JPH04503212A

JPH04503212A - ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール

Info

Publication number: JPH04503212A
Application number: JP2503138A
Authority: JP
Inventors: ブルツクス，デイー・ダブリユ; カーデスキー，フランシス・エイ・ジエイ; ホルムス，ジエームズ・エイチ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1989-02-08
Filing date: 1990-02-02
Publication date: 1992-06-11
Anticipated expiration: 2014-03-31
Also published as: IL93271A0; CA2046628A1; IE900394L; WO1990009801A1; IL93271A; US5124342A; AU5181590A; EP0457803A1; WO1990009381A1; AU640637B2; NZ232369A; EP0457803A4; JP2877508B2; GR900100077A; KR920701166A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−リポキシゲナーゼ阻止剤としての本発明は、リポキシゲナーゼ酵素を阻止する化合物に関する。

さらに、本発明は処置を必要とするヒトおよび動物宿主におけるリポキシゲナーゼ酵素を阻止するための組成物にも関するものである。

リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の酸素付加を触媒する種類の酵素である。この酵素５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸を　５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴＥ）まで変換する。これは、５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）および有力な生理的媒介物として重要なロイコトリエン類（ＬＴ）を生成する代謝経路の第１過程である。同様に、１２−および１５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸を１２−および１５−ＨＰＥＴＥまでそれぞれ変換する。

１２−　ＨＰ　Ｅ　Ｔ　Ｅの生化学的還元は１２−）ＩＥＴＥをもたらす一方、Ｒ５−ＨＰＥＴＥはリボキシンとして知られる生理活性物質の先駆体である。１２−）（ＥＴＥは、乾癖患者の表皮組織に高レベルで存在している。最近、リボキシンは好中球からのエラスターゼおよび超酸化物イオンの放出を刺戟することが示された。

各種の生理作用がフラキドン酸のリポキシゲナゼ代謝からの前記生成物に関連し、各種の病状における媒介物として示唆されている。たとえば、ＬＴＣおよびＤ４はインビトロでの人間気道の有力な収縮剤であって、これら物質を喘息でない志願者にエアロゾル投与すると気管支収縮を誘発する。ＬＴＢ４および５−　ＨＥ　Ｔ　Ｅは、たとえば多形核白血球のような炎症性細胞の協力な走化性因子である。さらに、これらは慢性間接リューマチ症患者の滑液にも見出されている。

ロイコトリエンは喘息、アレルギー性鼻炎、慢性間接リューマチ症、乾癖、成人呼吸困難症候群、痛風、炎症性胃腸病、内性毒素シ廖ツク、クローン病および虚血性由来の心筋障害における重要な媒介物として示唆されている。ＬＴの生理活性はルイスおよびオーステンにより検討されている　［１，（ｌｉｎｉｃ＊１１ｊマｅＩ１．　７３．　８９．　１９８４および１．　Ｓｉ＋ｏｉｔ、　Ａｄｗ、Ｌｉｐｉｄ　Ｒｓｌ、。

２１、７ｇ、（１９８５）］　。

このように、リポキシゲナーゼ酵素は喘息、アレルギー、関節炎、乾癖および炎症の媒介物の生合成において重要な役割を演すると思われる。リポキシゲナーゼ酵素の活性を阻止し或いは調節する薬剤は、ロイコトリエン由来性の病気の治療に有用であろう。当業界で知られた５−リポキシゲナーゼ阻止剤の幾つかの例は次の通りである：１■３年７月１２日発行のテロ等に係る米国特許第４．３９３．０７５号に開示されたＡＡ−８ｉｔ　；　１！８４年１０月１７日公開のイリバーン等に係るヨーロッパ特許出願第ｔｘｔ、ｇ・６号に開示されたピラゾロピリジン；！、Ｊ、コレイ等、　Ｊ、　Ａｓ。

Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、１０６．　１５１１３　（１９８４）および１９８４年４月４日公開のＰ、　Ｈ，ネルソンに係るヨーロッパ特許出願第１・４．４ｉｔ号に開示されたアラキトニルヒドロ牛サム酸；ラドマーク等２世ヒドログアイアレチン酸；　Ｃｏｗｌ１３　Ｍｅ＊ｊｉａｌ　Ａ１＋＊Ｉｔ８ｃｌ　？・。

Ｐｒｏ＠＋ｘ　ｌｔｍｄｉｍｔ　ｓｔｄ　Ｌｓｓｋｏｌｒｉｅａｅｔ　’■に開示されたＲ＠ｒ−５Ｈ１；Ｊ、ウォーカー、　Ｐｈ＊ｒｓ　ＰｋＩｒｍｓｃｏｌ、、　３１．７７１１　（Ｒ７９）に開示されたベンゾキサプロフェン；並びにそれぞれ１１８６年８月１６日および１１月１８日に発行された米国特許第４．６１１Ｌ　３１０号および第４、６２３．６０号に開示されたヒドロキサム酸。

発明の要点本発明の化合物はりポキシゲナーゼ酵素の阻止剤として予想外の活性を有し、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４およびＣ４の生合成を減少させる。これら化合物およびこれら化合物を含有する組成物は、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４およびＣ４に関与する哺乳動物における病気状態を治療するのに有用である。

本発明の化合物は式：［式中、Ｒ１はアリールおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、了り−ルアルキル、還元へテロアリール、アリールアルコキシ、シアハニトロ、Ｃ０Ｒ４，５０２Ｒ４、ＮＲ３Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ０ＣＸ、Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、Ｃ０Ｎ（０１１１Ｒ６、ＮＲ６Ｃ０Ｒ４、ＣＲ５（ＭＢ２）Ｃｏ　Ｒ、ＮＨＣＫ　Ｘ　Ｃｏ　Ｒ，、Ｉｔ　（ＯＨ）　Ｃ０ＮＲ５Ｒ６，２５１２２ン１１（ＯＨ）ＣＯＲ４，１１１１，Ｃ０Ｎ１１５ＩＩ６、Ｃ（１１０１１）１１１１０１（およびＣ０ＮＨＮｌｔ５Ｒ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒ２はアリール、その置換誘導体および置換アルキルよりなる群から選択され、それらの置換基は独立してハロゲン、アルキル、八ツ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ０Ｒ４，３０Ｒ、ＮＲＲ、ＯＲ、ＣＯＣｌ　、Ｘ　ＮＲＲ。

２４　３６　６　＋　２６７ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ６、）ＩＲ６Ｃｏｉ１４、ＣＲ５（Ｎｉ１２）　Ｃｏ２Ｒ，、ＮＨＣＸ　Ｘ　ＣＯＲ、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲＲ、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ４、＋２２５　５６ＮＨＣＯＮＲＲ５Ｃ（ＮＯＲ）Ｎ［１ＯＩｌおよびＣ０ＮＩＩＮＲ５Ｉｔ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上であり；さらにアリールアルキルおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、八ツ置換アルキル、シアノ、ニトロ、Ｃ０Ｒ４，５０２Ｒ４、ＮＲＲおよびＯＲ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒは水素、医薬上許容しうる塩、Ｃ０Ｒ４、Ｃ０ＣＩＩＫ２ＮＲ６Ｒ７，ＣＲ，Ｒ９０Ｒ，ｏ。

Ｃ１ｌ　ＣＲ（ＯＲ）　ＣＩｌ　ＯＲおよび””１２　Ｒ１３Ｒ１４よりなる群か２１１＋０２１１ら選択され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキル、ＯＲ，、ＮＩＩＣＸ、Ｘ２Ｃｏ２ＩＩ５及びＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリールおよび還元へテロアリールアルキルよりなる群から選択され；ＲおよびＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフ０アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキルおよび　（ＣＩ＋２１．　ＯＲ，（ここでｎは２〜４であり、Ｒ５は上記の意味を有する）よりなる群から選択され；Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ１１は独立して水素、アルキル、アリ８　９　１Ｇ −ル、アリールアルキルおよび　（Ｃ１１２）、ＯＲ５よりなる群から選択され、またはＲＳＲ、ＲＩｏおよびＲ１１の少な（とも２つは−緒になって５〜１０個の原子を有する環素を形成し、この環素は炭素環式、複素環式もしくは還元複素環式であり、Ｒ５およびｎは上記の意味を有し；Ｒ、ＲおよびＲ１４は独立してアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；Ｘ　およびＮ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフロアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；ただしＲ１がフェニルもしくは置換フェニルであればＲは置換アルキルでなく、Ｒ１がアリールもしくは置換アリールであればＲ２はフェニル、置換フェニル、ＣＩ（ＣＨ）　、Ｃ１（Ｃ６Ｈ５）　Ｃｏ２Ｅｌもしくは２−メチルインドールでなく、さらにＲが”＋２　ＲＨＲ１４であればＲ１およびＲ２は両者とも未置換フェニルでない］を有する化合物；またはその酸付加塩である。

さらに本発明は式：［式中、ＲおよびＲ２は独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、還元へテロアリールおよび還元ヘテロアリールアルキル、並びにその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、　ＣＯＲ，５ＯＲ、ＮＲＲ、ＯＲ、Ｃ０ＣＩＩＩ２ＮＲ，Ｒ７，４２４５６ＧＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ，、ＮＲ６Ｃ０Ｒ４，ＣＲ５（Ｎｌ１２）　Ｃｏ２Ｒ５、ＮＨＣｌ　Ｉ　ＣＯＲ、Ｎ（０ＩＣＯＮ１１５Ｒ６、Ｎ（ＯＨ）Ｃｏｉ１４．ＮＩＩＣＯＮＩ　Ｒ、Ｃ（Ｎｏｎ）ＮＨＯＨおよびＣ０ＮＩＩＮＲ，Ｉｆ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒは水素、医薬上許容しつる塩、Ｃ０１４、ＣＯＣ！＋　！２ＮＲａ　Ｒ７−ＣＲｓ　Ｒｉ　ＯＲ＋ｏ−Ｃ１１ＣＲ（ＯＲ）　ＣＩＴ　ＯＲおよび”１２　Ｒ１３’１４よりなる群か２ｇ＋０２１１ら選択され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、８元へｆｏｒ　ＩＪ−／ｌ／７Ｊｌ／キル、ＯＲ、ＮＨＣｌ、ｘ２Ｃｏ２Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリールおよび還元へテロアリールアルキルよりなる群から選択され；ＲおよびＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフ０アルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、還元へテロアリールアルキルおよび　（ＣＨｘ　ｌ　、　Ｏｌｓ　（ここでｎは２〜４であり、Ｒ５は上記の意味を有する）よりなる群から選択され；Ｒ、ＲＳＲおよびＲＩｔは独立して水素、アルキル、アリ一ル、アリールアルキルおよび　ＬＣ１１２）　、　Ｈｓよりなる群から選択され、またはＲＳＲ、ＲおよびＲｔｔの少なくとも２つは−緒になって５〜１０個の原子を有する理系を形成し、前記理系は炭素環式、複素環式または還元複素環式であり、Ｒ５およびｎは上記の意味を有し；Ｒ、ＲおよびＲ１４は独立してアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；Ｘ　およびＲ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフロアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択される］の化合物、またはその酸付加塩からなるリポキシゲナーゼ酵素および関連の障害を阻止するための組成物にも関するものである。

発明の詳細な説明本発明は驚くべきリポキシゲナーゼ酵素（特に５−リポキシゲナーゼ酵素）阻止能を示し、これによりロイコトリエンＢ４、Ｃ、Ｄ　およびＲ４の生合成を減少させる化合物を提供する。

本発明の新規な化合物は、式：［式中、Ｒ１はアリールおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、アリールアルコキシ、シアハニトロ、　Ｃ０Ｒ４，５ｏ２Ｒ４、ＮＲ３Ｒ６、ＯＲ，、Ｃ０ＣＸ　Ｋ　ＮＲＲ１ＣＯＮ（ＯＨＩＲ６、ＮＲ６Ｃ０Ｒ４，ＣＲ（Ｎ）ｌ　）　ＣＯＲ、ＮＨＣＫ、Ｘ２Ｃｏ２Ｒ５，Ｎ（０１１）ＣＯＮＲＲ、Ｎ（ＯＨＩＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＩＩＯＨおよびＣ０ＮＨＮＲ５Ｒ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒ２はアリール、その置換誘導体および置換アルキルよりなる群から選択され、それらの置換基は独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ０ｔ４．３０　Ｒ、ＮＲＲＳ　ＯＲＳ　ＣＯＣｌ　Ｓ　Ｘ　ＮＲＲ。

２４　３６　６　１　２Ｇ？ＣＯＮ　（Ｏ旧Ｒ６、ＮＲ６Ｃ０Ｒ４、ＣＲ５（ＮＩ＋２）Ｃ０２Ｒ５、ＩＩＩ（ＣＸ　Ｘ　ＣＯＲ１Ｎ（Ｏｆｌ）ＣＯＮＲＲ、Ｎ（ＯＨＩＣＯＩＩ４．ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｎ０１１）ＨＩＧＨおよびＣ０ＮＩＩＩＩＲ５Ｉｔ、よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上であり；さらにアリールアルキルおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、シアハニトロ、Ｃ０Ｒ４，５Ｏ２Ｒ４、ＮＲＲおよびＯＲ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒは水素、医薬上許容しうる塩、Ｃ０Ｒ４、ＣＯＣｌ、ｌ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＲ８Ｒ９０Ｒ１，、ＣＩｌ　ＣＲ（ＯＲ）　ＣＨＯＲおよび”＋２　ＲＨＲ１４よりなる群か２ｇ＋０２１１ら選択され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキル、ＯＲ５、ＮＨＣｌ、Ｘ２Ｃｏ２Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリールおよび還元ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；ＲおよびＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフ０アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、還元へテロアリールアルキルおよび　（Ｃ１１２）　、　ＯＲ，（ここでｎは２〜４であり、Ｒ５は上記の意味を有する）よりなる群から選択され；Ｒ、ＲＳＲおよびＲＩＩは独立して水素、アルキル、アリ８　９　ｌＯ −ルアリールアルキルおよび　（Ｃｌ（２１、ＯＲｓよりなる群から選択され、またはＲＩｔ　’　Ｒ９’　ＲｌＧおよびＲ１１の少なくとも２つは一緒になって５〜【０個の原子を育する理系を形成し、この環系は炭素環式、複素環式もしくは還元複素環式であり、Ｒ５およびｎは上記の意味を有し：ＲＲおよびＲ１４は独立してアルキルおよびアリールより１２ゝ　１３なる群から選択され；Ｘ　およびＸ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフロアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され；ただしＲ１がフェニルもしくは置換フェニルであればＲ２は置換アルキルでなく、Ｒ１がアリールもしくは置換アリールであればＲ２はフェニル、置換フェニル、ＣＨ（ＣＨｌ　、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５１Ｃ０２Ｅｌもしくは２−メチルインドールでなく、さらにＲが”１２　ＲＨＲ１４であればＲ１およびＲ２は両者とも未置換フェニルでない］の化合物；またはその酸付加塩である。

リポキシゲナーゼ酵素を阻止する処置方法に有用な化合物は、〔式中、ＲおよびＲ２は独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、還元へテロアリールおよび還元ヘテロアリールアルキル、並びにその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、　ＣＯＲ、ＳＯＲＳＮＲＲ、ＯＲ、ＣＧＣＩ、Ｘ２ＮＲ６Ｒ，，ＣＯＮ（ＯＩＩＩＲ、ＮＲＣｏｔ　、ＣＲ（Ｈ）ＣＯＲ’ 、ＮＩＩＣ！　Ｘ　Ｃｏ　ＲＳ！＋（０１１）ＣＯＮＲｌ　、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ４，ＮＩＩＣＯＩＩＲＲ、Ｃ（Ｗｏｌｆ）ＮＩＩＯＩ＋およびＣ０ＮＩＩＮＩＩ５Ｒ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒは水素、医薬上許容しうる塩、Ｃ０Ｒ４、ＣＯＣｌ１１２ＮＲ６Ｒ７、ＣＲ，Ｒ９０Ｒ，ｏ。

Ｃ１ｌ　ＣＲ（ＯＲ）　ＣＩ　ＯＲおよび”１２　Ｒ＋３　Ｒ１４よりなる群から選択され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、４元へｆロア’Ｊ−ルフル＊ル、ＯＲ、ＮｌＩＣｌ１１２Ｃｏ２Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリールおよび還元へテロアリールアルキルよりなる群から選択されＳＲおよびＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフ０アルキル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、還元ヘテロアリールアルキルおよび　（Ｃ１’１２）。０Ｒ５（ここでｎは２〜４であり、Ｒ５は上記の意味を有する）よりなる群から選択され；ＲＳＲ、ＲおよびＲ１１は独立して水素、アルキル、アリ一ル、アリールアルキルおよび　（ＣＢ２）ＩｌＯＲ５よりなる群から選択され、またはＲ８’　Ｒ９ ’　ＲｌｆｌおよびＲＩＩの少なくとも２つは一緒になって５〜１０個の原子を有する理系を形成し、前記環系は炭素環式、複素環式または還元複素環式であり、Ｒ５およびｎは上記の意味を有し；ＲＲおよびＲ１４は独立してアルキルおよびアリールより１２ゝ　１３なる群から選択され；Ｘ　およびＸ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、シフ■ ロアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択される］を有し；またはその酸付加塩である。

さらに式■の化合物は、式Ｉの化合物につき上記した１個もしくはそれ以上の置換基により置換することもできる。

式Ｉの化合物と医薬上許容しうるキャリヤとを含有する医薬組成物も本発明の１部である。

リポキシゲナーゼ酵素の阻止に有用である式■の好適化合物はＲ１がアリール、アルキルまたは置換アリールおよびアルキルであり、Ｒ２がアリールもしくは置換アリールであり、Ｒ３が水素、アシルまたは医薬上許容しうる塩である化合物である。

さらに、Ｒがアリールもしくは置換アリールであり、Ｒ２が置換アルキルもしくは置換アリールアルキルであり、Ｒ３が水素、アシルもしくは医薬上許容しうる塩であるような化合物も好適である。最も好適なものは、Ｒ１がアリールもしくは置換アリールであり、Ｒ２がアリールもしくは置換アリールであり、Ｒ３が水素、アシルもしくは医薬上許容しつる塩であるような化合物である。

ここで用いる「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有し、上記したように適宜置換しうる直鎮および分枝鎖の基を意味する。この種の基の代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどである。

ここで用いる「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を有し、上記したように適宜置換しうる直鎮および分枝鎖の手飽和基を意味する。この種の基の代表例はエチニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−ｌ−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどである。

ここで用いる「炭素環式」という用語は、上記したように適宜置換しつる融合もしくは非融合理系を有する単環式もしくは多環式炭化水素を意味する。この種の基の代表例はシクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロへキセニル、テトラヒドロナフタレンである。

ＣＲ８Ｒ９０Ｒ１０基の代表例はｌ−メトキシシクロヘキサン、２−ヒドロキシピロール、■−メチルテトラヒドロフラン、２−オキサゾールおよびｌ、　２．４−オキサジアゾールである。

ここで用いる「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有し、上記したように適宜置換しつる飽和および不飽和の環式もしくは二環式の基を意味する。この種の基の代表例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、２−クロルシクロヘキシルなどである。

ここで用いる「アリール」という用語は、たとえばＯＳＮもしくはＳのような１個もしくはそれ以上の異原子を理系中に有することのある、さきに定義した適宜置換しうる融合もしくは非融合芳香族塩素を有する単環式もしくは多環式炭化水素基を意味する。この種の基の代表例はフェニル、ナフチル、ビフェニル、トリフェニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チェニル、インドリル、ピラジニル、イソキノリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾリル、カルバゾリルなどである。

ここで用いる「アロイル」という用語は、基アリール−Ｃ〇−を意味し、そのアリール環は上記したように適宜置換しうる。

ここで用いる「還元ヘテロアリール」という用語は、非芳香性の少なくとも１個の環を有する融合もしくは非融合理系からなる単環式もしくは多環式基を意味する。この環系は完全に或いは部分的に飽和であり、たとえば０、ＮもしくはＳのような１個もしくはそれ以上の異原子を有することができ、さらに上記したように適宜置換することができる。この種の理系の代表例はテトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、イミダン、２．３−ジヒドロベンゾフラン、ピペリジンなどである。

ここで用いる「アルコキシ」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有し、適宜置換しうる直鎖および分枝鎖の酸素エーテル基を意味する。この種の基の代表例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシなどである。

ここで用いる「アリールオキシ」という用語は、上記したように適宜置換しうるアリールエーテルを意味する。この種の基の代表例は４−アセチルフェノキシ、フェノキシ、■−ナフトキシ、２−ナフトキシなどである。

ここで用いる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、元素である弗素、塩素、臭素および沃素から誘導された基を意味する。

「ハロ置換」アルキル、アルケニルもしくはアルキニルという用語は、１個もしくはそれ以上のノーロゲンにより置換され、さらに上記したように置換しつる上記の基を意味する。この種の基の代表例はクロルメチル、トリフルオロメチル、２．２．２−トリクロルエチル、２．２−ジクロル−１−ヒドロキシブチルなどである。

アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元へテロアリール、還元ヘテロアリールアルキル、ＸｌおよびＸ２の基は全て上記したように各種の基で置換することができる。この基の代表例は２−クロルフェニル−１−ナフチル、２，４−ジクロルフェニル −４−ベンジルおよび２−フルオロメチルシクロヘキシルメチルである。

「医薬上許容しうる塩」という用語は、本発明による化合物の比較的無毒性のの無機もしくは有機酸付加塩並びにアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩を意味する。これら塩類は化合物の最終的な単離および精製に際しその場で製造することができ、或いは別途に遊離塩基を適する有機もしくは無機酸と反応させて製造することができる。代表的な塩類は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、修散塩、バレリン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩などを包含する。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩はナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩およびマグネシウム塩などを包含する。塩形成につき利用しうるアミノ基の個数に応じ、本発明の塩はペルーＮ−塩とじうろことも当業者には了解されよう。

本発明の成る種の化合物は光学活性型で存在することがある。

ＲおよびＳ異性体、並びにたとえばラセミ混合物、或いはｃｉｔおよび１ｒｌｌｌｌ混合物を包含するその混合物も本発明に包含される。たとえばアルキル基のような置換基には、さらに不斉炭素原子が存在することがある。この種の異性体、並びにその混合物も全て本発明に包含されるものとする。

本発明は非経口的注射、固体もしくは液体型における経口投与、経腸投与などのための、１種もしくはそれ以上の無毒性の医薬上許容しつるキャリヤ、アジュバントもしくはベヒクル（これらを総称して、ここではキャリヤと称する）と−緒に組成物に処方された式■の１種もしくはそれ以上の化合物を包含する。

組成物はヒトおよび動物に対し経口的、経腸的、非経口的（静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、腟内、腹腔内、局部的（粉末、軟膏もしくはドロップ）に投与することができ、或いは舌下もしくは鼻腔内スプレーとして投与することもできる。

非経口的注射に適する組成物は医薬上許容しつる無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳液、並びに無菌の注射溶液もしくは分散液になるような無菌粉末で構成することができる。適する水性および非水性キャリヤ、希釈剤、溶剤もしくはベヒクルの例は水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングコール、グリセリンなど）、その適する混合物、植物油（たとえばオリーブ油）および注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルを包含する。たとえばレシチンのような被覆を用いて、或いは分散液の場合には所要の粒子寸法を維持して、或いは表面活性剤を用いて、適切な流動性を維持することができる。

これら組成物はさらにたとえば保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含有することもできる。微生物による作用の防止は各種の抗菌剤および抗徽剤、たとえばパラベン、クロルブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。さらに、等優性薬剤、たとえば糖類、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましい。注射医薬形態物の遅延吸収は、吸収を遅延させる薬剤（たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を用いて与えることができる。

所望ならば一層効果的に分配させるには、遅速放出もしくは標的供給系、たとえば重合体マトリックス、リポソームおよび微小球に化合物を封入することができる。これらは、たとえば細菌保持フィルタで炉遇することにより、或いは無菌水中に溶解しうる無菌の固体組成物として滅菌剤を混入したり或いは他の無菌注射媒体を使用直前に混入して滅菌することもできる。

経口投与のための固体投与形態物はカプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒を包含する。この種の固体投与形態物においては、活性化合物を少なくとも１種の慣用の不活性賦形薬（もしくはキャリヤ）、たとえばクエン酸ナトリウムもしくは燐酸二カルシウムまたは（１）充填剤もしくは増量剤、たとえば澱粉、乳糖、蔗糖、グルコース、マニトールおよび珪酸、（ｂ）結合剤、たとえばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸化合物、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖およびアカシアゴム、（ｃ）保湿剤、たとえばグリセリン、（ｄ）崩壊剤、たとえばアガー・アガー、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、成る種の珪酸複塩および炭酸ナトウリム、（ｄ）溶解抑制剤、たとえばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、たとえば第四アンモニウム化合物、（ｔ）湿潤剤、たとえばセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレート、（ｂ）吸着剤、たとえばカオリンおよびベントナイト、並びに（１）滑剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはその混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、投与形態物はさらに緩衝剤を含むこともできる。

同様な種類の固体組成物を、たとえば乳糖または高分量ポリエチレングリコールなどの賦形薬を用いて軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける増量剤として使用することもできる。

たとえば錠剤、ドラギー、カプセル、丸薬および顆粒のような固体投与形態物は、たとえば腸溶性被覆などの当業界で周知された被覆および外殻を用いて作成することができる。これらは不透明化剤を含有することができ、さらに活性化合物を腸管の成る部分に遅延して放出するような組成物とすることもできる。使用しうる埋込み組成物の例は高分子物質およびワックスである。

活性化合物はマイクロカプセル型とし、必要に応じ１種もしくはそれ以上の上記賦形薬と共に使用することもできる。

経口投与のための液体投与形態物は医薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物の他に、液体投与形態物は当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、たとえば水もしくは他の溶剤、溶解剤および乳化剤、たとえばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジチルホルムアミド、油、特に綿実油、グランドナツツ油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール並びにソルビタンの脂肪酸エステル或いはこれら物質の混合物などを包含することができる。

この種の不活性希釈剤の他に、組成物はさらにたとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および着香料などのアジュバントを含むこともできる。

懸濁液は活性化合物の他に懸濁剤、たとえばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー・アガーおよびトラガカントガムまたはこれら物質の混合物などを含有することができる。

経腸投与のための組成物は好ましくは座薬であって、本発明による化合物を適する無刺戟姓の賦形薬もしくはキャリヤ、たとえばココア詣、ポリエチレングリコールもしくは座薬性ワックスと混合して鯛造することができ、常温にて固体であるが体温で液体となり、したがって肛門もしくは腟腔内で溶融して活性成分を放出する。

本発明による化合物を局部投与するための投与形態物は粉末、スプレーおよび吸入剤を包含する。活性成分は無菌条件下で医薬上許容しつるキャリヤおよび必要とされる任意の保存料、緩衝剤または噴射剤と必要に応じ混合される。眼科組成物、目薬軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。

本発明の組成物における活性成分の実際の投与レベルは、特定の組成物および投与方法につき所望の治療効果がもたらされる量の活性成分を得るよう変化させることができる。したがって、選択される投与レベルは所望の治療効果、投与ルート、所望の治療の持続時間などの因子に依存する。

宿主に対し１回または分割投与量で投与される本発明による化合物の投与量は、たとえば体重１ｋｇ当り毎日的０．００１〜約１００■／ｋｇ／日の量とすることができる。投与単位組成物は１日投与量を構成すべく使用しうるような量またはその分割量を含有することができる。しかしながら、任意特定の患者に適する投与レベルは、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与の時間およびルート、吸収および排泄の割合、他の薬剤との組合せ、および病状を包含する各種の因子に依存する。

式！および式■の代表的化合物を第工表に示す。

第　ｌ　表化合物　Ｒ１Ｒ２Ｒａｌ　メチル　２−ピリジル　Ｈ２メチル　３−ピリジル　Ｈ３メチル　４−ピリジル　Ｈ４メチル　３−キノリニル　Ｈ５メチル　２−フラニル　Ｈ７メチル　２−チオフェニル　Ｈ８メチル　４−ピラゾリル　Ｈ９メチル　４−フルオロフェニル　Ｈ化合物　Ｒ，Ｒ２Ｒ３１０メチル　４−ブロモフェニル　Ｈｌｌ　メチル　４−クロルフェニル　Ｈ１２メチル　４−ニトロフェニル　Ｈ１３メチル　４−Ｃ６１１４−Ｃｏ２Ｃ１１２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５Ｈｉ４　メチル　４−Ｃ６１’ｌ、−ＣＯＮＨ２Ｈ１５メチル　４−Ｃ６１１４−Ｃ６１（５Ｈ１６メチル　ＦＣａｌ１４−ＣＦ３Ｈ１７メチル　４−Ｃ６１１４−ＣＯ２Ｃ■３Ｈ１８メチル　４−Ｃ６１１４−ＣＯＣＩＩ３Ｈ１９メチル　４−Ｃ６Ｈ４−Ｃｏ２ＨＨ２Ｏメチル　４４−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２１メチル　４−Ｃ６Ｆｌ４−ＣＳＮＩＩ２Ｈ２２メチル　４−Ｃ６１ｆ４−３ＣＦ３Ｈ２３メチル　４−Ｃ６Ｈ４−Ｃ０２Ｃ１１２Ｃ１３Ｈ２４メチル　２− フルオロフェニル　Ｈ２５メチル　３−フルオロフェニル　Ｈ２６メチル　３− ブロモフェニル　Ｈ２７メチル　３．５−ビス−Ｈトリフルオロメチルフェニル化合物　ＲＩ　Ｒ２Ｒ３２８メチル　３．５−ジニトロフェニル　Ｈ２９メチル　２−クロル−３−メチルフェニルＨ３０フェニル　ＦＣａＨ４−Ｃｏ２ＨＨ３１メチル　フェニル　Ｈ３２メチル　４−メトキシフェニル　Ｈ３３メチル　４−メチルフェニル　Ｈ３４フェニル　フェニル　Ｈ３５−ＣＩ（２Ｃ１３フェニル　Ｈ３６−（Ｃ１２）　２Ｃ１１３フェニル　Ｈ３７−（Ｃ１２）　３Ｃ１＋３　フェニル　Ｈ３ｇ　−（ＣＩｌ　ｌ　ＣＨフェニル　Ｈ３９−Ｃ１１２ＣＯ２Ｃ１１３フェニル　Ｈ２Ｏ−ＣＩ　Ｃ０Ｎ（ＯＨ）Ｃ１’１３　フェニル　Ｈ４１フェニル　３−ピリジル　Ｈ４２フェニル　４−ピリジル　Ｈ４３フェニル　４−メトキシフェニル　Ｈ４４フェニル　４−ビフェニル　Ｈ４５フェニル　メチル　Ｈ４６フェニル　４−メチルフェニル　Ｈ４７フェニル　４−フルオロフェニル　Ｈ４８フェニル　４−エトキシフェニル　Ｈ４９フェニル　−（Ｃ１＋２１４ＣＩ１３Ｈ５０フェニル　フェニル　−〇ＣＣｌｌ３５１　フェニル　フェニル　 −ＱＣ（Ｃｉ＋２）　４Ｃ１＋３５２　フェニル　フェニル　−Ｃｏ　（ＣＯ３１３５３フェニル　フェニル　−Ｃｏ　（Ｃ１＋２１２ＣＯ２Ｃ１１２ＣＦＩ。

５４　−　（ＣＨ２）　２”３　フェニル　−Ｃ００ＣＩＩ２ＣＨ３５５−（Ｃ１２１２ＣＨ３フェニル　−Ｃ０ＮＩＩＣＩＩ２５ｆｉ　＋　（ＣＦ＋２）　２ＣＲ３フェニル　−Ｃ０Ｃａ１ｌｓ５７　−　（Ｃ１＋２）　２ＣＨ３フェニル　−Ｃ０ＮＩＩＣ（ＣＨ３）３５ｇ　−（Ｃ１２１２ＣＩ（３〕　−　ニ　ル　 −Ｃ０ＮＩＩＣ６１１５ｓ９−　（Ｃ１＋２）　２ＣＨ３フェニル　−ｃｏｃｎ３６０　メチル　４−Ｃ６Ｈ４−Ｃ０２Ｃｌ（３−ＣＯＣＢ３６１　メチル　６ −メチルベンゾチアゾール　−Ｃ０ＣＲ３６２フェニル　４−メチルフェニル　 −ＣＯＣｌ［３６３フェニル　４−エトキシフェニル　＝ＣＯＣＨ３化合物　Ｒ１Ｒ２Ｒ３６４メチル　ＦＣａＪ−Ｃｏ２（ＣＨ２）　２−Ｃ６Ｈ５−”ＣＨ３６６メチル　４−Ｃ６Ｈ４−Ｃｏ２Ｈ−ＣＯＣＩ＋３６７　（ＣＨ２）　３Ｃ１１３フェニル　−ＣＯＣＨ３６８（Ｃ１１２１２ＣＨ３（ＣＩ（２１４ＣＨ３−ＣＯＣＩＩ３リポキシゲナーゼ酵素を阻止するための本発明の方法に有用である他の代表的化合物を下記第■表に示す。

メチル　ベンジル　Ｈ４−メチルフェニル　４−クロルフェニル　ＨＣＯ２Ｃ１１２Ｃ１１３２−フラニル　ビフェニル　４−クロルフェニル　Ｈ４−メチルフェニル　フェニル　Ｈメチル　６−メチルベンゾチアゾール　Ｈ３〜ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨフェニル　Ｈ４−Ｃ６１１４−ＣＯＣＨ３４メチル　Ｈ４−ニトロフェニル　メチル　Ｈ４−クロルフェニル　メチル　Ｈ −（Ｃ１２）　２Ｃ１１３２，ｌｉ−ジクロルフェニル　Ｈ−（Ｃ１ｉ２）　３Ｃ１３２，６−ジクロルフェニル　Ｈ−ＣＨ２Ｃ０２Ｃ１１２ＣＩ３２．６−ジクロルフェニル　Ｈメチル　２−ベンズイミダゾリル　Ｈメチル　２−ベンゾチアゾール　Ｈメチル　５−ヒドロキシ−２−Ｈベンゾチアゾールメチル　２−ナフチルチアゾール　Ｈメチル　ｌ−ピペリジニル　Ｈフェニル　ｌ−ピペリジニル　Ｈ４−メチルフェニル　！−ピペリジニル　Ｈフェニル　４−メチル−１−ピペリジニル　Ｈ４−イソプロピル　４−メチル−１−ピペリジニル　Ｈフェニル４−メトキシフェニル　４−メチル−１−ピペリジニル　Ｈ４−フルオロフェニル　４−メチル−１−ピペリジニル　Ｈ２−クロルフェニル　４−メチル−１− ピペリジニル　Ｈフェニル　４−プロピル−１−ピペリジニル　Ｈフェニル　４ −（２−プロペン）−１８２−キノリニル　フェニル　Ｈ４−メチル−２−フェニル　Ｈ３−ブロモ−２−フェニル　Ｈキノリニル１−イソキノリニル　フェニル　Ｈ４−フルオロフェニル　ｌ−ピロリジニル　Ｈ４−メチルフェニル　４−メチル −１−ピペリジニル　ＨＲ，Ｒ２Ｒ３フェニル　ＣＨ２Ｃ０ＮＨ２Ｈフエニル　ＣＨ２５ｏ２Ｃ，Ｈ５Ｈフーニル　Ｃｌ２ＣＯＣ６Ｈ５Ｈフエニル　ＣＩｌ　（Ｃ６Ｈ５）　２Ｈフエニル　ＣＨ２ＣＮ　Ｈツーニル　Ｃ１ｌ　（Ｃ６１（５）　Ｃ０２Ｃ１２ＣＨ３Ｈフエニル　２−クロルフェニル　−ｃｏｃｏ３フェニル　フェニル　−ＣＯＣＨ３フェニル　４−クロルフェニル　−ＣＯＣＨ３４−メチルフェニル　フェニル　 −Ｃ０ＣＨ５Ｃｏ２Ｃ１２ＣＨ３２−フラニル　ｃｏｃ、ｕ５Ｃｏ２Ｃ１１２Ｃ１３フェニル　Ｃ０Ｃ６Ｈ５４−メチルフェニル　４−クロルフェニル　−ＣＯＣｌｌ３４−クロルフェニル　フェニル　−ＣＯＣＨ３４Ｉ　Ｒ２Ｒ３メチル４−ピｌｊ　シ／ｌ、　−Ｃ１１２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｃ１３）　３フ・ニル　メチル　−ＣＯＣＩ（３メチル　（Ｃ１２）　２ＣＨ２０ＨＨメチル　（ＣＨ２）　２ＣＨＯＨＣＨ３Ｈフエニル　Ｃ１１２Ｃ１（２０ＨＨツーニル　ＣＨ２０ｉｌ　Ｈツーニル　Ｃ１（２０ＣＩ（２ＣＯ３Ｈメチル　ＣＯ２０ＣＨ２ＣＯ２０ＣＨ３Ｈメチル　（ＣＨ２）　２ＣａＨｓ　Ｈメチル　ＣＨ（ＣＯ３）　Ｃ６Ｈ３ＨＣＨｔＣＨ３＋−Ｃ）−区Ｈ３）。

フェニル　Ｈメチル　（ＣＨ２）　２ＣＯ２ＮＨ２Ｈメチル　（Ｃ１２）　２ＣＨ２Ｎ　（Ｃ１１２ＣＯ３）　２Ｈメチル（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＨ２）ｃｏ２ＨＨフェニル　（ＣＨ２１３ＣＨ（Ｎｌ（２１Ｃ０２ＨＨ７ｚ　ニルＣＨ２Ｃｌ１ＮＨ２ＣＯ２ＨＨメチル　（Ｃ）１２）　３Ｃ（ＣＩ（３）　（Ｎ）Ｉ２）　Ｃｏ２Ｉｔ　Ｈフェニル　ｃＨ２Ｃ（ＣＯ３）　（Ｎｉ１２）　Ｃｏ２ＩＩ　Ｈメチル　４−Ｃ６１（４−ＣＩ（２Ｎｌ（２Ｈメチ／Ｌ、　Ｃｌｌ＝ＣＨ−Ｃｌ２Ｎ　（Ｃ１２ＣＨ３）　２Ｈメチル　（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２Ｈメチル　ＣＦＩ　（Ｃ１１３１ＮＨＣＯＮＨ２ＨＪ　チルＣ８（ＣＯ３）　Ｎ　（Ｏｉｌ）　Ｃ０ＮＨ２Ｈメチル　Ｃ）ｌ　（ＣＨ３）　Ｎ　（ＯＨ）　Ｃ０Ｃ）＋３Ｈメチル　ＣＨ（Ｃ１＋３）　Ｃ（ＮＯＲ）　ＮｌｌＯＨＨメチル　ＣＯ（Ｃ１３）　Ｃ０ＮＩ（Ｎｌ（２Ｈメチ／Ｉ、　ＣＢ　（Ｃ）ｌ　）　Ｃ０ＮＩＩＮＩＩＣ６）１５Ｈメチル　ＣＩ（（Ｃ）＋３）　ＣＯＮ　（ＯＨ）　Ｃｌ、　Ｈフェニル　ＣＨ（ＣＨ３）　ＣＯＮ　（Ｏｆｆ）　Ｃ１（３Ｈフエニル　ＣＩ（（Ｃ１１３１Ｎ　（Ｏｆ（）　Ｃ０ＮＨ２Ｈメチル　（Ｃｌ（２）　３ＮＩＩＣＩＩ２ＣＯ２Ｃ１３Ｈメチル　４−Ｃ６１１４−Ｃ１ｌ　（８８２）　Ｃ０２ＩＩ　Ｈメチル　４− Ｃ６Ｈ４−ＣＨＮＨＣ０ＮＨ２Ｈメチル　４−Ｃ６１１４−ＣＩ（Ｃ１１３）− ＮＩＩＣＯＮＩ（２Ｈメチル　４−Ｃ６）１４−Ｃ１１（ＣＨ３）−Ｎ（ＯＨＩＣＯＮＩＩ２Ｈメチル　４−Ｃ６１１４−ＣＩ（ＣＨ１３１−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＣＨ３Ｈメチル　４−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮｌｌＣ）１２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１２Ｃ１＋３）２Ｈメチル　４−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＮＨＣＨ（Ｃ１３）Ｃｏ２１１　Ｈメチル　２ −ベンゾフラニル　Ｈメチル　１−メチル−２−インドリル　Ｈメチル　２−ベンゾキサゾール　Ｈフェニル　５−メチル−２−チオフェニル　Ｈツー２ル　フエ０ル　−ＣＲ２０ＣＩＩ２Ｃ［Ｉ２０ＣＲ３フエニル　フェニル　−ＣＯＣＲ２Ｎｉ１２フェニル　メチル　−Ｃ０ＣＨ（Ｃｌ１３）　１１１１２９三！ニ一匹ｈ１民ユ、１．　１９６８（１９）１）。

４、Ｔ、　Ｍａｔｓｕｄａ、　Ｎ、　Ｈｏｎｊｏ、　＋４．　Ｙａｍａｚａｋｉ、　ａｎｄ　Ｙ、　Ｇｏｔｏ。

Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、ヱ且、　３２フ０（１９７））。

５、Ｋ、　Ｐｏｐｏｖ−Ｐｅｒｇａｌ、　Ｍ、　Ｐｅｒｇａｌ、　ａｎｄ　Ｄ、　Ｊｅｔｅｍｉｃ、　ｐｕｌｌ。

Ｓｃｉ、　Ｃｏｎ５．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ａｒｔｓ　Ｒ５Ｆ　Ｙｏｕｇｏｓｌ、、　５ｅｃｔ、　Ａ。

２１、　１９７（１９７６）：　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ七ｒ、、８６．　１７０３４７ｍ。

６、　Ｆｒ、Ｄｅｍａｎｄｅ　ＦＲ２１６４５２０，７Ｓｅｐ　、１９フ３１　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓヒ【す８０．２７２４４ｗ。

８、Ｎ、　Ｓｕｇｕｋｉ、　ａｎｄ　Ｔ、　Ｇｏｔｏ、　Ａ　ｒ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　３６゜２２１３　（１９７２）。

９、　Ｇ、Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉ　ｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ、４フ３（ｌυ８）。

１０、　Ｇｅｒ、　０ｆｆｅｎ、　ＤＥ　２２５２０７０．１０　Ｍａｙ　１９７３　ｔｏ　Ｊ、Ａ。

ＩＪｖａｒｄｓ、　５ｙｎｔｅｘ　１７９　Ａｐｐｌ。１９３．１７２．　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｇヒｒ　Ｈ。

７Ｌ　３２０３６ｐ。

１１、　Ｅ、Ｐ、　Ｎ＠５ｙｎｏｖ、　＋４．Ｍ、　Ｂｅ５ｐｏｒｚｖａｎｎａｙａ、　ａｎｄ　Ｐ、Ｓ。

Ｐｅ１ｌｋｉｓ、Ｋｈｉｍ、Ｇｅヒｅｒｏｔｓｉｋ１．　５ｏｅｄ１ｎｅｎｉｉ、１１．　１４８７（１９）３）、Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、旦０．　８２７８５゜１２、　ＳＪ、　Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋａｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｂ、　Ｐａｔｉｌ、　ム」迦旦ム■μｔｉｖ、、　ｌ、　１５９（１９７４）、　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、　８６．１０６４５４ｇ。

１４、Ｋ、Ｔ、Ｐａヒヒｓ、Ｋ、Ｇ、Ｂｏｒｄｅａｕｘ、Ｗ、Ｒ，Ｋｕｅｈｎｌｉｎｇ、ａｎｄＲ，Ｌ、　３ａｌｓｂｕｒｙ、　Ｊ、　Ｏｒ　、Ｃｈｅｗ、、　ｓｏ、　１６６６（１９８５）。

１５、　、了ａｐａｎｅｓｅ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、１１２５６’６６；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、５二巨。

Ｌ３７１６ｆ。

１６、　Ｈ，Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ　ａｎｄ　Ｄ、　Ｗｅｂｅｒ、　Ａｎｎａｌｅｎ、　６Ｂ２゜２０１（１９６５）。

１７、Ａ、Ｒｏｂｅｒ　七、Ｍ、Ｆｅｒｒｅｙ、ａｎｄ　Ａ、Ｆｏｕｃａｕｄ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、、１６，１３７７（１９７５）。

１Ｂ、１．Ｖ、Ｓｍｏｌａｎｋａ、Ｓ、Ｍ、Ｋｈｒｉｐａｋ、ａｎｄ　Ｖ、Ｌ　５ｔａｎｉｎｅヒＳ。

Ｕｋｒ、　Ｋｈｉｍ、　Ｚｈ、≦３２２０２　（１９６６）ＨＣｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、　６４゜１５Ｂ６３゜１９、　Ｗ、　Ｒｅｅｖｅ　ａｎｄ　Ｅ、Ｒ，Ｂａｒｒｏｎ、　Ｊ、　Ｏｒ　、　Ｃｈｅｍ、、　４０．１９１７（１９７５）。

２０、　Ｐ、　Ｃｈａｂｒｉｅｒ　ａｎｄ　Ｓ、　Ｒｅｎａｒｄ、　Ｃｏｍ　ｔ、　Ｒｅｎｄ、、　２２６．、５８２（１９４８）。

２１、Ｂｅ１ｇ１ａｎ　Ｐａヒｅｎヒ　Ｎｏ、６２３７１４７　Ｃｈｅｍ、ＡｂｓＬｒ、、６０．　９２９９゜２２、Ｕ、Ｓ、Ｐａヒｅｎ七　Ｎｏ、３，４１８，３３１；　Ｃｈｅｍ、ＡｂｓＬｒ、、７０゜５７８２４゜２３、　Ｓ、Ｃ，Ｍｕｔｈａ　ａｎｄ　Ｒ，Ｋｅ七ｃｈａｍ、　Ｊ、　Ｏｒ　、　Ｃｈｅｍ、、３４゜２０５３　（１９６９）。

２４、　１．　Ｔヒｏ、Ｓ、Ｍｕｒａｋａｍｉ、ａｎｄ　Ｋ、Ｔａｎａｂｅ、＄Ｚａｓｓｈｉ、　８６．３００（１９６６）；　Ｃｈｅｍ、　ＡｂｓＬｒ、、　６５．３８５２Ｆ。

２５、Ｇｅｒｍａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、２６１１０Ｅ１９；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、８６゜４３Ｇ９３゜２６、Ｆｌｕｎｇａｒｉａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏｓ、１３３７７６、　１３３９７１．　ａｎｄ　１３３９７２；Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｔ、、４３，３８５１゜２７、Ｒ，Ｂａ１ｌｙ、Ａｃｔａ、Ｃｒ　５ｔａｌｌｏ　ｒ、、旦ヱ９．　２６３５（１９７３）。

２８、Ｆｒｅｎｃｈ　Ｐａヒｅｎｔ　Ｎｏ、２１６４５２０７　Ｃｈｅｍ、ＡｂｓＬｒ、、　旦ｏ。

２７２４４゜２９、Ｇｅｒｍａｎ　Ｐａｔｅｎヒ　Ｎｏ、２０６４３０７；　Ｃｈｅｍ　ＡｂｓＬｒ、、ヱヱ。

１０１５７６゜３０、Ｊ、Ｍｅヒｚｇｅｔ、Ｈ，Ｌａｒｉｖｅ、Ｒ−Ｄｅｎｎｉｌａｕｌｅｒ、Ｒ。

［３ａｒａｌｌｅ、ａｎｄ　Ｃ，Ｇａｕｒａ七、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、（ｈｉｍ、Ｆｒａｎｃｅ。

１１、２８５７（１９６４）；　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、　６２．９２６３゜３１、！Ｊ、Ｓ、Ｐａｔｅｎｔ　Ｎｏ、３８５０９４７；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、８２，７２９７Ｂ。

３２、Ｃ，Ｂｒｏｑｕｅｔ　ａｎｄ　Ａ、Ｔｏｈｏｕｋａｒｉｎｅ、ｑ３λ史１１！、１−１シｅｎｄ、。

ｃ−２６２，１０１フ（１９６６）；　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、６４．　１９５９０゜３３、Ｇｅｒｍａｎ　Ｐａヒｅｎｔ　Ｎｏ、２４１３９３７．　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、８２゜４２３９゜３４、　Ｋ、Ｔ、Ｐｏｔｔｓ、、丁、Ｂａｕｍ、ｓ、Ｄａヒｔａ　ａｎｄ　Ｅ、Ｒｏｕｇｈ七ｏｎ、Ｊ、−免１工劫二し、土し８１３　（１９７６）。

３５、Ｕ、Ｓ、Ｐａｔｅｎヒ　Ｎｏ、３４３８９９２；　Ｃｈｅｍ、八ｂｓｔ、ｒ、、７１．　６１３Ｂ６゜３６、に、Ａ、Ｊｅｎｓｅｎ　ａｎｄ　ニー　Ｃｒｏｓｓｌａｎｄ、ＡＣＥａ、Ｃｈｅｗ、５ｃａｎｄ、ｙ１７、１４４（１９６３）。

３９、　Ｅｕｒ、　Ｐａｔ、　Ａｐｐｌ、　ＥＰ　９７］２３　Ａ２．４　Ｊａｎ　１９８４；　Ｃｈｅｍ、。

ＡｂＳｔｒ、、　１００．１３９０９３ｊ。

４０、　Ｆｒ、　Ｄｅｍａｎｄｅ　ＦＲ２０４５６７２，９Ａｐｒ、　１９７１；　Ｃｈｅｍ、。

Ａｂｓｔｒ、、７６．３８６０ｋ。

４１、Ｆｒ、ＦＲ２０４６１１４，５Ｍａｒ　１９７１；　Ｃｈｅｍ、ＡｂｓＬｒ、、７５゜１５１８００ｋ。

４２、Ｆｒ、ＦＲ１４４９８００，１９Ａｕｇ、１９６ｆＢ　Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、、６６゜１０５９０７ｇ。

４３・　・ゴｐｎ、にｏｋａｉ　τｏｋｋｙｏ　Ｋｏｈｏ　ＪＰ　６１／１７１４Ｂ０　Ａ２［８６／１７１４８０１．２　Ａｕｇ、　１９Ｅ１６；　Ｃｈｅｍ、　ＡｂｓＬｒ−＋　１０６゜５０１９！。

４４、　Ｆｒ、　ＦＲ１６０４５３０，７Ｊａｎ、１９７２；　Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔｒ、、　７９゜３２０３８ｒ。

４５、　Ｇｅｒ、　０ｆｆｅｎ、　ＤＥ　１９１５５６４．１３　Ｎｏｖ、　１９６９；　Ｃｈｅｍ。

八ｂｓｔｒ、、７２．　６Ｂ２２６ｖ。

４７．５．）１．Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋａｒ　ａｎｄ　Ｊ、Ｂ、Ｐａｔｉｌ、Ｊ、５ｈｉｖａｊｉｔｌｎｉｖ、、７．　１５９（１９７４）ＨＣｈｅｍ、Ａｂｓヒ【、、旦６．　１０６４５４ｓ。

４８、　１．　Ｋｏｐｋａ、Ｔｅヒｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、２９．　３１６５　（１９Ｂ＋３）。

本発明の化合物の合成本発明の４−ヒドロキシチアゾール化合物は、下記の反応図式■〜■によって製造することができる。多くの本発明による４−ヒドロキシチアゾール化合物は２以上の反応図式に基づき合成可能だが、好適な合成反応図式に応じて各実施例を区分した。例えば、反応図式Ｉにしたがって製造されると例示された化合物は、反応図式Ｉにより合成するのがよい。

一般式■の４−ヒドロキシチアゾール類は、反応図式Ｉに要約した反応順序によって製造することができる。Ｒ１およびＲ２の意味は上記の定義に対応する。ニトリルとα−メルカプト酢酸誘導体との数時間にわたる高温反応は４−ヒドロキシチアゾールを与える。官能基ＲおよびＲ２が所望のチアゾールを生成反応を阻害するような傾向がある場合、常法により阻害のおそれのある官能基をブロックし、次いでチアゾール生成の後に脱保護することができる。

反応図式１％式％ルビリジン（２ｇ　、　０．０２５モル）をチオ乳酸（１，０，６ｇ、０．１モル）と２−シアノピリジン（１０，４ｇ　、　Ｏ，１モル）との混合物に２３℃ にてアルゴン雰囲気下に添加した。次いで反応混合物を１００℃まで加熱し、２時間維持した。冷却後、沈殿物を集めて無水エタノールで洗浄した。メタノールからの再結晶化により生成物（１４ｇ、７３％）を得た。

ｓｐ　２３０℃（ＭｔＯＨｌ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｓ、ＤＭＳＯ−ｄ＋、　）　；δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、　７．３２−７．６７（ｍ、１８　）　、８．００−８．３０（鳳、ｌ１ｌ）　、８．５４−８．７０（■、１１＋１　、　８．Ｈ−９，１０（■、ＩＨ）、１０．５ｓ（ｓ、ＩＨ）。

質量スペクトル・　＋９２　（Ｍ’　）Ｃ９Ｈｓ　Ｎ　２０　Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５６，２５、Ｈ，４，１？、　Ｎ。

１４．５８　。

実測値：　Ｃ，５６，２６、Ｈ，＋１８；　Ｎ、　１４．７７゜実施例２２−（３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２− シアノピリジンの代りに３−シアノピリジンを使用した。

重ｐ　２０＋−２０２℃　（ＭｅＯ）Ｉ）’ＨＮＭＲ（Ｈ＆ｌｔ（π、［ｌ＆１ＳＯ−ｄ６］　：δ２．２５　（＋、　３８）　、　７．３５−７．６２（ｍ、２４１．　８．００５−８Ｊ５（，２Ｈ１、１０，４５ｆｔ、ＩＨＩ　。

質量スペクトル：＋９２（Ｍ＋）。

Ｃ９Ｈ３Ｎ２０Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５６，２５；　）！、　４．１７．　Ｎ。

１４．５８　。

実測値：　Ｃ，５６，０９、Ｈ，４，１７，Ｎ、　＋４．３９゜実施例３２−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式１の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−シアノピリジンを使用した。

ｍｐ　２２３−２２４℃（［０８） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＩＩ！、　ＤＭＳＯ−ｄ６璽δ２．２ｇ　（＋、　３旧、７．６７−７．８４（ｍ、２８）、！１．６７−８．８５（ｍ、２Ｈ）　、ｌＧ、６５（ｔ、１）Ｉｔ　。

質量スペクトル：　１９２　（Ｍ＋）。

Ｃ９Ｈ３Ｎ２０Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５Ｌ２５　；　Ｈ，４，１７，Ｎ。

＋４．５８　。

実測値：　Ｃ，５６，３７；　Ｈ，４，＋９；　Ｎ、　＋４．３３゜実施例４２−（３−キノリニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに３−キノリンカルボニトリルを使用した。

ｍｐ　２７９−２８０℃（Ｅ＋０１１）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｂ　ＤＭＳＯ−ｄ６璽δ２．２ｇ　（ｓ、３Ｈ）、　７．７５−７．８２（ｍ、Ｉ）１１．７．６０−７．６８（ｍ、Ｉｎ）　、　８．０２−８．０６（＋、１１１１　、８．１０−８．１５（■。

Ｉｆｌ）　、　８．６９−８．７２（１，ＩＨ）９．３２−９．３５（ｓ、ＩＨ）、　１０．５５（３１ｔｌ）。

質量スペクトル：　２４２（Ｍ　）。

Ｃ１３ＨＩＯＮ２０５の分析：計算値：　Ｃ，６４，４６；　Ｈ，４，１３，Ｎ。

１１、．５７゜実測値：　Ｃ，６４，７６、Ｈ，４，＋３．　Ｎ、　１１．４ｇ。

実施例５２−（２−フリル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに２−シアノフランを使用した。

ｍｐ　１７３ｉ７４℃（ＥＩＯ旧 ’）［Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００ｋｌＨ！、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ２．２１（ｓ、３８）、　６．６４−６．６８（ｍ、ｌｌ（）、６．８６−６．１１９（ｍ、ｌＨ）　、７．７８−７．８２（ｓ、＋８）、１０．４６（ｓ、ＩＩ）　。

質量スペクトル：　１８１（Ｍ　）。

Ｃ８Ｈ７Ｎ０２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５３，０３、Ｈ，３，８７，Ｎ。

７．７３゜実測値：　Ｃ，５３，＋３　、　Ｈ，３，８ｇ、　Ｎ、　？、６３゜実施例６２−　［２−（６−メドキシベンゾチアジンル）］−］４−ヒドロキシー５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式！の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに２−シアノ−６−メドキシベンゾチアゾールを使用した。

■＋１２４９−２５０℃（ＥＩＯＩＩＩ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　６２−２１１　（１１３１（）、３．８６　（ｓ、３旧。

７、１＋−７，１Ｔ　（■、ｌ■）　、　７．６８−７．７２（ｓ、Ｉｌｌ　、　７．９０−７．９６（ｍ、１Ｉ（）　。

Ｉｎ、　ＩＮ＋、　ＩＨ）。

＋質量スペクトル：　２７８（Ｍ　）。

Ｃｌ２ＨＩｏＮ２０２Ｓ２の分析：計算値：　Ｃ，５１，８０、Ｈ，３，６Ｇ。

Ｎ、　ＩＯ，Ｃ７゜実測値：　Ｃ，５１，６５、Ｈ，３，６０，Ｎ、　１０．２７゜実施例７２−（２−チェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに２−チオフェンカルボニトリルを使用した。

−Ｉｔ　１５２−１５３℃（ＥＩＯＩ１１ｆｍ、　ＩＩ）　、７．５０−７．７５　（ｉ＋、　２旧、１０．３２　（ｓ、　１８）。

質量スペクトル：　１９７　（Ｍ＋）。

Ｃ８Ｈ７ＮＯ８２の分析：計算値：　Ｃ，４１７３、Ｈ，３，５５，Ｎ。

７．１１゜実測値：　Ｃ，４ｇ、６２　；　Ｈ，３，ｏｔ；　Ｎ、　？、２４゜実施例８２−（４−ピラゾリル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−シアノピラゾールを使用した。

ｉｐ　１２４−１２５℃　（ＥＩＯＨＩ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨＫ、ＤＭＳＯ −ｄａ璽δ２．１６　（ｓ、３Ｈ）、　８．００　（ｓ、ｌｌ１）。

８、３５　（＋、　ｌ旧、９．０２　（１，ＩＩＩ）。

Ｃｙ　Ｈ７Ｎ　ａ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，４６，４＋　、　Ｈ，３，８フ；Ｎ。

２３．２Ｇ。

実測値：　Ｃ，４６ｊ２　；Ｈ，３，８７，Ｎ、　２３．３５゜実施例９２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式！の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−フルオロベンゾニトリルを使用した。

ｌＩ＋１７３−１７４℃（ＥＩＯＩＩ）’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ１＋！、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ２．２０　（ｓ、３８）、　７．１６−８．０ｆｔ（−３４旧、１０．０（Ｉ、　＋１１゜質量スペクトル：　２０９’（Ｍ＋）。

Ｃ１，８８ＦＮＯ８の分析：計算値：　Ｃ，５１，４２、Ｈ，３，８３，Ｎ。

６．７０゜実測値：　Ｃ，５７，３０；　Ｈ，３，１１４，Ｎ、　６．７２゜実施例１Ｇ２−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−ブロモベンゾニトリルを使用した。

■−２０６−２０７℃（ＥＩＯＩＩＩ ’ＨＮＭＲ（…ＩＩ寡、［１Ｍ５Ｏ−ｄ、璽δ２．２５　（ｓ、３８）、　７．５０−７．９０（ｓ、　４８）、１０．３２＜ｓ、　ＩＩ）。

質量スペクトル：　２６９（Ｍ　）。

Ｃ，ｏＨ８ＢｒＮＯ３の分析：計算値：　Ｃ，４４，６１；　Ｈ，２，９７゜Ｎ、　５．２Ｇ。

実測値：　Ｃ，４４，３８；　Ｈ，２，９９，Ｎ、　５．３２゜実施例１１２−（４−クロルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−クロルベンゾニトリルを使用した。

ｓｐ　１９ｇ−１９９℃（ＥＩＯＨＩ ’ＨＮＭＲ（３…Ｈ！、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ２．２３（１，３８）、　７．４８ −７．５４（−１２旧、７．７５−７．８３ＣＭ、２Ｂ）　、１０．４ｆｌ（ｂ＋　ｓ、ｌ旧。

質量スペクトル：　２２５（Ｍ　）。

Ｃ，、Ｈ８（、／ＮＯ３の分析：計算値：　Ｃ，５３，９３、Ｈ，３，６０；Ｎ、　６．２１゜実測値：　Ｃ，Ｓ４．Ｈ、Ｈ，３，６２，Ｎ、　６．２２゜実施例１２２−（４−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−ニトロベンゾニトリルを使用した。

■ｐ　２４４−２４８℃（ＥｔＯＨ） ’ＨＮＭＲ（…Ｈｓ、　ＤＭＳＯ−ｄ＋、　）　ＩＯ，ｉｌ　（ｂ口、ＩＩＩ１゜質量スペクトル：　２３Ｇ（Ｍ　）。

Ｃ，、）Ｉ８Ｎ２０３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５０，８５；　Ｈ，３，Ｈ；Ｎ、　１１．！１６゜実測値：　Ｃ，５０，７ｇ　、　Ｈ，３，４１；　Ｎ、　１１．７７゜実施例！３２−（４−カルボー２−フエネトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−（カルボ−２−フェネトキシ）ベンゾニトリルを使用した。

曽ｐ　２５１＝２Ｂ℃　（ＥｔＯＲ） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ）Ｉｔ、ＤＭＳＯ−ｄｓ璽δ２．２５（Ｉ、３［（）、　３．０８ｆｔ、２Ｈ。

１＝７Ｈ＋ｌ、４．５５　（１，２１（１＝７Ｈズ）、７．３２−７．５０　（ｓ、　５Ｈ１、７，９５−８，ｆ１５　（＠。

４Ｈ）　、１ＯＪ５（ｂｒ　３１旧。

質量スペクトル＋３３９（Ｍ＋）。

Ｃ１９Ｈ１７ＮＯ３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６７，２４、Ｈ，５，０５；　Ｎ。

４．１３゜実測値：　Ｃ，６７，００；　Ｈ，４，９９，Ｎ、　４．００゜実施例１４２−（４−ベンズアミド）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−シアノベンズアミドを使用した。

ｌｌｐ　２７４−２７７℃（分解）　（ＮｏＨ）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ２．２１（Ｉ、３１１）、　７．３０−８．１Ｏｆ１１，５ｔ＋）、１０．１５（ｂｒ　＋、ｌＨ）。

十買置スペクトル：　２３４（Ｍ　）。

Ｃ１ＩＨ１ｏＮ２０２Ｓの分析：計算値　Ｃ，５６，４Ｇ　、　Ｈ，４，３Ｑ。

Ｎ、１１．９６゜実測値：　Ｃ，５６，３７、Ｈ，４ｊ３；　Ｎ、　１１．８１゜実施例１５２−（４−ビフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾ実施例１と同様に反応図式ｌの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−ビフェニルカルボニトリルを使用した。

ｓｐ　２６５−２６６℃（ＥＩＯ）り ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ＋（！、　ＤＭＳＯ１ｄ６璽δ２．１６（＋ｌＨ）、７ｊ２−８．００（−、ＨＩ）、ＩＯ，２５（Ｉ、ＩＩ）。

質量スペクトル：２６７（Ｍ”）。

ＣＩ　６　Ｈ１３Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，７１，９１、Ｈ，４，８７，Ｎ。

５．２４゜実測値：　Ｃ，？２．１２　；　Ｈ，４，８？、　Ｎ、　５．３６゜実施例１６２−　（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−トリフルオロメチルベンゾニトリルを使用した。

ｍｐ　２３２−２３３℃（Ｅ＋ＯＨ１ ’ＨＮＭＲ（６ＱＭ）Ｉｔ、ロＭＳＯ−ｄ６　璽　δ　２．２０（＋、３１（）、　７．６６−８．１０（ｆｆｉ、４８１．　ＩＱ、５０（＋、　ＩＨＩ　。

質量スペクトノ１べ　２５９　（Ｍ”　）。

Ｃ１１Ｈ８Ｆ３ＮＯ８の分析；計算値：　Ｃ，５０，９６：　Ｈ，３，０９；Ｎ、５．４＋。

実測値・Ｃ，５Ｇ、７７　、　Ｈ，３，０８；　Ｎ、　５．２７゜実施例１７２−（４−カルボメトキンフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−シアノ安息香酸メチルを使用した。

ｍｐ　２１９−２２０℃（ＥＩＯＨＩ ’ｆ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ＋、ＤＭＳＯ−ｄｓ璽δ２．３５　（＋、　３Ｂ）　、３．８０　（１，３旧。

７．８５−８．１５（ｅ、４８）　、１０．４１（ｂｒ　＋、ｌ旧。

質量スペクトル＋２４９（Ｍ＋）。

ＣＩ２ＨＩＩＮ　Ｏ３Ｓの分析、計算値：　Ｃ，５７，８３；　Ｈ，４，４２，Ｎ。

５．６２゜実測値：　Ｃ，５７，９５、Ｈ，４，３９，Ｎ、　５．４９゜実施例１８２−（４−アセチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−アセチルベンゾニトリルを使用した。

ｉｐ　２＋９−２２０℃（Ｅ＋ＯＨ） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ！、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ２．２５（ｓ、３Ｂ１．２．５９（ｉ、ＨＩ）。

７、８９−７．９５　（ｓ、　２８１　、　８．０−１０６　（ｉ、　２８）　、１０．５０　（＋、　１８）　。

質量スペクトル＋２３３（Ｍ＋）。

Ｃ１２Ｈ、、Ｎ　Ｏ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６１，！１６　、　Ｈ，４，７２，Ｎ。

９．７２゜実測値：　Ｃ，６１，８０；　Ｈ，４，７２，Ｎ、　９．８０゜実施例１９２−（４−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−カルボキシベンゾニトリルを使用した。

■ｐ２７６℃（分解）　（ＥＩＯＩ１１’ＨＮＭＲ（３…Ｈｔ、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：δ２．２５　（ｓ、　３１１）　、　７．８８−７．９４ｆ、２ｔｌ）、７．９８−８．０４（ｉ、２１１）　、１０．４９（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、１２．０７（ｂｒ　ｚ、ｌ１ｌ）。

質量スペクトル：　２３５　（Ｍ”　）。

Ｃ１ｔ　Ｈ９Ｎ　Ｏ３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５６，１７；　Ｈ，３，８３；　Ｎ。

５．９Ｇ。

実測値：　Ｃ，５６，２９ｉ　Ｈ，３，８３；　Ｎ、　５．１１ｇ。

実施例２０２−（４−シアノフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに４−シアノベンゾニトリルを使用した。

■９２２Ｇ−２２１℃（ＥＩＯＨ） ’ＨＮＭＲ（…Ｈｒ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　ｌ　：δ２．２６　（ｓ、　３８）　、目５−８．１０（ｍ、４１１）、　ｌｏ、５５（ｂｒ　ｔ、ｌｌ。

質量スペクトル：２１６（Ｍ＋）。

Ｃ１１Ｈ８Ｎ２０Ｓの分析：計算値：　Ｃ，Ｉｉｌ、ｌｌ　、　Ｈ，３，７０；　Ｎ。

！２．Ｈ。

実測値：　Ｃ，６１，２２、Ｈ，３，７２，Ｎ、　１２．８２゜実施例２１２−（４−チオベンズアミド）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−シアノチオベンズアミドを使用した。

ｓｐ　２５６−２５７℃（ＥＩＯＨ） ’ＨＮＭＲ（…Ｏｓ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）　’δ２．２０　（ｚ、　３Ｈ）　、６．６５　ｉ、　２旧。

７．３２−７．６６　（■、２Ｈ）　、　７．８５−８．１０　（ｍ、２１１）　。

質量スペクトル：２７Ｇ（Ｍ”）。

Ｃｌ０Ｈ１ＯＮ２０３　”２の分析：計算値：Ｃ，４４，４４、Ｈ，３，７０；Ｎ、１０１７　。

実測値：　Ｃ，４４，２７、Ｈ，３，７３，Ｎ、　１０．４２゜実施例２２２−（４−チオトリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−チオトリフルオロメチルベンゾニトリルを使用した。

ｓｐ　１７Ｂ−１７９℃　（（：　霊０１ｌ）’ＨＮＭＲ（…Ｈ！、ＤＭＳＯ− ｄ６）　：δ２．１８ｉ、３８）、　３．３２（ｂｒ　ｓ。

ＩＨ）　、７．６６−８．Ｏ５（ｓ、４Ｈ）　、９．　フ５　（ｂｒ　ｓ、１Ｂ）　。

質量スペクトル：２９１（Ｍ＋）。

ＣＨＦ　Ｎ０８２の分析：計算値：　Ｃ，４５，３６、Ｈ，２，７５゜Ｎ、４．８１゜実測値：　Ｃ，４５，２６、Ｈ，２，７４，Ｎ、　４．７９゜実施例２３２−（４−カルボエトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに４−カルボエトキシベンゾニトリルを使用した。

−１２０７−２０８℃　（ＥＩＯＩ１１’ＨＮＭＲ（…Ｉｓ、ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：　δ　１．Ｈ（１，３Ｐ１．Ｊ・７Ｈ寞）、■５ｆｔ、３１１）、　４．３２（１，２Ｂ、Ｊ−７１１ｇ）、　７．８５−１１５（ｓ、４Ｒ１、ｌ１１．４１（ｂｒ　ｓ。

ｌ１１１　。

質量スペクトル：　２６３（Ｍ　）。

Ｃ１３Ｈ１３Ｎ　Ｏ３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５９，３２、Ｈ，４，９４；　Ｎ。

５．３２゜実測値：　Ｃ，５９，２７；　Ｈ，４，９６，Ｎ、　５．２９゜実施例２４２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに２−フルオロベンゾニトリルを使用した。

ｕ　１５９−１６１１℃（ＥＩＯＩＩ）’ＨＮＭＲ（３…Ｉ！、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ２．２５（ｓ、３１１１．７．３０−７．５１（ｍ、　４１１）、　Ｌ　０５−８．　ｉｓ（ｍ、　ＩＩ）　、　１１１．４３ｆｌ＋ｒ　ｌ、　１８）。

質量スペクトル：　２０９　（Ｍ＋）。

Ｃｔ　ｏ　Ｈ８Ｆ　Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，５１，４２；　Ｈ，３，８３，Ｎ。

６．７０゜実測値：　Ｃ，５７，２ｔ　、　Ｈ，３，Ｈ；　Ｎ、　ＬＳＩ。

実施例２５２−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに３−フルオロベンゾニトリルを使用した。

１、　１６２−１６３℃　（ＥＩＯ旧 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍｌ（ｘ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）　：Ｇ２．２５　（ｔ、　３旧、７．２３−７．３１（■、　ＩＨ）、７．４８−７．６６（ｉ、　３旧、１０．４５　（ｓ、　ＩＩ）。

÷ 質量スペクトル：　２０９（Ｍ　）。

Ｃ，ｏＨ８ＦＮＯ３の分析：計算値：　Ｃ，５７，４２、Ｈ，３，８３，Ｎ。

６．７０゜実測値：　Ｃ，５７，４１１；　Ｈ，３，Ｈ；　Ｎ、　６．７２゜実施例２６２−（３−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに　３−ブロモベンゾニトリルを使用した。

口ｐ　１４８−１４９℃（ＥＩＯＨ） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ！、ＤＭＳＯ−ｄｒ、璽δ２．２Ｎ＋、３Ｈ１，７，３２−８，０２（■、４Ｈ）、ＩＯ，３Ｈｇ、ｌ１ｌ）　。

質量スペクトル＋２６９（Ｍ＋）。

Ｃ，、Ｈ８ＢｒＮＯ３の分析：計算値：　Ｃ，４４，６＋　、　Ｈ，２，９７゜Ｎ、５．２０゜実測値：　Ｃ，４４，６Ｇ　、　Ｈ，２，９ｇ、　Ｎ、　５．２５゜実施例２７２−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに３．５−ビス−トリフルオロメチルベンゾニトリルを使用した。

ｍｐ　１１１２−１８３℃（ＥＩＯＨ）’ＨＮＭＲ（３…Ｈ！１ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ２．２９　（Ｉ、３Ｈ）、　８．１２　（３１８）。

８．３０（ｓ、２８）、１Ｇ、６５（＋、ＩＨ）。

質量スペクトル：３２７（Ｍ”）。

Ｃｌ２Ｈ７Ｆ６ＮＯ８の分析：計算値：　Ｃ，４４，０４、Ｈ，２，１４；Ｎ、４．２８゜実測値：　Ｃ，４４，２３；　Ｈ，２，＋６．　Ｎ、　４．３１０実施例２８２−（３，５−ジニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式１の方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし２ −シアノピリジンの代りに３．５−ジニトロベンゾニトリルを使用した。

ｍｐ　２４７−２４８℃（ＥＩＯＨ） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｂ　ＤＭＳＯ−ｄｓ　）　δ２．２１（Ｉ、３Ｈ１，８，６５ｆｔ、３旧。

９、４５　（ｂ＋　ｌ、　ＩＩ（）。

質量スペクトル＋　２８１（Ｍ　）。

ＣＩＯＨ７Ｎ　３０　ｓ　Ｓ　の分析：計算値＋　Ｃ，４２，７０、Ｈ，２，４９゜Ｎ、　＋４．９５゜実測値：　Ｃ，４２，６２、Ｈ，２，４ｇ、　Ｎ、　１４．８２゜実施例２９２−（２−クロル−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例１と同様に反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造し、ただし　２−シアノピリジンの代りに　２−クロル−３−メチルベンゾニトリルを使用した。

謹ｐ　１８３−１８４℃（ＥＩＯＨ） ’ＨＮ’ＭＲ（６川！、　ＤＭＳＯ−ｄｓ璽δ２．２０　（ｓ、　３８）、　２．３５　（＋、　３旧。

７７−４０７−８６（，１０１）、１ＯＪ２（１，！■。

質量スペクトル：　２３９（Ｍ　）。

Ｃｒ　ＩＨｌｏＣｌ！　Ｎ　ＯＳの分析、計算値＋　Ｃ，５５，１＋　、　Ｈ，４，８４；Ｎ、　５．８５゜実測値：　Ｃ，５５，３１；　Ｈ，４，８６；　Ｎ、　５．８６゜実施例３０２−（４−カルボキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例１と同様の反応図式Ｉの方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオ乳酸と　２−シアノピリジンとの代りにそれぞれチオマンゾリン酸と　４ −シアノ安息香酸とを使用した。

ｓｐ　３０１１℃（分解）　（ＥＩＯＩ１１’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍ１ｌ！、０１３０−ｄａ璽δ７．３２−８．Ｉｓ　（ｓ、９！ｌ）　。

＋１．３２　（ｂ＋　＋、　ｌ旧。

質量スペクトル：２９７（Ｍ＋）。

Ｃ１６ＨＩＩＮＯ３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，Ｇ４．６５　、　Ｈ，３，７０，Ｎ。

４．７１゜実測値：　Ｃ，６４，７４；　Ｈ，３，７１，Ｎ、　４．５ｇ。

反応図式■に要約した反応順序によっても、一般式Ｉの４−ヒドロキシチアゾールを製造した。ＲおよびＲ２の意味は上記の定義に対応する。α−ハロエステルを適当に置換されたチオアミドとトルエン中で数時間高温で反応させると、４− ヒドロキシチアゾールが得られる。基ＲおよびＲ２がそのままで！は所望のチアゾール生成反応を阻害する場合、阻害のおそれある官能基をブロックし、次いでチアゾール生成後に脱保護する慣用の手順を用いることができる。

実施例３１２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾールブロモプロピオン酸エチル（３，９６ｇ、　２１．８７　ミリモル）をトルエン（２００ｄ）におけるチオベンズアミド（３，００ｇ、　２１．８７　ミリモル）およびピリジン＋７ｄ、８７．４８ミリモル）の溶液に２３℃にて滴下した。この反応混合物を８０℃ まで加熱し、２時間維持し、次いで２３℃まで冷却させた。沈殿物を集め、エタノールから再結晶化させて３．３ｇ　（８１％）の生成物を得た。

ｍｐ　１９２−１９３℃（ＥＩＯＩＩＩ’ＨＮＭＲ（３…Ｈ！、　ＤＭＳＯ〜ｄ、　）・δ２．２０　（ｓ、　３１）　、　７．３２−７．５５（ｍ、３Ｈ）、　７．７５−７．８２（謄、２旧　、　１０．３１（ｓ、１ｔｌ）　。

質量スペクトル＋１９１（Ｍ＋）。

Ｃ，、Ｈ，ＮＯ３の分析：計算値：　Ｃ，６２，８３；　Ｈ，４，フ１．Ｎ。

７．３３゜実測値：　Ｃ，６２，９２、Ｈ，４，７＋、　Ｎ、　？、１１１゜実施例３２２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代わりに４−メトキシチオベンズアミドを使用した。

ｍｐ　１４９−１５０．５℃（ＥＩＯＨ）’ＨＮＭＲ（３…）π、［ｌ關５ｏ− ｄ６璽δ２．１８ｆｔ、３１１１．　Ｃ０−１，２０（ｓ、２Ｈ１，７，６７− ７，９７（ｓ、２８＋　、１０．４１（ｂ＋　ｓ、ｌ旧。

質量スペクトル：２２１（Ｍ＋）。

Ｃ＋ｔＨｒｒＮ　Ｏ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５９，７２、Ｈ，４，９７，Ｎ。

６．３３゜実測値：　Ｃ，５９，８６、Ｈ，４，９９；　Ｎ、　６．２２゜実施例３３２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−メチルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに４−メチルチオベンズアミドを使用した。

ｓｐ　１７２−１７４℃（ＥＩＯＩＩ）’ＨＮＭＲ（６０山、ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：δ２．１５　（ｓ、　３１１．２．２５　（ｓ、　３１１）。

７．１５−７．３５（−，２Ｈ）　、７．５５−７．８５（ｍ、２Ｈ１、９，８２ｆｓ、Ｉｎ）。

質量スペクトル：　２０５（Ｍ　）。

ＣＩｔ　Ｈｔ　ＩＮ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，６４，３Ｇ　、　Ｈ，５，４０，Ｎ。

６．８２゜実測値：　Ｃ，６４，＋５　；　Ｈ，５Ｊ８．　Ｎ、　６．７１゜実施例３４２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代わりにクロルフェニルアセチルクロライドを使用した。

ｍｐ　２１２−２Ｈ℃（ＥＩＯＨＩ ’ＨＮＭＲ（３…Ｉｓ、ＣＤＣｆ３　）　：　δ　７．２２−７．３０　（會、２１１１　、７１８−７．５３（■、４１１）　、　７．８２−７．８Ｈ■、　２Ｈ）　、　？、　９２−８．　Ｇｏ　（ｓ、　２１１）。

質量スペクトル：２５３（Ｍ＋）。

Ｃ１５Ｈ、、Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，７１，１５；　Ｈ，４，３５，Ｎ。

５．５３゜実測値：　Ｃ，７１，２２、Ｈ，４，３３，Ｎ、　５．４４゜実施例３５２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−エチルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代りに２−ブロモ酪酸メチルを使用した。

ｓｐ　１７５１７７℃（分解）　（ＭｅＯＨ１（４，２１＋、Ｉ＝７Ｈｒ）、７．４０−７．５０（ｓ、３Ｈ１、７，７５−７，８５（ｍ、２１＋）　、９．５２（ｂ＋　１．目０　。

質量スペクトル・　２０５（Ｍ　）。

Ｃ１＋　Ｈ１＋　Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，６４Ｊ９　、　Ｈ，５，３６，Ｎ。

６．８３゜実測値：　Ｃ，６４，２ｇ　、　Ｈ，５，３８，Ｎ、　６．９７゜実施例３６２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−プロピルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代わりに　２−ブロモバレリン酸エチルを使用した。

ｍｐ　８６−８７℃（ＥＩＯＩＩ） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３０ＱＭｆｌ＋、ＤＭＳＯ−ｄ６璽δ０．９２　（１，３Ｒ，Ｉ□７Ｈｚ）、　１．５０ｉ、６５（１，２Ｈ１、２，６２（１，２Ｈ，Ｉ＝７Ｈｔ）、７．３５−７．５５（ｓ、３Ｈ１、７，７５−７，８３（ｆｆｉ、ＨＩ）、１０．２８（＋、ｌＨ）　。

質量スペクトル：　２１９　（Ｍ”）。

Ｃ＋２Ｎ　＋３Ｎ　ＯＳの分析　計算値：　Ｃ，６５，７５；　Ｈ，５，９４；　Ｎ。

６３９゜実ｓｒ直　・　Ｃ，６５，７１；　Ｈ，５，９５，Ｎ、　６．４１゜実施例３７２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−ブチルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代りに２−ブロモヘキサン酸エチルを使用した。

ｓｐ　８９−７１℃（ＥＩＯＩＩ） ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨｓ、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ０．９０　（１，３Ｍ、Ｉ＝７ｔｌｘｌ　、　１．２８−１．４１（ｍ、２Ｈ）　、１．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ１、２，６３（１，２１１，Ｉ＝’ＮＩ＋）、７．４０−７．５０（ｉ、３Ｈ）、７．８２−７．８５ｂ、２１１）　、１ＯＪ５（＋、ＩＨ）。

質量スペクトル：２３３（Ｍ＋）。

Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ８の分析：計算値：　Ｃ，６６，９２；　Ｈ，６，４１１，Ｎ。

６．００゜実測値　Ｃ，６６，３２；　Ｈ，６，４７，Ｎ、　５．１＋３゜実施例３８２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−フェネチルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代りに３−フェニル−２−ブロモ酪酸エチルを使用した。

ｍｙ　１２７−１２８℃（ＥＩＯＨＩ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍｔｌ＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ２．８１ｔ（＋　４Ｈ）、　７．２１−７．９０（ｍ、ｌ０ＨＩ　、９．８４（ｂ＋　１．　ＩＨ）　。

質量スペクトル＋　２８１（Ｍ　）。

Ｃ，７Ｈ１５Ｎ　ＯＳ　（７）分析：計算値：　Ｃ，７２，６０；　Ｈ，５，３４＋　Ｎ。

４９８゜実測ｆｉｌｌ　：　Ｃ，？２．６６　；　Ｈ，５，３５；　Ｎ、　４．９７゜実施例３９２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−（メチルカルボメトキン）−チアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代りにブロモコハク酸エチルを使用した。

ｍｐ　１１４−１１６℃（ε１０Ｈ） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ，（３００ＭＨ＋、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　δ３．６５　（ｓ、　２旧、３．８０　（１，３８）　。

７、３５−７．５５　（ａ、　３）１）　、７．７２−７．８９　（＋ａ、　２ｔｌ）　、ＩＱ、　５０　（＋、　１８１　。

質量スペクトル＋２４９（Ｍ”）。

Ｃ＋２Ｎ　ＩＩＮ　Ｏ３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５７，８３、Ｈ，４，４２，Ｎ。

５６２゜実測値Ｉ　Ｃ，５７，９０；　Ｈ，４，４２，Ｎ、　５．６４゜実施例４０２−フェニル−４−ヒドロキシ−５−メチルヒドロキシアミノ−カルボニルメチルチアゾール実施例３９の酸塩化物からメチルヒドロキシルアミンを用いて標記化合物を製造した。

！Ｂｐ　１５６−１５７℃（エーテル）’ＨＮＭＲ（３００１ｆｌｙ、［１Ｍ５Ｏ−ｄ６）　燗３．ｌ２（Ｉ、３Ｈ）、３．８０（＋、２８１゜７、３８−７．５２（１，３ｆｌ）　、７．７５−７．８６（ｍ、　２旧　、ｌ［１，１Ｏ（ｂ＋　＋、ＩＩ）、１Ｇ、５１　（１，ＩＩ）。

質量スペクトル＋２６４（Ｍ＋）。

Ｃｌ２Ｈ１２Ｎ２０３Ｓの分析、計算値：　Ｃ，５４，５４、Ｈ，４，５５゜２ −（３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾ実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただし　２−ブロモプロピオン酸エチルの代りにチオイソニコチンアミドを使用した。

ｓｐ　２フ３−２７６℃　（Ｅ＋ＯＨ１’ＨＮ　Ｍ　Ｒｆ３００１１Ｈｓ、　ＤＭＳＯ−ｄ＋、　）　：δ７．２ｆｌ−７，３０（ｓ、　１８）　、　７．３５ −７．４８（−，２Ｈ１、７，５２−７，１１０（ｍ、３８）　、　８．２５− ８．４０（−，１旧　、８．６３−８、８０（＠、　１Ｍ）、９．０１−９．　＋５（ｓ、　Ｉ旧、１０．２０　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨＩ。

［質量スペクトル：　２５４（Ｍ　）。

Ｃｌ　４　Ｈｌｏ　Ｎ　２　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，６６，１４；　Ｈ，３，９４，Ｎ。

＋１．０２゜実測値：　Ｃ，６６，３２、Ｈ，３，９４，Ｎ、　１１．２２゜実施例４２２−（４−ピリジル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに４−チオアミドピリジンを使用すると共に、　２ −ブロモプロピオン酸エステルの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｍｐ２ｇＧ℃（分解）　（ＥＩＯＨ） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＬ、　ＤＭＳＯ−ｄ６１　：δ７．　＋５−７．９５　（ｍ、　９旧　、１１．５５（ｂｒ　Ｓ、　Ｉｎ）。

質量スペクトル：　２５４（Ｍ　）。

Ｃｌ　４　）１　ｔ　ｏ　Ｎ　２　ＯＳの分析二計算値：　Ｃ，６Ｇ、１４　；　Ｈ，３，９４，Ｎ。

１１．０２　。

実測値：　Ｃ，６Ｇ、２７　、　Ｈ，３，９５，Ｎ、　１１．１８゜実施例４３２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに４−メトキシチオベンズアミドを使用すると共に、２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

１９２１８−２２１℃（ＥＩＯＨ） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｓ、　ＤｌｉｌＳＯ−ｄａ　）　：δ３．８４　ｆｔ、　３１１）、　７．　ｌｌ−８，０（ｓ。

９８１　、　１＋、　Ｏ５（ｂｒ　＊、　Ｉｌｌ。

質量スペクトル：　２８３　（Ｍ＋）。

Ｃｔ６Ｈｔ３Ｎ　Ｏ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６７，８４、Ｈ，４，９５，Ｎ。

４．９６゜実測値：　Ｃ，６７，７３；　Ｈ，４，９６，Ｎ、　４．９１゜実施例４４２−ビフェニル−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに４−フェニルチオベンズアミドを使用すると共に、２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｓｏ　２４２−２４３℃（Ｅ１０旧 ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＢ！、　ＤＩＩＳＯ−ｄａ　）　：δ７．１５−８．　Ｏ５（ｍ、　＋４８）。

１１．２５（ｂｒ　ｓ、　ｌ１ｌ）。

質量スペクトル＋　３２９（Ｍ　）。

Ｃ２１Ｈ１５ＮＯ８の分析二計算値：　Ｃ，７６，５？　、　Ｈ，４，５９，Ｎ。

４．２５゜実測値：　Ｃ，？６．７５　；　Ｈ，４，５８，Ｎ、　４．０８゜実施例４５２−メチル−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りにメチルチオアミドを使用すると共に、２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｓｐ　２０８−２１１℃（εＩＯ旧 ’ＨＮＭＲｆ３０川！、　ＤＭＳＯ−ｄ６璽δ２．５６（ｓ、３８）、　７．１３−７．２０（ｍ、ｌＨｌ、７．３０−７．４０（ｓ、２旧　、７．５９−７．６５　（ｍ、　４Ｈ１、８，５０１ｂｒ　ｓ。

１旧。

質量スペクトル：１９１（Ｍ＋）。

Ｃ、ｏ　Ｈ９Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，６２，８０；　Ｈ，４，７４，Ｎ。

７３２゜実測値：　Ｃ，ＩＨ２，９０、Ｈ，４，７６；　Ｎ、　７．４＋。

実施例４６２−（４−メチルフェニル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに４−メチルチオベンズアミドを使用すると共に、２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｍｐ　２５２−２５５℃（［０１１１ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＢ！、ＤＭＳＯ−ｄ６璽δ２．３２　（ｔ、３Ｈ）、　７．２０−７．Ｉｔｓ（ｓ、ＨＩ）、　１０．７５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）。

質量スペクトル：　２６７（Ｍ　）。

Ｃ，６Ｈ１３Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，７１，８８；　Ｈ，４，９Ｇ、　Ｎ。

５．２４゜実測値：　Ｃ，７２，０１：　［（、４，８６；　Ｎ、　５．２＋。

実施例４７２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にした力にって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに４−フルオロチオベンズアミドを使用すると共に、２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｍｐ　２３１−２３３℃（Ｅ＋０１１１’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｒ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．２０−８．０５　（ｉ、　９Ｈ）　。

Ｉｌ、　ＩＱ　（ｂ＋　＊、　ｌ旧。

質量スペクトル：　２７１（Ｍ　）。

Ｃ＋ｓＨＩＯＦ　Ｎ　ＯＳの分析：計算値：　Ｃ，６６，４１；肥３．７２；Ｎ。

５．１６゜実測値：　Ｃ，６６，６１；　Ｈ，３，８２：　Ｎ、　５．２ｇ。

実施例４８２−（４−エトキンフェニル）−４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りに　４−エトキシチオベンズアミドを使用すると共に、　２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｓｐ　２ｉ４−２１６℃（ＥＩＯＨＩ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨＩ、ＤＭＳＯ−ｄ６璽δ１．５５ｆｔ、Ｉ＝７８ｘ、３Ｈ）、　４．３５（ｑ、Ｉ＝７■＋、２１１）、７．１５−８．２５（ｓ、９１１１　、　１０．５０（ｂ＋　ｓ、Ｉｌ。

質量スペクトル・　２９７（Ｍ　）。

Ｃ＋７８１５Ｎ　Ｏ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６１６６、Ｈ，５４７；　Ｎ。

４９８゜実測値：　Ｃ，６ｇ、４６　、　Ｈ，５，２７，Ｎ、　４．８０゜実施例４９２−ベンチルー　４−ヒドロキシ−５−フェニルチアゾール実施例３１と同様に反応図式■の方法にしたがって標記化合物を製造したが、ただしチオベンズアミドの代りにチオヘキサンアミドを使用すると共に、２−ブロモプロピオネートの代りに塩化２−クロル−２−フェニルアセチルを使用した。

ｉｐ　１２８１３０℃（アセトン） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３Ｇ０Ｈ＋、ＤＭＳＯ−ｄａ璽δ０．８８　ｆｔ、Ｈｌ、ｊ・７１（＋１．１．２２川４０　（ｓ、　４Ｈ１、１，６５−１，７５（ｓ、　４Ｈ１、２，８５（１，２）ｌ、　Ｊ・ＩＮｉ、７．１０−７．２０　（ｍ、　ＩＨ）　、７．３０−７．４０　（ｍ、　２）１）、７．５８−７．６５　（ｍ、　２Ｈ１。

質量スペクトル＋　２４７（Ｍ　）。

Ｃ，４Ｈ，７Ｎ　ＯＳの分析・計算値：　Ｃ，６８，０２、Ｈ，６，Ｈ：　Ｎ。

５６６゜実測値：　Ｃ，６７，８８、Ｈ，６，９０，Ｎ、５．６９゜一般式Ｉの４−ヒドロキシチアゾール誘導体は、基本となる４−ヒドロキシチアゾールから直接製造することもできる。多くの場合、基Ｒ３は代謝的に開裂しうる基である。基Ｒ３が代謝過程で除去される場合、基Ｒ３は水素、他の基または活性酵素阻止剤を生成する塩で置換することができる。Ｒ３につき代謝的に開裂しうる基の列はＣＯＲ，およびＣ０ＮＲ５Ｒ６を包含し、ここでＲ、ＲおよびＲ６は上記の意味を有する。

実施例５０２−フェニル−４−アセトキシ−５−フェニルチアゾール実施例３４の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｍｐ　１０１−１０３℃（ＥＩＯＡｃ／　ヘキ４ｔ　ン）（ｍ、　８１１１　、　７．８６−７、９６　（ｍ、　０１）。

十質量スペクトル：　２９５（Ｍ　）。

Ｃ１７ＨＩ３ＮＯ２Ｓの分析：計算値・Ｃ，６９，１５、Ｈ，４，４０，Ｎ。

４．７５゜実測値：　Ｃ，６９，１＋１　；　Ｈ，４，４１，Ｎ、　４．７？。

実施例５１２−フェニル−４−ヘキサノキシ−５−フェニルチアゾール実施例３４の化合物を塩化メチレン中で１当量の塩化ヘキサノイルと２３℃で５時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｉｐ　７０−７２℃（ＥＩＯＩ＋） −１，４０（（４８１、１，６５−１，８０（ｓ、２Ｈ１、ｌ　Ｈ←ｔ、２Ｂ、Ｊ＝７Ｈｔ）、？、Ｈ−７，５８Ｉｓ、　８Ｈ）　、７．８８−７．９６　（ｓ、　２８）　。

質量スペクトル：　３５１（Ｍ　＞。

ＣＨＨ２１Ｎ　Ｏ２Ｓ　）分析：計算値：　Ｃ，７１，７７、Ｈ，ｔｉ、０２；　Ｎ。

３．９９゜実測値：Ｃ，フ１．５４　、　Ｈ，５，９５；　Ｎ、　３．９Ｇ。

実施例５２２−フェニル−４−トリメチルアセトキシ−５−フェニルチアゾール実施例３４の化合物を塩化メチレン中で１当量の塩化ピパロイルおよび４−ジメチルアミノピリジンと２３℃にて２時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｉｐ　Ｈ４−Ｈ６℃（ＥＩＯＡｃ／ヘキサン）’ＨＮＭＲ（３…Ｈｔ、ＣＤＣ／３　）　：δＩｊ８ｆｔ、９Ｈ）、　７．４０（ｍ、６Ｈ）。

７、５６　（ｓ、　２１１１　、７．９２　（ｓ、　２８）。

質量スペクトル：　３３７（Ｍ　）。

Ｃ２ｏＨ１９ＮＯ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，？１．２２　、　Ｈ，５，６４：　Ｎ。

４．１５゜実測値：　Ｃ，７１ｊＯ、Ｈ，５，６４，Ｎ、　４．＋４゜実施例５３２−フェニル−４−エチルスクシニルオキシ−５−フェニルチアゾール実施例３４の化合物を塩化メチレン中で１当量の塩化エチルスクシニルおよび４ −ジメチルアミノピリジンと２３℃で１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｍｐ　５５−０℃（ＥＩＯＡｃ／ヘキサン）’ＨＮＭＲ（３…！１ｇ、ＣＤＣ／３）　：δ１．２５　（、、Ｊ・７Ｍ富、３１１）、　１７３（ｊ、Ｊ＝７！１ｔ、２１１）、　２．９！ｌ（１，Ｊ＝７ＨｆｆｉｊＨ）、　４．１５（ｑ、Ｊ＝７１１ｔ、２１１）、　７．４５（−，６１）、７．５５　（■、２Ｈ）、７．９２　（ｍ、２１１）。

質量スペクトル：　３Ｎ（Ｍ　）。

Ｃ２１）１１９Ｎ　Ｏ４Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６１１４；　Ｈ，４゜ｇ９；Ｎ、３．６７゜実測値：　Ｃ，６６，３３、Ｈ，４，９９，Ｎ、　３．７３゜実施例５４２−フェニル−（４−（カルボエトキシ）オキシ］−５−プロピルチアゾール実施例３６の化合物をトルエン中で１当量のクロル蟻酸エチルおよびピリジンと２３℃にて２時間反応させて無色油状物を生成させることにより標記化合物を製造した。

ｌＨＮＭＲ，（３…Ｈ！、　ＣＤＣＡ’　３　）、　：δ１．００　（１，３１１，Ｊ・７８！ｌ、　１．４０（１，３８，Ｉ冨７Ｂり、　１．６２−１．７６　（ｓ、２旧　、　２．６９（１，２１（、Ｊ＝７Ｈり、　４．３５（ｑ、２８．ＩニアＨｔ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．８７（■、２■）。

質量スペクトル：　２９＋（Ｍ　）。

ＣｔｓＨ１７Ｎ　Ｏ３Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６１，８３；　Ｈ，５，８８；Ｎ、４．Ｈｏ実測値：　Ｃ，６１，７ｇ　、　Ｈ，５，９ｇ、　Ｎ、　４．６５゜実施例５５２−フェニル−４−（Ｎ−メチルカルバミル）オキシ−５−プロピルチアゾール実施例３６の化合物をベンゼン中１当量のメチルイソシアネートおよびトリエチルアミンと２３℃にて２０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｕ　５５−５８℃（トルエン） ’ＨＮＭＲ（…Ｈπ、ＣＤＣ／３璽δ０．９０　（＋、３ｆｌ、ｒ・７Ｈｔ）、　１．６７（ｍ、２Ｈ）、　２．６６（＋２４．Ｊ＝ＨＩｔ）、　２．８５（ｄ、３１．Ｊ＝７１１ｔ）、　５．ＳＯ［ｂ＋　Ｉ、ｌＨｌ、？、７５（ｓ、２ｆｌ）、７．４０（■、３旧　。

質量スペクトル：２７６（Ｍ＋）。

Ｃ１４ＨＩ６Ｎ２０２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６０，１＋５　；　Ｈ，５，８４；Ｎ、＋０．１４　。

実測値：　Ｃ，８Ｇ、５５　；　Ｈ，５，８５，Ｎ、　１１１．０ｇ。

実施例５６２−フェニル−１４−（ベンゾイル）オキシ］−５−プロピルチアゾール実施例３６の化合物をトルエン中で１当量のベンジルクロルホルメートと２３℃ にて６時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｍｐ　６２−６４℃（トルエン） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ｔｉＯＭＨｔ、ＤＭＳＯ−ｄｇ　）　：δ７．　＋５−Ｉｔ、・５（ｍ、１４Ｎ）。

１１、２５　（ｂ＋　ｓ、　ｌ１ｌ）。

質量スペクトル：３Ｈ（Ｍ＋）。

Ｃ２１Ｈ，５ＮＯ５（Ｆ）分析：　計算値：　Ｃ，７６，５７；　Ｈ，４，５１；Ｎ、４．２！１゜実測値：　Ｃ，１Ｇ、１５　；　Ｈ，４，５８，Ｎ、　４．１１８゜実施例５７２−フェニル−４−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバミル）オキシ−５−プロビルチアゾール実施例３６の化合物をベンゼン中で１当量のｔ−ブチルイソシアネートおよびトリエチルアミンと２３℃にて２０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｓｐ　９７−９８℃（ベンゼン） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＩ（ｂ　ＣＤＣＡ’　３）　：δ０．８９　Ｎ、　３８．　Ｉ＝７Ｈり、　１．２１−１．４５（ｍ、Ｈｌ）　、０．９９（＋、９Ｈ）、２．５５（ｆ、２１１．Ｉ＝７Ｈ＋）、７．０５−７．１０（ｓ。

ＩＩ　、７．３０−７．６０　ｆｍ、　４Ｒ）。

質量スペクトル：　３１８（Ｍ　）。

Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２０２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６４，＋５　；　Ｈ，６，９２；Ｎ、８．８０゜実測値：　Ｃ，６４，３７、Ｈ，７，０＋、　Ｎ、　８．６２゜実施例５８２−フェニル−４−（Ｎ−フェニルカルバミル）オキシ−５−プロピルチアゾール実施例３６の化合物をベンゼン中で１当量のフェニルイソシアネートと２３℃にて２０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

會ｐ　１０４−１０５℃（エーテル） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００ＭＨ＋、　ＣＤＣＡ　３）　：δ０．９９　（＋、　３８．　］・７Ｈ＋）　、　１．５８−１．６３（ｍ、２Ｈ）　、２．６１（ｔ、２Ｈ，］＝７Ｈｚ）、７．０５−７．＋６（ｍ、ＩＩ）　、７ＪＯ−７，５０（ｓ、　８Ｈ）　、７．８０−７．９０　（１，２８）　。

質量スペクトル：　３３８（Ｍ　）。

Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２０２Ｓの分析：計算値・Ｃ，６７，４３、Ｈ，５，３Ｇ。

Ｎ、８．２８゜実測値：　Ｃ，６７，４５；　Ｈ，５，４Ｇ、　Ｎ、　１１．２８゜実施例５９２−フェニル−４−アセトキシ−５−プロピルチアゾール実施例３６の化合物の塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。この生成物は無色油状物であった。

−１，６５（ｉ、２）１１　、　２．２８（ｓ、３Ｈ１，２，６２（１，２Ｈ，］＝７Ｈｔ）、７．３５−７．５５（ｍ。

３Ｍ１　、７．７５−７．８３（■、２Ｈ）。

＋質量スペクトル：　２６１（Ｍ　）。

Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６４，３７、Ｈ，５，７５；Ｎ、５．３６゜実測値：　Ｃ，６４Ｊ９　ｉ　Ｈ，５，７５，Ｎ、　５．３９゜実施例６０２−（４−カルボメトキシフェニル）−４−アセトキシ−５−メチルチアゾール実施例Ｉ７の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３ ℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

！ａｌｌ　１２４−１２５℃（ＥＩＯＨＩ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０Ｍｔｌｒ、　ＣＤＣ＋２３）　：δ２．４０　Ｆｌ、　３旧、２．３２　（＋、　３Ｈ）　。

３、９０　（＋、　０１１　、　７．８４−８．３２　（ｍ、　４Ｈ１。

質量スペクトル　２９１　（Ｍ＋）。

Ｃｌ　４　Ｈ１３Ｎ　Ｏｉ、　Ｓの分析・計算値：　Ｃ，５７，７３、Ｈ，４，４７゜Ｎ、４．８１゜実測値Ｉ　Ｃ，５７，６９；　Ｈ，４，４ｇ、　Ｎ、　４．８３゜実施例６１２−　［２−（６−メトキシ）ベンゾチアゾリル］−４−アセトキン−５−メチルチアゾール実施例６の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３℃ にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

Ｉｌｐ　１８３−１８４℃（ＥＩＯＩＩＩ’Ｈ’　Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ＋、　ＣＤＣ／　３　）　：δ２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３３（＋、３旧。

３、８５　（＋、　３Ｈ１、７，ｆｌ−７，５（ｍ、　２旧　、７．８０−８．００（■、１））。

＋質量スペクトル＋　３２０（Ｍ　）。

Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２０３Ｓ２の分析：計算値：　Ｃ，５２，５０、Ｈ，４，２７゜Ｎ、８．７５゜実測値：　Ｃ，５２，４５、Ｈ，３，７５，Ｎ、　１７７゜実施例６２２−（４−メチルフェニル）−４−アセトキシ−５−フェニルチアゾール実施例４６の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３ ℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｍｐ　１２２−１２５℃（ＥＩＨ） ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６ＧＭＢ＋、　ＣＤＣＡ’　３）　：δ２．２０　（ｓ、　３旧、２．３０　（ｓ、　３Ｈ）　。

７、２０−７．９５　（ｍ、９旧　。

質量スペクトル：２６７（Ｍ＋）。

Ｃｌ８Ｈ１５ＮＯ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６９，８１１、Ｈ，４，８９゜Ｎ、４．５３゜実測値：　Ｃ，？０．１）２　；　）１．４．Ｈ；　Ｎ、　４．２フ。

実施例６３２−（４−エトキシフェニル）−４−アセトキシ−５−フェニルチアゾール実施例４８の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３ ℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｓｐ　１４Ｇ−１５０℃　（Ｅ電０Ｅ１）’ＨＮ　Ｍ　Ｒｆ６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ１３）　：δ１．５１１　＋１．３１１．　Ｊ・７Ｈｇｌ　、　２．２５　（ｓ、３Ｈ）、　４．２５（Ｑ、２Ｒ，Ｉ＝７Ｈり、　６．９０−７．７０（■、９Ｈ）。

質量スペクトル：３３９（Ｍ＋）。

Ｃｌ　９　Ｈｌｙ　Ｎ　Ｏｓ　Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６７，２４；　Ｈ，５，０５；Ｎ、４．＋３゜実測値：　Ｃ，６７，１７；　Ｈ，５，０３；　Ｎ、　３．９ｇ。

実施例６４２−（４−カルポー　２−フエネトキシフェニル）−４−アセトキシ−５−メチルチアゾール実施例１３の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３ ℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｍｐ　１０！−１１１℃（Ｈａｌｌ）１）（ＮＭＲ（ｌｉｌｌＭＨｔ、ＣＤＣｌ１３）　：　δ２．１０（ｓ、３［３，２，２０（ｓ、３１り。

３．０５　（＋、２Ｈ，Ｉ＝７Ｈり、　４．６０　Ｃ１，２Ｈ，Ｉ＝７Ｈ冨１．　７．２５−７．５０　（ｓ、５８１７、８０−８．１５　ｔｓ、　４ＶＩ）。

質量スペクトル：　３８３（Ｍ　）。

Ｃ２１Ｈ１９Ｎ　Ｏ４Ｓの分析−計算値：０．６日２　；Ｈ１■２１Ｎ、３．６７゜実測値：　Ｃ，６６，２７、Ｈ，５，０４ｉ　Ｎ、　３．６９゜実施例６５２−ビフェニル−４−アセトキシ−５−フェニルチアゾール実施例４４の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｓｐ　１４６−１４７℃（ＥｔＯＨ１ ’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｓ、　ＣＤＣｌ　３　）　：δ２．３０　ｉ、　３１１１　、７．３０−８．　Ｏ５（ｍ。

１４Ｈ）。

質量スペクトル：　３７１（Ｍ　）。

Ｃ２３Ｈ＋ｙＮ　Ｏ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，？４．３７　、　Ｈ，４，６１；Ｎ、３．７７゜実測値：　Ｃ，７４，＋６　；　Ｈ，４，１１０，Ｎ、　３．６９゜実施例６６２−（４−カルボキシフェニル）−４−アセトキシ−５−メチルチアゾール実施例１９の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸および２当量のピリジンと２３℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。

ｍｐ　２２７−２３０℃（ＥＩＯ旧。

’ＨＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ！、　ＣＤＣｌ３璽δ２．３０（１，３１１）、　２．３２　（ｓ、３８）。

７８４−８２０［ｓ、４旧。

質量スペクトル：２７７（Ｍ　）。

ＣＩ３ＨＩＩＮ　０４　Ｓの分析：計算値：　Ｃ，５６，３１、Ｈ，４，００゜Ｎ、５．０５゜実測値：　Ｃ，５６，＋１　、　Ｈ，４，０４，Ｎ、　５．０３゜実施例６７２−フェニル−４−アセトキシ−５−ブチルチアゾール実施例３７の化合物を塩化メチレン中で１当量の無水酢酸およびピリジンと２３℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。この生成物は、無色油状物であった。

’ＨＮＭＲ（６０山、　ＣＤＣｌ５）　、：δ目５　（１，３８，Ｊ・７■π）、　１．０−１．６５（ｓ、４Ｈ１，２，２０（ｓ、３Ｈ）、２．５５（＋、２Ｈ，１＝７Ｈｔ１．　？、３２−７．５０（ｍ。

３旧、７．８０−８．００（■、２Ｈ）。

＋質量スペクトル：　２７５（Ｍ　）。

ＣｔｓＨ１７Ｎ　Ｏ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ，６５，４３、Ｈ，６，２２：Ｎ、５．０９゜実測値：　Ｃ，６５，４４、Ｈ，ａ、＋ｇ；　Ｎ、　４．９７゜実施例６８ −２−ペンチル−４−アセトキシ−５−プロピルチアゾール実施例４９の化合物を塩化メチレンで１当量の無水酢酸およびピリジンと２３℃にて１０時間反応させることにより標記化合物を製造した。この精製物は無色油状物であった。

’ＨＮＭＲ（３…Ｈ！、　ＣＤＣｌ３　璽　δ　０．９０　（１゜３＋１．Ｉ＝７１１冨）、　１１．９ｓ（Ｌ３）１．Ｉ＝７Ｒｓ）、　１１０−１．４１（園、４８）　、　１．５４−１．８１（ｓ、４［１）　、　２．５５（１，２Ｈ，Ｊ＝７１１ｔ）、　２．８７（＋、２Ｈ，Ｉ＝７１１ｘ）、　２．３０（ｓ、３８）。

質量スペクトル：　２５５（Ｍ＋１゜Ｃ，’Ｈ２１ＮＯ２Ｓの分析：計算値：　Ｃ６１，１４、Ｈ，８，２９゜Ｎ、５．４ｇ。

実測値：　Ｃ，６０，９７、Ｈ，８，２４，Ｎ、　５．４５゜５−リポキシゲナーゼｒｃ５ｏの決定本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼの有力な阻止剤である。５−リポキシゲナーゼ活性を決定する分析を、種々の濃度の被験化合物と　７．５Ｘ１０６個のホモゲナイズされたＲＢＬ−１細胞からの２０．０００ｘ　ｇの上澄液とを含有する培養物で、Ｊｅｔ等、Ｗｅｄ、Ｆｒ０ｅ、、Ｆｅｄ、＾ｍ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、１９ｇ４．　４３．　１４６２＾により報告されたと同様に行なった。放射能標識されたアラキドン酸を添加して反応を開始させると共に、酸性化およびエーテル抽出によって終了させた。反応生成物を薄層クロマトグラフィーにより未変換基質から分離し、液体シンチレーシコン分析によって測定した。５ −リポキシゲナーゼ活性の阻止は、阻止剤の存在下および不存在下で生成された生成物の量の比として計算した。ＩＣ５ｏ値は、阻止％と化合物の対数濃度とのプロットを直線回帰分析して５０％を示す値として算出した。これを第３表に示す。

第３表ＲＢＬ−１の２０．０００ｘｇ上澄液からの５−リポキシゲナーゼに対する本発明化合物のインビトロ阻止能実施例　ＩＣ５ｏ（μＭｌ　（９５％　ＣＬ）６　０、８９　（０，７１−１，１）９　Ｇ、　３５　（０，２８−０，４３１１００、５１（０，５０−〇、５１）１１　０、５７　（０，５２−０，６３）１３　［１，９８（０，７８−１，３０）１７　０、８８　（０，６５−１，１１１８０、９０（０，６６−１，２１２００、ＴＯ（０，５８−０，８３１２３０、７１（０，６０−０，８５）２４　０、５０　（０，４３−０，５９１２５０、６６（０，５６−０，７６）２６　’　［１，４８（０，３９−０，６３１２９０、８２（０，７６−０，８９）３１　０、９６　（０，８−１，１）３３　０、６３　ｆＯ，６２−０，６４１３４０、５３（０，５２−Ｇ、　５５）３５　０、８３　（０，７３−０，９２）３６　０、５８　（０，５５−０，６２）３８　０、６９　（０，６２−０，７８１５３０、７５［０，６９−０，８０）５４　０、９１　（０，１１３−０，９９）６０　０、６９　（０，６４−０，７３）６７　０、９５　（０，８１−１，１１実施例　阻止％〉μＭ濃度４１８３％〉０．３４３８８％〉０．３４６９１％〉０．４４７８２％〉０．４４８７７％〉０．４５０８８％〉０．４６２９３％〉０．５６５８２％＞　０．７５６８７９％〉１閏を謹審謡牛ｏＢｓ鵡■ｎα６罎旧ば凌ＩＩＴＹ　ＯＦ　Ｉ協旧灯π廚ｌ５ＬＡα葺Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はアリールおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、Ｓ０２Ｒ４、ＮＲ３Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ４、ＣＲ５（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ５、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨＯＨおよびＣＯＮＨＮＲ５Ｒ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒ２はアリール、その置換誘導体および置換アルキルよりなる群から選択され、それらの置換基は独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ３Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯＣＸ１、Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ４、ＣＲ５（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ５、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＯＯＨ）ＮＨＯＨおよびＣＯＮＨＮＲ５Ｒ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上であり；さらにアリールアルキルおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６およびＯＲ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒ３は水素、医薬上許容しうる塩、ＣＯＲ４、ＣＯＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＲ８Ｒ９ＯＲ１０、ＣＨ２ＣＲ８（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１１およびＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４よりなる群から選択され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、還元ヘテロアリールアルキル、ＯＲ５、ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリールおよび還元ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；Ｒ６およびＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、還元ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＯＲ５（ここでｎは２〜４であり、Ｒ５は上記の意味を有する）よりなる群から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＯＲ５よりなる群から選択され、またはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つは一緒になって５〜１０個の原子を有する環系を形成し、この環系は炭素環式、複素環式もしくは還元複素環式であり、Ｒ５およびｎは上記の意味を有し；ＲＩ２、Ｒ１３およびＲ１４は独立してアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルよりなる群がら選択され；ただしＲ１がフェニルもしくは置換フェニルであればＲ２は置換アルキルでなく、Ｒ１がアリールもしくは置換アリールであれはＲ２はフェニル、置換フェニル、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）２、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＯ２Ｅｔもしくは２−メチルインドールでなく、さらにＲ３がＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４であればＲ１およびＲ２は両者とも未置換フェニルでない］の化合物、並びにその酸付加塩。
２．Ｒ１がアリールもしくはその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６およびＯＲ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）であって：Ｒ２がアリールアルキルもしくはその置換誘導体である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ１がベンゼン、チオフェン、ピリジン、フラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリンおよびその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６およびＯＲ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）から誘導された基よりなる群から選択され；Ｒ３が水素、医薬上許容しうる塩およびＣＯＲ４よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
４．Ｒ１がチオフェン、ピリジン、フランもしくはベンゾチオフェンから誘導された基であり；Ｒ２がベンゼンもしくはピリジンまたはその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキルハロ置換アルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６およびＯＲ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）から誘導された着であって；Ｒ３が水素、医薬上許容しうる塩およびＣＯＲ４よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
５．医薬上許容しうるキャリヤと式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１およびＲ２は独立してアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、還元ヘテロアリールおよび還元ヘテロアリールアルキル、並びにその置換誘導体（独立してハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、アリールアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ６、ＣＯＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ６、ＮＲ６ＣＯＲ４、ＣＲ５（ＮＨ２）ＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ５、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ４、ＮＨＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨＯＨおよびＣＯＮＨＮＲ５Ｒ６よりなる群から選択される１個もしくはそれ以上の置換基を有する）よりなる群から選択され；Ｒ３は水素、医薬上許容しうる塩、ＣＯＲ４、ＣＯＣＸ１Ｘ２ＮＲ６Ｒ７、ＣＲ８Ｒ９ＯＲ１０、ＣＨ２ＣＲ８（ＯＲ１０）ＣＨ２ＯＲ１１およびＳｉＲ１２Ｒ１３Ｒ１４よりなる群から選択され；Ｒ４は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アりールアルキル、還元ヘテロアリール、還元ヘテロアリールアルキル、ＯＲ５、ＮＨＣＸ１Ｘ２ＣＯ２Ｒ５およびＮＲ６Ｒ７よりなる群から選択され；Ｒ５は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリールおよび還元ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され；Ｒ５およびＲ７は独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、還元ヘテロアリール、還元ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＯＲ５（ここでｎは２〜４であり、Ｒ５は上記の意味を有する）よりなる群から選択され；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｎＯＲ５よりなる群から選択され、またはＲ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも２つは一緒になって５〜１０個の原子を有する環系を形成し、前記環系は炭素環式、複素環式または還元複素環式であり、Ｒ５およびｎは上記の意味を有し；Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立してアルキルおよびアリールよりなる群から選択され；Ｘ１およびＸ２は独立して水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールアルキルによりなる群から選択される］の化合物、またはその酸付加塩とからなるリボキシゲナーゼ酵素を阻止するための組成物。