を表す）で表されるキナゾリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩。