JP7412424B2 - Ｌｐａアンタゴニストとしてのオキサビシクロ酸 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１８年９月１８日付け出願の米国仮出願番号６２／７３２,５８８の優先権の利益を主張し、その全内容を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
（発明の分野）
本発明は、新規な置換オキサビシクロ酸化合物に、該化合物を含有する組成物に、ならびに、それらを例えば１または複数のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体と関連付けられる障害の治療に使用する方法に関する。
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエータであり、その中の医学的に最も重要な一つがリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。ＬＰＡは、単一の分子体ではなく、様々な鎖長および飽和度を有する脂肪酸の内因性構造変異物の集合体である（Fujiwaraら、J Biol. Chem., 2005, 280, 35038-35050）。ＬＰＡの構造骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジン酸（ＰＡ）などのグリセロールベースのリン脂質より誘導される。
ＬＰＡは、同じクラスの７回膜貫通ドメインのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）に結合することにより、種々の細胞シグナル伝達経路を調節する、生理活性な脂質（シグナル伝達脂質）である（Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4 & Zhao, Y.ら、Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92）。現在知られているＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６と称される（Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157-186; Kihara, Y.ら、Br. J. Pharmacol., 2014, 171, 3575-3594）。
ＬＰＡは、真核細胞と原核細胞の両方におけるリン脂質の生合成の前駆体として長い間知られていたが、ＰＬＡは、最近では、活性化細胞、特に血小板によって速やかに産生かつ放出され、特定の細胞表面の受容体に作用することにより標的細胞に影響を与える、シグナル伝達分子として出現するに過ぎない（例えば、Moolenaarら、BioEssays, 2004, 26, 870-881、およびvan Leewenら、Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209-1212を参照のこと）。小胞体において合成され、より複雑なリン脂質に処理されることに加えて、ＬＰＡは、細胞の活性化の後に既存のリン脂質を加水分解することで生成され得る；例えば、ｓｎ－２位は、通常、脱アシル化のために脂肪酸残基を欠いており、ｓｎ－１にてエステル化されたヒドロキシルだけが残り、脂肪酸となる。その上、ＬＰＡの産生において重要な酵素であるオートタキシン（リゾＰＬＤ／ＮＰＰ２）は、多くの腫瘍型がオートタキシンをアップレギュレートするため、がん遺伝子の産物であるかもしれない（Brindley, D.、J. Cell Biochem. 2004, 92, 900-12）。ヒト血漿および血清ならびにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中のＬＰＡの濃度が、高感度で特異的なＬＣ／ＭＳ＆ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ操作を用いてなされた測定を含め、報告されている（Bakerら、Anal. Biochem., 2001, 292, 287-295; Onoratoら、J. Lipid Res., 2014, 55, 1784-1796）。
ＬＰＡは、細胞増殖の誘発から、細胞移動および神経突起収縮の刺激、ギャップ結合の閉鎖、さらには粘菌の走化性に至るまでの、広範囲にわたる生物学的反応に影響を及ぼす（Goetzlら、Scientific World J., 2002, 2, 324-338; Chun, J.、Hla, T.、Spiegel, S.、Moolenaar, W. Editors、Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978-0-470-56905-4）。ＬＰＡの生物学に関する知識体系は、より多くの細胞システムがＬＰＡの応答性について試験されるたびに、増え続ける。例えば、今では、細胞の成長および増殖を刺激することに加えて、ＬＰＡは、創傷の修復と再生において重要な事象である、細胞の張力と細胞表面のフィブロネクチン結合を促進することが知られている（Moolenaarら、BioEssays, 2004, 26, 870-881)。最近では、抗アポトーシス活性もＬＰＡに起因するとされており、ＰＰＡＲγがＬＰＡの受容体／標的であることが近年報告されている（Simonら、J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656-14662）。
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積と不十分な吸収に至り、最終的には末端器官の障害をもたらす、制御されない組織治癒プロセスの結果である（Rockey, D. C.ら、New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138-1149）。最近になって、ＬＰＡ１受容体が特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において過剰発現されることが報告された。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスもブレオマイシン誘発性肺線維症から保護された（Tagerら、Nature Med., 2008, 14, 45-54）。近年、ＬＰＡ経路阻害剤（例えば、ＬＰＡ１アンタゴニスト）は、ラット実験の肝細胞がんの治療における化学予防的な抗線維化剤であることが示された（Nakagawaら、Cancer Cell, 2016, 30, 879-890）。
かくして、ＬＰＡ１受容体を拮抗することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈線維症、および全身性硬化症などの線維症、したがって線維症よりもたらされる疾患（肺線維症－特発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症－非アルコール性脂肪性肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症－糖尿病性腎症、全身性硬化症－強皮症等）の治療に有用であり得る。
本発明は、１または複数のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体、特にＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニストとして有用である、新規なオキサビシクロ酸化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＬＰＡが一の役割を果たす症状の治療において使用され得る。
本発明の化合物は、療法において使用され得る。
本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体が関与する疾患などの、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用であって、該疾患の病因または病状と関連付けられるか、さもなければ該疾患の少なくとも１つの症状と関連付けられる症状を治療するための医薬の製造に用いることができる。
もう一つ別の態様において、本発明は、臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓等ならびに皮膚）の線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再発不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝血流障害等）、細胞増殖性疾患［がん（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管性線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等）およびがん細胞の浸潤性転移等］、炎症疾患（乾癬、腎障害、肺炎等）、胃腸管疾患（過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常な膵臓分泌等）、腎疾患、尿路関連疾患（神経因性膀胱疾患に伴う良性前立腺肥大または徴候、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病より由来の徴候、下部尿路疾患（下部尿路の閉塞等）、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿等）、膵臓疾患、異常な血管形成関連性疾患（動脈閉塞等）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血等）、神経因性疼痛、末梢神経障害等、眼疾患（加齢による黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術による瘢痕化等）を治療するための方法に関する。
もう一つ別の態様において、本発明は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が、疾患、障害または症状の徴候または進行に寄与する、疾患、障害または症状を治療する方法に関する。これらの疾患、障害または症状は、１または複数の遺伝的、医原的、免疫学的、感染的、代謝的、腫瘍学的、毒学的、外科的および／または外傷的病因から生じ得る。
もう一つ別の態様において、本発明は、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈線維症、および全身性硬化症を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に上記した本発明の化合物を投与することを含む、方法に関する。
１の態様において、本発明は、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および薬剤であって、ＬＰＡ受容体のアンタゴニスト、特にＬＰＡ１のアンタゴニストを含むものを提供する。
本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物と組み合わせて、あるいは１または複数の、好ましくは１または２個の他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
本発明のこれらおよび他の特徴は、読み続けるにつれて拡張された形で示されるであろう。
Ｉ． 発明の化合物
第1の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
［式中：
Ｚ１およびＺ２の一方がＯであって、他方がＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ６またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの２個以下がＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、独立して、Ｎ、Ｏ、ＮＲ５ａ、またはＣＲ５ｂであり、破線の円形は芳香族環を形成する結合を意味する；ただし、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち少なくとも１個はＣＲ５ｂ以外の基であり；
で示される部分は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）にある２個の星印（＊）の位置のうちの1個と結合し；
Ｌは、独立して、共有結合または０～４個のＲ９で置換されるＣ１－４アルキレンであり；
Ｙ１は、独立して、ＯまたはＮＲ７であり；
Ｙ２は、独立して、
であり；
Ｙ３は、独立して、ＯＲ４またはＮＲ８Ｒ４である：ただし、Ｙ１がＯである場合、その時にはＹ３はＯＲ４以外の基であり；
Ｙ５は、独立して、ＯまたはＮＨであり；
Ｒ１は、独立して、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、
であり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－フェニル、または０～３個のＲｃで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ３ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、または０～２個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであるか；
あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４カルボシクリルを形成し；
Ｒ４は－Ｌ１－Ｒ４ａであり；
Ｌ１は、独立して、共有結合または０～４個のＲ９で置換されるＣ１－４アルキレンであり；
Ｒ４ａは、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、３ないし８員のヘテロシクリル、５ないし６員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、その各々が、それ自体または他の部分の一部として、独立して、０～３個のＲ１０で置換され；
Ｒ５ａは、独立して、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－フェニル、または０～３個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－フェニル、または０～３個のＲｂで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、または０～１個のＲｂで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または０～１個のＲｃで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ９は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、または０～３個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、フェニル、または５ないし６員のヘテロアリール、０～３個のＲｂで置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１１、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはベンジルであり；
Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
Ｒｅは、独立して、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または０～３個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであり；
ｍは、０、１、または２の整数であり；および
ｎは、０、１、または２の整数である］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
第1の態様の範囲内にある、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ６であり；ここでＲ６は水素、ハロまたはＣ１－４アルキル、例えば、メチルである。
第1の態様の範囲内にある、第２の態様において、ここで：
で示される部分は、独立して、
であり；
＊はＬとの結合点を意味し；および
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは請求項１にて定義されるとおりである。
第１または第２の態様の範囲内にある、第３の態様において、ここで：
で示される部分は、独立して、
である。
第１ないし第３の態様のいずれかの範囲内にある、第４の態様において、ここで、Ｌは共有結合またはＣ１－２アルキレンである。
第１ないし第３の態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の１の実施態様において、ここで、Ｌは共有結合またはメチレンである。
第１ないし第４の態様のいずれかの範囲内にある、第５の態様において、ここで、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＣＲ６ａであるか；あるいはＸ１、Ｘ２、およびＸ３の１つはＮであり、残りの基はＣＨまたはＣＲ６ａであり；Ｒ６ａは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシである。
第１ないし第５の態様のいずれかの範囲内にある、第６の態様において、ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、水素またはＣ１－４アルキルである。
第１ないし第６の態様のいずれかの範囲内にある、第７の態様において、ここで、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。
第１ないし第７の態様のいずれかの範囲内にある、第８の態様において、ここで：
で示される部分は、独立して、
であり；
－Ｚ１－Ｚ２－は－Ｏ－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｏ－であって；
ｎは０である。
第９の態様において、本発明は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
［式中：
－Ｚ１－Ｚ２－は、－Ｏ－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｏ－であり；
で示される部分は、独立して、
であり；
ｍは、１または２の整数であり；
＊はＬとの結合点を意味し；
Ｌは、独立して、共有結合または－ＣＨ２－であり；
で示される部分は、独立して、
であり；
Ｒ４は、独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）－フェニル、または－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－フェニルであって、ここで該シクロアルキルおよびフェニルは、各々独立して、０～３個のＲ１０で置換され；
Ｒ５ａは、独立して、Ｃ１－６アルキル、または－ＣＨ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）であり；
Ｒ５ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
Ｒ６ａは、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１－２アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであり；および
ｄは、独立して、０、１または２である］
で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
第９の態様の範囲内にある、第１０の態様において、ここで：
で示される部分は、独立して、
であり；
ｍは１の整数であり；および
Ｒ４は、独立して、－（ＣＨ２）－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）－フェニルまたは－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－フェニルであって、ここで該シクロアルキルおよびフェニルは、各々独立して、０～２個のＲ１０で置換される。
第１１の態様において、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
［式中：
－Ｚ１－Ｚ２－は－Ｏ－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｏ－であり；
で示される部分は、独立して、
であり；
＊は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ４の窒素原子との結合点を意味し；
Ｒ４は、独立して、－（ＣＨ２）－フェニル、または－（ＣＨ（ＣＨ３））－フェニルであって、ここで該フェニルは、独立して、０～２個のＲ１０で置換され；
Ｒ６ａは、各々独立して、ハロまたはＣ１－４アルキルであり；
Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；および
ｄは、独立して、０または１である］
で示される化合物を提供する。
本発明の一の実施態様において、化合物は、明細書中に記載のいずれか１つの実施例より、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物より選択される。
１の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ１機能的アンタゴニストアッセイを用いて、＜５０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１０００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜２００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜１００ｎＭのｈＬＰＡ１ ＥＣ５０値を有し；もう一つ別の実施態様において、本発明の化合物は、＜５０ｎＭのｈＬＰＡ１ ＥＣ５０値を有する。
ＩＩ．本発明の他の実施態様
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物の活性代謝物、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物が、本明細書において提示される。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、および治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物の製造のための中間体を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、ＬＰＡ受容体介在性線維症に付随する症状の治療のための方法であって、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、かかる治療が必要な患者に投与することを含む、方法を提供する。本明細書で用いられる「患者」なる語は、全ての哺乳動物種を含む。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に付随する疾患、障害、または症状の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、その必要とする患者における治療方法を提供する。該方法の１の実施態様において、該疾患、障害、または症状は、病理学的線維症、移植片拒絶、がん、骨粗鬆症、または炎症性障害に関連付けられる。該方法の１の実施態様において、該病理学的線維症は、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓の線維症である。該方法の１の実施態様において、疾患、障害、または症状は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。該方法の１の実施態様において、がんは、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のものである。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、哺乳動物における線維症の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、その必要な哺乳動物に投与することを含む、治療方法を提供する。該方法の１の実施態様において、該線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、哺乳動物における肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、がん性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を、その必要な哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける病態の治療を含み、（ａ）該病態を阻害すること、すなわち進行を停止させること；および／または（ｂ）該病態を軽減すること、すなわち該病態の退縮を生じさせることを包含する。本明細書で用いられる「治療する」または「治療」はまた、治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、病態のリスクを軽減および／または最小化するか、および／またはその再発のリスクを軽減するための、病態の予防的治療を含む。患者は、一般集団と比較して、臨床的病態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、そのような予防的治療について選択されうる。予防的治療のためには、臨床的病態の症状が提示されていても、未だ提示されていなくてもよい。予防的治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的病態が未だ提示されていない患者において、病態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、それに対して二次予防は、同じまたは同様の臨床的病態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化され得る。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からのありとあらゆる他の要素と組み合わせられることを意図する。
ＩＩＩ．化学
明細書および添付した特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名称は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特記されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定した異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離され得る。本化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性の出発物質から合成することによって、製造され得る。本発明の化合物、およびその中で製造される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離され得る。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態（中性）または塩形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内にある。必要であれば、化合物の１の形態は、他の形態に変換され得る。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、その結果として分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれると理解すべきである。
「立体異性体」なる語は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。「エナンチオマー」なる語は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子種の１つをいう。「ジアステレオマー」なる語は、鏡像でない立体異性体をいう。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」なる語は、等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、該組成物は光学活性を欠く。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を表すために、本明細書において記載されるように用いられ、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193－2222 (1996)）において定義されるように用いられることを意図する。
「キラル」なる語は、分子をその鏡像において重ね合わせることができないようにする、分子の構造特性をいう。「ホモキラル」なる語は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。「光学活性」なる語は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「アルキル」は一価飽和脂肪族基（エチルなど）を表すが、「アルキレン」は二価飽和脂肪族基（エチレンなど）を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ１０アルキレン」または「Ｃ１－１０アルキレン」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキレン基を含むものとする。加えて、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１～Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１－６アルキレン」は、１～６個の炭素原子を有するアルキレンを表し；「Ｃ１～Ｃ４アルキル」または「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキルを表し；「Ｃ１～Ｃ４アルキレン」または「Ｃ１－４アルキレン」は、１～４個の炭素原子を有するアルキレンを表す。アルキル基は、非置換であるか、あるいは少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基で置換され得る。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を表すものとする。さらに、「アルキル」なる語は、それ自体で、またはアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、およびハロアルコキシなどの、もう一つ別の基の一部として、１～４個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子を有するアルキルであり得る。
「ヘテロアルキル」は、１または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられたアルキル基をいう。例えば、親分子基に結合したアルキル基の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルコキシ基（例えば、－ＯＣＨ３等）、アルキルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキル基（例えば、－ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、アルキルエーテル（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３等）、アルキルアミノアルキル（例えば、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等）、またはチオアルキルエーテル（例えば，－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ３）である。アルキル基の末端の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている場合、得られるヘテロアルキル基は、各々、ヒドロキシアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、－ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有し得る。Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および１または複数、好ましくは１～２個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を含むものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むものとする。アルケニルの例としては、限定されないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、１または複数、好ましくは１～３個の、鎖の任意の安定な部位に生じうる炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むものとする。
本明細書で用いられる「アリールアルキル」（別名、アラルキル）、「ヘテロアリールアルキル」、「カルボシクリルアルキル」、または「ヘテロシクリルアルキル」は、水素原子の１つが炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した、非環式アルキル基をいい、各々、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、またはヘテロシクリル基で置換されている。典型的なアリールアルキル基としては、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエタン－１－イル、ナフチルメチル、２－ナフチルエタン－１－イル、ナフトベンジル、２－ナフトフェニルエタン－１－イル等が挙げられる。アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリルアルキル、またはヘテロシクリルアルキル基は、４～２０個の炭素原子、および０～５個のヘテロ原子を含むことができ、例えば、アルキル基は１～６個の炭素原子を含んでもよい。
本明細書で用いられる「ベンジル」なる語は、水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は、所望により、１～５個の基、好ましくは１～３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３で置換されていてもよい。「ベンジル」はまた、式「Ｂｎ」で表すことができる。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ、およびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
本明細書で用いられる「アルカノイル」または「アルキルカルボニル」なる語は、単独で、または他の基の一部として、カルボニル基に結合したアルキルをいう。例えば、アルキルカルボニルは、アルキル－Ｃ（Ｏ）－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」（またはアルキルカルボニル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－基を含むものとする。
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」または「スルホンアミド」なる語は、単独で、または他の基の一部として、スルホニル基に結合したアルキルまたはアミドをいう。例えば、アルキルスルホニルは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’によって表されうるが、スルホンアミドは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄによって表されうる。Ｒ’はＣ１～Ｃ６アルキルであり；ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
本明細書で用いられる「カルバメート」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、アミド基に結合した酸素をいう。例えば、カルバメートはＮ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
本明細書で用いられる「アミド」なる語は、単独で、またはもう一つ別の基の一部として、カルボニル基に結合したアミノをいう。例えば、アミドはＮ（ＲｃＲｄ）－Ｃ（Ｏ）－によって表され、ＲｃおよびＲｄは、以下で「アミノ」について定義されるものと同じである。
「アミノ」なる語は、－ＮＲｃ１Ｒｃ２として定義され、ここで、Ｒｃ１およびＲｃ２は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであるか；あるいはまた、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それらが結合する原子と一緒になって、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、オキソ、Ｃ１－６アルキル、アルコキシ、およびアミノアルキルから選択される、１または複数の基で所望により置換されていてもよい、３～８員のヘテロ環式環を形成する。Ｒｃ１またはＲｃ２（あるいはそれらの両方）がＣ１－６アルキルである場合、アミノ基はまた、アルキルアミノと称され得る。アルキルアミノ基の例としては、限定されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。１の実施態様において、アミノは－ＮＨ２である。
「アミノアルキル」なる語は、水素原子の１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基をいう。例えば、アミノアルキルは、Ｎ（Ｒｃ１Ｒｃ２）－アルキレン－で表されてもよい。「Ｃ１～Ｃ６」または「Ｃ１－６アミノアルキル」（またはアミノアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アミノアルキル基を含むものとする。
本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、単独で、または他の基の一部として、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいい、塩素またはフッ素が好ましい。
「ハロアルキル」は、１または複数のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１－６ハロアルキル」（またはハロアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルキル基を含むものとする。ハロアルキルの例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１または複数のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする、「フルオロアルキル」が挙げられる。本明細書で用いられる「ポリハロアルキル」なる語は、２～９個、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌなど、好ましくはＦのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルキル、例えば、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２などの、上記で定義される「アルキル」基をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むものとする。ハロアルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する、上記で定義されたハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。本明細書で用いられる「ポリハロアルキルオキシ」なる語は、２～９個、好ましくは２～５個の、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦなどのハロ置換基を含む、ポリフルオロアルコキシなどの、上記で定義された「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えば、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ＣＦ３Ｏ、またはＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏをいう。
「ヒドロキシアルキル」は、１または複数のヒドロキシル（ＯＨ）で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。「Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル」（またはヒドロキシアルキル）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ヒドロキシアルキル基を含むものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ、ビ、またはポリ環系を含む、環化アルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３－８シクロアルキル」は、単環式、二環式、および多環式環を含む、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐鎖シクロアルキル基、並びにスピロおよび架橋シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
「シクロへテロアルキル」なる語は、モノ、ビ、またはポリ環系を含む、環化ヘテロアルキル基をいう。「Ｃ３～Ｃ７シクロヘテロアルキル」または「Ｃ３－７シクロヘテロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロヘテロアルキル基を含むものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる。ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジルメチル、およびピラジニルメチルなどの、分岐鎖のシクロへテロアルキル基は、「シクロへテロアルキル」の定義内に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、「カルボシクリル」、または「炭素環式残基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、または８員の単環式または二環式あるいは７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味するものとし、これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記で示されるように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「カルボシクリル」なる語が用いられる場合、「アリール」を含むものとする。架橋環は、１または複数の炭素原子が、２つの非隣接炭素原子を結合する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は、常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されると、環について列挙される置換基はまた、架橋上に存在するかもしれない。
さらに、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を含む、本明細書において単独で、またはもう一つ別の基の一部として用いられる「カルボシクリル」なる語は、飽和または部分的に不飽和な（１または２個の二重結合を含む）、環を形成する合計で３～２０個の炭素、好ましくは環を形成する３～１０個の、または３～６個の炭素を含有する、単環式アルキル、二環式アルキル、および三環式アルキルを含む、１ないし３個の環を含有する環状炭化水素基を包含し、アリールについて記載されるように１または２個の芳香族環と縮合してもよく、それはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、およびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
を包含し、これらの基のいずれも、所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオなどの１～４個の置換基で、および／または任意のアルキル置換基で置換されてもよい。
本明細書で用いられる「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」なる語は、２つの縮合環を含み、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環基は、任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し、それで安定した構造がもたらされてもよい。本明細書で記載される二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素において置換されてもよい。二環式炭素環基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
本明細書において「アリール」なる語が、単独で、またはもう一つ別の基の一部として用いられる場合、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびフェナントレニルを含む、単環式または多環式（二環式および三環式を含む）の芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J.編, Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載される。１の実施態様において、「アリール」なる語は、環部分に、６～１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニル、または１－ナフチルおよび２－ナフチルを含むナフチルなど）を表す。例えば、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特記されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、「Ｃ６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、非置換であっても、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３から選択される、１～５個の基、好ましくは１～３個の基で置換されてもよい。
本明細書で用いられる「ベンジル」なる語は、メチル基の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているメチル基をいい、ここで該フェニル基は、所望により、１～５個の基、好ましくは１～３個のＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の基で置換されてもよい。
本明細書で用いられる「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、または部分的に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定した３、４、５、６、または７員の単環式、または５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員の多環式（二環式および三環式を含む）ヘテロ環式環；および上記で定義されるヘテロ環式環のいずれかが炭素環式、またはアリール（例えば、ベンゼン）環と縮合している任意の多環式基を含むことを意味するものとする。すなわち、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルなどの、非芳香族炭素環系を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義するとすれば、Ｈまたはもう一つ別の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合し、それで安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環中の窒素は所望により４級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。ヘテロシクリルの例としては、限定されないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペロニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、モルホリニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフランが挙げられる。
本明細書で用いられる「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とからなる、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環、またはベンゾ環を含む、５または６員の単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員の単環式環であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ環ではない）。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、それで安定した構造がもたらされてもよい。本明細書において記載される二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定している場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、その時にはこれらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。二環式ヘテロ環式基の例は、限定されないが、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロ－キノリニル、２,３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロ－キナゾリニルである。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されると、環について示される置換基はまた、架橋上にあるかもしれない。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの、硫黄、酸素、または窒素などのヘテロ原子環員を含む、安定した単環式および多環式（二環式および三環式を含む）芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または非置換である。窒素原子は、置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで定義されるとすれば、ＲはＨ、またはもう一つ別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここで、ｐは０、１、または２である）。
ヘテロアリールの例としてはまた、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５，２－ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチアニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
５ないし１０員のヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。５ないし６員のヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、ベンズチアゾリル、イミダゾールピリジニル、ピロロピリジニル、キノリニル、およびインドリルから選択される。
特記されない限り、「カルボシクリル」または「ヘテロシクリル」は、炭素環式環またはヘテロ環式環（アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環など）に縮合した、１～３個のさらなる環を含み、例えば、
であり、（可能である場合）利用可能な炭素または窒素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル－アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、およびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に記載される任意のアルキル置換基から選択される、１、２、または３個の基で、所望により置換されてもよい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールなる語のいずれかが、もう一つ別の基の一部として用いられる場合、炭素原子および環員の数は、それ自体の用語において定義されたものと同じである。例えば、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルコキシアルキルアミノ、アルキルチオ等は、それぞれ独立して、１～４個の炭素原子、１～６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子等などの、「アルキル」なる語について定義されたものと同じである数の炭素原子を含有する。同様に、シクロアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アラルキルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ等は、それぞれ独立して、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」なる語について定義されたものと同じ、３ないし６員、４ないし７員、６ないし１０員、５ないし１０員、５または６員等の環員を含む。
当該分野において用いられる慣例に従って、本明細書中の構造式において用いられる、
などの、太線を指す結合は、部分または置換基のコアまたは骨格構造との付着点である結合を表す。
当該分野において用いられる慣例に従って、
などの、構造式の波線または波状の結合は、Ｘ’、Ｙ’、およびＺ’が結合する炭素原子の不斉中心を表すために用いられ、一つだけの図表で、両方のエナンチオマーを表すものとする。すなわち、波線結合などを有する構造式は、
などの、個々のエナンチオマーのそれぞれ、並びにそれらのラセミ混合物を表す。波線または波状結合が二重結合（Ｃ＝ＣまたはＣ＝Ｎなど）の部分に結合している場合、それはシスまたはトランス（または、ＥおよびＺ）幾何異性体、またはそれらの混合物を含む。
炭素環式またはヘテロ環式部分が、特定の結合点を示すことなく、異なる環原子を介して、指定される基質に結合する、またはその他の方法で付着し得る場合、その時には炭素原子を介するか、または、例えば三価の窒素原子に関わらず、すべての可能な点が意図されることを本明細書において理解する。例えば、「ピリジル」なる語は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、「チエニル」なる語は、２－または３－チエニル等を意味する。
置換基への結合が、環内の２つの原子を接続する結合を横切って示される場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合しうる。置換基が、所定の式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく、そのような置換基が列挙されている場合、その時にはかかる置換基はそのような置換基のいずれの原子を介しても結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
当業者であれば、本発明の化合物の置換基、および他の部分は、許容可能な安定な医薬組成物に製剤化することができる、薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定している化合物を付与するために、選択されるべきであることを、理解するであろう。そのような安定性のある本発明の化合物は、本発明の範囲内に属すると考えられる。
「対イオン」なる語は、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、および硫酸塩などの、負に帯電した種を表すために用いられる。「金属イオン」なる語は、ナトリウム、カリウム、またはリチウムなどのアルカリ金属イオンを、カルシウムなどのアルカリ土類金属を、ならびにマグネシウム、亜鉛およびアルミニウムをいう。
本明細書で言及される「置換」なる語は、（炭素原子またはヘテロ原子に結合した）少なくとも１つの水素原子が、水素でない基で置き換えられていること、但し、通常の原子価が維持され、置換によって安定した化合物が得られることを条件とすることを意味する。置換基がオキソ（すなわち＝Ｏ）である場合、その時には原子上の２つの水素が置換される。オキソ置換基は芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていそうな場合、カルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルについて言及される「置換」なる語は、それぞれ、炭素またはヘテロ原子のいずれかに結合した、１または複数の水素原子が、各々独立して、１または複数の水素以外の置換基で置き換えられた、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルを意味する。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、それらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによってＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。そのため、示される窒素原子と請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
化合物のいずれかの構成または式中に、任意の可変基が複数回現れる場合、各出現でその定義は、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０、１、２、または３個のＲ基で置換されると示されている場合、その時は該基は、それが０個のＲ基で置換される場合、非置換であるか、あるいは、３個までのＲ基で置換される場合、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。
また、置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容可能である。
本明細書で用いられる「互変異性体」なる語は、平衡状態で一緒に存在し、分子内の原子または基の移動によって、容易に交換される、２つ以上の化合物の異性体のそれぞれをいう。例えば、１,２,３－トリアゾールは、上記で定義された２つの互変異性体の形態で存在することを、当業者は容易に理解するであろう：
そのため、本開示は、構造がそれらの一方のみを表す場合であっても、可能性のある全ての互変異性体を含むものとする。
「医薬的に許容される」なる語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスクの割合に見合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、材料、組成物、および／または剤形をいうのに本明細書にて用いられる。
本発明の化合物は、塩として存在することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される塩が好ましい。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」は、親化合物が、その酸または塩基の塩を製造することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体をいう。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または２つの混合液中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または アセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい）で、それらの遊離酸または塩基の形態の化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）に記載される。
本発明の化合物は、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸、例えば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素酸などの強無機酸とで、１～４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば、置換されていない、または、例えばクロロ酢酸のようにハロゲンによって置換された酢酸など、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、またはテレフタル酸など、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸など、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、またはグルタミン酸、またはリシン、またはアルギニン）、または安息香酸などの有機カルボン酸とで、あるいは置換されていない、または、例えばハロゲンによって置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸、例えば、メチル－またはｐ－トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸とで形成される。必要に応じて、さらに塩基性中心のある対応する酸付加塩を形成することもできる。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する本発明の化合物はまた、塩基との塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩などの金属塩、あるいは、アンモニア、またはモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ、ジまたはトリ低級アルキルアミン、例えば、エチル、tert-ブチル、ジエチル、ジイソプロピル、トリエチル、トリブチル、またはジメチル－プロピルアミン、またはモノ、ジまたはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ、ジ、またはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。対応する内部塩が、さらに形成されうる。医薬用途には適合しないが、例えば、本発明の遊離化合物、またはその医薬的に許容される塩の単離または精製のために、利用することができる塩もまた、含まれる。
塩基性基を含む、本発明の化合物の好ましい塩としては、モノヒドロクロライド、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェート、ニトレート、またはアセテートが挙げられる。
酸性基を含む、本発明の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、およびマグネシウム塩、および医薬的に許容される有機アミンが挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグの形態を有し得る。インビボで変換されて、生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するであろう任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、下記を参照のこと：
ａ) Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier (1985), およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112: 309－396, Academic Press (1985);
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, 「プロドラッグのデザインおよび用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113－191, Krosgaard-Larsen, P.ら編, Harwood Academic Publishers (1991);
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8: 1-38 (1992);
ｄ) Bundgaard, H.ら, J. Pharm. Sci., 77: 285 (1988); および
ｅ) Kakeya, N.ら, Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984)。
本発明の化合物は、体内で加水分解され、本発明の化合物そのものを生成することによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステル、すなわち「プロドラッグエステル」を形成することができる、カルボキシ基を含む。本発明の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当該分野において既知の従来の技術によって製造され得る。「プロドラッグエステル」は、当業者に既知の操作を用いて、本発明の化合物のカルボン酸部分を、アルキルまたはアリールアルコール、ハライド、またはスルホネートのいずれかと反応させることによって、形成することができる。そのようなエステルは、当該分野において既知の従来の技術によって製造され得る。
プロドラッグの製造は当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。
本発明は、本発明の化合物において生じる全ての原子の同位体を含むものとする。同位体としては、同じ原子数を有するが、質量数の異なるそれらの原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は1個のプロトンおよび1個の中性子を核中に有し、通常の水素の２倍の質量を有する。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書における「重水素化」なる語は、それ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられ、炭素に結合した１または複数の水素原子を、重水素原子と置き換えることをいう。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、他の場合に用いられる非標識試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合を画像化するための標体および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強である化合物を指すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、１または複数の有機または無機のいずれかの溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。特定の例では、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができるであろう。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物が挙げられる。溶媒化の方法は、一般に、当該分野において既知である。
略語
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１ｘ」は１回、「２ｘ」は２回、「３ｘ」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量スペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー・質量スペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的記号である。
ＩＶ．生物学
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエータである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸（１－アシル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン１－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞の増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発がんなどの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
ＬＰＡは、特定のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して自己分泌および傍分泌の様式で作用する。ＬＰＡがその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、様々な生物学的応答が生じる。
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン）と比較して、量的に少量の脂質種である。ＬＰＡは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮に対する効果、ならびに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走を含む、種々の細胞作用などの様々な生理学的作用を有する。ＬＰＡの効果は、主に受容体介在によるものである。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は、一連の下流のシグナル伝達カスケードを介在する。これらとしては、限定はされないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、並びに低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体の活性化によって影響される他の経路は、これらに限定はされないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、プロトオンコジンセリン／スレオニンタンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ－ＲＡＦ）、プロトオンコジンチロシンタンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ－ｓｒｃ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、限局性接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ－ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣ ＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ－ｋＢ）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１（ＲＡＣ１）が挙げられる。実際の経路および実現された終点は、受容体の使用、細胞型、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現量、およびＬＰＡ濃度などの様々な変数に依存する。ほとんど全ての哺乳動物の細胞、組織、および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現しており、これはＬＰＡ受容体シグナルが協同的な様式であることを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列類似性を共有する。
ＬＰＡは、活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型から産生される。血清ＬＰＡは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびオートタキシンを含むリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）に関連する多くの酵素経路によって産生される。ＬＰＡ分解には、数種の酵素：リゾホスホリパーゼ、脂質リン酸ホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼが関与する。ヒト血清中のＬＰＡ濃度は、１～５μＭであると推定される。血清ＬＰＡは、アルブミン、低密度リポタンパク質、または他のタンパク質に結合し、これが迅速な分解からＬＰＡを保護する可能性がある。１－パルミトイル（１６：０）、１－パルミトレオイル（１６：１）、１－ステアロイル（１８：０）、１－オレオイル（１８：１）、１－リノレオイル（１８：２）、および１－アラキドニル（２０：４）ＬＰＡを含む、アシル鎖長および飽和度が異なるＬＰＡ分子種が天然にて存在する。量的に少ないアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種が効能の可変したＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（以前はＶＺＧ－１／ＥＤＧ－２／ｍｒｅｃ１．３と称された）は、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答因子（ＳＲＥ）活性化、分裂活性化因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化を含む、一連の細胞性応答を誘導する。
ＬＰＡ１の幅広い発現が成体マウスにおいて観測され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺、および骨格筋において明確に存在する。同様に、ヒトの組織はまたＬＰＡ１を発現し、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋、および胸腺においても存在する。
ＬＰＡ２（ＥＤＧ－４）はまた、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘導性細胞シグナル伝達を媒介する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃において、ならびにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓、および末梢血白血球において観察される。ＬＰＡ２の発現は、様々ながん細胞株においてアップレギュレートされ、３’非転写領域において変異を有する、いくつかのヒトＬＰＡ２転写変種が観察された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠失は、明らかな表現型異常性を示していないが、マウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養において、正常なＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成）の有意な消失が示された。ｌｐａ１（－／－）、ｌｐａ２（－／－）二重欠損（double-null）マウスの生成によって、二重欠損ＭＥＦにおいて、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、およびストレスファイバー形成を含む、多くのＬＰＡ誘導性応答が存在しないか、または大きく減少していることが明らかとなった。これらの全ての応答は、ＡＣ阻害を除いて（ＬＰＡ１（－／－）ＭＥＦにおいて、ＡＣ阻害はほとんど消失している）、ＬＰＡ１（－／－）またはＬＰＡ２（－／－）ＭＥＦのいずれかにおいて部分的に影響するだけである。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞型において、正常なＬＰＡ介在性シグナル伝達応答に寄与する(Choiら、Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539)。
ＬＰＡ３（ＥＤＧ－７）は、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと共役する能力を有するが、Ｇ１２／１３とは共役しない点で、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答性がはるかに低い。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化を含む、多面的なＬＰＡ誘導性シグナル伝達を介在し得る。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起の伸長に至り、その一方でＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡによって刺激された場合に神経突起収縮および細胞円形化をもたらす。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳において観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳（前頭皮質、海馬、および扁桃体）において見られる。
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３と比較して異なる配列であり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体に近い類似性を有する。ＬＰＡ４は、ＬＰＡ誘導性のＣａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化のためのＧタンパク質Ｇｓとの機能的カップリング、並びに他のＧタンパク質へのカップリングを介在する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋にて発現する。
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリンクラスター（purinocluster）の一員であり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連付けられる。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸において発現する。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球コンパートメントにおいて極めて高い発現を示す。
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリノクラスターの一員であり、構造的にＬＰＡ４と最も密接に関連付けられる。ＬＰＡ６はＧ１２／１３－Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒトの毛包の内根鞘において発現される。
具体的生物学的活性
創傷治癒
正常な創傷治癒は、細胞、可溶化因子およびマトリックス成分が一緒になって傷害を修復するように作用する点で、一連の事象を高度に協調させることで起こる。治癒応答は、４つの広範で重複するフェーズ－止血、炎症、細胞増殖およびリモデリングで起こるものとして記載され得る。多くの成長因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒の工程が始まり、継続される。
創傷した場合、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は生体活性メディエータを放出することによりその後の修復工程にて極めて重要な役割を果たし、細胞増殖、細胞遊走、血液凝固および血管形成を誘発する。ＬＰＡは活性化された血小板より放出されるかかるメディエータの一つであり；これが内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの周囲の細胞での分裂促進／遊走作用と共に血小板凝集を誘発する。
ＬＰＡのマウスの皮膚創傷への局所的塗布は、二次的炎症を患うことなく、細胞増殖／遊走を増加させることにより、修復プロセス（傷口を塞ぎ、新たな上皮を厚くさせる）を促進する。
成長因子およびサイトカインによる皮膚線維芽細胞の活性化は、それらをその後で該創傷の端からフィブリン凝結で形成される一時的なマトリックスに遊走させ、すると線維芽細胞が増殖し、特徴的な皮膚細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分泌し、組織化することにより真皮を復元し始める。創傷内にある線維芽細胞数の増加およびＥＣＭの連続的沈降は、小さな牽引力を新たに形成された肉芽組織に負荷することにより、マトリックスの剛性を高める。形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）と結びついた機械的ストレスの増加は、α－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）発現を、その後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘発する。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮を介し、ＥＣＭ成分の産生を通して肉芽組織のリモデリングを促進する。
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化および収縮を含む、創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。線維芽細胞の増殖は開放創を埋めるために創傷治癒にて必要とされる。反対に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症誘発性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の強い増殖および蓄積により特徴付けられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの、創傷治癒にて重要な細胞型の増殖を亢進または抑制することができる。ＬＰＡ誘発の細胞増殖にＬＰＡ１が果たす役割は、ヌルマウスのＬＰＡ１受容体より単離された線維芽細胞のＬＰＡ刺激性増殖が弱められるとの観察により提供された（Millsら、Nat Rev. Cancer 2003, 3：582-591）。ＬＰＡは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に対して不可欠である、細胞骨格の変化を誘発する。
線維症
組織傷害は一連の複雑な宿主創傷－治癒応答を開始する；うまくいけば、これらの応答は正常な組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維化および機能喪失に繋がり得る。
器官および組織の大部分では、線維症の発症には多くの事象および因子が関与する。線維症の発症に関与する分子として、蛋白またはペプチド（線維化促進性サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼ等）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発症に関連付けられるリン脂質として、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン－１ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
多くの筋ジストロフィーは、進行性の筋力の低下および筋肉組織の萎縮、および広範な線維化により特徴付けられる。培養された筋芽細胞のＬＰＡ治療は結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）の発現を有意に誘発することが明らかにされた。ＣＴＧＦはその後でコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリン発現を誘発し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘発する。種々の細胞型のＬＰＡでの治療は再現可能で高レベルのＣＴＧＦの誘発を誘導する（J.P.Pradereら、LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis、J. Am. Soc. Nephrol., 18（2007）3110-3118；N.Wiedmaierら、Int. J. Med. Microbiol., 298（3-4）：231-243, 2008）。ＣＴＧＦは線維化促進性サイトカインであり、ＴＧＦβと並行して下流にシグナル伝達する。
歯肉線維腫症の発症と関連付けられる、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦ発現が、ＬＰＡ治療により増幅されることが判明した（A.Kantarciら、J. Pathol. 210 (2006) 59-66）。
ＬＰＡは肝線維症の進行と関連付けられる。インビトロにて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘発する。これらの活性化された細胞は肝臓におけるＥＣＭの蓄積に関与する主たる細胞型である。さらには、ＬＰＡの血漿中レベルは、齧歯類でのＣＣｌ４誘発性肝線維症の間に、あるいはヒトでのＣ型肝炎ウイルス誘発性肝線維症の間に上昇する（N. Watanabeら、Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity、Life Sci.、81 (2007) 1009-1015；N. Watanabeら、J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623）。
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類での気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている（K. Kurodaら、Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393；K. Yasudaら、Lung 172 (1994) 91-102）。
ＬＰＡは心疾患および心筋リモデリングと関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは患者の心筋梗塞後に向上し、ＬＰＡはラットにおける心臓線維芽細胞増殖およびコラーゲン産生を刺激する（Chenら、FEBS Lett. 2006 Aug 21; 580（19）：4737-45）。
肺線維症
肺での傷害に対する異常な創傷治癒応答は線維性肺疾患の病理発生に起因する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い死亡率および罹患率と関連付けられる。
ＬＰＡは肺線維症における線維芽細胞動員の重要なメディエータである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症にて重要な病因的役割を果たす。線維芽細胞の化学誘引物質の活性は肺線維症の患者の肺にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進作用はＬＰＡ１受容体を介した血管漏出および線維芽細胞動員の増加（共に線維化促進事象である）により説明される。ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、ＩＰＦにおいて線維芽細胞遊走および血管漏出の仲介にて一の役割を有する。最終結果がこの線維性症状を特徴付ける異常な治癒工程である。
ＬＰＡ１受容体はＩＰＦの患者より得られる線維芽細胞で最も多く発現されるＬＰＡ受容体である。さらには、ＩＰＦの患者より得られるＢＡＬは二元的ＬＰＡ１－ＬＰＡ３ 受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５により遮断されるヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘発した。ブレオマイシン誘発性肺傷害のマウス実験にて、暴露されていない対照と比べてＬＰＡレベルが気管支肺胞洗浄サンプルにて高いことが明らかにされた。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン攻撃の後に、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症より保護される。ＩＰＦのヒト対象にて、健康な対照と比べて、高レベルのＬＰＡが気管支肺胞洗浄のサンプルより観察された。これらのサンプル中の線維芽細胞走化性活性の向上はＫｉ１６４２５により阻害され、このことは線維芽細胞遊走がＬＰＡ－ＬＰＡ受容体（複数でも可）経路により媒介されることを示した（Tagerら、Nature Medicine, 2008, 14, 45-54）。
ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は肺線維症における線維芽細胞動員および血管漏出にて極めて重要である。
潜在的ＴＧＦ－βのａｖβ６インテグリンによる活性化は肺傷害および線維症の発症にて重大な役割を果たす（Mungerら、Cell, 96, 319-328, 1999）。ＬＰＡはヒト肺上皮細胞でのａｖβ６を介したＴＧＦ－β活性化を誘発する（Xuら、Am. J. Pathology、2009, 174, 1264-1279）。ＬＰＡ誘発のａｖβ６を介したＴＧＦ－β活性化はＬＰＡ２受容体により媒介される。ＬＰＡ２受容体の発現は、正常なヒト肺組織と比べて、ＩＰＦ患者の肺線維症の領域にある上皮細胞および間葉細胞にて増大する。ＬＰＡ－ＬＰＡ２経路は肺線維症のＴＧＦ－β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様にて、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療にて効能を示す。いくつかの実施態様にて、ＬＰＡ１とＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２の一方だけを阻害する化合物と比べて、肺線維症の治療にて効能の改善を示す。
腎線維症
ＬＰＡとＬＰＡ１は腎線維症の病因と関連付けられる。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に対して効果を有し、かくして増殖性糸球体腎炎と関連付けられる（C.N. Inoueら、Clin. Sci.（Colch.）, 1999, 96：431-436）。腎線維症［片側尿管閉塞（ＵＵＯ）］の動物実験にて、腎ＬＰＡ受容体が、基本条件下、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが判明した。この実験は、腎炎、線維芽細胞の活性化および細胞外マトリックスの尿細管間質における蓄積を含む、腎線維症の発症を促進された様式にて模倣するものである。ＵＵＯはＬＰＡ１－受容体発現を有意に誘発する。これは腎移植片の訓化培地における腎臓ＬＰＡ産生（３．３倍増）に匹敵する。対側腎はＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現にて有意な違いを示さなかった。このことは線維症におけるＬＰＡの作用についての前提条件がリガンド（ＬＰＡ）の産生およびその受容体の一（ＬＰＡ１受容体）の誘発と合致することを示す（J.P. Pradereら、Biochimica et Biophysica. Acta, 2008, 1781, 582-587）。
ＬＰＡ１受容体がノックアウトとされたマウス（ＬＰＡ１（－／－））にて、腎線維症の発症が有意に抑えられた。ＬＰＡ受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（－／－）マウスとプロフィールが酷似した。
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内蓄積に関与し得、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養での線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘発しうる（J.S. Kohら、J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727）。
マウス上皮腎細胞系、ＭＣＴのＬＰＡ処理は、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現にて迅速な増加を誘発した。ＣＴＧＦはＵＵＯ誘発性の尿細管間質線維症（ＴＩＦ）にて極めて重要な役割を果たし、ＴＧＦβの線維化促進性活性と関連付けられる。この誘発はＬＰＡ－受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５と一緒に共同して処理することによりほぼ完全に抑制された。一の態様において、ＬＰＡの腎臓における線維化促進性活性は、ＣＴＧＦの誘発を含め、腎細胞に対してＬＰＡの直接的作用をもたらす。
肝線維症
ＬＰＡは肝臓の疾患および線維症と関連付けられる。血漿中ＬＰＡレベルおよび血清中オートトキシン（ＬＰＡ産生に関与する酵素）は、線維症の増加との相関関係において、肝炎患者にて、および肝傷害の動物実験にて高かった。ＬＰＡはまた、肝細胞機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞により発現され、ＬＰＡは肝筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
眼線維症
ＬＰＡは眼の創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、ケラトサイトおよび内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現が傷害後の角膜上皮細胞にて増加する。
ＬＰＡおよびその同族体はウサギの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルはウサギの角膜傷害実験にて増加する。
ＬＰＡはウサギ角膜内皮および上皮細胞にてアクチンストレス線維形成を誘発し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまたヒト網膜着色化上皮細胞の増殖を刺激する。
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症と関連付けられる。血清中ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）後の患者で増加し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生（線維症）を刺激する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の両方の受容体はヒト心組織にて高度に発現される。
線維症の治療
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における線維症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における器官または組織の線維症の治療に用いられる。一の態様において、哺乳類における線維症の症状を予防する方法であって、一または複数の線維症の症状を発症する危険のある哺乳類に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法が提供される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症の危険性を高めることが知られている、一または複数の環境条件に曝されてきた。一の態様において、哺乳類は、肺、肝臓または腎臓の線維症の危険性を高めることが分かっている一または複数の環境条件に曝されてきた。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症を発症する遺伝性素因を有する。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、傷害後の瘢痕を防止または最小とするのに哺乳類に投与される。一の態様において、傷害は手術を包含する。
本願明細書にて使用される「線維症」または「線維化障害」なる語は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、および／または線維芽細胞の動員の増加に付随する症状をいい、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を包含する。
線維症に関与する例示としての疾患、障害または症状は、限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、特発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、特発性線維化肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性の呼吸窮迫を含む）；傷害／線維症（腎線維症）に付随する慢性腎症、例えば、狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症；角膜瘢痕、例えば、レーシック（LASIK）（レーザー光によるインサイチュでの角膜曲率形成術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性の瘢痕およびケロイド；ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、混合性結合組織疾患およびペイロニー疾患を包含する。
一の態様において、次の限定されない例示としての疾患、障害または症状：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔線維症、副鼻腔炎、好中球により媒介される炎症、および線維芽細胞により媒介される線維症の一つを患っている哺乳類は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いる療法より利益を受けるであろう
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、器官または組織線維症に罹った哺乳類、あるいは器官または組織線維症を発症した素因のある哺乳類に、線維症を治療するのに使用される一または複数の他の薬剤と共に投与される。一の態様において、一または複数の薬剤はコルチコステロイドを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤は免疫抑制剤を包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はＢ細胞アンタゴニストを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はウテログロビンを包含する。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における皮膚科障害を治療するのに使用される。本明細書にて使用される「皮膚科障害」なる語は皮膚障害をいう。かかる皮膚科障害は、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、結合組織病（collagenoses）、乾癬、強皮症、乾癬性病変、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン－ラルソ症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害を包含する。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は全身性硬化症を治療するのに使用される。
疼痛
ＬＰＡは組織傷害の後に放出されるため、ＬＰＡ１は神経因性疼痛の発症にて重要な役割を果たす。ＬＰＡ２またはＬＰＡ３と異なり、ＬＰＡ１は後根神経節（ＤＲＧ）および後根神経単位の両方で発現される。ＬＰＡ１についてのアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ－ＯＤＮ）およびＬＰＡ１ヌルマウスを用いて、ＬＰＡ誘発の機械異痛および痛覚過敏がＬＰＡ１依存性形式にて媒介されることを見出した。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ－ＲＯＣＫの活性化が神経因性疼痛のシグナル伝達の開始にて一の役割を果たす。クロストリジウム・ボツリヌスＣ３エキソ酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ－２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）での前処理は神経損傷マウスにて異痛および痛覚過敏を完全に除去した。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３により妨げられる、後根の脱髄を誘発した。傷害による後根の脱髄はＬＰＡ１ヌルマウスまたはＡＳ－ＯＤＮ注入の野生型マウスにて観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は蛋白キナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位開口型カルシウムチャンネルα２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの重要な神経因性疼痛マーカーをＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性形式にて誘発するようである（M.Inoueら、Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718）。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における疼痛の治療に使用される。一の態様において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。もう一つ別の態様において、疼痛は神経因性疼痛である。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、線維筋痛の治療にて使用される。一の態様において、線維筋痛は収縮（随意収縮）筋にて線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織と結合し、血流を阻害して疼痛をもたらす。
がん
リゾリン脂質受容体のシグナル伝達はがんの病因にて一の役割を果たす。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２および／またはＬＰＡ３は、いくつかの型のがんの発症にて一の役割を果たす。がんの発生、進行および転移は、細胞の増殖および成長、細胞の生存および抗アポトーシス、細胞の遊走、外来細胞の所定の細胞層および／または器官への侵入、および血管形成の促進を含む、いくつかの同時および連続的なプロセスと関連する。これらの各プロセスを生理学および病態生理学の条件下にてＬＰＡシグナル伝達によって制御することで、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／リゾＰＬＤのレベルでがんを治療するためにＬＰＡシグナル伝達経路を調節する治療的有用性の可能性が強調される。オートタキシン（ＡＴＸ）は、ヒトメラノーマ細胞の訓化培地より最初に単離された転移促進酵素であり、血管形成および細胞の成長、遊走、生存およびＬＰＡの産生を介する分化の促進を含む、多種多様な生物活性を刺激する（Mol Cancer Ther, 2008; 7（10）：3352-62)。
ＬＰＡは、独自のＧＰＣＲを介してシグナルを伝達し、複数の下流にあるエフェクター経路の活性化をもたらす。かかる下流にあるエフェクター経路はがんにて一の役割を果たす。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは主要な発がん性シグナル伝達経路を介してがんと結びつけられる。
ＬＰＡは細胞の運動性および浸潤性を高めることにより腫瘍形成の一因となる。ＬＰＡは卵巣がんの発症または進行と関連付けられる。ＬＰＡは卵巣がん患者の腹水中に有意な濃度（２－８０μＭ）で存在する。卵巣がん細胞は、卵巣上皮がんの前駆細胞である正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、多量のＬＰＡを構成的に産生する。高レベルのＬＰＡはまた、対照と比べて、初期段階の卵巣がんの患者からの血漿でも検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比べて、卵巣がん細胞にて過剰に発現される。ＬＰＡは卵巣がん細胞におけるＣｏｘ－２ｍＲＮＡの転写活性化および転写後強化を介してＣｏｘ－２発現を刺激する。Ｃｏｘ－２により産生されるプロスタグランジンは多くのヒトがんと関連付けられ、Ｃｏｘ－２活性の薬理学的阻害は結腸がんの発症を弱め、家族性腺腫様ポリープのある患者の腺腫の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺がん、乳がん、メラノーマ、頭頚部がん、結腸がん（結腸直腸がん）、甲状腺がん、および他のがんの発症または進行と関連付けられる（Gardellら、Trends in Molecular Medicine, 12 No.2, p65-75, 2006；Ishiiら、Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004；Millsら、Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003；Murphら、Biochim. Biophys. Acta, 1781, 547-557, 2008）。
ＬＰＡに対する細胞応答はリゾホスファチジン酸受容体を介して媒介される。例えば、ＬＰＡ受容体は膵臓がん細胞系の遊走とそれによる浸潤の両方を媒介し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３のアンタゴニスト（Ｋｉ１６４２５）およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡは膵臓がん患者から由来のＬＰＡおよび腹膜水（腹水）に応答してインビトロ遊走を効果的に遮断し；加えて、Ｋｉ１６４２５は腹膜転移性の膵臓がん細胞系のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性浸潤活性を遮断した（Yamadaら、J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004）。
結腸直腸がん細胞系はＬＰＡ１のｍＲＮＡの有意な発現を示し、細胞移動および血管形成因子の産生によりＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は甲状腺がんの病理発生にて一の役割を有する。ＬＰＡ３は元々は前立腺がん細胞よりクローンされ、前立腺がん細胞の自己分泌増殖を誘発するＬＰＡの能力と一致する。
ＬＰＡは多種のがんにおけるがんの進行にて刺激的役割を有する。ＬＰＡは前立腺がんの細胞系より産生され、その増殖を誘発する。ＬＰＡは、ＬＰＡ１のシグナル伝達を介してヒト大腸がんＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、および血管形成因子の分泌を誘発する。他のヒト大腸がん細胞系（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）にて、ＬＰＡは血管形成因子の細胞増殖および分泌を強化する。他の大腸がんの細胞系にて、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化は細胞の増殖をもたらす。ＬＰＡ代謝の遺伝的または薬理学的操作、受容体シグナル伝達の特異的遮断、および／または下流のシグナル伝達経路の阻害は、がん治療の方法を提示する。
ＬＰＡおよび他のリン脂質が卵巣がん細胞系におけるインターロイキン－８（ＩＬ－８）の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣がんにおける高濃度のＩＬ－８は、各々、化学療法に対する不十分な初期応答、および不良な予後と相関関係にある。動物実験にて、ＩＬ－８および血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の増殖因子の発現は、高い腫瘍形成能、腹水形成、血管形成、および卵巣がん細胞の浸潤性と関連付けられる。いくつかの態様において、ＩＬ－８は卵巣がんにおけるがん進行、薬物耐性、およい予後の重要な調節因子である。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は卵巣がん細胞系におけるＩＬ－８発現を阻害または軽減する。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩はがんの治療に使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は悪性および良性増殖性疾患の治療に使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、腫瘍細胞の増殖、がん腫、胸膜中皮腫（Yamada、Cancer Sci., 2008, 99（8）, 1603-1610）または腹膜中皮腫の浸潤および転移、がん疼痛、骨転移（Boucharabaら、J. Clin. Invest., 2004, 114（12）, 1714-1725；Boucharabaら、Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103（25）, 9643-9648）を予防または軽減するのに用いられる。一の態様にて、哺乳動物のがんを治療する方法であって、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および第二治療剤を該哺乳動物に投与し、該第二治療剤が抗がん剤であるところの方法が提供される。
本願明細書にて使用される「がん」なる語は、制御されない方法で増殖し、ある場合には、転移（拡散）する傾向がある、細胞の異常増殖をいう。がんの型は、限定されないが、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞がん）の腫瘍など）または血液腫瘍（白血病など）を包含し、転移した、またはしていない、該疾患のいずれの段階をも包含する。
がんのさらなる例として、限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳がん、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼がん、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓がん、非小細胞性肺がん、小細胞肺がん、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストロムマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔がん、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺がん、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣がん、上皮性卵巣がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓がん、乳頭腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、胃がん、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、ワルデンストロムマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
卵巣がん患者の腹水および乳がん患者の滲出液中のＬＰＡおよびベシクルの高い濃度は、それが早期診断マーカ、予後指標または療法に対する応答の指標であり得ることを示す（Millsら、Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003；Sutphenら、Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004）。ＬＰＡ濃度は、腹水サンプル中で、対応した血漿サンプル中よりも一貫して高い。
呼吸器およびアレルギー障害
一の態様にて、ＬＰＡは呼吸器疾患の病理発生の一因である。一の態様にて、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症誘発性作用は、マスト細胞の脱顆粒化、平滑筋細胞の収縮およびサイトカインの樹状細胞からの放出を包含する。気道平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞はすべてＬＰＡに対して反応を示す。ＬＰＡはＩＬ－８のヒト気管支上皮細胞からの分泌を誘発する。ＩＬ－８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群の患者からのＢＡＬ液中に高濃度で見受けられ、ＩＬ－８が喘息の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることがわかった。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はすべてＬＰＡ誘発性ＩＬ－８産生に寄与することが明らかにされた。ＬＰＡにより活性化される複数のＧＰＣＲに関するクローニング研究により、肺にあるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてのｍＲＮＡの存在が明らかにされた（J.J.A., Contosら、Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000）。
ＬＰＡの傷害部位で活性化された血小板からの放出、および線維芽細胞の増殖および収縮を促進するその能力は、ＬＰＡの創傷修復のメディエータとしての特徴である。気道疾患との関連で、喘息は、不当な気道「修復」工程が気道の構造的「リモデリング」をもたらす、炎症疾患である。喘息では、気道細胞が、アレルゲン、汚染物質、他の吸入環境因子、細菌およびウイルスを含む、種々の損傷原因に起因して、喘息の特徴である慢性炎症をもたらす、継続的な損傷を受ける。
一の態様において、喘息の個体では、ＬＰＡを含む、正常な修復メディエータの放出が過剰であるか、または修復メディエーターの作用が不当に長く、不適切な気道リモデリングが生じる。喘息の場合に観察されるリモデリングされた気道の主たる構造的特徴は、網状薄膜（気道上皮細胞の真下にある基底膜様構造）の肥厚、筋線維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数および粘液分泌の増加、および気道壁の至る所での結合組織および毛細血管床における変化を包含する。一の態様にて、ＬＰＡは気道におけるこれらの構造変化に寄与する。一の態様にて、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏性と関連付けられる。リモデリングされた喘息気道の内腔は気道壁の肥厚化のため狭く、かくして空気の流れは減少する。一の態様において、ＬＰＡは喘息気道の長期的な構造的リモデリングおよび急性過敏性に寄与する。一の態様において、ＬＰＡは喘息の急性増悪の主たる特徴である過敏性に寄与する。
ＬＰＡにより媒介される細胞応答に加えて、これらの応答に導くＬＰＡのシグナル伝達経路の成分のいくつかは喘息と関連している。ＥＧＦ受容体のアップレギュレーションはＬＰＡにより誘発され、喘息の気道においても認められる（M. Amishimaら、Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998）。慢性炎症は喘息の病因であり、ＬＰＡにより活性化される転写因子のいくつかは炎症と関連していることが明らかにされている（Edigerら、Eur. Respir. J, 21：759-769, 2003）。
一の態様において、ＬＰＡにより刺激される線維芽細胞の増殖および収縮ならびに細胞外マトリックス分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患に存在する細気管支周囲線維症などの他の気道疾患の線維増殖性特徴に起因する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症とも関連付けられ、その特徴は肺胞傷害を修復しようとすることにあると考えられる。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは線維性間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎にて一の役割を果たしており、それではコラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増している。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する種々の症候群のいくつかと関連付けられる。
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏性、掻痒－スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性アレルギー反応にて、ヒスタミンは、平滑筋収縮、血漿滲出および粘液産生などの種々の応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁浮腫が気道過敏性を発症する一因であるため、気道にて重要な要素である。血漿滲出は、アレルギー性眼障害における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻づまりに進展する（Hashimotoら、J Pharmacol Sci 100, 82-87, 2006)。一の態様にて、ＬＰＡにより誘発される血漿の滲出は、一または複数のＬＰＡ受容体を介するマスト細胞からのヒスタミン放出により媒介される。一の態様にて、ＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３を包含する。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療にて使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における呼吸器系疾患、障害または病態の治療にて使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における喘息の治療にて使用される。一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における慢性喘息の治療にて使用される。
本願明細書にて使用される「呼吸器系疾患」なる語は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜筋および肋間筋）および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異型喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、例えば慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症を包含する。
本願明細書にて使用される「喘息」なる語は、原因の如何を問うことなく（内因性、外因性またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）気道狭窄に伴う、肺気流の変化に特徴付けられる肺障害をいう。喘息なる語は原因を示す一または複数の形容詞と一緒に使用されてもよい。
一の態様において、本願発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における本発明の化合物の使用であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回は該哺乳類に投与することを特徴とする使用が提示される。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症を包含する。
神経系
神経系はＬＰＡ１を発現するための主要な遺伝子座であり；そこで神経系は脳の発達を通して空間的かつ時間的に制御される。オリゴデンドロサイト、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリン形成細胞は、哺乳動物にてＬＰＡ１を発現する。加えて、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞も、シュワン細胞の生存および形態の制御に関与する、ＬＰＡ１を発現する。これらの観察により、ニューロン新生、細胞生存およびミエリン形成における、受容体介在のＬＰＡシグナル伝達のための重要な機能が同定される。
抹消神経系細胞株をＬＰＡに暴露することで、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に媒介される、細胞円形化をもたらすそれらの工程が速やかに後退する。一の態様において、血液脳関門が損傷を受け、血清成分が脳に漏れ出す場合に、ＬＰＡは病的な状態で神経変性を引き起こす（Moolenaar、Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-210, 1995)。大脳皮質から由来の不死化ＣＮＳ神経芽細胞系もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシンの相互作用を介して、ＬＰＡの暴露に対して後退応答を示す。一の態様において、ＬＰＡは虚血後の神経損傷と関連付けられる（J. Neurochem., 61, 340, 1993；J. Neurochem., 70: 66, 1998）。
一の態様にて、哺乳動物における神経系障害の治療または予防にて使用されるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。本願明細書にて使用される「神経系障害」なる語は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、悩浮腫、悩虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパシー、パーキンソン病、マリファナまたは外科的外傷後に見られる障害（外科的手術後の認知機能障害および脊髄または悩幹傷害を含む）、ならびに変性椎間板疾患および坐骨神経痛などの障害の神経学的態様を含む、悩、脊髄または末梢神経系の構造または機能を改変する症状をいう。
一の態様にて、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防にて使用されるための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。ＣＮＳ障害は、以下に限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、悩虚血、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄傷害、悩浮腫および頭部傷害を包含する。
心疾患障害
標的とするリゾリン脂質受容体の欠失後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、アテローム硬化型プラークの形成および心拍数の維持におけるリゾリン脂質のシグナル伝達について重要な役割を示す（Ishii, I.ら、Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。血管形成、既存の脈管構造からの新たな毛細血管網の形成は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血性傷害後の心筋血管形成において引き起こされる。ペプチド成長因子（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、血管内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺性血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の協調的な増殖、遊走、接着、分化および集合を制御する。一の態様にて、血管形成を媒介するプロセスの制御不全は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症をもたらす（Osborne, N.およびStainier, D.Y.、Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003）。
リゾリン脂質受容体により惹起される下流のグナル伝達経路には、細胞の遊走および接着にて重要である、Ｒａｃ－依存性葉状仮足形成体（例えば、ＬＰＡ１）およびＲｈｏ－依存性ストレス線維形成体（例えば、ＬＰＡ１）を包含する。血管内皮の機能不全はそのバランスを血管拡張から血管収縮にシフトし、アテローム性動脈硬化症の危険因子である高血圧症および血管リモデリングをもたらしうる（Maguire, J.J.ら、Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005）。
ＬＰＡは、その全体の進行に加えて、アテローム性動脈硬化症の初期段階（バリア機能不全および内皮の単球接着）および後期段階（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に寄与する。その初期段階にて、多くの供給源からのＬＰＡが病変にて蓄積し、血小板にて発現するその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する（Siess, W.、Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E.ら、Circulation 108, 741-747, 2003)。これは血小板形状の変化および凝集を引き起こし、動脈内血栓形成を、潜在的には心筋梗塞および脳卒中をもたらす。そのアテローム発生の活性の支持にて、ＬＰＡはまた、ＶＳＭＣへのマイトジェンおよびモトジェン（motogen）、ならびに内皮細胞およびマクロファージのアクチベータでもあり得る。一の態様において、心血管疾患の哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を防止するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を受ける。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するのに使用される。
本願明細書にて使用される「心血管疾患」なる語は、限定されるものではないが、不整脈（心房または心室あるいはその両方）、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患；悩、心臓、または他の器官または組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、外科性または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に付随する血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一の器官または組織に限定される機能不全を含む、心臓または血管あるいはその両方に影響を及ぼす疾患をいう。
一の態様において、本発明にて、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症の心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物または医薬を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
一の態様において、本発明にて、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックの後の心臓再灌流傷害を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
一の態様において、本発明にて、哺乳動物における血管の収縮を軽減する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
一の態様において、本発明にて、哺乳動物の血圧の上昇を低下または予防する方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に少なくとも一回投与することを含む方法が提供される。
炎症
ＬＰＡはＴ－／Ｂ－リンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することにより免疫学的応答を制御することが明らかにされた。活性化されたＴ細胞にて、ＬＰＡはＬＰＡ１を介してＩＬ－２産生／細胞増殖を活性化する（Gardellら、Trends in Molecular Medicine, Vol.12 No.2 Feb. 2006）。ＬＰＡ誘発性炎症応答遺伝子の発現はＬＰＡ１およびＬＰＡ３により媒介される（Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007）。加えて、ＬＰＡは炎症細胞の走化性を制御する（Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 15; 193(2):497）。免疫細胞のＬＰＡに応答する増殖およびサイトカイン分泌活性（J. Imuunol., 1999, 162, 2049）、ＬＰＡに応答する血小板凝集活性、単球における遊走活性の促進化、線維芽細胞におけるＮＦ－ｋＢの活性化、フィブロネクチンの細胞表面との結合性の強化などが知られている。かくして、ＬＰＡは種々の炎症／免疫疾患と関連付けられる。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳動物における炎症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳動物の炎症／免疫障害の治療または予防にて有用であることが分かる。一の態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
炎症／免疫障害の例として、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植片（器官、骨髄、幹細胞および他の細胞ならびに組織）拒絶反応、対宿主移植片疾患、エリトマトーゼス、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆嚢肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
他の疾患、障害または症状
一の態様によれば、本発明は、臨床的に明らかになった後に、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することで、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を治療、予防、反転、停止またはその進行を遅らせるか、あるいは、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に付随するか、または関連する徴候を治療する方法である。特定の実施態様において、対象は投与の際に既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているか、またはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状を発症する危険がある。
特定の態様において、哺乳動物におけるＬＰＡ１の活性は、直接または間接的に、（少なくとも１回の）治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与により調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ１の活性を低下および／または阻害することを包含する。付加的な態様において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、直接または間接的に、（少なくとも１回の）治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与により、低下および／または阻害を含め、調節される。かかる調節は、限定されるものではないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を低下および／または阻害することを包含する。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
一の態様において、ＬＰＡは膀胱より単離される膀胱平滑筋細胞に対して収縮作用を有し、前立腺誘発の上皮細胞の成長を促進する（J. Urology, 1999, 162, 1779-1784; J. Urology, 2000, 163, 1027-1032）。もう一つ別の態様において、ＬＰＡはインビトロにて尿路および前立腺を収縮し、インビボにて尿道内圧を増加させる（ＷＯ ０２／０６２３８９）。
特定の態様にて、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ－細胞の動員を予防または治療する方法である。
特定の態様にて、哺乳動物に治療的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、例えば間質性膀胱炎を含む、膀胱炎の治療方法である。
一の態様によれば、本発明に記載の方法は、対象に治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状に罹っているかどうかを診断または決定し、該患者がその治療に応答するかどうかを決定することを含む。
本明細書にて提供される一の態様にて、ＬＰＡ１のアンタゴニストである、本発明の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグ、および医薬的に許容される溶媒和物であり、以下に限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、がん、疼痛、増殖性障害および炎症症状を含む、１または複数のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性症状または疾患を患っている患者を治療するのに使用される。いくつかの実施態様にて、ＬＰＡ依存性症状または疾患は、絶対的にまたは相対的に過度のＬＰＡが存在、および／または観察される、症状または疾患を包含する。
上記したいずれかの態様にて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または症状は、以下に限定されないが、器官線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、がん、心血管疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中およびがんを包含する。
一の態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、レーザー支援インサイチュ角膜レーシック（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術により惹起される角膜感度低下、角膜変性により惹起される角膜感度低下、およびそれにより惹起されるドライアイ症状を改善するのに使用される。
一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル結膜炎および乳頭状結膜炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物におけるドライアイのシューグレン病または炎症疾患の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
一の態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は骨関節炎の病理発生に関与している（Kotaniら、Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797）。一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における骨関節炎の治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病理発生に寄与する（Zhaoら、Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600）。一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における関節リウマチの治療または予防での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
一の態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する（Simonら、J. Biol. Chem., 2005, vol. 280, no.15, p.14656）。一の態様において、本明細書にて、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の、哺乳動物における脂肪組織形成の促進での使用であって、該哺乳動物に、有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回投与することを含む、使用が提示される。
ａ．インビトロアッセイ
本発明の化合物のＬＰＡ１阻害剤としての有効性は、ＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにて以下のように決定され得る：
ヒトＬＰＡ１を過剰に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Gibco、カタログ番号１１０３９）のポリ－Ｄ－リシンコートの３８４ウェルマイクロプレート（Greiner bio-one、カタログ番号７８１９４６）にて一夜プレート培養した（１５,０００細胞／ウェル）。一夜培養した後、細胞をカルシウムインジケータ色素（AAT Bioquest Inc、カタログ番号３４６０１）と一緒に３７℃で３０分間ローディングさせた。次に該細胞をアッセイの前に３０分間室温で平衡とさせた。ＤＭＳＯに可溶化させた試験化合物をLabcyte Echoアコースティックディスペンスを用いて３８４ウェル非結合性表面プレート（Corning、カタログ番号３５７５）に移し、アッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムを含む１ｘ ＨＢＳＳ（Gibco、カタログ番号１４０２５－０９２）、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Gibco、カタログ番号１５６３０－０８０）、および０.１％脂肪酸フリーＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ９２０５）］で希釈し、０.５％ＤＭＳＯの最終濃度にした。希釈した化合物をＦＤＳＳ６０００（Hamamatsu）により０.０８ｎＭ～５μＭの範囲にある最終濃度で該細胞に添加し、次に室温で２０分間インキュベートし、その際にＬＰＡ（Avanti Polar Lipidsカタログ番号８５７１３０Ｃ）を１０ｎＭの最終濃度で添加し、細胞を刺激した。化合物のＩＣ５０値は、ＬＰＡ単独で誘導されるカルシウムフラックスを５０％阻害する試験化合物の濃度として定義された。ＩＣ５０値は４－パラメータロジスティック方程式（GraphPad Prism, San Diego, CA）にデータを適合させることによって決定された。
ｂ．インビボアッセイ
血漿ヒスタミン評価によるＬＰＡ攻撃
ＬＰＡ攻撃の２時間前に、ＣＤ－１メスマウスに化合物を経口投与する。次いで、該マウスに、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中のＬＰＡ（０.１５ｍＬ、２μｇ／μＬ）を、尾静脈（ＩＶ）を介して投与する。ＬＰＡ攻撃したちょうど２分後に、マウスを断頭により殺し、体幹の血液を集める。これらのサンプルをまとめて遠心分離に付し、個々の７５μＬのサンプルをヒスタミンアッセイの時まで－２０℃で凍結させる。
血漿ヒスタミン解析を、標準的なＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）法によって行った。血漿サンプルを解凍し、ＰＢＳ中０.１％ＢＳＡで１：３０に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのＥＩＡプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
アッセイにおいて用いられるＬＰＡは、以下のように処方される：ＬＰＡ（１－オレオイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ナトリウム塩）、８５７１３０Ｐ、Avanti Polar Lipids)は、０.１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２μｇ／μＬの総濃度で調製される。１３ｍｇのＬＰＡを秤量し、６.５ｍＬの０.１％ＢＳＡを加え、ボルテックスに付し、透明な溶液が得られるまで約１時間にわたって超音波処理する。
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
いくつかの実施態様において、治療にて有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む。
いくつかの実施態様において、治療にて有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が提供される。一の態様において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与用に処方される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル、液体、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、液剤、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン作動剤、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎用）、抗真菌剤（例えば、クロトリアゾール、特にアトピー性皮膚炎用）、抗ＩｇＥ抗体治療剤（例えば、オマリズマブ）、β－２アドレナリン作動性アゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体で作用する他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン産生を調節する薬剤、例えば、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を遮断する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される、１または複数のさらなる治療活性薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ、タンジセルチブ、トラロキヌマブ、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－サブスタンスＰ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラムコール、ＧＦＴ－５０５、エイコサペンタエン酸エチル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、１または複数のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状のヒトに、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、該方法はさらに、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤を投与することを含む。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤は：コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン）、粘液溶解剤、抗コリン作動剤、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療用）、抗真菌剤（例えば、クロトリアゾール、特にアトピー性皮膚炎用）、抗ＩｇＥ抗体治療剤（例えば、オマリズマブ）、β－２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に作用する、他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン産生を調節する薬剤、例えばＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を阻害する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ、タンジセルチブ、トラロキヌマブ、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－サブスタンスＰ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラムコール、ＧＦＴ－５０５、エイコサペンチルエチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、他の抗線維化剤である。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の１または複数のさらなる治療活性薬は、ＡＣＥ阻害剤、ラミプリル、ＡＩＩアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、ＰＰＡＲαアクティベーター、ＰＰＡＲγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータ遮断剤、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクティベーター、ｓＧＣ増感剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス薬、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、ＮＨＥ１阻害剤、第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維素形成促進剤、トロンビン活性化線維素溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）、ＰＡＩ－１阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害剤、アスピリン、治療抗体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＥＲＭ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ピルフェニドン、マルチキナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩以外の、１または複数のさらなる治療活性薬剤は：グリムリン（Gremlin）－１ ｍＡｂ、ＰＡ１－１ ｍＡｂ、プロメディオール（Promedior）（ＰＲＭ－１５１；組換えヒトペントラキシン－２）；ＦＧＦ２１、ＴＧＦβアンタゴニスト、αｖβ６＆αｖβパンアンタゴニスト；ＦＡＫ阻害剤、ＴＧ２阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、ＭＧＡＴ２阻害剤、ＧＰＲ１２０アゴニストから選択される。
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤形、散剤、即時放出製剤、徐放製剤、即溶性製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、ならびに速放性および徐放性製剤の混合物が挙げられる。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、局所投与される。そのような実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、スメア、薬用スティック、医療用バンデージ、香油、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬用化合物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。一の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、皮膚に局所投与される。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、吸引によって投与される。一の実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、鼻腔内投与のために処方される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
もう一つ別の態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩は、点眼薬として処方される。
もう一つ別の態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、疾患または症状の病理および／または徴候に寄与する、疾患、障害、または症状を治療するための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。この態様の一の実施態様において、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。一の態様において、疾患または症状は、本明細書において特定される任意の疾患または症状である。
上記の態様のいずれかにおいて、さらなる実施態様は、（ａ）有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩が、哺乳動物に全身投与され；および／または（ｂ）有効量の化合物が哺乳動物に経口投与され；および／または（ｃ）有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与され；および／または（ｄ）有効量の化合物が吸入によって投与され；および／または（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与によって投与され；および／または（ｆ）有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与され；および／または（ｇ）有効量の化合物が哺乳動物に局所投与され；および／または（ｈ）有効量の化合物が眼投与され；および／または（ｉ）有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与され；および／または（ｊ）有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与されるものである。
上記の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様であって、（ｉ）化合物が一度に投与され；（ｉｉ）化合物が哺乳動物に１日の間に複数回投与され；（ｉｉｉ）継続的に；または（ｉｖ）連続的に哺乳動物に投与される、さらなる実施態様を含む。
上記の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様であって、（ｉ）化合物が単一用量にて連続的または間欠的に投与され；（ｉｉ）複数回投与の間の時間が、６時間毎であり；（ｉｉｉ）化合物が８時間毎に哺乳動物に投与され；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施態様を含む。さらなるまたは別の実施態様において、該方法は、化合物の投与を一時的に中断するか、または投与される化合物の用量を一時的に減らす休薬日を含み；休薬日の終わりに、化合物の投与が再開される。一の実施態様において、休薬日の長さは２日から１年の間で変化する。
治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法も提供される。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、哺乳動物における、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用が、本明細書において開示される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状の治療または予防における、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用が、本明細書において開示される。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状の、治療または予防のための方法である。
一の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、がん、心血管疾患、呼吸器疾患または症状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋痛症が挙げられる。
一の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状は、呼吸器疾患または症状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または症状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状は、特発性肺線維症；医原性薬剤誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症を含む異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ハーマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発肺線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕化；肥厚性瘢痕；デュプイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管の再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、子宮内膜症、新生児呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛より選択される。
一の態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または症状が、本明細書に記載される。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
一の態様において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
一の態様において、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における肺機能を改善させる方法が提供される。一の態様において、哺乳動物は肺線維症であると診断されている。
一の態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物におけるびまん性実質間質性肺疾患：医原性薬物誘発性、職業性／環境性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患（強皮症など）、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積障害、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的拒絶反応に関連する、移植後の線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
一の態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における肝硬変を伴う、または伴わない肝線維症：毒物／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
一の態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性の疾患または症状の治療に関わる上記のいずれかの態様において、さらなる実施態様は、本発明の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを含む。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時にを含む、任意の順番で投与される。
本明細書において開示される任意の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物はヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することから利益が得られるであろう、疾患または症状を治療するために用いられる。一の態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
他の実施態様において、本明細書にて提供される化合物は、ＬＰＡ１活性の阻害のための医薬の製造に用いられる。
包装材料、該包装材料の中にある本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および該化合物もしくは組成物、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、もしくは医薬的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益が得られるであろう、疾患もしくは症状の１または複数の徴候の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
ＶＩ． スキームに関する一般的な合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの変形によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、利用される試薬および材料に適切な、および変換を行うのに適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の分野の当業者に理解されるであろう。このことは、時に、所望する本発明の化合物を得るために、合成工程の順番を修飾する、または一の特定の工程スキームを他のものに優先して選択する判断を必要とするであろう。
この分野の任意の合成経路の計画においてもう一つ別の主として考慮することは、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。当業者に対して多くの代替方法を説明する、権威ある報告物がGreeneら（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley-Interscience (2006)）である。
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例にて記載の例示的なプロセス、ならびに当業者によって使用される関連する公開文献に記載の操作によって製造され得る。これらの反応のための例示的な試薬および操作は、本明細書にて、実施例の後に、および実施例の中に示される。下記のプロセスの保護および脱保護は当該分野にて周知の操作により実施され得る（例えば、Wuts, P.G.M.、Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014) を参照のこと）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M.ら編、Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B.ら、March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C.、Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY (1999)、ならびにそれらの中の参考文献に記載される。
スキーム１はピナコールボロネート ９の合成を記載する。４－ハロ－（好ましくは、４－ブロモ－）フェニル酢酸エステル １のアニオンをアクリル酸エステル ２（２当量）との二重マイケル反応に付し、β－ケトシクロヘキシルエステル ３を得る。ジエステル ３を加水分解に、つづいてβ－ケトシクロヘキシル酸の中間体を脱炭酸に付し、シクロヘキシルケト－酸 ４を得る。ホスホン酸エステル ５とのホーナー・エモンス反応に供し、α,β－不飽和エステル－酸 ６を得る。エステル－酸 ６の酸部分を還元させ、シクロヘキシルアルコール ７を得、それを塩基介在性分子内オキシ－マイケル反応に供し、オキサビシクロ［２.２.２］エステル ８を得る。ハロアレン ８をビス（ピナコラト）ジボロンと、適切な遷移金属触媒（例えば、パラジウム、例、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）の存在下で反応させて対応するピナコールボロネート ９を得る。
スキーム１
スキーム２はイソキサゾール ２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル アリール 酢酸 １３の合成を記載する。イソキサゾールカルボン酸 １０を、適切なアルコールの存在下で（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３とのクルチウス転位に供し、対応するイソキサゾール Ｎ－カルバメートを得、次にそれを臭素化（例えば、Ｎ－ブロモ－スクシンイミド）に付し、ブロモ－イソキサゾール Ｎ－カルバメート １１を得る。アリールボロネート ９とブロモ－イソキサゾール １１との鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付し、アリール イソキサゾール Ｎ－カルバメート １２を得、次にそれを脱保護して所望のオキサビシクロ［２.２.２］イソキサゾール Ｎ－カルバメート酸 １３を得る。
スキーム２
スキーム３はピラゾール ２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル 酢酸 １７の類似する合成を記載する。４－ブロモ－ピラゾール－５－カルボン酸 １４を適切なアルコールの存在下で（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３とのクルチウス転位に供し、対応するブロモ－ピラゾール－Ｎ－カルバメート １５を得る。アリールボロネート ９とブロモ－ピラゾール １５との鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付し、アリール ピラゾール Ｎ－カルバメート １６を得、ついでそれを脱保護に付して所望のオキサビシクロ［２.２.２］ピラゾール Ｎ－カルバメート酸 １７を得る。
スキーム３
スキーム４は位置異性体のイソキサゾールオキサビシクロ［２.２.２］アリール酢酸 ３０の合成を記載する。適宜保護されたハロ－ベンジルアルコール １８を（例えば、ｎ－ＢｕＬｉで）リチオ化に付し、４－オキソシクロヘキサノン ビス－トシレート １９（ＷＯ ２００１０３４６１０にて記載されるように、ジエチルマロネートおよびエチルアクリレートから６工程で合成）と反応させて対応するアリールシクロヘキサノール ビス－トシレートアダクツを得、次にそれをトシレートのアルコールによる塩基介在性分子内置換に供し、オキサビシクロ［２.２.２］トシレート ２０を得る。トシレート ２０をシアニドで置換してニトリル ２１を得、それを加水分解に供して対応する酸を得、ついでそれをオキサビシクロエステル ２２のように（ベンジルアルコールに対してオーソゴナルな保護基で）適切に保護する。ベンジルアルコール（２３）を選択的脱保護に、つづいて酸化（例えば、スワーン酸化またはデス－マーチン・ペルヨージナンで、つづいてＮａＣｌＯ２酸化に付し、例えば、Lindgren，B. O.，Acta Chem. Scand. 1973，27，888にあるように酸とする）に付して安息香酸 ２４を得る。安息香酸 ２４をヴィルスマイヤー試薬 ２５で処理し、酸クロリドを得、次にそれを適切な（Ｅ）－３－（メチル－イミノ）ブタノエートエステル ２６と反応させて対応するβ－ケト－イミンエステル ２７を得る。該β－ケト－イミンエステル ２７をヒドロキシルアミンと反応させてフェニルイソキサゾールエステル ２８を得る（Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508）。該イソキサゾールエステル ２８を脱保護に付し、イソキサゾール酸 ２９を得、次にそれをクルチウス転位および適切なアルコールとの反応に供し、対応するイソキサゾール カルバメートを得る。該イソキサゾール カルバメート－オキサビシクロエステルを最終の脱保護に付し、所望のイソキサゾール オキサビシクロ［２.２.２］ Ｎ－カルバメート 酢酸 ３０を得る。
スキーム４
スキーム５はオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル 酢酸 ３９の合成を記載する。トシレート ２０を、３１のように加水分解に付して（他の第1アルコールからオーソゴナルに）保護する。３１のベンジルアルコールを脱保護して３２を得、次にそれを対応するメシレートに変換し、シアニドで置換してベンジルニトリル ３３を得る。該アルコールを脱保護し、ニトリル加水分解に付し、フェニル酢酸 アルコール ３４を得る。該フェニル酢酸を保護し、つづいて第1アルコールを酸化（例えば、スワーン酸化またはデス－マーチン・ペルヨージナン、つづいて酸へのＮａＣｌＯ２酸化、例えば、Lindgren，B. O.、Acta Chem. Scand. 1973，27，888）に付して酸－エステル ３５を得る。該酸３５をヴィルスマイヤー試薬２５で処理して酸クロリドを得、次にそれを適切な（Ｅ）－３－（メチル－イミノ）ブタン酸エステル ２６と反応させ、対応するβ－ケト－イミンエステル ３６を得る。該β－ケト－イミンエステル ３６をヒドロキシルアミンと反応させてイソキサゾールエステル ３７を得る（Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508）。該イソキサゾールエステル ３７を脱保護に付してイソキサゾール酸 ３８を得、次にそれをクルチウス転位および適切なアルコールとの反応に供し、対応するイソキサゾールカルバメートを得る。該イソキサゾールカルバメート フェニル酢酸エステルを最終の脱保護に付し、所望のオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル酢酸 ３９を得る
スキーム５
スキーム６はイソキサゾール Ｏ－カルバミル オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル酢酸 ４５の合成を記載する。オキサビシクロ［２.２.２］酢酸エステル ボロネート ９を５－ブロモ－３－メチル－イソキサゾール－４－イル）メタノールとの（標準的な遷移金属触媒条件下、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）／Ｘｐｈｏｓ）での）クロスカップリング反応に供し、アリールイソキサゾールアルコール ４１を得る。イソキサゾールアルコール ４１をクロロギ酸４－ニトロフェニルと反応させて中間体のイソキサゾール ４－ニトロフェニル カルボネート ４２を得、ついでそれをアミン ４３と反応させてイソキサゾール Ｏ－カルバメート ４４を得る。該オキサビシクロ［２.２.２］酢酸エステル ４４を加水分解に付し、所望のイソキサゾール Ｏ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル 酢酸 ４５を得る。
スキーム６
スキーム７はピラゾール Ｏ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル酢酸 ４５の合成を記載する。オキサビシクロ［２.２.２］酢酸エステル ボロネート ９を（４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール ４６との（標準的な遷移金属触媒条件下、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）／Ｘｐｈｏｓ）での）クロスカップリング反応に供し、アリールピラゾールアルコール ４７を得る。該ピラゾールアルコール ４７をクロロギ酸４－ニトロフェニルと反応させて中間体のピラゾール ４－ニトロフェニル カルボネート ４８を得、次にそれをアミン ４３と反応させ、ピラゾール Ｏ－カルバメート ４９を得る。オキサビシクロ［２.２.２］酢酸エステル ４９を加水分解に付し、所望のピラゾール Ｏ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル酢酸 ５０を得る。
スキーム７
スキーム８はトリアゾール Ｏ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イルプロパン酸 ５６の合成を記載する。オキサビシクロ［２.２.２］酢酸エステル ８を（例えば、ＤＩＢＡＬＨを用いて）還元し、アルコール ５１を得、それを（対応するメシレートを介し、ＮａＣＮで置換して）対応するニトリル ５２に変換する。該ニトリルをメタノールの存在下で加水分解に付し、対応するメチルエステル ５３を得る。オキサビシクロ［２.２.２］アリールハライド ５３をプロパルギルアルコールとの薗頭カップリング反応（例えば、Alper，P.ら、ＷＯ ２００８０９７４２８）に供し、アリールプロパルギルアルコール ５４を得る。プロパルギルアルコール ５４をトリメチルシリルメチルアジド（Qian、Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939）と、加熱または遷移金属触媒の条件（Boren，B.C.ら、J. Am. Chem. Soc.，2008，130，8923-8930）のいずれかの下で反応させて、シリル化１,２,３－トリアゾールを得；該トリメチルシリル基をその後で標準的な脱シリル化条件下（例えば、Qian，Y.ら、J. Med. Chem.，2012，55，7920-7939にあるように、Ｂｕ４ＮＦ）で除去し、トリアゾールアルコール ５５を得る。トリアゾールアルコール ５５をクロロギ酸４－ニトロフェニルと反応させて中間体のトリアゾール ４－ニトロフェニル カルボネートを得、ついでそれをアミン ４３と反応させ、つづいてエステル加水分解に付し、所望のトリアゾール Ｏ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イルプロパン酸 ５６を得る。
スキーム８
スキーム９はトリアゾール Ｎ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イルプロパン酸 ５８の合成を記載する。トリアゾールアルコール ５５を酸化してトリアゾール酸 ５７を得る（例えば、ジョーンズ試薬／重クロム酸ピリジニウムを用いて酸に直接酸化するか、またはアルデヒドを介する２工程操作を通して酸化する［スワーン酸化またはデス－マーチン・ペルヨージナン、つづいてＮａＣｌＯ２酸化で酸にする、例えば、Lindgren，B.O.、Acta Chem. Scand. 1973，27，888］）。トリアゾール酸 ５７をアルコール Ｒ１－ＯＨの存在下でクルチウス転位に付し、トリアゾール ＮＨ－カルバメートを得、それをエステル加水分解に供し、所望のトリアゾール Ｎ－カルバミルオキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イルプロパン酸 ５８を得る。
スキーム９
スキーム１０は中間体のハロアリールオキサビシクロ［２.２.２］エステル ６１の合成を記載する。オキサビシクロ［２.２.２］アルコール ５１を（例えば、Ｐｈ３Ｐ／ＣＢｒ４などの標準的な臭素化プロトコルを用いて）対応するブロミド５９に変換する。ブロミド５９を脱離反応に付し、ビニルオキサビシクロ［２.２.２］オクタンの中間体６０を得る。アルケン６０を対応するカルボン酸への酸化的切断に供し、つづいて酸保護に付し、所望のハロアリールオキサビシクロ［２.２.２］エステル ６１を得る。
スキーム１０
スキーム１１は４－ブロモ－ピラゾール－５－イル Ｎ－カルバメート １５の合成を記載する。ピラゾール ５－カルボン酸エステル ６２をアルコール ６３との光延反応（Kumara Swamy，K. C.、Chem. Rev.，2009，109，2551-2651）に供し、Ｎ－アルキル化ピラゾールエステル ６４を得る。ピラゾールエステル ６４を位置選択的臭素化（例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド）に付し、４－ブロモ－ピラゾールエステル ６５を得る。該エステルを脱保護に付し、ブロモ－ピラゾールカルボン酸 １４を得、それをアルコール６７の存在下でクルチウス転位に供し、所望の４－ブロモ－ピラゾール－５－イル Ｎ－カルバメート １５を得る。
スキーム１１
スキーム１２はイソキサゾール ２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イルアリール酢酸 ７３およびピラゾール ２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イルアリール酢酸 ７４の合成を記載する。３－ブロモフェニル酢酸エステル ６６のアニオンをアクリル酸エステル ２（２当量）との二重マイケル反応に付し、β－ケトシクロヘキシルエステル ６７を得る。ジエステル ６７を加水分解に、つづいて該中間体のβ－ケト－酸を脱炭酸に付し、シクロヘキシルケト－酸 ６８を得る。ホスホン酸エステル ５とのホーナー・エモンス反応に供し、α,β－不飽和エステル－酸 ６９を得、それをシクロヘキシルアルコール ７０に還元する。該シクロヘキシルα,β－不飽和エステル－アルコール７０を塩基介在性分子内オキシ－マイケル反応に供し、オキサビシクロ［２.２.２］エステル ７１を得る。３－ハロアレン ７１をビス（ピナコラト）ジボロンと、適切な遷移金属触媒（例えば、パラジウム、例、Ishiyama，T.ら、J. Org. Chem. 1995，60，7508-7510）の存在下で反応させて対応するピナコールボロネート ７２を得、次にそれを、スキーム２に記載の操作および一般的合成スキームを用い、所望のオキサビシクロ［２.２.２］イソキサゾール Ｎ－カルバメート酸 ７３に変換する。同様に、アリールピナコールボロネート ７２は、スキーム３に記載の操作および一般的合成スキームを用い、所望のオキサビシクロ［２.２.２］ピラゾール Ｎ－カルバメート酸 ７４に変換される。
スキーム１２
以下の実施例は、例示として、本発明の部分的範囲および個々の実施態様として提供されるものであり、発明の範囲を制限することを意図としない。略語および化学記号は、特記されない限り、その一般的かつ慣習的意義を有する。特記されない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示のスキームおよび他の方法を用いて製造され、単離され、かつ特徴付けられるか、またはその同じスキームまたは方法を用いて製造されてもよい。
必要に応じて、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）の環境下で行われた。無水反応の場合、EMからのDRISOLV（登録商標）溶媒を利用した。他の反応では、試薬等級またはＨＰＬＣ等級の溶媒を利用した。特記されない限り、商業的に入手可能な試薬はすべて入手したそのままで使用された。
マイクロ波反応は、マイクロ波（２.５ＧＨｚ）照射の下で、マイクロ波反応容器中、４００Ｗ Biotage Initiator装置を用いて実施された。
ＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析性ＨＰＬＣ方法は実施例の特徴付けまたは精製に利用された。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的には、BrukerまたはJEOL製４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置にて、指示される溶媒を用いて得られた。すべての化学シフトは、内部標体として溶媒共鳴したテトラメチルシランからのｐｐｍの単位で報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルがｄ６－ＤＭＳＯ中で収集された実施例においては、水抑制シーケンスがしばしば利用される。このシーケンスは、プロトン全体のインテグレーションに影響を及ぼすであろう、一般に３.３０－３.６５ｐｐｍの間の同じ領域にて、水シグナルおよび任意のプロトンピークを効果的に抑制する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルデータは、典型的には、次のように：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒｓ＝ブロードな一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値（インテグレーション）を用いて報告される。
ＨＰＬＣなる語は、以下の１つの方法を用いる、島津製高性能液体クロマトグラフィー装置をいう。
ＨＰＬＣ－１：サンファイア（Sunfire）Ｃ１８カラム（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、Ｂ：Ａの勾配を１２分間にわたって１０から１００％とし、ついで１００％Ｂで３分間保持する
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡバッファーのｐＨ＝２.５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－２：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０ｍｍ）３.５μｍ、Ｂ：Ａの勾配を１２分間にわたって１０から１００％とし、ついで１００％Ｂで３分間保持する
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中０.０５％ＴＦＡ
ＴＦＡバッファーのｐＨ＝２.５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－３：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ－Ｈ、４.６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：３０％ＥｔＯＨ－ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２；
流速＝４０ｍＬ／分、１００バール、３５℃；波長：２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ－４：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７－μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０．７５分間保持する；流れ：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
ＨＰＬＣ－５：ウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７－μｍ粒子；
移動相Ａ：５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
移動相Ｂ：９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水＋０.１％ＴＦＡ；
温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０．７５分間保持する；流れ：１.１１ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
中間体１． メチル ２－（４－（４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
メチル ２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート（３４０ｍｇ、１.００ミリモル、米国特許第８９９３６１９号にて記載される操作に従って製造）、ＫＯＡｃ（２９５ｍｇ、３.０１ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３０５ｍｇ、１.２０ミリモル）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液は、Ａｒを５分間吹き込むことで脱気処理に付され、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３.３ｍｇ、０.１００ミリモル）を添加した。該反応混合物をＡｒ下にて８５℃で５時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配した。該水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（３１０ｍｇ、０.８０ミリモル、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，２Ｈ）、２.１９－１.８１（ｍ，８Ｈ）、１.４２－１.３０（ｍ，１２Ｈ）
中間体２． メチル ２－（４－（２－フルオロ－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体２は中間体１を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって製造された。出発材料として、メチル ２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテートの代わりにメチル ２－（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテートを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.５１（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.４７（ｓ，２Ｈ）、２.２２－１.９９（ｍ，６Ｈ）、１.９６－１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，１２Ｈ）
中間体３． メチル ２－（４－（３－フルオロ－４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体３は中間体１を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって製造された。出発材料として、メチル ２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテートの代わりにメチル ２－（４－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテートを用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７.７０（ｄｄ，Ｊ＝７.８、６.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝１１.２、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，２Ｈ）、２.２２－２.０３（ｍ，４Ｈ）、２.００－１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.３７（ｓ，１０Ｈ）
中間体４． （Ｒ）－１－フェニルエチル （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
中間体４Ａ． （Ｒ）－１－フェニルエチル （３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸（２.０ｇ、１５.７ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（４.２４ｍＬ、１８.９ミリモル）、（Ｒ）－１－フェニルエタノール（２.１１ｇ、１７.３ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（２.８５ｍＬ、２０.５ミリモル）のトルエン（４０ｍＬ）中混合物を８０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２５分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（２.３１ｇ、９.３８ミリモル、収率５９.６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，５Ｈ）、６.０８（ｂｒｓ，１Ｈ）、５.８９（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ）
中間体４
中間体４Ａ（２４８ｍｇ、１.０１ミリモル）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２３３ｍｇ、１.３１ミリモル）をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（２４１ｍｇ、０.７３ミリモル、収率７２.９％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４４－７.２８（ｍ，５Ｈ）、５.９４－５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.８２－５.６８（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）
中間体５． （Ｒ）－１－シクロプロピルエチル （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
中間体５は、中間体４を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（Ｒ）－１－シクロプロピルエタノールを用いることを除き、３－メチル イソキサゾール－４－カルボン酸より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５.８３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.３１（ｄｑ，Ｊ＝８.８、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、０.７７－０.１７（ｍ，４Ｈ）
中間体６． （Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
中間体６は、中間体４を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタノールを用いることを除き、３－メチル イソキサゾール－４－カルボン酸より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，３Ｈ）、７.２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.２２（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.６６－１.５８（ｍ，３Ｈ）
中間体７． （Ｒ）－１－（ｏ－トリル）エチル （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
中間体７は、中間体４を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（Ｒ）－１－（ｏ－トリル）エタン－１－オールを用いることを除き、３－メチル イソキサゾール－４－カルボン酸より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.２７－７.１５（ｍ，３Ｈ）、６.０９（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｄ，３Ｈ）
中間体８． （±）－１－（４－クロロフェニル）エチル （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
中間体８は、中間体４を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（±）－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オールを用いることを除き、３－メチル イソキサゾール－４－カルボン酸より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，４Ｈ）、５.９６－５.８７（ｍ，１Ｈ）、５.８３（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，３Ｈ）
中間体９． （±）－１－（３－クロロフェニル）エチル （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）カルバメート
中間体９は、中間体４を合成するのに使用されたのと同じ合成シーケンスによって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（±）－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オールを用いることを除き、３－メチル イソキサゾール－４－カルボン酸より製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｂｒｓ，３Ｈ）、６.３５－６.１４（ｍ，１Ｈ）、５.８５（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｂｓ，３Ｈ；水のピークと重なっている）
中間体１０． （Ｒ）－１－フェニルエチル （４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２００ｍｇ、０.９７ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（２５４μＬ、１.１７ミリモル）および（Ｒ）－１－フェニルエタノール（１２５ｍｇ、１.０２ミリモル）、ＴＥＡ（２７２μＬ、１.９５ミリモル）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（２００ｍｇ、０.６１７ミリモル、収率６３.２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５.８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、５.９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、４.０１－３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.１１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，４Ｈ）、２.０１－１.８５（ｍ，４Ｈ）、０.９３－０.７４（ｍ，１Ｈ）、０.６７－０.２１（ｍ，４Ｈ）
中間体１１． （Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エチル （４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
中間体１１は、中間体１０を合成するのに使用されたのと同じ操作によって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタノールを用いることで製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.４１－７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、６.２２（ｑ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.１６－６.０４（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.５９（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１２． （±）－１－（４－クロロフェニル）エチル （４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
中間体１２は、中間体１０を合成するのに使用されたのと同じ操作によって、出発材料として（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（±）－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オールを用いることで製造された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.３０－７.４２（ｍ，４Ｈ）、６.０１－６.３６（ｍ，１Ｈ）、５.８６（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.６１（ｓ，３Ｈ）
中間体１３． メチル ２－（４－（４－（３－メチル－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１３Ａ． （５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メタノール
エチル ５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２.０５ミリモル））のＴＨＦ中溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（６.５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ溶液；６.５０ミリモル）を室温で５分間にわたって滴下して加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、ついで酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ溶液）でクエンチさせ、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）プラグを介して濾過し、該プラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して標記化合物（３３４ｍｇ、１.７４ミリモル、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３.９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ４.５１（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）
中間体１３Ｂ． メチル ２－（４－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１（４０.２ｍｇ、０.１０ミリモル）および中間体１３Ａ（２０ｍｇ、０.１０４ミリモル）のＴＨＦ／水中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３.２ｍｇ、０.３１ミリモル）を添加した。該溶液をＮ２下で脱気処理に付し、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７.６ｍｇ、１０.４マイクロモル）を添加した。該反応混合物を密封した管中にて８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトプラグを介して濾過した。該セライトプラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、水とＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（１８ｍｇ、０.０６８ミリモル、収率４６.５％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，４Ｈ）、１.９５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，４Ｈ）
中間体１３
中間体１３Ｂ（１８ｍｇ、０.０４８ミリモル）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０２０ｍＬ、０.２４ミリモル）を、つづいてクロロギ酸４－ニトロフェニル（１９.５ｍｇ、０.０９７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濾過して真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（１６ｍｇ、０.０３０ミリモル、収率６０.５％）明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３１（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝１８.０、９.０Ｈｚ，４Ｈ）、５.２９（ｓ，２Ｈ）、４.０７（ｓ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，４Ｈ）、２.０５－１.８７（ｍ，４Ｈ）
中間体１４． メチル ２－（４－（４－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１４Ａ． （４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール
エチル ５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２.０５ミリモル））のＴＨＦ中溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（６.５ｍＬのＤＣＭ中１Ｍ溶液；６.５０ミリモル）を室温で５分間にわたって滴下して加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、次に酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ溶液）でクエンチさせ、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をセライトのプラグを介して濾過し、該プラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮して標記化合物（３３４ｍｇ、１.７４ミリモル、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３.９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ４.５１（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）
中間体１４Ｂ． メチル ２－（４－（４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１（１０１ｍｇ、０.２６ミリモル）および中間体１４Ａ（５０ｍｇ、０.２６ミリモル）のＴＨＦ／水中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０９ｍｇ、０.７９ミリモル）を添加した。該溶液をＮ２下で脱気処理に付し、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１９.２ｍｇ、０.０２６ミリモル）を添加した。反応物を密封した管中にて８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、セライトプラグを介して濾過した。該セライトプラグをＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、水とＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＩＳＣＯカラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（７５ｍｇ、０.２０ミリモル、収率７７％）を明黄色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.３２－７.１５（ｍ，５Ｈ）、４.６７（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９－３.８７（ｍ，５Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，２Ｈ）、２.０４（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.９１－１.８０（ｍ，４Ｈ）
中間体１４
中間体１４Ｂ（７５ｍｇ、０.２０ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０.０８２ｍＬ、１.０１ミリモル）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（７３.５ｍｇ、０.３６ミリモル）を連続的に添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に濾過して真空下にて濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＩＳＣＯカラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（７６ｍｇ、０.１４ミリモル、収率７０％）明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.３３（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.４７－７.３３（ｍ，７Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、４.０６（ｓ，５Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.５２（ｓ，２Ｈ）、２.１５（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，４Ｈ）、２.０４－１.８９（ｍ，４Ｈ）
中間体１５． メチル ３－（４－（４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパノエート
中間体１５Ａ． ２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エタン－１－オール
メチル ２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート（１.０１ｇ、２.９８ミリモル、ＵＳ特許８９９３６１９に記載の操作に従って製造された）のＴＨＦ（５９.５ｍＬ）中の０℃溶液に、ＤＩＢＡＬＨ（１４.９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１４.９ミリモル）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、該反応物を水性酒石酸ナトリウムカリウム（６０ｍＬ）でクエンチさせた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し；有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（０.９７ｇ、３.１２ミリモル、収率１０５％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.４４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、３.８１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.３２－３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.２１－１.８４（ｍ，６Ｈ）、１.８２－１.６３（ｍ，４Ｈ）
中間体１５Ｂ． ２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エチル メタンスルホネート
中間体１５Ａ（１.０ｇ、３.２１ミリモル）のＴＨＦ（３２.１ｍＬ）中の０℃溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２.２４ｍＬ、１６.１ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０.３７６ｍｌ、４.８２ミリモル）を０℃で添加し、該反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していることを示した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を該反応混合物にゆっくりと添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して中間体１５Ｂ（１.３ｇ、３.３４ミリモル、収率１０４％）を油として得、それを次の工程においてさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.１３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.３８（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.０１（ｓ，３Ｈ）、２.１０－１.８４（ｍ，８Ｈ）、１.８０－１.６４（ｍ，２Ｈ）
中間体１５Ｃ． ３－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパンニトリル
中間体１５Ｂ（１.３ｇ、３.３４ミリモル）のＤＭＳＯ（３３.４ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（０.４９１ｇ、１０.０２ミリモル）およびＢｕ４ＮＩ（０.１２３ｇ、０.３３４ミリモル）を添加し、その反応物を９０℃で１６時間撹拌し、その後でＬＣＭＳは所望の生成物の存在を示した。反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を該反応混合物にゆっくりと添加した。次に該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（０.８５ｇ、２.６５ミリモル、収率７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５３－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２０－７.０８（ｍ，２Ｈ）、３.９９－３.８９（ｍ，２Ｈ）、２.５５－２.３７（ｍ，２Ｈ）、２.１６－１.９０（ｍ，６Ｈ）、１.８７－１.６５（ｍ，４Ｈ）
中間体１５Ｄ． メチル ３－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の３.６Ｍ ＨＣｌ溶液の製造：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の０℃での溶液に、塩化アセチル（１０ｍＬ、ｄ＝１.１０４ｇ／ｍＬ、ＭＷ＝７８.４９）を滴下して加えた。添加を終了して、得られた溶液を３０分間にわたって室温までの加温に供した。このＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中３.６Ｍ ＨＣｌ溶液（３６.９ｍＬ、１３３ミリモル）を中間体１５Ｃ（８５０ｍｇ、２.６５ミリモル）に加え、該反応物を室温で７２時間撹拌した。該反応混合物をＭｅＣＮ（２５ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨおよびＭｅＣＮを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（８１０ｍｇ、２.２９３ミリモル、収率８６％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１－６.９９（ｍ，２Ｈ）、４.００－３.８４（ｍ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.４９－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１２－１.８５（ｍ，６Ｈ）、１.８２－１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.３５－１.１８（ｍ，１Ｈ）、０.９２－０.７５（ｍ，１Ｈ）
中間体１５Ｅ． メチル ３－（４－（４－（３－ヒドロキシプロパ－１－イン－１－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパノエート
中間体１５Ｄ（２００ｍｇ、０.５６６ミリモル）のＴＨＦ（２.８ｍｌ）中の脱気処理に付した溶液に、ＣｕＩ（１０.８ｍｇ、０.０５７ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５.４ｍｇ、０.０５７ミリモル）、およびＤＢＵ（０.２５ｍＬ、１.７０ミリモル）を連続して添加した。得られた混合物を再び脱気処理に付し、プロパ－２－イン－１－オール（０.１ｍＬ、１.７０ミリモル）を１０分間にわたって添加した。該反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、６０℃で一夜撹拌し、次に室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。該混合物を水（２０ｍＬ）、１５％水性ＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（１６０ｍｇ、８６％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４６－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２５－７.１１（ｍ，２Ｈ）、４.５７－４.４６（ｍ，２Ｈ）、４.０３－３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.７７－３.６１（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.３５（ｍ，４Ｈ）、２.０４－１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.８４－１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７２－１.６６（ｍ，２Ｈ）
中間体１５
中間体１５Ｅ（１６０ｍｇ、０.４８７ミリモル）のトルエン（０.５ｍｌ）中溶液およびＴＭＳＣＨ２Ｎ３（３１５ｍｇ、２.４４ミリモル）をＡｒ下で１５時間還流温度で加熱し、次に室温に冷却した。揮発分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かした。該混合物に、Ｂｕ４ＮＦ（０.５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０.５０ミリモル）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（３５ｍｇ、１９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６５－７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，２Ｈ）、４.８７－４.８１（ｍ，２Ｈ）、４.１１－４.０８（ｍ，３Ｈ）、３.９８－３.９５（ｍ，２Ｈ）、３.７１－３.６７（ｍ，３Ｈ）、２.４５－２.３８（ｍ，２Ｈ）、２.１３－２.０６（ｍ，２Ｈ）、２.００－１.８９（ｍ，４Ｈ）、１.８４－１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７３－１.６１（ｍ，２Ｈ）
中間体１６． ４－（４－（１－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－５－カルボン酸
中間体１５（１６ｍｇ、０.０４３ミリモル）のアセトン（１.４ｍＬ）中の０℃の溶液に、ジョーンズ試薬（０.３ｍＬ、０.９０ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後でｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）を添加し、揮発物を真空下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、該混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、真空下にて濃縮し、標記化合物（１６ｍｇ、０.０４２ミリモル、収率９６％）を得た。この材料をさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６.１
中間体１７． メチル ４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボキシレート
中間体１７Ａ． １－（２－ブロモエチル）－４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン
２－（４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）エタノール（２.５ｇ、８.０３ミリモル））のＤＣＭ（２ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＣＢｒ４（４.００ｇ、１２.１ミリモル）およびＰｈ３Ｐ（２.５３ｇ、９.６４ミリモル）を連続して添加した。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで室温まで加温させ、室温で２時間撹拌し、その後でそれを真空下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（２.８ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.５３－７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.２２－７.１０（ｍ，２Ｈ）、４.１０－３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.５７－３.３６（ｍ，２Ｈ）、２.１６－１.８６（ｍ，８Ｈ）、１.７９－１.６２（ｍ，２Ｈ）
中間体１７Ｂ． ４－（４－ブロモフェニル）－１－ビニル－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン
中間体１７Ａ（２.７０ｇ、７.２２ミリモル））のＤＭＳＯ（１４４ｍｌ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（１.２２ｇ、１０.８３ミリモル）を添加した。該反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、その後でＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（１.７０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.５８－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２２－７.１１（ｍ，２Ｈ）、５.９８－５.８３（ｍ，１Ｈ）、５.２７－５.１７（ｍ，１Ｈ）、５.１２－４.９８（ｍ，１Ｈ）、４.１４－３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.１９－２.０２（ｍ，４Ｈ）、２.００－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８９－１.７９（ｍ，２Ｈ）
中間体１７Ｃ． ４－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸
中間体１７Ｂ（６００ｍｇ、２.０５ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）、ＣＣｌ４（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＩＯ４（１.７ｇ、８.１９ミリモル）およびＲｕ（ＩＩＩ）Ｃｌ３（４２.４ｍｇ、０.２０５ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次に濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で濃縮した。該粗材料をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）でトリチュレートし、標記化合物（６００ｍｇ、１.９２８ミリモル、収率９４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.４２－７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１１－６.９９（ｍ，２Ｈ）、４.１０－３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.２４－１.７６（ｍ，８Ｈ）
中間体１７
中間体１７Ｃ（３００ｍｇ、０.９６４ミリモル）のＴＨＦ（０.３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.６ｍＬ）中の０℃での溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（０.４８２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ溶液、０.９６４ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物をゆっくりと室温までの加温に供し、室温で１時間撹拌した。揮発分を真空下で除去した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（３００ｍｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.３４－７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.０１－６.８９（ｍ，２Ｈ）、３.９３－３.８６（ｍ，２Ｈ）、３.８４－３.７０（ｍ，３Ｈ）、２.０３－１.３３（ｍ，８Ｈ）
中間体１８． （Ｒ）－１－フェニルエチル （４－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルバメート
１８Ａ． メチル １－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
メチル １Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０.７９３ミリモル）、シクロプロピル－メタノール（６８ｍｇ、０.９５２ミリモル）、およびＰｈ３Ｐ（２６０ｍｇ、０.９９１ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（１７６μＬ、１.１１ミリモル）を室温で添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗材料を粗材料をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（４５ｍｇ、０.２５ミリモル、収率３１.５％）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７.２７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、１.２１－０.９９（ｍ，１Ｈ）、０.３０（ｓ，２Ｈ）、０.２２－０.１０（ｍ，２Ｈ）
１８Ｂ． メチル ４－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート
中間体１８Ａ（４５ｍｇ、０.２５０ミリモル）およびＮＢＳ（４９ｍｇ、０.２７５ミリモル）のＭｅＣＮ（１.２５ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；１５分間に及ぶヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、粗中間体１８Ｂ（３０ｍｇ、０.１１６ミリモル、収率４６.４％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３７－７.１７（ｍ，１Ｈ）、４.３８－４.０７（ｍ，２Ｈ）、３.８０－３.６３（ｍ，３Ｈ）、０.６９－０.６４（ｍ，１Ｈ）、０.３９－０.２８（ｍ，２Ｈ）、０.２１－０.１１（ｍ，２Ｈ）
中間体１８Ｃ． ４－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
粗中間体１８Ｂ（４０ｍｇ、０.１５４ミリモル）のＴＨＦ（１.５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０.１００ｍＬ）および水（０.１５ｍＬ）の室温での撹拌した溶液に、２.ＯＭ ＬｉＯＨ水溶液（０.２３ｍＬ、０.４６３ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）を滴下して加えることで酸性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（４０ｍｇ、０.１６３ミリモル、収率１０６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６.９
中間体１８
中間体１８Ｃ（３５ｍｇ、０.１４３ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０.０４０ｍＬ、０.１８６ミリモル）、（Ｒ）－１－フェニルエタノール（０.０２３ｍＬ、０.１８６ミリモル）、およびＴＥＡ（０.１０ｍＬ、０.７１４ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（３６ｍｇ、０.０９９ミリモル、収率６９.２％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） ７.１４－６.８２（ｍ，５Ｈ）、６.１４－５.８１（ｍ，１Ｈ）、５.７３－５.５６（ｍ，１Ｈ）、３.７４－３.５３（ｍ，２Ｈ）、１.４７－１.２４（ｍ，４Ｈ）、１.０３－０.８３（ｍ，１Ｈ）、０.３３－０.２２（ｍ，２Ｈ）、０.１０－－０.０１（ｍ，２Ｈ）
実施例１． ２－（４－（４－（３－メチル－４－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
１Ａ． メチル ２－（４－（４－（３－メチル－４－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）、中間体４（４２ｍｇ、０.１３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０.３９ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０.０１３ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１.２５ｍＬ）中溶液をＡｒで５分間にわたってパージした。該反応混合物を次にＡｒ下の８０℃で１８時間にわたって加熱し、次に室温に冷却し、セライトを介して濾過した。該濾液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間に分配し；該水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＩＳＣＯカラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、表記化合物（２３ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率３４.５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.００－７.２３（ｍ，９Ｈ）、５.８７（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１６－２.０４（ｍ，４Ｈ）、２.００－１.８８（ｍ，４Ｈ）、１.７０－１.５９（ｍ，２Ｈ）
実施例１
化合物１Ａ（２２ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（０.４４ｍＬ、０.４４ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂ、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発により真空下で濃縮して標記化合物（１１ｍｇ、０.０２３ミリモル、収率５２.３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１.２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）、７.１０－６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.０１－５.７２（ｍ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、２.４９（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、２.０９－１.７２（ｍ，８Ｈ）、１.５５（ｂｒｓ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１ アンタゴニスト ＩＣ５０＝１１６ｎＭ
実施例２． ２－（４－（４－（１－メチル－５－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
２Ａ． メチル ２－（４－（４－（１－メチル－５－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１（２０ｍｇ、０.０５２ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２.３ｍｇ、１０.４マイクロモル）、Ｋ３ＰＯ４（３３ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＸｐｈｏｓ（５ｍｇ、１０.４マイクロモル）のトルエン（１.５ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）中溶液をＡｒで５分間にわたってパージし、次にＡｒ下の１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、該反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）との間に分配し；該水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１ｍＬ）、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＩＳＣＯカラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（１３ｍｇ、０.０２６ミリモル、収率４９.９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５５－７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.２８－７.４７（ｍ，６Ｈ）、７.１７－７.２３（ｍ，２Ｈ）、６.０７－６.２０（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｂｒｄ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、３.６５－３.８５（ｍ，６Ｈ）、２.４９（ｓ，２Ｈ）、２.１０（ｂｒｄ，３Ｈ）、１.８６－１.９６（ｍ，３Ｈ）、１.６０（ｂｒｄ，３Ｈ）、１.２０－１.３７（ｍ，３Ｈ）
実施例２
化合物２Ａ（１３ｍｇ、０.０２６ミリモル）のＴＨＦ（１.０ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中の室温での撹拌した溶液に、２.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.０３９ｍＬ、０.０７７ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発によって真空下で濃縮し、標記化合物（８ｍｇ、０.０１６ミリモル、収率６０.８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ） δ ７.５５（ｓ，１Ｈ）、７.４３－６.９３（ｍ，９Ｈ）、５.７４－５.４５（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，２Ｈ）、２.１０－１.６４（ｍ，８Ｈ）、１.５４－１.２０（ｍ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝８８ｎＭ
実施例３． ２－（４－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
中間体１３（３.５ｍｇ、６.５２マイクロモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２.３μＬ、０.０１３ミリモル）を、つづいてＮ－メチルシクロペンタナミン（０.６５ｍｇ、６.５マイクロモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後で２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（３３μＬ、０.０６５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発によって真空下で濃縮し、標記化合物（２.７ｍｇ、５.６マイクロモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.４１（ｓ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.３０－２.３７（ｍ，５Ｈ）、１.８２－２.０８（ｍ，８Ｈ）、１.３０－１.７２（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝３１７ｎＭ
実施例４． ２－（４－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
中間体１４（５.０ｍｇ、９.３マイクロモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（９μＬ、０.０１２ミリモル）を、つづいてＮ－メチルシクロペンタナミン（１.５ｍｇ、７マイクロモル）を添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後で２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（２２μＬ、０.０２２ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発によって真空下で濃縮し、標記化合物（１.５ｍｇ、３.１マイクロモル、収率３３％）を得た。［ＭＳ］＋＝４８２.４． １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３０－７.４３（ｍ，４Ｈ）、５.１８（ｓ，２Ｈ）、３.８５－３.９５（ｍ，５Ｈ）、２.６３－２.７３（ｍ，３Ｈ）、２.５５（ｓ，１Ｈ）、２.３１（ｓ，２Ｈ）、１.８５－２.０５（ｍ，８Ｈ）、１.６１（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.４７（ｂｒｓ，４Ｈ）. ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１６１０ｎＭ
実施例５． （±）－３－（４－（４－（５－（（（（１－シクロブチルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパン酸
中間体１５（１２ｍｇ、０.０３１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０２２ｍＬ、０.１２５ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（１２.０ｍｇ、０.０６２ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後で１－シクロブチル－Ｎ－メチルメタナミン（３.０９ｍｇ、０.０３１ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後でＭｅＯＨ（０.３ｍＬ）および２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０.５ｍＬ）を加え、該混合物を５０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷却した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）を混合物に添加し、それを真空下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発によって真空下で濃縮し、標記化合物（１１ｍｇ、収率６２.３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３３－８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.４８－７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.７２－６.５７（ｍ，２Ｈ）、５.３４－５.１６（ｍ，２Ｈ）、４.２０－４.０６（ｍ，５Ｈ）、２.２８－２.１７（ｍ，２Ｈ）、２.０２－１.４８（ｍ，１０Ｈ）、１.２４－１.０７（ｍ，１０Ｈ）、０.９３－０.７４（ｍ，４Ｈ）；ｈＬＰＡ１ アンタゴニストＩＣ５０＝４４０ｎＭ
実施例６． ２－（４－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
実施例６は、中間体として２－（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸を、１－シクロ－ブチル－Ｎ－メチルメタナミンの代わりにＮ－メチル－シクロペンタナミンを用いることにより、実施例５の合成についてスキーム７にて記載される一般的な操作に従って製造された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３－８.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５５－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，２Ｈ）、１.８７－２.１５（ｍ，９Ｈ）、１.３５－１.７１（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１ アンタゴニストＩＣ５０＝３６３ｎＭ
実施例７． ３－（４－（４－（１－メチル－５－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパン酸
中間体１６（６ｍｇ、０.０１５ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（１６μＬ、０.０７５ミリモル）、（Ｒ）－１－フェニルエタノール（２ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０.１５ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を６５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。該粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）および２Ｎ水性ＬｉＯＨ（０.５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０.５ｍＬ）を添加し、該混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発によって真空下で濃縮し、標記化合物（１ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６９－７.５２（ｍ，２Ｈ）、７.４９－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３３－７.１３（ｍ，５Ｈ）、５.２７－４.９６（ｍ，２Ｈ）、３.７３－３.４１（ｍ，４Ｈ）、２.０３－１.８４（ｍ，５Ｈ）、１.８６－１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.５１－１.３３（ｍ，２Ｈ）、１.３８－１.１８（ｍ，２Ｈ）、１.０６－０.７８（ｍ，６Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝２６４ｎＭ
実施例８． ３－（４－（４－（５－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－１,２,３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）プロパン酸
実施例８は、クルチウス転位反応においてアルコールとして（Ｒ）－１－フェニルエタノールの代わりに（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オールを用いることにより、実施例７の合成について使用される操作に従って製造された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.８１－７.５６（ｍ，３Ｈ）、７.５３－７.２６（ｍ，５Ｈ）、６.０８－５.８９（ｍ，１Ｈ）、３.７１－３.４５（ｍ，３Ｈ）、２.３５－２.１８（ｍ，３Ｈ）、２.０９－１.７６（ｍ，８Ｈ）、１.７３－１.４１（ｍ，７Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝４１８ｎＭ
実施例９． （Ｒ）－４－（４－（１－メチル－５－（（（１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－カルボン酸
実施例９は、中間体１の代わりに中間体１７を用いるが、実施例１および２の合成について記載される、操作／合成シーケンスに従って合成された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.５３－８.５５（ｍ，１Ｈ）、７.５５－７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝１４.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、５.３４（ｓ，２Ｈ）、４.１３（ｓ，３Ｈ）、４.０２（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.２９（ｓ，２Ｈ）、１.８７－２.１５（ｍ，９Ｈ）、１.３５－１.７１（ｍ，８Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝２７８ｎＭ
実施例１０． （Ｒ）－２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－５－（（（１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
実施例１０は、実施例２の合成について記載される合成シーケンス（ならびにスキーム２）に従って、ブロモ－ピラゾール Ｎ－カルバメートの中間体１８および中間体１より製造された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.６１－９.４１（ｍ，１Ｈ）、７.８５－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.５０－７.３２（ｍ，６Ｈ）、７.２６－７.１６（ｍ，２Ｈ）、５.８１－５.６７（ｍ，１Ｈ）、３.８２－３.６６（ｍ，２Ｈ）、３.４９－３.３８（ｍ，１Ｈ）、２.４２－２.２５（ｍ，３Ｈ）、２.０６－１.７４（ｍ，９Ｈ）、１.６４－１.４４（ｍ，３Ｈ）、１.２１－１.０１（ｍ，２Ｈ）、０.５９－０.４０（ｍ，２Ｈ）、０.３６－０.２１（ｍ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝４２２ｎＭ
表１において列挙される化合物は、指摘される個々の実施例の合成について記載されるのと同じ一般的合成方法を用い、上記されるような適切な中間体（スキーム１および６）を用いて製造された。
表１
実施例４６． ２－（１－（４－（３－メチル－５－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－４－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）酢酸
４６Ａ． tert－ブチル ５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレートおよびtert－ブチル ４－ブロモ－３－メチル－ イソキサゾール－５－カルボキシレート（混合物）
水性６％ＮａＯＣｌ（７０.２ｍＬ、６８.３ミリモル）をアセトアルドキシム（２.４２ｇ、４１.０ミリモル）およびtert－ブチル ３－ブロモプロピオレート（５.６０ｇ、２７.３ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、室温にて２時間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後で解析用ＨＰＬＣは出発材料がまだあることを示した。さらなるアセトアルドキシム（２.４２ｇ、４１.０ミリモル）および６％ＮａＯＣｌ水溶液（７０.２ｍＬ、６８.３ミリモル）を加え、解析用ＨＰＬＣが反応の完了を示すまで、該反応物を室温で撹拌した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物（油状物）をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、２種の異性体の表記化合物の混合物（３.２０ｇ、１２.２ミリモル、収率４４.７％）を透明な油として得た。
４６Ｂ． （１－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート
ヘキサン中１.６Ｍ ｎＢｕＬｉ（８.０ｍＬ、１２.８ミリモル）を１,４－ジブロモベンゼン（５.４７ｇ、２３.２ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の－７８℃の溶液に滴下して加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、その後で（４－オキソシクロヘキサン－１,１－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（米国特許第８,９６２,６６０号の５５頁の実施例１Ｅに従って合成された；５.１ｇ、１０.９ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を１時間にわたって室温までゆっくりと加温させ、室温で別に１時間撹拌し、その後でＬＣ－ＭＳは所望の生成物の形成を示した。ＮａＯＨの粉末（２.１９ｇ、５４.７ミリモル）を注意して添加した。該反応混合物をＮ２下の還流温度で１８時間加熱し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水（各５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下にて部分的に濃縮した。固体の沈殿物を濾過で集め、標記化合物（３.７０ｇ、８.２０ミリモル、収率７５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０.９／４５２.９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.８１－７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.４４－７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.３６（ｄｔ，Ｊ＝８.２、０.８Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５－７.２０（ｍ，２Ｈ）、３.８１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.９８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.８１－１.５７（ｍ，４Ｈ）
４６Ｃ． ２－（１－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセトニトリル
化合物４６Ｂ（３.７０ｇ、８.２０ミリモル）、ＮａＣＮ（１.４７ｇ、３０.０ミリモル）、および触媒量のＫＩのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却した。解析用ＨＰＬＣは反応が完了していることを示した。該反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（ｘ１）、水（ｘ３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（２.５０ｇ、８.１６ミリモル、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６０.９／３６２.９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.４６－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.２３（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，２Ｈ）、２.１１－１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.９１－１.７８（ｍ，４Ｈ）
４６Ｄ． ２－（１－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）酢酸
化合物４６Ｃ（２.５０ｇ、８.１６ミリモル）および４０％ＫＯＨ水溶液（５.７５ｍＬ、４０.８ミリモル）のエチレングリコール（２０ｍＬ）中混合物を１２０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却した。解析用ＨＰＬＣは反応が完了していることを示した。該反応混合物を真空下にて部分的に濃縮した。残りの溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次に０℃にて濃ＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にした。該混合物を濾過し、固体を集め、水で洗浄し、濾液が中性となるまで水で洗浄した。該個体を真空下で乾燥させ、標記化合物（２.５８ｇ、７.９３ミリモル、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋＝３２３.１／３２５.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.１３（ｓ，１Ｈ）、７.５１－７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，２Ｈ）、３.８４（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.１１－２.００（ｍ，４Ｈ）、１.８５－１.６５（ｍ，６Ｈ）
４６Ｅ． メチル ２－（１－（４－ブロモフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセテート
ＴＭＳＣＨＮ２のヘキサン（７.６９ｍＬ、１５.３８ミリモル）中２.０Ｍ溶液を化合物４６Ｄ（２.５０ｇ、７.６９ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２.５ｇ、７.３７ミリモル、収率９６％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６０.９／３６２.９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.４４－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.２８－７.２４（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，２Ｈ）、２.０６－１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.８６－１.７３（ｍ，４Ｈ）
４６Ｆ． メチル ２－（１－（４－（５,５－ジメチル－１,３,２－ジオキサボリナン－２－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセテート
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０.１３９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３８ｍｇ、１.９４ミリモル）、ＫＯＡｃ（２１８ｍｇ、２.２２ミリモル）、および化合物４６Ｅ（４７０ｍｇ、１.３９ミリモル）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物をＡｒ下で脱気処理に付した。該反応混合物をアルゴン下の８０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、冷却した１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２ｘ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４１８ｍｇ、１.１２ミリモル、収率８１％）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.７４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.７５（ｓ，４Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）、２.１８（ｓ，２Ｈ）、２.１０－１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.８５－１.７３（ｍ，４Ｈ）、１.０１（ｓ，６Ｈ）
４６Ｇ． tert－ブチル ５－（４－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
化合物４６Ａ（９３ｍｇ、０.３５５ミリモル）、化合物４６Ｆ（１１０ｍｇ、０.２９５ミリモル）、（Ｐｈ３Ｐ）２Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（２１ｍｇ、０.０３０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０.８９ミリモル）のＤＭＥ（８ｍＬ）中混合物をＡｒ下で脱気処理に付し、次に８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。該反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、真空下にて濃縮した。該粗生成物（油状物）を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア（Phenomenex Axia） ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（２０ｍｇ、０.０４５ミリモル、収率１５.３％）を明褐色がかった油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.８２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、２.１４－１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.９２－１.７５（ｍ，４Ｈ）、１.５１（ｓ，９Ｈ）
４６Ｈ． ５－（４－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸
化合物４６Ｇ（２０ｍｇ、０.０４５ミリモル）およびギ酸（１７４μＬ、４.５３ミリモル）の混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（１７ｍｇ、０.０４４ミリモル、収率９７％）を明褐色がかった固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝３８４.３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９７（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、２.２０（ｓ，２Ｈ）、２.１４－２.０４（ｍ，４Ｈ）、１.９１－１.７６（ｍ，４Ｈ）
４６Ｉ． メチル ２－（１－（４－（３－メチル－４－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセテート
化合物４６Ｈ（１７ｍｇ、０.０４４ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（０.０１１ｍＬ、０.０５３ミリモル）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエタノール（５.４μＬ、０.０４９ミリモル）、およびＴＥＡ（８μＬ、０.０５７ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。その粗油状生成物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１７ｍｇ、０.０３４ミリモル、収率７６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.８２－７.０１（ｍ，９Ｈ）、６.７１－５.７５（ｍ，２Ｈ）、４.０２－３.９２（ｍ，２Ｈ）、３.７４－３.６４（ｍ，３Ｈ）、２.２７－２.１３（ｍ，５Ｈ）、２.０４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.９２－１.７２（ｍ，４Ｈ）、１.７１－１.３３（ｍ，３Ｈ）
実施例４６
化合物４６Ｉ（１７ｍｇ、０.０３４ミリモル）および１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０.３４ｍＬ、０.３４ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性にし、次に分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１１ｍｇ、０.０２１ミリモル、収率６３.２％）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋＝４８９.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.８３－７.０５（ｍ，９Ｈ）、６.２０－５.７９（ｍ，１Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）、２.２８－２.１４（ｍ，５Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，４Ｈ）、１.８６（ｑ，Ｊ＝７.６、７.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.７０－１.３５（ｍ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１９０ｎＭ
表２において列挙される化合物は、実施例４６の合成について記載されるとの同じ（また、スキーム３に示される合成シーケンスにて記載されるのと同じ）合成スキームおよび同じ中間体を用いることで製造された。
表２
実施例５３． ２－（１－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）酢酸
５３Ａ． ５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸および４－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－５－カルボン酸（混合物）
化合物４６Ａ（上記した２種の異性体の混合物；１.００ｇ、３.８２ミリモル）のＴＦＡ（０.８８ｍＬ、１１.５ミリモル）およびＤＣＭ中溶液を５０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮して５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸および４－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－５－カルボン酸の混合物（０.７８６ｇ、３.８２ミリモル、収率１００％）を透明な油として得た。
５３Ｂ． ５－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－４－イル）メタノールおよび（４－ブロモ－３－メチルイソキサゾール－５－イル）メタノールの混合物
ＴＨＦ中１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ（２.７７ｍＬ、２.７７ミリモル）を化合物５３Ａ（２８５ｍｇ、１.３８ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）に－２０℃で添加した。反応物を室温まで加温させ、室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。該粗生成物（油）を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ２０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（９３ｍｇ、０.４８４ミリモル、収率３５.０％）を得た。
５３Ｃ． メチル ２－（１－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセテート
中間体１（８１１ｍｇ、２.１８ミリモル）、化合物５３Ｂ（１.２６ｇ、４.７９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２ｍｇ、１０.１マイクロモル）、およびＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１.０１ミリモル）のＤＭＥ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.２ｍＬ）中混合物をＡｒ下で脱気処理に付し、次に８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。該粗生成物（油）を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（２２ｍｇ、０.０５９ミリモル、収率２９.４％）を明黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ）、４.６３（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｓ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，４Ｈ）、２.１９（ｓ，２Ｈ）、２.１０－２.００（ｍ，４Ｈ）、１.９０－１.７５（ｍ，４Ｈ）
５３Ｄ． メチル ２－（１－（４－（３－メチル－４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセテート
クロロギ酸４－ニトロフェニル（２４ｍｇ、０.１２ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液を化合物５３Ｃ（２２ｍｇ、０.０５９ミリモル）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０４１ｍＬ、０.２４ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。その粗油状生成物をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～３０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（３０ｍｇ、０.０５６ミリモル、収率９４％）を明黄色がかった油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ８.２９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、３.９０（ｓ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、２.１４（ｓ，２Ｈ）、２.０９－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.８３－１.６９（ｍ，４Ｈ）
５３Ｅ． メチル ２－（１－（４－（４－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセテート
化合物５３Ｄ（３０ｍｇ、０.０５６ミリモル）、シクロペンチルメチルアミン（０.０２０ｍＬ、０.１７ミリモル）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０.０４９ｍＬ、０.２８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２７ｍｇ、０.０５４ミリモル、収率９７％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４８－７.４２（ｍ，２Ｈ）、５.０２（ｓ，２Ｈ）、３.８９（ｓ，２Ｈ）、３.６２（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）、２.１３（ｓ，２Ｈ）、２.０６－１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.８３－１.３５（ｍ，１３Ｈ）
実施例５３
化合物５３Ｅ（２７ｍｇ、０.０５４ミリモル）および２.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.２７ｍＬ、０.５４ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.２ｍＬ）中混合物を室温で５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、真空下にて濃縮した。該粗生成物（油）を分取用ＨＰＬＣ（カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２５分間にわたって３０－７０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製し、標記化合物（１８.３ｍｇ、０.０３６ミリモル、収率６６.３％）を油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ－Ｈ］＋＝４８１.０５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、５.０５（ｓ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.３１（ｓ，３Ｈ）、２.１８－１.９６（ｍ，４Ｈ）、１.８９－１.１６（ｍ，１５Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝２,５５２ｎＭ
実施例５４． （Ｒ）－２－（４－（４－（３－メチル－４－（（（１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）酢酸
５４Ａ．（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル ４－メチルベンゼンスルホネート
ヘキサン中１.６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ溶液（８.０ｍＬ、１２.８ミリモル）を、２－（（４－ブロモベンジル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（７.０ｇ、２５.８ミリモル）の－７８℃でのＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、その後で（４－オキソシクロヘキサン－１,１－ジイル）ビス（メチレン）ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（米国特許第８,９６２,６６０号の５５頁の化合物１Ｅに従って合成；１０.０ｇ、２１.４ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を１時間にわたってゆっくりと室温まで加温させ、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、ＡｒＬｉ付加から最初のアルコール生成物の形成を示した。ＮａＯＨの粉末（４.２９ｇ、１０７ミリモル）を添加した。該反応混合物をＮ２下で１８時間にわたって還流温度で加熱し、次に室温に冷却した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水との間に分配した。有機層を水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物（油状物）をクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２；２０分間に及ぶヘキサン中０％～２０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（４.８０ｇ、９.８６ミリモル、収率４６.０％）をオフホワイト色の固体として得た。［Ｍ－ＯＴＨＰ］＋＝３８５.１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.４１－７.２９（ｍ，６Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.６、８.５、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５８－３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、２.０２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.９３－１.４８（ｍ，１０Ｈ）
５４Ｂ． （１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル アセテート
化合物５４Ａ（２.７２ｇ、５.５９ミリモル）およびＮａＯＡｃ（２.２９ｇ、２７.９ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で８日間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水（各５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗表記化合物（２.０ｇ、５.３４ミリモル、収率９６％）を明褐色がかった油として得た。この材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。［Ｍ－ＴＨＰＯ］＋＝２７３.１
５４Ｃ． （１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル アセテート
化合物５４Ｂ（２.０ｇ、５.３４ミリモル）およびＰＰＴＳ（０.１３４ｇ、０.５３４ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶ０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１.２５ｇ、４.３１ミリモル、収率８１％）を明黄色がかった固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４１－７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.６５（ｓ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、２.０８－２.０２（ｍ，７Ｈ）、１.８６－１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.７３－１.６３（ｍ，２Ｈ）
５４Ｄ． （１－（４－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル アセテート
塩化メタンスルホニル（０.４０３ｍＬ、５.１７ミリモル）を化合物５４Ｃ（１.２５ｇ、４.３１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１.２０ｍＬ、８.６１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に滴下して加えた。反応物を室温まで加温させ、室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣはこの時点で反応が完了していることを示した。該反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水（各２５ｍＬ）との間に分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（１.５８ｇ、４.２９ミリモル、収率１００％）を黄色がかった油として得た。［Ｍ－ＯＡｃ］＋＝３０９.４
５４Ｅ． （１－（４－（シアノメチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）メチル アセテート
化合物５４Ｄ（１.５８ｇ、４.２９ミリモル）およびＮａＣＮ（０.４２０ｇ、８.５８ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水（各２５ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（２Ｘ）で洗浄し、真空下で濃縮して粗表記化合物（１.２８４ｇ、４.２９ミリモル、収率１００％）を黄色がかった油として得た。この粗材料をさらに精製することなく次の反応において使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００.４
５４Ｆ． ２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）酢酸
化合物５４Ｅおよび３０％ＮａＯＨ水溶液（２.８６ｇ、２１.５ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を還流下で３０時間撹拌し、次に室温に冷却した。該反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝２の酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（０.４１ｇ、１.４８ミリモル、収率３４.６％）を白色固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝２７５.４
５４Ｇ． メチル ２－（４－（４－（ヒドロキシメチル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）アセテート
化合物５４Ｆ（４１０ｍｇ、１.４８ミリモル）およびＴＭＳＣＨＮ２（１.４８ｍＬ、ヘキサン中２.０Ｍ溶液；２.９７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。該粗生成物（油）をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶ０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２８０ｍｇ、０.９６４ミリモル、収率６５.０％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｔ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.６８（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，２Ｈ）、３.３９（ｓ，２Ｈ）、２.０８－２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.８２－１.５９（ｍ，５Ｈ）
５４Ｈ． メチル ２－（４－（４－ホルミル－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）アセテート
ＤＭＳＯ（０.２０５ｍＬ、２.８９ミリモル）を（ＣＯＣｌ）２（０.１２７ｍＬ、１.４５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で１５分間撹拌した後、化合物５４Ｇ（２８０ｍｇ、０.９６４ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加え、反応物を－７８℃で１５分間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０.６７ｍＬ、４.８２ミリモル）を滴下して加え、反応物を２時間にわたって室温まで加温させ、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｘ５ｍＬ）、水（２ｘ５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して 粗表記化合物（２７８ｍｇ、０.９６４ミリモル、収率１００％）を透明な黄色がかった油として得、それをさらに精製することなく次の反応において使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９.３
５４Ｉ． １－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－カルボン酸
化合物５４Ｈ（２７８ｍｇ、０.９６４ミリモル）、２－メチル－２－ブテン（７.２３ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液；１４.５ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（５７８ｍｇ、４.８２ミリモル）、水（１ｍＬ）、およびｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の混合物に、ＮａＣｌＯ２（５４５ｍｇ、４.８２ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で１８時間撹拌し、次にブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（２９３ｍｇ、０.９６３ミリモル、収率１００％）を白色固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝３０３.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６１（ｓ，２Ｈ）、２.１８－２.０４（ｍ，８Ｈ）
５４Ｊ． メチル ２－（４－（４－（クロロカルボニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）アセテート
化合物５４Ｉ（２９３ｍｇ、０.９６３ミリモル）および１－クロロ－Ｎ,Ｎ,２－トリメチル－プロパ－１－エン－１－アミン（０.１２７ｍＬ、０.９６３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、該粗表記化合物（３１１ｍｇ、０.９６ミリモル、収率１００％）を油として得た。この材料をさらに精製することなく次の反応において直接使用した。
５４Ｋ． （Ｅ）－tert－ブチル ２－（１－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－カルボニル）－３－（メチルイミノ）ブタノエート
（Ｅ）－tert－ブチル ３－（メチルイミノ）ブタノエート（２４７ｍｇ、１.４５ミリモル）およびピリジン（０.３１ｍＬ、３.８５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃溶液に、化合物５４Ｊ（３１１ｍｇ、０.９６ミリモル）のＤＣＭ中溶液を１０分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温で２４時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水（各１０ｍＬ）との間に分配した。該水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物（油）をクロマトグラフィー（４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶ０％～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（２４０ｍｇ、０.５３ミリモル、収率５４.４％）を橙色の油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８.３
５４Ｌ． tert－ブチル ５－（１－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
化合物５４Ｋ（２４０ｍｇ、０.５３ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１０９ｍｇ、１.５７ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.２ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。該粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（７０ｍｇ、０.１６ミリモル、収率３０.２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、４.４１（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.６２（ｓ，２Ｈ）、２.４３－２.３１（ｍ，７Ｈ）、２.２１－２.１２（ｍ，４Ｈ）、１.６０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７７.９、１７２.０、１６１.４、１６０.６、１４４.７、１３２.４、１２８.９、１２４.９、１１０.６、８２.３、７２.１、６９.５、５１.９、４０.７、３５.８、３２.７、２８.２、２７.４、１２.３
５４Ｍ． ５－（１－（４－（２－メトキシ－２－オキソエチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）－３－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸
化合物５４Ｌ（７０ｍｇ、０.１５９ミリモル）およびギ酸（６０８μＬ；１５.９ミリモル）の混合物を室温で６時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かし、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（６０ｍｇ、０.１５６ミリモル、収率９８％）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６.２
５４Ｎ． （Ｒ）－メチル ２－（４－（４－（３－メチル－４－（（（１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）アセテート
化合物５４Ｍ（１８ｍｇ、０.０４７ミリモル）、（ＰｈＯ２）ＰＯＮ３（０.０１２ｍＬ、０.０５６ミリモル）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエタノール（１０.４μＬ、０.０９３ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（０.０２０ｍＬ、０.１４０ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。粗油状物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル、収率４６.７％）を透明な油として得た。
実施例５４
化合物５４Ｎ（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル）および２.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.１０９ｍＬ、０.２１８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性にした。該混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。該粗生成物（油）を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（４.２ｍｇ、８.３９マイクロモル、収率３８.５％）を白色固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝４８９.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４５－７.０７（ｍ，９Ｈ）、５.９９－５.８２（ｍ，１Ｈ）、４.２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，２Ｈ）、２.２７－１.９４（ｍ，１１Ｈ）、１.６９－１.４８（ｍ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝８８ｎＭ
次の化合物は実施例５４の合成について記載されるのと同じ合成シーケンスで製造された。
実施例５７． ２－（４－（２－フルオロ－４－（３－メチル－４－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
実施例５７は、中間体１の代わりに中間体２を用いることにより、実施例１の合成について記載される一般的な操作に従って製造された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９.０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.５３－７.２７（ｍ，６Ｈ）、７.１７（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ）、６.０９－５.９３（ｍ，１Ｈ）、５.８７（ｑ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｓ，２Ｈ）、２.５６（ｓ，３Ｈ）、２.２７－２.２１（ｍ，２Ｈ）、２.２０－１.８０（ｍ，８Ｈ）、１.６２（ｂｒｓ，３Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝４１ｎＭ
実施例５８． ３－（１－（４－（３－メチル－４－（（（（Ｒ）－１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパン酸
５８Ａ． ２－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセトニトリル
化合物５４Ａ（１ｇ、２.０５５ミリモル）およびＮａＣＮ（０.３０２ｇ、６.１６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を８０℃で３日間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水（各２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.６５ｇ、１.９０４ミリモル、収率９３％）を透明な油として得た。［Ｍ－ＯＴＨＰ］＋＝２４０.１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７１－４.６８（ｍ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９－３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.５９－３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，２Ｈ）、２.１０（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，４Ｈ）、１.９３－－１.４９（ｍ，１０Ｈ）
５８Ｂ． ２－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）アセトアルデヒド
ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ ＤＩＢＡＬＨ溶液（２.２８ｍＬ、２.２８ミリモル）を化合物５８Ａ（０.６５ｇ、１.９０ミリモル）のＮ２下にて－７８℃でのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液に滴下して加えた。該反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次にセライト（１ｇ）を添加し、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせた。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＭｇＳＯ４（１ｇ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濾過した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下にて濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.５８ｇ、１.６８４ミリモル、収率８８％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ９.８５（ｔ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３５－７.３０（ｍ，２Ｈ）、４.７７（ｄｄ，Ｊ＝１２.０、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１－３.８８（ｍ，３Ｈ）、３.６０－３.４９（ｍ，１Ｈ）、２.２８（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１２－２.０３（ｍ，４Ｈ）、１.９６－１.４７（ｍ，１０Ｈ）
５８Ｃ． ２－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）エタノール
ＤＩＢＡＬＨのＣＨ２Ｃｌ２中１.０Ｍ溶液（２.０２ｍＬ、２.０２１ミリモル）を化合物５８Ｂ（０.５８ｇ、１.６８４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液にＮ２下の－７８℃で滴下して加えた。該反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、その後でセライト（１ｇ）を添加し、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）でクエンチさせた。反応物を室温で３０分間撹拌し、ＭｇＳＯ４（１ｇ）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濾過した。該固体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した。濾液を合わせ、真空下にて濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.４９ｇ、１.４１４ミリモル、収率８４％）を透明な油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.３８（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８－３.８４（ｍ，３Ｈ）、３.７２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.６０－３.５０（ｍ，１Ｈ）、２.０９－１.９８（ｍ，４Ｈ）、１.９３－１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７９－１.４４（ｍ，１２Ｈ）
５８Ｄ． ２－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）エチル メタンスルホネート
ＭｓＣｌ（０.１３２ｍＬ、１.７０ミリモル）を化合物５８Ｃ（０.４９ｇ、１.４１ミリモル）およびＴＥＡ（０.３０ｍＬ、２.１２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に室温にて滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（０.６ｇ、１.４１３ミリモル、収率１００％）を明黄色がかった油として得、それをさらに精製することなく次の反応において直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３９－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４－７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.７６（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、８.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、３.５７－３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.０２（ｓ，３Ｈ）、２.０８－２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.９２－１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.４９（ｍ，１１Ｈ）
５８Ｅ． ３－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパンニトリル
化合物５８Ｄ（０.６０ｇ、１.４１ミリモル）およびＮａＣＮ（０.１４ｇ、２.８３ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（０.４ｇ、１.１２５ミリモル、収率８０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４０－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３５－７.３１（ｍ，２Ｈ）、４.７８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.７０（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、８.４、３.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，２Ｈ）、３.５８－３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.３４－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.０６（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.９１－１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.７８－１.５０（ｍ，１１Ｈ）
５８Ｆ． ３－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパン酸
化合物５８Ｅ（２００ｍｇ、０.５６３ミリモル）および４０％ＫＯＨ水溶液（１.１３ｍＬ、１１.３ミリモル）のエチレングリコール（５ｍＬ）中混合物を１６０℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ水性ＨＣｌとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（２００ｍｇ、０.５３４ミリモル、収率９５％）を白色固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝３７３.３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.３１－７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.２５－７.２１（ｍ，２Ｈ）、４.６８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６２（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、８.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，２Ｈ）、３.５１－３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２８－２.２２（ｍ，２Ｈ）、１.９６（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，４Ｈ）、１.８４－１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.７０－１.４１（ｍ，１１Ｈ）
５８Ｇ． メチル ３－（１－（４－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパノエート
ＴＭＳＣＨＮ２のヘキサン中２Ｍ溶液（０.８０ｍＬ、１.６０２ミリモル）を化合物５８Ｆ（２００ｍｇ、０.５３４ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、標記化合物（２００ｍｇ、０.５１５ミリモル、収率９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４０－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.３４－７.２９（ｍ，２Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６９（ｔ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.３、８.５、３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、３.５８－３.５１（ｍ，１Ｈ）、２.３３－２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.０３（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.８７（ｄ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８－１.５０（ｍ，１１Ｈ）
５８Ｈ． メチル ３－（１－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパノエート
化合物５８Ｇ（２００ｍｇ、０.５１５ミリモル）およびＰＰＴＳ（１３ｍｇ、０.０５１ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２；１０分間に及ぶヘキサン中０％～５０％ＥｔＯＡｃの連続的勾配に供する）に付し、標記化合物（１５６ｍｇ、０.５１３ミリモル、収率１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４２－７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.３４－７.２８（ｍ，２Ｈ）、４.６６（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）、２.３３－２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.０３（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，４Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，５Ｈ）、１.５８－１.５０（ｍ，２Ｈ）
５８Ｉ． メチル ３－（１－（４－ホルミルフェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパノエート
化合物５８Ｈ（１２８ｍｇ、０.４２１ミリモル）、デス－マーチン・ペルヨージナン（２６８ｍｇ、０.６３１ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（４４６ｍｇ、４.２１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中混合物を室温で３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して標記化合物（１２６ｍｇ、０.４１７ミリモル、収率９９％）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の反応において使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３.２
５８Ｊ． ４－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）安息香酸
化合物５８Ｉ（１２７ｍｇ、０.４２０ミリモル）、２－メチル－２－ブテンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（３.１５ｍＬ、６.３０ミリモル）、およびＮａＨ２ＰＯ４（２５２ｍｇ、２.１００ミリモル）の水（１ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の０℃での混合物に、ＮａＣｌＯ２（１９０ｍｇ、２.１００ミリモル）を添加した。該反応混合物を室温まで加温させ、室温で１８時間撹拌し、次にブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。粗油状物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ３０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１１０ｍｇ、０.３４６ミリモル、収率８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.０７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.３６－２.２８（ｍ，２Ｈ）、２.１４－１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.７８－１.６３（ｍ，４Ｈ）、１.５８（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ）
５８Ｋ． メチル ３－（１－（４－（クロロカルボニル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパノエート
化合物５８Ｊ（１１０ｍｇ、０.３４６ミリモル）および１－クロロ－Ｎ,Ｎ,２－トリメチル プロパ－１－エン－１－アミン（０.０５５ｍＬ、０.４１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。解析用ＨＰＬＣは反応が完了していることを示した。この粗生成物を次の反応にて直接用いた。
５８Ｌ． （Ｅ）－tert－ブチル ２－（４－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）ベンゾイル）－３－（メチルイミノ）ブタノエート
化合物５８Ｋ（１１６ｍｇ、０.３４４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を（Ｅ）－tert－ブチル ３－（メチルイミノ）ブタノエート（８８ｍｇ、０.５１７ミリモル）およびピリジン（０.１１１ｍＬ、１.３８ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に０℃で５分間にわたって滴下して加えた。反応物を室温まで加温させ、室温で24時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。該水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して粗表記化合物（１６２ｍｇ、０.３４４ミリモル、収率１００％）を橙色の油として得た。この粗化合物をさらに精製することなく次の反応において使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２.２
５８Ｍ． tert－ブチル ５－（４－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）－３－メチルイソキサゾール－４－カルボキシレート
粗化合物５８Ｌ（１６２ｍｇ、０.３４４ミリモル）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７１.６ｍｇ、１.０３１ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０.３ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了していることを示した。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで３分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（８７ｍｇ、０.１９１ミリモル、収率５５.６％）を白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６.５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８６－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.５３－７.４８（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４８（ｓ，３Ｈ）、２.３３－２.２６（ｍ，２Ｈ）、２.１１－１.９９（ｍ，４Ｈ）、１.７５－１.６２（ｍ，４Ｈ）、１.５９－１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.５２（ｓ，９Ｈ）
５８Ｎ． ５－（４－（４－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）フェニル）－３－メチル－イソキサゾール－４－カルボン酸
化合物５８Ｍ（８７ｍｇ、０.１９１ミリモル）およびＨＣＯ２Ｈ（１４６μＬ、３.８２ミリモル）の混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、標記化合物（７５ｍｇ、０.１８８ミリモル、収率９８％）を白色固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝３９８.３
５８Ｏ.（Ｒ）－メチル－３－（１－（４－（３－メチル－４－（（（１－フェニルエトキシ）カルボニル）アミノ）イソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－４－イル）プロパノエート
化合物５８Ｎ（２１.７ｍｇ、０.０５４ミリモル）、（Ｒ）－（＋）－１－フェニルエタノール（１３.３ｍｇ、０.１０９ミリモル）、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（１８ｍｇ、０.０６５ミリモル）、およびＴＥＡ（０.０３０ｍＬ、０.２１７ミリモル）のトルエン（１ｍＬ）中混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下にて濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（２７ｍｇ、０.０５２ミリモル、収率９６％）を透明な油として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９.４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.４８－７.２１（ｍ，７Ｈ）、７.１９－７.０９（ｍ，２Ｈ）、６.２９－５.７７（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）、２.４０－２.１３（ｍ，４Ｈ）、２.０９－１.９２（ｍ，４Ｈ）、１.７５－１.３３（ｍ，９Ｈ）
実施例５８
化合物５８Ｏ（２７ｍｇ、０.０５２ミリモル）および２.０Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.２ｍＬ、０.４０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０.１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性にした。該混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水で洗浄し、真空下にて濃縮した。粗油状物を分取用ＨＰＬＣ（フェノメネックス・アキシア ５ｕ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出（２２０ｎｍ）；流速＝４０ｍＬ／分；１０分間に及ぶ５０％Ｂ～１００％Ｂの連続的勾配に供し、さらに１００％Ｂで２分間保持する、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）に付して精製し、標記化合物（１２.５ｍｇ、０.０２４ミリモル、収率４６.６％）を白色固体として得た。［Ｍ－Ｈ］＋＝５０３.２；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８.６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.８４－６.７０（ｍ，９Ｈ）、６.２７－５.７８（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、２.４２－２.３０（ｍ，２Ｈ）、２.２１（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.０４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.７８－１.３３（ｍ，９Ｈ）；ｈＬＰＡ１ ＩＣ５０＝１５７ｎＭ
実施例５９． ２－（４－（３－（４－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）酢酸
５９Ａ． メチル ２－（４－（３－（４－（（（（Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルイソキサゾール－５－イル）フェニル）－２－オキサビシクロ［２.２.２］オクタン－１－イル）アセテート
中間体１９（１７ｍｇ、０.０４４ミリモル）、中間体６（１５.８ｍｇ、０.０４４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１８.２ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３.２ｍｇ、０.００４４ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液をＡｒで５分間にわたってパージした。該反応混合物を次にＡｒ下の８０℃で１８時間にわたって加熱し、次に室温に冷却し、セライトを介して濾過した。該濾液をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間に分配し；該水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２ｍＬ）、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ＩＳＣＯカラム；ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃに２０分間に及ぶ連続勾配）に付し、標記化合物（４.５ｍｇ、０.００８４ミリモル、収率１９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９.２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７.７０－７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.５８－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.４８－７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３３－７.４５（ｍ，４Ｈ）、６.２６（ｂｒｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.００－４.０６（ｍ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，２Ｈ）、２.２９（ｓ，３Ｈ）、２.０８－２.１６（ｍ，４Ｈ）、１.８８－１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.６２－１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.２７－１.３２（ｍ，２Ｈ）
実施例５９
化合物５９Ａ（４.５ｍｇ、８.３５マイクロモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.０４ｍＬ、０.０８ミリモル）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かし、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液で約３に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。該粗生成物を分取用ＬＣ／ＭＳ（カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５－μｍ粒子；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５－μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：２０分間にわたって５０－９０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分）に付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発によって真空下で濃縮し、標記化合物（２.２ｍｇ、０.００４ミリモル、収率４７.７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５.３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９.４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.５５－７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.５２（ｍ，４Ｈ）、７.３８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.７７－６.２０（ｍ，１Ｈ）、３.９０（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２.３４（ｓ，２Ｈ）、２.１４（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.００（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.８７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）；ｈＬＰＡ１ アンタゴニスト ＩＣ５０＝９５ｎＭ

Claims (22)

  1. 式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
    Figure 0007412424000158
     ［式中：
    Ｚ１およびＺ２の一方がＯであって、その他方がＣＨ２であり；
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々独立して、ＣＲ６またはＮである；ただし、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの２個以下がＮであり；
    Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３は、独立して、Ｎ、Ｏ、ＮＲ５ａ、またはＣＲ５ｂであって、破線の円形は芳香族環を形成する結合を意味する；ただし、Ｑ１、Ｑ２、およびＱ３のうち少なくとも１個はＣＲ５ｂ以外の基であり；
    Figure 0007412424000159
     で示される部分は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）にある２個の星印（＊）の位置のうちの1個と結合し；
    Ｌは、独立して、共有結合または０～４個のＲ９で置換されるＣ１－４アルキレンであり；
    Ｙ１は、独立して、ＯまたはＮＲ７であり；
    Ｙ２は、独立して、
    Figure 0007412424000160
     であり；
    Ｙ３は、独立して、ＯＲ４またはＮＲ８Ｒ４である：ただし、Ｙ１がＯである場合、その時にはＹ３はＯＲ４以外の基であり；
    Ｙ５は、独立して、ＯまたはＮＨであり；
    Ｒ１は、独立して、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ａＲ１２ｂ、
    Figure 0007412424000161
     であり；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－フェニル、またはＣ １－６アルキルであり；
    Ｒ３ａは、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシル、またはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ３ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、または０～２個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであるか；
    あるいはまた、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－４カルボシクリルを形成し；
    Ｒ４は－Ｌ１－Ｒ４ａであり；
    Ｌ１は、独立して、共有結合または０～４個のＲ９で置換されるＣ１－４アルキレンであり；
    Ｒ４ａは、独立して、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ハロアルキル、Ｃ１－１０アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、３ないし８員のヘテロシクリル、５ないし６員のヘテロアリールであり；ここで、該アルキル、アルケニル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、その各々が、独立して、０～３個のＲ１０で置換され；
    Ｒ５ａは、独立して、水素、Ｃ１－４ハロアルキル、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－フェニル、または０～３個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４アルキルアミノ、－（ＣＨ２）０－１－（Ｃ３－６シクロアルキル）、－（ＣＨ２）０－１－フェニル、または０～３個のＲｂで置換されるＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ６は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、または０～１個のＲｂで置換されるＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはＣ １－６アルキルであり；
    Ｒ９は、各々独立して、ハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、または０～３個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－４アルキルアミノ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、フェニル、または５ないし６員のヘテロアリール、０～３個のＲｂで置換されるＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１１、Ｒ１２ａ、およびＲ１２ｂは、各々独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、またはベンジルであり；
    Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    Ｒｅは、独立して、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または０～３個のＲａで置換されるＣ１－６アルキルであり；
    ｍは、１の整数であり；および
    ｎは、０、１、または２の整数である］
    で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Figure 0007412424000162
     で示される部分が、独立して、
    Figure 0007412424000163
     であり；
    ＊がＬとの結合点を意味し；および
    Ｒ５ａおよびＲ５ｂが請求項１にて定義されるとおりである、
    請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. Figure 0007412424000164
     で示される部分が、独立して、
    Figure 0007412424000165
     である、請求項１または２に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. Ｌが、共有結合であるか、またはＣ１－２アルキレンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  5. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、ＣＨまたはＣＲ６ａであるか；あるいは、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つがＮであり、残りの基がＣＨまたはＣＲ６ａであって；Ｒ６ａが、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、独立して、水素またはＣ１－４アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ１がＣＯ２Ｈである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  8. Figure 0007412424000166
     で示される部分が、独立して、
    Figure 0007412424000167
     であり；
    －Ｚ１－Ｚ２－が、－Ｏ－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｏ－であって；
    ｎが０である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）：
    Figure 0007412424000168
     ［式中：
    －Ｚ１－Ｚ２－は、－Ｏ－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｏ－であり；
    Figure 0007412424000169
     で示される部分は、独立して、
    Figure 0007412424000170
     であり；
    ｍは１または２の整数であり；
    ＊はＬとの結合点を意味し；
    Ｌは、独立して、共有結合または－ＣＨ２－であり；
    Figure 0007412424000171
     で示される部分は、独立して、
    Figure 0007412424000172
     であり；
    Ｒ４は、独立して、Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）－フェニル、または－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－フェニルであって、ここで該シクロアルキルおよびフェニルは、各々独立して、０～３個のＲ１０で置換され；
    Ｒ５ａは、独立して、Ｃ１－６アルキル、または－ＣＨ２－（Ｃ３－６シクロアルキル）であり；
    Ｒ５ｂは、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４ハロアルコキシであり；
    Ｒ６ａは、各々独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；
    Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１－２アルキルであり；
    Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６ハロアルコキシであって；
    ｄは、独立して、０、１または２である］
    で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. Figure 0007412424000173
     で示される部分が、独立して、
    Figure 0007412424000174
     であり；
    ｍが１の整数であり；および
    Ｒ４が、独立して、－（ＣＨ２）－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）－フェニル、または－（ＣＨ（Ｃ１－２アルキル））－フェニルであって、ここで該シクロアルキルおよびフェニルは、各々独立して、０～２個のＲ１０で置換される
    請求項９に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  11. 式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）：
    Figure 0007412424000175
     ［式中：
    －Ｚ１－Ｚ２－は－Ｏ－ＣＨ２－または－ＣＨ２－Ｏ－であり；
    Figure 0007412424000176
     で示される部分は、独立して、
    Figure 0007412424000177
     であり；
    ＊は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲ４の窒素原子との結合点を意味し；
    Ｒ４は、独立して、－（ＣＨ２）－フェニル、または－（ＣＨ（ＣＨ３））－フェニルであって、ここで該フェニルは、独立して、０～２個のＲ１０で置換され；
    Ｒ６ａは、各々独立して、ハロまたはＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ１０は、各々独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、またはＣ１－４アルコキシであり；および
    ｄは、独立して、０または１である］
    で示される化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  12. 下記：
    Figure 0007412424000178
    Figure 0007412424000179
    Figure 0007412424000180
    より選択される、請求項１に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の1または複数の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物と、医薬的に許容される担体または希釈体とを含む、医薬組成物。
  14. 治療のための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. リゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ１）の調節不全に付随する疾患、障害、または症状を治療するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 疾患、障害、または症状が、病理学的線維症、移植片拒絶、がん、骨粗鬆症、または炎症性障害に関連付けられる、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 病理学的線維症が、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、または膵臓の線維症である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 疾患、障害、または症状が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  19. がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頸部、結腸、子宮内膜、食道、胆嚢、生殖器、泌尿生殖器、頭部、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋肉組織、首部、口腔または鼻粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、請求項１６に記載の医薬組成物。
  20. 線維症を治療するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物。
  21. 線維症が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性腎疾患、糖尿病性腎疾患、および全身性硬化症である、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠芽腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、がん性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛を治療するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物、あるいは請求項１３に記載の医薬組成物。
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