JP7322103B2 - アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
化合物Aについては、溶出性の改善についても、他の目的のためにも、アルキル硫酸ナトリウムと併用することについて報告されていない。
[1]以下の構造を有する(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩、及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物。
[3]ラウリル硫酸ナトリウムが、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、0.2~5質量部の範囲で含まれる、上記[1]又は[2]に記載の組成物。
[4]さらにクロスポビドン、カルメロースナトリウム及びカルメロースカルシウムからなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を含む、上記[1]~[3]のいずれかに記載の組成物。
[5]クロスポビドンを含む、上記[4]に記載の組成物。
[6]ラウリル硫酸ナトリウムが、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、0.2~5質量部の範囲で含まれ、さらにクロスポビドンが0.2~5質量部の範囲で含まれる上記[1]~[5]に記載の組成物。
[7]さらに、D-マンニトール及び乳糖からなる群より選ばれる少なくとも1種を含む、上記[1]~[6]のいずれかに記載の組成物。
[8]シロップ剤、散剤、顆粒剤、錠剤又はカプセル剤の形態である、上記[1]~[7]のいずれかに記載の組成物。
[9](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オンの医薬組成物からの溶出性改善方法。
[10](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オンの吸収性改善方法。
[11](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物にラウリル硫酸ナトリウムを添加することを特徴とする、該医薬品の製造適性改善方法。
[12](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩の溶出性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
[13](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩の吸収性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
[14](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物の製造適性改善のための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
[15](S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を製造するための、ラウリル硫酸ナトリウムの使用。
本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2018-051620号の開示内容を包含する。
賦形剤としては、乳糖(乳糖水和物を含む)、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)、結晶セルロース、D-マンニトール等が挙げられる。
滑沢剤としては硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を挙げることができる。
着色剤としては、食用黄色5号色素、食用青色2号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄及び酸化チタン等が挙げられる。
崩壊剤としてのクロスポビドン(cross-linked PVP)は、市販されている医薬品の添加剤であり、本発明において、医薬組成物全体の1~20質量%であり、2~15質量%が好ましい。
また、クロスポビドンは、アルキル硫酸ナトリウム1質量部に対して0.1~20質量部であり、より好ましくは0.2~5質量部であり、より好ましくは0.2~3質量部であり、特に好ましくは0.9~1.1質量部、1.4~1.6質量部、又は1.9~2.1質量部である。
当該カルメロースナトリウムは、医薬品の添加剤であり、本発明において、医薬組成物全体の1~10質量%である。
また、カルメロースナトリウムは、アルキル硫酸ナトリウム1質量部に対して0.1~5質量部であり、より好ましくは0.2~2質量部であり、特に好ましくは0.2~0.4質量部、又は0.9~1.2質量部である。
また、カルメロースカルシウムは、アルキル硫酸ナトリウムの0.1~5質量部であり、より好ましくは0.2~2質量部であり、特に好ましくは0.2~0.4質量部、又は0.9~1.2質量部である。
崩壊剤としてのD-マンニトールは、口腔内速崩壊剤における崩壊剤として知られており、本発明において使用できる量は、医薬組成物全体の10~80質量%であり、15~70質量%が好ましく、20~60質量%がより好ましい。
当該乳糖について、本発明において使用できる量は、医薬組成物全体の1~80質量%であり、2~70質量%が好ましく、3~60質量%がより好ましい。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物A 1質量部に対し、0.1~10質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物A 1質量部に対し、0.25~3質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、化合物A 1質量部に対して1質量部のラウリル硫酸ナトリウムを含有する医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物A 1質量部に対して0.1~20質量部のクロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される1つの添加剤を含有する医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物A 1質量部に対して0.2~3質量部のクロスポビドンを含有する医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される1以上の添加剤を含有し、さらにD-マンニトールを含有する医薬組成物である。
さらに好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、クロスポビドン、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムからなる群より選択される1以上の添加剤を含有し、さらに化合物A 1質量部に対して2~12質量部のD-マンニトールを含有する医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物A 1質量部に対して2~15質量部のD-マンニトールを含有するする医薬組成物である。
より好ましくは、化合物A又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含み、ラウリル硫酸ナトリウムを含有し、さらに化合物A 1質量部に対して1~10質量部の乳糖を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、公知の製剤の製造方法により製造することができ、例えば、造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等を用いて造粒物を製造することができる。
また、本発明の医薬組成物は、服用しやすい経口投与医薬組成物とするために、オレンジ及びレモン各種香料等を着香剤として用いることができ、l-メントール、カンフル及びハッカ等を矯味剤として用いることができる。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。
配合例1及び2、並びに比較例1~15に示すように、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン(化合物A)と種々の界面活性剤とを組合せた試験液を以下のように調製し、下記のように溶解度試験を行った。
0.05gのラウリル硫酸ナトリウム(SERVA社製、Research grade)を、pH6.8の50mMリン酸緩衝液(50 mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのラウリル硫酸ナトリウムを、pH6.8の50mMリン酸緩衝液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのショ糖脂肪酸モノエステル(DKエステルSS、第一工業製薬株式会社製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのショ糖脂肪酸モノエステル(DKエステルSS)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのPEG6000(マクロゴール6000、日本油脂株式会社製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのPEG6000を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのポロキサマー(LutrolF68、BASF Corporation製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのポロキサマー(LutrolF68)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート(Tween20、東京化成工業株式会社製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート(Tween20)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート(Tween60、東京化成工業株式会社製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート(Tween60)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween80、東京化成工業株式会社製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween80)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.05gのポリオキシエチレンヒマシ油(CremophorEL、Sigma-Aldrich社製)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
0.5gのポリオキシエチレンヒマシ油(CremophorEL)を、pH6.8の日局溶出試験第2液(50mL)に溶解後、25mgの化合物Aを懸濁させ、60分間37℃で加温することによって試験液を得た。
装置:LC-2010C(株式会社島津製作所)
測定波長:300nm
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。配合例1、2、比較例1~15の組成と本試験の結果を表1、表2に示す。
試験例1で化合物Aに対して良好な溶解度改善効果をもたらしたラウリル硫酸ナトリウム及びショ糖脂肪酸モノエステルを使用して、下記のように吸収性試験を行った。
2.4gのラウリル硫酸ナトリウム(和光株式会社、生化学用)を、水(40mL)に溶解後、0.8gの化合物Aを懸濁させ、化合物Aの懸濁液を得た。
医薬品の吸収性試験において汎用されている0.5%ヒプロメロース水溶液(40mL)に0.8gの化合物Aを懸濁させ、化合物Aの懸濁液を得た。
2.4gのショ糖脂肪酸モノエステル(DKエステルSS)を、水(40mL)に溶解後、0.8gの化合物Aを懸濁させ、化合物Aの懸濁液を得た。
<吸収試験条件>
使用動物:ビーグル犬(北山ラベス、雄3頭)
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:100mg/body
投与サンプル:配合例3及び比較例16、17をそれぞれ0.82g
投与方法:水50mLと共にゾンデを使用した経口投与
配合例及び比較例の経口投与後、30分後、1時間後、1.5時間後、2時間後、4時間後及び8時間後に各動物から採血し、化合物Aの血中濃度を(液体クロマトグラフィー質量分析法により)測定して、AUC及びCmax値を算出した。結果を表3に示す。
化合物Aとラウリル硫酸ナトリウムとを含有する顆粒を以下のように調製し、試験例2と同様の吸収性試験を行った。
化合物A 2g、ラウリル硫酸ナトリウム 0.5g、乳糖 9.5g、コーンスターチ 4gをガラス瓶中で1分間混合した。目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶中で1分間混合した。乳棒及び乳鉢を用いて混合しながら、10% 低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)3400μLを添加し、目開き850μmの篩で全量篩過した後、水分測定器(AND、MX-50)を用いて70℃で乾燥させた。さらに、目開き1000μmの篩で全量篩過し、化合物Aの顆粒を得た。
化合物A 2g、ラウリル硫酸ナトリウム 2g、乳糖 8.4g、コーンスターチ 3.6gをガラス瓶中で1分間混合した。目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶中で1分間混合した。乳棒及び乳鉢を用いて混合しながら、10% 低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)3200μLを添加し、目開き850μmの篩で全量篩過した後、水分測定器(AND、MX-50)を用いて70℃で乾燥させた。さらに、目開き1000μmの篩で全量篩過し、化合物Aの顆粒を得た。
化合物A 1.4g、ラウリル硫酸ナトリウム 4.2g、乳糖 3.9g、コーンスターチ 1.9gをガラス瓶中で1分間混合した。目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶中で1分間混合した。得られた混合品6.4gを乳棒及び乳鉢を用いて混合しながら、10% 低粘度ヒドロキシプロピルセルロース(HPC-SL)1330μLを添加し、目開き850μmの篩で全量篩過した後、水分測定器(AND、MX-50)を用いて70℃で乾燥させた。さらに、目開き1000μmの篩で全量篩過し、化合物Aの顆粒を得た。
<吸収実験条件>
使用動物:ビーグル犬(北山ラベス、雄3頭)
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:100mg/body
投与サンプル:配合例4~6及び比較例16をそれぞれ0.82g
投与方法:水50mLと共に経口投与
試験例2と同様に、配合例及び比較例の経口投与後、30分後、1時間後、1.5時間後、2時間後、4時間後及び8時間後に各動物から採血し、化合物Aの血中濃度を(液体クロマトグラフィー質量分析法により)測定して、AUC及びCmax値を算出した。結果を表4に示す。
化合物Aを含有する錠剤の崩壊性を改善することを目的として、崩壊剤選定の検討を行った。5種類の候補添加剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH-21、信越化学工業製)、クロスポビドン(コリドンCL-SF、BASF Corporation)、カルメロースナトリウム(キッコレート、旭化成株式会社)、カルメロースカルシウム(E.C.G-505、五徳薬品株式会社)、又はカルボキシメチルスターチナトリウム(グリコリス、ROQUETTE社製)を、それぞれ化合物Aを含有する錠剤の総質量に対して3%あるいは10%添加し、万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて以下の表5に示す組成の錠剤を製した。この時、目標硬度(65N)が得られる打錠圧と錠剤の崩壊性を評価することにより、崩壊剤のスクリーニングを実施した。崩壊性は試験液として水を用いて第十六改正日本薬局方の崩壊試験により評価した。
化合物A 120g、ラウリル硫酸ナトリウム 120g、乳糖 516g、コーンスターチ 276gをポリ袋にて1分間混合し、目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて5分間混合した。得られた混合粉末のうち、340gを流動層造粒機(フロイント産業株式会社)にいれ、7.5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 161gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。
得られた造粒物に結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルメロースカルシウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
配合例7と同様にして得た造粒物に結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合した。目開き850μmの篩で全量篩過した後、再度ガラス瓶で混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて目標硬度(65N)が得られる打錠圧にて化合物Aの錠剤を製した。
崩壊性試験について、配合例7~15の結果を表5に示す。
試験例4において、化合物A及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する錠剤において高い成形性及び崩壊性改善効果が認められたクロスポビドン及びカルメロースナトリウムを用い、これら崩壊剤以外の成分は同じ質量とした組成にて、ロータリー打錠機を用いて目標硬度(60N)が得られる打錠圧で錠剤を以下のように調製して比較した。結果を表6に示す。
化合物A 200g、ラウリル硫酸ナトリウム(NIKKOL SLS,日光ケミカルズ株式会社製)200g、乳糖 860g、コーンスターチ 460gをポリ袋にて1分間混合し、目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて1分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機(フロイント産業株式会社)にいれ、7.5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 800gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き850μmの篩で全量篩過した。
造粒物篩過品222.5gに結晶セルロース25g、クロスポビドン7.5g及びステアリン酸マグネシウム2.5gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。
配合例16と同様にして得た造粒物篩過品222.5gに結晶セルロース25g、クロスポビドン25g及びステアリン酸マグネシウム2.5gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。
配合例16と同様にして得た造粒物篩過品222.5gに結晶セルロース25g、カルメロースナトリウム7.5g及びステアリン酸マグネシウム2.5gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。
配合例16と同様にして得た造粒物篩過品445gに結晶セルロース50g及びステアリン酸マグネシウム5gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。
化合物A及びラウリル硫酸ナトリウムを含有し、化合物Aの含有量が異なる以下の配合例20(化合物Aを20mg含む)及び配合例21(化合物Aを4mg含む)のフィルムコーティング錠を製し、試験例2と同様の吸収性試験を行った。
配合例19で得た錠剤180gに、コーティング剤6.8g及び精製水81.2gからなるフィルムコーティング液をコーティング機(フロイント産業株式会社)にてスプレーし、配合例20のフィルムコーティング錠を得た。コーティング剤は、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタン及び着色剤からなる一般的な組成のものを使用した。
化合物A 12g、ラウリル硫酸ナトリウム(NIKKOL SLS,日光ケミカルズ株式会社製)12g、乳糖 354g、コーンスターチ 138gをポリ袋にて1分間混合し、目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて1分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機(株式会社パウレック)にいれ、7.5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 239gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き850μmの篩で全量篩過した。
造粒物篩過品178gに結晶セルロース20g及びステアリン酸マグネシウム2gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤180gに、コーティング剤6.8g及び精製水81.2gからなるフィルムコーティング液をコーティング機(フロイント産業株式会社)にてスプレーし、配合例21のフィルムコーティング錠を得た。
<吸収実験条件>
使用動物:ビーグル犬(北山ラベス、雄6頭)
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:20mg/body
投与サンプル:配合例20、21
投与方法:水50mLと共に経口投与
配合例20及び21の経口投与後、30分後、1時間後、1.5時間後、2時間後、4時間後及び8時間後に各動物から採血し、化合物Aの血中濃度を(液体クロマトグラフィー質量分析法により)測定して、AUC、Cmax及びTmax値を算出した。結果を表7に示す。
Tmaxのバラツキが少なく、吸収の立ち上がりが速い製剤処方を見出すために、表8に組成を示す配合例22~32の処方を以下のように調製し、化合物A及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する造粒品への後末添加剤の種類及びその量を検討した。崩壊性は試験液として水を用いて崩壊試験により評価した。結果を表8に示す。
化合物A 60g、ラウリル硫酸ナトリウム(NIKKOL SLS,日光ケミカルズ株式会社製)60g、乳糖 258g、コーンスターチ 138gをポリ袋にて1分間混合し、目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて1分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機(株式会社パウレック)にいれ、7.5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 241gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き850μmの篩で全量篩過した。
得られた造粒物に乳糖水和物(Super Tab 11SD、DFE Pharma)、結晶セルロース(CEOLUS pH-102、旭化成株式会社)、クロスポビドン(Kollidon CL、BASF Corporation)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて500mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD、Roquette社製)、結晶セルロース(CEOLUS pH-102)、クロスポビドン(Kollidon CL)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて500mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物に結晶セルロース(CEOLUS pH-102)、クロスポビドン(Kollidon CL)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて300mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802、旭化成株式会社製)、クロスポビドン(Kollidon CL)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて500mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)、クロスポビドン(Kollidon CL-SF)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて300mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)、クロスポビドン(Kollidon CL-SF)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて300mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)、クロスポビドン(Kollidon CL-SF)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて400mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)、クロスポビドン(Kollidon CL-SF)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて400mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)、クロスポビドン(Kollidon CL-SF)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて500mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にD-マンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて500mgの錠剤を製した。
配合例22と同様にして得た造粒物にマンニトール(Pearlitol 100SD)、結晶セルロース(CEOLUS pH-102)及びステアリン酸マグネシウムを加えてガラス瓶にて混合し、打錠末を得た。万能引張圧縮試験機(株式会社島津製作所)を用いて500mgの錠剤を製した。
次に、結晶セルロースのグレード及びクロスポビドン添加の影響を評価した結果、結晶セルロースのグレードは、配合例23と25、及び配合例31と32の結果等に示すように、錠剤の崩壊性にほとんど影響しなかったが、クロスポビドンの添加は、配合例25,30と31の結果等から、崩壊性改善に大きく寄与することが示された。
後末添加剤量が異なり、化合物Aを20mg含む配合例33及び34、化合物Aを4mg含む配合例35の錠剤を以下のようにして調製し、試験例2と同様にしてin vivo吸収性を評価した。結果を表9に示す。
化合物A 80g、ラウリル硫酸ナトリウム(NIKKOL SLS,日光ケミカルズ株式会社製)80g、乳糖108g、コーンスターチ120gをポリ袋にて1分間混合し、目開き500μmの篩で全量篩過した後、再度ビニル袋にて1分間混合した。得られた混合粉末を流動層造粒機(株式会社パウレック)にいれ、7.5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 241gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物を目開き850μmの篩で全量篩過した。
造粒物篩過品100gにD-マンニトール(Pealitol 100SD)137g、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)30g、クロスポビドン(Kollidon CL)30g及びステアリン酸マグネシウム3gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤180gに、コーティング剤7.7g及び精製水92.3gからなるフィルムコーティング液をコーティング機(フロイント産業株式会社)にてスプレーし、配合例33のフィルムコーティング錠を得た。コーティング剤は、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、酸化チタン及び着色剤からなる一般的な組成のものを使用した。
配合例33と同様にして得た造粒物篩過品125gにD-マンニトール(Pealitol 100SD)72.5g、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)25g、クロスポビドン(Kollidon CL)25g及びステアリン酸マグネシウム2.5gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤180gに、コーティング剤7.2g及び精製水86.4gからなるフィルムコーティング液をコーティング機(フロイント産業株式会社)にてスプレーし、配合例34のフィルムコーティング錠を得た。
配合例33と同様にして得た造粒物篩過品60gにD-マンニトール(Pealitol 100SD)129.6g、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)24g、クロスポビドン(Kollidon CL)24g及びステアリン酸マグネシウム2.4gを加えてポリ袋にて混合し後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。得られた錠剤180gに、コーティング剤7.5g及び精製水90.4gからなるフィルムコーティング液をコーティング機(フロイント産業株式会社)にてスプレーし、配合例35のフィルムコーティング錠を得た。
<吸収実験条件>
使用動物:ビーグル犬(北山ラベス、雄6頭)
食事条件:前日より20時間絶食
投与量:20mg/body
投与サンプル:配合例33、34、35
投与方法:水50mLと共に経口投与
配合例33、34及び35の経口投与後、30分後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、6時間後及び8時間後に各動物から採血し、化合物Aの血中濃度を(液体クロマトグラフィー質量分析法により)測定して、AUC、Cmax及びTmax値を算出した。結果を表9に示す。
アルキル硫酸ナトリウムが含まれていない造粒物を以下のようにして調製し、造粒物の製造過程におけるアルキル硫酸ナトリウムの影響を評価した。結果を表10に示す。
目開き1700μmのスクリーン篩過した化合物A 60g、ラウリル硫酸ナトリウム 60g、乳糖 81g、コーンスターチ 90gを流動層造粒機(フロイント産業株式会社)にいれ、5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 180gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。
目開き1700μmのスクリーンで篩過した化合物A 60g、乳糖 141g、コーンスターチ 90gを流動層造粒機(フロイント産業株式会社)にいれ、5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し、造粒工程を実施しようとしたが、粉体が流動しなかったため,造粒できなかった。
目開き1700μmのスクリーン篩過した化合物A 30g、乳糖 70.5g、コーンスターチ 45gを流動層造粒機(フロイント産業株式会社)にいれた。結合液噴霧前に水を噴霧することにより流動化させた後、5%低粘度ヒドロキシプロピルセルロース 90gを噴霧しながら造粒し、造粒物を得た。
配合性36、及び比較例19の造粒前混合末について,パウダテスタ(ホソカワミクロン(株))を用いて粉体物性(安息角、崩潰角、かさ密度、タップ密度及び圧縮度)を評価した。その結果を表10に示す。
圧縮度 = (ρtapped - ρbulk)/ρtapped × 100
アルキル硫酸ナトリウムが含まれていない造粒物を打錠して錠剤を以下のようにして調製し、錠剤の製造過程におけるアルキル硫酸ナトリウムの影響を評価した。
配合例36で得られた造粒物を目開き600μmの篩で全量篩過した。造粒物篩過品120gにD-マンニトール(Pearlitol 100SD)261.61g、結晶セルロース(CEOLUS KG-802)48g、クロスポビドン(Kollidon CL)48g及びステアリン酸マグネシウム2.4gを加えてポリ袋にて混合した後、打錠機(株式会社菊水製作所)で打錠し、錠剤を得た。
比較例19で得られた造粒物を用いて、配合例37と同様の方法により、錠剤を得た。
配合性37、及び比較例20の錠剤について、打錠機から錠剤を取り出す圧力を評価した。その結果を図1に示す。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (8)
- 以下の構造を有する(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン又はその薬学的に許容される塩、ラウリル硫酸ナトリウム、及び崩壊剤を含有する医薬組成物。
- 崩壊剤がクロスポビドンを含み、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、クロスポビドンが0.1~20質量部である、請求項1に記載の組成物。
- 崩壊剤がカルメロースナトリウムを含み、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、カルメロースナトリウムが0.1~5質量部である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 崩壊剤がカルメロースカルシウムを含み、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、カルメロースカルシウムが0.1~5質量部である、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- さらに、賦形剤を含む請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 賦形剤がD-マンニトールを含み、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、D-マンニトールが1~20質量部である、請求項5に記載の組成物。
- 賦形剤が乳糖を含み、(S)-1-(3-(4-アミノ-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-1-ピロリジニル)-2-プロペン-1-オン1質量部に対し、乳糖が1~30質量部である、請求項5又は6に記載の組成物。
- さらに、結晶セルロースを含む請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。
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