JPH01146820A - イミダゾール−２−チオンカルボキサミドによる再潅流傷害の軽減法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は虚血組織の再潅流中に起こる損傷を軽減するた
めのある薬剤の使用に関する。

心臓発作は死亡の第一原因であり、最も一般的には心筋
（心筋層）への血液供給の悪化から起こる。心筋へ酸素
が供給されない状態、すなわち心臓虚血の結果、心臓機
能が損われ、最後的には心筋細胞の死と壊死（梗塞）に
至る。心筋梗塞になった人が生きられるかどうかは、大
腿成分をもった梗塞区域の程度や大きさに依存している
。虚血区域内の細胞が可逆的損傷から不可逆的損傷へ転
換するのは、数時間の過程で起こる。再潅流なしに梗塞
拡大は虚血開始後６時間まで続く。虚血区域の再潅流の
確立が、進行する心筋梗塞をくい止め、組織を救出する
。しかし、酸素添加された血液で虚血組織を再潅流する
と、酸素から導かれた遊離基で損傷が起こることを最近
の知見は示唆している。

［従来の技術］ ２−オキソ−及び２−チオキソ−イミダゾールカルボキ
サミド類は、英国特許第２，１１０，６６８号から、抗
アレルギー活性をもつことが知られている。もっと最近
では、２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−及
び２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサ
ミド、及び２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、５−　）ジメチ
ル−２−オキソ−及び２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルボキサミドの酸化防止性状が、アール・シ
ー・スミス（Ｒ，Ｃ，Ｓｍ１ｔｈ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　３６巻（９号）
！４５７−１４６０頁（１９８７年）に報告された。

［！！題を解決する手段］ 本発明に於いて、虚血発作前や、虚血発作中、又は再潅
流損傷の起こる虚血発作後の時期に、２−チオキソイミ
ダゾールカルボキサミド類を思考に投与すると、血流を
奪われた心臓部分に循環が回復した時に通常起こる損傷
を、予防ないし低減化することが発見された。

弐Ｉ Ｔ ［式中ＱとＴは独立に２価の酸素又は硫黄基であり、Ｒ
１は水素又は（Ｃ１−ｃ４）アルキル基であり、またＲ
２は−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｒ，）、又は−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ
４）であり、ここでＲ３は（Ｃ１−ｃ、ｔ）アルキル、
２−１３−又は４−ピリジニル、２−又は３−フラニル
、２−又は３−チエニル、２−又は３−ピラニル、又は
任意付加的にオルト、メタ又はパラの位置が（自−Ｃａ
）アルキル、（Ｃｔ−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−ｃ４
）アルキルチオ、（Ｃ１−ｃｉａ）アルキルスルホン、
（ＣＩ−Ｃ４）アルキルスルホキシド、ヒドロキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ、カルブ
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃｔ−Ｃ４）アルカノイ
ルアミノ、イミダゾリル、又はメチレンジオキシ基で置
換されることもあり得るフェニル基であり、Ｒ４は（ｃ
、−Ｃ４）アルキル基である］をもつイミダゾール−２
−チオンカルボキサミド類、並びに製薬学的に受は入れ
られるその塩類は、再潅流傷害、すなわち虚血朝城への
分子状酸素の再導入から生ずる傷害を予防又は低減化す
るのに有用である。

本明細書で使用される用語の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルと
、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホキシド、
アルキルスルホン、カルバルコキシ又はアルカノイルア
ミノ基の（Ｃ１−ｃ４）アルキル部分は、１４個の炭素
原子をもった直鎖及び分枝鎖アルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ローアチル
、イソブチル、第ニブチル、及び第三ブチル基を包含す
る。用語「ハロ」基はフルオロ、クロロ、１０モ、又は
ヨード基を意味する。メチレンジオキシ基は一０ＣＩＩ
２０−の構造をもっている。

構造式１の化合物類は酸性であり、適当な無機又は有機
塩基と薬学的に受は入れられる塩類を形成できる。これ
らの塩類はリチウム、ナトリウム、又はカリウムのよう
なアルカリ金属のものを包含する。これらの塩類は、極
性溶媒中の遊離酸溶液を化学量論量の塩基、例えばナト
リウムメトキシド又はカリウムエトキシドのようなアル
コキシドや、水素化リチウムのような水素化物で中和す
るなど、慣用手段を用いてＥｌｌ！１できる。これらの
反応を溶液中で行なうのが好ましい、適当な溶媒は例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパツール又はｎ−
プロパツールのような低級アルコール；アセトンやメチ
ルケトンのようなケトン性溶媒；又はジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）である。典型的には、構造式ｌの遊離酸
化合物１モル当量を塩基約１モル当量と、反応体及び温
度に応じて約１分ないし約２４時間、好ましくは約１時
間反応させる。

温度は、約−３０℃ないし約７８℃、好ましくは約０℃
ないし約２５℃でありうる。Ｒ２が任意付加的に置換ピ
リジルの場合の構造式１の化合物類は、無毒性有機酸又
は無機酸類と薬学的に受は入れられる塩類を形成できる
。適当な塩類を形成する例示的な無機酸類は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオルト燐酸−水素ナ
トリウムと１酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含
する。適当な塩類を形成する例示的な有機酸類は、モノ
、ジ及びトリカルボン酸類を包含する。このような酸類
の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸
、マロン酸、こはく酸、グルタル酸、フマール酸、リン
ゴ酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香
酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェ
ノキシ安息香酸である。適当な塩類を形成するその他の
有機酸類は、メタンスルホン酸と２−ヒドロキシェタン
スルホン酸のようなスルホン酸類である。このような塩
類は水和型又は実質的に無水型で存在できる。酸塩類は
、Ｒ２が任意付加的に置換されていてもよいピリジル基
の場合の構造式１の遊離塩基化合物を適当な酸を含有す
る水性又は水性アルコール溶媒、又はその他の適当な溶
媒中に溶解し、溶液を蒸発させるか、又は有機溶媒中の
遊離塩基と反応させ、塩を直接に析出させるか、又は溶
液の濃縮によって単離するなどの標準的手法によって調
製される。

概して、製薬学的に受は入れられる塩類は、水と種々の
親水性溶媒に易溶の結晶材料であり、遊離酸や塩基型と
比べて一般により高い融点と高まった化学的安定性を示
す。

本発明の好ましい化合物類は、Ｑが２価の硫黄基で、Ｔ
が２価の酸素基の場合の構造式１の化合物類であるｅ　
Ｒ１が水素又はメチル基の場合の構造式１の化合物類が
、更に好ましい、また、Ｒ２が−Ｎ８２基の場合の構造
式１化合物類、並びにＲ２が−ＮＨ（Ｒ３）基（ここで
Ｒ３は低級アルキル又は任意付加的に置換されていても
よいフェニル基）の場合の化合物も好ましい。また、Ｒ
２が−Ｎ（Ｒｓ）（Ｒａ）基で、Ｒ３とＲ４が共に低級
アルキル基である場合の式ｌ化合物類が、もっと好まし
い、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基で、Ｒ３とＲ４が共
にメチル基である場合の式ｌ化合物類が、なおいっそう
好ましい０本発明の最も好ましい化合物類は、Ｔが酸素
、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ４）基で、
Ｒ３とＲ４が各々メチル基である場合の式ｌ化合物類、
すなわち化合物２．３−ジヒドロ−Ｎ　、　Ｎ　、　５
−トリメチル−２−チオキソ−１■−イミダゾール−４
−カルボキサミドである。

本発明の代表的な化合物類は以下を包含する。

２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−チオキソ−１Ｈ−
イミダゾール−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−エチル−Ｎ−（２−ピリジル）
−２・チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサ
ミド；２．３−ジヒドロ−５−エチル−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キサミド；２．３−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−（４−
フルオロフェニル〉−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−チオカルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−メチル−Ｎ−（４−フルオロフ
ェニル）−２・オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−チオ
カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−プロピル−Ｎ−（３−）リフル
オロメチルフェニル）−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−カルポキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−プロピル−Ｎ−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルポキサミド； ２．３−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−２−チオキ
ソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−Ｎ−（３−ピリジル）−２−オキソ
−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−イソブチル−Ｎ−（２−メチル
フェニル）−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−イソブチル−Ｎ−（２・メチル
フェニル）−２−オキソ・１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−Ｎ−メチルート（４−ピリジル）−
２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミ
ド；２．３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジ
ル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４・カルボキ
サミド；２．３−ジヒドロ−５−ｎ−ブチル−Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−！
■−イミダゾールー４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−ｎ−ブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−
（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４〜メチルチオ
フエニル）−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチルチオ
フェニル）・２・オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カ
ルボキサミド： ２．３−ジヒドロ−５−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−クロロフェニル）−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−５−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキサミド； ２．３−ジヒドロ−Ｎ、５−ジメチル−２−チオキソ−
１Ｈ−イミダゾール−４−チオカルボキサミド；及び２
．３−ジヒドロ−Ｎ、５−ジメチル−２−オキソ−１日
−イミダゾール−４−チオカルボキサミド。

概して本発明の化合物類はこの技術で知られた標準手法
によってつくられる。もっと特定的には、Ｔが酸素原子
の場合の本発明のイミダゾールカルボキサミド類は、 式２ ［式中Ｒ１とＲ２は式ｌで定義されたとおり］のアミノ
ケトアミドを適宜、シアネート又はチオシアネートと、
好ましくはナトリウム又はカリウムシアネート又はチオ
シアネートと反応させてつくることができる。この反応
は、適当なアミノケトアミド約１モル当量を適当な溶媒
中でシアネート又はチオシアネート約１ないし約５モル
当量、好ましくは約１モル当量と混合することによって
行なわれる。反応体、溶媒及び温度に応じて、反応を約
５分ないし約１時間進めるが、温度は約−１０℃ないし
約５０℃、好ましくは０℃でありうる。この反応に適し
た溶媒は、任意の非反応性溶媒であり、好ましくは水と
混ざる溶媒、例えば酢酸のような有機酸、メタノールや
エタノールのようなアルコール、又はテトラヒドロフラ
ンやｐ−ジオキサンのようなエーテルである。溶媒を水
と混合するのが好ましい、好ましい溶媒はアルコール水
溶液である。

この反応の生成物は、対応するナトリウム又はカリウム
塩への転化及び二酸化炭素と希塩酸のような鉱酸での再
沈殿など、この技術で知られた任意の手順によって単離
できる。

Ｔを２価の硫黄原子としたい時は、Ｔが酸素原子の場合
の対応する式ｌイミダゾールカルボキサミドを、この技
術で一般的に知られた手順により、五硫化燐（Ｐ２Ｓ５
）と反応させる。この反応はイミダゾールカルボキサミ
ド約１モル当量を適当な溶媒と共にＰ２Ｓ５約１ないし
約５モル当量、好ましくは約１モル当量と混合して行な
うことができる。この反応は、反応体、溶媒、及び温度
に応じて、約１ないし約ｌＯ時閏、好ましくは約５時間
進めるが、温度は約２５℃ないし約１２５℃、好ましく
は約８０℃でありうる。この反応に適した溶媒は任意の
非反応性溶媒、例えば石油エーテル；クロロホルム、塩
化メチレン、四塩化炭素又は塩化エチレンのような塩素
化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
又はｐ−ジオキサンのようなエーテル性溶媒；又はベン
ゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族溶媒；又は
ピリジンである。好ましい溶媒はピリジンである。

式ｌ化合物類の環窒、素原子は、（Ｃ１−Ｃｓ）アルキ
ル基、アセチル基のようなアルカノイル基、又はベンゾ
イル基で置換できる。これらの窒素置換化合物類は窒素
未置換化合物類と同等であるが、主にこの理由は、患者
への投与時に置換基が開裂されるためである。しかし窒
素置換化合物類の多くが独立に再潅流傷害を処置ないし
予防するのに著しい能力をもっためでもある。

所望により、イミダゾールカルボキサミド環の窒素原子
の一方又は双方は、この技術で知られた任意の手順によ
りアルキル基で置換できる。このような方法は、本発明
の適当なＮ−未置換イミダゾールカルボキサミドを非反
応性溶媒の存在下に塩基及びアルキル化剤と反応させる
ことを包含する。

この反応に適した塩基は、例えば水素化ナトリウムや水
素化カルシウムのような水素化物、ナトリウムフェノキ
シドのようなフェノキシト、ナトリウムエトキシドのよ
うなアルコキシド、又は好ましくは水酸化ナトリウムの
ような水酸化物でありうる。この反応に適したアルキル
化剤は、例えばヨウ化メチルのようなアルキルハライド
、又はジメチルサルフェートのようなジアルキルサルフ
ェートである。適当な非反応性溶媒は例えばベンゼン、
トルエン、又は好ましくはジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）である０反応を約１分ないし約１時間進め、温度は
約０℃ないし約１００℃、好ましくは約２５℃でありう
る。イミダゾールカルボキサミド窒素原子の一方のみを
アルキル基で置換したい時は、適当なイミダゾールカル
ボキサミドを約１モル当量ないし約１０モル当量、好ま
しくは約１モル当量の塩基、及び約１モル当量のアルキ
ル化剤と反応させる。この手順を利用して、両方の可能
なモノアルキル化窒素異性体が生ずる。これらの異性体
類は分別結晶化、分別蒸留、又はクロマトグラフィのよ
うなこの技術で知られた慣用手順によって分離できる。

イミダゾールカルボキサミド環の両窒素原子をアルキル
置換としたい時は、適当なイミダゾールカルボキサミド
を約２モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約２
モル当量の塩基、及び約２モル当量ないし約１０モル当
量、好ましくは約２モル当量のアルキル化剤と反応させ
る。最後に、ヒドロキシ置換基があれば、これは同時に
アシル化されよう。すなわち、Ｒ３がヒドロキシで置換
されたフェニルの時や、Ｒ２がＮｌ２の時は、このよう
な基は同一反応条件下にアシル化される。

所望により、これらの置換基のアシル化は、この技術で
周知の適当な保護基を用いて回避できる。

例えばヒドロキシ基をベンジル化し、後で水添分解によ
って脱封鎖できる。

所望により、イミダゾールカルボキサミド環の窒素原子
をこの技術で知られた任意適当な手順によってアルキル
カルボニル又はベンゾイル基で置換できる。このような
方法は、本発明のＮ−未置換イミダゾールカルボキサミ
ドを酸無水物と反応させることを包含している。反応を
約１時間ないし約２０時間、好ましくは約５時間道める
が、温度は約０℃ないし約２００℃、好ましくはｔｏｏ
−１５０℃でありうる。最後に任意のヒドロキシ置換基
が存在する場合、これは同時にアシル化されよう。すな
わち、Ｒ３がヒドロキシで置換されたフェニルの時、又
はＲ２がＮｌ２の時は、このような基は同一反応条件下
にアシル化される。所望により、これらの置換基のアシ
ル化は、この技術で周知の適当な保護基を用いて回避で
きる。例えばヒドロキシ基をベンジル化し、後で水添分
解によって脱封鎖できる。

式２のアミノケトアミド類は、 式３ ［式中Ｒ１とＲ２は式ｌで上に定義されたとおり］の適
当なオキシムの還元によってつくることができる。これ
らのオキシムは、エタノールのような酸性アルコール媒
体中で、木炭上のパラジウムのような貴金属触媒、又は
酢酸／無水酢酸溶液中の亜鉛又は錫による接触還元など
、この技術で一般的に知られた任意適当な方法で還元さ
れる。

式３のオキシムは式４ ［式中Ｒ１とＲ２は式ｌで定義されたとおり］の適当な
アミドのニトロソ化のような、この技術で知られた任意
適当な手順によってつくられる。適当なニトロソ化反応
はオー・トウスラー（０，Ｔｏｕｓｌｅｒ）「有機反応
」第■巻３２７−３７７頁に論評されている。

活性成分の投与量は、使用の特定適量単位、投与方式、
処置期間、処置を受ける患者の年齢と性別、及び処置さ
れる疾患の性質と程度により広範囲にわたる。投与され
る活性成分の全量は一般に約１　ｗａｇ／ｋｇないし１
００　Ｂ／ｋｇ、及び好ましくは３　ｍｇ／ｋｇないし
３０　ＩＩ８／ｋｇの範囲にある。単位適量は活性成分
２５−５２５　ｍｇを含有し、１日１回以上摂取できる
。式ｌの活性化合物は、慣用の適量単位形式を用いて、
製薬担体と一緒に経口、非経口又は局所的に投与できる
。

経口投与には、化合物をカプセル、丸薬、錠剤、トロー
チ剤、ロゼンジ、溶融剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳
剤のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位適
量形式としてはカプセル剤があり、これは通常硬殻又は
軟膜ゼラチン型のもので、表面活性剤、潤滑剤、及び乳
糖、庶糖、燐酸カルシウム、及びコーンスターチのよう
な不活性充填剤を含有している。別の態様で、本発明化
合物類は乳糖、庶糖又はコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と一緒に、アラビアゴム、コーンスターチ又は
ゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解を
助けるように意図された崩壊剤、例えばポテトスターチ
、アルギニン酸、コーンスターナ又はグアーゴム；錠剤
粒剤の流動改善と錠剤ダイ表面への錠剤材料の接着予防
を意図した潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はス
テアリン酸マグネシウム１、ステアリン酸カルシウム、
又はステアリン酸亜鉛；錠剤の見かけをよくし、患者が
摂取しやすいものにするための染料、着色剤、及び風味
料と絹み合わせて錠剤化できる。経口液体適量形式に適
した賦形剤は、水やアルコール、例えばエタノール、ベ
ンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールのよう
な増量剤を包含し、これに製薬学的に受は入れられる表
面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤を添加する場合としない
場合がある。

本発明の化合物類はまた、非経口的、すなわち皮下、静
脈内、筋肉内、又は１ＩＩＩＩｌ内に、生理学的に受入
れられる増量剤中の化合物の注射可能な適量として投与
できる。これに添加される製薬担体は、水、食塩水、デ
キストロース水溶液及び関連糖溶液のような無菌液体又
は液体混合物；エタノール、イソブｄパノール又はヘキ
サデシルアルコールのようなアルコール；プロピレング
リコール又はポリエチレングリコールのようなグリコー
ル類；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−
メタノールのようなグリセロールケタル類；ポリ（エチ
レングリコール）４００のようなエーテル類；油、脂肪
酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂
肪酸グリセリドであり得、これに石鹸や洗剤のような製
薬学的に受は入れられる表面活性剤；ペクチン、カーボ
マー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸
濁剤；又は乳化剤その他の製薬助剤を添加する場合とし
ない場合がある０本発明の非経口処方剤中に使用できる
油の例は、石油、動植物又は合成起源のもの、例えば落
花生油、大豆油、胡麻油、綿実油、トウモロコシ油、オ
リーブ油、ペトロラタム、及び鉱油である。適当な脂肪
酸はオレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸
を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン
酸エチルとミリスチン酸イソプロピルである。適当な石
鹸は脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノ
ールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例
えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキ
ルピリジニウムハライド、及びアルキルアミンアセテー
ト；陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオ
レフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテ
ル及びモノグリセリドサルフェート、及びスルホサクシ
ネート；非イオン洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂
肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンポリ
プロピレン共重合体；及び両性洗剤、例えばアルキル−
β−アミノプロピオネート、及び２−アルキルイミダシ
リン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含する
。本発明の非経口組成物類は、典型的には溶液中に活性
成分約０．５ないし約２５重量２を含有しよう。防腐剤
と緩衝剤も有利に使用できる。

注射部位の刺激を最小限化ないし排除するために、この
ような組成物は約１２ないし約１７の親水−親油バラン
ス（ＨＬＢ）をもった非イオン性表面活性剤を含有でき
る。このような処方剤中の表面活性剤の量は、約５ない
し約１５ｍｔＸの範囲にある０表面活性剤は上のＨＬＢ
をもフた単一成分でもよいし、所望ＨＬＢをもった二つ
以上の成分の混合物でもありうる。非経口処方剤に使用
される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪
酸エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエート、
及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮
合から生ずる疎水性基剤とエチレンオキシドとの高分子
量アダクトである。好ましい投与方式は、静脈内注射又
は心臓内カテーテルであり、構造式１化合物の水酸化ナ
トリウム水溶液、好ましくは約１２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を使用するのが好ましい。

活性成分を持続放出系によって投与してもよく、その場
合式ｌ化合物は、処置期間中に担体の拡散、浸透、又は
崩壊によって、不活性担体又は生物腐食可能な担体から
制御された均一な率で徐々に放出される。制御放出薬送
り出し系は、皮膚や口腔、舌下、又は鼻内粘膜へ適用さ
れるパッチ又は包帯、又は経口投与されて徐々に崩壊す
る錠剤やカブセル、又は胃腸内レザバーの形にありうる
。このような持続放出送り出し系による投与により、体
組織は式ｌ化合物の治療又は予防有効量に、長期間絶え
ずさらされる。持続放出系によって投与される化合物の
単位適量は、担体がホストの体上又は体内にとどまる最
大日数に有効−日量を乗じた量に近い、持続放出用担体
は固体又は多孔性マトリックス又はレザバーの形にあり
、変更又は未変更セルロース、澱粉、ゼラチン、コラー
ゲン、ゴム、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリアクリ
レート、多価アルコール、ポリエーテル、ポリエステル
、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリシロキサン、及び
ポリイミド、並びにこれらの重合体の混合物及び共重合
体を含めた一つ以上の天然又は合成重合体類から形成で
きる０式１化合物類は持続放出用担体中に純粋な形で取
り入れられるか、又は持続放出用担体をつくった重合体
を含めて、任意適当な液体又は固体ビヒクル中に溶解で
きる。

本明細書で用いられる用語の「患者」は、温血動物、例
えばにわとりと七面鳥のような鳥類、及びヒトを含めた
霊長類、羊、馬、牛、豚、猫、犬、ラット、及びハツカ
ネズミのような嘩乳類を意味するものとして用いている
。

再潅流傷害は、分子状酸素が虚血Ｎ１１織に再導入され
る時に生ずる傷害である。虚血はどんな手段でも、どん
な４１［でも起こり、冠状動脈血栓症又は寡栓痘、又は
心臓ないし心臓部分への血液供給のその他の遮断から生
ずる心臓又は心臓部分への虚血：心臓手術又は冠状動脈
バイパス手術を受けた患者の心臓に外科的に誘発される
虚血；器官移植に使用される心臓、心肺、肝臓、又は腎
臓のような器官又は器官群に起こる虚血；循環ショック
中に起こる虚血；及び脳に供給する動脈の遮断、すなわ
ち卒中で起こる虚血を包含する。構造式１化合物は、理
想的には組織再潅流時に患者に投与され、処置しようと
するタイプの再潅流傷害が通常消滅するような時期まで
継続され、組織の実質的な再潅流後約１〜約３日であろ
う。例えば構造式１化合物を冠状動脈血栓症の患者に、
組織プラスミノゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ又は
ウロキナーゼのような血栓溶解剤の投与と同時に投与す
るのが好都合である。虚血に先立つ構造式１化合物の投
与は、患者が心臓発作や卒中の実質的な危険をもつよう
な場合、例えば患者が最近心臓発作又は卒中になった場
合や、患者が心臓手術や冠動脈バイパス手術のような、
外科的に誘発される一次的な器官虚血を要する外科的手
噸にかかる予定の場合などに指示され、虚血発生の危険
が実質的に消滅するまで継続される。心臓への再潅流傷
害を処置するために構造式ｌ化合物類を使用することは
、最も有意義な使用法と考えられる。

本発明化合物の再潅流傷害低下能力は、短期間の心筋虚
血後の心筋機能停止（スタニング）、すなわち壊死の不
在下における収縮機能の持続的な喪失、を低下させるそ
の能力によって実証できる［イー・ブラウンウォルド（
［：、　Ｂｒａｕｎ讐ａｌｄ）及びアール・エイφクロ
ーナ−（Ｒ，Ａ、に１ｏｎｅｒ）　Ｃ１ｒｃ、　６６巻
！１４６−１１４９頁（１９８２年）を参照１０機能停
止は、血液循環が心臓から一時的に遮断されたり、比較
的高濃度の酸素に由来する遊離基の存在がわかっている
種々の疾患や条件に密接な関わりがあった。

機能停止を測定するため、麻酔をかけた犬に装置を付け
て、血圧、心拍数、心電図（ＥＣＧ）、心筋収縮力、及
び左心室内収縮期圧及びその派生値を測定した。左心筋
層の虚血になる区域に一対の超音速結晶を上下に重ねて
移植し、収縮中に結晶間の心筋の肥厚を測定した。対照
期間後、ＬＡＤを１５分閉寡し、続いて３時間再潅流し
た。実質的な壊死を防ぐために短期間の閉塞を用いる。

閉塞期間中、先端結晶間の心筋切片（虚血心筋〉の肥厚
が減り、対照犬及び処置式双方の収縮中の厚み減少を実
際に示す。閉塞期間が終り、虚血心筋の再潅流が始まる
と、以前の虚血区域の収縮性が短期間改善するが、完全
には回復せず、再潅流期間の１５分以内に虚血水準へ実
質的に後戻りする。再潅流中に収縮力（肥厚％として報
告される値）を２〜３分以上回復できない状態を機能停
止と呼び、試験化合物２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、５−
トリメチル−２−チオキソ−１日−イミダゾール−４−
カルボキサミドについては、下の第１表に報告されたと
おりである。

対照　４　　１９±４−８±３−７±３［実施例］ 以下の実施例は本発明を例示する意図のものであり、い
かなる形でも本発明の範囲を制限することを意図してい
ない。

実施例１２，３−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）＝５−メチル−２−チオキソ−■−イミダゾ−ルー
４−カルボキサミド 酢酸３０１と無水酢酸１０　ｓｒＩ中の２−（ヒドロキ
シイミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オキ
ソブタナミド１１．８　ｇのかきまぜた溶液に、２０−
３０℃で亜鉛末１０　ｇを加え、混合物を１時間かきま
ぜる。水１５０１を加え、混合物を２時間かきまぜ、亜
鉛を濾過によって除去する。ろ液を減圧下に乾固まで蒸
発させ、残留物をメタノールから再結晶させると、２−
アセチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３・
オキソ−ブタナミドを生ずる。

この材料１０．６　ｇを６Ｎ塩酸２０１に溶解し、溶液
を室温で５分放置し、水８０１中のチオシアン酸カリウ
ム９．７ｇの溶液を加え、混合物を室温で一夜かきまぜ
る。生ずる沈殿物を５（Ｈエタノール水溶液から２回再
結晶させると、表題化合物を生ずる。

融点２７？−２７９℃（分解）。

同様に上の手順で２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（４
−メトキシフェニル）−３−オキソブタナミドの代わり
に２・（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−３−オキソ
ブタナミド及びＮ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒドロキシイ
ミノ）−３−オキソブタナミドを使用して、それぞれ２
，３−ジヒドロ−Ｎ、５−ジメチル−２−チオキソ−１
Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（融点〉３００
℃）及び２，３−ジヒドロ−Ｎ、Ｎ、５−　）ジメチル
・２−チオキソ−１トイミダゾール−４−力・ルポキサ
ミド（融点２４３−２４５℃）を生ずる。

実施例２２，３−ジヒドロ・５−メチル−２−チオキソ
−１■−イミダゾール−４・カルボキサミド実施例１の
手順に従うが、２−（ヒドロキシイミノーＮ−（４−メ
トキシフェニル）−３−オキソブタナミドの代わりに２
−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタナミドを使用
して、２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−チオキソ−
１■−イミダゾール−４−カルボキサミドを生ずる。融
点（３００℃。

実施例３２，３・ジヒドロ−２−オキソ−４，Ｎ、Ｎ−
トリメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド エタノール４００１及び２Ｎ塩酸１００１中のＮ、Ｎ−
ジメチル・２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタ
ナミド１５．８　ｇ（０，１モル）の溶液を触媒（木炭
上の５ｚパラジウム）２ｇ上で、水素１モル当量が摂取
されるまで（３−５時閏）、パー振とう機内で水素添加
する。

触媒を濾過によって除去する。水８０■１中のシアン酸
カリウム１６．２　ｇ（０，２モル）の溶液を添加し、
溶液を１時間還流し、生成物が結晶化するまで濃縮する
。５ｏｚエタノール水溶液から再結晶させると、表題化
合物を生ずる。融点２４４−２４６℃（分解）。

実施例４２．３−ジヒドロ−２−オキソ−４，Ｎ、Ｎ−
トリメチル−１日−イミダゾール−５−チオカルボキサ
ミド 乾燥ピリジン１００　ｍｌ中の２，３−ジヒドロ−Ｎ、
Ｎ、５−トリメチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキサミド（実施例３で調製）３．４　ｇ（
２０ミリモル）及び五硫化燐４．４ｇの懸Ｊ液を還流温
度で６時間かきまぜる。混合物を一夜冷却し、水で希釈
する。沈殿物を集めて５０Ｘエタノール水溶液から再結
晶させると、表題化合物を生ずる。

実施例５２，３−ジヒドロ−Ｎ、５−ジメチル−２−オ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド実施例
３の手順に従うが、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒドロキ
シイミノ）−３−オキソブタナミドの代わりに２−（ヒ
ドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−３・オキソブタナミド
を使用すると、２．３−ジヒドロ−Ｎ、５−ジメチル−
２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール・４−カルボキサミド
を生ずる。融点〉３００℃。

実施例６２．３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド 実施例３０手順に従うが、Ｎ、Ｎ−ジメチル・２−（ヒ
ドロキシイミノ）−３−オキソブタナミドの代わりに２
−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソブタナミドを使用
すると、２，３−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−
１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを生ずる。融
点〉３００℃。

実施例７２，３−ジヒドロ−Ｎ−（第三ブチル）−５−
メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
キサミド 実施例３の手順に従うが、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−（ヒ
ドロキシイミノ）−３−オキソブタナミドの代わりにＮ
−第三ブチル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキソ
ブタナミドを使用すると、２．３−ジヒドロ−５−メチ
ル−Ｎ−（第三ブチル）−２−オキソ−１Ｈ−イミダソ
ール−４−力ルボキサミドを生ずる。

実施例８２，３−ジヒドロ−５−エチル−Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−２−オキソ−１）１−イミダゾール−４−カルボ
キサミド 実施例３０手順に従うが、Ｎ、ｈニジメチル−２−（ヒ
ドロキシイミノ）・３−オキソブタナミドの代わりにＮ
、Ｎ−ジメチル−２−（ヒドロキシイミノ）−３−オキ
ソペンタナミドを使用すると、２．３−ジヒドロ−５−
エチル−Ｎ、Ｎ−ジメチル・２−オキソ・１Ｈ・イミダ
ゾール−４−カルボキサミドを生ずる。

実施例９２．３−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−２−オキソ−１８−イミダゾール−
４−カルボキサミド 酢酸３０１と無水酢酸１０　ｍｌ中の２−（ヒドロキシ
イミノ）−Ｎ−＜４−メトキシフェニル）−３−オキソ
ブタナミド１１．８　ｇのかきまぜた溶液に、２０−３
０℃で亜鉛末１０　ｇを加え、混合物を１時間かき混ぜ
る。水１５０１を加え、混合物を２時間かき混ぜ、亜鉛
を濾過によって除去する。ろ液を減圧下に乾固まで蒸発
させ、残留物をメタノールから再結晶させると、２−ア
セチルアミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−オ
キソブタナミドを生ずる。

この材料１０．６　ｇを６Ｎ塩酸２０１に溶解し、溶液
を室温で５分放置し、水８０１中のシアン酸カリウム９
．７ｇの溶液を添加し、混合物を室温で一夜かきまぜる
。生ずる沈殿物を５０！エタノール水溶液から２回再結
晶させると、表題化合物を生ずる。

融点２９９・３０１℃（分解）。

実施例１０２．３−ジヒドロート（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキサミド 実施例９０手順に従うが、シアン酸カリウムの代わりに
チオシアン酸カリウムを使用して、２．３−シヒドロー
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２・チオ
キソ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを生ず
る。融点２７７−２７９℃（分解）。

実施例１１　錠剤処方剤の調製 １錠当たり次の組成をもつ錠剤をつくる。

１錠当たり （ａ）５−メチル−２−チオキソ−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボキサミド　　１００　ｒａｇ（ｂ）コーン
スターチ　　　　　　　　　　１５　Ｂ（ｃ）乳糖　　
　　　　　　　　　　　　３３．５　Ｂ（ｄ）ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　１．５　ｒａｇ実施例１２　
非経口処方剤の＊ａ 次の組成物をもつ注射用単位適量形式をつくる。

（ａ）　Ｎ−（４−ピリジル）−２−オキソ−イミダゾ
ール−４−カルボキサミド　　１．０００　ｇ（ｂ）ポ
リオキシエチレンソルビタン モノオレエート　　　　　　　　　　２．０００　ｇ（
ｃ）塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．１２８　ｇ
出願人　メレルダウ　ファーマスーティ力ルズインコー
ボレーテッド 代理人　佐々井　弥太部（外１名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＱとＴは独立に２価の酸素又は硫黄基であり、Ｒ
   ＿１は水素又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であり、
   またＲ＿２は−ＮＨ＿２、−ＮＨ（Ｒ＿３）、又は−Ｎ
   （Ｒ＿３）（Ｒ＿４）であり、ここでＲ＿３は（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルキル、２−、３−又は４−ピリジニル、
   ２−又は３−フラニル、２−又は３−チエニル、２−又
   は３−ピラニル、又は任意付加的にオルト、メタ、又は
   パラの位置が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルチオ
   、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルスルホン、（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）アルキルスルホキシド、ヒドロキシ、ハロ、トリ
   フルオロメチル、シアノ、カルボキシ、カルブ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４）アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルカノイ
   ルアミノ、イミダゾリル、又はメチレンジオキシ基で置
   換されることもあり得るフェニル基であり、Ｒ＿４は（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基である］の化合物、又は製
   薬学的に受け入れられるその塩の治療有効量を含む、患
   者に投与して、必要とする患者の再潅流傷害を予防又は
   低減化する医薬。 ２、Ｔが２価の酸素基である、特許請求の範囲第１項に
   記載の医薬。 ３、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範囲
   第１項又は第２項のいずれか一に記載の医薬。 ４、Ｒ＿２が−ＮＨ＿２基である、特許請求の範囲第１
   項又は第２項のいずれか一に記載の医薬。 ５、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範囲
   第４項に記載の医薬。 ６、Ｒ＿２が−ＮＨＲ＿３基であって、Ｒ＿３が（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）アルキル基又は任意付加的に置換されるこ
   ともあり得るフェニル基である、特許請求の範囲第１項
   又は第２項のいずれか一に記載の医薬。 ７、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範囲
   第６項に記載の医薬。 ８、Ｒ＿２が−ＮＨＲ＿３基であって、Ｒ＿３がメチル
   基である、特許請求の範囲第１項又は第２項のいずれか
   一に記載の医薬。 ９、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範囲
   第８項に記載の医薬。 １０、Ｒ＿２が−ＮＨＲ＿３基であって、Ｒ＿３が４−
   メトキシフェニル基である、特許請求の範囲第１項又は
   第２項のいずれか一に記載の医薬。 １１、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範
   囲第１０項に記載の医薬。 １２、Ｒ＿２が−Ｎ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）であって、Ｒ
   ＿３とＲ＿４が各々（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であ
   る、特許請求の範囲第１項又は第２項のいずれか一に記
   載の医薬。 １３、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範
   囲第１２項に記載の医薬。 １４、Ｒ＿２が−Ｎ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）であって、Ｒ
   ＿３とＲ＿４が各々メチル基である、特許請求の範囲第
   １項又は第２項のいずれか一に記載の医薬。 １５、Ｒ＿１が水素又はメチル基である、特許請求の範
   囲第１４項に記載の医薬。 １６、Ｔが２価の酸素基であり、Ｒ＿１がメチル基、Ｒ
   ＿２が−Ｎ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）基であって、Ｒ＿３と
   Ｒ＿４が各々メチル基である、すなわち化合物が２，３
   −ジヒドロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−２−チオキソ−
   １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドである、特許
   請求の範囲第１項に記載の医薬。