JPH07267954A - 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジ
アザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を含有する
抗不整脈剤を提供する。 【構成】 一般式Ｉａ： 〔式中、Ｒ^１はアルキル基又はシクロアルキル基、Ｒ^２
及びＲ^３は低級アルキル基を示すか、Ｒ^２とＲ^３が一緒
になりアルキレン鎖を示し、Ｒ^４はシアノ基、Ｒ^６−Ｏ
−ＣＯ−基など、Ｒ^５は水素又はハロゲン原子を示す〕
で表わされる３，７，９，９−テトラ置換の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、３−位にフェニル環中
で置換されたフェニルスルホニル基を有する、３，７，
９，９−テトラ置換の３，７−ジアザビシクロ［３，
３，１］ノナン−化合物及びその塩の抗不整脈的に有効
な薬物学的有効物質としての使用及びこの物質を含有す
る製薬学的製剤並びに抗不整脈特性を有する新規の３，
７，９，９−テトラ置換の３−フェニルスルホニル−
３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物
及びこの化合物の製造のための方法及び中間体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）
第３７２２１３４号明細書から、３−スルホニル−３，
７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−誘導体が公
知であり、これは、胃腸管において、胃の固有運動性を
調整する作用を発揮する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】新規の抗不整脈的に有
効な作用物質及び改善された作用プロフィールを有する
製薬学的製剤を開発することが、本発明の課題である。
更に、重要な薬物学的特性を有する新規の３，７−ジア
ザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を開発するこ
とが本発明の課題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】ところで、置換されたフ
ェニルスルホニル基によって３−位で置換された３，７
−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物群が、
心博障害の治療のための重要な薬物学的特性を有し、か
つこれを心博障害、特に頻博性不整脈の治療に好適な抗
不整脈的作用プロフィールを示すことが判った。

【０００５】本発明によれば、比較的大型の哺乳動物及
びヒトにおける心博障害の治療のための、抗不整脈作用
物質として、抗不整脈作用薬剤の製造のために、一般式
Ｉ：

【０００６】

【化１２】

【０００７】［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキルアルキル基を表わし、Ｒ²は、低級アルキル基
を表わし、かつＲ³は、低級アルキル基を表わすか又は
Ｒ²及びＲ³は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有
するアルキレン鎖を生成し、Ｒ⁴は、ハロゲン原子、ニ
トロ基、トリフルオルメチル基又はシアノ基、Ｒ⁶−Ｏ
−ＣＯ−基（ここで、Ｒ⁶は、低級アルキル基を表わ
す）、Ｒ⁷−ＳＯ₂−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁷は、低級ア
ルキル基を表わす）、又はＲ⁸−ＣＯ−ＮＨ−基（ここ
で、Ｒ⁸は、低級アルキル基又はフェニル基を表わし、
これは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基
又はＲ⁹−ＳＯ₂−基によって置換されており、ここで、
Ｒ⁹は、低級アルキル基である）又は、フェニル環の４
−位に配置されたイミダゾリル基を表わし、かつＲ
⁵は、水素原子又はハロゲン原子を表わす］の３−フェ
ニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，
１］ノナン−化合物及びその生理学的に認容性の酸付加
塩が使用される。

【０００８】式Ｉの化合物において、Ｒ¹がアルキル基
を表わす場合には、これは直鎖状又は分枝鎖状であって
よく、かつ１〜６、殊に３〜５、特に４個の炭素原子を
有してよい。シクロアルキルアルキル基Ｒ¹は、４〜
９、殊に４〜７個の炭素原子を有してよい。３〜５個の
炭素原子を有するアルキル基が、特に好適な基Ｒ¹とし
て実証された。

【０００９】置換基Ｒ²及びＲ³が、低級アルキル基であ
る場合には、このアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状で
あってよく、かつ１〜４、殊に１〜３個の炭素原子を有
し、かつ特にメチル基を表わす。Ｒ²及びＲ³が一緒にな
ってアルキレン基を形成する場合には、これは３〜６、
殊に４〜５個の炭素原子を有してよい。特に、式中Ｒ²
及びＲ³が各々低級アルキル基、特にメチル基を表わす
ような化合物が、好適であると実証された。

【００１０】置換基Ｒ⁴が低級アルキル基を有する場合
には、これは直鎖状または分枝鎖状であってよく、かつ
１〜４、特に１〜３個の炭素原子を有し、かつ殊にメチ
ル基である。置換基Ｒ⁴は、殊に、シアノ基又はフェニ
ル環の４−位に配置されたイミダゾリル基を表わす。

【００１１】薬物学的に認容性の式Ｉの化合物の酸付加
塩としては、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素
酸、特に塩酸、硫酸又は燐酸との、又は有機酸、例えば
低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例えばマロン酸、
マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、酢酸又はクエン
酸との、又は有機スルホン酸、例えば低級アルカンスル
ホン酸、例えばメタンスルホン酸又は場合によりベンゾ
ール環においてハロゲン原子又は低級アルキル基によっ
て置換されたベンゾールスルホン酸、例えばｐ−トルオ
ールスルホン酸とのその塩が好適である。

【００１２】本発明の目的は、薬剤の製造のための、抗
不整脈的に有効な薬物学的作用物質としての式Ｉの化合
物の使用及びこの作用物質の使用下で製造された抗不整
脈作用を有する薬剤である。

【００１３】一般式Ｉａ：

【００１４】

【化１３】

【００１５】［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有
するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロ
アルキルアルキル基を表わし、Ｒ²は、低級アルキル基
を表わし、かつＲ³は、低級アルキル基を表わすか又は
Ｒ²及びＲ³は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有
するアルキレン鎖を生成し、Ｒ⁴′は、シアノ基、Ｒ⁶−
Ｏ−ＣＯ−基（ここで、Ｒ⁶は、低級アルキル基を表わ
す）、Ｒ⁷−ＳＯ₂−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁷は、低級ア
ルキル基を表わす）、又はＲ⁸−ＣＯ−ＮＨ−基（ここ
で、Ｒ⁸は、低級アルキル基又はフェニル基を表わし、
これは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基
又はＲ⁹−ＳＯ₂−基によって置換されており、ここで、
Ｒ⁹は低級アルキル基である）、又はフェニル環の４−
位に配置されたイミダゾリル基を表わし、かつＲ⁵は、
水素原子又はハロゲン原子を表わす］の３−フェニルス
ルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナ
ン−化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、従
来はまだ文献に記載されておらず、新規の重要な薬物学
的作用物質であり、これは同様に本発明の目的物であ
る。

【００１６】本発明により抗不整脈作用物質として使用
されるそのほかの式Ｉの化合物は、前記の西ドイツ国特
許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）第３７２２１３４号明細書に
記載された化合物の範囲に属し、これから公知のもので
ある。

【００１７】式Ｉの３−フェニルスルホニル−３，７−
ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びその
酸付加塩は、本発明により、自体公知の方法で、 ａ） 一般式Ｉｅ：

【００１８】

【化１４】

【００１９】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、前記の
ものであり、かつＲ⁴″′は、ハロゲン原子、ニトロ
基、トリフルオルメチル基又はシアノ基、Ｒ⁶−Ｏ−Ｃ
Ｏ−基（ここで、Ｒ⁶は前記のものである）、Ｒ⁷−ＳＯ
₂−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁷は前記のものである）、又は
Ｒ⁸′−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁸′は、低級アルキ
ル基を表わす］の化合物の製造のために、一般式ＩＩ：

【００２０】

【化１５】

【００２１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、前記のもの
である］の化合物を、一般式ＩＩＩ：

【００２２】

【化１６】

【００２３】［式中、Ｒ⁴″′及びＲ⁵は、前記のもので
あり、かつＹは、反応性の基を表わす］の化合物と反応
させるか、又は ｂ） 一般式Ｉｃ：

【００２４】

【化１７】

【００２５】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、前記の
ものである］の化合物の製造のために、一般式ＩＶ：

【００２６】

【化１８】

【００２７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、前記の
ものである］の化合物を、一般式Ｖ：

【００２８】

【化１９】

【００２９】のイミダゾールと反応させるか、又は ｃ） 一般式Ｉｄ：

【００３０】

【化２０】

【００３１】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、前記の
ものであり、かつＲ⁸″は、フェニル基を表わし、これ
は場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又は
Ｒ⁹−ＳＯ₂−基（ここで、Ｒ⁹は低級アルキル基であ
る）によって置換されている］の化合物の製造のため
に、一般式ＶＩ：

【００３２】

【化２１】

【００３３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、前記の
ものである］の化合物を、一般式ＶＩＩ：

【００３４】

【化２２】

【００３５】［式中、Ｒ⁸は前記のものであり、かつＸ
はヒドロキシ基又は反応性の基を表わす］の酸又は反応
性の酸誘導体でアシル化させ、かつ場合により、遊離の
式Ｉの化合物を、その酸付加塩に変えるか、又は酸付加
塩を、遊離の式Ｉの化合物に変えることによって得られ
る。

【００３６】変法ａ）に依る、式ＩＩＩのスルホン酸誘
導体と式ＩＩの３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］
ノナン−化合物との反応は、アシル化によるスルホンア
ミド生成のための慣用法により、実施され得る。反応性
の誘導体としては、特に、式ＩＩＩｂ：

【００３７】

【化２３】

【００３８】［式中、Ｒ⁴″′及びＲ⁵は、前記のもので
ある］のスルホン酸の、スルホン酸ハロゲニド、殊に−
クロリド及び無水物がこれに該当する。すなわち、式Ｉ
ＩＩの化合物中の反応性基Ｙは、例えば、ハロゲン原
子、特に塩素原子、又はフェニル環中でＲ⁴″′及びＲ⁵
によって置換されたフェニルスルホニルオキシ基を表わ
しうる。アシル化は、反応条件下で不活性の溶剤中で、
０℃及び溶剤の沸騰温度の間の温度で行われ得る。溶剤
としては、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン
又はクロロホルム、芳香族炭化水素、例えばベンゾー
ル、トルオール又はクロルベンゾール、環状エーテル、
例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド又はこれらの溶剤の混合物が好適である。ア
シル化は、所望の場合には、酸結合剤の存在で実施でき
る。酸結合剤としては、無機塩基、特にアルカリ金属炭
酸塩又は有機塩基、特に三級の低級アルキルアミン及び
ピリジン、例えばトリエチルアミン又は４−ジメチルア
ミノピリジンが好適である。

【００３９】変法ｂ）に依る、式ＩＶの化合物とイミダ
ゾールとの反応は、自体公知の方法で、反応条件下で不
活性の有機溶剤中で、高められた温度、例えば７０〜１
５０℃の温度で行われ得る。溶剤としては、特にジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニト
リルが好適である。有利には、式ＩＶの化合物を、約３
〜６当量のイミダゾールと反応させる。一般に、無機塩
基、例えばアルカリ金属炭酸塩の１〜３当量の添加下で
操作するのが有利である。

【００４０】変法ｃ）に依る、式ＶＩのアミノ−化合物
と式ＶＩＩの酸又は酸誘導体との反応は、アニリン−誘
導体のアシル化のための慣用法により実施され得る。式
ＩＩＩの反応性酸誘導体としては、特に、酸ハロゲニ
ド、特に−クロリド、及び酸無水物がこれに該当する。
この種の酸誘導体と、式ＶＩの化合物との反応は、アミ
ド生成のための通例の反応条件下で、例えば変法ａ）の
ための前記の反応条件下で、実施され得る。式ＶＩＩの
酸を使用する場合には、反応は、有利に、ペプチド化学
からアミド生成に好適であると知られたカップリング試
薬の存在で、実施され得る。カップリング試薬が酸とそ
の場で反応して、反応性酸誘導体を生成させることによ
って、遊離酸を用いるアミド生成を促進させるカップリ
ング試薬の例としては、特に、アルキルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾール及びＮ−低級アルキル−
２−ハロゲンピリジニウム塩、例えば、Ｎ−メチル−２
−クロルピリジウムヨージドが挙げられる。カップリン
グ試薬の存在での反応は、有利に、不活性有機溶剤、例
えば、ハロゲン化炭化水素及び／又は芳香族炭化水素中
で、場合により酸結合アミンの存在で実施され得る。

【００４１】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、反応
混合物から単離され、かつ精製され得る。酸付加塩は、
常法で遊離塩基に変えられ、かつこれは、所望の場合に
は、公知方法で、薬物学的に認容性の酸付加塩に変えら
れ得る。

【００４２】式Ｉの化合物において、置換基Ｒ²及びＲ³
が異なっている場合には、この化合物は、キラル中心を
有し、かつ２つの光学的活性形で、又はラセミ体として
存在し得る。本発明は、この式Ｉの化合物のラセミ混合
物も光学的異性体も包括する。光学活性化合物は、ラセ
ミ混合物から、自体公知の方法で、通常の分割方法によ
って、例えばキラル分割物質のクロマトグラフィー分割
又は光学活性酸を用いる適当な塩の分別結晶によって、
得ることができる。エナンチオマー純粋な化合物を、相
応するエナンチオマー純粋な式ＩＩの出発化合物から、
合成によって、製造することもできる。

【００４３】式ＩＩの出発化合物は、西ドイツ国特許公
開（ＤＥ−ＯＳ）第３７２２１３４号公報から公知であ
り、かつ／又はこの西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−Ｏ
Ｓ）に記載された方法によって、又はこの明細書中に記
載された方法と同様にして、自体公知の方法で、製造さ
れ得る。

【００４４】式ＩＩＩの出発化合物は、公知であるか又
は自体公知の方法で製造され得る。例えば、一般式Ｉ
Ｘ：

【００４５】

【化２４】

【００４６】［式中、Ｒ⁴″′及びＲ⁵は前記のものであ
る］の芳香族化合物は、公知方法で、クロルスルホン酸
及び／又はスルホニルクロリドによって、式ＩＩＩの相
応する置換されたベンゾールスルホクロリドに変えられ
得る。

【００４７】式ＩＶの出発化合物は、式ＩＩの化合物
を、一般式ＶＩＩＩ：

【００４８】

【化２５】

【００４９】［式中、Ｙ及びＲ⁵は前記のものである］
のスルホン酸誘導体と反応させることによって得られ
る。反応は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反
応のための前記の条件下で行われ得る。

【００５０】式ＶＩの化合物は、新規化合物であり、こ
れは薬物学的に有効な化合物、例えば式Ｉｄの化合物の
製造のための重要な中間体である。式ＶＩの化合物は、
相応する式Ｉ［式中、Ｒ⁴はアシルアミノ基Ｒ⁸−ＣＯ−
ＮＨ−を表わし、ここで、Ｒ⁸′は前記のものである］
の化合物から、アシル基Ｒ⁸′−ＣＯ−を、加水分解的
に離脱させることによって得られる。加水分解は、自体
公知の方法で、酸性又はアルカリ性で実施され得る。

【００５１】ところで、意外にも本発明により使用され
る式Ｉの化合物群及びその生理学的に認容性の酸付加塩
が、抗不整脈的作用を有することが判明した。これは、
特に、ＩＩＩ級の抗不整脈特性を示し、かつ心臓におけ
る有効不応期の延長を引き起こし、これはＥＫＧにおけ
るＱＴ−間隔の延長に結びつく。この化合物は、良好な
認容性、長い作用時間及び抗不整脈的に有効な用量範囲
では、心博数及び／又は血圧の治療的に不所望な影響が
現れない程に高い、徐脈及び血圧降下特性に対する抗不
整脈作用の選択性を伴う有利な作用プロフィルを有す
る。この化合物は、抗不整脈作用が頻脈条件下で特に良
好に明確に現われることで優れている。

【００５２】この化合物の抗不整脈作用は、薬物学的標
準試験法で立証することができる。

【００５３】薬物学的検査法 １．最小毒性用量の測定 体重２０〜２５ｇの雄マウスに、試験物質３００ｍｇ／
ｋｇの最大用量を経口（ｐ．ｏ．）で投与する。動物を
毒性症状について３時間慎重に観察する。投与後の７２
時間に渡って、付加的に全ての症状及び死亡例を記録す
る。同様に随伴症状を観察し、かつ記録する。死亡又は
強い毒性症状が認められる場合には、その他のマウス
に、毒性症状がもはや現われなくなるまで、次第に用量
を減らして投与する。死亡又は強い毒性症状を引き起こ
す最低用量を、次のＡ表に、最小毒性用量として挙げ
る。Ａ表中に挙げられた例番号は、後の製造例に関連す
る。

【００５４】

【表１】

【００５５】２．麻酔をかけたモルモットでの、頻脈条
件下での、物質の抗不整脈特性の生体内検査 高められた心博数での、静脈内（ｉ．ｖ．）−投与で
の、有効不応期（＝ＥＲＰ）及び血圧への物質の作用
を、麻酔をかけたモルモットで検査した。動物に、完全
麻酔下で、二極性の刺激カテーテルを、頸静脈を介し
て、右心室に差し込んだ。これを介して、電気的刺激に
よって、動物の心博数を、その正常心博数の約１５０％
に、全検査中保持した。他方の頸静脈中に、試験物質の
静脈内（ｉ．ｖ．）−投与のために、カニューレを導入
した。検査中に、頸動脈において、収縮期及び拡張期の
動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を、血圧計（Statham-
Drucktransducer）を介して測定した。試験物質を増加
用量で（蓄積性）、静脈内（ｉ．ｖ．）に投与した。最
初の用量の投与前及び各用量投与の各々８分間後に、Ｅ
ＲＰを、二重脈博プロトコールに依り測定した。ＥＲＰ
の延長が出発値の１１５％に達成された際の用量を、有
効用量（＝ＥＲＰ−ＥＤ₁₁₅）として算出した。血圧降
下作用に有効な用量として、ＳＡＰがその出発値の８５
％に降下された際の用量（＝ＳＡＰ−ＥＤ₈₅）及びＤＡ
Ｐがその出発値の８５％に降下された際の用量（ＤＡＰ
−ＥＤ₈₅）が算出された。

【００５６】次のＢ表に、前記の方法で得られた結果を
挙げる。試験物質のために挙げた例番号は、後の製造例
に関連する。

【００５７】

【表２】

【００５８】不応期を延長させる物質の作用は、試験管
内（in vitro）試験で、モルモットの右心室の分離した
乳頭筋での、機能的不応期の測定によって、確認するこ
とができる。

【００５９】前記の試験結果は、式Ｉの化合物が、抗不
整脈作用を有し、かつ心筋の有効不応期を明らかに延長
させること、及び物質の有効な血圧降下作用は、不応期
延長に有効な用量よりも、著しく高い用量ではじめて出
現することを示している。

【００６０】この物質は、その前記の作用プロフィール
に基づき、頻脈性の心博障害（期外収縮、心室粗動及び
−細動）の鎮静に好適であり、かつ比較的大型の哺乳動
物及びヒトにおける心博障害の予防及び治療に使用する
ことができる。この物質は、特に、頻脈性不整脈すなわ
ち心博数の上昇を伴って現われる不整脈を防ぐことに好
適である。

【００６１】使用すべき用量は、個々に異なっていて、
当然、治療すべき症状、使用される物質及び投与形態の
種類によって変動する。しかしながら一般に、比較的大
型の哺乳動物、特にヒトへの投与には、１回量当り、
０．５〜１００、特に１〜２５ｍｇの作用物質含量を有
する薬剤形が好適である。

【００６２】治療薬として、式Ｉの化合物が、常用の製
薬学的助剤と共に、ガレヌス製剤、例えば錠剤、カプセ
ル剤、坐薬又は溶液中に含有されていてよい。このガレ
ヌス製剤は、自体公知の方法により、常用の固形又は液
状の賦形剤、例えば、乳糖、澱粉又はタルク又は流動パ
ラフィンの使用下で、及び／又は、常用の製薬学的助
剤、例えば錠剤崩壊剤、溶解助剤又は保存剤の使用下で
製造されてよい。

【００６３】本発明を、次の実施例につき詳説するが、
本発明はこの範囲に限定されるものではない。

【００６４】

【実施例】

例１： ７−（ｎ−ブチル）−３−［（シアノフェニル）−スル
ホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン ジクロルメタン３０ｍｌ中の７−（ｎ−ブチル）−９，
９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］
ノナン２．３７ｇの溶液に、ジクロルメタン２０ｍｌ中
の４−シアノベンゾールスルホン酸クロリド２．５ｇの
溶液を、氷冷下で滴加した。その後に、冷却を除去し、
かつ反応混合物を１時間室温で撹拌した。その際、表題
化合物の塩酸塩が白色沈殿として析出した。結晶を吸引
濾取し、かつ６０℃で真空乾燥箱中で乾燥させた。融点
９８〜９９℃を有する７−（ｎ−ブチル）−３−［（４
−シアノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル
−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−塩酸
塩２．５ｇが得られた。

【００６５】例２： ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−アセチルアミノフェ
ニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジ
アザビシクロ［３，３，１］ノナン ジクロルメタン７００ｍｌ中の７−（ｎ−ブチル）−
９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，
１］ノナン３９．３ｇ及びトリエチルアミン２９ｍｌの
溶液に、ジクロルメタン１００ｍｌ中の４−アセトアミ
ドスルホン酸クロリド４３．７ｇの溶液を、氷冷下で、
滴加した。反応混合物を更に２時間室温で撹拌した。そ
の後に、反応混合物に、後処理のために水を添加し、か
つ混合物をジクロルメタンで２回抽出した。合一したジ
クロルメタン相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ
濃縮させた。残渣として、７−（ｎ−ブチル）−３−
［（４−アセチルアミノフェニル）−スルホニル］−
９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，
１］ノナン４２．４ｇが得られた。

【００６６】表題塩基２．９ｇを、酢酸エチルエステル
２０ｍｌ中に溶かした。この溶液に、アセトン２０ｍｌ
中の酒石酸１．１ｇの溶液を、氷冷下で、添加した。そ
の際、表題化合物の酒石酸水素塩が結晶として生成し
た。結晶を吸引濾取し、かつ真空乾燥箱中で５０℃で乾
燥させた。融点１３０℃を有する表題化合物の酒石酸一
水素塩３．６ｇが得られた。

【００６７】例３： ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−イミダゾル−１−イ
ル）−フェニル−スルホニル］−９，９−ジメチル−
３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン Ａ） ジクロメタン４０ｍｌ中の７−（ｎ−ブチル）−
９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，
１］ノナン７．８ｇの溶液に、ジクロルメタン１０ｍｌ
中の４−フルオルベンゾールスルホン酸クロリド７．２
ｇの溶液を、氷冷下で、滴加した。その後に、氷冷を除
去し、かつ反応混合物を１時間室温で撹拌した。後処理
のために、反応混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液を添
加し、かつジクロルメタンで２回抽出した。合一したジ
クロルメタン抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
かつ濃縮させた。７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−フ
ルオルフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−
３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン１２．９
ｇが得られた。

【００６８】Ｂ） 前記で得られた生成物１２．９ｇ、
炭酸カリウム５．８ｇ及びイミダゾール２．４ｇを、ジ
メチルスルホキシド２００ｍｌ中で、１０時間、１２０
℃に加熱した。引続いて、反応混合物を冷却し、炭酸カ
リウムを濾別し、かつ濾液を濃縮させた。残った残渣
に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、かつジクロルメタ
ンで２回抽出した。合一したジクロルメタン抽出物を、
硫酸マグネシウムで乾燥させかつ濃縮させた。油状残渣
として残った粗製の表題化合物を、溶離剤として酢酸エ
チルエステルの使用下で、アルミナ（Tonerde）を介す
るクロマトグラフィーによって、精製した。融点１４８
〜１５０℃を有する７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−
イミダゾル−１−イル−フェニル）−スルホニル］−
９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，
１］ノナン４．２ｇが得られた。

【００６９】例４： ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−（４−シアノベンゾ
イルアミノ）−フェニル）−スルホニル］−９，９−ジ
メチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン Ａ） ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−アセチルアミ
ノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，
７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン（製造、例２
参照）５．１ｇ及び水酸化カリウム１．５ｇを、エタノ
ール１００ｍｌ中で、６時間還流加熱させた。その後
に、反応混合物を冷却し、水を加え、かつジエチルエー
テルで２回抽出した。合一したエーテル抽出物を、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、かつ濃縮させた。７−（ｎ−
ブチル）−３−［（４−アミノフェニル）−スルホニ
ル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン４．０ｇが得られ、これをそれ以
上精製せずに、次の反応工程で使用した。

【００７０】Ｂ） 前記で得た生成物１．４ｇ及び４−
シアノベンゾイルクロリド０．６３ｇを、ジクロルメタ
ン２０ｍｌ中に溶かした。反応混合物を、１時間室温で
反応させた。後処理のために、反応混合物を水酸化ナト
リウム水溶液の添加によって、アルカリ性に保った。そ
の後に、水相を分離し、かつジクロルメタンで２回抽出
した。合一したジクロルメタン相を、硫酸マグネシウム
で乾燥させ、かつ濃縮させた。結晶性残渣として得た粗
製表題化合物を、ジエチルエーテルから再結晶させ、か
つ得られた結晶を６０℃で真空乾燥箱中で乾燥させた。
融点１４５℃を有する７−（ｎ−ブチル）−３−［（４
−（４−シアノベンゾイルアミノ）−フェニル）−スル
ホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ
［３，３，１］ノナン１．３ｇが得られた。

【００７１】前例で記載した方法により、次の表に示し
た式Ｉの化合物も製造することができる。

【００７２】

【表３】

【００７３】

【表４】

【００７４】

【表５】

【００７５】

【表６】

【００７６】例Ｉ： ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−シアノフェニル）−
スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシ
クロ［３，３，１］ノナン−塩酸塩を含有する錠剤 錠剤１個当り、次の組成で錠剤を製造した： ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−シアノフェニル）−スルホニル］ −９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン −塩酸塩 ２０ｍｇ トウモロコシ澱粉 ６０ｍｇ 乳糖 １３５ｍｇ ゼラチン（１０％の溶液として） ６ｍｇ 作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を、１０％のゼラ
チン溶液で粘稠液にした。このペースト状物を粉砕し、
かつ生成した顆粒を、適当な薄板上にのせ、かつ４５℃
で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕機に通し、かつ混合
機中で、更なる次の助剤： 滑石 ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシ澱粉 ９ｍｇ と混合し、かつその後に２４０ｍｇの錠剤に打錠した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルマン ファルヤーム ドイツ連邦共和国 メンヒェングラートバ ッハ シュローフシュトラーセ ４ (72)発明者 ラインハルト ブリュックナー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホーム ブルクヴェーク ８ (72)発明者 ディーター ツィークラー ドイツ連邦共和国 ヘミンゲン ミュゲン ヴィンケル 44

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉａ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
   キル基を表わし、Ｒ²は、低級アルキル基を表わし、か
   つＲ³は、低級アルキル基を表わすか又はＲ²及びＲ
   ³は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有するアル
   キレン鎖を生成し、Ｒ⁴′は、シアノ基、Ｒ⁶−Ｏ−ＣＯ
   −基(ここで、Ｒ⁶は低級アルキル基を表わす）、Ｒ⁷−
   ＳＯ₂−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁷は低級アルキル基を表わ
   す）、又はＲ⁸−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁸は低級ア
   ルキル基又はフェニル基を表わし、これは場合により、
   ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＲ⁹−ＳＯ₂−基
   によって置換されており、ここで、Ｒ⁹は低級アルキル
   基である）、又はフェニル環の４−位に配置されたイミ
   ダゾリル基を表わし、かつＲ⁵は、水素原子又はハロゲ
   ン原子を表わす］の化合物及びその生理学的に認容性の
   酸付加塩。
2. 【請求項２】 一般式Ｉｂ： 【化２】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１記載のもので
   あり、かつＲ⁴″は、シアノ基、Ｒ⁶−Ｏ−ＣＯ−基（こ
   こで、Ｒ⁶は請求項１に記載のものである）、Ｒ⁷−ＳＯ
   ₂−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁷は請求項１に記載のものであ
   る）、又はＲ⁸′−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁸′は低
   級アルキル基を表わす）を表わす］の化合物を製造する
   ために、一般式ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は、請求項１に記載のもので
   ある］の化合物を、一般式ＩＩＩａ： 【化４】 ［式中、Ｒ⁴″及びＲ⁵は、前記のものであり、かつＹ
   は、反応性の基を表わす］の化合物と反応させ、かつ場
   合により、遊離の化合物を、その酸付加塩に変えるか、
   又は酸付加塩を遊離の化合物に変えることを特徴とす
   る、３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ
   ［３，３，１］ノナン−化合物又はその酸付加塩の製
   法。
3. 【請求項３】 一般式Ｉｃ： 【化５】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１に記載のもの
   である］の化合物を製造するために、一般式ＩＶ： 【化６】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１に記載のもの
   である］の化合物を、式Ｖ： 【化７】 のイミダゾールと反応させ、かつ場合により、遊離の化
   合物を、その酸付加塩に変えるか、又は酸付加塩を遊離
   の化合物に変えることを特徴とする、３−フェニルスル
   ホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
   −化合物又はその酸付加塩の製法。
4. 【請求項４】 一般式Ｉｄ： 【化８】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１に記載のもの
   であり、かつＲ⁸″はフェニル基を表わし、これは場合
   により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＲ⁹−
   ＳＯ₂−基によって置換されており、ここで、Ｒ⁹は低級
   アルキル基である］の化合物を製造するために、一般式
   ＶＩ： 【化９】 ［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁵は、請求項１に記載のもの
   である］の化合物を一般式ＶＩＩ： 【化１０】 ［式中、Ｒ⁸″は前記のものであり、かつＸはヒドロキ
   シ基又は反応性の基を表わす］の酸又は反応性の酸誘導
   体でアシル化させ、かつ場合により、遊離の化合物をそ
   の酸付加塩に変えるか、又は酸付加塩を遊離の化合物に
   変えることを特徴とする、３−フェニルスルホニル−
   ３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物
   又はその酸付加塩の製法。
5. 【請求項５】 比較的大型の哺乳動物及びヒトにおける
   心博障害の治療のための薬剤組成物において、一般式
   Ｉ： 【化１１】 ［式中、Ｒ¹は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
   基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
   キル基を表わし、Ｒ²は、低級アルキル基を表わし、か
   つＲ³は、低級アルキル基を表わすか又はＲ²及びＲ
   ³は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有するアル
   キレン鎖を生成し、Ｒ⁴は、ハロゲン原子、ニトロ基、
   トリフルオルメチル基又はシアノ基、Ｒ⁶−Ｏ−ＣＯ−
   基（ここで、Ｒ⁶は、低級アルキル基を表わす）、Ｒ⁷−
   ＳＯ₂−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁷は、低級アルキル基を表
   わす）、又はＲ⁸−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ⁸は、低
   級アルキル基又はフェニル基を表わし、これは場合によ
   り、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＲ⁹−ＳＯ₂
   −基によって置換されており、ここで、Ｒ⁹は低級アル
   キル基である）、又はフェニル環の４−位に配置された
   イミダゾリル基を表わし、かつＲ⁵は、水素原子又はハ
   ロゲン原子を表わす］の３−フェニルスルホニル−３，
   ７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及び
   その生理学的に認容性の酸付加塩を含有することを特徴
   とする、抗不整脈剤。
6. 【請求項６】 式中のＲ¹が、３〜５個の炭素原子を有
   するアルキル基を表わし、かつＲ²及びＲ³が各々低級ア
   ルキル基を表わす化合物を含有する、請求項５に記載の
   薬剤。
7. 【請求項７】 式中のＲ⁴が、シアノ基又はフェニル環
   の４−位に配置されたアミダゾリル基を表わす化合物を
   含有する、請求項５又は６記載の薬剤。
8. 【請求項８】 請求項５に記載の化合物の抗不整脈的に
   有効な量及び常用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤を含
   有することを特徴とする抗不整脈剤。