JP6781030B2

JP6781030B2 - L-carnosine derivative or salt thereof, and method for producing L-carnosine or salt thereof

Info

Publication number: JP6781030B2
Application number: JP2016237600A
Authority: JP
Inventors: 雅彦関; 山本　博将; 博将山本
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2016-12-07
Filing date: 2016-12-07
Publication date: 2020-11-04
Anticipated expiration: 2036-12-07
Also published as: JP2018090551A

Description

本発明は、Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の新規な製造方法に関するものであり、さらには、該方法で得られたＬ−カルノシン誘導体またはその塩から、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造する新規な製造方法に関するものである。 The present invention relates to a novel method for producing an L-carnosin derivative or a salt thereof, and further, a novel method for producing L-carnosin or a salt thereof from the L-carnosin derivative or a salt thereof obtained by the method. It relates to a manufacturing method.

下記式（４） The following formula (4)

（式中、
Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩は、組織修復促進作用、免疫調整作用、抗炎症作用を有していることから、医薬品や健康食品などの需要が高まっている。また、Ｌ−カルノシンは、容易に金属とキレート結合をつくることから、亜鉛と錯形成したポラプレジンクなどの抗潰瘍薬、味覚障害治療薬へ応用されている。 (During the ceremony,
X ³ and X ⁴ are acids, respectively,
o is a number in the range of 0 or more and 1 or less, p is a number in the range of 0 or more and 1 or less, o + p is in the range of 0 or more and 2 or less, and when o + p exceeds 0, it becomes an L-carnosine salt. ), L-carnosine or a salt thereof has a tissue repair promoting action, an immunomodulatory action, and an anti-inflammatory action, and therefore, there is an increasing demand for pharmaceuticals and health foods. In addition, L-carnosine easily forms a chelate bond with a metal, and is therefore applied to anti-ulcer agents such as polarezinc complexed with zinc and therapeutic agents for dysgeusia.

Ｌ−カルノシンは、通常、以下の方法で合成されている。具体的には、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体と、シアノ酢酸エステルとを反応させる方法（例えば、特許文献１参照）、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体とＮ−トリフルオロアセチル誘導体とを反応させる方法（例えば、非特許文献１参照）、又は、Ｌ−ヒスチジン誘導体とＮ−フタロイル誘導体とを反応させる方法（特許文献２参照）が知られている。 L-carnosine is usually synthesized by the following method. Specifically, a method of reacting L-histidine or a derivative thereof with a cyanoacetate ester (see, for example, Patent Document 1), and a method of reacting L-histidine or a derivative thereof with an N-trifluoroacetyl derivative (for example,). , Non-Patent Document 1), or a method of reacting an L-histidine derivative with an N-phthaloyl derivative (see Patent Document 2).

しかしながら、以上の従来方法では、以下の点で改良の余地があった。例えば、特許文献１に記載の方法では、比較的高温（例えば、１２０℃）で反応させても、収率が低いという点で改善の余地があった。また、この方法では、シアノ基で保護されたＬ−カルノシン誘導体を、水素還元によって該シアノ基をアミノ基にするため、製造コストが比較的高くなる傾向にあった。 However, the above conventional method has room for improvement in the following points. For example, in the method described in Patent Document 1, there is room for improvement in that the yield is low even if the reaction is carried out at a relatively high temperature (for example, 120 ° C.). Further, in this method, since the L-carnosin derivative protected by a cyano group is converted into an amino group by hydrogen reduction, the production cost tends to be relatively high.

また、非特許文献１に記載の方法では、活性化剤としてニトロフェノールを使用しなければならず、後処理工程が煩雑になるという点で改善の余地があった。さらに、原料となるＮ−トリフルオロアセチル誘導体が高価であり、工業的な生産を考えると他原料での製造が望まれていた。 Further, in the method described in Non-Patent Document 1, nitrophenol must be used as an activator, and there is room for improvement in that the post-treatment step becomes complicated. Further, the N-trifluoroacetyl derivative as a raw material is expensive, and production with other raw materials has been desired in consideration of industrial production.

また、特許文献３の方法では、Ｌ−ヒスチジンの３箇所に保護基を導入した誘導体を使用しており、この誘導体自体の製造が難しいという点で改善の余地があった。また、フタロイル基の脱保護反応を行う際に、爆発性のあるヒドラジンを使用しており、高度な製造設備を使用しなければならなかった。 Further, in the method of Patent Document 3, a derivative in which a protecting group is introduced at three positions of L-histidine is used, and there is room for improvement in that the derivative itself is difficult to produce. In addition, explosive hydrazine was used in the deprotection reaction of the phthaloyl group, and advanced manufacturing equipment had to be used.

国際公開ＷＯ２００１／１０６４６３８号パンフレットInternational Publication WO2001 / 1064638 Pamphlet 中国公開公報ＣＮ１０１２８４８６２China Publication CN101284862

Ｒｕｓｓ．Ｊ．ＧｅｎｅｒａｌＣｈｅｍ．２００７，７７（９），１５７６Russ. J. General Chem. 2007, 77 (9), 1576

Ｌ−カルノシンは、前記の通り、医薬品にも適用されており、その適用範囲は広い。そのため、なるべく安全かつ簡便な方法で、収率よく製造することができれば、その工業的利用価値はさらに高くなる。 As mentioned above, L-carnosine is also applied to pharmaceutical products, and its application range is wide. Therefore, if it can be produced in a high yield by a safe and simple method as much as possible, its industrial utility value will be further increased.

したがって、本発明の目的は、安全かつ簡便な方法でＬ−カルノシンを製造する方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing L-carnosine by a safe and convenient method.

本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。そして、Ｌ−ヒスチジン及びその誘導体又はそれらの塩（以下、単に、「Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩」とする場合もある）と反応させる、原料化合物について検討を行った。その結果、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物又はその塩とを塩基の存在下で反応させることにより、比較的柔和な条件で最終的に得られるＬ−カルノシン（またはその塩）の収率を高くできることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted diligent studies in order to solve the above problems. Then, a raw material compound to be reacted with L-histidine and its derivative or a salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as "L-histidine compound or a salt thereof") was examined. As a result, L-carnosine (or a salt thereof) finally obtained under relatively mild conditions by reacting N-carbamate-protected-carboxyanhydride with an L-histidine compound or a salt thereof in the presence of a base. We have found that the yield of the above can be increased, and have completed the present invention.

すなわち、本発明は、
溶媒中で下記式（１） That is, the present invention
The following formula (1) in a solvent

（式中、
Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、
下記式（２） (During the ceremony,
R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) With N-carbamate protection-carboxyanhydride,
The following formula (2)

（式中、
Ｒ^２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ^１、およびＸ^２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応および脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４） (During the ceremony,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent.
X ¹ and X ² are acids, respectively,
m is a number in the range of 0 to 1., n is a number ranging from 0 to 1 inclusive, m + n becomes a range of 0 to 2, L- histidyl Gin compound salt when m + n is greater than 0 It becomes. And L- histidyl gin compound or a salt thereof represented by), were reacted in the presence of a base, with an acid by making an decarboxylation reaction and de-carbamate reaction by adding to the reaction system,
The following formula (4)

（式中、
Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法である。 (During the ceremony,
X ³ and X ⁴ are acids, respectively,
o is a number in the range of 0 or more and 1 or less, p is a number in the range of 0 or more and 1 or less, o + p is in the range of 0 or more and 2 or less, and when o + p exceeds 0, it becomes an L-carnosine salt. ) Is a method for producing L-carnosine or a salt thereof.

第二の本発明は、
溶媒中で下記式（１） The second invention is
The following formula (1) in a solvent

（式中、
Ｒ^２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ^１、およびＸ^２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させた後、反応系内に酸を添加して脱炭酸反応を行うことにより、
下記式（３） (During the ceremony,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent.
X ¹ and X ² are acids, respectively,
m is a number in the range of 0 to 1., n is a number ranging from 0 to 1 inclusive, m + n becomes a range of 0 to 2, L- histidyl Gin compound salt when m + n is greater than 0 It becomes. L- histidyl gin compound or a salt thereof represented by), were reacted in the presence of a base, by performing addition to decarboxylation of the acid in the reaction system,
The following formula (3)

（式中、
Ｒ^１は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ^２は、前記式（２）におけるものと同義であり、
Ｘ^５は、酸であり、
ｑは０以上１以下の範囲の数であり、ｑが０を超える場合にＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。）
で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造する方法である。 (During the ceremony,
R ¹ has the same meaning as that in the above equation (1).
R ² has the same meaning as that in the above formula (2).
X ⁵ is an acid,
q is a number in the range of 0 or more and 1 or less, and when q exceeds 0, it becomes an N-carbamate-protected-L-carnosine derivative salt. )
It is a method for producing an N-carbamate-protected-L-carnosine derivative or a salt thereof represented by.

第二の本発明は、前記脱炭酸反応を、ｐＨが３以上７未満の範囲で実施することが好ましい。 In the second invention, it is preferable that the decarboxylation reaction is carried out in a pH range of 3 or more and less than 7.

第三の本発明は、第二の本発明により前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造した後、該Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とを接触させて脱カルバメート反応を行うことにより、
下記式（４） The third invention is the N-carbamate-protected-L-carnosin derivative or a salt thereof after producing the N-carbamate-protected-L-carnosin derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof according to the second invention. By contacting the salt and the acid to carry out the decarbamate reaction,
The following formula (4)

（式中、
Ｘ^３、およびＸ^４は、それぞれ、酸であり、
ｏは０以上１以下の範囲の数であり、ｐは０以上１以下の範囲の数であり、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−カルノシン塩となる。）
で示されるＬ−カルノシンまたはその塩を製造する方法である。 (During the ceremony,
X ³ and X ⁴ are acids, respectively,
o is a number in the range of 0 or more and 1 or less, p is a number in the range of 0 or more and 1 or less, o + p is in the range of 0 or more and 2 or less, and when o + p exceeds 0, it becomes an L-carnosine salt. )
It is a method for producing L-carnosine or a salt thereof represented by.

第三の本発明は、前記脱保護反応を、ｐＨが０．５以上３未満の範囲で実施することが好ましい。 In the third invention, it is preferable that the deprotection reaction is carried out in a pH range of 0.5 or more and less than 3.

本発明の方法によれば、特定の原料、すなわち、前記式（１）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を原料とすることにより、比較的柔和な条件で高収率のＬ−カルノシン（またはその塩）を製造することができる。そのため、より簡便な方法で製造しながらＬ−カルノシンの製造コストを安価なものとすることができるため、本発明の工業的利用価値は高い。 According to the method of the present invention, by using a specific raw material, that is, the N-carbamate-protected-carboxyanhydride represented by the above formula (1) as a raw material, a high yield of L-carnosine is obtained under relatively mild conditions. (Or its salt) can be produced. Therefore, the industrial utility value of the present invention is high because the production cost of L-carnosine can be reduced while producing by a simpler method.

本発明は、特定の原料、すなわち、前記式（１）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とを、塩基の存在下で反応させる工程を含む、Ｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法である。以下、順を追って説明する。 The present invention, certain raw materials, i.e., the formula (1) shown by N- carbamate protected - including the carboxyanhydride, L- histidyl gin compound or a salt thereof, a step of reacting in the presence of a base , L-carnosine or a method for producing a salt thereof. The following will be described step by step.

（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物）
本発明においては、下記式（１） (N-carbamate protection-carboxyanhydride)
In the present invention, the following formula (1)

（式中、
Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル基である。）で示されるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物（以下、単に、「Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物」とする場合もある。）を原料とすることを最大の特徴とする。 (During the ceremony,
R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) Is used as a raw material, which is an N-carbamate-protected-carboxyanhydride (hereinafter, may be simply referred to as "N-carbamate-protected-carboxyanhydride").

Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物自体の生産性を考慮すると炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。かかるアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。その中でも、下記に詳述する脱保護反応を容易にするためには、ｔ−ブチル基であることが最も好ましい。 R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms in consideration of the productivity of the N-carbamate-protected-carboxyanhydride itself. Such an alkyl group may be linear or branched. Among them, the t-butyl group is most preferable in order to facilitate the deprotection reaction described in detail below.

Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物は、公知の方法で製造することができる。例えば、Ｒ^１がｔ−ブチル基である化合物は、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンから製造することができる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６５４１参照）。具体的には、次の４段階で合成することができる。 The N-carbamate-protected-carboxyanhydride can be prepared by a known method. For example, a compound in which R ¹ is a t-butyl group can be prepared from N, N-di-t-butoxycarbonyl-β-alanine (see, eg, J. Org. Chem. 2001, 66, 6541). .. Specifically, it can be synthesized in the following four steps.

先ず、塩基の存在下、β−アラニンメチルエステル塩酸塩と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（以下、「二炭酸ジ−ｔ−ブチル」とする場合もある。）とを反応させる（第１工程）。次いで、塩基の存在下、得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンメチルエステルと二炭酸ジ−ｔ−ブチルとを反応させて、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンメチルエステルを合成する（第二工程）。次いで、水酸化アルカリ金属とＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンメチルエステルとを反応させて、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニンを合成する（第三工程）。そして、最後に、得られたＮ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および塩化オキサリルを反応させて、Ｎ−ｔ-ブトキシカルボニル−カルボキシ無水物を合成することができる（第四工程）。なお、以下、本発明において、ｔ−ブトキシカルボニル基をＢｏｃ基とする場合もある。下記に第１〜第４工程の反応式を示したが、Ｂｏｃとした基は、Ｒ^１がｔ-ブチル基の場合である、すなわち−ＣＯＯ−（ｔ−Ｂｕ）を示す。 First, in the presence of a base, β-alanine methyl ester hydrochloride is reacted with di-tert-butyl dicarbonate (hereinafter, may be referred to as “di-t-butyl dicarbonate”) (first step). .. Then, in the presence of a base, the obtained N-t-butoxycarbonyl-β-alanine methyl ester was reacted with di-t-butyl dicarbonate to cause N, N-di-t-butoxycarbonyl-β-alanine. Synthesize methyl ester (second step). Next, the alkali metal hydroxide is reacted with N, N-di-t-butoxycarbonyl-β-alanine methyl ester to synthesize N, N-di-t-butoxycarbonyl-β-alanine (third step). ). Finally, the obtained N, N-di-t-butoxycarbonyl-β-alanine, dimethylformamide (DMF), and oxalyl chloride are reacted to synthesize N-t-butoxycarbonyl-carboxyanhydride. Can be (fourth step). Hereinafter, in the present invention, the t-butoxycarbonyl group may be used as the Boc group. The reaction formulas of the first to fourth steps are shown below, and the group designated as Boc indicates the case where R ¹ is a t-butyl group, that is, -COO- (t-Bu).

なお、前記の例は、Ｒ^１がｔ-ブチル基の場合の合成例である。Ｒ^１がｔ-ブチル基以外のアルキル基であるＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とする場合には、Ｎ原子を保護する保護基（前記例ではＢｏｃ基）を、そのアルキル基に対応する基で保護するようにしてやれば、所望とするＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を得ることができる。 The above example is a synthesis example when R ¹ is a t-butyl group. When R ¹ is an N-carbamate-protected-carboxyan anhydride that is an alkyl group other than the t-butyl group, the protecting group that protects the N atom (Boc group in the above example) is a group corresponding to the alkyl group. The desired N-carbamate-protected-carboxyan anhydride can be obtained by protecting with.

本発明は、前記に説明したＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とする。次に、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩について説明する。
The present invention, the description was N- carbamate protected - characterized by reacting a carboxy anhydride and L- histidyl gin compound in the presence of a base. Next, a description will be given L- histidyl gin compound or a salt thereof.

（Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩；Ｌ−ヒスチジン化合物またはＬ−ヒスチジン化合物塩）
本発明においては、
下記式（２） (L- histidyl gin, or a salt thereof; L- histidyl gin compound or L- histidyl Gin compound salt)
In the present invention
The following formula (2)

（式中、
Ｒ^２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基であり、
Ｘ^１、およびＸ^２は、それぞれ、酸であり、
ｍは０以上１以下の範囲の数であり、ｎは０以上１以下の範囲の数であり、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。）で示されるＬ−ヒスチジン化合物またはその塩をもう一方の原料とする。 (During the ceremony,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent.
X ¹ and X ² are acids, respectively,
m is a number in the range of 0 to 1., n is a number ranging from 0 to 1 inclusive, m + n becomes a range of 0 to 2, L- histidyl Gin compound salt when m + n is greater than 0 It becomes. ) And other raw materials L- histidyl gin compound or a salt thereof represented by.

前記式（２）において、Ｒ^２は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいベンジル基である。Ｒ^２が水素原子である場合には、式（２）で示される化合物はＬ−ヒスチジンとなる。 In the formula (2), R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent. When R ² is a hydrogen atom, a compound represented by the formula (2) is L- histidyl gin.

Ｒ^２の炭素数１〜６のアルキル基は、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩自体の生産性を考慮すると、炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。かかるアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい。その中でも、特に好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基である。 Alkyl group having 1 to 6 carbon atoms R ^2, considering L- histidyl gin compound or productivity of a salt itself is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Such an alkyl group may be linear or branched. Among them, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group and an n-butyl group are particularly preferable.

また、Ｒ^２は、置換基を有していてもよいベンジル基であってもよい。なお、当然のことではあるが、置換基を有さないベンジル基であってもよい。該ベンジル基が有する置換基（ベンゼン環が有する置換基）としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基等が挙げられる。これらの中でも、Ｌ−ヒスチジン化合物自体の生産性、最終的に得られるＬ−カルノシンの製造のし易さを考慮すると、メチル基、メトキシ基、ニトロ基、または置換基を有さない単なるベンジル基が好ましく、最も好ましくは置換基を有さない単なるベンジル基である。 Further, R ² may be a benzyl group which may have a substituent. As a matter of course, it may be a benzyl group having no substituent. Examples of the substituent contained in the benzyl group (substituent group contained in the benzene ring) include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a nitro group and the like. Of these, L- histidyl Gin compound itself productivity, considering the ease of preparation of the finally obtained L- carnosine, a methyl group, a methoxy group, just no nitro group or a substituent, A benzyl group is preferable, and most preferably a simple benzyl group having no substituent.

本発明の方法によれば、副反応を少なくすることができる。そのため、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩自体の生産性を向上し、最終的に得られるＬ-カルノシンまたはその塩の製造コストを低減するためには、Ｒ^２は水素原子であることが好ましい。 According to the method of the present invention, side reactions can be reduced. Therefore, to improve the L- histidyl gin compound or productivity of a salt thereof itself, in order to reduce the finally obtained L- carnosine or manufacturing cost of the salt preferably R ² is a hydrogen atom ..

Ｘ^１、およびＸ^２は、それぞれ、酸である。そして、Ｘ^１の数を示すｍは０以上１以下の範囲の数である。Ｘ^２の数を示すｎは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｍ＋ｎは０以上２以下の範囲となり、ｍ＋ｎが０を超える場合にＬ−ヒスチジン化合物塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｍ、およびｎは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｍ、およびｎは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｍ、およびｎは１／３となる場合がある。なお、当然のことながら、ｍ＝０、ｎ＝０となるときに、Ｌ−ヒスチジン化合物となる。そして、ｍ＝ｎ＝０であって、Ｒ^２が水素原子の場合には、Ｌ−ヒスチジンとなる。 X ¹ and X ² are acids, respectively. Then, m indicating the number of X ^{1 is} a number in the range of 0 or more and 1 or less. N indicating the number of X ^{2 is} a number in the range of 0 or more and 1 or less. Then, m + n will range from 0 to 2, and L- histidyl Gin compound salt when m + n is greater than 0. In the case of a monobasic acid such as hydrochloride, m and n are integers such as 1. In the case of dibasic acid salts such as sulfate, m and n may be halved. Furthermore, in the case of tribasic acid salts such as phosphates, m and n may be 1/3. As a matter of course, when the m = 0, n = 0, the L- histidyl gin compound. Then, an m = n = 0, when ^{R 2} is a hydrogen atom, an L- histidyl gin.

Ｘ^１、およびＸ^２は、それぞれ、酸であり、同一の酸であっても、異なる酸であってもよい。該酸は、Ｌ−ヒスチジン化合物塩を形成するものであれば、特に制限されるものではない。Ｌ−ヒスチジン化合物塩自体の生産性、および反応系内からの該酸の除去のし易さを考慮すると、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、蓚酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、または酢酸が挙げられる
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩は、反応系内では塩が分離して前記Ｌ−ヒスチジン化合物となる。そのため、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とすることもできる。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とし、特定の塩基、例えば、特定の有機塩基を使用した場合には、反応系内を自然に酸性雰囲気とすることもできる。この場合、後処理等が容易となる。このことについては、下記の脱炭酸反応の説明において、詳細に記載する。 X ¹ and X ² are acids, respectively, and may be the same acid or different acids. Acid is, as long as it forms a L- histidyl Gin compound salt, is not particularly limited. Productivity of L- histidyl Gin compound salt per se, and in consideration of the removal easiness of the acid from the reaction system in a hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, formic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid or the L- histidine compound salts include acetate, becomes the L- histidyl Gin compound was separated salt in the reaction system. Therefore, it is also possible to make the L- histidyl Gin compound salt as a raw material. The L- histidyl Gin compound salt as a raw material, a specific base, e.g., when using certain organic bases can also be naturally acidic atmosphere in the reaction system. In this case, post-processing and the like become easy. This will be described in detail in the description of the decarboxylation reaction below.

以上のようなＬ−ヒスチジン化合物またはその塩は、公知の方法で製造することができる。例えば、特許文献１、２、非特許文献１にその製造方法が記載されている。 L- histidyl gin compound or a salt thereof as described above can be prepared by known methods. For example, Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 describe the manufacturing method thereof.

Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩の使用量は、必要量使用すれば特に制限されるものではない。中でも、後工程を容易にし、かつ最終的に得られるＬ−カルノシン（またはその塩）の収率を高めためには、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物１モルとしたとき、前記Ｌ−ヒスチジン化合物を０．９〜５モル使用することが好ましく、１〜３モル使用することがより好ましく、１〜２モル使用することがさらに好ましい。なお、反応系内の導入する前には前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩である場合には、反応系内でのＬ−ヒスチジン化合物が前記使用範囲となるように使用量を決定すればよい。 L- histidyl gin compound or amount of a salt thereof is not particularly limited as by using the required amount. Above all, in order to facilitate the post-process and increase the yield of the finally obtained L-carnosine (or a salt thereof), when 1 mol of the N-carbamate-protected-carboxyanhydride is used, the L-his it is preferable to switch Gin compound 0.9 to 5 moles, more preferably it is 1 to 3 moles, still more preferably 1 to 2 moles. Incidentally, in the case prior to introduction in the reaction system is the L- histidyl Gin compound salt, be determined usage as L- histidyl Gin compound in the reaction system is the use range Good.

（塩基）
本発明おいては、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と前記Ｌ-ヒスチジン化合物とは、塩基の存在下で反応させる。使用する塩基は、特に制限されるものではなく、無機塩基、有機塩基の何れであってもよい。 (base)
Keep the present invention, the N- carbamate protected - carboxy anhydride and said L- histidyl Jin compound, in the presence of a base. The base used is not particularly limited and may be either an inorganic base or an organic base.

無機塩基としては、例えば、アルカリ金属塩が挙げられる。より具体的には、重曹（炭酸水素ナトリウム）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。これら無機塩基は、１種類のものであっても、複数種類のものを使用してもよい。反応後の精製を考慮すると、中でも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重曹等を使用することが特に好ましい。 Examples of the inorganic base include alkali metal salts. More specifically, sodium bicarbonate (sodium hydrogen carbonate), sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be mentioned. These inorganic bases may be one kind or a plurality of kinds. Considering purification after the reaction, it is particularly preferable to use sodium hydroxide, potassium hydroxide, baking soda and the like.

有機塩基としては、特に制限されるものではなく、１級、２級、又は３級アミンが挙げられ、その中でも、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミンを使用することが好ましい。有機塩基も、１種類のものを使用することができるし、複数種類のものを使用することができる。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を原料とし、これら有機塩基を使用した場合には、反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合があり、脱炭酸反応が自然に進む場合がある。 The organic base is not particularly limited, and examples thereof include primary, secondary, and tertiary amines, among which 4-N, N-dimethylaminopyridine, pyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline. , N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and other tertiary amines are preferably used. As the organic base, one kind can be used, and a plurality of kinds can be used. The L- and histidyl Gin compound salt as a raw material in the case of using these organic bases, may the reaction system naturally becomes acidic atmosphere, there is a case where decarboxylation reaction proceeds spontaneously.

塩基の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、後工程を容易にするためには、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を１モルとしたとき、塩基を０．１〜１０モル使用することが好ましく、０．５〜６モル使用することがより好ましく、１〜３モル使用することがさらに好ましい。これら塩基は、水に溶解した水溶液の状態で使用することができる。なお、後述するが、前記塩基は、反応系内に徐々に添加することもできる。この場合、反応系内に添加した塩基の全使用量が前記範囲を満足するようにすることが好ましい。 The amount of the base used is not particularly limited. Above all, in order to facilitate the post-process, when the N-carbamate protection-carboxyanhydride is 1 mol, it is preferable to use 0.1 to 10 mol of the base, and 0.5 to 6 mol is used. It is more preferable to use 1 to 3 mol. These bases can be used in the form of an aqueous solution dissolved in water. As will be described later, the base can be gradually added into the reaction system. In this case, it is preferable that the total amount of the base added into the reaction system satisfies the above range.

（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応条件）
（原料化合物の反応）
本発明において、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ-ヒスチジン化合物またはその塩との反応条件は、塩基の存在下で反応を実施すれば、特に制限されるものではない。その中でも、以下の条件で実施することが好ましい。 (N- carbamate protecting - and carboxy anhydride, L- histidyl Jin compounds or reaction conditions with a salt thereof)
(Reaction of raw material compound)
In the present invention, N- carbamate protected - and carboxy anhydride, L- histidyl Jin compounds or reaction conditions with a salt thereof, if the reaction is carried out in the presence of a base, and is not particularly limited. Among them, it is preferable to carry out under the following conditions.

（原料化合物の反応；反応溶媒）
塩基の存在下で反応を実施するには、溶媒を用いることが好ましい。使用できる溶媒としては、塩基の存在下でＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とが、溶解できる溶媒を使用することが好ましい。 (Reaction of raw material compound; reaction solvent)
To carry out the reaction in the presence of a base, it is preferable to use a solvent. Examples of solvents usable are the presence in N- carbamate protecting base - and carboxy anhydride, and L- histidyl gin compound or a salt thereof, it is preferable to use a dissolve it solvent.

具体的には、水；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステル溶媒；塩化メチル、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のその他の溶媒が挙げられる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。 Specifically, water; acetate solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate and butyl acetate; halogen-based solvents such as methyl chloride, chloroform and carbon tetrachloride; aromatic solvents such as toluene and xylene; acetone, diethyl ketone, Ketone solvents such as methyl ethyl ketone; ether solvents such as t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether; acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) Other solvents such as. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of a plurality of types.

以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、及びＴＨＦからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒、または、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒と水との体積比（該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒／水）は、２３℃において、０．１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。なお、塩基の水溶液を反応系内で使用する場合には、前記体積比には、該水溶液の水が含まれるものとする。塩基として無機塩基を使用する場合には、水と該有機溶媒との混合溶媒を使用することが好ましい。また、混合溶媒を使用する場合であって、水に難溶な有機溶媒を使用する際には、反応系内を十分に攪拌混合して両者を分散させることが好ましい。有機塩基を使用する場合には、該群より選ばれる少なくとも１種の溶媒のみであっても、混合溶媒であってもよい。 Among the above solvents, at least one solvent selected from the group consisting of ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methylene chloride, chloroform, toluene, and THF, or selected from the group, in consideration of operability and the like. It is preferable to use a mixed solvent of at least one solvent and water. When a mixed solvent is used, the volume ratio of at least one solvent selected from the group to water (at least one solvent / water selected from the group) is not particularly limited. It is preferably in the range of 0.1 to 100/1 at 23 ° C. When an aqueous solution of a base is used in the reaction system, it is assumed that the volume ratio includes water of the aqueous solution. When an inorganic base is used as the base, it is preferable to use a mixed solvent of water and the organic solvent. Further, when a mixed solvent is used and an organic solvent which is sparingly soluble in water is used, it is preferable to sufficiently stir and mix the inside of the reaction system to disperse the two. When an organic base is used, it may be only one solvent selected from the group or a mixed solvent.

溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、該反応は、混合攪拌ができるよう状態で実施することが好ましい。そのため、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を１００質量部としたとき、該溶媒を１００〜１００００質量部使用することが好ましく、さらに２００〜１０００質量部とすることが好ましい。なお、溶媒が混合溶媒の場合には、前記使用量は、混合溶媒の合計量が基準となる。 The amount of the solvent used is not particularly limited. Above all, it is preferable to carry out the reaction in a state where mixing and stirring can be performed. Therefore, when the N-carbamate protection-carboxyanhydride is 100 parts by mass, it is preferable to use 100 to 10000 parts by mass of the solvent, and further preferably 200 to 1000 parts by mass. When the solvent is a mixed solvent, the amount used is based on the total amount of the mixed solvent.

（原料化合物の反応；反応系内への導入順序）
本発明において、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物と反応させるには、前記塩基、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物、及び前記Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩を反応容器内（反応系内）で混合攪拌して接触させればよい。これら成分を反応系内に導入する方法は、特に制限されるものではなく、以下の方法が採用できる。 (Reaction of raw material compound; order of introduction into reaction system)
In the present invention, the presence of a base, N- carbamate protected - To react with the carboxy anhydride with L- histidyl Jin compounds, the base, the N- carbamate protected - carboxy anhydride, and the L- histidyl Gin The compound or a salt thereof may be mixed and stirred in the reaction vessel (in the reaction system) and brought into contact with each other. The method for introducing these components into the reaction system is not particularly limited, and the following methods can be adopted.

例えば、必要に応じて溶媒で希釈した各成分を同時に反応系内に導入して攪拌混合する方法を採用することできる。また、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物、またはＬ−ヒスチジン化合物あるいはその塩の一方の原料を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈した他方の原料を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することができる。さらには、両方の原料を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈した塩基を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することもできる。中でも、最終的に得られるＬ−カルノシンの収量を向上させ、後処理工程を容易にするためには、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩、及び塩基を必要に応じて溶媒と一緒に予め反応系内に入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を反応系内に添加して攪拌混合する方法を採用することが好ましい。そして、反応系内のｐＨが変化する場合（低くなる場合）には、塩基を追加して、反応系内のｐＨが７以上となるように調整することが好ましい。 For example, if necessary, a method of simultaneously introducing each component diluted with a solvent into the reaction system and stirring and mixing can be adopted. Further, N- carbamate protected - carboxy anhydride, or L- histidyl Gin compound or optionally one of the raw materials of the salts previously placed in advance in the reaction system together with a solvent, optionally diluted with a solvent A method can be adopted in which the other raw material is added to the reaction system and stirred and mixed. Furthermore, it is also possible to adopt a method in which both raw materials are placed in the reaction system in advance together with the solvent as needed, and if necessary, a base diluted with the solvent is added to the reaction system and stirred and mixed. it can. Among them, ultimately improve the yield of the resulting L- carnosine, to facilitate the post-treatment process, L- histidyl gin compound or a salt thereof, and a base as needed prereacted with solvent It is preferable to adopt a method in which N-carbamate-protected-carboxyanhydride diluted with a solvent is added to the reaction system and stirred and mixed, if necessary. When the pH in the reaction system changes (when it becomes low), it is preferable to add a base to adjust the pH in the reaction system to be 7 or more.

（原料化合物の反応その他の反応条件反応温度、ｐＨ等）
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応温度は、特に制限されるものではないが、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。 (Reaction of raw material compound Other reaction conditions Reaction temperature, pH, etc.)
N- carbamate protected - and carboxy anhydride, L- temperature of the reaction between histidyl gin compound or a salt thereof is not particularly limited, reaction time, yield, considering the impurity by-product of inhibition such as - The temperature is preferably 78 to 100 ° C, more preferably -20 to 70 ° C.

また、反応系内におけるｐＨは、使用する塩基の種類・量、溶媒の量等に応じて適宜決定すればよいが、７以上１５以下とすることが好ましく、８〜１２とすることが好ましい。反応中に脱保護反応等によってｐＨが下がる傾向にある場合には、塩基を反応系内に追加して、ｐＨが前記範囲を維持するように調整することが好ましい。該ｐＨ範囲は、前記Ｌ−ヒスチジン化合物を使用した場合に、特に好適である。 The pH in the reaction system may be appropriately determined according to the type and amount of the base used, the amount of the solvent, and the like, but is preferably 7 or more and 15 or less, and preferably 8 to 12. When the pH tends to decrease due to a deprotection reaction or the like during the reaction, it is preferable to add a base to the reaction system to adjust the pH so as to maintain the above range. The pH range is when using the L- histidyl Jin compounds are particularly suitable.

一方、原料としてＬ−ヒスチジン化合物塩を使用した場合には、以下のようなｐＨの範囲とすることが好ましい。すなわち、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩から分離した酸と塩を形成しない塩基、例えば、無機塩基を使用した場合には、ｐＨは７以上１５以下とすることが好ましく、８〜１２とすることが好ましい。 On the other hand, when using the L- histidyl Gin compound salt as a starting material is preferably in the pH range of the following. That is, when a base that does not form a salt with the acid separated from the L-histidine compound salt, for example, an inorganic base is used, the pH is preferably 7 or more and 15 or less, preferably 8 to 12. ..

また、原料としてＬ−ヒスチジン化合物塩を使用し、かつ該酸と塩を形成する塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、反応系内のｐＨは、７〜１５とすることが好ましく、さらに８〜１２の範囲とすることが好ましい。該有機塩基と該酸で形成される塩、例えば、トリエチルアミン塩酸塩は酸性となるため、ｐＨを高く維持するためには、大過剰の有機塩基が必要となり、後処理工程が煩雑となる。そのため、この場合には、ｐＨがあまり高くないアルカリ雰囲気を維持することが好ましい。 Also, the base using L- histidyl Gin compound salt as a raw material, and to form the acid and salt, for example, when using an organic base such as triethylamine, pH of the reaction system, 7-15 It is preferable that the temperature is in the range of 8 to 12. Since the organic base and the salt formed by the acid, for example, triethylamine hydrochloride become acidic, a large excess of the organic base is required to maintain a high pH, which complicates the post-treatment step. Therefore, in this case, it is preferable to maintain an alkaline atmosphere in which the pH is not so high.

（原料化合物の反応反応時間等）
また、反応時間は、原料の消費、生成物の量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応時間は比較的長くなる。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 (Reaction reaction time of raw material compound, etc.)
The reaction time may be appropriately determined by confirming the consumption of the raw material, the amount of the product, and the like, but if the above conditions are adopted, the reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours. When the L-histidine compound salt and an organic base are used, the reaction time becomes relatively long. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction atmosphere can be squeezed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Further, the reaction may be carried out under atmospheric pressure, reduced pressure, or pressurized pressure.

以上のような条件により、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩とを反応させることが好ましい。反応が終了した後には、反応系内を酸性雰囲気として脱炭酸反応、および脱保護反応を実施する。この際、必要に応じて酸を配合することができる。また、前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩、及び有機塩基を使用した場合には、反応系内に酸性の塩（例えば、トリエチルアミン塩酸塩のような塩）が生じるため、反応系内が自ずと酸性雰囲気となり、酸を配合しなくとも脱炭酸反応が進むことがある。次に、反応物とこれら脱炭酸反応、および脱保護反応について説明する。 The conditions described above, the presence of a base, N- carbamate protected - and carboxy anhydride, L- histidyl gin compound or the reaction of the salt. After the reaction is completed, the decarboxylation reaction and the deprotection reaction are carried out in an acidic atmosphere in the reaction system. At this time, an acid can be blended if necessary. Further, when the L-histidine compound salt and the organic base are used, an acidic salt (for example, a salt such as triethylamine hydrochloride) is generated in the reaction system, so that the reaction system naturally becomes an acidic atmosphere. The decarbonation reaction may proceed even if no acid is added. Next, the reactants, these decarboxylation reactions, and the deprotection reaction will be described.

（原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気とする方法）
前記原料化合物の反応から反応系内を酸性雰囲気として、脱炭酸反応、および脱カルバメート反応（以下、脱カルバメート反応を単に「脱保護反応」とする場合もある）を行う方法について説明する。 (Method of creating an acidic atmosphere in the reaction system from the reaction of the raw material compound)
A method of carrying out a decarboxylation reaction and a decarboxylation reaction (hereinafter, the decarboxylation reaction may be simply referred to as a "deprotection reaction") will be described from the reaction of the raw material compound in an acidic atmosphere in the reaction system.

前記塩基の存在下、前記Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と、前記Ｌ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応では、以下の反応物が生成すると考えられる。そして、この反応物を酸性雰囲気に置くことにより、以下の通り、脱炭酸反応と脱保護反応とが進行するものと考えられる。 Presence of the base, the N- carbamate protected - and carboxy anhydride, the L- histidyl gin compound or by reaction with a salt is considered to reactant to produce less. Then, it is considered that the decarboxylation reaction and the deprotection reaction proceed as follows by placing this reaction product in an acidic atmosphere.

前記の反応物において、Ｒ^３は、使用する塩基のよって決まるものである。例えば、無機塩基を使用した場合、その雰囲気によって決まるが、その無機塩基に由来する基となるか、または水素原子となる。具体的には、アルカリ金属の水酸化物を使用した場合には、Ｒ^３は、アルカリ金属となるか、水素原子となる。また、有機塩基を使用した場合には、水素原子となる。 In the above-mentioned reactant, R ³ is determined by the base used. For example, when an inorganic base is used, it becomes a group derived from the inorganic base or a hydrogen atom, depending on the atmosphere. Specifically, when an alkali metal hydroxide is used, R ³ becomes an alkali metal or a hydrogen atom. When an organic base is used, it becomes a hydrogen atom.

前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩において、Ｘ^５は、酸であり、酸性雰囲気の条件によって決まる基である。また、該酸の数を示すｑは０又は１の整数であり、ｑ＝１の場合に、Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩となる。 In N- carbamate protected -L- carnosine derivatives or salts thereof represented by the formula (3), X ⁵ is an acid, a group determined by the conditions of the acidic atmosphere. Further, q indicating the number of the acids is an integer of 0 or 1, and when q = 1, it becomes an N-carbamate-protected-L-carnosine derivative salt.

前記式（４）で示されるＬ−カルノシン又はその塩において、Ｘ^３およびＸ^４は、それぞれ、酸であり、酸性雰囲気の条件によって決まる基である。また、該酸の数を示すｏは０以上１以下の範囲の数であり、該酸の数を示すｐは０以上１以下の範囲の数である。そして、ｏ＋ｐは０以上２以下の範囲となり、ｏ＋ｐが０を超える場合にＬ−ヒスチジン塩となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｏ、およびｐは、１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／２となる場合がある。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｏ、およびｐは１／３となる場合がある。 In L- carnosine or a salt thereof represented by the formula (4), X ³ and X ^4, respectively, an acid, a group determined by the conditions of the acidic atmosphere. Further, o indicating the number of the acid is a number in the range of 0 or more and 1 or less, and p indicating the number of the acid is a number in the range of 0 or more and 1 or less. Then, o + p becomes the range of 0 to 2, and L- histidyl Jin salts when o + p is greater than 0. In the case of a monobasic acid such as hydrochloride, o and p are integers such as 1. In the case of dibasic acid salts such as sulfate, o and p may be halved. Furthermore, in the case of tribasic acid salts such as phosphates, o and p may be 1/3.

なお、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５で示される酸は、塩基、水等による洗浄等で容易に取り除くことができる。 The acids represented by X ³ , X ⁴ and X ⁵ can be easily removed by washing with a base, water or the like.

前記反応ついて説明する。原料化合物を塩基存在下で反応させると、前記反応物を得ることができる（原料化合物の反応）。この反応物を酸性雰囲気下に置くことにより、炭酸が副生する。この際、Ｒ^３が、例えば、アルカリ金属の場合には、アルカリ金属塩も副生する。 The reaction will be described. When the raw material compound is reacted in the presence of a base, the above-mentioned reactant can be obtained (reaction of the raw material compound). By placing this reaction product in an acidic atmosphere, carbonic acid is produced as a by-product. At this time, when R ³ is, for example, an alkali metal, an alkali metal salt is also produced as a by-product.

次いで、それら副生物を除去することにより、前記式（３）で示されるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を得ることができる（脱炭酸反応）。 Then, by removing those by-products, an N-carbamate-protected-L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof can be obtained (decarboxylation reaction).

さらに、酸を反応系内に配合して反応系内のｐＨを下げることにより、Ｒ^１、必要に応じてＲ^２の基が脱離（脱保護）して、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる（脱保護反応）。 Furthermore, by blending an acid into the reaction system to lower the pH in the reaction system, the groups of R ¹ and, if necessary, R ² are eliminated (deprotected) to produce L-carnosin or a salt thereof. Can be (deprotection reaction).

Ｎ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体塩、またはＬ−カルノシン塩を反応系内から取り出す際に、塩基、水等で洗浄等することにより、これらは容易に酸を取り除くことができる。 When the N-carbamate-protected-L-carnosine derivative salt or the L-carnosine salt is taken out from the reaction system, the acid can be easily removed by washing with a base, water or the like.

前記反応式においては、脱炭酸反応と脱保護反応とを分けて記載したが、両反応はいずれも酸性雰囲気で実施するため、反応物から１工程で脱炭酸反応と脱保護反応とを行い、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することもできる。１工程でＬ−カルノシンまたはその塩を製造する場合には、酸により反応系内のｐＨを０．１〜３未満の範囲とすることが好ましい。なお、該反応物は、一旦反応系内から取り出して、別途、酸と接触させることもできる。ただし、工程を簡略化するためには、塩基の存在下、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジン化合物またはその塩との反応を行った反応液と酸とを接触させることが好ましい。 In the above reaction formula, the decarboxylation reaction and the deprotection reaction are described separately, but since both reactions are carried out in an acidic atmosphere, the decarboxylation reaction and the deprotection reaction are carried out in one step from the reaction product. L-carnosin or a salt thereof can also be produced. When L-carnosine or a salt thereof is produced in one step, it is preferable that the pH in the reaction system is set to a range of less than 0.1 to 3 with an acid. The reaction product can also be taken out of the reaction system and contacted with an acid separately. However, in order to simplify the process in the presence of a base, N- carbamate protected - be brought into contact with the reaction solution with an acid the reaction was carried out with the carboxy anhydride with L- histidyl gin compound or a salt thereof preferable.

前記の通り、脱炭酸反応と脱保護反応とは１工程で実施することができるが、脱炭酸工程と脱保護工程とを順次行うこともできる。Ｌ−カルノシンまたはその塩は、医薬原料としても使用されるため、非常に高純度のものが望まれている。そのため、先ずは、脱炭酸反応を行い、次いで、脱保護反応を行うことが好ましい。すなわち、脱炭酸反応で得られるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を精製し、精製したＬ−カルノシン誘導体またはその塩を脱保護することにより、より一層高純度のＬ−カルノシンまたはその塩を得ることができる。 As described above, the decarboxylation reaction and the deprotection reaction can be carried out in one step, but the decarboxylation step and the deprotection step can also be carried out in sequence. Since L-carnosine or a salt thereof is also used as a raw material for pharmaceuticals, a very high-purity substance is desired. Therefore, it is preferable to first carry out a decarboxylation reaction and then a deprotection reaction. That is, by purifying the N-carbamate-protected-L-carnosin derivative or its salt obtained by the decarboxylation reaction and deprotecting the purified L-carnosin derivative or its salt, the purity of L-carnosin or its salt is further increased. You can get salt.

脱炭酸反応で得られるＮ−カルバメート保護−Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩（以下、単に「Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩」とする場合もある）を一旦取り出す場合には、（ｉ）無機塩基を使用して原料化合物の反応を行う場合と、（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として反応を行う場合とで、酸性雰囲気とする好適な条件が異なる。次に、これらの条件を説明するが、先ず、（ｉ）無機塩基を使用して原料化合物の反応を行う場合について説明する。 When the N-carbamate-protected-L-carnosin derivative or a salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as "L-carnosin derivative or a salt thereof") obtained by the decarbonation reaction is once taken out, (i) an inorganic base is used. in the case of performing the reaction of the starting compound used, the case of performing the reaction as a raw material using, and the L- histidyl Gin compound salt (ii) an organic base, suitable conditions for an acidic atmosphere is different. Next, these conditions will be described. First, (i) a case where the reaction of the raw material compound is carried out using an inorganic base will be described.

（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）
この場合、前記反応物に酸を接触させて、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。 ((I) Decarboxylation reaction when using an inorganic base)
In this case, the reaction product can be brought into contact with an acid to produce the L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof.

前記の反応物において、Ｒ^３は、前記の通り、使用する塩基のよって決まるものである。例えば、無機塩基を使用した場合、その雰囲気によって決まるが、その無機塩基に由来する基となるか、または水素原子となる。具体的には、アルカリ金属の水酸化物を使用した場合には、Ｒ^３は、アルカリ金属となるか、水素原子となる。 In the above-mentioned reactant, R ³ is determined by the base used as described above. For example, when an inorganic base is used, it becomes a group derived from the inorganic base or a hydrogen atom, depending on the atmosphere. Specifically, when an alkali metal hydroxide is used, R ³ becomes an alkali metal or a hydrogen atom.

また、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^２は前記式（２）におけるものと同義である。 Further, R ¹ has the same meaning as that in the formula (1), and R ² has the same meaning as that in the formula (2).

前記反応物と酸とを接触させる場合には、反応物を含む反応液と酸とを接触させることができる。酸と反応液とを接触させるためには、両者を撹拌混合すればよい。 When the reaction product is brought into contact with the acid, the reaction solution containing the reaction product and the acid can be brought into contact with each other. In order to bring the acid into contact with the reaction solution, both may be stirred and mixed.

（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応；酸）
前記反応物から前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を製造するために使用する酸は、特に制限されるものではなく、公知のものが使用できる。具体的には、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはリン酸等が挙げられる。これら酸は、水溶液の状態で使用することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体塩は、この使用した酸によって決まる。 ((I) Decarboxylation reaction when using an inorganic base; acid)
The acid used for producing the L-carnosine derivative or a salt thereof from the reaction product is not particularly limited, and known ones can be used. Specific examples thereof include hydrogen chloride, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and phosphoric acid. These acids can be used in the form of an aqueous solution. The L-carnosine derivative salt is determined by the acid used.

脱炭酸反応で得られる式（３）で示される前記Ｌ−カルノシン誘導体塩は、ｑが０以上となる場合であり、Ｘ^５が酸の場合である。このＸ^５は、脱炭酸反応に使用した前記酸の種類によって決まる。例えば、塩化水素を使用して酸性雰囲気とした場合には、Ｘ^５は塩化水素となる。塩酸塩のような１塩基酸塩となる場合には、ｑは１のような整数となる。硫酸塩のような２塩基酸塩の場合には、ｑは１／２となる。さらには、リン酸塩のような３塩基酸塩の場合には、ｑは１／３となる。 The L-carnosine derivative salt represented by the formula (3) obtained by the decarboxylation reaction is a case where q is 0 or more and X ⁵ is an acid. This X ⁵ is determined by the type of the acid used in the decarboxylation reaction. For example, when hydrogen chloride is used to create an acidic atmosphere, X ⁵ becomes hydrogen chloride. In the case of a monobasic acid such as hydrochloride, q is an integer such as 1. In the case of a dibasic acid salt such as sulfate, q is 1/2. Furthermore, in the case of a tribasic acid such as phosphate, q is 1/3.

（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応；反応条件）
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記反応物１モルに対して、酸を１〜１０〜モル使用することが好ましい。中でも、前記酸と前記反応液との混合液のｐＨが３以上６以下となる範囲の使用量とすることが好ましい。なお、前記反応系内ｐＨは、使用する酸全量を反応系内に導入した際のｐＨの範囲である。 ((I) Decarboxylation reaction when an inorganic base is used; reaction conditions)
The amount of the acid used is not particularly limited, but it is preferable to use 1 to 10 mol of the acid with respect to 1 mol of the reaction product. Above all, the amount used is preferably in the range where the pH of the mixed solution of the acid and the reaction solution is 3 or more and 6 or less. The pH in the reaction system is the pH range when the total amount of the acid used is introduced into the reaction system.

このような条件で脱炭酸反応を実施するのが好ましい。特に、Ｒ^１がｔ-ブチル基（Ｂｏｃ基による保護）である場合には、前記ｐＨの範囲では、脱炭酸反応をより進行させることができ、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の収量を高くすることができる。その結果、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出しやすくなり、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の精製が容易となる。 It is preferable to carry out the decarboxylation reaction under such conditions. In particular, when R ¹ is a t-butyl group (protected by a Boc group), the decarboxylation reaction can be further promoted in the pH range, and the yield of the L-carnosin derivative or a salt thereof is high. can do. As a result, the L-carnosine derivative or a salt thereof can be easily taken out from the reaction system, and the L-carnosine derivative or a salt thereof can be easily purified.

脱炭酸反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。 The reaction temperature when carrying out the decarboxylation reaction is not particularly limited, and is preferably −78 to 100 ° C., more preferably −20 to −20 to 40 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-production and the like. It is preferably 70 ° C.

脱炭酸反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、反応物の消費、Ｌ−カルノシン誘導体の生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction time of the decarboxylation reaction is not particularly limited, but it may be appropriately determined by confirming the consumption of the reactant, the amount of L-carnosine derivative produced, etc. However, if the above conditions are adopted, it may be determined appropriately. The reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction atmosphere can be squeezed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Further, the reaction may be carried out under atmospheric pressure, reduced pressure, or pressurized pressure.

本発明においては、前記の通り、この状態でさらに酸を加えて脱保護反応を実施することも可能である。ただし、Ｌ−カルノシンまたはその塩の純度を高めるために、一旦、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出すこともできる。 In the present invention, as described above, it is also possible to carry out the deprotection reaction by further adding an acid in this state. However, in order to increase the purity of L-carnosine or a salt thereof, the L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof can be once taken out from the reaction system.

以上の条件で脱炭酸反応を行うことにより、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を製造することができる。Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出す方法は、公知の方法が使用できる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシン誘導体またはその塩を分離精製することができる。 By carrying out the decarboxylation reaction under the above conditions, the L-carnosine derivative represented by the above formula (3) or a salt thereof can be produced. As a method for taking out the L-carnosine derivative or a salt thereof from the reaction system, a known method can be used. For example, the L-carnosine derivative or a salt thereof can be separated and purified by a method such as extraction, recrystallization, or column purification.

また、前記Ｌ-カルノシン誘導体塩を製造した場合には、塩基、水等により洗浄等することで、容易に前記Ｌ−カルノシン誘導体とすることができる。 Further, when the L-carnosine derivative salt is produced, it can be easily obtained as the L-carnosine derivative by washing with a base, water or the like.

次に、（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として反応を行う場合の条件について説明する。 It will now be described conditions for carrying out the reaction using, and the L- histidyl Gin compound salt as raw material (ii) an organic base.

（（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料とする場合の脱炭酸反応）
前記Ｌ−ヒスチジン化合物塩を使用する場合、例えば、塩酸塩のようなＬ−ヒスチジン化合物塩を原料として用いた場合には、原料化合物の反応において、反応系内に塩酸が存在するようになる。そして、この塩酸とさらに塩を形成するような塩基、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基を使用した場合には、トリエチルアミン塩酸塩が形成され、反応系内が自ずと酸性雰囲気となる場合がある。この場合には、酸を反応系内にさらに加えなくとも、脱炭酸反応を進めることができる。ただし、この場合であっても、酸を反応系内にさらに加えることにより、脱炭酸反応を短時間で完了させることができる。 ((Ii) decarboxylation reaction when using an organic base, and the L- histidyl Gin compound salt as a raw material)
When using the L- histidyl Gin compound salt, for example, in the case of using L- histidyl Gin compound salt such as hydrochloride as starting material in the reaction of the starting compounds, there are hydrochloric acid to the reaction system Will be. When a base that further forms a salt with this hydrochloric acid, for example, an organic base such as triethylamine is used, triethylamine hydrochloride may be formed and the inside of the reaction system may naturally have an acidic atmosphere. In this case, the decarboxylation reaction can proceed without further addition of acid into the reaction system. However, even in this case, the decarboxylation reaction can be completed in a short time by further adding an acid into the reaction system.

有機塩基としてトリエチルアミンを使用し、Ｌ−ヒスチジン化合物塩酸塩を使用した場合の具体的な例を説明する。 Using triethylamine as the organic base, a specific example using the L- histidyl Gin compound hydrochloride.

前記式（３ａ）で示される化合物は、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩において、ｑ＝０である場合、すなわち前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体である。ただし、酸を追加配合して酸性雰囲気としたような場合では、前記式（３ａ）は、反応系内から取り出す際に前記式（３）と同じＬ−カルノシン誘導体塩となる。追加配合する酸は、前記（（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応）で説明した酸と同じものが使用できる。 The compound represented by the formula (3a) is the L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof when q = 0, that is, the L-carnosine derivative represented by the formula (3). .. However, in the case where an acid is additionally blended to create an acidic atmosphere, the formula (3a) becomes the same L-carnosine derivative salt as the formula (3) when taken out from the reaction system. As the acid to be additionally blended, the same acid as described in ((i) Decarboxylation reaction when an inorganic base is used) can be used.

なお、当然のことであるが、前記式（３ａ）において、Ｒ^１は前記式（１）におけるものと同義であり、Ｒ^２は前記式（２）におけるものと同義である。 As a matter of course, in the formula (3a), R ¹ is synonymous with that in the formula (1), and R ² is synonymous with that in the formula (2).

この場合、反応系内における初期の段階では、Ｌ−ヒスチジン化合物塩酸塩がＬ−ヒスチジン化合物となり、トリエチルアミンの存在下でＮ−カルバメート保護−カルボキシ無水物と反応するものと考えられる。そのため、反応初期では、反応系内のｐＨは７〜１５とすることが好ましく、さらに８〜１２の範囲とすることが好ましい。反応系内のｐＨは、時間と共に（反応の進行と共に）低下する傾向にある。そのため、アミド結合形成反応がある程度進むまでは、原料化合物の反応では、ｐＨを好ましくは７〜１５、さらに好ましくは８〜１２の範囲となるようにトリエチルアミンを反応系内に加えることが好ましい。 In this case, in the initial step in the reaction system, L- histidyl Gin compound hydrochloride becomes L- histidyl Jin compound, N- carbamate protected in the presence of triethylamine - believed to react with the carboxy anhydride. Therefore, at the initial stage of the reaction, the pH in the reaction system is preferably 7 to 15, and more preferably 8 to 12. The pH in the reaction system tends to decrease over time (as the reaction progresses). Therefore, it is preferable to add triethylamine into the reaction system so that the pH of the raw material compound is preferably in the range of 7 to 15, more preferably 8 to 12, until the amide bond forming reaction proceeds to some extent.

次いで、反応がある程度進めば、そのまま放置しておくことにより、反応系内に固体のトリエチルアミン塩酸塩が生じ、自ずと反応系内は酸性雰囲気となる。この時、脱炭酸酸反応を確実に実施するためには、反応系内のｐHが酸性雰囲気となる、好ましくはｐＨが３以上７未満、さらに好ましくはｐＨが３以上６以下となるように調整することが好ましい。酸を、別途、反応系内に追加配合しなくとも、反応系内のｐＨが前記範囲を満足する場合には、そのまま攪拌混合を実施すればよい。ただし、反応時間を短縮するためには、新たに酸を追加配合することもできる。 Then, if the reaction proceeds to some extent, by leaving it as it is, solid triethylamine hydrochloride is generated in the reaction system, and the reaction system naturally becomes an acidic atmosphere. At this time, in order to surely carry out the decarboxylation reaction, the pH in the reaction system is adjusted to have an acidic atmosphere, preferably the pH is 3 or more and less than 7, and more preferably the pH is 3 or more and 6 or less. It is preferable to do so. Even if the acid is not separately added to the reaction system, if the pH in the reaction system satisfies the above range, stirring and mixing may be carried out as it is. However, in order to shorten the reaction time, a new acid can be added.

反応条件は、特に制限されるものではなく、前記（原料化合物の反応）で説明した通りの条件を採用して反応を行い、反応時間については、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体（またはその塩）が十分に製造できる時間とすればよい。具体的には、反応時間は０．１〜７２であればよい。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction conditions are not particularly limited, and the reaction is carried out by adopting the conditions as described in the above (reaction of raw material compound), and the reaction time is the L-carnosine derivative represented by the above formula (3). The time may be sufficient to produce (or a salt thereof). Specifically, the reaction time may be 0.1 to 72. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction atmosphere can be squeezed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Further, the reaction may be carried out under atmospheric pressure, reduced pressure, or pressurized pressure.

この場合、例えば、トリエチルアミン塩酸塩が生じる場合では、酸を配合しなければ反応系内のｐＨは低くすることは難しい。そのため、この場合には、脱炭酸反応までを実施し、さらに酸を反応系内に配合して脱保護反応を実施することが好ましい。なお、酸をさらに配合して脱保護反応を行う態様は、（無機塩基を使用した場合における、反応物、および酸との接触）において説明した脱保護反応と同じである。 In this case, for example, when triethylamine hydrochloride is produced, it is difficult to lower the pH in the reaction system without adding an acid. Therefore, in this case, it is preferable to carry out the decarboxylation reaction and further add an acid to the reaction system to carry out the decarboxylation reaction. The mode in which the acid is further added to carry out the deprotection reaction is the same as the deprotection reaction described in (contact with the reactant and the acid when an inorganic base is used).

前記方法で得られるＬ−カルノシン誘導体を反応系内から取り出す方法は、公知の方法が使用できる。例えば、抽出、再結晶、シリカゲルまたは樹脂カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシン誘導体（またはその塩）を分離精製することができる。 As a method for taking out the L-carnosine derivative obtained by the above method from the reaction system, a known method can be used. For example, the L-carnosine derivative (or a salt thereof) can be separated and purified by a method such as extraction, recrystallization, silica gel or resin column purification.

次に、前記（ｉ）無機塩基を使用した場合における脱炭酸反応、および（ｉｉ）有機塩基を使用して、かつＬ−ヒスチジン化合物塩を原料とする場合の脱炭酸反応で得られた前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の脱カルバメート反応（脱保護反応）を行い前記式（４）で示されるＬ−カルノシンまたはその塩の製造方法について説明する。 Next, decarboxylation reaction in the case of using the (i) an inorganic base, and using (ii) an organic base, and the L- histidyl Gin compound salt were obtained by decarboxylation in the case of a raw material A method for producing L-carnosin or a salt thereof represented by the formula (4) by performing a decarboxylation reaction (deprotection reaction) of the L-carnosin derivative or a salt thereof will be described.

（脱保護反応；脱カルバメート反応）
本発明においては、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩と酸とを接触させることにより、該Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩のＲ^１、およびＲ^２（水素原子を除く）の脱保護反応を行い、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる。 (Deprotection reaction; decarbamate reaction)
In the present invention, R ¹ and R ² (excluding hydrogen atoms) of the L-carnosin derivative or salt thereof are brought into contact with the L-carnosin derivative or salt thereof represented by the formula (3). L-carnosin or a salt thereof can be produced by carrying out the deprotection reaction of.

以下には、一旦、前記式（３）で示されるＬ−カルノシン誘導体またはその塩を反応系内から取り出して、さらに酸と接触させて脱保護反応を実施する場合の好適な条件を記す。そのため、脱保護反応の対象となるのは、（原料化合物の反応）において、有機塩基、又は無機塩基の何れを使用して製造したものであってもよい。 Hereinafter, suitable conditions will be described when the L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof is once taken out from the reaction system and further brought into contact with an acid to carry out a deprotection reaction. Therefore, the target of the deprotection reaction may be one produced by using either an organic base or an inorganic base in (reaction of the raw material compound).

脱保護反応を行うには、反応系内を酸性雰囲気とすればよく、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とを接触させればよい。接触させるには、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩と、酸とが攪拌混合された状態とすればよい。 In order to carry out the deprotection reaction, the inside of the reaction system may have an acidic atmosphere, and the L-carnosine derivative or a salt thereof may be brought into contact with an acid. For contact, the L-carnosine derivative or a salt thereof and an acid may be in a state of being stirred and mixed.

（脱保護反応；酸）
使用する酸は特に制限されるものではなく、前記脱炭酸反応で例示した酸が挙げられる。中でも、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸が好ましい。また、これら酸は、水溶液の状態で反応系内に導入することができる。 (Deprotection reaction; acid)
The acid used is not particularly limited, and examples thereof include the acids exemplified in the decarboxylation reaction. Of these, hydrogen chloride, sulfuric acid, and methanesulfonic acid are preferable. In addition, these acids can be introduced into the reaction system in the form of an aqueous solution.

脱保護反応で得られる式（４）で示される前記Ｌ−カルノシン塩は、ｏ＋ｐが０を超える場合であり、Ｘ^３、またはＸ^４が酸の場合である。このＸ^３およびＸ^４は、脱保護反応に使用した前記酸の種類によって決まる。例えば、塩化水素を使用して酸性雰囲気とした場合には、Ｘ^５は塩化水素となる。 The L-carnosine salt represented by the formula (4) obtained by the deprotection reaction is the case where o + p exceeds 0 and the case where X ³ or X ⁴ is an acid. The X ³ and X ⁴ are determined by the type of the acid used in the deprotection reaction. For example, when hydrogen chloride is used to create an acidic atmosphere, X ⁵ becomes hydrogen chloride.

酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩１モルに対して、酸を０．１〜１００モル使用することが好ましい。中でも、前記Ｌ-カルノシン誘導体と酸とを接触させる反応系内のｐＨが０．１以上３未満となる範囲の使用量とすることが好ましい。このような条件で脱保護反応を実施するのが好ましい。特に、Ｒ^１がｔ-ブチル基（Ｂｏｃ基による保護）である場合には、前記ｐＨの範囲において、容易に脱保護が実施される。なお、前記反応系内ｐＨは、使用する酸全量を反応系内に導入した際のｐＨの範囲である。 The amount of the acid used is not particularly limited, but it is preferable to use 0.1 to 100 mol of the acid with respect to 1 mol of the L-carnosine derivative or a salt thereof. Above all, the amount used is preferably in the range where the pH in the reaction system in which the L-carnosine derivative and the acid are brought into contact is 0.1 or more and less than 3. It is preferable to carry out the deprotection reaction under such conditions. In particular, when R ¹ is a t-butyl group (protection by a Boc group), deprotection is easily carried out in the pH range. The pH in the reaction system is the pH range when the total amount of the acid used is introduced into the reaction system.

（脱保護反応；溶媒）
脱保護反応は、溶媒中で実施することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体を取り出した後、脱保護反応を実施する場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、水を使用することができる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、アルコール、水、またはアルコールと水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、アルコールと水との体積比（アルコール／水）は、２３℃において、０．０１／１〜１００／１の範囲とすることが好ましい。 (Deprotection reaction; solvent)
The deprotection reaction can be carried out in a solvent. When the deprotection reaction is carried out after taking out the L-carnosin derivative, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or isopropanol; an ether solvent such as 1,4-dioxane or THF, or water can be used. .. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of a plurality of types. Among the above solvents, it is preferable to use alcohol, water, or a mixed solvent of alcohol and water in consideration of operability and the like. When a mixed solvent is used, the volume ratio of alcohol to water (alcohol / water) is not particularly limited, but is in the range of 0.01 / 1 to 100/1 at 23 ° C. Is preferable.

（脱保護反応；反応系内への導入手順、反応条件）
脱保護反応を行うに際し、反応系内へ前記Ｌ−カルノシン誘導体またその塩、及び酸を導入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、必要に応じて希釈した前記酸を同時に反応系内に導入し、攪拌混合する方法、又は、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したもう一方を反応系内へ添加して攪拌混合することもできる。中でも、不純物を低減するという点では、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩を先に反応系内に導入し、それに、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記酸を添加して、攪拌混合する方法を採用することが好ましい。 (Deprotection reaction; introduction procedure into the reaction system, reaction conditions)
The procedure for introducing the L-carnosine derivative, a salt thereof, and an acid into the reaction system when carrying out the deprotection reaction is not particularly limited. For example, a method in which the L-carnosin derivative or a salt thereof diluted with a solvent, if necessary, and the acid diluted as necessary are simultaneously introduced into the reaction system and stirred and mixed, or either one is required. It is also possible to dilute with a solvent and put it in the reaction system first, and if necessary, add the other diluted with a solvent to the reaction system and stir and mix. Above all, in terms of reducing impurities, the L-carnosin derivative or a salt thereof diluted with the solvent was first introduced into the reaction system as needed, and the acid diluted with the solvent as needed. It is preferable to adopt a method of adding and stirring and mixing.

脱保護反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−７８〜１００℃とすることが好ましく、さらには−２０〜７０℃とすることが好ましい。 The reaction temperature at the time of carrying out the deprotection reaction is not particularly limited, and is preferably −78 to 100 ° C., and more preferably −78 to −20 ° C. in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-production and the like. The temperature is preferably 70 ° C.

脱保護反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、前記Ｌ−カルノシン誘導体の消費、Ｌ−カルノシンの生成量等を確認して適宜決定すればよいが、前記条件を採用するのであれば、０．１〜７２時間で十分に反応が進行する。その他、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、又は不活性ガス雰囲気下でじしすることができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下で反応させればよい。 The reaction time of the deprotection reaction is not particularly limited, but it may be appropriately determined by confirming the consumption of the L-carnosine derivative, the amount of L-carnosine produced, etc., but the above conditions may be adopted. For example, the reaction proceeds sufficiently in 0.1 to 72 hours. In addition, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction atmosphere can be squeezed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere. Further, the reaction may be carried out under atmospheric pressure, reduced pressure, or pressurized pressure.

（Ｌ−カルノシンまたはその塩の精製方法）
以上のような方法により、前記Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩の脱保護反応を実施し、Ｌ−カルノシンまたはその塩を製造することができる。反応終了後は、公知の方法に従いＬ−カルノシンまたはその塩を取り出すことができる。例えば、抽出、再結晶、カラム精製等の方法により、Ｌ-カルノシンまたはその塩を分離精製することができる。この際、塩基、水等の洗浄等することにより、Ｌ-カルノシン塩は、Ｌ−カルノシンとすることができる。 (Method for purifying L-carnosine or its salt)
By the above method, the deprotection reaction of the L-carnosine derivative or a salt thereof can be carried out to produce L-carnosine or a salt thereof. After completion of the reaction, L-carnosine or a salt thereof can be taken out according to a known method. For example, L-carnosine or a salt thereof can be separated and purified by a method such as extraction, recrystallization, or column purification. At this time, the L-carnosine salt can be changed to L-carnosine by washing with a base, water, or the like.

Ｌ−カルノシンを精製する場合には、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）溶媒で再結晶することが好ましい。該アルコールは、水を含んでいてもよい。Ｌ−カルノシンを該再結晶溶媒で溶解させる際の温度は、特に制限されるものではないが、２０〜１２０℃で行うことが好ましく、さらに３０〜８０℃で行うことが好ましい。この際、再結晶溶媒の使用量は、溶解させる対象物（Ｌ−カルノシンを含む対象物）１ｇに対して、１〜５０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。また、結晶を析出させる際の温度は、−１０〜１００℃が好ましく、さらに−５〜５０℃が好ましい。得られた結晶は、公知の方法で乾燥すればよい。 When purifying L-carnosine, it is preferable to adopt the following method. Specifically, it is preferable to recrystallize with an alcohol (for example, methanol, ethanol, isopropanol) solvent. The alcohol may contain water. The temperature at which L-carnosine is dissolved in the recrystallization solvent is not particularly limited, but is preferably 20 to 120 ° C., and more preferably 30 to 80 ° C. At this time, the amount of the recrystallization solvent used is preferably 1 to 50 ml, and more preferably 5 to 20 ml, with respect to 1 g of the object to be dissolved (object containing L-carnosine). The temperature at which the crystals are precipitated is preferably −10 to 100 ° C., more preferably −5 to 50 ° C. The obtained crystals may be dried by a known method.

以上のような方法に従えば、比較的柔和な条件であっても、純度の高いＬ−カルノシンを容易に得ることができる。 According to the above method, high-purity L-carnosine can be easily obtained even under relatively mild conditions.

以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto, but is a specific example.

実施例１（無機塩基を使用した場合） Example 1 (when an inorganic base is used)

前記反応を実施した。 The reaction was carried out.

（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物の準備）
Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物として、３−ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルー４，５−ジヒドロー１，３−オキサジンー２，６−ジオン（以下、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡと略す場合もある）を使用した。 (N-carbamate protection-preparation of carboxyhydride)
3-tert-Butyloxycarbonyl-4,5-dihydro-1,3-oxazine-2,6-dione (hereinafter, may be abbreviated as N-Boc-NCA) was used as the N-carbamate-protected-carboxyanhydride. ..

Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡは、Ｊ．Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６５４１を参照して製造した。得られたＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡのＩＲ、及び^１Ｈ−ＮＭＲは以下の通りであり、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡを確認した。
Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡの分析結果
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０ｃｍ^−１。
^１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．５８−１．５６（ｓ、９Ｈ）、２．９４−２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．９８−３．８４（ｔ、２Ｈ）。 N-Boc-NCA is J.B. Org. Chem. Manufactured with reference to 2001, 66, 6541. The IR and ¹ H-NMR of the obtained N-Boc-NCA were as follows, and N-Boc-NCA was confirmed.
Analysis result of N-Boc-NCA IR (KBr): 1730 cm ^-1 .
^{1 1} H-NMR (90 MHz, CDCl3): 1.58-1.56 (s, 9H), 2.94-2.80 (t, 2H), 3.98-3.84 (t, 2H).

（原料化合物の反応）
Ｌ−ヒスチジン（３６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／水（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、２４ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１０．５に調整した。この混合溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ＮＣＡ（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系内のｐＨは１０．５±０．５を維持するように、前記水酸化ナトリウム水溶液を添加した。さらに、反応系内のｐＨが１０．５±０．５のまま３時間反応を行った。 (Reaction of raw material compound)
A 24 wt% sodium hydroxide aqueous solution was added to a solution of L-histidine (360 mg, 2 mmol) in ethyl acetate / water (5 mL / 5 mL) to adjust the pH to 10.5. N-Boc-NCA (500 mg, 2 mmol) was added to this mixed solution. The sodium hydroxide aqueous solution was added so that the pH in the reaction system was maintained at 10.5 ± 0.5. Further, the reaction was carried out for 3 hours while keeping the pH in the reaction system at 10.5 ± 0.5.

（脱炭酸反応）
前記反応で得られた反応液に、濃塩酸を加え、反応系内のｐＨを４．５とし、ｐＨが４．５±０．５を維持するように、濃塩酸を加えて１時間、脱炭酸反応を行った。 (Decarboxylation reaction)
Concentrated hydrochloric acid was added to the reaction solution obtained in the above reaction to adjust the pH in the reaction system to 4.5, and concentrated hydrochloric acid was added so as to maintain the pH at 4.5 ± 0.5 for 1 hour. A carbonic acid reaction was carried out.

（取り出し）
反応終了後、水層を酢酸エチル洗浄、ｎ−ブタノールにて抽出し、得られたｎ−ブタノール溶液を希塩酸（ｐＨ：４．０）洗浄で、乾燥、減圧濃縮することにより、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシン（２１０ｍｇ、５７％）を結晶物として得た。
得られたＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンの分析値は以下の通りであった。 (take out)
After completion of the reaction, the aqueous layer was washed with ethyl acetate and extracted with n-butanol, and the obtained n-butanol solution was washed with dilute hydrochloric acid (pH: 4.0), dried and concentrated under reduced pressure to obtain N-Boc-. L-Carnosin (210 mg, 57%) was obtained as a crystal.
The analytical values of the obtained N-Boc-L-carnosine were as follows.

（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンの分析値）
融点（ｍｐ）：７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８４、１５３３ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１．４３（Ｓ、９Ｈ）、３．４５−２．１３（ｍ、６Ｈ）、４．５０−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．１３（ｍ、３Ｈ）、９．８１（ｍ、１Ｈ）
以上の結果より、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシンが生成できたことを確認した。 (Analytical value of N-Boc-L-carnosine)
Melting point (mp): 70 ° C
IR (KBr): 2984, 1533 cm ^-1
^{1 1} H-NMR (90 MHz, DMSO) 1.43 (S, 9H), 3.45-2.13 (m, 6H), 4.50-4.41 (m, 1H), 6.74-6. 59 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 8.23-8.13 (m, 3H), 9.81 (m, 1H)
From the above results, it was confirmed that N-Boc-L-carnosine could be produced.

参考例２（有機塩基を使用した場合） Reference example 2 (when using an organic base)

前記反応を実施した。 The reaction was carried out.

（Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物の準備）
実施例１で使用したのと同じＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡを原料にした。 (N-carbamate protection-preparation of carboxyhydride)
The same N-Boc-NCA used in Example 1 was used as a raw material.

（原料化合物の反応、および脱炭酸反応）
Ｌ−ヒスチジンメチルエステル・２塩酸塩（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．４７ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で３時間攪拌した。 (Reaction of raw material compound and decarboxylation reaction)
Triethylamine (0.47 g, 4 mmol) was added to a solution of L-histidine methyl ester dihydrochloride (560 mg, 2 mmol) in THF (5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours.

反応液にＮ−Ｂｏｃ−ＮＣＡ（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温で発泡が収まるまで３時間攪拌した。反応系内の初期段階のｐＨは１０〜１２であり、発泡が生じたことから収まるまでの反応系内のｐＨは３．５〜５の範囲であった。 N-Boc-NCA (0.5 g, 2 mmol) was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours until foaming subsided. The pH at the initial stage in the reaction system was 10 to 12, and the pH in the reaction system from the occurrence of foaming to the settlement was in the range of 3.5 to 5.

（取り出し）
ＴＨＦを留去し、生成物を塩化メチレン抽出した。抽出液を水で洗浄後減圧濃縮し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β―アラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステル（Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅ）（３５０ｍｇ、４４％）を結晶物として得た。
得られたＢｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅの分析値は以下の通りであった。 (take out)
THF was distilled off and the product was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water and concentrated under reduced pressure to give N-tert-butoxycarbonyl-β-alanyl-L-histidine methyl ester (Boc-Car-OMe) (350 mg, 44%) as crystals.
The analytical values of the obtained Boc-Car-OMe were as follows.

（Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅの分析値）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９４、１５３２ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．３２−２．１６（ｔ、２Ｈ）、３．３４−２．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５０−８．２５（ｍ、３Ｈ）
以上の結果より、Ｂｏｃ−Ｃａｒ−ＯＭｅが生成できたことを確認した。 (Analytical value of Boc-Car-OMe)
IR (KBr): 1694, 1532 cm ^-1
^{1 1} H-NMR (90 MHz, DMSO): 1.36 (s, 9H), 2.32-2.16 (t, 2H), 3.34-2.82 (m, 4H), 3.58 (s) , 3H), 4.86 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.50-8.25 (m, 3H)
From the above results, it was confirmed that Boc-Car-OMe could be generated.

実施例３（脱保護反応） Example 3 (deprotection reaction)

実施例１で製造したＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−カルノシン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２Ｎ−ＨＣｌ（１０ｍｌ）水溶液にて１時間、５０℃にて反応を行った。溶媒を留去しＬ−カルノシン塩酸塩（５５ｍｇ、７０％）を結晶物として得た。 The N-Boc-L-carnosine (100 mg, 0.3 mmol) produced in Example 1 was reacted with an aqueous solution of 2N-HCl (10 ml) for 1 hour at 50 ° C. The solvent was distilled off to obtain L-carnosine hydrochloride (55 mg, 70%) as a crystal.

（Ｌ−カルノシン塩酸塩の分析値）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３０２６、１６４９ｃｍ^−１
^１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．３３−２．６８（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）
以上の結果より、Ｌ−カルノシン塩酸塩が生成できたことを確認した。 (Analytical value of L-carnosine hydrochloride)
IR (KBr): 3026, 1649 cm ^-1
^{1 1} H-NMR (90 MHz, D2O): 3.33-2.68 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 8.65 (m, 1H)
From the above results, it was confirmed that L-carnosine hydrochloride could be produced.

参考例４（脱保護反応） Reference example 4 (deprotection reaction)

参考例２で製造したＢｏｃ−Ｌ−Ｃａｒ−ＯＭｅ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を６Ｎ−ＨＣｌ（５ｍｌ）水溶液にて１時間、５０℃にて反応を行った。溶媒を留去しＬ−カルノシン塩酸塩（６０ｍｇ、７６％）を結晶物として得た。 The Boc-L-Car-OMe (100 mg, 0.3 mmol) produced in Reference Example 2 was reacted with an aqueous solution of 6N-HCl (5 ml) for 1 hour at 50 ° C. The solvent was distilled off to obtain L-carnosine hydrochloride (60 mg, 76%) as a crystal.

得られたＬ−カルノシン塩酸塩の分析値は、実施例３で得られたＬ−カルノシン塩酸塩と同じであった。 The analytical value of the obtained L-carnosine hydrochloride was the same as that of the L-carnosine hydrochloride obtained in Example 3.

Claims

The following formula (1) in a solvent
(During the ceremony,
R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) With N-carbamate protection-carboxyanhydride,
The following formula (2)
(During the ceremony,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent.
X ¹ and X ² are acids, respectively,
m is a number in the range of 0 to 1., n is a number ranging from 0 to 1 inclusive, m + n becomes a range of 0 to 2, L- histidyl Gin compound salt when m + n is greater than 0 It becomes. )
In L- histidyl Jin compound represented or a salt thereof,
After reacting in the presence of a base, with an acid by making an decarboxylation reaction and de-carbamate reaction by adding to the reaction system,
The following formula (4)
(During the ceremony,
X ³ and X ⁴ are acids, respectively,
o is a number in the range of 0 or more and 1 or less, p is a number in the range of 0 or more and 1 or less, o + p is in the range of 0 or more and 2 or less, and when o + p exceeds 0, it becomes an L-carnosine salt. )
A method for producing L-carnosine or a salt thereof represented by.

The following formula (1) in a solvent
(During the ceremony,
R ¹ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ) With N-carbamate protection-carboxyanhydride,
The following formula (2)
(During the ceremony,
R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a benzyl group which may have a substituent.
X ¹ and X ² are acids, respectively,
m is a number in the range of 0 to 1., n is a number ranging from 0 to 1 inclusive, m + n becomes a range of 0 to 2, L- histidyl Gin compound salt when m + n is greater than 0 It becomes. )
In L- histidyl Jin compound represented or a salt thereof,
After reacting in the presence of a base, by performing addition to decarboxylation of the acid in the reaction system,
The following formula (3)
(During the ceremony,
R ¹ has the same meaning as that in the above equation (1).
R ² has the same meaning as that in the above formula (2).
X ⁵ is an acid,
q is a number in the range of 0 or more and 1 or less, and when q exceeds 0, it becomes an N-carbamate-protected-L-carnosine derivative salt. )
A method for producing an N-carbamate-protected-L-carnosine derivative or a salt thereof represented by.

The method according to claim 2, wherein the decarboxylation reaction is carried out in a pH range of 3 or more and less than 7.

After producing the N-carbamate-protected-L-carnosine derivative represented by the formula (3) or a salt thereof by the method according to claim 2 or 3, the N-carbamate-protected-L-carnosine derivative or a salt thereof is used. , By contacting with an acid to carry out a decarbamate reaction
The following formula (4)
(During the ceremony,
X ³ and X ⁴ are acids, respectively,
o is a number in the range of 0 or more and 1 or less, p is a number in the range of 0 or more and 1 or less, o + p is in the range of 0 or more and 2 or less, and when o + p exceeds 0, it becomes an L-carnosine salt. )
A method for producing L-carnosine or a salt thereof represented by.

The method according to claim 4, wherein the decarbamating reaction is carried out in a pH range of 0.5 or more and less than 3.