JP6831645B2 - ガランタミン含有医薬組成物、医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法、及びガランタミンの安定化剤 - Google Patents
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Description
しかしながら、前記提案の医薬組成物は、調剤環境や保存環境などの影響を受けやすく、ガランタミンの安定性が十分とは言えないという問題がある。
<1> ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有し、崩壊剤を含有しないことを特徴とするガランタミン含有医薬組成物である。
<2> 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、7質量部〜99質量部である前記<1>に記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<3> 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、0.001質量部〜5質量部である前記<1>から<2>のいずれかに記載のガランタミン含有医薬組成物である。
<4> 医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法であって、
ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物が崩壊剤を含有しないことを特徴とする医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法である。
<5> 前記ガランタミン1質量部に対して、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを合計7質量部〜99質量部で接触させる前記<4>に記載の安定化方法である。
<6> 前記ガランタミン1質量部に対して、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを合計0.001質量部〜5質量部で接触させる前記<4>から<5>のいずれかに記載の安定化方法である。
<7> ガランタミンを含有し、崩壊剤を含有しない医薬組成物に用いられ、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有することを特徴とするガランタミンの安定化剤である。
<8> 前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計7質量部〜99質量部で使用される前記<7>に記載の安定化剤である。
<9> 前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計0.001質量部〜5質量部で使用される前記<7>から<8>のいずれかに記載の安定化剤である。
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
本発明のガランタミン含有医薬組成物は、崩壊剤を含有しない。
前記ガランタミンは下記構造式で表される化合物である(化学名:(4aS,6R,8aS)−4a,5,9,10,11,12−Hexahydro−3−methoxy−11−methyl−6H−benzofuro[3a,3,2−ef][2]benzazepin−6−ol)。前記ガランタミンは、塩の形態であってもよい。前記塩の形態としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ガランタミン臭化水素酸塩などが挙げられる。
前記ガランタミンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかは、マンニトールを単独で使用してもよいし、乳糖を単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記マンニトール(以下、「D−マンニトール」と称することもある)は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記マンニトールの、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかにおける使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記乳糖は、無水物であってもよいし、水和物であってもよい。
前記乳糖は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記乳糖の、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかにおける使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかは、ポリビニルアルコールを単独で使用してもよいし、ポリビニルピロリドンを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度としては、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、前記平均重合度、及び前記けん化度を適宜調整することができる。
前記ポリビニルピロリドンは、N−ビニル−2−ピロリドンが重合した高分子化合物である。
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール及び乳糖以外の賦形剤、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン以外の結合剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、香料、流動化剤、着色剤、安定化剤、pH調整剤、コーティング剤などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記ガランタミン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記マンニトール及び乳糖以外の賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コーンスターチ、白糖、エリスリトール、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記マンニトール及び乳糖以外の賦形剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドン以外の結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記結合剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、サラシミツロウ、カルナウバロウ、ポリエチレングリコール6000、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記滑沢剤の前記ガランタミン含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ガランタミン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を目的に応じて適宜選択することができる。
例えば、前記ガランタミン含有医薬組成物として錠剤を製造する場合の製造方法としては、直接打錠法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法が挙げられる。
前記ローラー圧縮法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
前記押出造粒法、流動層造粒法、及び撹拌造粒法の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記湿潤粉体は、そのまま圧縮成型してもよいし、湿式造粒して造粒物とした後に圧縮成型してもよい。
前記混合、練合、圧縮成型の方法及び条件としては、特に制限はなく、公知の方法及び条件を目的に応じて適宜選択することができる。
本発明における高温とは、40℃以上のことをいい、前記高湿度とは、相対湿度が75%以上のことをいう。
本発明の医薬組成物におけるガランタミンの安定化方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
前記安定化方法における前記医薬組成物は、崩壊剤を含有しない。
前記接触工程は、ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記ガランタミン、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか、並びに前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか以外のその他の成分が存在していてもよい。
前記ガランタミンは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<ガランタミン>の項目に記載したものと同様である。
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものなどが挙げられる。
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<製造方法>の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
本発明のガランタミンの安定化剤は、ガランタミンを含有し、崩壊剤を含有しない医薬組成物に用いられるものであって、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<マンニトール及び乳糖の少なくともいずれか>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかは、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれか>の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のガランタミン含有医薬組成物の<その他の成分>の項目に記載したものなどが挙げられる。
<試験例1−1>
ポリビニルアルコール(ゴーセノールEG−03P(ポリビニルアルコール部分けん化物;けん化度 86.5mоl%〜89.0mоl%)、日本合成化学工業株式会社製) 0.31gを水 4.4gに溶解させ、更にエタノール 1.6gを添加して混合し、練合液とした。
ガランタミン臭化水素酸塩 0.23gと、D―マンニトール(マンニットP、三菱商事フードテック株式会社製) 2.84gとを乳鉢内で十分に混合した。この混合物に、前記練合液 0.32gを添加して練合した後、製錠し、50℃に設定した棚式乾燥機中で2時間乾燥することで、ガランタミン臭化水素酸塩 10.3mgを含有する、錠剤質量140mgの錠剤(湿製錠剤)を得た。
前記錠剤1錠あたりの処方を下記表1に示す。
試験例1−1におけるポリビニルアルコールをポリビニルピロリドン(Kollidon30(重量平均分子量:50,000)、BASF社製)に代えた以外は、試験例1−1と同様にして錠剤を得た。
前記錠剤1錠あたりの処方を下記表1に示す。
試験例1−1におけるD―マンニトールを乳糖水和物(Pharmatose 200M、DFE Pharma社製)に代えた以外は、試験例1−1と同様にして錠剤を得た。
前記錠剤1錠あたりの処方を下記表1に示す。
試験例1−1におけるD―マンニトールを乳糖水和物(Pharmatose 200M、DFE Pharma社製)に代え、ポリビニルアルコールをポリビニルピロリドン(Kollidon30(重量平均分子量:50,000)、BASF社製)に代えた以外は、試験例1−1と同様にして錠剤を得た。
前記錠剤1錠あたりの処方を下記表1に示す。
上記試験例1−1〜1−4で製造した錠剤及び市販品である「レミニールOD錠8mg」(ガランタミン臭化水素酸塩を10.3mg含有)を以下の条件で保存した後、不純物含量を以下のようにして測定した。結果を表3−1及び3−2に示す。
−保存条件−
・ 4℃、密閉系、1ヶ月間(イニシャル)
・ 40℃、相対湿度75%、開放系、1ヶ月間
・ 50℃、相対湿度90%、開放系、1ヶ月間
・ 60℃、密閉系、1ヶ月間
ガランタミン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物における不純物含量の測定は、超高速液体クロマトグラフィーの濃度勾配制御(グラジエント方式)により行った。数値の算出は、面積百分率法(相対面積法)とした。超高速液体クロマトグラフ(以下、「UPLC」と称することがある)は、Waters社製のACQUITY UPLCを用い、以下の条件で測定した。
−−試料溶液の調製−−
試料を秤量し、下記希釈液を加えて溶かし、ガランタミンとして0.4mg/mLとなるように調製した。必要に応じて、フィルターろ過を行い試料溶液とした。
・ 希釈液 : エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物 35.4gを水 950mLに溶解した後、50mLメタノールを加えて混合し、希釈液とした。
−−UPLC条件−−
検出器 : 紫外吸光光度計(測定波長:230nm)
カラム : ACQUITY UPLC BEHC18 2.1mm×50mm、粒子径1.7μm
カラム温度 : 35℃
流量 : 0.3mL/分
注入量 : 2.1μL
分析時間 : 17.28分
UPLC用移動相A : pH6.5リン酸バッファー(りん酸水素二ナトリウム二水和物 5.34gを水 1Lに混合し、リン酸を滴下し、pH6.5に調整した。):メタノール=19:1(体積比)
UPLC用移動相B : アセトニトリル:メタノール=19:1(体積比)
グラジエントプログラム : 表2参照
増加量(%)=各条件で保存した試料における総不純物量(%)−イニシャルの総不純物量(%)
増加量(%)=各条件で保存した試料における総不純物量(%)−イニシャルの総不純物量(%)
Claims (3)
- ガランタミン含有湿製錠剤であって、
ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有し、崩壊剤を含有せず、
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、7質量部〜99質量部であり、
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかの合計量が、前記ガランタミン1質量部に対して、0.001質量部〜5質量部であり、
即放性製剤であることを特徴とするガランタミン含有湿製錠剤。 - 湿製錠剤におけるガランタミンの安定化方法であって、
ガランタミンと、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを接触させる工程を含み、
前記ガランタミン1質量部に対して、前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかを合計7質量部〜99質量部で接触させ、
前記ガランタミン1質量部に対して、前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかを合計0.001質量部〜5質量部で接触させ、
前記湿製錠剤が崩壊剤を含有せず、即放性製剤であることを特徴とする湿製錠剤におけるガランタミンの安定化方法。 - ガランタミンを含有し、崩壊剤を含有せず、即放性製剤である湿製錠剤に用いられ、マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかと、ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかとを含有し、
前記マンニトール及び乳糖の少なくともいずれかが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計7質量部〜99質量部で使用され、
前記ポリビニルアルコール及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかが、前記ガランタミン1質量部に対して、合計0.001質量部〜5質量部で使用されることを特徴とするガランタミンの安定化剤。
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