JP6620093B2 - メッセンジャーrnaを送達するための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
X−A−Y−Z1
(式C)
を有する化合物またはその塩を提供し:式中:
Xは−N(H)Rまたは−NR2であり、
Aは不在であるかC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、及びC2−C6アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Yは不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(Rb)C(=O)−、−C(=O)N(Rb)−、−N(Rb)C(=O)O−、及び−OC(=O)N(Rb)−からなる群から選択され、
Z1は3つまたは4つのRx基で置換されたC1−C6アルキルであり、式中、各RxはC6−C11アルキル、C6−C11アルケニル、及びC6−C11アルキニルから独立して選択され、C6−C11アルキル、C6−C11アルケニル、及びC6−C11アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基にて任意的に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各RbはHまたはC1−C6アルキルである。
本発明の他の目的、特長及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から、当業者に明らかとなるであろう。
本明細書で使用する場合、以下の用語は別段定めがない限り、それらに与えられた意味を有する。
一態様では、本発明は、それぞれ(a)カチオン性脂質を含む脂質粒子、及び(b)脂質粒子内に封入されたmRNA分子を含む核酸−脂質粒子を提供する。通常、mRNA分子の集団が脂質粒子内に封入されている。脂質粒子は通常、内部を規定する外層を含み、mRNA分子は該内部内に位置している。mRNA分子は通常、脂質粒子内に完全に封入されている。脂質粒子は球状であるか、または非球状であることができる。脂質粒子はcryoTEMを用いて可視化した場合に、高電子密度の核を有することができる。通常、高電子密度の核は主に脂質で構成されるが、水性物質が脂質の量未満の量で存在してよい。
mRNA
本発明の実践に用いられるmRNAは1つ、2つ、または3つ以上のヌクレオシド修飾を含むことができる。いくつかの実施形態では、修飾mRNAは、対応する非修飾mRNAと比較して、mRNAが導入される細胞の分解の減少を示す。
更なる実施形態では、修飾核酸は他の任意成分を含んでもよく、これは、いくつかの実施形態において有用であることができる。これらの任意成分としては、非翻訳領域、コザック配列、イントロンヌクレオチド配列、内部リボソーム侵入部位(IRES)、キャップ及びポリA尾部が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、5’非翻訳領域(UTR)及び/または3’UTRが提供されてよく、一方または両方は独立して、1つ以上の異なるヌクレオシド修飾を含んでよい。かかる実施形態では、ヌクレオシド修飾は翻訳可能領域に存在してもよい。コザック配列を含有する核酸もまた提供する。
遺伝子の非翻訳領域(UTR)は転写されるが翻訳されない。5’UTRは、転写開始部位から開始し、開始コドンまで続くが、開始コドンは含まない。一方、3’UTRは終止コドンに続いて直ちに開始し、転写終結シグナルまで続く。核酸分子及び転写の安定性の観点においてUTRが果たす制御の役割について、証拠の数が増加している。UTRの制御機能を本発明で使用するmRNA中へ組み込み、分子の安定性を増加することができる。好ましくない臓器部位に向けられる場合、特定の機能も導入することにより、転写の下方制御を確実に行うことができる。
mRNAの5’キャップ構造は核輸送、mRNA安定性の増加に関与し、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP)に結合し、これは、CBPがポリ(A)結合タンパク質と会合し成熟環状mRNA種を形成することによって、細胞及び転写能のmRNA安定性の原因となる。キャップは更に、mRNAスプライシングの最中に5’に近接するイントロンの削除を補助する。
内部リボソーム侵入部位(IRES)を含有するmRNAもまた、本発明の実践に有用である。IRESは単独のリボソーム結合部位として機能してよいか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして機能してよい。2つ以上のリボソーム結合部位を含有するmRNAは、リボソームにより独立して翻訳されたいくつかのペプチドまたはポリペプチド(「マルチシストロン性mRNA」)をコードしてよい。mRNAがIRESと共に提供される場合、第2の翻訳可能領域が更に所望により提供される。本発明に従って使用可能なIRES配列の例としては、ピコルナウイルス(例えばFMDV)、ペストウイルス(CFFV)、ポリオウイルス(PV)、脳心筋炎ウイルス(ECMV)、口蹄疫ウイルス(FMDV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、古典的ブタコレラウイルス(CSFV)、マウス白血病ウイルス(MLV)、サル免疫不全ウイルス(S1V)、またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV)からのものが挙げられるが、これらに限定されない。
RNAプロセシングの間、安定性を増加させるために、mRNA分子等のポリヌクレオチドに、アデニンヌクレオチドの長鎖(ポリA尾部)を添加してよい。転写の直後に、転写の3’末端を切断して、3’ヒドロキシルを遊離してよい。次いで、ポリAポリメラーゼが、アデニンヌクレオチド鎖をRNAに加える。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、100〜250残基長であることができるポリA尾部を加える。
RNAの単離方法、RNAの合成方法、核酸のハイブリダイゼーション方法、cDNAライブラリーの作製及びスクリーニング方法、並びにPCRの実施方法は当該技術分野において既知である(例えば、Gubler and Hoffman,Gene,25:263−269(1983);Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(2nd ed.1989));as are PCR methods(see,U.S.Patent Nos.4,683,195 and 4,683,202;PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications(Innis et al.,eds,1990)を参照のこと)。発現ライブラリーもまた、当業者に公知である。本発明における一般的な使用方法を開示している更なる基本的なテキストとしては、Kriegler,Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual(1990);及びCurrent Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.,eds.,1994が挙げられる。これらの参照の開示は本明細書において、あらゆる目的のためにそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の態様では、本発明は脂質粒子内に封入された1つ以上の治療用mRNA分子を含む脂質粒子を提供する。
種々のカチオン性脂質またはそれらの塩をいずれも、単独で、または1種以上の他のカチオン性脂質種もしくは非カチオン性脂質種と組み合わせて、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)に使用してよい。カチオン性脂質には、その(R)及び/または(S)光学異性体が含まれる。通常、カチオン性脂質は、不飽和及び/または飽和炭化水素鎖を含む部分(即ち、疎水部分)を含有する。
式中:
R1及びR2は同一であるか、または異なるかのいずれかであり、独立して水素(H)、もしくは任意に置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、もしくはC2−C6アルキニルであるか、または、R1及びR2は結合して、任意に置換された4〜6個の炭素原子、並びに窒素(N)、酸素(O)、及びこれらの混合物からなる群から選択される1もしくは2個のヘテロ原子、並びにこれらの混合物の複素環を形成してよく、
R3は不在であるか、または水素(H)もしくは四級アミンをもたらすC1−C6アルキルのいずれかであり、
R4及びR5は同一であるか、または異なるかのいずれかであり、かつ独立して、任意に置換されたC10−C24アルキル、C10−C24アルケニル、C10−C24アルキニル、またはC10−C24アシルであり、式中、R4及びR5の少なくとも1つは、少なくとも1つの不飽和部位を含み、かつ
nは0、1、2、3、または4である。
式中、R1及びR2は同一であるか、または異なるかのいずれかであり、独立して任意に置換されたC12−C24アルキル、C12−C24アルケニル、C12−C24アルキニル、またはC12−C24アシルであり、R3及びR4は同一であるか、もしくは異なるかのいずれかであり、独立して任意に置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、もしくはC2−C6アルキニルであるか、またはR3及びR4は結合して、4〜6個の炭素原子及び窒素及び酸素から選択される1もしくは2個のヘテロ原子の任意に置換された複素環を形成してよい;R5は不在であるか、または水素(H)もしくは四級アミンをもたらすC1−C6アルキルのいずれかであり、m、n、及びpは同一であるか、または異なるかのいずれかであり、m、n、及びpが同時に0でないことを条件として、独立して0、1、または2のいずれかであり、qは0、1、2,3、または4であり、かつ、Y及びZは同一であるか、または異なるかのいずれかであり、独立してO、S、またはNHである。好ましい実施形態では、qは2である。
式中:R1及びR2は同一であるか、もしくは異なるかのいずれかであり、独立して任意に置換されたC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、もしくはC2−C6アルキニルであるか、または、R1及びR2は、4〜6個の炭素原子、並びに窒素(N)、酸素(O)、及びこれらの混合物からなる群から選択される1もしくは2個のヘテロ原子の、任意に置換された複素環を形成してよく、R3は不在であるか、または水素(H)もしくは四級アミンをもたらすC1−C6アルキルのいずれかであり、R4及びR5は不存在であるかまたは存在し、存在する場合、同一であるか、または異なるかのいずれかであり、独立して任意に置換されたC1−C10アルキルまたはC2−C10アルケニルであり、かつ、nは0、1、2、3、または4である。
X−A−Y−Z
(式B)
またはその塩を用いて、本発明の脂質粒子を作製することができる:式中:
Xは−N(H)Rまたは−NR2であり、
Aは不在であるかC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、及びC2−C6アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの各アルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Yは不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(Rb)C(=O)−、−C(=O)N(Rb)−、−N(Rb)C(=O)O−、及び−OC(=O)N(Rb)−からなる群から選択され、
Zは3つの鎖を含む疎水性部位であり、鎖のそれぞれはC8−C11アルキル、C8−C11アルケニル、及びC8−C11アルキニルから独立して選択され、C8−C11アルキル、C8−C11アルケニル、及びC8−C11アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの各アルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、かつ
各RbはHまたはC1−C6アルキルである。
X−A−Y−Z1
(式C)
またはその塩を用いて、本発明の脂質粒子を作製する。
式中、
Xは−N(H)Rまたは−NR2であり、
Aは不在であるかC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、またはC2−C6アルキニルであり、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、及びC2−C6アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの各アルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Yは不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(Rb)C(=O)−、−C(=O)N(Rb)−、−N(Rb)C(=O)O−、及び−OC(=O)N(Rb)−からなる群から選択され、
Z1は3つまたは4つのRx基で置換されたC1−C6アルキルであり、式中、各RxはC6−C11アルキル、C6−C11アルケニル、及びC6−C11アルキニルから独立して選択され、C6−C11アルキル、C6−C11アルケニル、及びC6−C11アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの各アルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立し素環でて選択される1つ以上の基にて任意的に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、かつ
各RbはHまたはC1−C6アルキルである。
R1z及びR2zの他方は
式中、R3z、R4z、R5z、R6z及びR7zはそれぞれ、C6−C11アルキル、C6−C11アルケニル、及びC6−C11アルキニルから独立して選択され、C6−C11アルキル、C6−C11アルケニル、及びC6−C11アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRx、及び−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつRx及びRyはそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、Rx及びRyの任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、及び−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつRx’及びRy’はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である。
本発明の脂質粒子(例えばSNALP)に用いられる非カチオン性脂質は、安定した複合体を作製可能な種々の中性非荷電、双性イオン、またはアニオン性脂質のいずれかとすることができる。
カチオン性及び非カチオン性脂質に加え、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は更に、脂質コンジュゲートを含んでよい。複合脂質は、粒子の凝集を防止するという点で有用である。好適な複合脂質としては、PEG−脂質コンジュゲート、POZ−脂質コンジュゲート、ATTA−脂質コンジュゲート、カチオン性ポリマー−脂質コンジュゲート(CPL)、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、粒子は、CPLに加え、PEG−脂質コンジュゲートまたはATTA−脂質コンジュゲートのいずれかを含む。
式中、Rは水素、アルキル及びアシルからなる群から選択される部分であり、R1は水素及びアルキルからなる群から選択される部分であり、または所望により、R及びR1、およびそれらが結合する窒素がアジド部位を形成し、R2は水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及びアミノ酸の側鎖から選択される群の成員であり、R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、ヒドラジノ、アミノ及びNR4R5からなる群から選択される成員であり、式中、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、nは4〜80であり、mは2〜6であり、pは1〜4でり、かつ、qは0または1である。他のポリアミドが本発明の化合物にて使用可能であることが、当業者に明らかとなるであろう。
式中、R1及びR2は独立して選択され、約10〜約22個の炭素原子を有する長鎖アルキル基であり、PEGはポリエチレングリコールであり、かつ、Lは上述のエステル非含有リンカー部位またはエステル含有リンカー部位である。長鎖アルキル基は、飽和または不飽和であり得る。好適なアルキル基としては、デシル(C10)、ラウリル(C12)、ミリスチル(C14)、パルミチル(C16)、ステアリル(C18)及びイコシル(C20)が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施態様において、R1及びR2は同一である、即ち、R1及びR2は共にミリスチル(即ちジミリスチル)であり、R1及びR2は共にステアリル(即ちジステアリル)等である。
A−W−Y (VIII)
が挙げられ、
式中、A、W及びYは以下に記載する通りである。
mRNAが粒子の脂質部分に閉じ込められ、分解から保護されている本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は、非限定的に連続混合法、直接希釈プロセス、及びインライン希釈プロセスを含む、当該技術分野において既知の任意の方法により形成することができる。
一度形成されると、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は、特に細胞内への核酸(例えばmRNA)の導入に対して有用である。したがって、本発明はまた、細胞内への核酸(例えばmRNA)の導入方法も提供する。特定の実施形態では、核酸(例えばmRNA)は細網内皮細胞(例えばマクロファージ、単球等)といった感染細胞、並びに、線維芽細胞、内皮細胞(血管内面に並んだもの等)、及び/または血小板細胞を含む他の細胞型に導入される。該方法は、まず本明細書に記載した粒子を形成し、次いで、mRNAの細胞への送達が発生するのに十分な時間、該粒子を細胞と接触させることによりin vitroまたはin vivoで実施されてよい。
In vivo治療用の全身送達、例えば循環等の体の仕組みにより、末端標的細胞に治療用核酸を送達することは、例えばPCT公開番号WO05/007196、WO05/121348、WO05/120152、及びWO04/002453に記載されている核酸−脂質粒子を用いて達成されており、あらゆる目的のために、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明はまた、血清中でヌクレアーゼ分解から核酸を保護し、非免疫原性であり、寸法が小さく、かつ反復投与に好適な、完全に封入された脂質粒子を提供する。
In vitro用途に対しては、治療用核酸(例えばmRNA)の送達は、植物または動物由来であっても、脊椎動物であっても非脊椎動物であっても、及び任意の組織または型であっても、培養液中で増殖した任意の細胞に対して行うことができる。好ましい実施形態では、細胞は動物細胞であり、より好ましくは哺乳類細胞であり、最も好ましくはヒト細胞である。
本発明は、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、齧歯類(例えばマウス、ラット、及びモルモット)、ウサギ、ブタ、並びに霊長類(例えばサル、チンパンジー、及びヒト)等の哺乳類を含む任意の脊椎動物由来の多種多様の細胞型で実施することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は約1、2、3、4、5、6、7、8時間またはそれ以上で、対象内で検出可能である。別の実施形態において、本発明の脂質粒子(例えばSNALP)は対象内で、粒子の投与後、約8、12、24、48、60、72、もしくは 96時間、または約6、8、10、12、14、16、18、19、22、24、25、28日で検出可能である。粒子の存在は、対象の細胞、組織、または他の生体試料で検出可能である。粒子は、例えば粒子の直接検出、及び/または脂質粒子内に封入されたmRNA配列の検出、及び/またはmRNAから発現したポリペプチドの検出により検出してよい。
SNALP等の本発明の脂質粒子は、当該技術分野において既知の任意の方法を使用して検出することができる。例えば、当該技術分野において既知方法を使用して、標識を脂質粒子の成分に直接、または間接的に結合させることができる。必要な感受性、脂質粒子成分との結合の容易さ、安定性の必要条件、並びに利用可能な器具及び廃棄処置に応じて標識を選択することで、多種多様の標識を用いることができる。好適な標識としては、蛍光染料等のスペクトル標識(例えばフルオレセインイソチオシアネート(FITC)及びOregon Green(商標)等のフルオレセイン及び誘導体;Texas red、テトラローダミンイソチオシアネート(TRITC)等のローダミン及び誘導体、ジゴキシゲニン、ビオチン、フィリコエリトリン、AMCA、CyDyes(商標)等)、3H、125I、35S、14C、32P、33P等の放射線標識、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ等の酵素、コロイド金もしくは有色ガラス等のスペクトル比色分析標識、またはポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス等のプラスチックビーズが挙げられるが、これらに限定されない。当該技術分野において公知の任意の手段を用いて標識を検出することができる。
本明細書では、核酸(例えばmRNA)は、当業者に既知の、任意の多数の方法により検出及び定量化される。核酸の検出は、サザン解析、ノーザン解析、ゲル電気泳動、PCR、放射線標識、シンチレーションカウンタ、及び親和性クロマトグラフィーにより進められてよい。分光測光法、X線撮影、電気泳動、キャピラリー電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、及び超拡散クロマトグラフィー(hyperdiffusionchromatography)等の、更なる生化学的分析方法もまた、使用してよい。
本実施例は、マウスでのルシフェラーゼレポーター遺伝子をコードするmRNAの発現について記載する。mRNAは、マウスに注入された核酸−脂質粒子(LNPと呼ばれる)の中に封入された。
本実施例で報告された実験には、それぞれウリジンとシチジンを置換したプソイドウリジンと5−メチルシチジンで完全に修飾した、ホタルルシフェラーゼmRNAを使用した。mRNAはLNP中に、脂質対薬剤の比が13:1で、脂質と共に配合された。これらの研究で用いたLNP製剤は以下の脂質組成物を有した:PEG脂質(PEG2000−C−DMAまたはPEG2000−C−DSA)(1.6 mol%)、ジリノレイルメトキシプロピル−N,N−ジメチルアミン(1−B11)(54.6mol%)、コレステロール(32.8mol%)、及びDSPC(10.9mol%)。Jeffs et al,Pharmaceutical Research,Vol.22,No.3,362−372(2005)から適合させた方法を用いて、LNPを3.5mg(mRNA)スケールで調製した。次いで、タンジェンシャル限外濾過(TFU)により、緩衝液の交換を行った。LNPを約5mLに濃縮した後、60mLのPBS(12回の洗浄体積)に対して透析濾過した。LNPを、約3mLまで更に濃縮して排出し、滅菌濾過した。LNPの濃度は、RiboGreen及びVarian Cary Eclipse Fluorimeterを使用して測定した。Malvern Nano Series Zetasizerを使用して粒径及び多分散度を測定した。
本明細書で報告される実験では、2匹のin vivoマウスモデルを使用して、LNPの静脈内注射の後、組織でのルシフェラーゼの発現を示した。肝臓モデル(1.6:55(PEG2000−C−DMA)LNPの分析用)には、ナイーブなメスBalb/Cマウスを使用した。遠位の皮下腫瘍モデル(1.6:55(PEG2000−C−DSA)LNPの分析用)には、Hep3B細胞と共に後側腹部で接種したメスのスキッド/ベージュマウスを使用した。
サンプル処理手順は全て、氷上で実施した。組織を均質化し、Eppendorf微量遠心管内で10分間、4℃にて3000rpmで遠心分離にかけた。遠心分離後、20μLのホモジェネ−トを白色96ウェルルミノメータープレート中に2つに分取した。次いで、Promegaのルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、ホタルルシフェラーゼ蛍光をEG&G Berthold Microplate Luminometer LB上で分析した。ウェル内のルシフェラーゼ活性は、ホモジェネ−トに対して得られた相対発光量(RLU)を、20μLのホタルルシフェラーゼから作製した検量線と比較することにより決定した。ホモジェネ−トからの自然クエンチを調節するために、クエンチ係数を各組織に付与した。これは、ルシフェラーゼをスパイクしたPBS処理したマウスの組織を用いて測定した。
表1は、ルシフェラーゼmRNAを含むLNPを注射した6時間後の、Balb/Cマウスの種々の組織でのルシフェラーゼ活性を示す。発現は肝臓及び脾臓で最大であったことを、結果は示している。
一般的な手順
LNPの調製:
本実施例2に記載される実験では、それぞれウリジンとシチジンを置換したプソイドウリジンと5−メチルシチジンで完全に修飾した、ホタルルシフェラーゼmRNA(「mLuc」)を使用した。これらの研究で使用したLNP製剤は、以下の一般的な脂質組成(モル比)を有する:PEG脂質(PEG2000−C−DMA)(1.6mol%)、適切なアミノ脂質(54.6mol%);コレステロール(32.8mol%)、及びDSPC(10.9mol%)。脂質のストックは、エタノール中に溶解させた適切な脂質(12.6mM)で調製した。mLucのストックは、40mMのEDTA中で0.366mg/mLとなるように、40mMEDTA緩衝液中で作製した。2つのストックを、Jeffsらの方法(Pharm.Research(2005),22(3),362−372頁)を使用して組み合わせ、T字コネクタ内でブレンドし、pH7.4のリン酸緩衝液に入れ希釈した。次いで、10倍体積のPBSに対して一晩バッグ透析により、緩衝液の交換を行った。透析後、LNPをGE HealthcareのVivaspin−6またはVivaspin−20ユニット(MWCO 100k)で遠心分離することにより濃縮した。次いで、LNPを滅菌濾過した(0.2μm膜)。LNPの濃度は、RiboGreen及びVarian Cary Eclipse Fluorimeterを使用して測定した。Malvern Nano Series Zetasizerを使用して粒径及び多分散度を測定した。
ルシフェラーゼmRNAペイロードを含有するLNPを、ナイーブBalb/Cマウス(n=3)に0.5mg/kgで投与した。注射の6時間後、マウスを安楽死させて肝臓を取り出し、重さを量って氷上の溶解マトリックスチューブ(セラミックビーズを1つ含有)上に配置した。ルシフェラーゼアッセイにおいて組織のホモジェネ−トが原因となる、ルシフェラーゼ活性をクエンチするバックグラウンドレベルを測定するために、PBS処理群を含めた。収集後、これらのPBS処理した動物の組織に、1倍のCCLR(細胞培養物溶解試薬)中のルシフェラーゼ溶液100ng/mL(50μL)をスパイクした。ルシフェラーゼアッセイを実施するまで、組織を−80℃で保管した。
試料処理手順は全て、氷上で実施した。組織を均質化し、Eppendorf微量遠心管内で3000rpm、及び4℃で10分間遠心分離にかけた。遠心分離後、20μLのホモジェネ−トを白色96ウェルルミノメータープレート中に2つに分取した。次いで、Promegaのルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、ホタルルシフェラーゼ蛍光をEG&G Berthold Microplate Luminometer LB上で分析した。ウェル内のルシフェラーゼ活性は、ホモジェネ−トに対して得られたRLUを、20μのホタルルシフェラーゼから作製した検量線と比較することにより測定した。ホモジェネ−トからの自然クエンチを調節するために、クエンチ係数を各組織に付与した。これは、ルシフェラーゼをスパイクしたPBS処理したマウスの組織を用いて測定した。
製剤可能性
mRNA製剤における製剤可能性及び効力などのパラメータにおける、アミノ脂質の選択の効果を調査した。ベンチマークとして、ジリノレイル脂質5、6、7、及び8を選択した。これらの脂質は、in vivoでsiRNAオリゴヌクレオチドの肝臓への送達を仲立ちするのに大変効果的であることが示されている。これらの構造の共通した特徴は、これらは全て、疎水性ドメインとして2つのリノレイル鎖(2つのcis二重結合を有する18個の炭素)を有するということである。また,複数(3または4)個のアルキル鎖からなる疎水性ドメインを有する、様々な脂質;10、9、11、13、14、17、及び18も選択した。12.6mMのストックを使用し、上述の通り製剤を調製した。基本的な物理化学的性質決定データを表4に示す。表中、Zavgは平均脂質粒径であり、PDIは、脂質粒径の分布を測定した多分散指数である(低いPDI値は、粒子が一層均一に集合していることを示す)、及び、封入割合(%)は脂質粒子内に封入されたRNAの量を測定した、封入割合である(封入割合の値が高ければ、より多くのmRNAが封入されていることを示す)。
記載された種々の製剤はまた、マウス肝臓モデルでも効力を評価した。更なる対照として、市販されている送達試薬TransIT(Mirus)の使用も、mRNAの送達に関する文献で記載されている。TransIT−mRNA複合体の0.05mg/mL溶液を以下の通り調製した。mLあたりmRNAが1mgである溶液50μgに、860μLのDMEMを添加し、この溶液にTransIT−mRNAキット(Mirus)からの試薬を加えた。順番に、35μLのmRNA Boost試薬、続いて55μLのTransIT−mRNA試薬を添加した。次いで、静脈内または腹腔内投与の前に、最終溶液を2〜5分間培養した。
以下のLNP製剤を使用して、Cryo−TEMを使用して調査した核酸−脂質粒子を調製した:PEG脂質(PEG2000−C−DMA)(1.6mol%)、13−B43脂質(54.6mol%)、コレステロール(32.8mol%)、及びDSPC(10.9mol%)。上述の一般的な手順を用いて、0.95mg(mRNA)スケールでLNPを調製した。脂質のストックをエタノール(全脂質12.6M)中で調製した。mRNAのストックは40mMのEDTA中で0.366mg/mLで調製した。2つのストックを4.9mLのPBS中で混合希釈した。次いで、10倍体積のPBSに対して一晩バッグ透析により、緩衝液の交換を行った。次いで、GE HealthcareからのVivaspin−20ユニット(MWCO 100k)の遠心分離により、サンプル1mLあたりのmRNAを約1mgに濃縮した。次いで、LNPを滅菌濾過した。LNPの濃度は、RiboGreen及びVarian Cary Eclipse Fluorimeterを使用して測定した。Malvern Nano Series Zetasizerを使用して粒径及び多分散度を測定した。
2つのアミノ脂質を選択し、脂質粒子製剤の再現性を調査した。ベンチマークのジリノレイルアミノ脂質MC3を、短いトリアルキル脂質13−B43と比較した。
PEG脂質
(3Z,13Z)−10−((Z)−ヘプタ−3−エン−1−イル)−7−((Z)−ヘキサ−3−エン−1−イル)ヘプタデカ−3,13−ジエン−9−イル5−(ジメチルアミノ)ペンタノエート(130)の調製
9,13−ジヘキルヘニコサン−11−イル5−(ジメチルアミノ)ペンタノエート(135)の調製
9,13−ジヘキシルヘニコサン−11−イル6−(ジメチルアミノ)ヘキサノエート(137)の調製
(Z)−7−ブチル−10−((Z)−10−4−エン−1−イル)イコサ−14−エン−9−イル5−(ジメチルアミノ)ペンタノエート(143)の調製
表8のデータは、実施例1に記載したアッセイで利用した場合に、代表的なテトラアルキル脂質を含む粒子は、ジアルキル脂質化合物8を含む粒子よりも大きなルシフェラーゼ活性を付与することを示している。特に、テトラアルキル脂質は、表8に示す確立したベンチマークのジアルキル脂質8よりも向上した量のルシフェラーゼmRNAの、生細胞への送達を仲立ちした。
本実施例は、トリアルキル脂質13と共に配合された本発明の脂質粒子が、参照ジアルキル脂質8と共に配合された脂質粒子と比較して一層広範な脂質:mRNA比にわたり、より小さな平均粒径(Zavg)を有することを示す。より小さい粒径は典型的には、本発明の脂質粒子のin vivo投与に際して望ましい。
1.脂質粒子であって、カチオン性脂質、非カチオン性脂質、及び前記脂質粒子内に封入されているmRNA分子を含む、脂質粒子。
2.前記非カチオン性脂質がPEG−脂質コンジュゲート及びリン脂質から選択される、実施形態1に記載の脂質粒子。
3.前記脂質粒子が更にコレステロールを含む、実施形態1または2に記載の脂質粒子。
4.前記カチオン性脂質が、1,2−ジリノレイルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン、1,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチルアミノプロパン、2,2−ジリノレイル−4−(2−ジメチルアミノエチル)−[1,3]−ジオキソラン、ジリノレイルメトキシプロピル−N,N−ジメチルアミン、(6Z,16Z)−12−((Z)−デカ−4−エニル)ドコサ−6,16−ジエン−11−イル5−(ジメチルアミノ)ペンタノエート、及び(6Z,9Z,28Z,31Z)−ヘプタトリコンタ−6,9,28,31−テトラエン−19−イル4−(ジメチルアミノ)ブタノエート、またはそれらの塩からなる群から選択される、実施形態1〜3のいずれかに記載の脂質粒子。
5.前記カチオン性脂質はジリノレイルメトキシプロピル−N,N−ジメチルアミンである、実施形態1〜3のいずれかに記載の脂質粒子。
6.前記リン脂質はジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはそれらの混合物を含む、実施形態2に記載の脂質粒子。
7.前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−ジアシルグリセロール(PEG−DAG)コンジュゲート、PEG−ジアルキルオキシプロピル(PEG−DAA)コンジュゲート、PEG−リン脂質コンジュゲート、PEG−セラミド(PEG−Cer)コンジュゲート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態2に記載の脂質粒子。
8.前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−DAAコンジュゲートである、実施形態2に記載の脂質粒子。
9.前記PEG−DAAコンジュゲートは、PEG−ジデシルオキシプロピル(C 10 )コンジュゲート、PEG−ジラウリルオキシプロピル(C 12 )コンジュゲート、PEG−ジミリスチルオキシプロピル(C 14 )コンジュゲート、PEG−ジパルミチルオキシプロピル(C 16 )コンジュゲート、PEG−ジステアリルオキシプロピル(C 18 )コンジュゲート、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態7または8に記載の脂質粒子。
10.前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−DMAである、実施形態2に記載の脂質粒子。
11.前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−DSAである、実施形態2に記載の脂質粒子。
12.前記mRNAが前記粒子内に完全に封入されている、実施形態1〜11のいずれかに記載の脂質粒子。
13.前記粒子が、約9:1〜約20:1の脂質:mRNA質量比を有する、実施形態1〜12のいずれかに記載の脂質粒子。
14.前記粒子が、約12:1の脂質:mRNA質量比を有する、実施形態1〜12のいずれかに記載の脂質粒子。
15.前記粒子が、約30nm〜約150nmの中位径を有する、実施形態1〜14のいずれかに記載の脂質粒子。
16.前記カチオン性脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の約50mol%〜約65mol%を占める、実施形態1〜15のいずれかに記載の脂質粒子。
17.前記リン脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の約4mol%〜約15mol%を占める、実施形態2〜16のいずれかに記載の脂質粒子。
18.前記リン脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の約6mol%〜約11mol%を占める、実施形態2〜16のいずれかに記載の脂質粒子。
19.前記コレステロールは、前記粒子内に存在する総脂質の約30mol%〜約40mol%を占める、実施形態3〜5及び12〜18のいずれかに記載の脂質粒子。
20.前記コレステロールは、前記粒子内に存在する総脂質の約32mol%〜約37mol%を占める、実施形態3〜5及び12〜18のいずれかに記載の脂質粒子。
21.前記PEG脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の約0.5mol%〜約2mol%を占める、実施形態2〜20のいずれかに記載の脂質粒子。
22.前記PEG脂質がPEG−DMA及びPEG−DSAからなる群から選択され、前記カチオン性脂質が1−B11である、実施形態21に記載の脂質粒子。
23.前記PEG脂質が約1.6%の量で存在し、前記カチオン性脂質が約54.6%の量で存在し、前記リン脂質が約10.9%の量で存在し、かつ前記コレステロールが約32.8%の量で存在する、実施形態21に記載の脂質粒子。
24.前記mRNAが化学修飾されている、実施形態1〜23のいずれかに記載の脂質粒子。
25.前記脂質粒子がPEG2000−C−DMA(1.6mol%)、ジリノレイルメトキシプロピル−N,N−ジメチルアミン(1−B11)(54.6mol%)、コレステロール(32.8mol%)、及びDSPC(10.9mol%)を含む、実施形態1に記載の脂質粒子。
26.前記脂質粒子がPEG2000−C−DSA(1.6mol%)、ジリノレイルメトキシプロピル−N,N−ジメチルアミン(1−B11)(54.6mol%)、コレステロール(32.8mol%)、及びDSPC(10.9mol%)を含む、実施形態1に記載の脂質粒子。
27.前記脂質粒子が内部を規定する外層を含み、前記mRNA分子が前記内部に位置している、実施形態1に記載の脂質粒子。
28.前記粒子は球状である、実施形態1〜27のいずれかに記載の脂質粒子。
29.前記脂質粒子は非球状である、実施形態1〜27のいずれかに記載の脂質粒子。
30.前記脂質粒子は高電子密度のコアを含み、前記mRNAは前記高電子密度のコア内に位置している、実施形態1〜29のいずれかに記載の脂質粒子。
31.前記高電子密度のコアは水性組成分及び脂質成分を含み、前記水性成分の量は、前記脂質成分の量より少ない、実施形態30に記載の脂質粒子。
32.前記脂質粒子内に封入された複数のmRNA分子を含む、実施形態1〜31のいずれかに記載の脂質粒子。
33.前記カチオン性脂質はトリアルキル脂質である、実施形態1〜32のいずれかに記載の脂質粒子。
34.前記カチオン性脂質が式B
X−A−Y−Z
(式B)
またはその塩を有し、
式中:
Xは−N(H)Rまたは−NR 2 であり、
Aは不在であるかC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、またはC 2 〜C 6 アルキニルであり、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、及びC 2 〜C 6 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換されてもよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Yは不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(R b )C(=O)−、−C(=O)N(R b )−、−N(R b )C(=O)O−、及び−OC(=O)N(R b )−からなる群から選択され、
Zは3つの鎖を含む疎水部位であり、鎖のそれぞれはC 8 〜C 11 アルキル、C 8 〜C 11 アルケニル、及びC 8 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 8 〜C 11 アルキル、C 8 〜C 11 アルケニル、及びC 8 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基にて任意的に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、かつ
各R b はHまたはC 1 〜C 6 アルキルである、実施形態1〜32のいずれかに記載の脂質粒子。
35.Zが式
式中、R 1 、R 2 及びR 3 はそれぞれ独立してC 8 〜C 11 アルキル、C 8 〜C 11 アルケニル、またはC 8 〜C 11 アルキニルであり、C 8 〜C 11 アルキル、C 8 〜C 11 アルケニル、及びC 8 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である、実施形態34に記載の脂質粒子。
36.前記カチオン性脂質が
37.前記カチオン性脂質は構造式C
X−A−Y−Z 1
(式C)
またはその塩を有し、
式中:
Xは−N(H)Rまたは−NR 2 であり、
Aは不在であるかC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、またはC 2 〜C 6 アルキニルであり、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、及びC 2 〜C 6 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Yは不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(R b )C(=O)−、−C(=O)N(R b )−、−N(R b )C(=O)O−、及び−OC(=O)N(R b )−からなる群から選択され、
Z 1 は3つまたは4つのR x 基で置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり、式中、各R x はC 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基にて任意的に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各R b はHまたはC 1 〜C 6 アルキルである、実施形態1〜32のいずれかに記載の脂質粒子。
38.Z 1 は、構造
式中、R 1z 及びR 2z の1つは
R 1z 及びR 2z の他方は
式中、R 3z 、R 4z 、R 5z 、R 6z 及びR 7z はそれぞれ、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である、実施形態37に記載の脂質粒子。
39.Z 1 は、構造
式中、R 3z 、R 4z 、R 5z 、及びR 6z はそれぞれ、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である、実施形態37に記載の脂質粒子。
40.前記カチオン性脂質が
41.実施形態1〜40のいずれかに記載の脂質粒子及び製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
42.タンパク質をコードするmRNAを細胞内に導入する方法であって、前記細胞を、前記mRNAが前記細胞内に導入され、その中で発現して前記タンパク質を生成する条件下で実施形態1〜40のいずれかに記載の脂質粒子と接触させることを含む、前記方法。
43.前記細胞は哺乳類の中にある、実施形態42に記載の方法。
44.前記細胞は、全身経路により前記粒子を前記哺乳類に投与することにより接触される、実施形態42に記載の方法。
45.前記哺乳類はヒトである、実施形態43に記載の方法。
46.ヒトにおいて、前記ヒトの中のタンパク質の発現障害に起因する病気に関係する1つ以上の症状の治療及び/または緩和方法であって、前記ヒトに、実施形態1〜40のいずれかに記載の治療上有効な量の脂質粒子を投与することを含み、前記核酸−脂質粒子内に封入された前記mRNAは前記タンパク質をコードする、方法。
47.前記粒子は全身経路により投与される、実施形態46に記載の方法。
48.タンパク質をコードするmRNAを生細胞内に導入するための、実施形態1〜40のいずれかに記載されている脂質粒子の使用。
49.ヒトの中で、前記ヒトのタンパク質の発現障害に起因する病気に関係する1つ以上の症状を治療及び/または緩和するための、実施形態1〜40のいずれかに記載されている脂質粒子の使用。
50.脂質粒子を含む組成物であって、(a)カチオン性脂質、PEG脂質、リン脂質及びコレステロールを含む脂質粒子、並びに(b)mRNA分子を含み、前記mRNA分子は前記脂質粒子内に封入されている、組成物。
51.構造式C
X−A−Y−Z 1
(式C)
を有する化合物またはその塩であって、
式中:
Xは−N(H)Rまたは−NR 2 であり、
Aは不在であるかC 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、またはC 2 〜C 6 アルキニルであり、C 1 〜C 6 アルキル、C 2 〜C 6 アルケニル、及びC 2 〜C 6 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の各アルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
Yは不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(R b )C(=O)−、−C(=O)N(R b )−、−N(R b )C(=O)O−、及び−OC(=O)N(R b )−からなる群から選択され、
Z 1 は3つまたは4つのR x 基で置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり、式中、各RxはC 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換されたアルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、かつ
各R b はHまたはC 1 〜C 6 アルキルである、化合物またはその塩。
52.Z 1 が構造
式中、R 1z 及びR 2z の1つは
R 1z 及びR 2z の他方は
式中、R 3z 、R 4z 、R 5z 、R 6z 及びR 7z はそれぞれ、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である、実施形態51に記載の化合物。
53.式中、Z 1 は、構造
式中、R 3z 、R 4z 、R 5z 、及びR 6z はそれぞれ、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニル、及びC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x 、及び−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意に置換され、式中、nは0、1、または2であり、かつR x 及びR y はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環であり、式中、R x 及びR y の任意のアルキル及び複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ 、及び−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されてよく、式中、n’は0、1、または2であり、かつR x’ 及びR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキル、または複素環である、実施形態51に記載の化合物。
54.下記からなる群から選択される、実施形態51の化合物。
(b)mRNA分子前記
を含み、前記mRNA分子は前記脂質粒子内に封入されている、核酸−脂質粒子。
Claims (44)
- 下記構造式Cを有する化合物またはその塩:
X−A−Y−Z1
(式C)
式中、
Xは、−N(H)R、または−NR2であり、
Aは、不在であるか、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルであり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニルおよびC2〜C6アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRxおよび−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意選択で置換されていてもよく、ここで、nは0、1、または2であり、かつRxおよびRyはそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、RxおよびRyの各アルキルおよび複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’および−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されていてもよく、n’は0、1、または2であり、かつRx’およびRy’はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、
Yは、不在、−C(=O)−、−O−、−OC(=O)−、−C(=O)O−、−N(Rb)C(=O)−、−C(=O)N(Rb)−、−N(Rb)C(=O)O−、および−OC(=O)N(Rb)−からなる群より選択され、
Z1は、4つのRx”基で置換されたC1〜C6アルキルであり、ここで、各Rx”はC6〜C11アルキル、C6〜C11アルケニルおよびC6〜C11アルキニルから独立して選択され、C6〜C11アルキル、C6〜C11アルケニルおよびC6〜C11アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRxおよび−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意選択で置換されていてもよく、ここで、nは0、1、または2であり、かつRxおよびRyはそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、RxおよびRyのアルキルおよび複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’、および−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されていてもよく、n’は0、1、または2であり、かつRx’およびRy’はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、
各Rは独立して、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−ORx、−NRxRy、−NRxC(=O)Ry、−NRxSO2Ry、−C(=O)Rx、−C(=O)ORx、−C(=O)NRxRy、−SOnRxおよび−SOnNRxRyから独立して選択される1つ以上の基により任意選択で置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、nは0、1、または2であり、かつRxおよびRyはそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、RxおよびRyのアルキルおよび複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−ORx’、複素環、−NRx’Ry’、−NRx’C(=O)Ry’、−NRx’SO2Ry’、−C(=O)Rx’、−C(=O)ORx’、−C(=O)NRx’Ry’、−SOn’Rx’および−SOn’NRx’Ry’から独立して選択される1つ以上の基により置換されていてもよく、n’は0、1、または2であり、かつRx’およびRy’はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、かつ
各Rbは、HまたはC1〜C6アルキルである。 - Z1は下記構造を有する、請求項1に記載の化合物:
- 下記からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 脂質粒子であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、非カチオン性脂質、および該脂質粒子内に封入されているmRNA分子を含む、脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質が、PEG−脂質コンジュゲートおよびリン脂質から選択される、請求項4に記載の脂質粒子。
- コレステロールを更に含む、請求項4または5に記載の脂質粒子。
- 前記リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルコリン(DSPC)、またはそれらの混合物を含む、請求項5に記載の脂質粒子。
- 前記PEG−脂質コンジュゲートは、PEG−ジアシルグリセロール(PEG−DAG)コンジュゲート、PEG−ジアルキルオキシプロピル(PEG−DAA)コンジュゲート、PEG−リン脂質コンジュゲート、PEG−セラミド(PEG−Cer)コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項5に記載の脂質粒子。
- 前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−DAAコンジュゲートである、請求項5に記載の脂質粒子。
- 前記PEG−DAAコンジュゲートは、PEG−ジデシルオキシプロピル(C10)コンジュゲート、PEG−ジラウリルオキシプロピル(C12)コンジュゲート、PEG−ジミリスチルオキシプロピル(C14)コンジュゲート、PEG−ジパルミチルオキシプロピル(C16)コンジュゲート、PEG−ジステアリルオキシプロピル(C18)コンジュゲート、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項8または9に記載の脂質粒子。
- 前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−DMAである、請求項5に記載の脂質粒子。
- 前記PEG−脂質コンジュゲートはPEG−DSAである、請求項5に記載の脂質粒子。
- 前記mRNAが前記粒子内に完全に封入されている、請求項4〜12のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 9:1〜20:1の脂質:mRNA質量比を有する、請求項4〜13のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 12:1の脂質:mRNA質量比を有する、請求項4〜13のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 30nm〜150nmの中位径を有する、請求項4〜15のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 前記請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物は、前記粒子内に存在する総脂質の50mol%〜65mol%を占める、請求項4〜16のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質がリン脂質を含み、該リン脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の4mol%〜15mol%を占める、請求項5〜17のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 前記リン脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の6mol%〜11mol%を占める、請求項18に記載の脂質粒子。
- 前記脂質粒子内に存在する総脂質の30mol%〜40mol%の量でコレステロールをさらに含む、請求項4〜19のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 前記コレステロールは、前記粒子内に存在する総脂質の32mol%〜37mol%を占める、請求項20に記載の脂質粒子。
- 前記非カチオン性脂質がPEG脂質を含み、該PEG脂質は、前記粒子内に存在する総脂質の0.5mol%〜2mol%を占める、請求項5〜21のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 1.6mol%のPEG脂質、54.6mol%の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、10.9mol%のリン脂質、および32.8mol%のコレステロールを含む、請求項6〜22のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 前記mRNAが化学修飾されている、請求項4〜23のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 内部を規定する外層を含み、前記mRNA分子が前記内部に位置している、請求項4に記載の脂質粒子。
- 球状である、請求項4〜25のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 非球状である、請求項4〜25のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 高電子密度のコアを含み、前記mRNAは前記高電子密度のコア内に位置している、請求項4〜27のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 前記高電子密度のコアは水性成分および脂質成分を含み、前記水性成分の量は前記脂質成分の量より少ない、請求項28に記載の脂質粒子。
- 前記脂質粒子内に封入された複数のmRNA分子を含む、請求項4〜29のいずれか一項に記載の脂質粒子。
- 請求項4〜30のいずれか一項に記載の脂質粒子および製薬上許容できる担体を含む、医薬組成物。
- タンパク質をコードするmRNAを細胞内に導入するための組成物であって、請求項4〜30のいずれか一項に記載の脂質粒子を含み、細胞に前記脂質粒子を接触させることにより、前記mRNAが前記細胞内に導入され、さらにその中で発現されて前記タンパク質を生成する、組成物。
- 前記細胞は哺乳類の中にある、請求項32に記載の組成物。
- 全身経路により前記粒子を哺乳類に投与することにより、細胞に前記脂質粒子を接触させる、請求項32に記載の組成物。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項33に記載の組成物。
- ヒトにおけるタンパク質の発現障害に起因する病気に関連する1つ以上の症状をヒトにおいて治療および/または緩和するための組成物であって、治療有効量の請求項4〜30いずれか一項に記載の脂質粒子を含み、前記核酸−脂質粒子内に封入されたmRNAは前記タンパク質をコードする、組成物。
- 前記粒子は全身経路により投与される、請求項36に記載の組成物。
- 脂質粒子を含む組成物であって、前記脂質粒子は、(a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、PEG脂質、リン脂質、およびコレステロールを含む脂質粒子と、(b)該脂質粒子内に封入されているmRNA分子とを含む、組成物。
- (a)請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、PEG脂質、およびリン脂質を含む脂質粒子、並びに
(b)mRNA分子
を含み、前記mRNA分子は前記脂質粒子内に封入されている、核酸−脂質粒子。 - 核酸−脂質粒子であって、
(a)1つ以上のmRNA分子;
(b)前記粒子内に存在する総脂質の約30mol%〜約50mol%を占める、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物;
(c)前記粒子内に存在する総脂質の約47mol%〜約69mol%を占める、リン脂質とコレステロールまたはその誘導体との混合物;および
(d)前記粒子内に存在する総脂質の約1mol%〜約3mol%を占める、PEG−脂質コンジュゲート;
を含む、核酸−脂質粒子。 -
- 下記構造式Cを有する化合物またはその塩:
X−A−Y−Z 1
(式C)
式中、
Xは−NR 2 であり、
AはC 1 〜C 6 アルキルであり、
Yは−C(=O)O−であり、
Z 1 は、4つのR x” 基で置換されたC 1 〜C 6 アルキルであり、ここで、各R x” はC 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニルおよびC 6 〜C 11 アルキニルから独立して選択され、C 6 〜C 11 アルキル、C 6 〜C 11 アルケニルおよびC 6 〜C 11 アルキニルは、オキソ、ハロゲン、複素環、−CN、−OR x 、−NR x R y 、−NR x C(=O)R y 、−NR x SO 2 R y 、−C(=O)R x 、−C(=O)OR x 、−C(=O)NR x R y 、−SO n R x および−SO n NR x R y から独立して選択される1つ以上の基により任意選択で置換されていてもよく、ここで、nは0、1、または2であり、かつR x およびR y はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、R x およびR y のアルキルおよび複素環は更に、オキソ、ハロゲン、−OH、−CN、アルキル、−OR x’ 、複素環、−NR x’ R y’ 、−NR x’ C(=O)R y’ 、−NR x’ SO 2 R y’ 、−C(=O)R x’ 、−C(=O)OR x’ 、−C(=O)NR x’ R y’ 、−SO n’ R x’ および−SO n’ NR x’ R y’ から独立して選択される1つ以上の基により置換されていてもよく、n’は0、1、または2であり、かつR x’ およびR y’ はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは複素環であり、
各Rは独立してアルキルである。 - 前記Aが、C 4 アルキル、C 5 アルキルまたはC 6 アルキルである、請求項42に記載の化合物。
- 前記Aが、C 4 アルキルまたはC 5 アルキルである、請求項42に記載の化合物。
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