JPH0623102B2 - Lipid lowering agent - Google Patents
Lipid lowering agentInfo
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- JPH0623102B2 JPH0623102B2 JP60185376A JP18537685A JPH0623102B2 JP H0623102 B2 JPH0623102 B2 JP H0623102B2 JP 60185376 A JP60185376 A JP 60185376A JP 18537685 A JP18537685 A JP 18537685A JP H0623102 B2 JPH0623102 B2 JP H0623102B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は下記一般式（Ｉ）で表され、優れた脂質低下作
用を有するヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容し
うる塩の少なくとも一種を有効成分として含有する脂質
低下剤に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Field of Industrial Use) The present invention is represented by the following general formula (I), and is effective with at least one of a hydantoin derivative having an excellent lipid-lowering effect and a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention relates to a lipid lowering agent contained as an ingredient.
（式中、Ｘは水素又はＯＲ４を表し、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一若しくは異なって水素、アル
キル基又はシクロアルキル基を表す。） （従来の技術） 血中にはトリグリセライド、コレステロール、リン脂
質、遊離脂肪酸等の脂質が存在するが、それら脂質の異
常な増加やアンバランスなどにより種々の病的状態をき
たす。即ち、高脂血症は動脈硬化形成の原因となるばか
りでなく、糖代謝異常、虚血性心疾患等の諸症状を呈す
る。 (In the formula, X represents hydrogen or OR 4 , and R 1 , R 2 ,
R 3 and R 4 are the same or different and each represent hydrogen, an alkyl group or a cycloalkyl group. (Prior Art) There are lipids such as triglyceride, cholesterol, phospholipids, and free fatty acids in the blood, which cause various pathological conditions due to abnormal increase or imbalance of these lipids. That is, hyperlipidemia not only causes arteriosclerosis formation, but also presents various symptoms such as abnormal glucose metabolism and ischemic heart disease.
本発明者らは本発明ヒダントイン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩が優れた脂質低下作用を有し、しかも低
毒性で極めて安全性の高いものであることを見出し本発
明を完成した。The present inventors have completed the present invention by discovering that the hydantoin derivative of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have an excellent lipid-lowering effect, low toxicity and extremely high safety.
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、優れた脂質低下作用を有し、しかも低
毒性で副作用の少ないヒダントイン誘導体を有効成分と
して含有する安全で経口可能な脂質低下剤を提供するこ
とにある。(Problems to be Solved by the Invention) An object of the present invention is to provide a safe and orally administrable lipid-lowering agent containing a hydantoin derivative as an active ingredient, which has an excellent lipid-lowering effect and has low toxicity and few side effects. To do.
（問題点を解決するための手段） 本発明脂質低下剤は下記一般式（Ｉ）で表されるヒダン
トイン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくと
も一種を有効成分として含有する。(Means for Solving Problems) The lipid-lowering agent of the present invention contains at least one of a hydantoin derivative represented by the following general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
（式中、Ｘは水素又はＯＲ４を表し、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一若しくは異なって水素、アル
キル基又はシクロアルキル基を表す。） 上記一般式（Ｉ）においてＸは水素又はＯＲ４であり、
Ｒ４は水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、
プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、sec-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、i-ペンチル、neo-ペンチル、
t-ペンチル、ヘキシル、i-ヘキシル、ジメチルブチル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の
直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又は
シクロアルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアル
キル基を表す。 (In the formula, X represents hydrogen or OR 4 , and R 1 , R 2 ,
R 3 and R 4 are the same or different and each represent hydrogen, an alkyl group or a cycloalkyl group. ) In the above general formula (I), X is hydrogen or OR 4 ,
R 4 is hydrogen, an alkyl group, preferably methyl, ethyl,
Propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, i-pentyl, neo-pentyl,
t-pentyl, hexyl, i-hexyl, dimethylbutyl,
Straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms such as heptyl, octyl, nonyl, decyl and stearyl, or cycloalkyl groups, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc. It represents a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同一若しくは異なって
水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、sec-ブチル、t-ブ
チル、ペンチル、i-ペンチル、neo-ペンチル、t-ペンチ
ル、ヘキシル、i-ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又
は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基、又はシクロ
アルキル基、好ましくはシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８のシクロアルキ
ル基を表す。R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and each is hydrogen, an alkyl group, preferably methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, i-. Pentyl, neo-pentyl, t-pentyl, hexyl, i-hexyl, dimethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, stearyl and other linear or branched alkyl groups having 1 to 20 carbon atoms, or cycloalkyl groups. , Preferably a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
本発明化合物中特に好ましい化合物１乃至２３は以下の
通りである。Particularly preferable compounds 1 to 23 in the compound of the present invention are as follows.
・５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−３−メチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−エチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−ブチルヒダントイン ・５−メトキシ−１−メチルヒダントイン ・５−ブトキシ−３−メチルヒダントイン ・５−エトキシ−１−メチルヒダントイン ・５−メトキシ−３−メチルヒダントイン ・５−メトキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−３，５−ジメチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−ヘキシルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−デシルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−ステアリルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−シクロペンチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−（1,3−ジメチルブチル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−ｔ−ブチルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１，３−ジシクロヘキシルヒダント
イン ・５−メトキシ−３−シクロヘキシルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−シクロヘキシル−３−メチルヒ
ダントイン ・５−ヒドロキシ−１，３−ジメチルヒダントイン ・１−メチルヒダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、アグネシウム等のアルカリ土類金属、その他
アルミニウム、銀等との金属塩、アンモニア、有機アミ
ン等との塩が挙げられる。5-hydroxy-1-methylhydantoin 5-hydroxy-3-methylhydantoin 5-hydroxy-1-ethylhydantoin 5-hydroxy-1-butylhydantoin 5-methoxy-1-methylhydantoin 5-butoxy- 3-Methylhydantoin-5-ethoxy-1-methylhydantoin-5-methoxy-3-methylhydantoin-5-methoxy-1-cyclohexylhydantoin-5-hydroxy-1,5-dimethylhydantoin-5-hydroxy-3,5 -Dimethylhydantoin-5-hydroxy-1-hexylhydantoin-5-hydroxy-1-decylhydantoin-5-hydroxy-1-stearylhydantoin-5-hydroxy-1-cyclopentylhydantoin-5-hydroxy-1-cyclohexene Ruhydantoin 5-hydroxy-1- (1,3-dimethylbutyl) hydantoin 5-hydroxy-1-t-butylhydantoin 5-hydroxy-1,3-dicyclohexylhydantoin 5-methoxy-3-cyclohexylhydantoin 5-Hydroxy-1-cyclohexyl-3-methylhydantoin-5-hydroxy-1,3-dimethylhydantoin / 1-methylhydantoin The hydantoin derivative of the present invention is a pharmaceutically acceptable compound of the formula (I). Possible salts, for example,
Examples thereof include alkali metals such as lithium, sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and agnesium, metal salts with other metals such as aluminum and silver, and salts with ammonia, organic amines and the like.
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイ
ン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。These salts can be prepared from the free hydantoin derivative of the present invention by a known method, or can be converted into each other.
本発明化合物において光学異性体が存在する場合には、
本発明はそのｄ１−体、ｄ−体及び１−体のいずれをも
包含する。When an optical isomer is present in the compound of the present invention,
The present invention includes the d1-form, d-form and 1-form.
上記の本発明ヒダントイン誘導体及びその製造方法は既
に特願昭５９−２４１４３９に開示されており、血糖低
下作用及び利尿作用を有することが知られている。The hydantoin derivative of the present invention and the method for producing the same are already disclosed in Japanese Patent Application No. 59-241439 and are known to have a blood glucose lowering action and a diuretic action.
（作用） 次に、本発明化合物の急性毒性及び脂質低下作用につい
て述べる。(Action) Next, the acute toxicity and lipid lowering action of the compound of the present invention will be described.
(1)急性毒性 一群10匹のddY系雄性マウスを用いて、被検薬投与後７
日間の死亡率よりリッチフィールド−ウイルコキソン法
を用いてＬＤ５０を算出した。(1) Acute toxicity Using 10 male ddY mice per group, 7 after administration of the test drug
The LD 50 was calculated from the daily mortality using the Richfield-Wilcoxone method.
その結果、前記実施例に示した本発明化合物を経口、静
脈内、腹腔内、皮下投与した時、いずれの場合にも5,00
0mg/kg以上の投与においても死亡例はまったく見られ
ず、投与直後の一過的な症状も観察されなかった。従っ
て、本発明化合物のＬＤ５０値は5,000mg/kg以上であ
る。さらに、実験終了後の剖検においても、内臓各器官
に何らの変化も観察されなかった。As a result, when the compound of the present invention shown in the above Example was orally, intravenously, intraperitoneally, or subcutaneously administered, in any case, 5,00
No deaths were observed at 0 mg / kg or more, and no transient symptoms immediately after administration were observed. Therefore, the LD 50 value of the compound of the present invention is 5,000 mg / kg or more. Furthermore, no change was observed in each organ of the viscera even after autopsy after the end of the experiment.
(2)脂質低下作用 （ｉ）一群10匹のWister系雄性ラット（体重210-250
ｇ）を20時間絶食後0.5％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液にて溶解
或いは懸濁した被検薬を経口投与した。２時間後ペント
バルビタール麻酔下で開腹し、下行大静脈より採血し
た。得られた血液を30分間放置して完全に凝固させた後
遠心分離して血清を採取した。得られた血清を用いてＧ
ＰＯ−ｐ−クロルフェノール発色法〔Richard W.Spayd
et al.,Clinacal Chemstry,vol.24,1343(1978)〕により
トリグリセライド（ＴＧ）を、またAcyl CoA Synthetas
e-Acyl CoA Oxidase法〔Shimizu S.et al.,Biochem.Bio
phys.Res.Commun.,vol.91,108(1979)〕により遊離脂肪
酸（ＦＦＡ）を測定した。(2) Lipid lowering action (i) Male Wistar rats (body weight 210-250)
After g) was fasted for 20 hours, the test drug dissolved or suspended in 0.5% CMC-Na aqueous solution was orally administered. Two hours later, the abdomen was opened under pentobarbital anesthesia, and blood was collected from the descending vena cava. The obtained blood was left to stand for 30 minutes for complete coagulation and then centrifuged to collect serum. G using the obtained serum
PO-p-chlorophenol color development method [Richard W. Spayd
et al., Clinacal Chemstry, vol. 24, 1343 (1978)], triglyceride (TG), and Acyl CoA Synthetas.
e-Acyl CoA Oxidase method (Shimizu S. et al., Biochem. Bio
phys.Res.Commun., vol.91, 108 (1979)], free fatty acid (FFA) was measured.
結果の一例を表１に示す。An example of the results is shown in Table 1.
（ii）ストレプトゾトシン投与により実験的に高脂血症
を誘導したラットを用いた場合の本発明化合物の脂質低
下作用を示す。 (Ii) shows the hypolipidemic action of the compound of the present invention in the case of using rats in which hyperlipidemia was experimentally induced by streptozotocin administration.
一群10匹のWister系雄性ラット（体重200-260ｇ）に尾
静脈よりストレプトゾトシン（15mg/kg）を投与した。
ストレプトゾトシン投与24時間後から48時間後にかけて
絶食した後、0.5％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液にて溶解した本
発明化合物１を経口投与した。２時間後に上記（ｉ）と
同様の方法で血清採取し、ＴＧ及びＦＦＡを測定した。Streptozotocin (15 mg / kg) was administered via the tail vein to 10 Wister male rats (body weight 200-260 g) per group.
After fasting for 24 to 48 hours after administration of streptozotocin, Compound 1 of the present invention dissolved in 0.5% CMC-Na aqueous solution was orally administered. Two hours later, serum was collected by the same method as in (i) above, and TG and FFA were measured.
結果の一例を表２に示す。Table 2 shows an example of the results.
（発明の効果） 上記薬理試験の結果より明らかなように、無処理ラット
のみならず実験的に高脂血症を誘導したラットにおいて
も、本発明化合物はトリグリセライド、遊離脂肪酸等の
血中脂質を有意に低下させた。 (Effects of the Invention) As is clear from the results of the above-mentioned pharmacological test, the compound of the present invention produces triglyceride, free lipids and other blood lipids not only in untreated rats but also in rats experimentally induced with hyperlipidemia. Significantly decreased.
従って、本発明化合物は動脈硬化症、ネフローゼ、高血
圧症、糖尿病、肥満、その他各種疾患に伴う高脂血症の
治療並びに循環器系各種疾患の予防に有用な脂質低下剤
である。本発明化合物は低毒性で副作用も少なく経口投
与可能なため、安全に長期的な使用ができ、特に慢性的
な疾患を治療するのに有利である。Therefore, the compound of the present invention is a hypolipidemic agent useful for treating arteriosclerosis, nephrosis, hypertension, diabetes, obesity, and other hyperlipidemia associated with various diseases and preventing various diseases of the circulatory system. Since the compound of the present invention has low toxicity and few side effects and can be orally administered, it can be safely used for a long time, and is particularly advantageous for treating chronic diseases.
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又は気体の剤形、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、軟膏、液剤、座剤、注
射剤、吸入剤、エアゾール剤、バップ剤等の剤型に処方
することができる。The compound of the present invention can be made into a medicine by combining with a suitable medicinal carrier or diluent, and can be formulated by any ordinary method. It can be solid, semisolid, liquid or gas for oral or parenteral administration. Can be formulated into a dosage form such as tablets, capsules, powders, granules, powders, ointments, solutions, suppositories, injections, inhalants, aerosols, and vap.
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。In the formulation, the compound of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof, the compound of the present invention can be used alone or in an appropriate combination, and a compounding agent with another pharmaceutically active ingredient can be used. May be
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、パラ
フィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟
膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とすることができる。In the preparation for oral administration, crystalline cellulose, as it is or together with suitable additives, for example, conventional excipients such as lactose, mannitol, corn starch and potato starch,
Cellulose derivatives, gum arabic, corn starch, gelatin and other binders, corn starch, potato starch, sodium carboxymethyl cellulose and other disintegrants, talc, magnesium stearate and other lubricants, other extenders, wetting agents, buffers , Tablets, powders, granules or capsules by appropriately combining preservatives, perfumes and the like, or ointment bases such as petrolatum, paraffin, plastibase, single ointment, single lead ointment, hydrophilic ointment, hydrophilic petrolatum, hydrophilic It can be made into an ointment by combining with a plasti base or the like.
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することができる。Furthermore, the compound of the present invention can be mixed with various bases such as an emulsion base or a water-soluble base to produce a suppository.
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懸濁液とすることが
でき、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化剤等の通
常用いられる添加剤を加えてもよい。The injection may be an aqueous solvent or a non-aqueous solvent, for example, a solution or suspension of vegetable oil, synthetic fatty acid glyceride, higher fatty acid ester, propylene glycol or the like, and in this case, a solubilizing agent or an isotonic agent, if necessary. Additives that are commonly used, such as, may be added.
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の
剤形にしてもよい。For use as an inhalant or aerosol, the compound of the invention is in the form of a liquid or fine powder in an aerosol container together with a gas or a liquid propellant and, if desired, a conventional auxiliary such as a wetting agent or a dispersant. To fill. The compound of the present invention may be in a non-pressurized dosage form such as a nebulizer or an atomizer.
パップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。As a poultice, it can be produced by mixing with peppermint oil, concentrated glycerin, kaolin and the like.
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1000mg、好ましくは５乃至600mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。Although the desirable dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, dosage form, administration method, administration period, etc., in order to obtain the desired effect, it is generally 1 to 1000 mg, preferably 1 to 1000 mg, of the compound of the present invention to an adult per day. 5 to 600 mg can be orally administered, and a unit preparation containing an appropriate amount of the compound of the present invention can be administered 1 to several units per day.
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。In the case of parenteral administration (eg, injection), the daily dose is preferably a dose level which is 3 to 1/10 of the above dose.
（実施例） 以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示す。(Example) Below, the prescription example of the pharmaceutical composition containing this invention compound as an active ingredient is shown.
Claims (1)
体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有
効成分として含有する脂質低下剤。 （式中、Ｘは水素又はＯＲ４を表し、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ同一若しくは異なって水素、アル
キル基又はシクロアルキル基を表す。）1. A hypolipidemic agent containing as an active ingredient at least one of a hydantoin derivative represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof. (In the formula, X represents hydrogen or OR 4 , and R 1 , R 2 ,
R 3 and R 4 are the same or different and each represent hydrogen, an alkyl group or a cycloalkyl group. )
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60185376A JPH0623102B2 (en) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Lipid lowering agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60185376A JPH0623102B2 (en) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Lipid lowering agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6245525A JPS6245525A (en) | 1987-02-27 |
| JPH0623102B2 true JPH0623102B2 (en) | 1994-03-30 |
Family
ID=16169717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60185376A Expired - Lifetime JPH0623102B2 (en) | 1985-08-22 | 1985-08-22 | Lipid lowering agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623102B2 (en) |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
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| CN104434912A (en) * | 2014-11-05 | 2015-03-25 | 吉林省创智医药开发有限公司 | Application of 5-hydroxy-1-methyl hydantoin |
| US11464762B2 (en) | 2017-06-13 | 2022-10-11 | National Cancer Center | Carcinogenesis inhibitor |
-
1985
- 1985-08-22 JP JP60185376A patent/JPH0623102B2/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EUR.J.PHARMACOL=1985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6245525A (en) | 1987-02-27 |
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