JP7045388B2 - 安定化されたタンパク質結合カンナビノイド組成物 - Google Patents

安定化されたタンパク質結合カンナビノイド組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP7045388B2
JP7045388B2 JP2019548645A JP2019548645A JP7045388B2 JP 7045388 B2 JP7045388 B2 JP 7045388B2 JP 2019548645 A JP2019548645 A JP 2019548645A JP 2019548645 A JP2019548645 A JP 2019548645A JP 7045388 B2 JP7045388 B2 JP 7045388B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
cannabinoid
plasma protein
fatty acid
plasma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019548645A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020510022A (ja
Inventor
コーエン，シュミュエル
ジー ルバイン，ウィリアム
レクト，シモン
Original Assignee
イズン ファーマスーティカルズ コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イズン ファーマスーティカルズ コーポレーション filed Critical イズン ファーマスーティカルズ コーポレーション
Publication of JP2020510022A publication Critical patent/JP2020510022A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7045388B2 publication Critical patent/JP7045388B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条下で、２０１７年３月９日に提出された米国仮出願６２／４６９，０２２の利益を主張し、その内容及び開示は、参照によりその全体に組み込まれる。
カンナビノイドは、ヒトのカンナビノイド受容体及び他の受容体に対して活性な化合物である。植物由来のカンナビノイドは、植物カンナビノイド（ｐｈｙｔｏ－ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ）とも呼ばれ、大麻（ｃａｎｎａｂｉｓ）属の植物に豊富に含まれる。カンナビスサティバに比較的高濃度で存在する既知のカンナビノイドの１つは、テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）又はその脱炭酸産物であるテトラヒドラカンナビノール（ＴＨＣ）である。ＴＨＣには、向精神作用、鎮痛作用、及び抗酸化作用があり、かつ食欲を増進させることがわかっている。
医療用大麻の喫煙は欠点があるが、特定の症状で有益であることが証明されている。しかしながら、喫煙される植物の一部の有効成分の量は植物によって異なり得る。その結果、医療用大麻を使用して治療される患者は、有効なカンナビノイドの適切な投薬を制御できない可能性がある。
医療大麻の喫煙の別の欠点は、大麻の煙のいくつかの成分の負の影響である。植物性物質からの煙には、所望のカンナビノイドに加えて発がん性物質が含まれていることがあり、喫煙による大麻の大量使用は、肺機能低下の促進に関連している。
カンナビノイドの含水組成物は、ヒトの投与及び迅速な吸収のために品質管理され、正確な投与量の医薬組成物の調製を可能にするであろう。
概要
本発明の実施形態は、カンナビノイドを含む改良された組成物を提供する。このような組成物を生成する方法もまた本明細書にて提供される。特に下記の本明細書に記載される組成物は含水組成物の場合に安定化する。組成物の安定化は、例えば、組成物の色及び／又はカンナビノイドの分解速度、及び／又は生物活性の保持を観察することにより測定することができる。
図１は、本開示の一実施形態による、カンナビノイドの安定化された組成物を調製する工程を示すフロー図を示す； 図２は、本開示の一実施形態による、カンナビノイドの安定化された組成物を調製する工程を示すフロー図を示す； 図３Ａは、本開示の一実施形態に従って製造された、ＴＨＣ、アルブミン及びリノール酸から調製されたＦＣＰ組成物のクロマトグラムを示す（＋Ｌ組成物）；図３Ｂは、対照としてのＴＨＣ及びアルブミン（リノール酸なし）から調製されたカンナビノイド－血漿タンパク質のクロマトグラムを示す（－Ｌ組成物）。 図４Ａは、４か月保管後の図３Ａに示した＋Ｌ組成物のクロマトグラムを示す。図４Ｂは、４ヶ月保存後の図３Ｂに示した－Ｌ組成物のクロマトグラムを示す。 図５Ａは、１週間保管後の＋Ｌ及び－Ｌ組成物中のＴＨＣの生物活性を試験するＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示す；及び 図５Ｂは、１ヶ月保存後の＋Ｌ及び－Ｌ組成物中のＴＨＣの生物活性を試験するＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーターアッセイの結果を示す。
本明細書で使用されるような「含水」組成物は、少なくとも５０％の水である液体媒体を有する組成物である。本明細書で使用される「水溶液」は、溶媒が少なくとも５０％の水である溶液である。
本開示の一態様によれば、安定化された脂肪酸－カンナビノイド－血漿タンパク質（「ＦＣＰ」）組成物を製造する方法が提供され、この方法は：血漿タンパク質を少なくとも１つの脂肪酸を含む補助脂肪酸組成物と接触させること；及び該血漿タンパク質を少なくとも１つのカンナビノイドを含むカンナビノイド組成物と接触させることを含む。任意に、補助脂肪酸組成物に含まれる脂肪酸は、カンナビノイド組成物に含まれ得る脂肪酸若しくはすでに血漿タンパク質と複合化され得る脂肪酸の他に、脂肪酸を提供する。本開示の一実施形態では、上記の方法に従って製造されるＦＣＰ組成物中の血漿タンパク質の少なくとも一部、大部分、又は本質的に全てが、脂肪酸及びカンナビノイドに非共有結合し、その結果、ＦＣＰ複合体が形成される。任意に、非共有結合は、タンパク質－リガンド相互作用である。任意に、非共有結合は、例えば血漿タンパク質中の疎水性タンパク質ポケットであり、非特異的な親油性及び極性の相互作用を特徴とする。
本開示の一実施形態では、血漿タンパク質を補助脂肪酸組成物と接触させることは、血漿タンパク質を含む組成物を補助脂肪酸組成物と混合し、かつ混合物をインキュベートすることを含む。任意に、インキュベーションは摂氏２５度（℃）～４０℃であり、約２５℃、約３０℃、約３７℃又は約４０℃である。任意に、インキュベーションは３０分～２時間、約３０分、約１時間、又は約２時間の持続時間を有する。任意に、インキュベーションは、混合物の初期アルコール濃度が２％～１０％、又は約５％である含水アルコール媒体で行われる。任意に、アルコールはエタノールである。
本開示の一実施形態では、血漿タンパク質をカンナビノイド組成物と接触させることは、血漿タンパク質を含む組成物をカンナビノイド組成物と混合し、かつ該混合物をインキュベートすることを含む。任意に、インキュベーションは摂氏２５度（℃）～４０℃であり、約２５℃、約３０℃、約３７℃又は約４０℃である。任意に、インキュベーションは１０時間～２４時間、及び１６～１８時間の持続時間を有する。任意に、インキュベーションは、混合物の初期アルコール濃度が１６％～３０％、又は約２０％である含水アルコール媒体で行われる。任意に、アルコールはエタノールである。
本開示の一実施形態では、方法は、ＦＣＰ組成物の濾過又は篩分から血漿タンパク質画分を保持することをさらに含み、保持された血漿タンパク質画分は、少なくとも１つの脂肪酸及び少なくとも１つのカンナビノイドを含む。
本開示の一実施形態では、濾過又は篩分の後、脂肪酸－カンナビノイド－血漿タンパク質組成物に含まれるＴＨＣのうち、少なくとも８０％、９０％又は本質的に全て、及び脂肪酸－カンナビノイド－血漿タンパク質組成物に含まれる脂肪酸のうち、少なくとも８０％、９０％、又は本質的に全てが、血漿タンパク質に結合する。
本開示の一実施形態では、ＦＣＰ組成物は、水、及び任意に水混和性の非含水溶媒を含む溶液中で提供される。本開示の一実施形態では、ＦＣＰ組成物がフリーズドライ又は乾燥されている。
本開示の一実施形態では、補助脂肪酸組成物は、少なくとも１つの脂肪酸、水混和性の非含水溶媒、及び任意に水を含む。任意に、非含水溶媒はエタノールである。任意に、脂肪酸組成物は、少なくとも１つの脂肪酸からなる。
本開示の一実施形態では、カンナビノイド組成物は、大麻抽出物を含む。大麻抽出物は、非カンナビノイド抽出物成分（例えばタンパク質、脂質、又は脂肪酸）において減量した精製大麻抽出物であり得る。任意に、精製大麻抽出物はカンナビノイドを豊富に含む。本開示の一実施形態では、カンナビノイド組成物は、少なくとも１つのカンナビノイド、水混和性の非含水溶媒、及び任意に水を含む溶液である。
本開示の一実施形態では、水混和性の非含水溶媒はエタノールである。
脂肪酸は、炭化水素の尾を持つカルボン酸である。本開示の一実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸は：長鎖長脂肪酸（１３個以上の炭素）、短鎖長脂肪酸（１３個までの炭素）；トリグリセリド；ポリイソプレノイド、又は界面活性剤のうちの１つ又は２つ以上の混合物を含む。本開示の一実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸はリノール酸を含む。別の実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸はリノール酸からなる。
任意で、少なくとも１つのカンナビノイドは：テトラヒドラカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）又はその脱炭酸産物テトラヒドラカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）又はその脱炭酸産物カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）からなる群から選択されるカンナビノイドの１つ又は２つ以上の組み合わせを含む。あるいは、又はさらに、この群は、ＨＵ－２１０、ＷＩＮ５５，２１２－２及びＪＷＨ－１３３などの合成カンナビノイドを含んでもよい。
本明細書で使用されるとおり、血漿タンパク質は、例えば脂肪酸を含む様々な疎水性化合物のための血流中の輸送媒体として機能することが知られているタンパク質を指す。血漿タンパク質は、血漿から生成又は精製され得る、若しくは植物、細菌、細胞株又は他の微生物で産生される組換えタンパク質であり得る。血漿タンパク質は：アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、及びα、β、及びγグロブリン、並びにそれらの混合物から任意に選択される。血漿タンパク質は、完全な血漿タンパク質又は血漿タンパク質の一部を含むペプチドを組み込み得る。血漿タンパク質の一部は、カンナビノイドを吸着する部分を含み得る。血漿タンパク質は、自然に発生する血漿タンパク質の変異体であり得る。
本開示の一実施形態では、ＦＣＰ組成物は、少なくとも１時間又は少なくとも２４時間の間、安定化された組成物の色変化を本質的に防止するのに十分な量の少なくとも１つの脂肪酸を含む。より好ましい実施形態では、防止の期間は少なくとも４ヶ月間である。
本開示の一実施形態では：（１）脂肪酸－血漿タンパク質組成物を製造するために、補助脂肪酸組成物で血漿タンパク質を前処理すること；及び（２）ＦＣＰ組成物を製造するために、脂肪酸－血漿タンパク質組成物をカンナビノイド組成物と組み合わせることを含む。
あるいは、この方法は：（１）カンナビノイド－血漿タンパク質組成物を製造するために、カンナビノイド組成物で血漿タンパク質を前処理すること；及び（２）ＦＣＰ組成物を製造するために、カンナビノイド－血漿タンパク質組成物を補助脂肪酸組成物と組み合わせることを含む。
あるいは、この方法は：（１）補助脂肪酸－カンナビノイド組成物を製造するために、補助脂肪酸組成物をカンナビノイド組成物と組み合わせること、及び（２）ＦＣＰ組成物を製造するために、血漿タンパク質を補助脂肪酸－カンナビノイド組成物と接触させることを含む。
本開示の一実施形態によれば、少なくとも１つのカンナビノイドは大麻植物に由来しない。
本開示の一実施形態によれば、少なくとも１つの脂肪酸の少なくとも一部分は大麻植物に由来しない。
特に明記しない限り本説明において、本発明の一実施形態の１つ又は複数の特性の条件又は関連の特徴を修飾する、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」及び「約（ａｂｏｕｔ）」などの形容詞は、条件又は特徴が、意図する適用のために実施形態を運用するのに許容される範囲内で定義されることを意味することが理解できる。特に明記しない限り、本明細書及び請求項における「又は」という単語は、排他的ではなく包括的な「又は」とみなされ、「又は」が結合する項目の少なくとも１つ又は任意の組み合わせを示す。
この概要は、以下の詳細な説明でさらに記載される簡略化された形態において、いくつかの概念を紹介するために提供される。この概要は、主張される主題の主要な特徴又は本質的な特徴を特定することを意図するものではなく、主張される主題の範囲を制限するために使用されることも意図しない。
本発明の実施形態の非限定的な例は、この段落に続いて列挙される添付の図を参照して以下に説明される。複数の図に表示される同一の構造、要素、又は部分には、通常、それらが表示されるすべての図において、同じ数字がラベル付けされる。
詳細な説明
カンナビノイドの供給源として大麻樹脂及びハーブ大麻は、貯蔵中に効力を失い、効力の損失は主に、ＴＨＣなどのカンナビノイドの損失（分解など）によるものであることが長い間認識されてきた。
血漿タンパク質は、血流において脂肪酸を含むさまざまな疎水性化合物のための輸送媒体として機能することが知られている。例えば、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は脂肪酸を組織に送達するための主要な輸送体であり、多くの脂肪酸結合部位を有する。本発明者らは以前に、カンナビノイドが血漿タンパク質に結合することが、含水組成物中のカンナビノイドの安定性を改善させることを見出した。さらに、カンナビノイドの供給源が植物物質である場合、該結合は、結合カンナビノイドを調製するために植物物質から抽出物へ持ち込まれる望ましくない不純物からカンナビノイドを分離するのにも役立つ。通常、結合工程には、カンナビノイド及び血漿タンパク質を特定の条件下で溶液中にて一緒にインキュベートしてカンナビノイド－タンパク質複合体を製造し、次いでカンナビノイド－タンパク質複合体を濃縮し、そして複合体を洗浄してタンパク質と結合しない望ましくない物質を除去し、結果としてカンナビノイド－タンパク質複合体が豊富な含水組成物を生じる。
しかしながら、そのような含水組成物では、経時的に着色が変化することが見出されており、これは組成物の不安定化及び分解を示している。この分解は、上記の認識されるＴＨＣの効力損失と同様に、溶解したカンナビノイドの望ましくない効力の損失に関連している可能性があり、さらに血漿タンパク質の分解に関連している可能性がある。
本発明者らは驚くべきことに、精製カンナビノイドよりはむしろ、大麻抽出物（例えば大麻煙抽出物又は大麻蒸気抽出物）を使用することでカンナビノイドが提供される場合、血漿タンパク質及びカンナビノイドを含む含水組成物は、より安定であることを見出した。脂肪酸は（天然に大麻抽出物に含まれているが、精製カンナビノイド調製で通常減量する）、安定化の改善に寄与すると最初に仮定された。以下の本明細書の記載のとおり、本発明者らは、血漿タンパク質及びカンナビノイドを含むＦＣＰ組成物の製造中に、例えばリノール酸などの脂肪酸を添加すると、含水媒体に保存された場合に得られる組成物が安定化し、かつカンナビノイドの分解が減少することを見出した。例えば、カンナビノイドの分解の減少、カンナビノイド分解生産物の出現の減少、沈降の減少及び含水ＦＣＰ組成物の凝集の減少を介して、安定性の改善が実証された。また、含水ＰＦＣ組成物中のカンナビノイドの生物活性の度合いの管理された減少を介して、安定性の改善が実証された。安定化された調製物は、非経口又は鼻腔内の送達用の溶液などであるがこれらに限定されない、例えば医薬調製物に適している。
図１は、本開示の一実施形態による、ＦＣＰ組成物を調製する方法１００の工程の概要である。方法１００は：少なくとも１つの血漿タンパク質を少なくとも１つの脂肪酸と混合し、脂肪酸－血漿タンパク質混合物を生成すること（ブロック１１０）；及び脂肪酸－血漿タンパク質混合物を少なくとも１つのカンナビノイドと混合すること（ブロック１２０）を含む。
あるいは、カンナビノイドを最初に血漿タンパク質と混合することができ、その後にカンナビノイドー血漿タンパク質混合物を脂肪酸と混合することができる。
図２は、本開示の一実施形態による、ＦＣＰ組成物を調製する方法２００の工程の概要である。方法２００は：脂肪酸を血漿タンパク質溶液に加えることにより前処理された血漿タンパク質溶液を調製すること（ブロック２１０）；及び前処理された血漿タンパク質溶液を、カンナビノイド及び非水溶媒を含むカンナビノイド溶液と組み合わせること（ブロック２２０）を含む。ＦＣＰ組成物は、含水組成物の形態であってもよく、フリーズドライされていても、又は粉末に乾燥されていても、又は凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅ）されていてもよい。いくつかの実施形態では、乾燥ＦＣＰ組成物は、例えば鎮痛剤として使用するために、注射又は鼻腔内の適用のための食塩水などの媒体に懸濁される。
カンナビノイドは、通常、大麻植物からの抽出物の形態で提供される。そのような抽出物は、非カンナビノイド化合物を除去するために、抽出物を精製するか、又はどの程度精製するかに少なくとも部分的に依存し、さまざまな量の脂肪酸を含み得る。しかし、本開示の一実施形態によれば、大麻抽出物に既に含まれているいずれかの脂肪酸の他に補助脂肪酸を加えることは、脂肪酸－血漿タンパク質－カンナビノイド混合物を安定化するのに機能する。血漿タンパク質調製には、また、他の分子を除去するために血漿タンパク質を精製するか、又はどの程度精製するかに応じて、すでに複合体化されている異なる量の脂肪酸も含まれ得る。しかしながら、本開示の一実施形態によれば、血漿タンパク質に既に複合体化され得るいずれの脂肪酸の他に補助脂肪酸を加えることは、カンナビノイド－血漿タンパク質複合体を安定化するのに機能する。さらに、脂肪酸－血漿タンパク質－カンナビノイド混合物を精製して、血漿タンパク質に結合していない「緩い」脂肪酸を除去した後でもなお、補助脂肪酸の安定化効果が持続する。
実施例１：カンナビノイドの安定化組成物の調製
１．１ リノール酸でのアルブミンの前処理
純粋なリノール酸を５０％のエタノールに溶解して、１５０ｍＭの濃度にした。１ｍＬのリノール酸溶液を１０ｍＬの１００ｍｇ／ｍＬ ＨＳＡ（ヒト血清アルブミン）水溶液に加えた。エタノール濃度が５％未満のリノール酸－ＨＳＡ溶液を１分間混合し、次いで攪拌せずに３７℃で１時間インキュベートした。
１．２ ＴＨＣでのリノール酸－ＨＳＡ溶液のインキュベーション
工程１．１で調製したリノール酸－ＨＳＡ溶液を元の濃度の１０分の１に水で希釈し、ＨＳＡ濃度を１０ｍｇ／ｍＬに削減し、エタノール濃度を約０．５％に削減した。
ＴＨＣが９４～９５％の純度の植物抽出物を１００％エタノールで０．１６ｍｇ／ｍＬのＴＨＣ濃度に希釈した。２５ｍＬの０．１６ｍｇ／ｍＬのＴＨＣ溶液を、この工程で調製した１００ｍＬの希釈リノール酸－ＨＳＡ溶液にゆっくりと添加し、エタノールの蒸発を促進するために開いた容器で、３０℃、１６～１８時間インキュベートし、光から保護した。インキュベーション後、ＴＨＣ－リノール酸－ＨＳＡ組成物は、約１００ｍＬの体積、約１０ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ濃度、及び約０．４ｍｇ／ｍＬのＴＨＣ濃度であった。
インキュベーション中に、溶液中のアルコール濃度は徐々に減少しており、リノール酸－ＨＳＡ－ＴＨＣ組成物の体積は、最初の体積の約１２５ｍｌから約１００ｍＬに削減した。
ＴＨＣは、インキュベーション中に徐々に、アルブミンに結合する。結果として、遊離ＴＨＣの濃度は徐々に低下し、それに応じてエタノールの濃度はインキュベーション中に低下するが、一方でＴＨＣが溶液から出て、沈殿物又は油に合体する危険性を緩和する。例えば、初期ＴＨＣ濃度が０．３２ｍｇ／ｍＬの場合、前インキュベーションのエタノール濃度が１６．７％を超えると、ＴＨＣが溶液から出ることを阻止する。より高い初期濃度のＴＨＣ溶液では、ＴＨＣが溶液中でとどまるために、より高い初期のエタノール濃度が必要とされ得る。しかしながら、アルブミンの沈殿を防ぐため、エタノールの初期濃度は約３０％未満である必要がある。ＣＢＤ複合体などの他のカンナビノイド－アルブミン複合体の生成でも、同様の調節が必要となり得る。
１．３ ＴＨＣ及びリノール酸に結合するアルブミンの精製
インキュベーション後、孔径１０ｋＤのＰｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ５０カセット（Ｕｌｔｒａｃｅｌ）（Ｐｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ Ｕｌｔｒａ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ Ｕｌｔｒａｃｅｌ １０ｋＤａ ０．００５ｍ２、カタログ番号 ＰＸＣＯ１０ｃ５０）を使用して、メルク社のＣｏｇｅｎｔ μｓｃａｌｅ装置でＤＩ（脱イオン水）ろ過による洗浄サイクルで透析ろ過により、ＨＳＡに結合していないＴＨＣ及び脂肪酸の大部分を除去した。その後、リノール酸－ＴＨＣ－ＨＳＡ複合体を１００ｍｌから５０ｍｌに該Ｃｏｇｅｎｔ装置を用いて濃縮した。濃縮リノール酸－ＴＨＣ－ＨＳＡ複合体試料を３回、３００ｍＬの水で洗浄し、最後に洗浄した試料を約２０ｍＬの体積に濃縮した。カンナビノイド及び血漿タンパク質のレベルを監視するため、及び３回の洗浄で十分な量の強固に結合した複合体が得られることを測定するために、いくつかの精製段階から試料を採取した。
１．４ 対照の調製
添加リノール酸の添加を含まない対照ＴＨＣ－ＨＳＡ組成物（「－Ｌ組成物」）は、上記の工程１．１～１．３のとおり調製されたが、工程１．１のリノール酸の添加の工程は行わなかった。最終精製及び濃縮ＴＨＣ－ＨＳＡ組成物は、６６ｍｇ／ｍＬの濃度のアルブミン及び１７９０ｕｇ／ｍＬの濃度のＴＨＣを含んでいた。
１．５ リノール酸－ＴＨＣ－アルブミン（＋Ｌ）組成物とＴＨＣ－アルブミン（－Ｌ）組成物の比較
最終精製及び濃縮の対照ＴＨＣ－アルブミン複合体（「－Ｌ」、上記工程１．４の生産物）を含むバイアル及び最終精製及び濃縮のリノール酸－ＴＨＣ－アルブミン複合体（「＋Ｌ」、上記工程１．３の生産物）を含む別のバイアルは同一条件下、４℃、暗所で保管した。
表１は、経時的なバイアル内のＴＨＣ－アルブミン組成物の外観を概要する。

Figure 0007045388000001
＋Ｌ及び－Ｌの組成物は、カンナビノイドがアルブミンから乖離するようにそれぞれ処理した。非結合カンナビノイドを、ＨＰＬＣ分析によって定量的及び定性的に測定し、アルブミンを調製時及び４か月後に個別に測定した。０か月（調製時）及び調製後４か月の－Ｌ組成物のクロマトグラムを図３ａ及び３ｂにそれぞれ示す。０か月及び調製後４か月での＋Ｌ組成物のクロマトグラムを図４ａ及び４ｂにそれぞれ示す。－Ｌ組成物（図３ａ）及び＋Ｌ組成物（図４ａ）の０か月のクロマトグラムは、予想どおり本質的に同一であることに注意されたい。対照的に、４か月の－Ｌ組成物（図３ｂ）及び＋Ｌ組成物（図４ｂ）のクロマトグラムには大きな違いがあり、－Ｌのクロマトグラムは－Ｌ組成物の分解の増加から生じる不純物を表すより多くのピークを示している。
表２は、ＨＰＬＣ分析の定量結果を概要する。
Figure 0007045388000002
－Ｌ組成物及び＋Ｌ組成物のＴＨＣの生物活性もまた、それぞれの組成物のＴＨＣの安定性を評価するために比較した。マウスマクロファージ細胞株ＲＡＷ２６４．７（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手）にＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーター構築物を形質導入した。リポ多糖（ＬＰＳ）を使用して、形質導入されたＲＡＷ２６４．７細胞でＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーターを誘導し、そして試験組成物（－Ｌ組成物及び＋Ｌ組成物）を加え、ＬＰＳ誘導ルシフェラーゼ発現を阻害する能力を試験した。カルセインＡＭ（カルセインのアセトメトキシ誘導体）を蛍光色素として使用して、補正のためにＲＡＷ２６４．７細胞数を測定した。該モデル内の発光はＮＦ－κＢの活性化と相関しているため、発現の阻害は発光の阻害との相関によって測定できる。
ＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーターの発現がアルブミン－結合ＴＨＣの投与により阻害されることがＲＡＷ－２６４．７のＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーターアッセイを使用により以前から示されている。
図５Ａを参照。形質導入されたＲＡＷ２６４．７細胞は、２つの試験組成物：＋Ｌ組成物又は－Ｌ組成物（４℃、密閉、暗所で１週間保存後）のどちらかで処理された。試験組成物が最初に作られた時点で（保存前に）試験組成物を培養物に添加した場合、細胞は１μｇ／ｍｌの濃度のＴＨＣにさらされるように、各試験組成物について、十分な量の試験組成物を培地に加えた。両方の試験組成物について、発光を試験組成物なしのＬＰＳによりルシフェラーゼ発現が誘導された陰性対照と比較した。１週齢の－Ｌ組成物の投与は、陰性対照と比較してＬＰＳ誘導ルシフェラーゼ発現を５０％阻害したことがわかった。対照的に、＋Ｌ組成物は陰性対照と比較してルシフェラーゼ発現を７０．９％阻害し、このことはリノール酸の添加によりアルブミン－結合ＴＨＣの安定性が向上し、保管した週の間、ＴＨＣの分解を抑制したことを示す。
図５Ｂを参照。＋Ｌ組成物及び－Ｌ組成物を、同じ条件下で１か月保管後に同様に試験した。１ヶ月齢の－Ｌ組成物の投与は、陰性対照と比較してＮＦ－κＢルシフェラーゼレポーターの発現を３６．４％阻害することがわかった。対照的に、＋Ｌ組成物は陰性対照と比較してルシフェラーゼ発現を５６．８％阻害し、このことはリノール酸の添加により、アルブミン－結合ＴＨＣの安定性が向上し、保管した月の間、ＴＨＣの分解を抑制したことを示す。
実施例１の工程１．２で例として説明されるとおり、いくつかの実施形態では、方法２００は、安定化されたカンナビノイド組成物をインキュベートする２４０をさらに含む。インキュベーションは、経時的に安定化されたカンナビノイド組成物中の非水溶媒の濃度を徐々に低下させることを含む。濃度の低下では、安定化されたカンナビノイド組成物からのカンナビノイドの沈殿を本質的に最小化する、又は防止するために、十分に速度を遅くしてもよい。
好ましくは、実施例１の工程１．１に例として記載されるとおり、前処理された血漿タンパク質溶液を調製する２１０は、脂肪酸を血漿タンパク質溶液とインキュベートすることをさらに含む。好ましくは、ＥＬＩＳＡ分析においてプラスチック容器上にペプチドを吸着させる際に行われる手順と同様に、溶液をできるだけ小さく移動して複合化工程の混乱を最小限に抑える。
実施例１の工程１．３で例として説明したとおり、方法は、溶液中のＦＣＰ複合体を豊富にするために安定化されたカンナビノイド組成物の濾過又は篩分から血漿タンパク質画分を保持することを含み得、保持された血漿タンパク質画分は、血漿タンパク質及び少なくとも１つの脂肪酸に結合したカンナビノイドを含む。
少なくとも１つのカンナビノイドは：テトラヒドラカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）又はその脱炭酸産物テトラヒドラカンナビノール（ＴＨＣ）及びカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）又はその脱炭酸産物カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビゲロール酸（ＣＢＧＡ）及びカンナビクロメン（ＣＢＣ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。あるいは、又はさらに、該群は、ＨＵ－２１０、ＷＩＮ５５，２１２－２及びＪＷＨ－１３３などの合成カンナビノイドを含んでもよい。いくつかの実施形態では、カンナビノイドは１つの又は複数の植物抽出物として提供される。１つ以上の植物抽出物は、テルペン及びカンナビノイドの混合物を含み得（カンナビノイドテルペン及び任意に追加の化合物の芳香を生成する）、１つ以上のアルブミン－リノール酸複合体に共に結合し得る。少なくとも１つの血漿タンパク質はヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含み得る。
少なくとも１つの脂肪酸はリノール酸を含んでもよい。しかしながら、他の脂肪酸は、ＴＨＣ－血漿タンパク質を安定化する能力を有し得る、又は少なくとも類似の能力を有し得る。このような脂肪酸もまた、方法及びそれにより生成される組成物の範囲であると見なされる。
表１及び表２に示されるように、調製時から組成物の色の識別可能な変化がないにもかかわらず、その時間中に組成物中のＴＨＣのいくらかの分解があり得る。実際、ＴＨＣの量は、４か月などの長期間にわたって大幅に低下し得る；並びに組成物の早期使用が好ましいことがある；しかしながら、ＴＨＣ－アルブミン組成物中のＴＨＣの安定性は、それにもかかわらず、ＴＨＣ－アルブミン複合体に関連するリノール酸の存在により大幅に改善される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの脂肪酸の大部分はカンナビノイド植物に由来しない。いくつかのカンナビノイド植物、特に果物や種子などのこれらの植物の部分には、かなりの量の脂肪酸を有し得る。しかしながら、カンナビノイドは通常、少なくとも９０％以上のカンナビノイドを含む精製抽出物として提供される。カンナビノイド精製抽出物は、カンナビノイド植物源からの微量の脂肪酸を含み得るが、補足脂肪酸の添加により上記のカンナビノイド－血漿タンパク質－脂肪酸組成物の安定性が向上し得る。
それにもかかわらず、他のいくつかの実施形態では、脂肪酸の大部分をカンナビノイド植物に由来してもよい。そのような場合、脂肪酸はカンナビノイド抽出物の単なるマイナー化合物ではなく、むしろカンナビノイド抽出物への補助剤である。現在、発明者らは、脂肪酸のこの特定の供給源は観察された安定性効果に有意ではないと考えている。
本開示の一実施形態によれば、安定化されたカンナビノイド－血漿タンパク質－脂肪酸組成物は：少なくとも１つの脂肪酸で前処理された血漿タンパク質、及びカンナビノイドを含む。
前処理は、水溶液中の血漿タンパク質及びエタノールなどの水と混和する適切な溶媒中の脂肪酸を提供すること、並びに２つの溶液を一緒に混合することを含み得る。前処理で使用される脂肪酸の供給源は、カンナビノイド植物からの少なくとも一部分に存在することがあるが、通常はカンナビノイド植物からではない。組成物中の脂肪酸の供給源は、通常カンナビノイド植物からではない。
カンナビノイドは一般的には抽出物として、特にカンナビノイド植物からのカンナビノイドの抽出物として提供され、溶媒は、エタノールなどの水の混合可能な非含水溶媒である。抽出物は微量の脂肪酸を含み得るが、これらの微量の脂肪酸は前処理には使用されない。いくつかの実施形態では、組成物中の少なくとも１つの脂肪酸の濃度は：安定化された組成物と同じ濃度のカンナビノイド、及び安定化された組成物と同じ濃度の少なくとも１つの血漿タンパク質を含む、非安定化カンナビノイド組成物の色とは異なる色を有する安定化カンナビノイド－血漿タンパク質－脂肪酸組成物を提供するように選択され、安定化カンナビノイド組成物及び非安定化カンナビノイド組成物が、同時に調製され、かつその後に同時に測定される。他の実施形態では、組成物中の少なくとも１つの脂肪酸の濃度は、組成物中のカンナビノイドの分解、例えばＴＨＣの分解を実質的に遅延するように選択される。例えば、組成物中のＴＨＣの少なくとも５０％を、例えば１０℃未満かつ暗所など安定する環境にて、４か月を超えて保持する。
本開示の特定の実施形態では、カンナビノイドの濃度に対する脂肪酸の濃度は、安定化された組成物にいずれの色の変化がある場合に、色の変化は肉眼で知覚できないようなものである。色の変化は、安定性の試験のために、組成物の新しい試料を調製し、そして新しい試料と同じ条件及び濃度で作成され保存される試料と、新しい試料の色とを比較することにより試験することができる。
したがって、本開示の一実施形態において、脂肪酸－カンナビノイド－血漿タンパク質（ＦＣＰ）組成物を製造する方法が提供され、この方法は：少なくとも１つの脂肪酸及び少なくとも１つのカンナビノイドが血漿タンパク質又はその一部に結合しているＦＣＰ複合体を含む複合組成物を調製するように、血漿タンパク質又はそのペプチド部分を、少なくとも１つの脂肪酸を含む補助脂肪酸組成物と接触させること；及び血漿タンパク質又はその一部を、少なくとも１つのカンナビノイドを含むカンナビノイド組成物と接触させることを含む。任意に、少なくとも１つの脂肪酸はリノール酸を含む。任意に、少なくとも１つの脂肪酸のリノール酸からなる。任意に、カンナビノイド組成物は本質的に脂肪酸を含まない。
本開示の一実施形態では、この方法は：複合組成物中の少なくとも８０％の脂肪酸及び少なくとも８０％のカンナビノイドが血漿タンパク質又はその一部に結合するように、複合組成物を精製して、血漿タンパク質又はその一部を保持し、かつ血漿タンパク質又はその一部に結合していない脂肪酸又はカンナビノイドを除去することをさらに含む。任意に、複合組成物中の実質的にすべての脂肪酸及び実質的にすべてのカンナビノイドは、血漿タンパク質又はその一部に結合している。
本開示の実施形態では、脂肪酸及び／又はカンナビノイドの血漿タンパク質又はその一部への結合は非共有結合である。任意に、非共有結合は、タンパク質－リガンド相互作用である。任意に、非共有結合は、血漿タンパク質又はその一部における疎水性タンパク質ポケットでの非特異的な親油性及び極性の相互作用を特徴とする。
本開示の一実施形態では、血漿タンパク質又はその一部を補助脂肪酸組成物と接触させることは、血漿タンパク質又はその一部を含む組成物を補助脂肪酸組成物と混合し、そして該混合物をインキュベートすることを含む。任意に、インキュベーションは、摂氏２５度（℃）～４０℃の温度である。任意に、インキュベーションは含水アルコール媒体中で行われる。任意に、含水アルコール媒体に含まれるアルコールはエタノールである。任意に、含水アルコール媒体の初期のアルコール濃度は２％～１０％である。
本開示の一実施形態では、血漿タンパク質又はその一部を、カンナビノイド組成物と接触させることは、血漿タンパク質又はその一部を含む組成物をカンナビノイド組成物と混合し、そして該混合物をインキュベートすることを含む。任意に、インキュベーションは、摂氏２５度（℃）～４０℃の温度である。任意に、インキュベーションは含水アルコール媒体中で行われる。任意に、含水アルコール媒体に含まれるアルコールはエタノールである。任意に、含水アルコール媒体の初期のアルコール濃度は１６％～３０％である。
本開示の実施形態では、複合組成物は含水媒体において提供される。任意に、含水媒体は、水又は生理食塩水からなる。
本開示の一実施形態では、この方法は、複合組成物を乾燥又は凍結乾燥することをさらに含む。
本開示の一実施形態では、少なくとも１つのカンナビノイドは：ＴＨＣＡ、ＴＨＣ、ＣＢＤＡ、ＣＢＤ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＴＨＣＶ、ＣＢＧＡ、ＣＢＣ、ＨＵ－２１０、ＷＩＮ５５，２１２－２及びＪＷＨ－１３３からなる群の１つ又は２つ以上の組み合わせである。
本開示の一実施形態では、血漿タンパク質又はその一部は：アルブミン、リポタンパク質、糖タンパク質、並びにα、β、及びγグロブリン、並びにそれらの１つ以上の混合物からなる群から選択される。任意に、血漿タンパク質又はその一部は組換え体である。
本開示の一実施形態による方法を使用して製造されたＦＰＣ組成物もまた提供される。
本開示の実施形態に従う方法を使用してＦＣＰ組成物を製造することを含む、血漿タンパク質に結合するカンナビノイドの安定性を改善する方法もまた提供される。
本出願の明細書及び特許請求項において、各動詞「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」及び「ｈａｖｅ（有する）」、並びにそれらの複合語は、目的語又は動詞の目的語が構成物、要素又は主語の一部分若しくは動詞の主語の完全な一覧である必要はないことを示すために使用される。
本出願において本発明の実施形態の説明は、実施例により提供されるが、本発明の範囲を限定するものではない。記載の実施形態では異なる特徴を含み、それらのすべてが本発明のすべての実施形態で必要とされるわけではない。いくつかの実施形態では特徴のいくつかのみ、又は特徴の可能な組み合わせのみを利用する。記載された本発明の様々な実施形態、及び記載の実施形態に示された特徴の異なる組み合わせを含む本発明の実施形態は、当業者に理解されるであろう。本発明の範囲は、特許請求の範囲によってのみ制限される。

Claims (19)

  1. 脂肪酸－カンナビノイド－血漿タンパク質（ＦＣＰ）組成物を製造するための方法であって、前記方法は：
    少なくとも１つの脂肪酸及び少なくとも１つのカンナビノイドが血漿タンパク質又はその一部に結合しているＦＣＰ複合体を含む複合組成物が調製されるように、
    血漿タンパク質又はそのペプチド部分を、少なくとも１つの脂肪酸を含む補助脂肪酸組成物と接触させること；及び
    血漿タンパク質又はその一部を、少なくとも１つのカンナビノイドを含むカンナビノイド組成物と接触させること、
    を含み、
    少なくとも１つの脂肪酸がリノール酸からなり、
    少なくとも１つのカンナビノイドがＴＨＣであり、
    血漿タンパク質又はその一部がアルブミンであり、
    血漿タンパク質又はその一部への脂肪酸及び／又はカンナビノイドの結合が非共有結合であり、
    非共有結合が、血漿タンパク質又はその一部における疎水性タンパク質ポケットとの非特異的な親油性及び極性の相互作用を特徴とする、前記方法。
  2. カンナビノイド組成物が、血漿タンパク質に結合しない脂肪酸を本質的に含まない、請求項１に記載の方法。
  3. 複合組成物中の少なくとも８０％の脂肪酸及び少なくとも８０％のカンナビノイドが、血漿タンパク質又はその一部に結合するように、複合組成物を精製して、血漿タンパク質又はその一部を保持し、かつ血漿タンパク質又はその一部に結合していない脂肪酸又はカンナビノイドを除去することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  4. 複合組成物中の実質的にすべての脂肪酸及び実質的にすべてのカンナビノイドが、血漿タンパク質又はその一部に結合する、請求項３に記載の方法。
  5. 血漿タンパク質又はその一部を補助脂肪酸組成物と接触させることには、血漿タンパク質又はその一部を含む組成物を補助脂肪酸組成物と混合し、かつ該混合物をインキュベートすることを含む、請求項１に記載の方法。
  6. インキュベーションが、摂氏２５度（℃）～４０℃の温度である、請求項５に記載の方法。
  7. インキュベーションが、含水アルコール媒体で行われる、請求項５に記載の方法。
  8. 含水アルコール媒体に含まれるアルコールがエタノールである、請求項７に記載の方法。
  9. 含水アルコール媒体の初期のアルコール濃度が２％～１０％である、請求項７に記載の方法。
  10. 血漿タンパク質又はその一部をカンナビノイド組成物と接触させることには、血漿タンパク質又はその一部を含む組成物をカンナビノイド組成物と混合し、かつ該混合物をインキュベートすることを含む、請求項１に記載の方法。
  11. インキュベーションが、摂氏２５度（℃）～４０℃の温度である、請求項１０に記載の方法。
  12. インキュベーションが、含水アルコール媒体で行われる、請求項１０に記載の方法。
  13. 含水アルコール媒体に含まれるアルコールがエタノールである、請求項１２に記載の方法。
  14. 含水アルコール媒体の初期のアルコール濃度が１６％～３０％である、請求項１２に記載の方法。
  15. 複合組成物が、含水媒体中で提供される、請求項１に記載の方法。
  16. 含水媒体が、水又は生理食塩水からなる、請求項１５に記載の方法。
  17. 複合組成物を乾燥又は凍結乾燥することをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
  18. 血漿タンパク質又はその一部が組換え体である、請求項１に記載の方法。
  19. 血漿タンパク質に結合するカンナビノイドの安定性を改善するための方法であって、請求項１の記載に従ってＦＣＰ組成物を製造することを含む、前記方法。
JP2019548645A 2017-03-09 2018-03-09 安定化されたタンパク質結合カンナビノイド組成物 Active JP7045388B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762469022P 2017-03-09 2017-03-09
US62/469,022 2017-03-09
PCT/IL2018/050278 WO2018163187A1 (en) 2017-03-09 2018-03-09 Stabilized protein-bound cannabinoid compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020510022A JP2020510022A (ja) 2020-04-02
JP7045388B2 true JP7045388B2 (ja) 2022-03-31

Family

ID=63447513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019548645A Active JP7045388B2 (ja) 2017-03-09 2018-03-09 安定化されたタンパク質結合カンナビノイド組成物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210128519A1 (ja)
EP (1) EP3592371B1 (ja)
JP (1) JP7045388B2 (ja)
KR (1) KR20190122256A (ja)
CN (1) CN110545829A (ja)
AU (1) AU2018231789B2 (ja)
BR (1) BR112019018638A2 (ja)
CA (1) CA3055692A1 (ja)
IL (1) IL269100B2 (ja)
RU (1) RU2019131436A (ja)
WO (1) WO2018163187A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10239808B1 (en) 2016-12-07 2019-03-26 Canopy Holdings, LLC Cannabis extracts
US11202771B2 (en) 2018-01-31 2021-12-21 Treehouse Biotech, Inc. Hemp powder
EP3864000A4 (en) 2018-10-10 2022-08-10 Treehouse Biosciences, Inc. CANNABIGEROL SYNTHESIS
WO2020214220A2 (en) * 2019-01-15 2020-10-22 Gustin John C Cannabinoid systems and methods: water-solubility, targeting, and augmentation
EP3923915A4 (en) * 2019-02-11 2023-03-22 John Robert Chancey METHODS OF MAKING AND USING PHYTOCANNABINOIDS COMPLEXED WITH A PROTEIN, PEPTIDE, AMINO ACCHARIDE, POLYSACCHARIDE, DISACCHARIDE, ORMONOSACCHARIDE
WO2020257588A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Shaman Naturals, Llc Compositions for preventing and treating viral infections
US11980593B2 (en) 2022-07-05 2024-05-14 Poviva Corp. Compositions and methods for treating hypertension
US11666544B1 (en) 2022-07-05 2023-06-06 Poviva Corp. Compositions and methods for treating hypertension
US11666543B1 (en) 2022-07-05 2023-06-06 Poviva Corp. Pharmaceutical compositions and methods for treating hypertension

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015140736A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Izun Pharmaceuticals Corp. Protein-bound cannabinoid compositions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04208280A (ja) * 1990-11-30 1992-07-29 Matsushita Electric Ind Co Ltd カンナビノール誘導体とその作製方法及びカンナビノール・タンパク質コンジュゲート
GB9726916D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Danbiosyst Uk Nasal formulation
WO2017137992A1 (en) * 2016-02-11 2017-08-17 Gelpell Ag Oral solid cannabinoid formulations, methods for producing and using thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015140736A1 (en) 2014-03-18 2015-09-24 Izun Pharmaceuticals Corp. Protein-bound cannabinoid compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Advances in Molecular and Cell Biology，2003年，33，29-46
Current Pharmaceutical Design，2015年，21(14)，1862-1865

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018231789B2 (en) 2024-02-22
EP3592371C0 (en) 2023-06-07
US20210128519A1 (en) 2021-05-06
IL269100B2 (en) 2024-05-01
AU2018231789A1 (en) 2019-10-24
EP3592371A1 (en) 2020-01-15
JP2020510022A (ja) 2020-04-02
KR20190122256A (ko) 2019-10-29
IL269100A (en) 2019-11-28
BR112019018638A2 (pt) 2020-04-07
EP3592371A4 (en) 2021-01-13
IL269100B1 (en) 2024-01-01
RU2019131436A3 (ja) 2021-05-25
EP3592371B1 (en) 2023-06-07
WO2018163187A1 (en) 2018-09-13
CN110545829A (zh) 2019-12-06
RU2019131436A (ru) 2021-04-10
CA3055692A1 (en) 2018-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7045388B2 (ja) 安定化されたタンパク質結合カンナビノイド組成物
Sahu et al. Wheat phenolics suppress doxorubicin-induced cardiotoxicity via inhibition of oxidative stress, MAP kinase activation, NF-κB pathway, PI3K/Akt/mTOR impairment, and cardiac apoptosis
Choi et al. Angiogenic activity of β-sitosterol in the ischaemia/reperfusion-damaged brain of Mongolian gerbil
Chen et al. Quercetin protects the vascular endothelium against iron overload damages via ROS/ADMA/DDAHⅡ/eNOS/NO pathway
Carullo et al. Vasoactivity of Mantonico and Pecorello grape pomaces on rat aorta rings: An insight into nutraceutical development
Viera et al. First‐pass metabolism of chlorophylls in mice
Kaur et al. Beneficial effect of rice bran extract against 3-nitropropionic acid induced experimental Huntington's disease in rats
Du et al. Dexamethasone attenuates LPS-induced changes in expression of urea transporter and aquaporin proteins, ameliorating brain endotoxemia in mice
Liu et al. Lonicera caerulea berry polyphenols extract alleviates exercise fatigue in mice by reducing oxidative stress, inflammation, skeletal muscle cell apoptosis, and by increasing cell proliferation
Kubczak et al. Hippophae rhamnoides L. leaf and twig extracts as rich sources of nutrients and bioactive compounds with antioxidant activity
Koppula et al. Anti-fibrotic effects of Orostachys japonicus A. Berger (Crassulaceae) on hepatic stellate cells and thioacetamide-induced fibrosis in rats
Corsetti et al. Essential amino acid supplementation decreases liver damage induced by chronic ethanol consumption in rats
Salama et al. Cross-talk between PPARγ, NF-κB, and p38 MAPK signaling mediates the ameliorating effects of bergenin against the iron overload-induced hepatotoxicity
Palani et al. In vivo analysis of nephro & hepato protective effects and antioxidant activity of Madhuca longifolia against acetaminophen-induced toxicity & oxidative stress
Palanisamy et al. Nigella sativa L. seed extracts promote wound healing progress by activating VEGF and PDGF signaling pathways: An in vitro and in silico study
Rosado-Ramos et al. Genipin prevents alpha-synuclein aggregation and toxicity by affecting endocytosis, metabolism and lipid storage
Yang et al. Neuroprotective effects of a butanol fraction of Rosa hybrida petals in a middle cerebral artery occlusion model
CN104161732A (zh) 注射用奥美拉唑钠及其制备方法和用途
Anandan et al. Bioactive compounds from Morus indica as inhibitors of advanced glycation end products
JP2013107852A (ja) メイラード反応阻害剤
Assis et al. Potassium channel activation is involved in the cardiovascular effects induced by freeze dried Syzygium jambolanum (Lam.) DC fruit juice
Palani1&3 et al. Evaluation of nephroprotective and antioxidant potential of Tragia involucrata
Almalki Citrus aurantium flowers essential oil protects liver against ischemia/reperfusion injury
Abou Khalil et al. Cinnamaldehyde and cinnamic acid from cinnamon bark (Cinnamomum verum) increase the binding of glucose to human albumin
Sekar et al. Determination of allicin in Allium sativum using high performance liquid chromatography and study of genotoxic effect on human leukocytes

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210216

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20211119

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211124

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220222

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220308

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220318

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7045388

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150