JP6422464B2 - Levetiracetam-containing pharmaceutical composition and method for producing the same, method for preventing delay of dissolution and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and agent for preventing delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、レベチラセタムを含有する医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition containing levetiracetam and a method for producing the same, a method for preventing the delay and / or elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and at least one of the decay and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition. It relates to a delay inhibitor.
レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法などに用いられている。
レベチラセタム含有医薬組成物は、時間の経過に伴い有効成分の溶出の遅延が生じるという問題があることが知られている。
前記問題を解決するために、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０〜９．０重量％、滑剤０．０〜３．０重量％、結合剤０．５〜６．０重量％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量％を含む薬剤組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
It is known that levetiracetam-containing pharmaceutical compositions have a problem in that elution of an active ingredient is delayed with time.
In order to solve the above problem, levetiracetam as an active ingredient, and disintegrant 2.0 to 9.0 wt%, lubricant 0.0 to 3.0 wt%, binder, based on the total weight of the pharmaceutical composition A pharmaceutical composition containing 0.5 to 6.0% by weight and a lubricant of 0.0 to 1.0% by weight has been proposed (see, for example, Patent Document 1).
しかしながら、前記提案でも時間の経過に伴って生じる有効成分の溶出遅延を十分に防止することができず、前記溶出遅延の防止を達成できるより優れた技術の開発が強く求められているのが現状である。 However, even in the proposal, it is not possible to sufficiently prevent the elution delay of the active ingredient that occurs with the passage of time, and there is a strong demand for the development of a better technique that can achieve the prevention of the elution delay. It is.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to solve the above-described problems and achieve the following objects. That is, the present invention relates to a levetiracetam-containing pharmaceutical composition and a method for producing the same, and a levetiracetam-containing pharmaceutical composition capable of preventing at least any delay in disintegration and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs over time. It is an object of the present invention to provide a method for preventing delay and / or dissolution of at least one of the above, and an agent for preventing delay and / or dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition.
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞ レベチラセタムと、崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤とを含み、
前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかであることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜２＞ 前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜１＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物である。
＜３＞ ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを用いてレベチラセタムを造粒する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜４＞ ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかが、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜３＞に記載のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法である。
＜５＞ ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを用いてレベチラセタムを造粒する工程を含むことを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法である。
＜６＞ ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかが、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜５＞に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法である。
＜７＞ レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを含有することを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤である。
＜８＞ ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかが、ヒドロキシプロピルセルロースである前記＜７＞に記載の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤である。
Means for solving the problems are as follows. That is,
<1> comprising levetiracetam and at least any one of delay and elution delay inhibitors,
The levetiracetam-containing pharmaceutical composition, wherein the anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution is at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose.
<2> The levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to <1>, wherein the anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution is hydroxypropylcellulose.
<3> A method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition comprising a step of granulating levetiracetam using at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose.
<4> The method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition according to <3>, wherein at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose is hydroxypropylcellulose.
<5> A method for preventing delay of at least one of disintegration and elution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition, comprising a step of granulating levetiracetam using at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose.
<6> The method for preventing delay and / or dissolution of at least one of <5>, wherein at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose is hydroxypropylcellulose.
<7> It is used in a pharmaceutical composition containing levetiracetam and contains at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose, and is an anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition.
<8> At least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose is the delay-inhibiting agent for at least one of disintegration and elution according to the above <7>, which is hydroxypropylcellulose.
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができるレベチラセタム含有医薬組成物及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法、及びレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to solve the conventional problems and achieve the object, and to prevent the delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with time. A levetiracetam-containing pharmaceutical composition that can be prepared, a method for producing the same, a method for preventing the delay and dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and an agent for preventing the delay and dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition Can be provided.
（レベチラセタム含有医薬組成物）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物は、レベチラセタムと、崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(Levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention contains at least levetiracetam and at least one of a disintegration and elution delay-inhibiting agent, and further contains other components as necessary.
＜レベチラセタム＞
前記レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。
前記レベチラセタムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
The levetiracetam is a compound represented by the following structural formula (chemical name: (2S) -2- (2-Oxopyrolidene-1-yl) butyramide).
As said levetiracetam, what was manufactured by the well-known method may be used and a commercial item may be used.
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるレベチラセタムの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９８質量％などが挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular as content of levetiracetam in the said levetiracetam containing pharmaceutical composition, According to the objective, it can select suitably, For example, 70 mass%-98 mass% etc. are mentioned.
＜崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤＞
前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかである。前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを単独で使用してもよいし、ヒプロメロースを単独で使用してもよいし、両者を併用してもよい。
前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤の中でも、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止できる点で、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
前記溶出遅延防止剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
<Anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution>
The anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution is at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose. As the delay-inhibiting agent for at least one of the collapse and elution, hydroxypropylcellulose may be used alone, hypromellose may be used alone, or both may be used in combination.
Among the at least any one of the anti-delaying agents for disintegration and elution, hydroxypropylcellulose is preferable in that it can further prevent at least any delay in the disintegration and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with the passage of time.
What was manufactured by the well-known method may be used for the said elution delay inhibiting agent, and a commercial item may be used for it.
前記溶出遅延防止剤の前記レベチラセタム含有医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１質量％〜５質量％が好ましく、０．３質量％〜３質量％がより好ましく、０．５質量％〜２質量％が特に好ましい。前記好ましい範囲内であると、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延をより防止できる点で、有利である。 There is no restriction | limiting in particular as content in the said levetiracetam containing pharmaceutical composition of the said elution delay inhibiting agent, Although it can select suitably according to the objective, 0.1 mass%-5 mass% are preferable, 0.3 Mass% to 3 mass% is more preferable, and 0.5 mass% to 2 mass% is particularly preferable. Within the preferred range, it is advantageous in that it is possible to further prevent the delay and / or dissolution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with the passage of time.
本発明における前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤は、フィルムコーティング剤に含まれるものを除く。 The anti-delaying agent for at least one of the collapse and elution in the present invention excludes those contained in the film coating agent.
前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤を前記医薬組成物に含有させることにより、時間の経過に伴って生じる、レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延、及びレベチラセタムの溶出遅延の少なくともいずれかを防止することができる。 By including at least one of the above-mentioned delay inhibitor and dissolution inhibitor in the pharmaceutical composition, at least one of the delay of dissolution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition and the delay of dissolution of levetiracetam that occur with the passage of time. Can be prevented.
＜その他の成分＞
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、流動化剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、香料、コーティング剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記レベチラセタム含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
<Other ingredients>
The other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition are not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and additives usually used in the pharmaceutical field can be appropriately selected according to the purpose. Excipients, fluidizers, disintegrants, lubricants, flavoring agents, fragrances, coating agents and the like can be mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
As other components in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, those produced by a known method may be used, or commercially available products may be used.
There is no restriction | limiting in particular as content of the other component in the said levetiracetam containing pharmaceutical composition, According to the objective, it can select suitably.
−賦形剤−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Excipient-
The excipient is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. For example, mannitol (hereinafter sometimes referred to as “D-mannitol”), corn starch, wheat starch, lactose (anhydrous) And saccharose, talc, purified gelatin, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, calcium silicate, and the like. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−流動化剤−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Fluidizer-
There is no restriction | limiting in particular as said fluidizing agent, According to the objective, it can select suitably, For example, a soft silicic acid anhydride, a talc, a hydrous silicon dioxide, an alumina magnesium hydroxide etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Disintegrant-
There is no restriction | limiting in particular as said disintegrating agent, According to the objective, it can select suitably, For example, starch (corn starch etc.), crystalline cellulose, carmellose calcium, starch glycolate sodium, crospovidone, croscarmellose sodium And croscarmellose calcium. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Lubricant-
The lubricant is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, and sodium stearyl fumarate. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Flavoring agent-
There is no restriction | limiting in particular as said taste masking agent, According to the objective, it can select suitably, For example, sucralose, aspartame, acesulfame potassium, thaumatin etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Fragrance-
There is no restriction | limiting in particular as said fragrance | flavor, According to the objective, it can select suitably, For example, 1-menthol, vanillin, orange oil etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
−コーティング剤−
前記コーティング剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酸化チタン、ポリエチレングリコール、セラック、エチルセルロース、魚鱗箔などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
-Coating agent-
There is no restriction | limiting in particular as said coating agent, According to the objective, it can select suitably, For example, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, a titanium oxide, polyethyleneglycol, shellac, ethylcellulose, fish scale foil etc. are mentioned. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
前記レベチラセタム含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコート錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。 The dosage form of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include tablets such as uncoated tablets, chewable tablets, film-coated tablets, orally disintegrating tablets, and the like. It is done.
前記レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as a manufacturing method of the said levetiracetam containing pharmaceutical composition, Although it can select suitably according to the objective, It is preferable to manufacture with the manufacturing method of the levetiracetam containing pharmaceutical composition of this invention mentioned later.
（レベチラセタム含有医薬組成物の製造方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法は、造粒工程を少なくとも含み、必要に応じて、打錠工程などの更にその他の工程を含む。
(Method for producing levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention includes at least a granulation step, and further includes other steps such as a tableting step as necessary.
＜造粒工程＞
前記造粒工程は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを用いてレベチラセタムを造粒し、レベチラセタム含有造粒物（以下、「顆粒」と称することがある）を得る工程である。
前記レベチラセタム含有造粒物は、前記レベチラセタム、並びにヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれか以外のその他の成分を含んでもよい。
<Granulation process>
The granulation step is a step of granulating levetiracetam using at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose to obtain a levetiracetam-containing granulated product (hereinafter sometimes referred to as “granules”).
The levetiracetam-containing granulated product may contain other components other than the levetiracetam and at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose.
−レベチラセタム−
前記レベチラセタムは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜レベチラセタム＞の項目に記載したものと同様である。
-Levetiracetam-
The levetiracetam is the same as that described in the item <Levetiracetam> of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention.
−ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれか−
前記ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤＞の項目に記載したものと同様である。
-At least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose-
At least one of the hydroxypropyl cellulose and hypromellose is the same as that described in the item of <Anti-Decomposition and Elution Delay Inhibitor> of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention.
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
-Other ingredients-
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples include those described in the <Other components> section of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention. It is done.
−造粒−
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、レベチラセタムのかさを小さくし、重質化できる点で、攪拌造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Granulation-
There is no restriction | limiting in particular as the said granulation method, According to the objective, it can select suitably, For example, a wet granulation method etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as the method of the said wet granulation method, Although it can select suitably according to the objective, The stirring granulation method is preferable at the point which can make the bulk of levetiracetam small and can make it heavy.
There is no restriction | limiting in particular as conditions for the said granulation, According to the objective, it can select suitably.
前記造粒の具体例としては、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、混合粉体とした後、攪拌造粒機に投入し、混合しながら前記ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを含む結合液を添加し、造粒する方法などが挙げられる。 As a specific example of the granulation, the levetiracetam and, if necessary, the other components are mixed to obtain a mixed powder, and then charged into a stirring granulator, while mixing, the hydroxypropyl cellulose, and Examples thereof include a method of granulating by adding a binding solution containing at least one of hypromellose.
前記造粒工程を含むことにより、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができる。 By including the granulation step, it is possible to prevent a delay in at least any of the collapse and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with the passage of time.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、打錠工程、前記造粒工程の前に、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合する混合工程、前記レベチラセタム含有造粒物を解砕する解砕工程、前記レベチラセタム含有造粒物を乾燥する乾燥工程、前記レベチラセタム含有造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、打錠用顆粒とする打錠用顆粒調製工程、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコート錠を得るフィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
<Other processes>
The other step is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. For example, before the tableting step and the granulation step, from the levetiracetam and, if necessary, the other components. A mixing step of mixing the selected components, a crushing step of crushing the levetiracetam-containing granulated product, a drying step of drying the levetiracetam-containing granulated product, the levetiracetam-containing granulated product, and if necessary, Examples thereof include a granule preparation process for tableting by mixing with other ingredients selected from other ingredients, and a film coating process for obtaining a film-coated tablet by applying a coating solution to the uncoated tablet.
There is no restriction | limiting in particular as a method of the said other process, A well-known method can be selected suitably.
−打錠工程−
前記打錠工程は、前記造粒工程で得られた顆粒と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合物（以下、「打錠用顆粒」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
-Tableting process-
In the tableting step, a mixture of the granule obtained in the granulation step and a component selected from the other components as necessary (hereinafter sometimes referred to as “tablet granule”) is formed. It is a process of locking and obtaining an uncoated tablet.
There is no restriction | limiting in particular as the method of the said tableting method, According to the objective, it can select suitably, For example, the method of using a rotary type tableting machine etc. are mentioned.
There is no restriction | limiting in particular as conditions for the said tableting, According to the objective, it can select suitably.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法によれば、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延が防止された本発明のレベチラセタム含有医薬組成物を効率良く製造することができる。 According to the method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, the levetiracetam-containing medicinal composition of the present invention in which at least one of the collapse and elution of the levetiracetam-containing medicinal composition that occurs over time is prevented from being delayed. It can be manufactured efficiently.
（レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法は、造粒工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。
(Method for preventing delay of dissolution and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The method for preventing delay and / or elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention includes at least a granulation step, and further includes other steps as necessary.
＜造粒工程＞
前記造粒工程は、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを用いてレベチラセタムを造粒する工程であり、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法の＜造粒工程＞の項目に記載したものと同様である。
<Granulation process>
The granulation step is a step of granulating levetiracetam using at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose, and the item of <granulation step> in the method for producing the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention described above. Same as described.
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の製造方法の＜その他の工程＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
<Other processes>
There is no restriction | limiting in particular as said other process, According to the objective, it can select suitably, For example, what was described in the item <other process> of the manufacturing method of the levetiracetam containing pharmaceutical composition of the above-mentioned this invention Etc.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法によれば、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができる。 According to the method for preventing delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to prevent delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with the passage of time. Can do.
（レベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤）
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤は、レベチラセタム含有医薬組成物に用いられ、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかを含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
(An agent for preventing the delay and / or dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition)
The delay-inhibiting agent for disintegration and elution of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention is used for the levetiracetam-containing pharmaceutical composition, and includes at least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose, and further, if necessary. Contains the ingredients.
＜ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれか＞
前記ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースの少なくともいずれかは、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤＞の項目に記載したものと同様である。
<At least one of hydroxypropylcellulose and hypromellose>
At least one of the hydroxypropyl cellulose and hypromellose is the same as that described in the item of <Anti-Decomposition and Elution Delay Inhibitor> of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention.
＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
<Other ingredients>
The other components are not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples include those described in the <Other components> section of the above-described levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention. It is done.
本発明のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤によれば、時間の経過に伴って生じるレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延を防止することができる。 According to the agent for preventing the delay and dissolution of levetiracetam-containing pharmaceutical composition of the present invention, it is possible to prevent the delay and / or dissolution delay of levetiracetam-containing pharmaceutical composition that occurs with the passage of time. Can do.
以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。 Hereinafter, although this invention is demonstrated more concretely based on a test example, this invention is not limited to these test examples.
（試験例１）
＜錠剤−１の製造＞
−混合粉体の調製−
レベチラセタム（Ｌｕｐｉｎ社製） ２００ｇと、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１） ０．４ｇと、クロスカルメロースナトリウム（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ社製、プリメロース） ６ｇとを混合した。次いで、目開き８５０μｍの篩を用いて解砕し、混合粉体とした。
(Test Example 1)
<Manufacture of tablet-1>
-Preparation of mixed powder-
200 g of levetiracetam (manufactured by Lupin), 0.4 g of soft anhydrous silicic acid (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider 101), and 6 g of croscarmellose sodium (manufactured by DFE Pharma, primellose) were mixed. Next, the mixture was pulverized using a sieve having an opening of 850 μm to obtain a mixed powder.
−結合液の調製−
ポリビニルアルコール（日本合成化学工業株式会社製、ゴーセノールＥＧ−０３Ｐ） ２ｇをエタノール水溶液（水 １４ｇ、エタノール ６ｇ） ２０ｇに溶解させ、結合液とした。
-Preparation of binding solution-
2 g of polyvinyl alcohol (manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., Gohsenol EG-03P) was dissolved in 20 g of an aqueous ethanol solution (water 14 g, ethanol 6 g) to obtain a binding solution.
−造粒−
前記混合粉体を攪拌造粒機（株式会社パウレック製、ＶＧ−０１）に投入し、混合しながら前記結合液を添加した。更に、３分間造粒し、造粒物を得た。
-Granulation-
The mixed powder was put into an agitation granulator (VG-01, manufactured by Paulec Co., Ltd.), and the binding solution was added while mixing. Further, granulation was performed for 3 minutes to obtain a granulated product.
−解砕−
前記造粒物をスクリーン径 １．５８ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で湿式解砕した。
-Disintegration-
The granulated product was wet pulverized by a pulverizer (Pauleck Co., Ltd., Comil) having a screen diameter of 1.58 mm.
−乾燥−
前記解砕した造粒物を流動層乾燥機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）を用いて乾燥した。
-Dry-
The crushed granulated product was dried using a fluidized bed dryer (manufactured by POWREC Co., Ltd., MP-01).
−解砕−
前記乾燥後、スクリーン径 ０．８１ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で乾式解砕した。
-Disintegration-
After the drying, dry crushing was performed with a crusher having a screen diameter of 0.81 mm (manufactured by POWREC Co., Ltd., Comil).
−打錠用顆粒の調製−
前記解砕した造粒物に、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１） ０．４ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社製） ２ｇとを添加し、打錠用顆粒とした。
-Preparation of granules for tableting-
0.4 g of soft anhydrous silicic acid (Freund Sangyo Co., Ltd., Adsolider 101) and 2 g of magnesium stearate (manufactured by Taihei Chemical Sangyo Co., Ltd.) are added to the crushed granulated product, did.
−打錠−
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、長径 １６．４ｍｍ、短径 ７．７ｍｍのオーバル形状杵とを用い、打圧 １，５００ｋｇｆの打錠圧で打錠し、錠剤−１を得た。下記表１に錠剤１錠中の処方を示す。
-Tableting-
Using a rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) and an oval-shaped punch with a major axis of 16.4 mm and a minor axis of 7.7 mm, the granules for tableting are punched with a tableting pressure of 1,500 kgf. Tablets were obtained. Table 1 below shows the prescription in one tablet.
＜錠剤−２の製造＞
錠剤−１の製造の結合液において用いていたポリビニルアルコールをポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社製、プラスドン Ｋ２９／３２）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−２を得た。
<Manufacture of tablet-2>
Tablet-2 was obtained in the same manner as in the manufacture of tablet-1, except that the polyvinyl alcohol used in the binding liquid for the manufacture of tablet-1 was replaced with polyvinylpyrrolidone (Plaston K29 / 32, manufactured by ISP).
＜錠剤−３の製造＞
錠剤−１の製造の結合液において用いていたポリビニルアルコールをヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、グレードＳＳＬ）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−３を得た。
<Manufacture of tablet-3>
Tablet-3 was obtained in the same manner as in the manufacture of tablet-1, except that the polyvinyl alcohol used in the binding liquid for the manufacture of tablet-1 was replaced with hydroxypropylcellulose (manufactured by Nippon Soda Co., Ltd., grade SSL). .
＜錠剤−４の製造＞
錠剤−１の製造の結合液において用いていたポリビニルアルコールをヒプロメロース（信越化学工業株式会社製、ＴＣ−５Ｅ）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−４を得た。
<Manufacture of tablet-4>
Tablet-4 was obtained in the same manner as in the manufacture of tablet-1, except that the polyvinyl alcohol used in the binding liquid for the manufacture of tablet-1 was replaced with hypromellose (TC-5E, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). .
＜錠剤−５の製造＞
錠剤−１の製造の結合液において用いていたポリビニルアルコールをポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（ＢＡＳＦ製、コリコートＩＲ）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−５を得た。
<Manufacture of tablet-5>
Tablet-5 was prepared in the same manner as in the manufacture of Tablet-1, except that the polyvinyl alcohol used in the binding liquid for the manufacture of Tablet-1 was replaced with a polyvinyl alcohol / polyethylene glycol graft copolymer (BASF, Kollicoat IR). Obtained.
＜錠剤−６の製造＞
錠剤−１の製造の結合液において用いていたポリビニルアルコールをマグロゴール６０００（三洋化成工業株式会社製）に代えた以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−６を得た。
<Manufacture of tablet-6>
Tablet-6 was obtained in the same manner as in the manufacture of tablet-1, except that polyvinyl alcohol used in the binding liquid for manufacturing tablet-1 was replaced with tuna gallol 6000 (manufactured by Sanyo Chemical Industries, Ltd.).
＜錠剤−７の製造＞
錠剤−１の製造の結合液において用いていたポリビニルアルコールを用いなかった以外は、錠剤−１の製造と同様にして、錠剤−７を得た。
<Manufacture of tablet-7>
Tablet-7 was obtained in the same manner as in the manufacture of tablet-1, except that the polyvinyl alcohol used in the binding liquid for the manufacture of tablet-1 was not used.
＜評価＞
錠剤−１〜７のそれぞれについて、アルミ袋に入れ、ヒートシールで封をして苛酷試験用検体とした。保存条件は、４℃（初期品に相当）又は６０℃とし、２週間保存した。
<Evaluation>
About each of tablet -1-7, it put into the aluminum bag, and it sealed with the heat seal, and made it the specimen for a severe test. The storage conditions were 4 ° C. (corresponding to the initial product) or 60 ° C. and stored for 2 weeks.
−溶出試験−
前記保存後の錠剤−１〜７について、溶出試験液として水を用い、日本薬局方一般試験法溶出試験第２法（パドル法）により溶出試験を行った。結果を表２に示す。
なお、前記溶出試験において溶出したレベチラセタムの量は、以下のようにして測定、算出した。
-Dissolution test-
About the tablet -1-7 after the said preservation | save, the elution test was done by the Japanese Pharmacopoeia general test method 2nd elution test method (paddle method) using water as an elution test solution. The results are shown in Table 2.
The amount of levetiracetam eluted in the dissolution test was measured and calculated as follows.
−−溶出したレベチラセタムの量の測定及び算出−−
［標準溶液の調製］
レベチラセタムの原薬を下記バッファーに溶かし、レベチラセタムの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの溶液とした。
バッファー ： ６．８ｇのリン酸二水素カリウムを１Ｌの水に溶かし、薄めた水酸化カリウムを用いてｐＨを５．６に調整したもの。
--Measurement and calculation of the amount of levetiracetam eluted--
[Preparation of standard solution]
The drug substance of levetiracetam was dissolved in the following buffer to prepare a solution having a levetiracetam concentration of 0.5 mg / mL.
Buffer: A solution prepared by dissolving 6.8 g of potassium dihydrogen phosphate in 1 L of water and adjusting the pH to 5.6 using diluted potassium hydroxide.
［試料溶液の調製］
所定の時間（５分間、１０分間、１５分間、又は３０分間）にベッセルからサンプリングした液を０．２μｍのメンブランフィルターで濾過し、ＵＰＬＣに供する試料溶液とした。
[Preparation of sample solution]
A liquid sampled from the vessel at a predetermined time (5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, or 30 minutes) was filtered through a 0.2 μm membrane filter to obtain a sample solution for use in UPLC.
［分析条件］
装置 ： ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出波長 ： ２２０ｎｍ
カラム ： ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ社製、粒子径 １．７μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ
注入量 ： １μＬ
流速 ： ０．３ｍＬ／分間
移動相 ： 前記バッファー：アセトニトリル＝８５：１５（体積比）の混液
[Analysis conditions]
Apparatus: UPLC (manufactured by Waters)
Detection wavelength: 220 nm
Column: ACQUITY BEH C18 (manufactured by Waters, particle size 1.7 μm, 2.1 mm × 50 mm
Injection volume: 1 μL
Flow rate: 0.3 mL / min Mobile phase: Mixed solution of the buffer: acetonitrile = 85: 15 (volume ratio)
［レベチラセタムの量の算出］
前記ＵＰＬＣの結果から、レベチラセタムの量（レベチラセタムの溶出率）を下記式から算出した。
レベチラセタムの溶出率（％）＝（ｒｕ／ｒｓ）×（Ｃｓ／Ｌ）×Ｖ×１００
上記式中、「ｒｕ」は前記試料溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「ｒｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの面積を示し、「Ｃｓ」は前記標準溶液におけるレベチラセタムの濃度（ｍｇ／ｍＬ）を示し、「Ｌ」は試料のレベチラセタム含量を示し、「Ｖ」は試験溶液の量（本試験では９００ｍＬとした。）を示す。
[Calculation of the amount of levetiracetam]
From the results of the UPLC, the amount of levetiracetam (levetiracetam elution rate) was calculated from the following formula.
Levetiracetam dissolution rate (%) = (ru / rs) × (Cs / L) × V × 100
In the above formula, “ru” represents the area of levetiracetam in the sample solution, “rs” represents the area of levetiracetam in the standard solution, and “Cs” represents the concentration (mg / mL) of levetiracetam in the standard solution. , “L” indicates the levetiracetam content of the sample, and “V” indicates the amount of the test solution (900 mL in this test).
表２の結果から、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた錠剤−３及びヒプロメロースを用いた錠剤−４では、保存後にレベチラセタムの溶出遅延は生じなかった。一方、他の結合剤を用いた錠剤−１、２、５、及び６では、溶出遅延が生じていた。したがって、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースを用いることで、保存後のレベチラセタムの溶出遅延を防止できることが示された。
なお、結合剤を用いなかった錠剤−７は、本試験では、溶出遅延は観察されなかったが、後述する崩壊試験で示されるように、崩壊遅延が生じていた。
From the results in Table 2, in tablet-3 using hydroxypropylcellulose and tablet-4 using hypromellose, there was no dissolution delay of levetiracetam after storage. On the other hand, in tablets-1, 2, 5, and 6 using other binders, dissolution delay occurred. Therefore, it was shown that the delay of elution of levetiracetam after storage can be prevented by using hydroxypropylcellulose and hypromellose.
In addition, although the dissolution delay was not observed in this test, Tablet-7 which did not use a binder had a disintegration delay as shown in the disintegration test described later.
−崩壊試験−
前記６０℃で、２週間保存後の錠剤−１〜７について、日本薬局方収載の崩壊試験機（富山産業株式会社製）を用いて、試験液として水９００ｍＬを用いて崩壊試験を行った。前記崩壊試験は、６錠で行い、終点は、自動終点検出機（富山産業株式会社製）を用いて検出し、各錠剤の崩壊時間の平均値を求めた。また、初期品（０ｗ）として、４℃で１週間保存した後の錠剤−１〜７についても同様にして試験した。結果を表３に示す。
-Disintegration test-
The tablets 1 to 7 after being stored at 60 ° C. for 2 weeks were subjected to a disintegration test using 900 mL of water as a test solution using a disintegration tester (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) listed in the Japanese Pharmacopoeia. The disintegration test was performed with 6 tablets, the end point was detected using an automatic end point detector (manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.), and the average value of disintegration time of each tablet was determined. Further, as an initial product (0w), Tablets 1 to 7 after being stored at 4 ° C. for 1 week were similarly tested. The results are shown in Table 3.
表３の結果から、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた錠剤−３及びヒプロメロースを用いた錠剤−４では、保存後の崩壊時間の遅延が生じなかった。一方、他の結合剤を用いた錠剤−１、２、５、及び６、並びに結合剤を用いなかった錠剤−７では、崩壊遅延が生じていた。したがって、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースを用いることで、保存後のレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊遅延を防止できることが示された。 From the results of Table 3, in tablet-3 using hydroxypropylcellulose and tablet-4 using hypromellose, there was no delay in disintegration time after storage. On the other hand, disintegration delay occurred in Tablets-1, 2, 5, and 6 using other binders, and Tablet-7 using no binder. Therefore, it was shown that by using hydroxypropylcellulose and hypromellose, the decay delay of the levetiracetam-containing pharmaceutical composition after storage can be prevented.
前記溶出試験及び崩壊試験の結果から、崩壊遅延が生じたことにより、溶出遅延が生じたと考えられた。 From the results of the dissolution test and the disintegration test, it was considered that the dissolution delay occurred due to the disintegration delay occurring.
Claims (4)
前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであり、
前記レベチラセタム含有医薬組成物における前記崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤の含有量が、０．５質量％〜２質量％であり、
即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物（ただし、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール、クロスポビドン又はリン酸二カルシウムを含むものを除く）。 Comprising levetiracetam and an anti-delaying agent for at least one of disintegration and elution,
The disintegration and at least one delayed inhibitor eluted is hydroxy propyl cell row scan,
The content of the at least one of the disintegration and elution delay inhibitors in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is 0.5% by mass to 2% by mass,
A levetiracetam-containing pharmaceutical composition characterized by being an immediate-release preparation (excluding those containing microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, crospovidone or dicalcium phosphate).
ヒドロキシプロピルセルロースを用いてレベチラセタムを造粒する工程を含み、Including granulating levetiracetam using hydroxypropylcellulose;
前記レベチラセタム含有医薬組成物における前記ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．５質量％〜２質量％であり、The content of the hydroxypropyl cellulose in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is 0.5% by mass to 2% by mass,
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物（ただし、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール、クロスポビドン又はリン酸二カルシウムを含むものを除く）の製造方法。A method for producing a levetiracetam-containing pharmaceutical composition (excluding those containing microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, crospovidone or dicalcium phosphate), wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation.
ヒドロキシプロピルセルロースを用いてレベチラセタムを造粒する工程を含み、Including granulating levetiracetam using hydroxypropylcellulose;
前記レベチラセタム含有医薬組成物における前記ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．５質量％〜２質量％であり、The content of the hydroxypropyl cellulose in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is 0.5% by mass to 2% by mass,
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止方法。A method for preventing delay of at least one of disintegration and dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation.
前記レベチラセタム含有医薬組成物における前記ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．５質量％〜２質量％となるように用いられ、The content of the hydroxypropyl cellulose in the levetiracetam-containing pharmaceutical composition is used so as to be 0.5% by mass to 2% by mass,
前記医薬組成物が即放性製剤であることを特徴とするレベチラセタム含有医薬組成物の崩壊及び溶出の少なくともいずれかの遅延防止剤。An agent for preventing delay of disintegration and / or dissolution of a levetiracetam-containing pharmaceutical composition, wherein the pharmaceutical composition is an immediate release preparation.
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