JPH05310678A - １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体 - Google Patents
１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体Info
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- JPH05310678A JPH05310678A JP3002821A JP282191A JPH05310678A JP H05310678 A JPH05310678 A JP H05310678A JP 3002821 A JP3002821 A JP 3002821A JP 282191 A JP282191 A JP 282191A JP H05310678 A JPH05310678 A JP H05310678A
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- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
〔Ｒ1 ，Ｒ6 ：Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル，Ｃ1 〜Ｃ5
のアルコキシ，ハロゲン Ｒ2 ：Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ15のアルキル，Ｒ3 ：Ｃ1 〜Ｃ15の
アルキル （Ｒ2 とＲ3 が連結してＣ2 〜Ｃ9 のメチレンになる場
合もある） Ｒ4 ，Ｒ5 ：Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル，Ｃ1 〜Ｃ5 のアル
コキシ，ハロゲン Ｘ：酸素原子又は硫黄原子 Ｙ：−Ｏ−（ＣＨ2)l −Ｏ−，−（ＣＨ2)p − ｌ：１〜３、ｐ：３〜５、ｍ：０〜５、ｎ：０〜３〕で
表わされる１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘
導体。 【効果】 ＡＣＡＴ阻害による血中コレステロール低下
作用を有するので高脂血症治療薬またはアテローム性動
脈硬化症の治療薬として有効。
のアルコキシ，ハロゲン Ｒ2 ：Ｈ，Ｃ1 〜Ｃ15のアルキル，Ｒ3 ：Ｃ1 〜Ｃ15の
アルキル （Ｒ2 とＲ3 が連結してＣ2 〜Ｃ9 のメチレンになる場
合もある） Ｒ4 ，Ｒ5 ：Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル，Ｃ1 〜Ｃ5 のアル
コキシ，ハロゲン Ｘ：酸素原子又は硫黄原子 Ｙ：−Ｏ−（ＣＨ2)l −Ｏ−，−（ＣＨ2)p − ｌ：１〜３、ｐ：３〜５、ｍ：０〜５、ｎ：０〜３〕で
表わされる１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘
導体。 【効果】 ＡＣＡＴ阻害による血中コレステロール低下
作用を有するので高脂血症治療薬またはアテローム性動
脈硬化症の治療薬として有効。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は強力な脂質低下作用を有
する高脂血症治療薬、およびアテローム性動脈硬化症の
治療薬として有用な１−フェニルアルキル−３−フェニ
ル尿素誘導体及び１−フェニルアルキル−３−フェニル
チオ尿素誘導体に関する。
する高脂血症治療薬、およびアテローム性動脈硬化症の
治療薬として有用な１−フェニルアルキル−３−フェニ
ル尿素誘導体及び１−フェニルアルキル−３−フェニル
チオ尿素誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂質代謝異常による高脂血症は動脈硬化
の原因と考えられ、また虚血性心疾患や、脳梗塞などの
危険因子と考えられている。最近、脂質代謝とくにコレ
ステロール代謝において、酵素のアシル補酵素コレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、コレ
ステロール代謝に重要な役割を果していることが明らか
にされ、酵素ＡＣＡＴの阻害活性をもつ化合物は、腸管
におけるコレステロール吸収を阻害し、血中におけるコ
レステロールを低下させ、また、動脈壁におけるコレス
テロールエステルの沈着を阻害することが期待される。
の原因と考えられ、また虚血性心疾患や、脳梗塞などの
危険因子と考えられている。最近、脂質代謝とくにコレ
ステロール代謝において、酵素のアシル補酵素コレステ
ロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、コレ
ステロール代謝に重要な役割を果していることが明らか
にされ、酵素ＡＣＡＴの阻害活性をもつ化合物は、腸管
におけるコレステロール吸収を阻害し、血中におけるコ
レステロールを低下させ、また、動脈壁におけるコレス
テロールエステルの沈着を阻害することが期待される。
【０００３】したがって、ＡＣＡＴを阻害する化合物は
高脂血症治療薬、さらにはアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用である。このようなＡＣＡＴ阻害活性を
示す１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
は、特開昭６３−３１６７６１号公報、特開平１−９３
５６９号公報、特開平２−６４５５号公報、特開平２−
６４５６号公報、特開平２−６４５７号公報、特開平２
−２５８７５６号公報、特開平２−２７５８４８号公報
などに開示されている。
高脂血症治療薬、さらにはアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用である。このようなＡＣＡＴ阻害活性を
示す１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
は、特開昭６３−３１６７６１号公報、特開平１−９３
５６９号公報、特開平２−６４５５号公報、特開平２−
６４５６号公報、特開平２−６４５７号公報、特開平２
−２５８７５６号公報、特開平２−２７５８４８号公報
などに開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、これら
先行技術の上にさらに優れた脂質低下作用を示す化合物
を探索した結果、新規でかつ有用な尿素誘導体を見い出
し、本発明を完成することに至った。
先行技術の上にさらに優れた脂質低下作用を示す化合物
を探索した結果、新規でかつ有用な尿素誘導体を見い出
し、本発明を完成することに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は下
記一般式（Ｉ）
記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中Ｒ1 及びＲ6 はそれぞれ独立して水
素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のア
ルコキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子
又は炭素数１〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素
数１〜１５のアルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結
して炭素数２〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5
はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数
１〜５のアルコキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）
l −Ｏ−または−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３
の整数を表わし、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜
５の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示
される１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
に存する。
素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のア
ルコキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子
又は炭素数１〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素
数１〜１５のアルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結
して炭素数２〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5
はそれぞれ独立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数
１〜５のアルコキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは
酸素原子又は硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）
l −Ｏ−または−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３
の整数を表わし、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜
５の整数を表わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示
される１−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
に存する。
【０００８】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の化合物は前記一般式（Ｉ）で表わされる。式中
Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 における炭素数１〜５のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ
ｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、炭素
数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
ｎ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ネオペント
キシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
明の化合物は前記一般式（Ｉ）で表わされる。式中
Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 における炭素数１〜５のアル
キル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｓ
ｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられ、炭素
数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブト
キシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、
ｎ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ネオペント
キシ基等が挙げられ、ハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００９】式中、Ｒ2 及びＲ3 における炭素数１〜１
５のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基等
が挙げられる。本発明化合物はその分子中に不斉炭素を
含むものがあるが、これらの化合物についてはラセミ体
は言うまでもなく、その光学異性体をも本発明に包含さ
れる。
５のアルキル基としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル
基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基等
が挙げられる。本発明化合物はその分子中に不斉炭素を
含むものがあるが、これらの化合物についてはラセミ体
は言うまでもなく、その光学異性体をも本発明に包含さ
れる。
【００１０】本発明においては、 Ｒ1 ：水素原子、メチル基、メトキシ基または塩素原子 Ｒ2 ：水素原子もしくは炭素数１〜５のアルキル基 Ｒ3 ：炭素数２〜８のアルキル基 Ｒ2 とＲ3 ：炭素数３〜５のアルキレン基 Ｒ4 ，Ｒ5 ：炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５
のアルコキシ基またはハロゲン原子 Ｒ6 ：水素原子、メチル基、メトキシ基または塩素原子 ｍ：０または１〜３の整数 ｎ：０，１または２ の置換基を有する化合物が好ましく、特にＲ1 およびＲ
6 が水素原子を表わし、Ｒ2 が水素原子または炭素数１
〜３のアルキル基を表わし、Ｒ3 が炭素数２〜８のアル
キル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 がイソプロピル基を表
わし、Ｘが酸素原子を表わし、ｍが０を表わし、ｎが１
を表わす化合物が好ましい。次に本発明の化合物の製造
法について説明する。
のアルコキシ基またはハロゲン原子 Ｒ6 ：水素原子、メチル基、メトキシ基または塩素原子 ｍ：０または１〜３の整数 ｎ：０，１または２ の置換基を有する化合物が好ましく、特にＲ1 およびＲ
6 が水素原子を表わし、Ｒ2 が水素原子または炭素数１
〜３のアルキル基を表わし、Ｒ3 が炭素数２〜８のアル
キル基を表わし、Ｒ4 およびＲ5 がイソプロピル基を表
わし、Ｘが酸素原子を表わし、ｍが０を表わし、ｎが１
を表わす化合物が好ましい。次に本発明の化合物の製造
法について説明する。
【００１１】
【化３】
【００１２】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） フェニルアルキルアミン誘導体（II）とフェニルイソシ
アナート誘導体（III)（あるいはフェニルイソチオシア
ナート誘導体）をベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｈ−ジメチルホルムア
ミド等の反応に関与しない溶媒中、０℃〜１５０℃の温
度範囲で縮合させることにより、本発明の化合物（Ｉ）
が得られる。
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） フェニルアルキルアミン誘導体（II）とフェニルイソシ
アナート誘導体（III)（あるいはフェニルイソチオシア
ナート誘導体）をベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｈ−ジメチルホルムア
ミド等の反応に関与しない溶媒中、０℃〜１５０℃の温
度範囲で縮合させることにより、本発明の化合物（Ｉ）
が得られる。
【００１３】
【化４】
【００１４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） フェニルアルキルイソシアナート誘導体（IV）（あるい
はフェニルアルキルイソチオシアナート誘導体）とアニ
リン誘導体（Ｖ）を上記Ａ法と同様の条件で反応させる
ことにより、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） フェニルアルキルイソシアナート誘導体（IV）（あるい
はフェニルアルキルイソチオシアナート誘導体）とアニ
リン誘導体（Ｖ）を上記Ａ法と同様の条件で反応させる
ことにより、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
【００１５】
【化５】
【００１６】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） 本法は前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘが
酸素原子の場合の合成法であり、基本的には前記Ｂ法と
同様であるが、フェニルアルキルイソシアナート誘導体
（IVａ）をフェニルアルキルカルボン酸誘導体（VI）か
ら生成させ、次いで前記アニリン誘導体（Ｖ）を上記Ａ
法と同様の条件で縮合させることにより、本発明の化合
物（Ｉａ）が得られる。フェニルアルキルカルボン酸誘
導体（VI）をフェニルアルキルイソシアナート誘導体
（IVａ）に変換する方法としては、例えばトリエチルア
ミン等の反応に関与しない有機アミンとアジ化ジフェニ
ルホスホリル（ＤＰＰＡ）の存在下、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の不活性溶媒中、室温から１５０℃の温
度範囲で反応させる方法等が挙げられる。
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） 本法は前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘが
酸素原子の場合の合成法であり、基本的には前記Ｂ法と
同様であるが、フェニルアルキルイソシアナート誘導体
（IVａ）をフェニルアルキルカルボン酸誘導体（VI）か
ら生成させ、次いで前記アニリン誘導体（Ｖ）を上記Ａ
法と同様の条件で縮合させることにより、本発明の化合
物（Ｉａ）が得られる。フェニルアルキルカルボン酸誘
導体（VI）をフェニルアルキルイソシアナート誘導体
（IVａ）に変換する方法としては、例えばトリエチルア
ミン等の反応に関与しない有機アミンとアジ化ジフェニ
ルホスホリル（ＤＰＰＡ）の存在下、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の不活性溶媒中、室温から１５０℃の温
度範囲で反応させる方法等が挙げられる。
【００１７】
【化６】
【００１８】（式中、Ｒ4 ，Ｒ5 及びＲ6 は既に定義し
た通りである。） 本法も前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘが
酸素原子の場合の合成法であり、安息香酸誘導体（VII)
をフェニルイソシアナート誘導体(IIIａ）へ上記Ｃ法と
同様の方法により変換し、次いでフェニルアルキルアミ
ン誘導体（II）を上記Ａ法と同様の条件で縮合させて本
発明の化合物（Ｉａ）を得る方法である。
た通りである。） 本法も前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｘが
酸素原子の場合の合成法であり、安息香酸誘導体（VII)
をフェニルイソシアナート誘導体(IIIａ）へ上記Ｃ法と
同様の方法により変換し、次いでフェニルアルキルアミ
ン誘導体（II）を上記Ａ法と同様の条件で縮合させて本
発明の化合物（Ｉａ）を得る方法である。
【００１９】
【化７】
【００２０】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りであり、Ｚ
はハロゲン原子、アリールオキシ基、アルキルチオ基等
の脱離基を表わす。） フェニルアルキル誘導体（II）を反応性中間体（VIII）
に変換したのちに、アニリン誘導体（Ｖ）と反応させて
本発明の化合物（Ｉ）を得る方法である。上記反応性中
間体（VIII）としては、例えば式中のＸが酸素原子の場
合はフェニルアルキルアミン誘導体（II）とホスゲンを
反応させて得られるフェニルアルキルカルバモイルクロ
リド（式中のＺが塩素原子）や、フェニルアルキルアミ
ン誘導体（II）とクロロギ酸アリールを反応させて得ら
れるフェニルアルキルカルバモイルアリールエステル
（式中のＺがアリールオキシ基）等が挙げられ、この場
合の反応溶媒としては反応に関与しない溶媒であれば特
に制限はないが例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、
ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル等が挙げられる。又、反応に関与
しない有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン
等、あるいは無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等の存在により、反応を円滑に進行させるこ
とができる。反応温度は−１５℃〜１００℃、好ましく
は０℃〜５０℃である。又、式中のＸが硫黄原子の場合
は、トリエチルアミン等の有機アミンあるいは水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、二硫化
炭素及びアルキルハライドと反応させて得られるフェニ
ルアルキルチオカルバミン酸アルキルチオエステル（式
中のＺがアルキルチオ基）等が挙げられ、この場合の反
応溶媒としては反応に関与しない溶媒であれば特に制限
はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘ
プタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルエタノール等
が挙げられる。又、反応温度は−１５℃〜１００℃、好
ましくは０℃〜５０℃である。
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りであり、Ｚ
はハロゲン原子、アリールオキシ基、アルキルチオ基等
の脱離基を表わす。） フェニルアルキル誘導体（II）を反応性中間体（VIII）
に変換したのちに、アニリン誘導体（Ｖ）と反応させて
本発明の化合物（Ｉ）を得る方法である。上記反応性中
間体（VIII）としては、例えば式中のＸが酸素原子の場
合はフェニルアルキルアミン誘導体（II）とホスゲンを
反応させて得られるフェニルアルキルカルバモイルクロ
リド（式中のＺが塩素原子）や、フェニルアルキルアミ
ン誘導体（II）とクロロギ酸アリールを反応させて得ら
れるフェニルアルキルカルバモイルアリールエステル
（式中のＺがアリールオキシ基）等が挙げられ、この場
合の反応溶媒としては反応に関与しない溶媒であれば特
に制限はないが例えばベンゼン、トルエン、ヘキサン、
ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸エチル等が挙げられる。又、反応に関与
しない有機アミン、例えばトリエチルアミン、ピリジン
等、あるいは無機塩基、例えば炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム等の存在により、反応を円滑に進行させるこ
とができる。反応温度は−１５℃〜１００℃、好ましく
は０℃〜５０℃である。又、式中のＸが硫黄原子の場合
は、トリエチルアミン等の有機アミンあるいは水酸化ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、二硫化
炭素及びアルキルハライドと反応させて得られるフェニ
ルアルキルチオカルバミン酸アルキルチオエステル（式
中のＺがアルキルチオ基）等が挙げられ、この場合の反
応溶媒としては反応に関与しない溶媒であれば特に制限
はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘ
プタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルエタノール等
が挙げられる。又、反応温度は−１５℃〜１００℃、好
ましくは０℃〜５０℃である。
【００２１】
【化８】
【００２２】（式中、Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｘ及びＺは既
に定義した通りである。） アニリン誘導体（Ｖ）を反応性中間体（IX）に変換した
のち、フェニルアルキルアミン誘導体（II）と反応させ
ることにより、本発明の化合物（Ｉ）を得る方法であ
る。上記反応性中間体（IX）としては、例えば式中のＸ
が酸素原子の場合、アニリン誘導体（Ｖ）とホスゲンを
反応させて得られるフェニルカルバモイルクロリド（式
中のＺが塩素原子）や、アニリン誘導体（Ｖ）とクロロ
ギ酸アリールを反応させて得られるフェニルカルバモイ
ルアリールエステル（式中のＺがアリールオキシ基）等
が挙げられる。又、式中のＸが硫黄原子の場合、フェニ
ルチオカルバミン酸アルキルチオエステル（式中のＺが
アルキルチオ基）等が挙げられる。本法の反応条件は上
記Ｅ法と同様である。
に定義した通りである。） アニリン誘導体（Ｖ）を反応性中間体（IX）に変換した
のち、フェニルアルキルアミン誘導体（II）と反応させ
ることにより、本発明の化合物（Ｉ）を得る方法であ
る。上記反応性中間体（IX）としては、例えば式中のＸ
が酸素原子の場合、アニリン誘導体（Ｖ）とホスゲンを
反応させて得られるフェニルカルバモイルクロリド（式
中のＺが塩素原子）や、アニリン誘導体（Ｖ）とクロロ
ギ酸アリールを反応させて得られるフェニルカルバモイ
ルアリールエステル（式中のＺがアリールオキシ基）等
が挙げられる。又、式中のＸが硫黄原子の場合、フェニ
ルチオカルバミン酸アルキルチオエステル（式中のＺが
アルキルチオ基）等が挙げられる。本法の反応条件は上
記Ｅ法と同様である。
【００２３】
【化９】
【００２４】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである） 本法は、本発明の化合物のうち、Ｘが硫黄原子である化
合物（Ｉｂ）の合成法で、本発明の化合物のうち、Ｘが
酸素原子である化合物（Ｉａ）をローソン試薬等により
化合物（Ｉｂ）に変換するいわゆる尿素誘導体からチオ
尿素誘導体への変換方法である。反応溶媒としては反応
に関与しない溶媒であれば特に制限はないが例えばベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ピリジンテトラ
ヒドロフラン等が挙げられる。又、反応温度は０℃〜１
５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。なお、製
造法Ａ〜Ｆにおける出発原料のうち、フェニルイソ（チ
オ）シアナート誘導体（III)、アニリン誘導体（Ｖ）、
安息香酸誘導体（VII)は、公知あるいは公知の方法によ
り合成され、容易に入手することができる。
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである） 本法は、本発明の化合物のうち、Ｘが硫黄原子である化
合物（Ｉｂ）の合成法で、本発明の化合物のうち、Ｘが
酸素原子である化合物（Ｉａ）をローソン試薬等により
化合物（Ｉｂ）に変換するいわゆる尿素誘導体からチオ
尿素誘導体への変換方法である。反応溶媒としては反応
に関与しない溶媒であれば特に制限はないが例えばベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ピリジンテトラ
ヒドロフラン等が挙げられる。又、反応温度は０℃〜１
５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃である。なお、製
造法Ａ〜Ｆにおける出発原料のうち、フェニルイソ（チ
オ）シアナート誘導体（III)、アニリン誘導体（Ｖ）、
安息香酸誘導体（VII)は、公知あるいは公知の方法によ
り合成され、容易に入手することができる。
【００２５】出発原料であるフェニルアルキルアミン誘
導体（II）、フェニルアルキルイソ（チオ）シアナート
（IV）、フェニルアルキルカルボン酸（VI）の合成法
は、ｎのとる整数によって製法が異なる。ｎ＝０の場
合、フェニルアルキルカルボン酸（VI) はたとえばＪ−
Ｐ、ＰｉｅｕらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８
５，４０９５に記載の多様な合成法と同様の方法で製造
することができる。フェニルアルキルアミン誘導体（I
I）は、たとえばフェニルアルキルカルボン酸（VI）か
ら、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位、ある
いはＣｕｒｔｉｕｓ転位などのたとえばＥ．Ｓ．Ｗａｌ
ｌｉｓ，Ｊ．Ｆ．Ｌａｎｏ，Ｏｒｇ，Ｒｅａｃｔ．，
３，２６７（１９４６）；Ｈ．Ｗｏｌｆｆ，Ｏｒｇ．Ｒ
ｏａｃｔ．，３，３０７（１９４６）；Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓ
ｍｉｔｈ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ，３，３３７（１９４
６）に記載の方法により製造できる。フェニルアルキル
イソ（チオ）シアナート（IV）は、フェニルアルキルア
ミン誘導体（II）からたとえば新実験化学講座１４有機
化合物の合成と反応（III)、日本化学会編、丸善（１９
７８）．ｐ１４９０，ｐ１５０３記載の方法と同様の方
法で製造することができる（スキーム１）。
導体（II）、フェニルアルキルイソ（チオ）シアナート
（IV）、フェニルアルキルカルボン酸（VI）の合成法
は、ｎのとる整数によって製法が異なる。ｎ＝０の場
合、フェニルアルキルカルボン酸（VI) はたとえばＪ−
Ｐ、ＰｉｅｕらによるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８
５，４０９５に記載の多様な合成法と同様の方法で製造
することができる。フェニルアルキルアミン誘導体（I
I）は、たとえばフェニルアルキルカルボン酸（VI）か
ら、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転位、Ｓｃｈｍｉｄｔ転位、ある
いはＣｕｒｔｉｕｓ転位などのたとえばＥ．Ｓ．Ｗａｌ
ｌｉｓ，Ｊ．Ｆ．Ｌａｎｏ，Ｏｒｇ，Ｒｅａｃｔ．，
３，２６７（１９４６）；Ｈ．Ｗｏｌｆｆ，Ｏｒｇ．Ｒ
ｏａｃｔ．，３，３０７（１９４６）；Ｐ．Ａ．Ｓ．Ｓ
ｍｉｔｈ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ，３，３３７（１９４
６）に記載の方法により製造できる。フェニルアルキル
イソ（チオ）シアナート（IV）は、フェニルアルキルア
ミン誘導体（II）からたとえば新実験化学講座１４有機
化合物の合成と反応（III)、日本化学会編、丸善（１９
７８）．ｐ１４９０，ｐ１５０３記載の方法と同様の方
法で製造することができる（スキーム１）。
【００２６】スキーム１
【００２７】
【化１０】
【００２８】ｎ＝１〜３の場合、ｎ＝０のフェニルアル
キルカルボン酸（VI）を出発化合物として、炭素数を１
〜３増加させる方法により誘導される。これらの合成は
たとえば実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（I
I）日本化学会編、丸善（１９７８）ｐ９２１や実験化
学講座１４有機化合物の合成と反応(III) 日本化学会
編、丸善（１９７８）ｐ１３３２，ｐ１４９０，ｐ１５
０３に記載の方法で実施できる。具体的な例を挙げる
と、ｎ＝１のフェニルアルキルアミン（II）の合成はｎ
＝０のフェニルアルキルカルボン酸（VI）をたとえば塩
化チオニルで酸クロリド（Ｘ）としたのちアンモニアと
反応させてフェニルアルキルカルボン酸アミド（XI）と
し、ついで還元剤たとえばリチウムアルミニウムハイド
ライド（ＬｉＡｌＨ4 ）で還元して合成する方法（スキ
ーム２）、あるいはフェニルアルキルカルボニトリル
（XII)を、たとえば新実験化学講座１４有機化合物の合
成と反応（III)日本化学会編、丸善（１９７８）ｐ１４
４７記載の方法と同様にして、ニトリルのα−水素をア
ルキル化することによりα−アルキル置換フェニルアル
キルカルボニトリル（XIII）とし、ついでＬｉＡｌＨ4
などの還元剤により還元して製造する方法が勧められる
（スキーム３）。
キルカルボン酸（VI）を出発化合物として、炭素数を１
〜３増加させる方法により誘導される。これらの合成は
たとえば実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（I
I）日本化学会編、丸善（１９７８）ｐ９２１や実験化
学講座１４有機化合物の合成と反応(III) 日本化学会
編、丸善（１９７８）ｐ１３３２，ｐ１４９０，ｐ１５
０３に記載の方法で実施できる。具体的な例を挙げる
と、ｎ＝１のフェニルアルキルアミン（II）の合成はｎ
＝０のフェニルアルキルカルボン酸（VI）をたとえば塩
化チオニルで酸クロリド（Ｘ）としたのちアンモニアと
反応させてフェニルアルキルカルボン酸アミド（XI）と
し、ついで還元剤たとえばリチウムアルミニウムハイド
ライド（ＬｉＡｌＨ4 ）で還元して合成する方法（スキ
ーム２）、あるいはフェニルアルキルカルボニトリル
（XII)を、たとえば新実験化学講座１４有機化合物の合
成と反応（III)日本化学会編、丸善（１９７８）ｐ１４
４７記載の方法と同様にして、ニトリルのα−水素をア
ルキル化することによりα−アルキル置換フェニルアル
キルカルボニトリル（XIII）とし、ついでＬｉＡｌＨ4
などの還元剤により還元して製造する方法が勧められる
（スキーム３）。
【００２９】スキーム２
【００３０】
【化１１】
【００３１】スキーム３
【００３２】
【化１２】
【００３３】本発明の化合物は、高脂血症治療薬および
アテローム性動脈硬化症の治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明の化合物に通常の添加剤、た
とえばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニ
トール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結
合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造するこ
とができる。
アテローム性動脈硬化症の治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明の化合物に通常の添加剤、た
とえばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニ
トール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結
合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造するこ
とができる。
【００３４】本発明の化合物の投与量は、経口投与の場
合、成人に対して１日に０．１mgから３００mg程度の使
用量で投与される。しかしながら使用される特定の使用
量は、患者の必要性、治療される病気の程度及び使用さ
れる化合物の活性度によって変化することができる。
合、成人に対して１日に０．１mgから３００mg程度の使
用量で投与される。しかしながら使用される特定の使用
量は、患者の必要性、治療される病気の程度及び使用さ
れる化合物の活性度によって変化することができる。
【００３５】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実
施例により何ら制限を受けるものではない。 参考例１ ２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルア
ミンの合成 ２，３−メチレンジオキシフェニルアセトニトリル０．
２６ｇ（１．６mmol）をジメチルスルホオキシド（５m
l）に加え、ｎ−ペンチルブロミド０．２４ｇ（１．６m
mol）と５０％水酸化ナトリウム水溶液とを氷冷下同時
に滴下した。３０分室温で攪拌した後水３０mlを加えエ
ーテルで抽出した。塩化マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、油状の１−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘキサンカルボニトリル０．３０ｇを得た。
するが、本発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実
施例により何ら制限を受けるものではない。 参考例１ ２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルア
ミンの合成 ２，３−メチレンジオキシフェニルアセトニトリル０．
２６ｇ（１．６mmol）をジメチルスルホオキシド（５m
l）に加え、ｎ−ペンチルブロミド０．２４ｇ（１．６m
mol）と５０％水酸化ナトリウム水溶液とを氷冷下同時
に滴下した。３０分室温で攪拌した後水３０mlを加えエ
ーテルで抽出した。塩化マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して、油状の１−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘキサンカルボニトリル０．３０ｇを得た。
【００３６】次にＬｉＡｌＨ4 ０．０６ｇ（１．６mm
ol）にエーテル（１０mmol）を加え、１−（２，３−メ
チレンジオキシフェニル）ヘキサンカルボニトリル０．
３０ｇのエーテル（５ml）溶液を氷冷下に滴下した。室
温で２時間攪拌した後、水（１．６ml）、１５％水酸化
ナトリウム水溶液（１．６ml）ついで水（４．８ml）を
加えたのち、生成した沈澱をろ別した。ろ液を溶媒留去
して油状の２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
ヘプチルアミン０．２９ｇ（収率７７％）を得た。
ol）にエーテル（１０mmol）を加え、１−（２，３−メ
チレンジオキシフェニル）ヘキサンカルボニトリル０．
３０ｇのエーテル（５ml）溶液を氷冷下に滴下した。室
温で２時間攪拌した後、水（１．６ml）、１５％水酸化
ナトリウム水溶液（１．６ml）ついで水（４．８ml）を
加えたのち、生成した沈澱をろ別した。ろ液を溶媒留去
して油状の２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
ヘプチルアミン０．２９ｇ（収率７７％）を得た。
【００３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４（ｔ，
３Ｈ），１．１９〜１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５６
（ｂｓ，２Ｈ），２．７１〜２．８２（ｍ，１Ｈ），
２．８９（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．６
４〜６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ）。
３Ｈ），１．１９〜１．２５（ｍ，６Ｈ），１．５６
（ｂｓ，２Ｈ），２．７１〜２．８２（ｍ，１Ｈ），
２．８９（ｄ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），６．６
４〜６．７２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ）。
【００３８】実施例１ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 ２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルア
ミン０．２９ｇ（１．２mmol）をエチルエーテル１０ml
に加え、室温で２，６−ジイソプロピルフェニルイソシ
アナートのヘキサン溶液（０．４８ mol／リットル）
２．５mlを加え一夜攪拌した。
チル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 ２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルア
ミン０．２９ｇ（１．２mmol）をエチルエーテル１０ml
に加え、室温で２，６−ジイソプロピルフェニルイソシ
アナートのヘキサン溶液（０．４８ mol／リットル）
２．５mlを加え一夜攪拌した。
【００３９】析出した結晶を濾取して、１−（２−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチル）−３
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素０．１５ｇ
（収率２９％）を得た。 融点：１６１−１６３℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９３０，１６３０，
１５６５，１４５５，１２４５，１０５０，７２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
０１〜１．１９（ｍ，１８Ｈ），１．６０（ｍ，２
Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３２
（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．
２１（ｃ，１Ｈ），５．５８−５．６４（ｍ，３Ｈ），
６．４７（ｄ，２Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，２
Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ） 実施例２−２６ 実施例１における２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルアミンの代わりに、各種フェニルアルキ
ルアミンを用いて、実施例１と同様の方法で下記表−１
および表−２の化合物を合成した。
（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチル）−３
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素０．１５ｇ
（収率２９％）を得た。 融点：１６１−１６３℃（再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘ
キサン） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９３０，１６３０，
１５６５，１４５５，１２４５，１０５０，７２５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
０１〜１．１９（ｍ，１８Ｈ），１．６０（ｍ，２
Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．３２
（ｍ，３Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．
２１（ｃ，１Ｈ），５．５８−５．６４（ｍ，３Ｈ），
６．４７（ｄ，２Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，２
Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ） 実施例２−２６ 実施例１における２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルアミンの代わりに、各種フェニルアルキ
ルアミンを用いて、実施例１と同様の方法で下記表−１
および表−２の化合物を合成した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】実施例２７ １−（２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ヘキシルア
ミン１．０１ｇ（４．３３mmol）に室温で、２，６−ジ
イソプロピルフェニルイソシアナートのヘキサン溶液
（０．４７ mol／リットル）９．２mlを加え、３時間攪
拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で展開）によ
り精製して、１−（２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）尿素１．１３ｇ（収率６０％）を無定型結晶と
して得た。
シル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 ２−（３，４−メチレンジオキシベンジル）ヘキシルア
ミン１．０１ｇ（４．３３mmol）に室温で、２，６−ジ
イソプロピルフェニルイソシアナートのヘキサン溶液
（０．４７ mol／リットル）９．２mlを加え、３時間攪
拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で展開）によ
り精製して、１−（２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフ
ェニル）尿素１．１３ｇ（収率６０％）を無定型結晶と
して得た。
【００４７】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９６
０，１６３０，１５６０，１２４０，１０４０，９３
０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．
２０（ｍ，18Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７
（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，
２Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，２
Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），
６．６０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３
５（ｔ，１Ｈ） 実施例２８−３２ 実施例２７における２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ヘキシルアミンに相当する２−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）アルキルアミンあるいは２−
（２，３−メチレンジオキシフェニルプロピル）アルキ
ルアミンを用いて実施例２７と同様にして下記表−３の
化合物を得た。
０，１６３０，１５６０，１２４０，１０４０，９３
０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８５（ｔ，３Ｈ），１．
２０（ｍ，18Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），２．３７
（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，
２Ｈ），４．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，２
Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），
６．６０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．３
５（ｔ，１Ｈ） 実施例２８−３２ 実施例２７における２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ヘキシルアミンに相当する２−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）アルキルアミンあるいは２−
（２，３−メチレンジオキシフェニルプロピル）アルキ
ルアミンを用いて実施例２７と同様にして下記表−３の
化合物を得た。
【００４８】
【表７】
【００４９】
【表８】
【００５０】実施例３３ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）３−（２，６−ジメチルフェニル）尿素の合成 実施例１において、２，６−ジイソプロピルフェニルイ
ソシアナートを２，６−ジメチルフェニルイソシアナー
トに換えて、実施例１と同様にして、１−（２−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチル）−３−
（２，６−ジメチルフェニル）尿素（収率５２％）を得
た。
チル）３−（２，６−ジメチルフェニル）尿素の合成 実施例１において、２，６−ジイソプロピルフェニルイ
ソシアナートを２，６−ジメチルフェニルイソシアナー
トに換えて、実施例１と同様にして、１−（２−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチル）−３−
（２，６−ジメチルフェニル）尿素（収率５２％）を得
た。
【００５１】融点 １３１−１３４℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）cm-1：３３５０，３３００，２９３
０，１６３０，１５７０，１４５０，１２５０，１０８
０，７６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
２０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１０
（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，
１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｄ，２
Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），
７．０５（ｍ，３Ｈ） 実施例３４ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）尿素の合成 １−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘキシルア
ミン０．９２ｇ（３．９１mmol）に室温で、２，６−ジ
クロロフェニルイソシアナートのエーテル溶液（０．３
９ mol／リットル）１０mlを加え、一夜攪拌した。析出
した結晶を濾取後酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再
結晶して１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）尿
素０．５ｇ（収率３０％）を得た。
０，１６３０，１５７０，１４５０，１２５０，１０８
０，７６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
２０（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．１０
（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，
１Ｈ），４．２４（ｔ，１Ｈ），５．６７（ｄ，２
Ｈ），６．５４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，２Ｈ），
７．０５（ｍ，３Ｈ） 実施例３４ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）尿素の合成 １−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘキシルア
ミン０．９２ｇ（３．９１mmol）に室温で、２，６−ジ
クロロフェニルイソシアナートのエーテル溶液（０．３
９ mol／リットル）１０mlを加え、一夜攪拌した。析出
した結晶を濾取後酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再
結晶して１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）尿
素０．５ｇ（収率３０％）を得た。
【００５２】融点 １６４−１６６℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２８５０，１６４
０，１５８０，１４５０，１２５０，１０５０，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．
２１（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．９３
（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，
１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１
Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，３
Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，３Ｈ） 実施例３５−４１ 実施例３４における２，６−ジクロロフェニルイソシア
ナートを相当する置換フェニルイソシアナートに換え
て、実施例３４と同様にして、表−４の化合物を合成し
た。
０，１５８０，１４５０，１２５０，１０５０，７７０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．
２１（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．９３
（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，
１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１
Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），６．６６（ｍ，３
Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｔ，３Ｈ） 実施例３５−４１ 実施例３４における２，６−ジクロロフェニルイソシア
ナートを相当する置換フェニルイソシアナートに換え
て、実施例３４と同様にして、表−４の化合物を合成し
た。
【００５３】
【表９】
【００５４】
【表１０】
【００５５】実施例４２−４５ 実施例１における２−（２，３−メチレンジオキシフェ
ニル）ヘプチルアミンを２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ヘキシルアミンにかえ、２，６−ジクロロ
フェニルイソシアナートの代わりに、相当する置換フェ
ニルイソシアナートを用いて実施例３４と同様にして、
下記表−５の化合物を合成した。
ニル）ヘプチルアミンを２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）ヘキシルアミンにかえ、２，６−ジクロロ
フェニルイソシアナートの代わりに、相当する置換フェ
ニルイソシアナートを用いて実施例３４と同様にして、
下記表−５の化合物を合成した。
【００５６】
【表１１】
【００５７】実施例４６ １−（３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）オク
チル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 実施例１において、２−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘプチルアミンにかえて、３−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）オクチルアミンを用いて、実施
例１と同様の方法で合成した。
チル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 実施例１において、２−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘプチルアミンにかえて、３−（２，３−メチ
レンジオキシフェニル）オクチルアミンを用いて、実施
例１と同様の方法で合成した。
【００５８】収率 ８８％ 融点 １３２−１３３℃ ＩＲ：（ＫＢｒ）cm-1：３３７０，３２８０，２９４
０，１６３０，１５７０，１４５５，１２５０，１０６
０，９４５，７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
１５−１．１８（ｂｒｄ，１８Ｈ），１．５２−１．６
２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），
２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０
（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，
１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１
Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），
７．２３（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ） 実施例４７ １−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素の合
成 ２，６−ジメトキシ安息香酸１ｇ（６．４１mmol）にト
ルエン１０ml、トリエチルアミン１．０５ml（６．７９
mmol）およびアジ化ジフェニルホスホリル１．４１ml
（６．５４mmol）を加え、１００℃で一時間攪拌した。
反応液を室温にもどした後、２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）ヘキシルアミン１．４０ｇ（６．４１
mmol）のトルエン５ml溶液を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１で展開）で精製後、ヘキサ
ン・酢酸エチルの混合溶媒で再結晶をし、１−（２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキシル）−３
−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素３３０mg（収率
１２．９％）を得た。
０，１６３０，１５７０，１４５５，１２５０，１０６
０，９４５，７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
１５−１．１８（ｂｒｄ，１８Ｈ），１．５２−１．６
２（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８８（ｍ，１Ｈ），
２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３０
（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，
１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１
Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），
７．２３（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ） 実施例４７ １−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素の合
成 ２，６−ジメトキシ安息香酸１ｇ（６．４１mmol）にト
ルエン１０ml、トリエチルアミン１．０５ml（６．７９
mmol）およびアジ化ジフェニルホスホリル１．４１ml
（６．５４mmol）を加え、１００℃で一時間攪拌した。
反応液を室温にもどした後、２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）ヘキシルアミン１．４０ｇ（６．４１
mmol）のトルエン５ml溶液を加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１で展開）で精製後、ヘキサ
ン・酢酸エチルの混合溶媒で再結晶をし、１−（２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキシル）−３
−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素３３０mg（収率
１２．９％）を得た。
【００５９】融点：１５２−１５３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９３０，１６４０，
１５６０，１４９０，１２５０，１１４０，９３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
１４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４
（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，
１Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），４．８５（ｂｓ，１
Ｈ），５．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２
Ｈ），６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），
６．７０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ） 実施例４８ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素の合
成 実施例４７における２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘキシルアミンを２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）ヘプチルアミンにおき換えて、実施例４
７と同様にして１−（２−（２，３−メチレンジオキシ
ジフェニル）ヘプチル）−３−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）尿素を収率３６％で得た。
１５６０，１４９０，１２５０，１１４０，９３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８２（ｔ，３Ｈ），１．
１４（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４
（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，
１Ｈ），３．６３（ｓ，６Ｈ），４．８５（ｂｓ，１
Ｈ），５．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２
Ｈ），６．５１（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），
６．７０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ） 実施例４８ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジメトキシフェニル）尿素の合
成 実施例４７における２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘキシルアミンを２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）ヘプチルアミンにおき換えて、実施例４
７と同様にして１−（２−（２，３−メチレンジオキシ
ジフェニル）ヘプチル）−３−（２，６−ジメトキシフ
ェニル）尿素を収率３６％で得た。
【００６０】融点 １２０−１２３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３２０，２９５０，１６３０，
１５６０，１４５０，１２５０，１０５０，９４０，８
００，７６０，７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．
２２（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０
（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，
１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），５．００（ｂｓ，１
Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），
６．５２（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），７．０
８（ｔ，１Ｈ） 実施例４９ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）尿
素の合成 ２，４，６−ジメトキシ安息香酸４３０mg（２．０mmo
l）にトルエン１０ml、トリエチルアミン０．５２ml
（３．３８mmol）およびアジ化ジフェニルホスホリル
０．７３ml（３．４０mmol）を加え、１００℃で一時間
攪拌した。反応液を室温にもどした後、２−（２，３−
メチレンジオキシフェニル）ヘプチルアミン５２０mg
（２．２mmol）のトルエン５ml溶液を加え、室温で一晩
攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製後、ヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
をし、１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェ
ニル）尿素３６０mg（収率４２．１％）を得た。
１５６０，１４５０，１２５０，１０５０，９４０，８
００，７６０，７３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．
２２（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），２．９０
（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，
１Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），５．００（ｂｓ，１
Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），
６．５２（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｍ，２Ｈ），７．０
８（ｔ，１Ｈ） 実施例４９ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）尿
素の合成 ２，４，６−ジメトキシ安息香酸４３０mg（２．０mmo
l）にトルエン１０ml、トリエチルアミン０．５２ml
（３．３８mmol）およびアジ化ジフェニルホスホリル
０．７３ml（３．４０mmol）を加え、１００℃で一時間
攪拌した。反応液を室温にもどした後、２−（２，３−
メチレンジオキシフェニル）ヘプチルアミン５２０mg
（２．２mmol）のトルエン５ml溶液を加え、室温で一晩
攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製後、ヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒で再結晶
をし、１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２，４，６−トリメトキシフェ
ニル）尿素３６０mg（収率４２．１％）を得た。
【００６１】融点 １１２−１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９１０，１６４０，
１６１０，１４５０，１２４０，１１３０，１０５０，
９５０，８００，７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．
２２（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．８９
（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，
１Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），４．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１
Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），
６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ） 実施例５０ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニルメチ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）尿素の合成 実施例２７における２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ヘキシルアミンを２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニルメチル）ヘキシルアミンにおき換えて、実
施例２７と同様にして得た。
１６１０，１４５０，１２４０，１１３０，１０５０，
９５０，８００，７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），１．
２２（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），２．８９
（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，
１Ｈ），３．６７（ｓ，６Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），４．７１（ｂｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１
Ｈ），５．７６（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），
６．５７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ） 実施例５０ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニルメチ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）尿素の合成 実施例２７における２−（３，４−メチレンジオキシベ
ンジル）ヘキシルアミンを２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニルメチル）ヘキシルアミンにおき換えて、実
施例２７と同様にして得た。
【００６２】融点 １２０−１２２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３１０，２９５０，１６２０，
１５５０，１４５０，１２５０，１０５０，９４０，７
６０，７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．
２１（ｍ，18Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．３８
（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，
１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２
Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，２
Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），
６．６６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３
６（ｍ，１Ｈ） 実施例５１ １−（１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 ２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸
８００mg（３．２０mmol）にトルエン１０ml、トリエチ
ルアミン０．５９ml（３．８４mmol）およびアジ化ジフ
ェニルホスホリル１．０ml（４．８mmol）を加え、１０
０℃で一時間攪拌した。反応液を室温にもどした後、
２，６−ジイソプロピルアニリン５７０mg（３．２０mm
ol）のトルエン５ml溶液を加え室温で一晩攪拌した。反
応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
・酢酸エチル＝５：１）で精製後、ヘキサン・酢酸エチ
ルの混合溶液で再結晶をし１−（１−（２，３−メチレ
ンジオキシフェニル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）尿素５１０mg（収率３８％）を得
た。
１５５０，１４５０，１２５０，１０５０，９４０，７
６０，７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８７（ｔ，３Ｈ），１．
２１（ｍ，18Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．３８
（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，
１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，２
Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，２
Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），
６．６６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３
６（ｍ，１Ｈ） 実施例５１ １−（１−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素
の合成 ２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸
８００mg（３．２０mmol）にトルエン１０ml、トリエチ
ルアミン０．５９ml（３．８４mmol）およびアジ化ジフ
ェニルホスホリル１．０ml（４．８mmol）を加え、１０
０℃で一時間攪拌した。反応液を室温にもどした後、
２，６−ジイソプロピルアニリン５７０mg（３．２０mm
ol）のトルエン５ml溶液を加え室温で一晩攪拌した。反
応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
・酢酸エチル＝５：１）で精製後、ヘキサン・酢酸エチ
ルの混合溶液で再結晶をし１−（１−（２，３−メチレ
ンジオキシフェニル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイ
ソプロピルフェニル）尿素５１０mg（収率３８％）を得
た。
【００６３】融点 １７３−１７６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９８０，１６４０，
１５５０，１４５０，１２５０，１０６０，９４０，７
９０，７６０，７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．
０９（ｍ，18Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），３．１１
（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．９３
（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，
２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｓ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ） 実施例５２ １−（２−（３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシ
フェニル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）尿素の合成 ２−（３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシフェニ
ル）ヘキシルアミン１．３３ｇ（５．３４mmol）に室温
で２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナートのヘ
キサン溶液（０．４６ mol／リットル）１１．５mlを加
え、一夜攪拌した。析出した結晶を濾取して、１−（２
−（３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシフェニ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）尿素０．３０ｇ（収率１２％）を得た。
１５５０，１４５０，１２５０，１０６０，９４０，７
９０，７６０，７２０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．
０９（ｍ，18Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），３．１１
（ｂｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｓ，１Ｈ），４．９３
（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，
２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｓ，２
Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ） 実施例５２ １−（２−（３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシ
フェニル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピル
フェニル）尿素の合成 ２−（３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシフェニ
ル）ヘキシルアミン１．３３ｇ（５．３４mmol）に室温
で２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナートのヘ
キサン溶液（０．４６ mol／リットル）１１．５mlを加
え、一夜攪拌した。析出した結晶を濾取して、１−（２
−（３，４−メチレンジオキシ−５−メトキシフェニ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）尿素０．３０ｇ（収率１２％）を得た。
【００６４】融点：１５１−１５２．５℃（再結晶溶
媒：酢酸エチル／ヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９３０，１６４０，
１５５０，１４５０，１２６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．
１０−１．２３（ｍ，16Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），
２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，３
Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
３．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．
８９（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．１５
（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，
１Ｈ） 実施例５３ １−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオ
尿素の合成 ２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキシルア
ミン０．５０ｇ（２．２８mmol）と２，６−ジイソプロ
ピルフェニルチオイソシアナート０．５０ｇ（１２．２
８mmol）をジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、６０
℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で展開）により精製
して、１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）チオ尿素５６０mg（収率５５．８％）を無定形結晶
として得た。
媒：酢酸エチル／ヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３００，２９３０，１６４０，
１５５０，１４５０，１２６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．
１０−１．２３（ｍ，16Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），
２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，３
Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
３．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．
８９（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），６．１５
（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｔ，
１Ｈ） 実施例５３ １−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキ
シル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオ
尿素の合成 ２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキシルア
ミン０．５０ｇ（２．２８mmol）と２，６−ジイソプロ
ピルフェニルチオイソシアナート０．５０ｇ（１２．２
８mmol）をジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、６０
℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４で展開）により精製
して、１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）チオ尿素５６０mg（収率５５．８％）を無定形結晶
として得た。
【００６５】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３３６０，３１７
０，２９６０，１５４０，１５１０，１２７０，７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），０．
８９（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．１５
（ｍ，10Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，
１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１
Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），
５．０４（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．
１９（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．４４
（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，
１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ） 実施例５４ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオ
尿素の合成 実施例５３における２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘキシルアミンにかえて２−（２，３−メチレ
ンジオキシフェニル）ヘプチルアミンを用いて、実施例
５３と同様の方法で合成した。
０，２９６０，１５４０，１５１０，１２７０，７１０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８３（ｔ，３Ｈ），０．
８９（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ），１．１５
（ｍ，10Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，
１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１
Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），
５．０４（ｂｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ），６．
１９（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．４４
（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，
１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ） 実施例５４ １−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプ
チル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）チオ
尿素の合成 実施例５３における２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘキシルアミンにかえて２−（２，３−メチレ
ンジオキシフェニル）ヘプチルアミンを用いて、実施例
５３と同様の方法で合成した。
【００６６】収率 ６０％ 融点 １０６−１０８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４００，３１６０，２９７０，
１５３５，１４６０，１２５５，１０６０，９２０，７
３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），０．
８９（ｄ，３Ｈ），１．０７−１．２５（ｍ，15Ｈ），
１．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．８５（ｍ，１
Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０−
３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，１
Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，２
Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．６４
（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，
１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ） 実施例５５ １−（２−（２，３−テトラメチレンフェニル）ヘキシ
ル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素の
合成 ２−（２，３−テトラメチレンフェニル）ヘキシルアミ
ン２．３１ｇ（１０mmol）をｎ−ヘキサン（２０ml）に
加え、室温で０．４２６モル／リットルのジイソプロピ
ルフェニルイソシアナートのｎ−ヘキサン溶液（１０mm
ol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精
製し、メタノールから再結晶して、１−（２−（２，３
−テトラメチレンフェニル）ヘキシル）−３−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）尿素３．９４ｇ（収率９０
％）を得た。
１５３５，１４６０，１２５５，１０６０，９２０，７
３０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），０．
８９（ｄ，３Ｈ），１．０７−１．２５（ｍ，15Ｈ），
１．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．８５（ｍ，１
Ｈ），２．８８−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０−
３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．００（ｍ，１
Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，２
Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），６．５５−６．６４
（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，
１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，２Ｈ） 実施例５５ １−（２−（２，３−テトラメチレンフェニル）ヘキシ
ル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素の
合成 ２−（２，３−テトラメチレンフェニル）ヘキシルアミ
ン２．３１ｇ（１０mmol）をｎ−ヘキサン（２０ml）に
加え、室温で０．４２６モル／リットルのジイソプロピ
ルフェニルイソシアナートのｎ−ヘキサン溶液（１０mm
ol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精
製し、メタノールから再結晶して、１−（２−（２，３
−テトラメチレンフェニル）ヘキシル）−３−（２，６
−ジイソプロピルフェニル）尿素３．９４ｇ（収率９０
％）を得た。
【００６７】融点：１４５−１４７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３４４０，２９６０，２９４０，
２８７０，１６４０，１５６０，１５３５，１４６０．
１２５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ），０．
９２−１．２５（16Ｈ，ｍ），１．４１−１．５９（２
Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．７０
（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．
４５（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ），５．５７
（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｑ），６．９３（１
Ｈ，ｑ），７．１０（２Ｈ，ｑ），７．２６（１Ｈ，
ｑ） 実施例５６−６０ 実施例５５における２−（２，３−テトラメチレンフェ
ニル）ヘキシルアミンを相当する置換フェニルアルキル
アミンに換えて、実施例５５と同様の方法で表−６の化
合物を合成した。
２８７０，１６４０，１５６０，１５３５，１４６０．
１２５０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ），０．
９２−１．２５（16Ｈ，ｍ），１．４１−１．５９（２
Ｈ，ｍ），１．６２（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．７０
（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．
４５（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ），５．５７
（１Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｑ），６．９３（１
Ｈ，ｑ），７．１０（２Ｈ，ｑ），７．２６（１Ｈ，
ｑ） 実施例５６−６０ 実施例５５における２−（２，３−テトラメチレンフェ
ニル）ヘキシルアミンを相当する置換フェニルアルキル
アミンに換えて、実施例５５と同様の方法で表−６の化
合物を合成した。
【００６８】
【表１２】
【００６９】
【表１３】
【００７０】参考例２ （−）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸の合成 （±）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
ヘプタン酸３０ｇ（０．１３mol)とＲ−（＋）−１−フ
ェニルエチルアミンで得られる塩を６３％エタノールで
２回再結晶した。この塩に４Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、溶媒を留去して、（−）−（２）
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸
６．１４ｇ（２１％）を得た。
プタン酸の合成 （±）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−
ヘプタン酸３０ｇ（０．１３mol)とＲ−（＋）−１−フ
ェニルエチルアミンで得られる塩を６３％エタノールで
２回再結晶した。この塩に４Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して、溶媒を留去して、（−）−（２）
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸
６．１４ｇ（２１％）を得た。
【００７１】〔α〕D 21＝−４０．０° Ｃ＝０．９５
８，エタノール 参考例３ （＋）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘ
キシルアミンの合成参考例２で得られた（−）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸１
０．９ｇ（４６mmol）のエーテル４０ml溶液をリチウム
アルミニウムハイドライド１．７４ｇ（４６mmol）のエ
ーテル４０ml懸濁液に、氷冷下、滴下した。加熱還流２
時間後、反応液を室温にもどして、氷冷下水で処理し
て、油状の２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
ヘキシルアルコール１０．２ｇを得た。２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）ヘキシルアルコール１０．
２ｇ（４６mmol）にジクロルメタン５０mlとトリエチル
アミン７．７ml（５５mmol）を加え、水冷下、メチルク
ロライド４．３ml（５５mmol）を滴下した。室温で１時
間攪拌後、反応液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ヘキシルメタンスルフォネー
トを定量的に得た。
８，エタノール 参考例３ （＋）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘ
キシルアミンの合成参考例２で得られた（−）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘプタン酸１
０．９ｇ（４６mmol）のエーテル４０ml溶液をリチウム
アルミニウムハイドライド１．７４ｇ（４６mmol）のエ
ーテル４０ml懸濁液に、氷冷下、滴下した。加熱還流２
時間後、反応液を室温にもどして、氷冷下水で処理し
て、油状の２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
ヘキシルアルコール１０．２ｇを得た。２−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）ヘキシルアルコール１０．
２ｇ（４６mmol）にジクロルメタン５０mlとトリエチル
アミン７．７ml（５５mmol）を加え、水冷下、メチルク
ロライド４．３ml（５５mmol）を滴下した。室温で１時
間攪拌後、反応液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）ヘキシルメタンスルフォネー
トを定量的に得た。
【００７２】得られたスルフォネートにジメチルフォル
ムアミド１００mlとフタルイミドカリウム８．５４ｇ
（４６mmol）を加え、１２０℃で３０分加熱した。反応
液を室温にもどし、水を加え酢酸エチルで抽出後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−（２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキシル）フタ
ルイミド１０．７ｇ（収率６６％）を得た。
ムアミド１００mlとフタルイミドカリウム８．５４ｇ
（４６mmol）を加え、１２０℃で３０分加熱した。反応
液を室温にもどし、水を加え酢酸エチルで抽出後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、Ｎ−（２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘキシル）フタ
ルイミド１０．７ｇ（収率６６％）を得た。
【００７３】Ｎ−（２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ヘキシル）フタルイミド１０．７ｇ（３０mmo
l）にメタノール２４０mlとヒドラジン（１水和物）
３．７５ml（６０mmol）を加え、２時間加熱還流した。
反応液を室温にもどした後、溶媒を留去して、１５％Ｎ
ａＯＨを加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して油状の２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシルアミン５．０ｇ（収率７６％）を得た。
ェニル）ヘキシル）フタルイミド１０．７ｇ（３０mmo
l）にメタノール２４０mlとヒドラジン（１水和物）
３．７５ml（６０mmol）を加え、２時間加熱還流した。
反応液を室温にもどした後、溶媒を留去して、１５％Ｎ
ａＯＨを加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去して油状の２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシルアミン５．０ｇ（収率７６％）を得た。
【００７４】旋光度〔α〕D 21＝２．６４° Ｃ＝
０．９５７，エタノール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．
１２（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８
（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，
２Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ） 実施例６１ （＋）−１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）尿素の合成 （＋）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘ
キシルアミン（〔α〕 D 21＝＋２．６４° Ｃ＝０．９
５７，エタノール）４．８ｇ（２１．７mmol）に、０．
４７２Ｍの２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナ
ートのヘキサン溶液４６mlを加え、室温で一時間攪拌し
た。析出した結晶をろ取して、エタノールで再結晶し、
（＋）−１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル−３−（２，６−ジイソプロピル）尿素
２．８９ｇ（収率３１％）を得た。
０．９５７，エタノール ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８４（ｔ，３Ｈ），１．
１２（ｍ，６Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），２．４８
（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｓ，
２Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ） 実施例６１ （＋）−１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘキシル）−３−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）尿素の合成 （＋）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ヘ
キシルアミン（〔α〕 D 21＝＋２．６４° Ｃ＝０．９
５７，エタノール）４．８ｇ（２１．７mmol）に、０．
４７２Ｍの２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアナ
ートのヘキサン溶液４６mlを加え、室温で一時間攪拌し
た。析出した結晶をろ取して、エタノールで再結晶し、
（＋）−１−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル−３−（２，６−ジイソプロピル）尿素
２．８９ｇ（収率３１％）を得た。
【００７５】融点：１５３−１５５℃ 〔α〕D 24＝＋３２．４° Ｃ＝４．００，メタノール ＩＲ（cm-1）：３３３０，２９５０，１６３０，１５７
０，１４８０，１２４０，１０４０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．
０９−１．２７（ｍ，16Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），
２．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１
６（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９６
（ｂｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．８９
（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，
１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２
Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ） 実施例６２−６６ 実施例６１における（＋）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）ヘキシルアミンに相当する光学活性な
置換フェニルアルキルアミンにかえて実施例６１と同様
な方法で表−７の化合物を合成した。
０，１４８０，１２４０，１０４０，８００ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ），１．
０９−１．２７（ｍ，16Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），
２．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１
６（ｂｓ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．９６
（ｂｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．８９
（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｓ，
１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，２
Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ） 実施例６２−６６ 実施例６１における（＋）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）ヘキシルアミンに相当する光学活性な
置換フェニルアルキルアミンにかえて実施例６１と同様
な方法で表−７の化合物を合成した。
【００７６】
【表１４】
【００７７】
【表１５】
【００７８】上記実施例１〜６６と同様の方法により、
下記表−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１
５，１６，１７，１８及び１９に示した化合物No. １〜
４６０が合成できる。尚、下記表−８〜表−１９中にお
ける各記号の意味は次のとおりである。
下記表−８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１
５，１６，１７，１８及び１９に示した化合物No. １〜
４６０が合成できる。尚、下記表−８〜表−１９中にお
ける各記号の意味は次のとおりである。
【００７９】Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、ｎ−Ｐ
ｒ：ノーマルプロピル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、
ｎ−Ｂｕ：ノーマルブチル基、ｉ−Ｂｕ：イソブチル
基、ｎ−Ｐｅ：ノーマルペンチル基、ｉ−Ｐｅ：イソペ
ンチル基、ｎ−Ｈｅｘ：ノーマルヘキシル基、ｉ−Ｈｅ
ｘ：イソヘキシル基、ｎ−Ｈｅｐ：ノーマルヘプチル
基、ｉ−Ｈｅｐ：イソヘプチル基、ｎ−Ｏｃｔ：ノーマ
ルオクチル基、ｎ−Ｎｏ：ノーマルノニル基、ｎ−Ｄ
ｅ：ノーマルデシル基、ｎ−Ｕｎｄ：ノーマルウンデシ
ル基、ｎ−Ｄｏｄ：ノーマルドデシル基、ｎ−Ｔｒｉ：
ノーマルトリデシル基、ｎ−Ｔｅｔ：ノーマルテトラデ
シル基、ｎ−Ｐｅｄ：ノーマルペンタデシル基
ｒ：ノーマルプロピル基、ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基、
ｎ−Ｂｕ：ノーマルブチル基、ｉ−Ｂｕ：イソブチル
基、ｎ−Ｐｅ：ノーマルペンチル基、ｉ−Ｐｅ：イソペ
ンチル基、ｎ−Ｈｅｘ：ノーマルヘキシル基、ｉ−Ｈｅ
ｘ：イソヘキシル基、ｎ−Ｈｅｐ：ノーマルヘプチル
基、ｉ−Ｈｅｐ：イソヘプチル基、ｎ−Ｏｃｔ：ノーマ
ルオクチル基、ｎ−Ｎｏ：ノーマルノニル基、ｎ−Ｄ
ｅ：ノーマルデシル基、ｎ−Ｕｎｄ：ノーマルウンデシ
ル基、ｎ−Ｄｏｄ：ノーマルドデシル基、ｎ−Ｔｒｉ：
ノーマルトリデシル基、ｎ−Ｔｅｔ：ノーマルテトラデ
シル基、ｎ−Ｐｅｄ：ノーマルペンタデシル基
【００８０】
【表１６】
【００８１】
【表１７】
【００８２】
【表１８】
【００８３】
【表１９】
【００８４】
【表２０】
【００８５】
【表２１】
【００８６】
【表２２】
【００８７】
【表２３】
【００８８】
【表２４】
【００８９】
【表２５】
【００９０】
【表２６】
【００９１】
【表２７】
【００９２】
【表２８】
【００９３】
【表２９】
【００９４】
【表３０】
【００９５】
【表３１】
【００９６】
【表３２】
【００９７】
【表３３】
【００９８】
【表３４】
【００９９】
【表３５】
【０１００】試験例１ 本発明の化合物が有する血中コレステロール低下作用を
以下の方法により測定した。雄のゴールデンハムスター
（体重８０〜１００ｇ）を無作為に群に分割し、正常な
食餌（実験動物用固形飼料ＭＦ−１マウス・ラット・ハ
ムスター飼育用 オリエンタル酵母工業株式会社製）で
３日間飼育した。その後、前記の食餌に１％コレステロ
ールおよび０．５％コール酸を含む食餌に変え自由に与
えた。同時に１日１回決まった時間に示された用量（１
mg／１０ml ｏｆ ｗａｔｅｒ／kg）に調整した被験薬
を強制経口投与にて与えた。対照群には水を体重１kgあ
たり１０ml強制経口投与した。５日後、被試薬を投与し
た３時間後にネンブタール麻酔下（ネンブタール注射液
ダイナボット社製）、腹部大静脈より血液を採取し、
遠心操作により血清を分離した。血清中のコレステロー
ル濃度は血中コレステロール測定キット（デタミナーＴ
Ｃ５ 協和メディクス社製）にて求め、結果を対照と比
較した血清コレステロール濃度の抑制パーセントとして
下記表−２０に表わした。
以下の方法により測定した。雄のゴールデンハムスター
（体重８０〜１００ｇ）を無作為に群に分割し、正常な
食餌（実験動物用固形飼料ＭＦ−１マウス・ラット・ハ
ムスター飼育用 オリエンタル酵母工業株式会社製）で
３日間飼育した。その後、前記の食餌に１％コレステロ
ールおよび０．５％コール酸を含む食餌に変え自由に与
えた。同時に１日１回決まった時間に示された用量（１
mg／１０ml ｏｆ ｗａｔｅｒ／kg）に調整した被験薬
を強制経口投与にて与えた。対照群には水を体重１kgあ
たり１０ml強制経口投与した。５日後、被試薬を投与し
た３時間後にネンブタール麻酔下（ネンブタール注射液
ダイナボット社製）、腹部大静脈より血液を採取し、
遠心操作により血清を分離した。血清中のコレステロー
ル濃度は血中コレステロール測定キット（デタミナーＴ
Ｃ５ 協和メディクス社製）にて求め、結果を対照と比
較した血清コレステロール濃度の抑制パーセントとして
下記表−２０に表わした。
【０１０１】
【表３６】
【０１０２】試験例２ 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。ＡＣＡＴの活性の測定はハムスター肝臓ミク
ロゾームを含有する組織試料中で、放射標識オレイン酸
コエンザイムＡから形成された放射標識コレステロール
オリエートの量を測定することにより求めた。したがっ
て、ＡＣＡＴを阻止する本発明の化合物の活性は、被験
薬を加えない対照群のコレステロールオリエート生成量
を各濃度（μＭ）の被験薬を加えたものが何パーセント
低下させたかを求め、それよりＩＣ50値、即ち酵素の５
０％表出を阻止するのに必要な被験化合物の濃度で表わ
し、その結果を下記表−２１に示す。
測定した。ＡＣＡＴの活性の測定はハムスター肝臓ミク
ロゾームを含有する組織試料中で、放射標識オレイン酸
コエンザイムＡから形成された放射標識コレステロール
オリエートの量を測定することにより求めた。したがっ
て、ＡＣＡＴを阻止する本発明の化合物の活性は、被験
薬を加えない対照群のコレステロールオリエート生成量
を各濃度（μＭ）の被験薬を加えたものが何パーセント
低下させたかを求め、それよりＩＣ50値、即ち酵素の５
０％表出を阻止するのに必要な被験化合物の濃度で表わ
し、その結果を下記表−２１に示す。
【０１０３】
【表３７】
【０１０４】
【発明の効果】上記試験例からも明らかなように、本発
明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害による血中コレステロール
低下作用を有しているため、高脂血症治療薬またはアテ
ローム性動脈硬化症の治療薬としての用途が期待され
る。
明の化合物は、ＡＣＡＴ阻害による血中コレステロール
低下作用を有しているため、高脂血症治療薬またはアテ
ローム性動脈硬化症の治療薬としての用途が期待され
る。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年４月１５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項
【補正方法】変更
【補正内容】
【請求項】１】 下記一般式（Ｉ）
【化１】 （式中Ｒ1 及びＲ6 はそれぞれ独立して水素原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又
はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子又は炭素数１
〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素数１〜１５の
アルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結して炭素数２
〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ独
立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアル
コキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子又は
硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）t −Ｏ−また
は−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３の整数を表わ
し、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜５の整数を表
わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される１−フ
ェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体。
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又
はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子又は炭素数１
〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素数１〜１５の
アルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結して炭素数２
〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ独
立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアル
コキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子又は
硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）t −Ｏ−また
は−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３の整数を表わ
し、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜５の整数を表
わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される１−フ
ェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】
【化２】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】
【化３】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） フェニルアルキルアミン誘導体（II）とフェニルイソシ
アナート誘導体（III)（あるいはフェニルイソチオシア
ナート誘導体）をベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の反応に関与しない溶媒中、０℃〜１５０℃の温
度範囲で縮合させることにより、本発明の化合物（Ｉ）
が得られる。
Ｒ6 ，Ｘ，Ｙ，ｍ及びｎは既に定義した通りである。） フェニルアルキルアミン誘導体（II）とフェニルイソシ
アナート誘導体（III)（あるいはフェニルイソチオシア
ナート誘導体）をベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の反応に関与しない溶媒中、０℃〜１５０℃の温
度範囲で縮合させることにより、本発明の化合物（Ｉ）
が得られる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】
【化４】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】
【化５】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】
【化７】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７７】
【表１５】
【手続補正書】
【提出日】平成４年２月２０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中Ｒ1 及びＲ6 はそれぞれ独立して水素原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又
はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子又は炭素数１
〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素数１〜１５の
アルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結して炭素数２
〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ独
立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアル
コキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子又は
硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）t −Ｏ−また
は−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３の整数を表わ
し、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜５の整数を表
わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される１−フ
ェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体。
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又
はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子又は炭素数１
〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素数１〜１５の
アルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結して炭素数２
〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ独
立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアル
コキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子又は
硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）t −Ｏ−また
は−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３の整数を表わ
し、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜５の整数を表
わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される１−フ
ェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 275/32 6917−4Ｈ 335/16 8619−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 317/58 319/18 321/10 (72)発明者 奥島 弘己 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 梅津 浩平 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 鈴木 一夫 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒ1 及びＲ6 はそれぞれ独立して水素原子、炭素
数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基又
はハロゲン原子を表わし、Ｒ2 は水素原子又は炭素数１
〜１５のアルキル基を表わし、Ｒ3 は炭素数１〜１５の
アルキル基を表わすか、Ｒ2 とＲ3 が連結して炭素数２
〜９のメチレン基を表わし、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ独
立して炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアル
コキシ基又はハロゲン原子を表わし、Ｘは酸素原子又は
硫黄原子を表わし、Ｙは−Ｏ−（ＣＨ2 ）l −Ｏ−また
は−（ＣＨ2 ）p −を表わす。ｌは１〜３の整数を表わ
し、ｐは３〜５の整数を表わし、ｍは０〜５の整数を表
わし、ｎは０〜３の整数を表わす。）で示される１−フ
ェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1223590 | 1990-01-22 | ||
| JP2-12235 | 1990-01-22 | ||
| JP2-28768 | 1990-02-08 | ||
| JP2876890 | 1990-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05310678A true JPH05310678A (ja) | 1993-11-22 |
Family
ID=26347808
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3002821A Pending JPH05310678A (ja) | 1990-01-22 | 1991-01-14 | １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5202351A (ja) |
| EP (1) | EP0439059B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05310678A (ja) |
| KR (1) | KR910014366A (ja) |
| AT (1) | ATE110375T1 (ja) |
| AU (1) | AU636946B2 (ja) |
| CA (1) | CA2034673A1 (ja) |
| DE (1) | DE69103535T2 (ja) |
| DK (1) | DK0439059T3 (ja) |
| ES (1) | ES2057608T3 (ja) |
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| IL100915A (en) * | 1991-02-19 | 1996-03-31 | Erba Carlo Spa | Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| CA2134359C (en) * | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
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| US6133326A (en) | 1994-08-31 | 2000-10-17 | Pfizer Inc | Compositions and methods for decreasing sebum production |
| ZA967840B (en) | 1995-09-18 | 1997-04-07 | Sankyo Co | New urea derivatives having a cat inhibitory activity their preparation and their therapeutic and prophylactic use |
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| AP2002002612A0 (en) * | 2000-02-02 | 2002-09-30 | Warner Lambert Co | Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders |
| DE602004008959T2 (de) * | 2003-11-07 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoäbüä1,4üdioxepinderivate |
Citations (2)
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| JPS58134070A (ja) * | 1982-01-26 | 1983-08-10 | アメリカン・サイアナミド・カンパニ− | 置換尿素及びチオ尿素化合物 |
| JPH026456A (ja) * | 1988-03-30 | 1990-01-10 | Warner Lambert Co | Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR6183M (ja) * | 1967-03-10 | 1968-07-15 | ||
| US4102673A (en) * | 1971-06-21 | 1978-07-25 | Hercules Incorporated | 1-Phenyl-hexyl ureas as herbicides |
| JPS5312844A (en) * | 1976-07-20 | 1978-02-04 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | Nn44halogenobenzyllnnmethyl*or nonsubstitutedd*cycloalkylln**phenylurea or thiourea compounds* their preparation and fungicides containing the same as active constituents |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
| US4868210A (en) * | 1988-03-30 | 1989-09-19 | Warner-Lambert Company | Antihyperlipidemic and antiatherosclerotic compounds and compositions |
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| JPH02124884A (ja) * | 1988-07-08 | 1990-05-14 | Zhongguo Yixuekexueyuan Yaowo Yanjiusuo | Ｎ―置換アミド誘導体 |
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-
1991
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- 1991-01-17 DE DE69103535T patent/DE69103535T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1991-01-22 US US07/643,983 patent/US5202351A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58134070A (ja) * | 1982-01-26 | 1983-08-10 | アメリカン・サイアナミド・カンパニ− | 置換尿素及びチオ尿素化合物 |
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Also Published As
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| KR910014366A (ko) | 1991-08-31 |
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| ATE110375T1 (de) | 1994-09-15 |
| AU636946B2 (en) | 1993-05-13 |
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