JPH0245495A - ビスマス（リン酸／硫酸）サッカリド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はビスマスホスホリル化および／またはスルホン
化サツカリド、その製法およびその用途に関する。これ
らのサツカリドは一般に薬剤として有用である。

［従来の技術およびその問題点］ スクラルフェート（５ｕｃｒａｌｆａｔｅ）は公知の抗
潰瘍剤である。例えばウィンドホルツ（Ｗｉｎｄｈｏｌ
ｚ）外によるメルク　インデックス、１０版、メルク社
、ラーウェイ（Ｒａｈｗａｙ）　、ニューシャーシー州
（１９８３年）　、１２７３頁、８７５５番を参照。ニ
ック外による米国特許第３，４３２，４８９号（１９６
８年３月１１日）を参照すると、ジサッカリドポリスル
フェート　アルミニウム化合物および製法が記載されて
いる。

ベルコー（Ｂｅｒｋｏｗ）外によるメルク　マニュアル
、１５版、メルクシャープおよびメルク社のドーム（Ｄ
ｏｈ＊ｅ）研究部門、ラーウェイ、ニューシャーシー州
（１９８，７年）　、７４４頁では、消化性潰瘍の治療
に関して、スクラルフェートが全てのかかる潰瘍の治療
に有益であること、そしてビスマス含有製剤（コロイド
状ビスマスサブシトレートを含む）がかかる治療に有効
であり、スクラルフェートと類似の作用を有することが
報告されている。

ペプト　ビスモル（ＰＥＰＴＯＢＩＳＭＯＬ）は、ビス
マスサブサリチレートを含む、良く知られた消化薬の一
つである。更に、バーンハート（Ｂａｒｎｈａｒｔ　）
外のフィジシャンズデスク　リファレンス、４１版、メ
ディカルエコノミツク社、オラデル、ニューシャーシー
州（１９８７年）　、１５９０頁を参照されたい。

ナルメデーイカルサイエンス（ｌｓ、Ｊ、Ｍｅｄ、ｓｃ
ｉ、）、２８８　（３）　、１３６〜４８　（１９８４
年）、１４４頁には、ビスマスサブサリチレートの作用
機構は不明でありそしてビスマスサブカーボネートはそ
れと同じようには挙動しないことが報告されている。こ
れは、ビスマス含有組成物についての化合物特異作用を
示唆しているかもしれない。

メルク　インデックス、１０版、１７７〜８０頁には、
ビスマスおよびその化合物のいくつかが報告されている
。ビスマスは、例えば獣医学で、外側からは無痛性の湿
った又は化膿性の病巣の散布剤に、内部的には胃腸内膜
の保護剤として使用されており、そして犬のほおのいぼ
の治療に勧められている。

ミカエリ（Ｍｉｃｈａｅｌｉ　）による欧州特許出願公
報０２３００２３号（１９８７年７月２９日発行）は、
傷の治ゆを促進するための薬剤組成物が公開されている
。

該組成物は、傷の治ゆを促進するために硫酸サツカリド
、特にモノ−およびジ−サツカリド、又はそれらの塩を
含む。好ましい塩は可溶性塩、更に好ましくはアルカリ
金属塩、最も好ましくはカリウムおよびナトリウム塩で
ある。スクロースオクタスルフェートは最も好ましい硫
酸サツカリドである。サツカリドは液体、ゲル又は時間
放出性ポリマーを含めて、いかなる形体で存在してもよ
い。好ましい実施においては、サツカリドはコラーゲン
との組み合せで存在する。

クペラス（Ｋｕｐｅｒｕｓ）の米国特許第４，５８１．
２２１号（１９８６年４月８日）には、Ｔｃ−９９ｍ＋
を用いる潰瘍の探知が記載されている。そこに使用する
のに適した潰瘍特異性化合物には最高に硫酸化されたス
クロース等が含まれる。低分子量化合物が溶解性および
迅速に胃腸管を通過して探知用にＴｃ−９９ｍを残すた
めに好ましい。

クーパーマン（Ｋｏｏｐｅｒａ＋ａｎ）外の米国特許第
３゜３７９．７１７号（１９６８年４月２３日）にはビ
スマスサブグリセルヒジネート（ｓｕｂｇｌｙｃｅｒｒ
ｈｉｚｉｎａｔｅ）およびその製法が記載されている。

該化合物は式Ｃ４１１Ｌ　１Ｏ１４ｃＯＯＢｉと一致し
、そして胃潰瘍の治ゆを促進する。

マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）による欧州特許出願第
０２０６６２７号（１９８６年１２月３０日発行）には
、胃腸疾病の治療法が開示されている。この公報の方法
は感染性胃腸疾病を有する人間又はそれ以外の動物の、
ビスマスを好ましくは薬学的許容塩として投与すること
による治療が包含されている。該疾により引き起こされ
るか媒介され得る。

ボロデイ−（Ｂｏｒｏｄｙ）のＰＣＴ国際出願公報Ｎｏ
。

１０８６１０５９８１　（１９８６年１０月２３日発行
）には、非潰瘍性消化不良をビスマス塩で治療すること
が開示されている。消化不良はカムピロバクテルピロリ
感染に付随したもので、抗生物質と一緒のビスマス塩投
与が好ましくそして特に効能があることが報告されてい
る。

グラハム（Ｇｒａｈａｍ）外によるザアメリカン　ジャ
ーナルオブガストロエンテロロジー、８２．２８３〜６
頁（１９８７年）には、カムピロバクテル　ピロリ胃炎
：過去、現在、および未来についての考察、が報告され
ている。　ブラサー（Ｂｌａｓｅｒ）によるガストロエ
ンテロロジー、９３．３７１〜８３頁（１９８７年）も
参照されたい。

スフリップ（５ｃｒｉｐ）　（１９８６年１２月３日）
はバクテリアおよび抗潰瘍剤市場を報告し、それはカム
ピロバクテルピロリ感染は潰瘍の発達を引き起こすとい
う理論によりビスマス製品の生長に力闘の可能性を推測
し、そしてまたＤＥ−ＮＯＬと抗生物質との使用を詳細
に報告している。しかし、ポルシュ（Ｂｏｒｓｃｈ）の
レーヘル、マーケン、ターム（西独）、１８．３８〜４
５頁（１９８８年１月）を見ると、カムピロバクテル　
ピロリ感染の治療法が報告されている。

ポルシュは、カムピロバクテルピロリ感染を胃腸粘膜か
ら高い信頼性で根絶する簡単且つ効率的な治療法は知ら
れていないこと、およびビスマス塩はバクテリア成長の
抑制から得られる可能な臨床的利益を研究する更に実用
的な方法に将来重要な役割を果し、多分粘膜の完全性を
一時的に回復することになるかもしれないが、この方法
は多分、カムピロバクテル　ピロリに引き起こされた慢
性胃炎およびその続発症の長期の自然経過を変更するこ
とにはならないであろう、と報告している。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は、−観点からはビスマス（リン酸／硫酸）サツ
カリドを提供する。他の観点では、リン酸水素／硫酸水
素サツカリドとビスマス物質を接触させてビスマス（リ
ン酸／硫酸）サツカリドを生成することを特徴とする、
ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドの製造法を提供す
る。他の観点によると、動物にビスマス（リン酸／硫酸
）サツカリドを胃粘膜損傷が治療されるような条件下で
投与することを特徴とする、動物の胃粘膜損傷に関連し
た疾病を回復させる方法を提供する。本発明はまた、カ
ムピロバクテル様生物集団に関連する動物の胃腸疾病が
回復するような条件下で該動物にビスマス（リン酸／硫
酸）サツカリドを投与することを特徴とする、上記の胃
腸疾病の回復方法を提供する。

ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドは薬剤として有用
である。例えば、それらは一般に胃粘膜損傷に関連する
、萌に記載したような疾病の回復に特に有用である。そ
して特に、上に要約した最新の独特の方法はカムピロバ
クテル様生物の数を極めて著しく低減できるばかりでな
く、治療された胃腸粘膜の炎症を極めて有効に低減でき
る。他の著しい利点が同様に本発明に本質的に付随する
。

［発明の具体的な記述］ 一般に、ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドは、ホス
ホリルおよび／またはスルホンサツカリドのような成分
を含む組成物であって、該ホスホリルおよび／またはス
ルホンサツカリドは一般にサツカリドにエステル結合さ
れたリン酸塩部分および硫酸塩部分の少なくとも一方か
ら選ばれた部分を１以上有するサツカリドである。

ビスマス系の成分はビスマス金属元素およびビスマスの
薬学的許容塩を含む。ビスマスとの薬学的許容塩は勿論
、ビスマスとリン酸および／または硫酸サツカリド部分
とを有する分子レベルの共有又はイオン性の錯体、かか
るビスマス含有部分又は水酸化ビスマスのような化合物
とリン酸お上び／または硫酸サツカリド部分を有する分
子レベルの共有又はイオン性の錯体、適当な薬学的担体
の存在する組成物等を含む。

本発明の新規な化合物は錯塩の形態であり得るので、本
明細書に記述しであるように、その構造式を厳密に表現
することは困難である。代表的には、本発明の新規化合
物を要約して下記の一般式で示すことができる。しかし
、その変形も当然可能であり、本発明はこれらに限定さ
れないことが理解される。

［ＢｉｐＸ　ｑ”］ｎＺ（Ｐ／Ｓ）ｍ こ＼に、旧＝ビスマス残基； ｐ＝Ｘとの適当な原子価結合を達成する、通常は整数で
ある数（例えばｌ）： Ｘ＝ビスマス系物質の結合部分の残基 （例えばＯＨ）　； ｑ＝Ｂｉとの適当な原子価結合を達成する、通常は整数
である数（例えば２）： ｎ−測定または推定される１〜約３０の数（例えば約８
）； ２＝サツカリドの残基（例えばスクロース残基）； Ｐ／Ｓ・リン酸塩および／または硫酸塩部分の残基（例
えば硫酸塩残基）ニ ーー測測定たは推定される１〜約３０の数（例えば８）
。

なお、上記の式の（＋）および（−）は、−収約に、イ
オン結合の場合には正負の電荷を示すが、共合結合の場
合には（＋）および（−）の表示は削除される。

本明細書の実施例に示すビスマススクロースオクタスル
フェートの錯塩は、代表的に下記のように要約して示す
ことができる。こ＼に、Ｒ＝ＳＯ。

［Ｂｉ（０１１）、］である。

硫酸エステルおよび／またはリン酸エステルサツカリド
等の成分は、ｌ）硫酸サツカリド、２）リン酸サツカリ
ド、３）硫酸−リン酸サツカリド、および４）それらの
混合物のようなサツカリドを含む。サツカリド核１個当
り少なくとも３個の硫酸エステル部分を有するサツカリ
ド成分が使用するのに望ましい。ポリ硫酸サツカリドが
本発明の実施において更に典型的に使用される。ポリ硫
酸サツカリドは過硫酸サツカリドを実質的量で含むのが
望ましい。

本発明の実施に使用し得るサツカリド部分自体はモノ−
ジー　トリー、テトラ−およびオリゴサツカリドを含む
。適したサツカリド核又は部分の例は、エリトロース、
スレオース、アラビノース、デオキシリボーゼ、フラク
トース、グルコース、リボーゼ、マンノース、ラクトー
ス、セロビオース、マルトース、スクロース、トレハロ
ース、メレジトース等のようなサツカリドの適当な残基
から選び得る。サツカリド成分はペントースおよび／ま
たはヘキソーズのジサッカリドであるのが望ましい。ス
クロースが好ましい。

ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドは複合混合物、即
ち一つ以上の化学的実体を組合せて組成物を形成した組
成物、であり得る。それらは（リン酸／硫酸）サツカリ
ドの複合ビスマス塩であると考え得る。

本発明のビスマスサツカリドは一般に水；低級アルコー
ル、例えばメタノール：低級ケトン、例えばアセトン；
希塩酸水溶液、例えば０．ＩＮ、に不溶であり、一般に
酸性水中でゲル化傾向がない。

それらは固体状態で半結晶であり得る。

重要なことに、本発明の実施に使用されるビスマス（リ
ン酸／硫酸）サツカリドは一般にそして極めて驚異的に
適当なアンモニア水溶液に可溶性である。このことは非
常に極めて重要である。何故なら、かかるカムピロバク
テル様生物、例えばカムピロバクテル　ピロリ、を取り
囲む近辺は、特に生体内で典型的にアンモニア性である
からである。例えばグラハム（Ｇｒａｈａａ）外による
前記の文献、２８４頁、およびブラサー（Ｂｌａｓｅｒ
）による前記の文献、３７８頁を参照されたい。以下に
、方法および／または工程に関して記述する。

中参＊社 一般に、ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドは、（リ
ン酸／硫酸）水素サツカリドとビスマス物質とを接触す
ることにより製造できる。条件（よ本発明のビスマスサ
ツカリドを形成するのに十分な条件である。

一般に、（リン酸／硫酸）水素サッカ１ノド（よ対応す
るビスマス（リン酸／硫酸）サッカＩＪドと類似のサツ
カリドであるが、それと結合した１ノン酸および／また
はスルホン酸部分を有する。スルホン酸が好ましい。

（リン酸／硫酸）水素サッカＩＪド（よ公知の方法又は
それと類似の方法により得ること力（できる力翫製造で
きる。例えば、下記の（１ノン酸／硫酸）水素サツカリ
ドが一般に市販されて（する：２°−デオキシ−、＜−
Ｄ−リボーゼ−１−ホスフェート：２゛−デオキシリボ
ーゼ−５°−ホスフェート；Ｄ−フラクトース−１−ホ
スフェート：Ｄ−フラクトース−６−ホスフェート：Ｄ
−フラクトース−１，６−ジホスフニート：アルフデー
Ｄ−ガラクトース−１−ホスフェート；Ｄ−ガラクトー
ス−６−ホスフェート；ガラクトース−６−スルフェー
ト； グルコース−１−ホスフェート： Ｄ−グルコース−１−ホスフェート： グルコース−６−ホスフェート； Ｄ−グルコース−６−ホスフニート： グルコースー１．６−ジホスフェート；Ｄ−グルコース
−６−スルフェート（ナトリウム塩）；アルファーマン
ノース−６−ホスフェート：アルファーラクトース−ホ
スフェート（バリウム塩）。

例えばアンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）外のケム、ソ
ーシイズ　ニー、ニス、ニー、　（Ｃｈｅｍ、５ｏｕｒ
ｃｅｓ　ｔｌ。

Ｓ、Ａ、）、デイレクトリーズ出版社、オーモンドビー
チ、フロリダ州、（１９８４年）を参照されたい。

また、ホスホリル化および／またはスルホン化は、当業
界で公知のように、利用できる適当なエステル化位置を
有する、対応するサツカリドに対して行うことができる
。例えば、ホスホリル化は、適当なホスホリル化剤、例
えば塩化ホスホリル又はリン酸シアノエチル、を用いて
反応体サツカリドを適当に処理することにより達成でき
る。例えばレナムブレス、ニューヨーク（１９７７年）
、４８２〜９６頁および５０７頁を参照されたい。スル
ホン化は、適当な硫酸化剤、例えばピリジン、ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム又は液体二
酸化イオウのような溶媒中のクロロスルホン酸、無水硫
酸又は三酸化イオウ−ピリジン錯体を用いて反応体サツ
カリドを適当に処理することにより達成できる。ニック
外の米国特許第３４３２４８９号を参照されたい。また
、特にナトリウムおよび硫酸サツカリドを用いる製造に
ついてはニック外による米国特許第３４３２４８９号を
参照されたい。

（リン酸／硫酸）サツカリドの金属塩は、公知の方法に
より（リン酸／硫酸）水素サツカリドに変換できる。例
えば、水素イオン型のスルホン化ジビニルベンゼン樹脂
のようなイオン交換樹脂を用いるイオン交換操作を用い
ることができ、金属塩（望ましくはカリウム塩）を、適
当な媒体（例えば水、特に高純度の水）中の樹脂上を水
対金属塩の重量比が約２０：１にて室温で通過させて、
（リン酸／硫酸）水素サツカリドを製造する。このよう
にして製造された（リン酸／硫酸）水素サツカリドを所
望により、この段階で約１０℃に冷却するか、或いは約
２０〜３０℃の温度に保持する。

一般に、ビスマス物質はビスマスを含み、それは（リン
酸／硫酸）水素サツカリドと接触した場合にビスマス（
リン酸／硫酸）サツカリドを形成することができる。例
示として、ビスマス物質は水酸化ビスマス［Ｂ　ｉ　（
Ｏｌｌ）　３］であることができる。

製造したばかりのＢｉ（Ｏｆｌ）ａが好ましい。市販の
Ｂｉ（Ｏｌｌ）、はＢｉｔＯｉを含み得、本発明の実施
で良く作用しないことがある。

典型的には、（リン酸／硫酸）水素サツカリドは、接触
のために適当な媒体（例えば水）中に分散又は溶解され
る。（リン酸／硫酸）水素サツカリドの濃度は広範囲に
変り得るが、低ｐＨ値、例えばｐ旧、５、にて高い水系
濃度が室温近辺、例えば約２５℃、にて有利であろう。

ビスマス物質を該水素サツカリド分散液又は溶液と接触
させる。典型的には、ビスマス物質は固体であり、そし
て（リン酸／硫酸）水素サツカリドの典型的には水中の
分散液又は溶液中に撹拌添加するのが有利であろう。或
いは、例えばビスマス物質を例えば微粒子の形体で水中
にスラリー化し、（リン酸／硫酸）水素サツカリドの典
型的な水性分散液又は水溶液を、例えば上記のイオン交
換カラムを用いたイオン交換操作で製造した直後にゆっ
くりとそこに添加する。（リン酸／硫酸）水素サツカリ
ドの量はビスマス物質に対して化学量論的等量よりも過
剰、例えば理論量の約１００〜１６０％又はそれ以上、
であるのが有利であろう。従って、例えばビスマス物質
は（リン酸／硫酸）水素サツカリドに対して約５＝１な
いし８：ｌのモル比で使用し得る。この接触工程中に所
望により冷却してもよいが、接触を室温近辺にて実施す
る場合は一般に必要でない。この混合物をある時間、即
ち約２０分ないし１時間程度、例えば約半時間、撹拌し
得る。ビスマスサツカリド生成物は典型的には固体とし
て回収される。

生成物の回収は、減圧乾燥を用いた吸引濾過および洗浄
により有利に実施し得る。洗浄は一般に例えば水、メタ
ノールおよび／またはアセトン等のような液体を用いて
行い得る。所望により生成物をメタノールおよび／また
はアセトン中にスラリー化しそして吸引濾過し得る。生
成物を加熱して乾燥することは避けなければならない。

何故なら、通常の周囲温度を越える温度、例えば４５℃
、は所望の生成物の分解を引き起こし得るからである。

生成物を冷蔵下にて例えば冷凍庫内に、一般に黄褐色又
は不透明のガラスびんを用いた場合に生じ得る化学線へ
の暴露から注意深く保護しながら貯蔵するのが有利であ
ろう。

生成物の収率は高率であることができる。該収率は理論
値の少なくとも約９０％又は約９５％以上であることが
できる。

ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドの使用法は一般に
、動物の胃粘膜の損傷を治療するのに有効な所定量のビ
スマス（リン酸／硫酸）サツカリドを経口投与すること
により該胃粘膜損傷を治療することを含む。例えば、胃
粘膜損傷はエタノール、過剰の酸および／または過剰の
胆汁塩に曝らしたことの結果であり得る。本発明の組成
物を用いる胃粘膜損傷の治療は該損傷を良くするか、或
いは解消さえする。

ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドの適当量は一般に
、−回の服用量が動物の体重１ｋｇ当り約５〜１００ｍ
ｇ、例えば約２０園ｇ／ｋｇ（体重）、の投与量を含む
。

１日当り数回の服用が代表的で、しばしば例えば１日当
り約今回服用する。

本発明の実施におけるビスマス（リン酸／硫酸）サツカ
リドの使用法は一般に、カムピロバクテル様生物に関連
した動物の胃腸疾病を、該疾病を良くするのに有効な所
定量のビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドを投与する
ことにより治療することをも含む。好ましくは、効果は
かなりあるか或いは非常に大でさえある。

投与は経口であるのが好ましい。

対象動物は人間の患者であることができるが、人間以外
の動物も含む。

胃腸疾病は典型的にはいわゆるＢ型胃炎合併症または該
胃炎である。例えばグラハム外による前記の文献２８３
頁を参照されたい。

ここでもビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドの適当ｍ
は、１回の服用量が動物の体重１ｋｇ当り約５〜１００
ｍｇ、例えば約２０＋ｓｇ／ｋｇ（体重）、の投与量を
含む。ここでも人間の患者については、１日当り０．５
〜１０ｇの概算範囲が考えられる。１日当り数回に分け
た服用が典型的であり、しばしば例えば１日当り４回の
経口服用が特に人間の患者に行われる。

一般に、カムピロバクテル様生物は、本発明の方法に適
性に好反応を示すあらゆる生物等であることができる。

カムピロバクテル様生物は当業界で公知のものを含み得
る。例えばマーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ）による欧州
特許第０２０６６２７号、４頁、およびブラサーによる
上記の文献を参照されたい。カムピロバクテル　ピロリ
生物集団は顕しい数のＬＫカムピロバクテルピロリおよ
びそれに関連した胃腸疾病、例えばＢ型胃炎、は有利に
効果的に治療される。

ビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドの投与形体は錠剤
、カプセルおよび適当な懸濁液のような単位投与形体を
含み得る。錠剤の形体は製造および投与が容易なため、
有利に使用し得る。

従って、本発明によって多く利点が達成される。

下記の例は本発明を更に例示するものである。

特に記載がない限り、パーセントは重量に基づく。

乳り 機械的撹拌器および分離／添加漏斗を備えた１２Ｑの三
ロフラスコに、氷酢酸１７５０−および脱イオン水をナ
ノピュア（ＮＡＮＯｐｕｒｅ）　Ｉ＋　（バーンステッ
ド）カラムを通過させることにより得られた１ナノピュ
ア″水３５００ｍ１２を充填した。該酸性混合物にＢｉ
（ＮＯｘ）３５Ｈ，０を５００ｇ添加した。混合物を撹
拌して固形物を溶かした。次に、濃（２８％）ＮＨ，Ｏ
ｉｌ（水溶液）３５００ｍ（２をゆっくり添加した。混
合物のｐＨはアルカリ性になった。固体生成物を濾過に
より収集した。濾取した固体を“ナノピュア”水でそし
て次にメタノールで洗浄した。濾取固体を減圧下で５０
℃にて乾燥し、生成物Ｂｉ（ＯＨ）ｓが２５３．２ｇ得
られた（理論値の９４．６％）。

床容積の２〜３倍のｌＮＨＣｌで洗浄したアンバーライ
トＩＲ−１２０イオン交換樹脂１６００ｇの試料をカラ
ムに充填した。充填した樹脂を、ｐＨが水のｐｎとなり
そして硝酸銀（冒）を用いて塩化物沈澱物が観察されな
くなるまで、”ナノピュア”水で洗浄した。

ミカエリの欧州特許０２３００２３号の例１および２に
従って前もって調製されたカリウムスクロースオクタス
ルフェート（Ｋ８ＳＯ３）８０ｇの試料を約１４００ｍ
１２の“ナノピュア°水中に溶解した。このに８ＳＯＳ
溶液をカラムの樹脂に充填し、そして”ナノピュア“水
４Ｑを用いてかなり速く溶出した。

カラムからの溶出液を、”ナノピュア°水１１２中の上
記のＢｉ（０１１）、のスラリーを含む１２Ｉ２三ロフ
ラスコに導入した。該スラリーを氷水浴中で冷却した。

反応混合物を次に３０分間撹拌し、その上で数個のブフ
ナー漏斗を用いてゆっくり吸引濾過した。吸引は一夜維
持し、そして乾燥して生成物を微細状態に粉砕した。生
成物の収量は１３９．４２ｇ（理論値の９５．５％）で
あった。生成物は無臭、白色でＸ線粉末回折法で測定し
て半固体であり、水、Ｏ，１ＮＨＣ＋（水溶液）、メタ
ノールおよびアセトンに不溶性であり、４Ｎ硫酸（水溶
液）中に可溶であり、そしてトリフルオロ酢酸に可溶で
あるが、これらの後の二つに酸性媒体中で徐々に分解し
、そして下記の組成を有していた： オクタスルフェート含！ｊｉ：　８Ｌ６％［高圧液体ク
ロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および 元素分析（ＥＡ）］　； ヘフタスルフェート含ｆｆｉ　：５．４％（ＨＰＬＣオ
ヨヒＥＡ）　；水酸化物、例えばＢｉ（０１（）ｓ、の
含量：５．９％（）ＩＰＬｃおよびＥＡ）； ヒスマス含ｆｆｉ：　５ｇ、６％［ＡＡおよびＥＡ］水
分含１：約７，８％（電位差法、カールフィッ分子構造
はフェーリエ変換赤外スペクトル分光分析法（ＦＴ−Ｉ
Ｒ）、既知の参考標準体に８ＳＯ３−７１１，０と比較
した高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）　、およ
び原子吸収（ＡＡ）スペクトル分光分析法により確認し
た。元素分析（ＥＡ）を上記で用いた。従って、生成物
はビスマス水酸化物スクロースオクタスルフェートの錯
塩或いは実験式によれば実質的に［Ｂｉ（Ｏｌｌ）２］
８ＳＯＳであると考えられる。

帆１ 例１からの［Ｂ　１（Ｏｉｌ）　！　］８ＳＯＳの抗潰
瘍剤としての有効性を、胃粘膜損傷を有する三つの動物
モデルにおけるその作用を調べることにより測定した。

９５％エタノールの投与は広範囲の胃粘膜損傷を引き起
こし、そして［Ｂｉ（Ｏｉｌ）、］８ＳＯ８はこのエタ
ノール誘発胃粘膜損傷モデルの損傷の厳しさを低減する
のに有効であった。このモデルは抗潰瘍活性についての
選別体として役立つ。０．６Ｍ塩酸の経口投与は広範囲
の粘膜損傷を引き起こし、そして［Ｂｉ（ＯＨ）　ｚ］
８ＳＯ３はこの塩酸誘発胃粘膜損傷モデルの厳しさを低
減するのに有効であった。このモデルはまた、抗潰瘍活
性の選別体としても役立つ。幽門を縛った場合［シェイ
（Ｓｈａｙ）ラットモデル］、１４時間の短い期間に蓄
積した胃分泌物はラットの向背に広範囲の損傷を引き起
こした。［Ｂｉ（ＯＨ）ｚ１８ｓＯ３はシェイラットモ
デルに誘発された病変の厳しさを低減するのに有効であ
った。このモデルはまた、抗潰瘍活性の選別体としても
役立つ。

重さ約２００ｇの雄のスプラグ−ダウレイ（Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ）ラットを、これらの研究に使用し
た。ラットを夫々吊したステンレス調かごに保持し、研
究開始前に４８時間絶食させ、そして研究が始まるまで
飲料水を自由に飲ませた。各研究に使用した［Ｂｉ（０
）１）ｔ］８ＳＯＳの濃度は、１２２．９ｍｇ／ｍ１２
　ＩＵＰＡｃであった。［Ｂ　ｉ　（Ｏｉｌ）　ｔ　］
　８ＳＯ３は脱イオン水中に不溶であり、投与に超音波
処理が必要であった。［８ｉ　（Ｏｉｌ）　ｔ　］　８
ＳＯ３は経口投与針により１ｍ１２の容量で経口投与し
た。

エタノール誘発胃粘膜損傷に対する［Ｂｉ（ＯＨ）ｚ］
８ＳＯＳの保護特性の測定に着手した。ラットに９５％
エタノール１１２を経口投与する１５分前に［Ｂｉ（Ｏ
Ｈ）ｔ］８ＳＯＳ　１ｍ５を経口で与えた。１時間後、
胃を取り出し、そして粘膜表面を損傷について肉眼で検
査した。損傷の程度を、下記の第１表に表わした尺度に
従って等級化した。

第　　　１　　　表 観察された粘膜損傷の等級 １劃　　　胃粘膜の外観 ０　　　　正常な粘膜 ｌ　　　　僅かな乳腫および充血 ２　　　　乳腫、充血および出血 ３Ｉ又は２個の斑点侵食 ４　　　　】又は２個の線状侵食 ５　　　　多くの小さい侵食および 少しの大きい侵食 ６　　　　粘膜全体にわたって広範囲の侵食［Ｂｉ（Ｏ
Ｈ）ｔ］８ＳＯＳの塩酸誘発胃粘膜損傷に対する保護特
性の測定に着手した。ラットに、０．６Ｍ塩酸、１ｍｆ
ｆヲＨロ投与ｔル１５分前に、［Ｂｉ（ＯＨ）＊］８Ｓ
ＯＳ　１ｍＱを経口で与えた。１時間後、胃を取り出し
、そして粘膜表面を損傷について肉眼で調べた。損傷の
程度を再び上記の第１表に示した尺度に従って等級化し
た。

シェイラットのモデルにおける［Ｂｉ（ｏＨ）、１８Ｓ
ｏＳの保護特性の測定を着手した。エーテル麻酔下で腹
部を開き、そして幽門を縛った。すぐに［Ｂｉ（ＯＨ）
＊］８ＳＯ３１＋ｎ１２を与え、腹部を閉じ、そして動
物を回復させた。１４時間後、胃を取り出し、向背を損
傷について肉眼で調べた。損傷の程度を下記の第２表に
示す尺度に従って等級化した。

第　　　２　　　表 観察された前胃損傷の等級 等し晰−向背の外観 ０　　　　　正常 １　　　　　発赤 ２１又は２個の”斑点°病変 ３　　　　　ｌ又は２個の”深い”病変４　　　　　多
くの深い病変 エタノール誘発胃粘膜損傷の研究結果を下記の第３表に
示す、　９５％エタノール処理は、胃粘膜損傷の平均等
級が４．７８±０．２６の水子備処理対照グループでわ
かるように、激しい粘膜損傷を引き起こした。［Ｂｉ（
０１１）＊］８３０３予備処理はこのモデルの損傷の激
しさを３．１０±０．４８に著しく減じた。

第　　　３　　　表 ９５％エタノール誘発胃粘膜損傷に対する保護予備処理
　　　　等級　　　　　生 水　　　　　　　４．７８±０．２６　　　　　　　９
［Ｂｉ（Ｏｒ＋）＊］８ＳＯＳ　　３．１０±０．４８
（１）　　　１０注記（１）水処理グループよりも著し
く低い、ｐ　＜　ｏ、ａｓ 塩酸誘発胃粘膜損傷の研究結果を下記の第４表に示す。

０．６Ｍ塩酸処理は、胃粘膜損傷の平均等級が４．７０
±０，２９の水子備処理対照グループでわかるように、
激しい粘膜損傷を引き起こした。［Ｂｉ（Ｏ）ｌ）ｔ］
ｇｓｏｓ予備処理はこのモデルで損傷の激しさを２．９
０±０．１２に著しく減じた。

第　　　４　　　表 ０．６Ｍ塩酸胃粘膜損傷に対する保護 予備処理　　　　　祖　　　　　　Ｎ 水　　　　　　　　　４．７０＋　０．２９　　　　　
　　１０［Ｂｉ（Ｏｌｌ）ｚ］８ＳＯＳ　　　２．９Ｑ
±０．１２（１）　　　　１０注記（１）水処理グルー
プよりも著しく低い、Ｐ　＜　０．０５ ンエイラットの研究結果を下記の第５表に示す。

損傷の平均等級が３．６９±０．１７の水処理対照グル
ープでわかるように、幽門を縛ると、１４時間で面前に
激しい損傷を引き起こした。［Ｂｉ（ＯＢ）、］８ＳＯ
３を用いた処理はこのモデルで損傷の激しさを２．１５
±０．１７に著しく低減した。水処理対照グループ中で
ラットの２０匹のうち７匹（３５％）が死んだことに注
目されたい。［Ｂｉ（Ｏｉｌ）ｚ］８ＳＯ３処理はこの
モデルで死亡率を０％に減少させた。

第　　　５　　　表 ンエイラットモデルでの保護 処理　　　　　　１１　　　　　Ｎ 水　　　　　　　　　３．６９±０．１７　　　　　　
　１３（２）［Ｂｉ（Ｏｌｌ）ｚ］８ＳＯ３２，１５±
０．１７（１）　　　！５注記（１）水処理したグルー
プよりも著しく低い、Ｐ　＜　０．０５ （２）２０匹のうち７匹が死んだ。

このように、［Ｂｉ（０１１）２］８ＳＯ３は、この研
究で使用した三つの胃粘膜損傷モデルの全部で有効であ
ることが証明された。従って、本発明のビスマスサツカ
リドは一般に、適当な人間の消化性潰瘍および／または
胃炎の治療に使用し得る。

Ａ１ 例１からの［Ｂｉ（ＯＨ）＊］８ＳＯ３の、カムピロバ
クテル。

機微生物の生長阻止剤としての有効性を、カービー−バ
ラエル法により、寒天ゲル中でのその作用を調べること
により測定した。カムピロバクテルピロリ　の二つの分
離物を人間の生検胃組織から得、両方を別々に、必要な
くぼみを内部に形成した寒天ゲル試料上で培養した。く
ぼみに、水および標準濃度水性水酸化アンモニウム（ア
ンモニア２８〜３０％、又は約５８％水酸化アンモニウ
ム）の容量比が１０：１の混合物である希釈水酸化アン
モニウム水溶液、或いは該希釈水溶液中に溶解した［Ｂ
ｉ（０１１）、］８ＳＯ３を充填した。寒天試料を、該
くぼみを取り囲むカムピロバクテルピロリの生長阻止に
ついて調べた。阻止帯域値１０ｍｍ以上はかなりの阻止
と考えられる。下記の結果が観察された（第６表）。

第　　　６　　　表 寒天くぼみ域阻止帯域 研究　［Ｂｉ（ＯＨ）−］８ＳＯ３中（希ＮＨ，ＯＨ）
　　希ＮＩ１．ＯＨ１１６ｍｍ　　　　　　　　　　　
０ｍｍ２　　　　１８ｍｍ、　ｌｌｆｍ、　１６ｎ＋ｍ
　　　　　　（ｌｎ＋ａこれは、ビスマス（リン酸／硫
酸）サツカリドｈ（カムピロバクテル様微生物の生長阻
止に有効なだけでなく、一般に希釈アンモニア水溶液中
に溶解可能であることを例証する。このことは驚くべき
ことで且つ予想外であり、そして非常に重要である。何
故なら、前述したように、生体内の胃腸粘膜中のこれら
の微生物集落を取り囲む隣接した領域は、該微生物によ
り製造されて存在する希水性アンモニアを有すると考え
られるからである。更に、ビスマス（リン酸／硫酸）サ
ツカリドは予想外にも、かかる希水性アンモニア性の環
境内でＬＫピロバクチル様機微生物対して薬学的に有効
であることかできる。

鮨！し この研究の目的は、例１の［Ｂｉ（Ｏｉｌ）　＝］８Ｓ
Ｏ３が無菌の子豚におけるカムピロバクテル　ピロリ誘
発胃炎の発現を改善するかどうかを決定することである
。該研究は一般にブラインド形式にて行った。

従って、［Ｂｉ（ＯＨ）　ｔ］８ＳＯ３をこの例では”
薬剤”といつ。

一緒に生まれた無菌の子豚を規定通りの方法で得て生後
１日目とし、次のようにして３つのグループに分けた；
グループＩ（子豚Ｎｏｓ、１〜５）；　グループ■（子
豚Ｎｏｓ、６〜１０）；およびグループ■（子豚Ｎｏ、
ｊｌ）。各子豚は生まれた時少なくとも約１ｋｇの重さ
があった。グループＩおよびＨの子豚全部に、胃のｐｌ
＋を上げてカムピロバクテルピロリの導入のために更に
導入性の環境をもたらすシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉ
ｎｅ）で予備処理した後の７日目に、カムピロバクテル
　ピロリ肉汁培養の約１０億集落形成単位（Ｃｏｌｏｎ
ｙ　Ｆｏｒｍｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）を経口感染させた。

非感染且つ未処理の対照体であるグループ■の子豚を別
の隔離ユニットに収容した。

感染１０日後（１７７日目、グループＩの子豚全部に治
療を開始した。このために、薬剤２゜Ｏｇをミルク配合
物７〜１Ｏ１１ＩＱ中に懸濁させ、モしてえさ皿に入れ
た。食べ尽くしてから３０〜４０分後、子豚に代替ミル
ク配合物１５０〜２００ｍ（２を与えた。グループ■の
感染しそして治療されない子豚およびグループ■の子豚
は、薬剤を含まない以外は同様なミルク配合物７〜１０
−を摂取した。治療および食物供給を１日３回（午前７
時３０分、１２時正午、午後４時）、１０日日間１８日
目から２７日目まで）続けた。

２８日目に、各子豚の胃を体外に出し、食道および十二
指腸の位置で縛り、横に切断しそして取り出した。６胃
を大きい曲率部および小さい曲率部に沿って縦方向に切
開した。全体的病変、例えば内腔粘表又はリンパ小節の
存在、に気づいた。胃の四つの解剖部位（噴量、胃底、
胃洞、幽門）を取り、バクテリアの再分離用の特別の寒
天板上にすじ引きした。次に腎組織の隣接した全厚さの
試料を各解剖部位から集め、個々にラベルを付した小び
んに入れ、そして１０％リン酸塩緩衝ホルマリン中に固
定した。組織の試料をそれぞれ、余分なものを切り捨て
、パラフィン中に埋め込み、５〜６ミクロンに区分し、
そして微生物の組織学的評価および実証のためにヘマト
キシリンおよびエオシンおよびワルシンーメタリイ（Ｗ
ａｒｔｈｉｎ−３ｔａｒｒｙＸ１１／Ｓ）染色剤で染色
した。

第７表は全体的な解剖所見を要約する。即ちカムピロバ
クテルピロリに感染しそして薬剤で処理した無菌性子豚
からの胃の組織の全体的観察の要約である。正常からの
変化、例えば過剰の粘液および／または粘膜下組織リン
パ小節が、感染しそして処理されない５匹の子豚（グル
ープ■）全部に検知され、一方５匹の感染しそして処理
された子豚（グループＩ）のいずれにも或いは未感染で
処理されてない対照体（グループ■）に病変は検知され
なかった。

第　　　７　　　表 全体的な解剖所見 実験動物　過度の胃内腔粘液　リンパ様の小節グループ
Ｉ： 子豚Ｎｏ、１　　　　　０ 〃Ｎｏ、２　　　　　０ 〃Ｎｏ、３　　　　　０ 〃Ｎｏ、４　　　　　　　　０　　　　　　　　　　　
　　　　Ｑ〃Ｎｏ、５　　　　　　　　　０　　　　　
　　　　　　　　　０グループ■： 子豚Ｎｏ、６　　　　　１　　　　　　　　３〃Ｎｏ、
７　　　　　１　　　　　　　　０〃Ｎｏ、８　　　　
　０　　　　　　　　２〃Ｎｏ、９　　　　　０　　　
　　　　　２〃Ｎｏ、１０　　　　０　　　　　　　　
１グループ■： 子豚Ｎｏ、　１１　　　　０　　　　　　　　０第７表
は、可視的に記録したものである。すなわち、０は病変
がないことを示し、１は正常と比較した最少の変化を示
し、２は正常と比較した中程度の変化を示し、そして３
は正常と比較した激しい変化を示す。

第８表に組織病理学的所見を要約して示す。すなわち、
カムピロバクテルピロリに感染した無菌性子豚から得た
胃組織中の組織病理学的所見を要約して示す。グループ
■の対照用子豚には、粘膜部下の数個の小さな不活性リ
ンパ様小節（すなわち、このような未感染の子豚に見出
される状態）が認られた。カムピロバタテルピロリ誘発
胃炎に関連する炎症性病変は、胃粘膜の固有層中の巣状
および拡散した形質株細胞の浸潤から構成されていた。

細胞の集合は、白血球の小さな巣状集合から顕著なよく
組織された大きなリンパ様小節までの範囲にわたってい
た。グループＩおよび■の両方の感染した子豚はすべて
、胃炎の組織学的徴候を示した。しかし、該薬剤にて処
理されない子豚（グループ■）と比較して、グループＩ
の薬剤処理した子豚の場合には炎症の激しさおよび程度
が実質的に減少していた。

第　　　８　　　表 組織病理学的所見 グループＩ： 子豚Ｎｏ、１ 〃Ｎｏ、２ 〃Ｎｏ、３ 〃Ｎｏ、４ ”　　Ｎｏ、５ グループ■： 子豚Ｎｏ、　６ 〃Ｎｏ、７ 〃Ｎｏ、８ ”　　Ｎｏ、９ 〃Ｎｏ、１０１　　　　　　　１　　　　　　　１　　
　　　　　０グループ■： 子豚Ｎｏ、ｌｌ　　　ＯＯＯＯ 第８表は、可視的に記録したものである。すなわち、０
は顕微鏡的病変がないことを示し、ｌは正常と比較した
最少の変化を示し、２は正常と比較した中程度の変化を
示し、そして３は正常と比較した激しい変化を示す。

第９表に、該薬剤の存在に関連した所見を要約して示す
。すなわち、カムピロバクテル　ピロリに感染しそして
該薬剤にて処理Ｉまた子豚における、胃内腔粘液中の該
薬剤の存在に関する要約を示す。

炎症のほかに、結晶性無定形の細胞外物質によって、全
５匹の処理された子豚の胃粘液層中に該薬剤が存在する
ことが示される。

第　　　９　　　表 該薬剤の存在に関する所見の要約 グループＩ： 子豚Ｎｏ、　１　　　＋　　　　＋　　　　＋　　　　
−４−”Ｎｏ、２−−＋　　　　＋ 〃　　Ｎｏ３ 〃　Ｎｏ、４ 〃　Ｎｏ５ グループ■： 子豚Ｎｏ、８ 〃Ｎｏ、７ 〃Ｎｏ、８ 〃Ｎｏ、９ 〃Ｎｏ、ＩＱ グループ■： 子豚Ｎｏ、１１ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ 胃内腔中の無定形結晶性の細胞外残層の存在の有無が、
＋（存在）または−（不在）として組織学的に検出され
た。

第１Ｏ表に、微生物学的所見、すなわち、カムピロバク
テル　ピロリに感染しそして該薬剤にて処理した無菌性
子豚の胃粘膜中の微生物学的所見を要約する。全５匹の
感染した未処理の子豚の全４箇所の解剖部位から微生物
を回収した。ＴＶＡＰ上の生長、ダラム性染色、ならび
にウレアーゼおよびカタラーゼの活性にもとずき、該微
生物がカムピロバクテル　ピロリであると同定された。

対象とする微生物は、グループ１の処理した子豚および
グループ■の対照用子豚からは回収されなかった。

ワルノンーメタリイ染色は＜７　ンツの微生物を示すも
のである。この染色は若干不規量的であり、そして銀粒
子の沈降によって複雑化する場合が多い。ブレーザーに
よる前記の文献３７８頁を参照されたい。対象とする微
生物を示唆する構造が、処理した子豚５匹（グループＩ
）中の４匹および未処理の子豚５匹（グループＨ）中の
５匹において、観察された。しかし対象とするバクテリ
ア生物は、グループＨの子豚から得た粘膜部分にて、は
るかに多くの場合に観察された。

第　　　　１０　　　表 微生物学的所見 培養および再分離（１） グループＩ・ 子豚Ｎｏ、１　　０ ”　　Ｎｏ、２　　０ 〃Ｎｏ、３　　０ ”　　Ｎｏ、４　　０ 〃Ｎｏ、５　　０ グループ■： 子豚＋ｉｏ、６ 〃Ｎｏ、７ ”Ｎｏ８ 〃Ｎｏ、９ 〃Ｎｏ１Ｏ グループ■： 子豚Ｎｏ、ｌＩ 注記（１）　　該データは、ＴＶＡＰ寒天培地上の集落
数の定量的評価を表わす。すなわち、０は無生長を示し
、ｌは最少の生長を示し、２は中程度の生長を示し、そ
して３は広大な生長を示す。

第　　ｌθ　　　表　（続） ワルシンーメタリイ（Ｗ／Ｓ）染色（２）グループＩ： 子豚Ｎｏ、　１ 〃Ｎｏ、２ 〃Ｎｏ３ 〃Ｎｏ、４ ”　　Ｎｏ、５ グループ■： 子豚Ｎｏ、６ 〃Ｎｏ、７ 〃Ｎｏ、８ 十 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ ± ＋ ＋ ± 〃　Ｎｏ、９　　　　　±　　　　　　十　　　　　　
±　　　　　　＋”Ｎｏ、ＩＱ＋　　　　　　　＋　　
　　　　　＋　　　　　　　＋グループ■： 子豚Ｎｏ、１１ 注記（２）該データはＷ／Ｓ染色のデータを記録したも
のである。すなわち、（＋）は存在を示し、（−）は不
在を示し、そして（±）は存在が疑問であ・ることを示
す。

従って、下記の結論が得られた。

（１）該薬剤は一般的に非毒性であり、そして子豚は該
薬剤に対して充分に耐性であった。

（２）グループ■およびＨの子豚はすべて、カムピロバ
クテルピロリに感染した。

（３）−収約に該薬剤による処理によって、全解剖部位
の胃粘膜から培養性のカムピロバクテルピロリが効果的
に消失した。Ｗ／Ｓ染色した部分には、残在する微生物
がほとんど検出されなかった。

これらの残存微生物が、発育性であるかどうかまたは染
色沈降物と対比して微生物であるか、どうかについては
不明であった。

（４）予想外にも、カムピロバクテルピロリの胃内の集
落化に関連する組織学的病変の誠少が、該処理によって
実質的に達成された。

（５）動物実験系において、カムピロバクテルピロリに
関連する胃炎の治療について、該薬剤が非常に効果的で
あることが示される。

このように、本研究にて使用した生体モデル中・のカム
ピロバクテルピロリの解消または抑制に、本発明の［Ｂ
ｉ（Ｏｌｌ）、］８ＳＯＳが極めて有意義に効果的であ
ることが実証された。従って本明細書中に開示したよう
に、本発明のビスマス（リン酸／硫酸）サツカリドは人
体における同様な治療について一般的に使用し樽る。

本発明の技術思想内の種々の変更および修正は、当業者
に可能でありそしてこれらの変更および修正等は本発明
に包含されるものである。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）ビスマス（リン酸／硫酸）サッカリド。
2. （２）ビスマス水酸化物（リン酸／硫酸）サッカリドを
   含む、請求項１の化合物。
3. （３）ビスマス水酸化物硫酸サッカリドを含む、請求項
   １または２の化合物。
4. （４）サッカリド部分がモノ−、ジ−、トリ−またはテ
   トラ−サッカリドである、請求項１、２または３の化合
   物。
5. （５）サッカリド部分がジサッカリドでありそしてポリ
   硫酸化されている、請求項１〜４のいずれかの化合物。
6. （６）サッカリド部分が実質的に過硫酸化されている、
   請求項１〜５のいずれかの化合物。
7. （７）サッカリド部分がスクロースである、請求項１〜
   ６のいずれかの化合物。
8. （８）ビスマス水酸化物スクロースオクタスルフェート
   の錯塩。
9. （９）ビスマス（リン酸／硫酸）サッカリドおよび薬学
   的に許容される坦体を含む、薬剤組成物。
10. （１０）胃粘膜の損傷に関連する疾病の回復に有用であ
    る、請求項９の組成物。
11. （１１）￥カムピロバクテル￥様生物の集団に関連する
    胃腸疾病の回復に有用である、請求項９の組成物。
12. （１２）経口投与の形態である、請求項９、１０または
    １１の組成物。
13. （１３）該ビスマス（リン酸／硫酸）サッカリドがビス
    マス水酸化物スクロースオクタスルフェートの錯塩を含
    有する、請求項９〜１２のいずれかの組成物。
14. （１４）リン酸水素／硫酸水素サッカリドおよびビスマ
    ス物質を接触させることを特徴とする、ビスマス（リン
    酸／硫酸）サッカリドの製法。
15. （１５）該ビスマス物質がビスマスの水酸化物である、
    請求項１４の製法。
16. （１６）ビスマス（リン酸／硫酸）サッカリドがビスマ
    ス水酸化物（リン酸／硫酸）サッカリドである、請求項
    １４または１５の製法。
17. （１７）有効量のビスマス（リン酸／硫酸）サッカリド
    を投与することからなる、人間以外の動物の胃粘膜の損
    傷に関連する疾病の回復方法。
18. （１８）有効量のビスマス（リン酸／硫酸）サッカリド
    を投与することからなる、￥カムピロバクテル￥様生物
    の集団に関連する人間以外の動物の疾病の回復方法。