JP7125401B2 - [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテートの新しい固形 - Google Patents
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテートの新しい固形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7125401B2 JP7125401B2 JP2019534249A JP2019534249A JP7125401B2 JP 7125401 B2 JP7125401 B2 JP 7125401B2 JP 2019534249 A JP2019534249 A JP 2019534249A JP 2019534249 A JP2019534249 A JP 2019534249A JP 7125401 B2 JP7125401 B2 JP 7125401B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- xrpd
- solid
- ray powder
- powder diffraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 89
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 131
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 6
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 102100037709 Desmocollin-3 Human genes 0.000 description 2
- 101710142246 External core antigen Proteins 0.000 description 2
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000968042 Homo sapiens Desmocollin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 2
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- MDTJPQIKAOCNPC-BFPLXYTGSA-N [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-amino-2-oxo-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxyoxolan-2-yl]propyl] acetate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(C)(=O)O[C@@H](CC)[C@H]1O[C@H]([C@@H](C1)O)N1C(SC2=C1N=C(N=C2)N)=O MDTJPQIKAOCNPC-BFPLXYTGSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
慢性HBV感染の現行療法は、伝統的な抗ウイルス性ヌクレオシド/ヌクレオチド類似体とより最近のペグ化(Pegylated)IFN-α(PEG-IFN-α)という2つの異なるタイプの薬物に基づく。経口ヌクレオシド/ヌクレオチド類似体は、HBV複製を抑制することによって作用する。これは、終生の治療クールであって、この間には、薬剤耐性がしばしば起こる。代わりの選択肢として、一部の慢性被感染HBV患者を一定の治療期間内に治療するために、ペグ化IFN-α(PEG-IFN-α)が使用されてきた。これにより、少なくとも数パーセントのHBV患者ではHBeAgの血清変換が達成されたが、その副作用により、それはほとんど忍容し得ない。注目すべきことに、HBsAg血清変換として定義される機能的治癒は、現行のいずれの療法でもごく稀である。故に、HBV患者を機能的治癒のために治療するための新世代の治療選択肢が今すぐ必要とされている。経口TLR7アゴニストでの治療は、より大きな効力をより優れた忍容性と共にもたらす有望な解決法の代表である。ペグ化IFN-α(PEG-IFN-α)は、慢性HBVを治療するために現在使用されていて、抗ウイルス性ヌクレオシド/ヌクレオチド類似体での潜在的に終生の治療に代わるものである。慢性HBV患者の一部では、PEG-IFN-α療法が一定期間の療法後にウイルスの持続的な免疫学的抑制を誘導する可能性がある。しかしながら、インターフェロン療法で血清変換を達成するHBV患者の比率は低く(HBeAg陽性患者の27%以下)、その治療は、典形的には、ほとんど忍容されない。さらに、機能的治癒(HBsAgの消失及び血清変換として定義される)も、PEG-IFN-αとヌクレオシド/ヌクレオチドの両方の治療できわめて稀である。こういった制約があるので、慢性HBVを治療してその機能的治癒を誘導するための改善された治療選択肢が今にも必要とされているのである。経口の低分子TLR7アゴニストでの治療は、より大きな効力及び忍容性をもたらす可能性がある有望なアプローチなのである。
別の態様において、化合物(I)のC形は、化合物(I)の非晶形及び/又は他の固形と比較して、有意に改善された安定性と同等の全溶解度(apparent solubility)を示す。医薬物質の物理安定性は、薬物の化学的安定性、性能、及び安全性に対するその潜在的な影響の故に、医薬品の安定性評価への体系的アプローチの不可欠な部分である。この安定性が高いほど、貯蔵寿命はより長くなり得る。故に、本発明において使用される加速安定性試験と長期安定性試験は、貯蔵寿命を予測するために使用し得る。さらに、可溶性も、所望される薬理反応のために所望される全身循環中の薬物濃度を達成するための重要な変数の1つである。一般的に言って、非晶質の医薬品は、その結晶性の対照物より著しく溶けやすい。驚くべきことに、化合物(I)のC形は、化合物(I)の非晶形と比較して、同等の全溶解度を示して、生体内(in vivo)吸収を保証する。このC形の予想外の特性改善は、それをさらなる医薬開発により適したものとする。
別の態様において、化合物(I)のE形は、優れた不純物精製効果を示す、プロセス関連形態である。
本発明は、[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテートの多形、塩、溶媒和物、共結晶、又はそれらの組合せと、固形の合成及び生産の方法に関する。
別の態様において、本発明で提供するのは、化合物(I)の非晶形又は固形であって、ここで該固形は、A形、B形、C形、D形、E形、F形、G形、H形、I形、J形、又はそれらの組合せである。
さらなる態様において、化合物(I)の固形は、開始温度が128.9℃±3℃にある吸熱ピークを含んでなる示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有するC形である。
さらなる態様において、この固形Dは、化合物(I)の酢酸エチル溶媒和物である。
さらなる態様では、D形が、化合物(I)の酢酸エチル溶媒和物である。
別の態様において、化合物(I)の固形は、特性ピークが6.4°±0.2°、7.4°±0.2°、7.6°±0.2°、9.0°±0.2°、13.4°±0.2°、16.2°±0.2°、及び21.7°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示すE形である。
別の態様において、化合物(I)の固形は、特性ピークが3.7°±0.2°、6.5°±0.2°、7.5°±0.2°、12.6°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、22.4°±0.2°、22.7°±0.2°、及び23.4°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示すA形である。
別の態様において、化合物(I)の固形は、特性ピークが4.9°±0.2°、6.5°±0.2°、8.3°±0.2°、13.3°±0.2°、13.6°±0.2°、24.5°±0.2°、及び25.9°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示すB形である。
別の態様において、化合物(I)の固形は、特性ピークが5.9°±0.2°、12.6°±0.2°、15.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、及び24.7°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示すG形である。
さらなる態様において、化合物(I)の固形は、開始温度が122.0℃±3℃にある吸熱ピークを含んでなる示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有するG形である。
さらなる態様において、化合物(I)の固形は、始融点が141.2℃±3℃にある吸熱ピークを含んでなる示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを有するF形である。
さらなる態様では、H形が化合物(I)の炭酸ジメチル溶媒和物である。
さらなる態様では、I形が化合物(I)のメチルエチルケトン溶媒和物である。
さらなる態様では、J形が化合物(I)のメチルイソブチルケトン溶媒和物である。
別の態様において、本明細書に開示されるウイルス性疾患は、HBV感染又はHBV感染によって引き起こされる疾患である。
Cmax 観測される最高濃度
FaSSIF 絶食時人工腸液
FeSSIF 摂食時人工腸液
DSC 示差走査熱量測定
Pos. 位置
Rel.Int. 相対強度
SGF 人工胃液
TGA 熱重量分析
Tmax 最高濃度(Cmax)が観測される時点
XRPD X線粉末回折
化学純度及び検定試験用のHPLC法
HPLC条件を本明細書の表1に開示する。
化合物(I)の非晶形の製造
1.0gの化合物(I)の7mLのアセトン溶液を、ロータリーエバポレータを使用して速やかに蒸発させた。この固形物を真空下に50℃で一晩乾燥させた。この固形物についてXRPDによって分析した。この結果を図1に示す。
XRPD:STOESTADI P 粉末回折計(STOE& Cie GmbH)をCu-Kα1放射光で用いる、透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。回折計には、一次Geビームモノクロメーターとシリコンストリップ検出器を備え付けた。管電圧は40kVで、管電流は40mAであった。走査範囲は、3~42°(2θ)であった。ステップサイズは、各ステップにつき20秒の測定時間で、0.02°(2θ)であった。
化合物(I)のE形の調製
[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート・クエン酸(化合物(II))の製造
化合物(I)のE形の調製
50Lのジャケット付きガラス反応機へNa2CO3(0.819kg,7.73モル)と水(19.8kg)を入れた。この混合物を20℃~30℃で30分間撹拌してから、酢酸イソプロピル(18.2kg)と[(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテート・クエン酸(化合物(II))(3.0kg,5.49モル)を加えた。この反応混合物を20℃~30℃でさらに3時間撹拌した。相分離の後で、有機相を飽和Na2CO3水溶液(20.2kg)、水(20.0kg)、飽和NaCl水溶液(21.7kg)で洗浄した。このような抽出を2回繰り返した。合わせた有機溶液を真空下に濃縮して揮発物質を除去して、粗製の溶液(13.04kg)を得てから、これへ酢酸イソプロピル(6.05kg)を加えた。次いで、この反応混合物を40℃~50℃まで加熱して1時間撹拌し、n-ヘプタン(8.05kg)のゆっくりした添加を続けた。生じる混合物を40℃~50℃でさらに12時間撹拌した。4時間にわたって0℃~10℃へゆっくり冷やして、0℃~10℃で30分間撹拌した後で、n-ヘプタン(10.1kg)を加えて、生じる混合物を0℃~10℃に2時間維持した。この懸濁液を真空濾過によって分離して、湿潤ケークをn-ヘプタン(6kg)で洗浄して真空オーブン(30mmHg,45℃)において19時間乾燥させた。
DSC分析:TA Q2000,30~200℃,加熱速度:10℃/分。
XRPD:Cu-Kα放射光を用いる、PANalytical EMPYREAN X線粉末回折計。管電圧は40kVで、管電流は40mAであった。走査範囲は、4~40°(2θ)であった。ステップサイズは、3.463°/分の走査速度で0.026°であった。
実施例3
化合物(I)のE形の代替製法
実施例1において調製した化合物(I)の非晶形のおよそ50mgを秤量して、ガラスバイアルへ移した。0.1mLの酢酸イソプロピルを加えると、澄明な溶液が生成した。この溶液へ0.4mLのn-ヘプタンを加えた。このバイアルをシェーカーへ載せて、25℃にて1200rpmで4時間振とうを続けると、沈殿を生じた。この固形の沈殿物をXRPD解析用に採取した。この固形物のXRPDパターンは、表2中のそれと同じであって、化合物(I)のE形であることが確認された。
化合物(I)のC形の調製
50Lジャケット付きガラス反応機へ水(35.65kg)、EtOH(3.00kg)、及び実施例2において調製した化合物(I)のE形の3.15kgを入れた。この混合物を40℃~50℃まで加熱して、19時間撹拌した。次いで、4時間にわたって0℃~10℃へ冷やした後で、懸濁液が生成されて、真空濾過により分離した。湿潤ケークを水(5.00kg)で2回洗浄してから真空オーブン(30mmHg,50℃)において24時間乾燥させた。この固形物をXRPD解析、DSC分析、及びTGA分析のために採取した。
特性決定法:
XRPD:STOESTADI P 粉末回折計をCu-Kα1放射光で用いる、透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。回折計には、一次Geビームモノクロメーターとシリコンストリップ検出器を備え付けた。管電圧は40kVで、管電流は40mAであった。走査範囲は、3~42°(2θ)であった。ステップサイズは、各ステップにつき20秒の測定時間で、0.02°(2θ)であった。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理(例、粉砕又は篩分け)をせずに分析した。
TGA分析:Mettler Toledo TGA/DSCI,25~350℃,加熱速度:5℃/分。
表3.化合物(I)のC形のX線粉末回折ピーク
実施例5
化合物(I)のC形の代替製法
実施例1において調製した非晶形のおよそ20mgをガラスバイアル中へ秤量して、およそ0.05mLのメタノールを加えた。得られた溶液を25℃で一晩激しく撹拌した。生じる懸濁液を遠心分離し、上清をピペットで除去して、濾紙の小片を数分間挿入することによって、固形の残渣をさらに乾燥させた。この固形物をXRPD解析用に採取した。この固形物のXRPDパターンは、表3中のそれと同じであって、化合物(I)のC形であることが確認された。
化合物(I)のC形の代替製法
実施例1において調製した非晶形のおよそ100mgをガラスバイアル中へ秤量して、およそ0.05mLのメタノールを加えた。生じる懸濁液を25℃で2時間激しく撹拌してから、固形物を濾過によって採取して、XRPDによって解析した。この固形物のXRPDパターンは、表3中のそれと同じであって、化合物(I)のC形であることが確認された。
化合物(I)のC形の代替製法
実施例1において調製した化合物(I)の非晶形のおよそ40mgを秤量してガラスバイアルへ移し、これへおよそ0.02mLのエタノールを加えると、スラリーが生成した。このバイアルをシェーカーへ載せて、25℃にて1200rpmで2時間振とうを続けた。この懸濁液を濾過して、固形物をXRPD解析用に採取した。この固形物のXRPDパターンは、表3中のそれと同じであって、化合物(I)のC形であることが確認された。
化合物(I)のC形の代替製法
実施例1において調製した化合物(I)の非晶形のおよそ40mgを秤量してガラスバイアルへ移し、これへおよそ0.02mLのアセトンを加えると、スラリーが生成した。このバイアルをシェーカーへ載せて、25℃にて1200rpmで4時間振とうを続けた。この懸濁液を濾過して、固形物をXRPD解析用に採取した。この固形物のXRPDパターンは、表3中のそれと同じであって、化合物(I)のC形であることが確認された。
化合物(I)のD形の調製
実施例4において調製した化合物(I)のC形のおよそ2.0gを秤量してガラスバイアルへ移し、これへ20mLの酢酸エチルを加えると、懸濁液を生じた。この懸濁液を濾過し、濾液をゆっくり蒸発させて、固形物をXRPD解析用に採取した。
XRPD:Cu-Kα放射光を用いる、PANalytical EMPYREAN X線粉末回折計。管電圧は40kVで、管電流は40mAであった。走査範囲は、4~40°(2θ)であった。ステップサイズは、3.463°/分の走査速度で0.026°であった。
化合物(I)のA形の調製
化合物(I)の非晶形の1000mgを秤量してガラスバイアルへ移してから0.3mLのアセトニトリルを加えると、スラリーが生成した。このバイアルをシェーカーへ載せて、25℃にて1200rpmで4時間振とうを続けた。この懸濁液を濾過して、固形物をXRPD解析用に採取した。化合物(I)のA形のXRPDパターンを図8に示す。XRPDパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表6に示す。溶媒和状態に依拠して、A形は、化合物(I)の溶媒和物、水和物、又は多形であり得る。
DSC分析:TA Q2000,30~200℃,加熱速度:10℃/分。
XRPD:STOESTADI P 粉末回折計をCu-Kα1放射光で用いる、透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。回折計には、一次Geビームモノクロメーターとシリコンストリップ検出器を備え付けた。管電圧は40kVで、管電流は40mAであった。走査範囲は、3~42°(2θ)であった。ステップサイズは、各ステップにつき20秒の測定時間で、0.02°(2θ)であった。
実施例11
化合物(I)のB形の調製
実施例10において調製したA形を水中に懸濁させて、室温で2時間スラリーを形成してB形を得てから、この固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させた。B形について、図9に示されるXRPDによって特性決定した。XRPDパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表7に示す。溶媒和状態に依拠して、B形は、化合物(I)の溶媒和物、水和物、又は多形であり得る。
DSC分析:TA Q2000,30~200℃,加熱速度:10℃/分。
XRPD:結晶形解析のために、ゴニオメーター上の試料ホルダーに試料を載せて、周囲条件で測定した。40kVと40mAでの Bruker D8 Advance X線粉末回折計で、0.05℃のステップサイズと1秒/ステップの走査速度を用いて4~40°の2θでデータを収集した。1.54Å(オングストローム)波長のCu-放射光をデータ収集に使用した。
実施例12
化合物(I)のG形の調製
15gの化合物(I)を周囲温度で44.4gのアセトンに懸濁させた。この懸濁液を、完全な溶解が達成されるまで、60℃へ加熱した。この濃黄色の溶液をおよそ1時間以内に60℃から15℃へ冷やした。15℃でこの溶液を完全に(polish)濾過して、撹拌しながら112.8gのn-ヘプタン(15℃へ予冷した)へ加えた。生じる懸濁液を15℃で3日間撹拌した後で、固形物を濾過によって単離した。G形について、図10に示されるXRPDによって特性決定した。XRPDパターン中の主要ピークとそれらの相対強度を表8に示す。表9には、単結晶データを見出すことができる。G形は、化合物(I)の多形である。
DSC分析:Mettler Toledo DSC2,25~200℃,加熱速度:10℃/分。
XRPD:Stoe Stadi P 回折計(Cu-Kα1放射光(1.5406Å)、40kVと40mA、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲:0.02°(2θ)のステップサイズで3°~42°(2θ)、およそ30分の全測定時間)での透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理(例、粉砕又は篩分け)をせずに分析した。
単結晶回折:単結晶をループ中に載せて、窒素流において100Kへ冷やした。Pilatus 検出器をシンクロトロン放射光(0.70Å)で使用するスイス(Swiss)光源ビームライン X10SA でデータを収集して、プログラム XDSでデータを処理した。結晶構造は、プログラム ShelXTL(Bruker AXS,カールスルーエ)で解読して精密化した。
化合物(I)のF形の調製
化合物(I)のC形の101.1mgを1mLの水に懸濁させた。この懸濁液を60℃で22日間かき混ぜて、固形物を濾過によってF形として単離した。この生成物を真空オーブンにおいて50℃/5ミリバールで4日間乾燥させた。
特性決定法:
DSC分析:Mettler Toledo DSC2,25~200℃,加熱速度:10℃/分。
実施例14
化合物(I)のH形の調製
化合物(I)のC形の153.5mgを2.85mLの炭酸ジメチルに周囲温度で溶かした。この溶液を濾過(0.45μm PTFEフィルター)した。6.3mLのn-ヘプタンを加えると、沈殿が観察された。この懸濁液を22℃で1日間撹拌した。固形物を濾過によってH形として単離して、真空オーブンにおいて50℃/5ミリバールで2日間乾燥させた。
XRPD:Stoe Stadi P 回折計(Cu-Kα1放射光(1.5406Å)、40kVと40mA、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲:0.02°(2θ)のステップサイズで3°~42°(2θ)、およそ30分の全測定時間)での透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理(例、粉砕又は篩分け)をせずに分析した。
化合物(I)のI形の調製
およそ306mgの化合物(I)(C形)を1.5mLのメチルエチルケトンに懸濁させた。この懸濁液を22℃で55日間かき混ぜた。固形物を濾過によってI形として単離して、400ミリバール、周囲温度で一晩乾燥させた。
XRPD:Stoe Stadi P 回折計(Cu-Kα1放射光(1.5406Å)、40kVと40mA、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲:0.02°(2θ)のステップサイズで3°~42°(2θ)、およそ30分の全測定時間)での透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理(例、粉砕又は篩分け)をせずに分析した。
化合物(I)のJ形の調製
化合物(I)のB形の49.6mgを2mLのメチルイソブチルケトンに22℃で溶かした。このバイアルを開けて5日間保存して、周囲条件での溶媒の蒸発を可能にして、生じる固形物をJ形として入手した。
XRPD:Stoe Stadi P 回折計(Cu-Kα1放射光(1.5406Å)、40kVと40mA、一次ビームモノクロメーター、シリコンストリップ検出器、角度範囲:0.02°(2θ)のステップサイズで3°~42°(2θ)、およそ30分の全測定時間)での透過幾何学の周囲条件でX線回折パターンを記録した。この試料は、調製して、その物質のさらなる加工処理(例、粉砕又は篩分け)をせずに分析した。
固形の安定性
異なる固形の化合物(I)の40mgを、温度と湿度がそれぞれ40℃と75% RHに制御された安定性チャンバに保存した。1ヶ月後、これらの試料についてXRPDによって解析してそれらの固形を確認して、それらの初めの固形と比較した。表15に示す結果によれば、A形、B形、C形、及びG形は、実施例1において調製した元の非晶形より優れた安定性を示した。
全溶解度試験
pH緩衝液、SGF、FaSSIF、及びFeSSIFが含まれる、異なる生体関連媒体に5mgの化合物(I)を懸濁させることによって、全溶解度を決定した。この懸濁液を25℃で24時間平衡化した。次いで、この懸濁液を0.22μm PVDFフィルターに通して2mL HPLCバイアルの中へ濾過した。濾液の定量は、標準溶液を基準とするHPLCによって実施した。本発明において選択した新規固形の溶解度結果を表16に示す。驚くべきことに、本発明の新規固形は、非晶形に匹敵する全溶解度を示した。
単一用量PK(SDPK)試験
5匹の雄性ウィスター・ハン(Wistar Han)ラットに単一経口用量の化合物(I)(A形又はC形のいずれか一方)の100又は200mg/kgを投与した。薬物は、水中2% klucel、0.1%ポリソルベート80、及び0.1%パラベンの懸濁液として投与した。試料を24時間までの様々な時点で採取して、血漿について化合物(I)(二重プロドラッグ)、化合物(Ia)(一重プロドラッグ)と化合物(Ib)(一重プロドラッグ)、及び化合物(III)(活性形)を分析した。
Claims (9)
- C形は、特性ピークが6.0°±0.2°、11.3°±0.2°、13.2°±0.2°、15.4°±0.2°、16.2°±0.2°、18.1°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.6°±0.2°、26.1°±0.2°、及び32.5°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示す、請求項1に記載の固形。
- G形は、特性ピークが5.9°±0.2°、9.6°±0.2°、12.6°±0.2°、15.9°±0.2°、17.9°±0.2°、19.9°±0.2°、21.6°±0.2°、24.5°±0.2°、24.7°±0.2°、26.3°±0.2°、29.1°±0.2°、32.7°±0.2°、及び33.1°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示す、請求項3に記載の固形。
- F形は、特性ピークが7.4°±0.2°、9.8°±0.2°、11.2°±0.2°、15.7°±0.2°、16.0°±0.2°、16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、18.1°±0.2°、18.8°±0.2°、19.2°±0.2°、21.0°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、25.7°±0.2°、及び29.1°±0.2°の2θ(°)に発現するX線粉末回折(XRPD)パターンを示す、請求項5に記載の固形。
- 請求項1~6のいずれか1項の固形と医薬的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、媒体、又はそれらの組合せを含んでなる医薬組成物。
- ウイルス性疾患の患者における治療用医薬品の製造のための、請求項1~6のいずれか1項の固形又は請求項7の医薬組成物の使用。
- ウイルス性疾患がHBV感染またはHBV感染によって引き起こされる疾患である、請求項8に記載の使用。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2017/070439 | 2017-01-06 | ||
CN2017070439 | 2017-01-06 | ||
CN2017092183 | 2017-07-07 | ||
CNPCT/CN2017/092183 | 2017-07-07 | ||
CN2017112151 | 2017-11-21 | ||
CNPCT/CN2017/112151 | 2017-11-21 | ||
PCT/EP2018/050160 WO2018127526A2 (en) | 2017-01-06 | 2018-01-04 | New solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020505325A JP2020505325A (ja) | 2020-02-20 |
JP7125401B2 true JP7125401B2 (ja) | 2022-08-24 |
Family
ID=61189399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019534249A Active JP7125401B2 (ja) | 2017-01-06 | 2018-01-04 | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテートの新しい固形 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11230559B2 (ja) |
EP (1) | EP3565819A2 (ja) |
JP (1) | JP7125401B2 (ja) |
KR (2) | KR20190099493A (ja) |
CN (1) | CN110167947B (ja) |
AU (2) | AU2018205995B2 (ja) |
BR (1) | BR112019013911A2 (ja) |
CA (1) | CA3048771A1 (ja) |
IL (3) | IL307295A (ja) |
MX (2) | MX2019008118A (ja) |
TW (2) | TW202404604A (ja) |
WO (1) | WO2018127526A2 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220119415A1 (en) * | 2017-07-07 | 2022-04-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate |
US20220119414A1 (en) * | 2017-11-21 | 2022-04-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate |
IL300340A (en) | 2020-08-05 | 2023-04-01 | Hoffmann La Roche | Treatment with oligonucleotides in hepatitis B patients |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010526129A (ja) | 2007-05-08 | 2010-07-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
WO2016091698A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
WO2016146598A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017211791A1 (en) * | 2016-06-07 | 2017-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of an hbsag inhibitor and a tlr7 agonist |
CA3048768A1 (en) * | 2017-01-06 | 2018-07-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds |
-
2018
- 2018-01-04 KR KR1020197021406A patent/KR20190099493A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-01-04 US US16/476,172 patent/US11230559B2/en active Active
- 2018-01-04 IL IL307295A patent/IL307295A/en unknown
- 2018-01-04 KR KR1020237032108A patent/KR20230141899A/ko active Application Filing
- 2018-01-04 EP EP18704141.3A patent/EP3565819A2/en active Pending
- 2018-01-04 MX MX2019008118A patent/MX2019008118A/es unknown
- 2018-01-04 JP JP2019534249A patent/JP7125401B2/ja active Active
- 2018-01-04 BR BR112019013911A patent/BR112019013911A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-04 CA CA3048771A patent/CA3048771A1/en active Pending
- 2018-01-04 AU AU2018205995A patent/AU2018205995B2/en active Active
- 2018-01-04 WO PCT/EP2018/050160 patent/WO2018127526A2/en unknown
- 2018-01-04 IL IL291855A patent/IL291855B2/en unknown
- 2018-01-04 CN CN201880006212.7A patent/CN110167947B/zh active Active
- 2018-01-05 TW TW112123324A patent/TW202404604A/zh unknown
- 2018-01-05 TW TW107100419A patent/TWI808069B/zh active
-
2019
- 2019-07-02 IL IL267796A patent/IL267796A/en unknown
- 2019-07-04 MX MX2022002331A patent/MX2022002331A/es unknown
-
2021
- 2021-11-29 AU AU2021277593A patent/AU2021277593A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010526129A (ja) | 2007-05-08 | 2010-07-29 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類 |
WO2016091698A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-substituted 5-amino-6h-thiazolo[4,5-d]pyrimidine-2,7-dione compounds for the treatment and prophylaxis of virus infection |
WO2016146598A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combined treatment with a tlr7 agonist and an hbv capsid assembly inhibitor |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
松田芳久,粉体工学会誌,1984年,21(11),704-714 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018205995A1 (en) | 2019-06-06 |
IL307295A (en) | 2023-11-01 |
WO2018127526A2 (en) | 2018-07-12 |
CN110167947B (zh) | 2022-05-03 |
KR20230141899A (ko) | 2023-10-10 |
TWI808069B (zh) | 2023-07-11 |
BR112019013911A2 (pt) | 2020-02-04 |
CA3048771A1 (en) | 2018-07-12 |
US20200024288A1 (en) | 2020-01-23 |
IL291855B2 (en) | 2024-03-01 |
MX2019008118A (es) | 2019-09-13 |
TW202404604A (zh) | 2024-02-01 |
US11230559B2 (en) | 2022-01-25 |
JP2020505325A (ja) | 2020-02-20 |
TW201829420A (zh) | 2018-08-16 |
AU2021277593A1 (en) | 2021-12-23 |
CN110167947A (zh) | 2019-08-23 |
IL291855A (en) | 2022-06-01 |
EP3565819A2 (en) | 2019-11-13 |
AU2018205995B2 (en) | 2021-09-23 |
WO2018127526A3 (en) | 2018-10-25 |
IL291855B1 (en) | 2023-11-01 |
MX2022002331A (es) | 2022-04-06 |
KR20190099493A (ko) | 2019-08-27 |
IL267796A (en) | 2019-09-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2016012470A1 (en) | New amorphous and crystalline forms of (3s)-4-[[(4r)-4-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-5-methoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1, 4-dihydropyrimidin-6-yl]methyl]morpholine-3-carboxylic acid | |
JP7125401B2 (ja) | [(1S)-1-[(2S,4R,5R)-5-(5-アミノ-2-オキソ-チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]プロピル]アセテートの新しい固形 | |
US10556896B2 (en) | Crystalline forms of (3-Amino-oxetan-3-ylmethyl)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9-tetrahydro-5lambda*6*-thia-8-aza-benzocyclohepten-8-yl)-6-methyl-quinazolin-4-yl]-amine | |
WO2015163724A1 (ko) | 고체 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 | |
US20220119414A1 (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
US20220119415A1 (en) | Solid forms of [(1s)-1-[(2s,4r,5r)-5-(5-amino-2-oxo-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yl]propyl] acetate | |
KR20210136078A (ko) | Hbv 코어 단백질 알로스테릭 조절제 화합물의 고체 형태 | |
RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
WO2015109925A1 (zh) | 丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途 | |
US7977330B2 (en) | Salts and crystal modifications thereof | |
WO2018172950A1 (en) | Anhydrous crystalline forms of sodium (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylate | |
KR20130033243A (ko) | 아데포비어 디피복실의 공결정 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201116 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20211021 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220421 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220726 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220812 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7125401 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |